10. VŠEOBECNÉ PRINCÍPY LIEČBY AKÚTNEJ OTRAVY LÉKAMI1

LIEKY UPRAVUJÚCE FUNKCIE PERIFÉRNEHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

A. DROGY OVPLYVŇUJÚCE AFFERENTNÚ INERVÁCIU (KAPITOLY 1, 2)

KAPITOLA 1

2. KAPITOLA LIEKY, KTORÉ STIMULUJÚ AFFERENTNÉ NERVOVÉ ZAKONČENIA

B. DROGY OVPLYVŇUJÚCE EFERENTNÚ INERVÁCIU (KAPITOLY 3, 4)

LIEKY, KTORÉ REGULAČNÉ FUNKCIE CENTRÁLNEHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (KAPITOLY 5-12)

LIEKY OVPLYVŇUJÚCE FUNKCIE VÝKONNÝCH ORGÁNOV A SYSTÉMOV (KAPITOLA 13-19) KAPITOLA 13 LIEKY OVPLYVŇUJÚCE FUNKCIE DÝCHACÍCH ORGÁNOV

14. KAPITOLA LIEKY OVPLYVŇUJÚCE KARDIOVASKULÁRNY SYSTÉM

15. KAPITOLA LIEKY OVPLYVŇUJÚCE FUNKCIE TRÁVIACEHO orgánu

KAPITOLA 18

KAPITOLA 19

LIEKY, KTORÉ REGULUJE METABOLICKÉ PROCESY (KAPITOLY 20-25) KAPITOLA 20 HORMONÁLNE DROGY

KAPITOLA 22 LIEKY POUŽÍVANÉ PRI HYPERLIPOPROTEINEMII

KAPITOLA 24 LIEKY POUŽÍVANÉ NA LIEČBU A PREVENCIU OSTEOPOROZY

PROTIZÁPALOVÉ A IMUNITNÉ LIEKY (KAPITOLY 26-27) 26. KAPITOLA PROTIZÁPALOVÉ LIEKY

ANTIMIKROBIÁLNE A ANTIPARAZITNÉ LÁTKY (KAPITOLY 28-33)

29. KAPITOLA ANTIBAKTERIÁLNE CHEMOTERAPEUTIKÁ 1

LIEKY POUŽÍVANÉ PRI MALÍGNYCH NEOPLAZMOCH KAPITOLA 34 PROTINÁDOROVÉ (ANTI-BLASTOMOVÉ) LIEKY 1

7. KAPITOLA LIEKY NA SPANIE

7. KAPITOLA LIEKY NA SPANIE

Tabletky na spanie podporujú zaspávanie a poskytujú potrebnú dĺžku spánku.

Ako spacie pilulky sa používajú lieky rôznych farmakologických skupín. Tradičné lieky na spanie (barbituráty, niektoré alifatické zlúčeniny), ktoré sa používajú už dlhú dobu, sú klasifikované ako látky omamného typu podľa charakteru ich účinku na centrálny nervový systém a absencie selektívneho účinku. V malých dávkach majú sedatívum 1 (upokojujúce), v stredných - prášky na spanie a vo veľkých dávkach - narkotický účinok. Pre ich anestéziu

1 Z lat. sedácia- pokojne.

nepoužívajte kvôli malej šírke narkotika a dlhodobému pôsobeniu - nemôžete ovládať hĺbku anestézie (pozri obr. 6.1).

V súčasnosti sa z liekov, ktoré majú hypnotický účinok, predpisujú najmä anxiolytiká (trankvilizéry) benzodiazepínového radu, príbuzné psychotropným látkam (pozri kapitolu 11.4).

Hypnotiká pôsobia tlmivo na interneuronálny (synaptický) prenos v rôznych formáciách centrálneho nervového systému (napríklad v mozgovej kôre, aferentných dráhach, limbickom systéme). Pre každú skupinu hypnotík je charakteristická určitá lokalizácia účinku.

Lieky s hypnotickou aktivitou sú klasifikované na základe princípu ich účinku a chemickej štruktúry.

I. Hypnotiká – agonisty benzodiazepínových receptorov

1. Benzodiazepínové deriváty Nitrazepam Lorazepam Nozepam Temazepam Diazepam Phenazepam Flurazepam

2. Lieky s rôznou chemickou štruktúrou („nebenzodiazepínové“ zlúčeniny) Zolpidem Zopiclone

II. Tabletky na spanie s narkotickým typom účinku

1. Heterocyklické zlúčeniny Deriváty kyseliny barbiturovej (barbituráty) Etaminal sodný

2. Alifatické zlúčeniny Chloralhydrát

Na normalizáciu spánku sa používajú aj samostatné lieky iných skupín, ktoré majú hypnotické vlastnosti: blokátory histamínových H-receptorov(difenhydramín; pozri kapitolu 25), orálny anestetický liek(oxybutyrát sodný; pozri kapitolu 5; 5.2). V prípade poruchy spánku spojenej s leteckou dopravou na veľké vzdialenosti sa odporúča prípravky epifýzového hormónu- melatonín (pozri kapitolu 20.2).

Napriek veľkému množstvu výskumov možno mechanizmus účinku hypnotík len predpokladať. Hlavné ťažkosti súvisia so skutočnosťou, že mechanizmy vývoja fyziologického spánku nie sú známe. Podľa moderných koncepcií je spánok aktívny proces, pri ktorom je zvýšená funkcia hypnogénnych 1 (synchronizačných) štruktúr mozgu a znížená funkcia aktivujúcej vzostupnej retikulárnej formácie 2 (spôsobujúca desynchronizáciu EEG). Je zrejmé, že pod vplyvom liekov na spanie sa interakcia týchto dvoch systémov mení v prospech toho hypnogénneho. Mnohé z hypnotík, ako sú barbituráty, majú totiž depresívny účinok na aktiváciu retikulárnej formácie mozgového kmeňa, čo by malo podporovať rozvoj spánku. Toto je však len jeden z možných, no nie jediný mechanizmus účinku hypnotík. Anxiolytiká radu benzodiazepínov (pozri kap. 11; 11.4), ktoré podporujú rozvoj spánku, teda na rozdiel od barbiturátov pôsobia najmä na limbický systém a jeho spojenia s ostatnými časťami mozgu, ktoré zabezpečujú cyklickú zmenu bdenia a spánku.

1 Z gréčtiny. hypnóza- sen. Hypnogénne zóny zahŕňajú množstvo štruktúr talamu, hypotalamu a kaudálnych úsekov retikulárnej formácie.

2 Rostrálna časť retikulárnej formácie.

Látky, ktoré sa tvoria v mozgových tkanivách a majú hypnotickú aktivitu (napríklad δ-spánkový peptid), priťahujú veľkú pozornosť. Prirodzene, izolácia endogénnych zlúčenín s hypnogénnymi vlastnosťami je veľmi zaujímavá nielen pre pochopenie mechanizmu vývoja spánku, ale aj pre vytváranie nových typov liekov.

Treba si uvedomiť, že spánok spôsobený väčšinou tabletiek na spanie sa svojím priebehom líši od prirodzeného spánku. Ako viete, za normálnych podmienok počas spánku prebieha takzvaný „pomalý“ spánok 1 (ortodoxný, predný mozog, synchronizovaný; non-REM spánok) a „REM“ spánok (paradoxný, zadný mozog, desynchronizovaný; spánok sprevádzaný rýchlymi pohybmi očí ) niekoľkokrát striedať.jablká;REM-spánok 2). Posledný

1 V "pomalom" spánku sa zase rozlišujú 4 fázy: I. fáza - na EEG: α-, β- a θ-rytmy; Fáza II - na EEG: θ-rytmus, vretienka, K-komplexy; Fáza III - na EEG: θ- a δ-rytmy, vretená; IV fáza - na EEG: δ-rytmus; III a IV fáza - δ-spánok.

2 REM(R apide ánom ovement)-spánok (anglicky) - sen sprevádzaný rýchlymi pohybmi očných buliev.

predstavuje 20-25% celkovej dĺžky spánku. Dlhodobé poruchy počas každej z týchto fáz nepriaznivo ovplyvňujú stav organizmu (vyskytujú sa poruchy správania, duševné poruchy). Ukázalo sa, že väčšina liekov na spanie (barbituráty a pod.) výrazne mení štruktúru spánku. V prvom rade ide o spánok „REM“ (zvyšuje sa latentné obdobie objavenia sa fázy I spánku „REM“, jeho celkové trvanie sa znižuje). Zrušenie liekov na spanie môže sprevádzať takzvaný fenomén „recoil“, ktorého závažnosť závisí od dávky liekov a doby ich užívania. Zároveň trvanie REM spánku po určitú dobu prekračuje obvyklé hodnoty, skracuje sa jeho latentná perióda, zaznamenáva sa množstvo snov, nočných môr a časté prebúdzanie. V tejto súvislosti sa osobitná pozornosť venuje hypnotikám, ktoré nemajú žiadny alebo minimálny vplyv na pomer fáz spánku a prispievajú k rozvoju spánku blízkeho prirodzenému.

Nátriumoxybutyrát a chloralhydrát nemal žiadny vplyv na REM spánok alebo je tento účinok nevýznamný, ale obe liečivá majú množstvo nevýhod. Zolpidem a zopiklón majú malý vplyv na štruktúru spánku. Lieky zo skupiny benzodiazepínov (nitrazepam, diazepam atď.) skracujú REM fázu spánku v menšej miere ako barbituráty.

7.1. Agonisty benzodiazepínových receptorov

Mnohé anxiolytiká súvisiace s benzodiazepínovými derivátmi majú výraznú hypnotickú aktivitu (nitrazepam, diazepam, fenazepam atď.). Ich hlavnou činnosťou je odstránenie psychického stresu. Výsledná sedácia prispieva k rozvoju spánku.

Anxiolytiká zo série benzodiazepínov (pozri kap. 11; 11.4) majú anxiolytickú, hypnotickú, sedatívnu, antikonvulzívnu, svalovo-relaxačnú a amnestickú aktivitu. Anxiolytické a hypnotické účinky sú spojené najmä s ich inhibičným účinkom na limbický systém (hipokampus) a v menšej miere na aktivujúcu retikulárnu formáciu mozgového kmeňa a mozgovej kôry. Svalovo relaxačný účinok je spôsobený potlačením polysynaptických miechových reflexov. Mechanizmus antikonvulzívneho (antiepileptického) účinku je zrejme výsledkom aktivácie inhibičných procesov v mozgu, čo obmedzuje šírenie patologických impulzov.

Mechanizmus sedatívnych, hypnotických a iných účinkov benzodiazepínov je spojený s ich interakciou so špeciálnymi benzodiazepínovými receptormi 1 . Posledne menované sú súčasťou makromolekulárneho komplexu receptora GABAA, ktorý zahŕňa receptory citlivé na GABA, benzodiazepíny a barbituráty, ako aj iónofóry chlóru (obr. 7.1) 2 . V dôsledku alosterickej interakcie so špecifickými receptormi zvyšujú benzodiazepíny afinitu GABA k receptorom GABAA a zvyšujú inhibičný účinok GABA. Dochádza k častejšiemu otváraniu chlórových ionofórov. Zároveň sa zvyšuje

1 Benzodiazepíny neselektívne interagujú s rôznymi podtypmi benzodiazepínových receptorov (skrátene BZi, BZ2, BZ3, resp. ω1, ω2, ω3).

2 Makromolekulárny komplex zahŕňa aj samostatné miesto viažuce pikrotoxín (analeptikum, ktoré blokuje chloridové kanály; vo veľkých dávkach spôsobuje kŕče).

Ryža. 7.1.Princíp GABA-mimetického pôsobenia benzodiazepínov a barbiturátov. Uvádza sa schematický diagram komplexu GABA A-benzodiazepín-barbiturátový receptor s chloridovým ionoforom.

I - stav pokoja; II - zvýšenie vodivosti chloridových kanálov pod vplyvom GABA. Benzodiazepíny (III) a barbituráty (IV) alostericky zvyšujú účinok GABA. Tok chloridových iónov do neurónu sa zvyšuje, čo zvyšuje inhibičný účinok. GABAA-R - GABAA receptor; BD-R - benzodiazepínový receptor; B-R - barbiturátový receptor.

dochádza k prílevu chloridových iónov do neurónov, čo vedie k zvýšeniu inhibičného postsynaptického potenciálu.

Používané benzodiazepíny sa líšia najmä farmakokinetikou. Niektoré z nich podliehajú biotransformácii s tvorbou aktívnych metabolitov s dlhodobým účinkom (flurazepam, diazepam atď.). Pri takýchto liekoch je celkové trvanie účinku súčtom trvania účinkov tak materskej látky, ako aj jej metabolitov.

Mnohé benzodiazepíny netvoria aktívne metabolity alebo sú rýchlo inaktivované (lorazepam, temazepam atď.). Prípravky tohto typu sú vhodnejšie ako hypnotiká, pretože ich následný účinok je menej výrazný.

Podľa dĺžky trvania psychosedatívneho účinku môžu byť benzodiazepínové deriváty zastúpené nasledujúcimi skupinami 1 .

1. Strednodobo pôsobiace lieky.

A (t 1/2 = 12-18 hodín): lorazepam (ativan), nozepam (oxazepam, tazepam), temazepam (restroil).

B (t 1/2 ≈ 24 h): nitrazepam (radedorm, eunoctin).

2. Dlhodobo pôsobiace lieky(t 1/2 = 30-40 hodín alebo viac): fenazepam, flurazepam (dalman), diazepam (sibazon, seduxen).

Všetky vyššie uvedené benzodiazepíny spôsobujú spánok v trvaní 6-8 hodín.Čím dlhší je však účinok lieku, tým väčšia je pravdepodobnosť následného účinku, ktorý sa prejaví počas dňa vo forme sedatívneho účinku, spomalenia motorických reakcií, resp. zhoršenie pamäti. Pri opakovaných stretnutiach dochádza ku kumulácii liekov, ktorá je priamo závislá od dĺžky ich pôsobenia.

1 Pre orientáciu sú uvedené čísla, ktoré odrážajú „polčas rozpadu“ liekov (t 1/2).

Fenomén „recoil“, ktorý nastáva pri náhlom vysadení lieku, je typickejší pre krátkodobo pôsobiace benzodiazepíny. Aby sa predišlo tejto komplikácii, benzodiazepíny sa majú vysadzovať postupne.

Jedným z u nás široko používaných liekov tejto skupiny je nitrazepam. Hypnotický účinok nitrazepamu po jeho perorálnom podaní nastáva po 30-60 minútach a trvá až 8 hodín.Následný účinok nie je veľmi výrazný. Nitrazepam zvyšuje a predlžuje pôsobenie anestetík, etylalkoholu, narkotických hypnotík. Prakticky neovplyvňuje kardiovaskulárny systém zdravých ľudí.

Dobre sa vstrebáva z čriev. Biotransformácia nitrazepamu prebieha v pečeni. Droga sa hromadí. Pri opakovanom užívaní vzniká závislosť.

Od barbiturátov sa nitrazepam (a iné deriváty benzodiazepínov) líši k lepšiemu v týchto smeroch: a) mení štruktúru spánku v menšej miere; b) má väčšiu šírku terapeutického účinku, takže je menšie nebezpečenstvo akútnej otravy; c) indukcia mikrozomálnych pečeňových enzýmov je menej výrazná; d) menšie riziko vzniku drogovej závislosti (treba to však brať do úvahy).

Podobne ako nitrazepam sa temazepam a flurazepam používajú hlavne ako hypnotiká. Iné lieky sa používajú vo väčšom rozsahu: ako anxiolytiká, hypnotiká, pri status epilepticus a pri mnohých iných indikáciách (pozri kapitolu 14.4).

V súčasnosti patria benzodiazepíny medzi najoptimálnejšie lieky na použitie ako hypnotiká. Sú obzvlášť účinné pri poruchách spánku spojených s emočným stresom, úzkosťou a úzkosťou.

Farmakológiu iných liečiv pozri v kapitole 14.4.

Flumazenil je antagonista benzodiazepínových agonistov.

V posledných rokoch boli syntetizované hypnotiká, ktoré nesúvisia s benzodiazepínmi, ale majú afinitu k benzodiazepínovým receptorom. Do tejto skupiny liekov patrí zolpidem a zopiklón (tabuľka 7.1). Miesta ich väzby na benzodiazepínové receptory sa líšia od miest benzodiazepínov. Vedú však aj k aktivácii GABA A receptorov, viac

Tabuľka 7.1.Porovnávacie hodnotenie zolpidemu a zopiklónu

časté otváranie chloridových ionofórov a rozvoj hyperpolarizácie. Proces inhibície sa zintenzívňuje, čo je základom rozvíjajúcich sa hypnotických a sedatívnych účinkov.

Zolpidem (ivadal) je derivát imidazopyridínu. Má výrazný hypnotický a sedatívny účinok. V malej miere sú vyjadrené anxiolytické, svalovo-relaxačné, antikonvulzívne a amnestické účinky. Selektívne interaguje s prvým podtypom benzodiazepínových receptorov (BZ 1 - alebo ω 1 - podtyp). Malý vplyv na fázy spánku.

Vedľajšie účinky zahŕňajú alergické reakcie, hypotenziu, nepokoj, halucinácie, ataxiu, dyspepsiu a ospalosť počas dňa. Fenomén „spätného rázu“ je vyjadrený v malej miere. Pri dlhodobom užívaní dochádza k závislosti a drogovej závislosti (duševnej a fyzickej), preto je žiaduce krátkodobé užívanie drogy (nie viac ako 4 týždne).

Zopiklón (Imovan) je podobný zolpidemu. Je to derivát cyklopyrolónu. Má hypnotické, sedatívne, anxiolytické, svalovo-relaxačné a antikonvulzívne účinky.

Pri dlhodobom užívaní vzniká závislosť a drogová závislosť (psychická aj fyzická). Vedľajšie účinky zahŕňajú kovovú horkú chuť, niekedy nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, závraty a alergické reakcie. Možné sú duševné poruchy a poruchy správania, zhoršená koordinácia. Fenomén „spätného rázu“ je vyjadrený v malej miere. Dĺžka užívania by mala byť obmedzená na 4 týždne. V tomto prípade sa nemusí zistiť závislosť a drogová závislosť a vedľajšie účinky sú zanedbateľné.

V prípade predávkovania zolpidemom a zopiklónom sa ako antidotum používa flumazenil.

7.2. DROGY NA SPANIE S NARKOTIKOM TYPU ÚČINKU

Značný počet takýchto liekov na spanie sú deriváty kyseliny barbiturovej.

Ukázalo sa, že barbituráty interagujú s alosterickým miestom GABA d-benzodiazepín-barbiturátového receptorového komplexu a zvyšujú afinitu GABA k GABA d-receptorom (pozri obr. 7.1). To vedie k dlhšiemu otváraniu kanálov pre chloridové ióny v neurónových membránach a zvýšenému ich vstupu do bunky. V tomto prípade sa zvyšuje inhibičný účinok GABA. V prípade barbiturátov sú teda sedatívne a hypnotické účinky do značnej miery spôsobené aj ich GABA mimetickým účinkom. Existuje však dôvod domnievať sa, že barbituráty, ktoré interagujú s membránou neurónov a menia jej fyzikálno-chemické vlastnosti, narúšajú funkciu iných iónových kanálov (sodík, draslík, vápnik). Diskutuje sa aj o význame antagonizmu barbiturátov vzhľadom na množstvo excitačných mediátorov (glutamát atď.).

Skupina barbiturátov zahŕňa fenobarbital (luminal, fenobarbital), etaminal sodný (pentobarbital sodný, nembutal) a ďalšie liečivá.

Prideľte drogy dlhodobo pôsobiace(fenobarbital) a priemerné trvanie akcie(etamin-sodík). Podľa klinických pozorovaní však hypnotiká z oboch skupín prispievajú k rozvoju spánku v trvaní asi 8 hodín.Rôzna dĺžka účinku sa prejavuje v závažnosti následného účinku a stupni kumulácie.

Na ukončení hypnotického účinku barbiturátov sa podieľajú rôzne procesy. Jednou z nich je enzymatická inaktivácia látok mikrozomálnymi pečeňovými enzýmami. Najčastejšie dochádza k oxidácii (hydroxylácia radikálov na C 5). V tomto ohľade s patológiou pečene, sprevádzanou znížením aktivity jej enzýmových systémov, sa zvyšuje trvanie účinku barbiturátov. Ten sa, samozrejme, týka tých liekov, ktorých hlavné množstvo podlieha biotransformácii (etaminal sodný). Treba mať na pamäti, že barbituráty (najmä fenobarbital) spôsobujú indukciu mikrozomálnych enzýmov. Preto sa pri opakovanom podávaní barbiturátov zvyšuje rýchlosť ich metabolizmu. Je zrejmé, že to druhé je jedným z dôležitých dôvodov rozvoja závislosti od nich. Okrem toho indukcia mikrozomálnych enzýmov ovplyvňuje rýchlosť biotransformácie zlúčenín z iných chemických skupín.

Trvanie účinku mnohých derivátov kyseliny barbiturovej závisí aj od rýchlosti ich vylučovania obličkami. Platí to pre zlúčeniny, ktoré sa z veľkej časti vylučujú v nezmenenej forme obličkami (fenobarbital). V prípade poruchy funkcie obličiek sa účinok takýchto barbiturátov výrazne predlžuje.

Trvanie hypnotického účinku závisí aj od redistribúcie látok v tele. Ide najmä o pokles obsahu barbiturátov v mozgových tkanivách a ich ukladanie v tukovom tkanive v prípade vysokej lipofilnosti zlúčenín.

Pri použití barbiturátov (aj raz) nasledujúci deň po prebudení môžu byť zaznamenané vedľajšie účinky - pocit letargie, slabosť, zhoršené psychomotorické reakcie, pozornosť. Čím pomalšie sa liek vylučuje (inaktivuje), tým výraznejší je následný účinok. K poklesu obsahu fenobarbitalu v krvnej plazme o 50 % podanej dávky (t 1/2) teda dochádza asi po 3,5 dňoch, takže následný efekt je pozorovaný pomerne často. V menšej miere sa zaznamenáva po použití etaminalu sodíka (jeho t 1/2 je 30-40 hodín).

Pre barbituráty je pri ich opakovanom použití charakteristická kumulácia materiálu. Najvýraznejšie je to pri liekoch, ktoré sa pomaly vylučujú z tela (napríklad vo fenobarbitale).

Pri dlhodobom užívaní barbiturátov vzniká deficit vo fáze REM spánku. Ako už bolo uvedené, pri náhlom vysadení liekov dochádza k takzvanému fenoménu „recoil“, ktorý môže pretrvávať niekoľko týždňov.

Kontinuálne dlhodobé užívanie barbiturátov vedie k rozvoju závislosti a môže byť príčinou drogovej závislosti (duševnej aj fyzickej). Pri každodennom používaní barbiturátov sa závislosť na nich zistí približne 2 týždne po začiatku podávania. Rýchlosť rozvoja drogovej závislosti je do značnej miery určená dávkou lieku. Ak sú dávky dostatočne veľké, po 1-3 mesiacoch sa môže vyvinúť drogová závislosť. Zrušenie lieku v prítomnosti drogovej závislosti je sprevádzané ťažkými psychickými a somatickými poruchami (abstinenčný syndróm). Vyskytuje sa úzkosť, podráždenosť, strach, vracanie, rozmazané videnie, kŕče, ortostatická hypotenzia atď.V závažných prípadoch môže nastať smrť.

Barbituráty sa zvyčajne podávajú perorálne, menej často - rektálne. Dobre sa vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu. Čiastočne sa viaže na plazmatické bielkoviny (hlavne albumín). Ľahko prenikajú cez tkanivové bariéry. Vylučuje sa obličkami.

V zásade sa barbituráty predpisujú ako hypnotiká (30-60 minút pred spaním). V poslednej dobe však ich používanie prudko klesá v dôsledku nástupu agonistov benzodiazepínových receptorov. Fenobarbital sa prakticky nepoužíva ako tabletka na spanie. Barbituráty sa tiež používajú ako sedatíva (1/3-1/5 alebo menej hypnotickej dávky). Okrem toho je fenobarbital antiepileptikum (pozri kapitolu 9).

Pri použití barbiturátov v terapeutických dávkach zvyčajne nedochádza k významným porušeniam vnútorných orgánov a ich systémov. Možné sú však alergické reakcie (kožné lézie, žltačka, horúčka atď.). Najčastejšie sa vyskytujú pri vymenovaní fenobarbitalu.

K akútnej otrave barbiturátmi dochádza v dôsledku náhodného alebo úmyselného predávkovania. Nastupuje útlm CNS. Pri ťažkej otrave vzniká kóma, chýba vedomie, reflexná aktivita je potlačená. Stredy medulla oblongata sú utlačené. V súvislosti s útlakom dýchacieho centra klesá objem dýchania. Arteriálny tlak klesá (hypotenzia je spojená nielen s centrálnym účinkom, ale aj s inhibičným účinkom látok na srdce, gangliá, ako aj s priamym myotropickým vazodilatačným účinkom). Funkcia obličiek je narušená.

Liečba akútnej otravy spočíva v urýchlení vylučovania lieku z tela a na udržaní životných funkcií. Ak sa zavedený barbiturát úplne neabsorbuje z gastrointestinálneho traktu, vykoná sa výplach žalúdka, podávajú sa adsorbenty, soľné laxatíva. Na urýchlenie vylučovania už vstrebanej látky sa predpisujú veľké množstvá roztokov elektrolytov a osmotických diuretík alebo furosemidu (pozri kap. 16), ktoré spôsobujú rýchle a výrazné zvýšenie diurézy (tzv. forsírovaná diuréza). Odstránenie barbiturátov môže byť tiež uľahčené použitím alkalických roztokov. Pri veľmi vysokých koncentráciách barbiturátov v krvi sa uskutočňuje hemosorpcia, ako aj peritoneálna dialýza a hemodialýza.

Jedným z hlavných cieľov liečby otravy barbiturátmi je zabezpečiť dostatočné dýchanie a odstrániť alebo zabrániť hypoxii. V závažných prípadoch sa vykonáva umelé dýchanie. Analeptiká (bemegrid, korazol atď.; pozri kapitolu 12) sa predpisujú len pri ľahkých formách otravy; v prípade ťažkej otravy nielenže neprispievajú k obnove dýchania, ale môžu dokonca zhoršiť stav pacienta. Je potrebné zvážiť možnosť vzniku pneumónie. V prípade hypotenzie, kolapsu sa podáva krv, krvné náhrady a norepinefrín. Pri zlyhaní obličiek (oligúria 1, anúria 2) je často indikovaná hemodialýza. Prognóza závisí od dávky pilulky na spanie, včasnosti začiatku liečby, stavu tela.

Zásady načrtnuté pre liečbu akútnej otravy barbiturátmi sa používajú aj pri predávkovaní hypnotík z iných skupín.

Chronická otrava sa najčastejšie vyskytuje pri užívaní barbiturátov s výraznou kumuláciou (fenobarbital). To sa prejavuje apatiou, ospalosťou, slabosťou, nerovnováhou, nezmyselnou rečou, závratmi. Možné sú halucinácie, psychomotorická agitácia, kŕče. Trpieť môže aj krvný obeh, trávenie, funkcia pečene a obličiek. Zároveň by sa mala brať do úvahy možnosť rozvoja drogovej závislosti, pri ktorej nie je možné okamžite zastaviť podávanie lieku, pretože

1 Zníženie množstva produkovaného moču. Z gréčtiny. oligo- malý, poškodenie- moč.

2 Zastavenie vylučovania moču obličkami. An(grécky) - negácia.

abstinenčný syndróm zmizne. V tomto ohľade sa pri liečbe chronickej otravy dávka barbiturátu postupne znižuje, až kým sa úplne nezruší. Súčasne sa vykonáva symptomatická liečba a psychoterapia.

Množstvo hypnotík sú alifatické zlúčeniny. Jedným z nich je chloralhydrát. Toto je prvá syntetická tabletka na spanie používaná v praktickej medicíne. Má výrazný hypnotický účinok. Podporuje rozvoj spánku v trvaní až 8 hodín.Od barbiturátov sa líši tým, že prakticky nenarúša štruktúru spánku. Vo veľkých dávkach spôsobuje anestéziu. Narkotická šírka chloralhydrátu je malá (stredy medulla oblongata sú rýchlo stlačené).

Rýchlo sa vstrebáva z čreva. Voľne prechádza cez tkanivové bariéry. V tele sa mení na trichlóretanol (vlastnosťami podobný chloralhydrátu). Chloralhydrát v malej miere stimuluje syntézu mikrozomálnych pečeňových enzýmov. Metabolity a konjugáty chloralhydrátu sa vylučujú obličkami.

Pri opakovanom podávaní chloralhydrátu vzniká naň závislosť, je možná drogová závislosť (psychická aj fyzická). Ku kumulácii prakticky nedochádza.

Liek sa používa perorálne alebo rektálne (v klystíre) ako hypnotikum (15-30 minút pred spaním), sedatívum alebo antikonvulzívum.

Chloralhydrát má množstvo negatívnych vlastností. Medzi ne patrí možný nepriaznivý vplyv na parenchýmové orgány: pečeň, obličky, srdce. Tieto toxické účinky sa objavujú hlavne na pozadí patologických zmien v týchto orgánoch, ako aj v prípade predávkovania. Okrem toho má chloralhydrát výrazný dráždivý účinok, takže sa zvyčajne predpisuje v kombinácii s hlienom. Najvhodnejšie je krátkodobé užívanie chloralhydrátu (1-3 dni).

Lieky na spanie sú široko používané. Pri predpisovaní týchto liekov treba brať do úvahy možnosť vzniku závislosti od nich a drogovej závislosti. Preto je vhodné ich predpisovať v minimálnej účinnej dávke a nie dlhšie ako 1 mesiac, prípadne robiť medzi dávkami intervaly 2-3 dni. Pacientov je potrebné zorientovať v schopnosti liekov vyvolať následky, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť ich profesionálnu činnosť. Je tiež dôležité mať na pamäti interakciu s inými liečivými látkami a etylalkoholom. Je nemožné nebrať do úvahy zmenu farmakokinetiky hypnotík v patológii pečene a obličiek. Drogy treba vysadzovať postupne, aby sa nerozvinul syndróm „recoil“ (a pri fyzickej drogovej závislosti aj abstinenčný syndróm).

Hypnotiká uľahčujú zaspávanie, zvyšujú hĺbku a trvanie spánku a používajú sa na liečbu nespavosti (insomnie).
Poruchy spánku sú v modernom svete rozšírené: 90 % ľudí trpelo nespavosťou aspoň raz, 38 – 45 % populácie je nespokojných so spánkom, 1/3 populácie trpí epizodickými alebo pretrvávajúcimi poruchami spánku, ktoré si vyžadujú liečbu . Nespavosť je jedným z vážnych zdravotných problémov starších ľudí. Pri psychogénnych neurotických a psychotických poruchách dosahuje frekvencia nespavosti 80%.
Bdelosť je zapínaná a udržiavaná vzostupnou retikulárnou formáciou stredného mozgu, ktorá má nešpecifický aktivačný účinok na mozgovú kôru. V mozgovom kmeni počas bdelosti prevláda aktivita cholinergných a adrenergných synapsií. Elektroencefalogram (EEG) bdelosti je desynchronizovaný – vysokofrekvenčný a nízkoamplitúdový. Neuróny generujú akčné potenciály asynchrónne, v individuálnom kontinuálnom, častom režime.
Dĺžka spánku u novorodencov je 12-16 hodín denne, u dospelých - 6-8 hodín, u starších ľudí - 4-6 hodín.Spánok je regulovaný hypnogénnym systémom mozgového kmeňa. Jeho zahrnutie je spojené s biologickými rytmami. Neuróny dorzálneho a laterálneho hypotalamu vylučujú mediátor orexín A (hypokretín), ktorý riadi cyklus bdenia a spánku, stravovacie návyky, činnosť kardiovaskulárneho a endokrinného systému.
Podľa polysomnografie (elektroencefalografia, elektrookulografia, elektromyografia) sa v štruktúre spánku rozlišujú pomalé a rýchle fázy, kombinované v cykloch 1,5–2 hodiny.Pri nočnom spánku sa vystrieda 4–5 cyklov. Vo večerných cykloch je REM spánok veľmi nízky, v ranných cykloch jeho podiel stúpa. Non-REM spánok zaberá celkovo 75 – 80 %, REM spánok – 20

• 25% trvanie spánku.

Pomalý spánok (synchronizovaný, spánok predného mozgu, spánok bez rýchlych pohybov očí)
Spánok s pomalými vlnami je podporovaný synchronizačným systémom talamu, predného hypotalamu a serotonergných neurónov jadier raphe. V mozgovom kmeni prevláda funkcia GABA-, serotonínových- a cholinergných synapsií. Hlboký spánok s 5-rytmom na EEG je tiež regulovaný spánkovým 5-peptidom. EEG pomalého spánku je synchronizované – vysokoamplitúdové a nízkofrekvenčné. Mozog funguje ako súbor neurónov, ktoré synchrónne generujú výbuchy nízkofrekvenčných impulzov. Výboje striedajú dlhé prestávky ticha.
Vo fáze pomalého spánku sa mierne znižuje tonus kostrového svalstva, telesná teplota, krvný tlak, frekvencia dýchania a pulz. Zvyšuje sa syntéza ATP a sekrécia rastového hormónu, hoci obsah bielkovín v tkanivách klesá. Predpokladá sa, že pomalý spánok je potrebný na optimalizáciu kontroly vnútorných orgánov. Vo fáze pomalého spánku prevláda tonus parasympatického oddelenia autonómneho nervového systému, u chorých ľudí je možný bronchospazmus, zástava dýchania a srdca.
Pomalý spánok v závislosti od hĺbky pozostáva zo štyroch fáz:

1. - povrchný spánok alebo ospalosť (a-, p- a 0-rytmy na EEG);
2. - spánok so spánkovými vretienkami (spánkové vretienka a 0-rytmus);
3. - IV - hlboký spánok s 5 vlnami.

REM spánok (REM, REM spánok, REM spánok, REM spánok)
REM spánok je regulovaný retikulárnou formáciou zadného mozgu (locus coeruleus, obrie bunkové jadro), ktorý excituje okcipitálnu (zrakovú) kôru. V mozgovom kmeni prevláda funkcia cholinergných synapsií. REM EEG je desynchronizované. Dochádza k úplnému uvoľneniu kostrového svalstva, rýchlym pohybom očných buliev, zvýšenému dýchaniu, pulzu, miernemu zvýšeniu krvného tlaku. Spáč vidí sny. Zvyšuje sa sekrécia adrenalínu a glukokortikoidov, zvyšuje sa tonus sympatiku. U chorých ľudí v REM fáze hrozí infarkt myokardu, arytmia, bolesti pri vredovej chorobe.
REM spánok, vytvárajúci špeciálny režim fungovania mozgovej kôry, je nevyhnutný pre psychickú ochranu, emočné uvoľnenie, selekciu informácií a konsolidáciu dlhodobej pamäte, zabúdanie nepotrebných informácií a vytváranie programov pre budúcu mozgovú činnosť. AT

REM spánok zvyšuje syntézu RNA a bielkovín v mozgu.
Nedostatok pomalého spánku sprevádza chronická únava, úzkosť, podráždenosť, znížená duševná výkonnosť a motorická nerovnováha. Nedostatočné trvanie REM spánku vedie k ťažkostiam pri riešení medziľudských a profesionálnych problémov, vzrušeniu, halucináciám. Vykonávanie zložitých úloh, ktoré si vyžadujú aktívnu pozornosť, nemusí byť narušené, ale jednoduché úlohy sú ťažšie.
Pri deprivácii jednej z fáz spánku v období zotavenia sa jeho hyperprodukcia vyskytuje kompenzačne. REM spánok a hlboké štádiá (III-IV) non-REM spánku sú najzraniteľnejšie.
Tabletky na spanie sa predpisujú len pri chronickej nespavosti (porucha spánku 3

• 4 týždne). Existujú tri generácie liekov na spanie:

1. generácia - deriváty kyseliny barbiturovej (barbituráty);

Tabuľka 30

Droga	Obchodné názvy	Cesty podávania	Indikácie na použitie	T1/2H	Pokračovanie hodnotu byť akcie, h
deriváty benzodiazepínov
NITRAZEPAM	BERLYDORM NITROSAN RADEDORM EUNOCTIN	vnútri	Nespavosť, neuróza, odvykanie od alkoholu	25	6-8
FLUNITRAZEPA M	ROHYPNOL POCHYBNIŤ	Vnútri, do svalov, do žily	Nespavosť, premedikácia na anestéziu, úvodná anestézia	20-30	6-8
TEMAZEPAM	NORMISON RESTAURANT SIGNOPAM	vnútri	Nespavosť	11 ± b	3-5
OXAZEPAM	NOZEPAM TAZEPAM	vnútri	Nespavosť, neuróza	8 ± 2,4	2-3
TRIAZOLAM	HALCION	vnútri	Nespavosť	3±1	2-3
ZOPYKLÓN	IMOVAN RELAXON SOMNOL	vnútri	Nespavosť	5	4-5
ZOLPIDEM	IVADAL NITREST	vnútri	Nespavosť	0,7 3,5	2-3
SODIUM OXYBUTYRATE		Vnútri, v žile	Nespavosť s prevahou REM spánku, úľava od záchvatov, anestézia		2-7
Deriváty etanolamínu
DOXYLAMIN	DONORMIL	Vnútri nespavosti		11-12	3-5
Barbituráty
FENOBARBITÁL	LUMINÁLNY	Vnútri, do svalov, do žily	Nespavosť, epilepsia, úľava od záchvatov	80 120	6-8
ETAMINAL- SODIUM (PENTOBARBITÁL)	NEMBUTAL	Vnútri, rektálne, do svalov, do žily	Nespavosť, anestézia, úľava od záchvatov	15-20	5-6

Tabuľka 31. Vplyv hypnotík na trvanie a štruktúru spánku

Poznámka. | - zvýšenie, 4 - zníženie, - žiadna zmena.

1. generácia - deriváty benzodiazepínu, etanolamín, alifatické zlúčeniny;
2. generácie - deriváty cyklopyrolónu a imidazopyridínu. Informácie o liekoch na spanie

priemer je uvedený v tabuľke. 30 a 31.
Pokusy liečiť nespavosť látkami, ktoré tlmia centrálny nervový systém, sú známe už v staroveku. Ako hypnotiká sa používali bylinky, alkoholické nápoje, ópium laudanum. V roku 2000 pred Kr. e. V roku 1550 Asýrčania zlepšili spánok alkaloidmi z belladony. Egypťania používali ópium na nespavosť. V polovici XIX storočia. do lekárskej praxe boli zavedené bromidy, chloralhydrát, paraldehyd, uretán, sulfonal.
Kyselinu barbiturovú (malonylmočovinu, 2,4,6-trioxohexahydropyrimidín) syntetizoval v roku 1864 Adolf Bayer v laboratóriu slávneho chemika Friedricha Augusta Kekuleho v Gente (Holandsko). Názov kyseliny pochádza zo slov Barbara (Svätá, na pamiatku ktorej vykonal Bayer syntézu) a urea – močovina. Kyselina barbiturová má mierny sedatívny účinok a nemá hypnotické vlastnosti. Hypnotický účinok sa prejavuje u jeho derivátov s arylovými a alkylovými radikálmi na uhlíku v piatej polohe. Prvá tabletka na spanie tejto skupiny - barbital (veronal) bola navrhnutá pre lekársku prax v roku 1903. Nemeckí farmakológovia
E. Fisher a I. Mering (názov veronal je daný na počesť talianskeho mesta Verona, kde v tragédii W. Shakespeara „Rómeo a Júlia“ zaujala hlavná postava riešenie so silným hypnotickým účinkom). Fenobarbital sa používa na liečbu nespavosti a epilepsie od roku 1912. Bolo syntetizovaných viac ako 2500 barbiturátov, z ktorých asi 10 sa používalo v lekárskej praxi v rôznych časoch.
Od polovice 60. rokov 20. storočia. benzodiazepínové deriváty sa stali lídrami medzi liekmi na spanie. Berie ich 85 % ľudí trpiacich nespavosťou. Bolo získaných 3 000 zlúčenín tejto skupiny, 15 liekov malo medicínsky význam v rôznych časoch.
Ideálne hypnotikum by malo podporovať rýchly spánok, keď sa užíva v najnižšej dávke, nemalo by mať žiadnu výhodu pri zvyšovaní dávky (aby nedošlo k jej zvyšovaniu samotnými pacientmi), malo by znižovať počet nočných prebudení a predlžovať dĺžku spánku. Nemal by narúšať fyziologickú štruktúru spánku, pamäte, dýchania a iných životných funkcií, spôsobovať závislosť, drogovú závislosť a „opakujúcu sa“ nespavosť, vytvárať nebezpečenstvo predávkovania, meniť sa na aktívne metabolity, mať dlhý polčas rozpadu, mať negatívny vplyv na pohodu po prebudení. Účinnosť hypnotickej terapie sa hodnotí pomocou psychometrických škál, polysomnografických metód a tiež so zameraním na subjektívne vnemy.
Farmakodynamika hypnotík troch generácií sa líši v postupnosti výskytu účinkov so zvyšujúcimi sa dávkami liekov. Barbituráty v malých dávkach súčasne spôsobujú hypnotické, protiúzkostné, amnestické, antikonvulzívne a centrálne myorelaxačné účinky. Spánok, ktorý spôsobujú, je charakterizovaný ako „nútený“, blízky narkotickému. Benzodiazepíny majú najskôr protiúzkostné a sedatívne účinky, so zvyšujúcimi sa dávkami sa pridávajú hypnotické, antikonvulzívne a centrálne myorelaxačné účinky. Deriváty cyklopyrolónu a imidazopyridínu v malých dávkach vykazujú sedatívne a hypnotické účinky, pri zvyšovaní dávky majú aj protiúzkostné a antikonvulzívne účinky.
CHARAKTERISTIKA LIEKOV NA SPANIE Deriváty benzodiazepínov
Benzodiazepín je sedemčlenný 1,4-diazepínový kruh spojený s benzénom.
K trankvilizérom majú blízko hypnotiká zo skupiny benzodiazepínov, ktoré majú protiúzkostné, sedatívne, antikonvulzívne a centrálne myorelaxačné účinky. Ich účinky sú spôsobené väzbou na benzodiazepínové receptory 102 a 105. Co receptory sa nachádzajú v mozgovej kôre, hypotalame, limbickom systéme, o2 a o5 receptory sa nachádzajú v mieche a periférnom nervovom systéme. Všetky benzodiazepínové receptory alostericky posilňujú spoluprácu GABA s receptormi GABA, čo je sprevádzané zvýšením chloridovej vodivosti neurónov, rozvojom hyperpolarizácie a inhibície. Reakcia s benzodiazepínovými receptormi prebieha iba v prítomnosti GABA.
Deriváty benzodiazepínu, pôsobiace ako agonisty na benzodiazepínových receptoroch d1, d2 a d5, zvyšujú GABAergickú inhibíciu. Reakcia s γ1 receptormi potencuje GABA-indukovanú inhibíciu mozgovej kôry a emočných centier hypotalamu a limbického systému (hipokampus, amygdala). Aktivácia o2 a o5 receptorov je sprevádzaná o

rozvoj antikonvulzívnych a centrálnych svalových relaxačných účinkov.
Deriváty benzodiazepínov uľahčujú zaspávanie, znižujú počet nočných prebudení a motorickú aktivitu počas spánku a predlžujú spánok. V štruktúre spánku spôsobenej benzodiazepínmi s priemerným trvaním účinku (TEMAZEPAM) a dlhodobo pôsobiacim (NITRAZEPAM, FLUNITRAZEPAM) prevláda fáza II non-REM spánku, hoci štádiá III-IV a REM spánok sú redukované menej ako pri vymenovanie barbiturátov. Post-somnický efekt sa prejavuje ospalosťou, letargiou, svalovou slabosťou, spomalením mentálnych a motorických reakcií, poruchou koordinácie pohybov a schopnosti koncentrácie, anterográdnou amnéziou (strata pamäti na aktuálne udalosti), stratou sexuálnej túžby, arteriálnym hypotenzia, zvýšená bronchiálna sekrécia. Následný účinok je obzvlášť výrazný u starších pacientov trpiacich kognitívnym deficitom. Spolu s poruchami pohybu a zníženou pozornosťou zažívajú dezorientáciu v priestore a čase, stavy zmätenosti, neadekvátnu reakciu na vonkajšie udalosti a nerovnováhu.
Krátkodobo pôsobiaca látka OXAZEPAM nenarúša fyziologickú štruktúru spánku. Prebudenie po užití oxazepamu nie je sprevádzané príznakmi následného účinku. TRIAZOLAM spôsobuje dyzartriu, závažné poruchy koordinácie pohybov, poruchy abstraktného myslenia, pamäti, pozornosti, predlžuje reakčný čas voľby. Tieto vedľajšie účinky obmedzujú použitie triazolamu v lekárskej praxi.
Paradoxná reakcia na užívanie benzodiazepínov je možná vo forme eufórie, nedostatku odpočinku, hypománie, halucinácií. Pri rýchlom vysadení liekov na spanie sa objavuje syndróm spätného rázu so sťažnosťami na „opakujúcu sa“ nespavosť, nočné mory, zlú náladu, podráždenosť, závraty, tras a nedostatok chuti do jedla. Niektorí ľudia pokračujú v užívaní liekov na spanie ani nie tak na zlepšenie spánku, ale na odstránenie nepríjemných prejavov abstinenčného syndrómu.
Hypnotický účinok dlhodobo pôsobiacich liekov pretrváva 3-4 týždne. systematický príjem, krátkodobo pôsobiace lieky - do 3 - 14 dní. Žiadna z vykonaných štúdií nepotvrdila prítomnosť hypnotického účinku benzodiazepínov po 12 týždňoch. pravidelné používanie.
Deriváty benzodiazepínov v hypnotických dávkach zvyčajne nenarúšajú dýchanie, spôsobujú len miernu arteriálnu hypotenziu a tachykardiu. U pacientov s pľúcnymi ochoreniami hrozí hypoventilácia a hypoxémia, pretože sa znižuje tonus dýchacích svalov a citlivosť dýchacieho centra na oxid uhličitý.
Zlúčeniny benzodiazepínového radu ako centrálne svalové relaxanciá môžu zhoršiť priebeh respiračných porúch počas spánku. Tento syndróm sa vyskytuje u 37 % ľudí, častejšie u mužov s nadváhou nad 40 rokov. Pri apnoe (grécky a - odmietnutie, ppoe - dýchanie) sa dýchací tok zastaví alebo klesne pod 20% pôvodného, ​​s hypopnoe - pod 50%. Počet epizód je minimálne 10 za hodinu, ich trvanie je 10 - 40 s.
Dochádza k uzáveru horných dýchacích ciest v dôsledku nerovnováhy pohybov svalov – dilatátorov jazyka, mäkkého podnebia a hltana. Prúdenie vzduchu do dýchacích ciest sa zastaví, čo je sprevádzané chrápaním. Na konci epizódy hypoxia spôsobí „polovičné prebudenie“, ktoré vráti svalový tonus do bdelého stavu a obnoví dýchanie. Poruchy dýchania počas spánku sprevádzajú úzkosť, depresia, denná ospalosť, ranné bolesti hlavy, nočná enuréza, arteriálna a pľúcna hypertenzia, arytmia, angina pectoris, cievna mozgová príhoda, sexuálne problémy.
Hypnotiká zo skupiny benzodiazepínov sa pri perorálnom podaní dobre vstrebávajú, ich spojenie s krvnými bielkovinami je 70 - 99%. Koncentrácia v mozgovomiechovom moku je rovnaká ako v krvi. V molekulách nitrazepamu a flunitrazepamu sa nitroskupina najskôr redukuje na aminoskupinu, potom sa aminoskupina acetyluje. Triazolam je oxidovaný cytochrómom P-450. a-Oxytriazolam a nezmenený oxazepam a temazepam pridávajú kyselinu glukurónovú (pozri diagram v prednáške 29).
Benzodiazepínové deriváty sú kontraindikované pri drogovej závislosti, respiračnom zlyhaní, myasthenia gravis. S opatrnosťou sa predpisujú pri cholestickej hepatitíde, zlyhaní obličiek, organickom poškodení mozgu, obštrukčnej chorobe pľúc, depresii, predispozícii k drogovej závislosti.

Deriváty cyklopyrolónu a imidazopyridínu
Cyklopyrolónový derivát ZOPICLON a derivát imidazopyridínu ZOLPIDEM ako ligandy alosterických benzodiazestických väzbových miest v komplexe GABA-receptor zosilňujú GABAergickú inhibíciu v limbickom systéme. Zopiklón pôsobí na benzodiazepínové receptory γ1 a γ2, zatiaľ čo zolpidem pôsobí iba na γ1.
Lieky majú selektívny hypnotický účinok, nenarúšajú fyziologickú štruktúru spánku a biorytmologický typ, netvoria aktívne metabolity. U pacientov užívajúcich zopiklón alebo zolpidem nedochádza k pocitu „umelosti“ spánku, po prebudení sa dostavuje pocit veselosti a sviežosti, zvýšená efektivita, rýchlosť mentálnych reakcií, bdelosť. Hypnotický účinok týchto liekov pretrváva týždeň po vysadení, syndróm spätného rázu nevzniká (môže sa zhoršiť iba pri prvom nočnom spánku). Vo vysokých dávkach vykazuje zopiklón anti-úzkostné a antikonvulzívne vlastnosti.
Zopiklón a zolpidem majú perorálnu biologickú dostupnosť 70 % a rýchlo sa absorbujú z čreva. Komunikácia s proteínmi zopiklónu je 45%, zolpidem - 92%. Lieky dobre prenikajú cez histohematogénne bariéry vrátane hematoencefalickej a placentárnej bariéry. Zopiklón sa za účasti izoenzýmu 3A4 pečeňového cytochrómu P-450 premieňa na N-oxid so slabou farmakologickou aktivitou a na dva neaktívne metabolity. Metabolity sa vylučujú močom (80 %) a žlčou (16 %). Zolpidem sa oxiduje rovnakým izoenzýmom na tri neúčinné látky, ktoré sa vylučujú močom (1 % nezmenené) a žlčou. U ľudí nad 70 rokov a s ochoreniami pečene sa eliminácia spomaľuje, na pozadí zlyhania obličiek sa mení nevýznamne.
Zopiklón a zolpidem spôsobujú závraty, ospalosť, depresiu, podráždenosť, zmätenosť, amnéziu a závislosť len u 1 – 2 % pacientov, keď sa užívajú vo vysokých dávkach. Pri užívaní zopiklónu sa 30 % pacientov sťažuje na horkosť a sucho v ústach. Lieky sú kontraindikované pri respiračnom zlyhaní, obštrukčnom spánkovom apnoe, ťažkom ochorení pečene, tehotenstve, deťom do 15 rokov. Počas dojčenia je používanie zopiklónu zakázané (koncentrácia v materskom mlieku je 50% koncentrácie v krvi), zolpidem je prípustné používať opatrne (koncentrácia je 0,02%).
Alifatické deriváty
OXYBUTYRÁT SODNÝ (GHB) sa premieňa na GABA. Ako tabletka na spanie sa užíva perorálne. Dĺžka spánku je variabilná a pohybuje sa od 2 - 3 do 6 - 7 hodín.Mechanizmus účinku hydroxybutyrátu sodného je rozobratý v prednáške 20.
Štruktúra spánku pri predpisovaní oxybutyrátu sodného sa len málo líši od fyziologickej. V medziach normálnych výkyvov je možné predĺženie REM spánku a štádium IV non-REM spánku. Chýba aftereffect a syndróm spätného rázu.
Účinok hydroxybutyrátu sodného je závislý od dávky: v malých dávkach má analgetické a sedatívne účinky, v stredných dávkach má hypnotické a antikonvulzívne účinky, vo veľkých dávkach má anestetické účinky.
Deriváty etanolamínu
DOXYLAMÍN blokuje histamínové H-receptory a M-cholinergné receptory v retikulárnej formácii. Z hľadiska účinnosti pri nespavosti je porovnateľný s benzodiazepínovými derivátmi. Droga má denný následný účinok, keďže jej polčas je 11-12 hodín.Vylučuje sa nezmenený (60%) a vo forme inaktívnych metabolitov močom a žlčou. Vedľajšie účinky doxylamínu v dôsledku blokády periférnych M-cholinergných receptorov zahŕňajú sucho v ústach, poruchu akomodácie, zápchu, dyzúriu, horúčku. Doxylamín môže spôsobiť delírium u starších ľudí. Je kontraindikovaný pri precitlivenosti, glaukóme s uzavretým uhlom, uretroprostatických ochoreniach, u detí do 15 rokov. Počas užívania doxylamínu prestaňte dojčiť.
Barbituráty
V skupine barbiturátov sa zachoval relatívny význam ETAMINAL-SODIUM a FENOBARBITAL. Etaminal sodný má hypnotický účinok po 10-20 minútach, spánok trvá 5-6 hodín.

Fenobarbital účinkuje za 30-40 minút po dobu 6-8 hodín.
Barbituráty sú ligandy barbiturátových receptorov. V malých dávkach alostericky zvyšujú účinok GABA na receptory GABA. Súčasne sa predlžuje otvorený stav chloridových kanálov, zvyšuje sa vstup chloridových aniónov do neurónov, rozvíja sa hyperpolarizácia a inhibícia. Vo vysokých dávkach barbituráty priamo zvyšujú priepustnosť chlóru v neurónových membránach. Okrem toho inhibujú uvoľňovanie excitačných mediátorov CNS - acetylcholínu a kyseliny glutámovej, blokujú AMPA receptory (quisqualátové receptory) kyseliny glutámovej.
Barbituráty potláčajú systém bdelosti – retikulárnu formáciu stredného mozgu, ktorá prispieva k nástupu spánku. Inhibujú tiež hypnogénny systém zadného mozgu, ktorý je zodpovedný za REM spánok. V dôsledku toho prevláda synchronizačný účinok na mozgovú kôru pomalého spánkového systému - talamus, predný hypotalamus a raphe nuclei.
Barbituráty uľahčujú zaspávanie, predlžujú celkovú dĺžku spánku. V spánkovom režime dominujú fázy II a III non-REM spánku, povrchové I a hlboké IV štádia non-REM spánku a REM spánok sú znížené. Nedostatok REM spánku má nežiaduce následky. Možno vývoj neurózy a dokonca psychózy. Zrušenie barbiturátov je sprevádzané hyperprodukciou REM spánku s častým budením, nočnými morami, pocitom neustálej duševnej aktivity. Namiesto 4-5 epizód REM spánku za noc je 10-15 a dokonca 25-30 epizód. Pri užívaní barbiturátov počas 5-7 dní nastáva obnovenie fyziologickej štruktúry spánku až po 5-7 týždňoch. U pacientov vzniká psychická závislosť.
Barbituráty majú antihypoxické, antikonvulzívne a antiemetické účinky. Etaminal sodný sa vstrekuje do žily na bezinhalačnú anestéziu. Fenobarbital je predpísaný na epilepsiu.
Barbituráty sú silné induktory metabolických enzýmov. V pečeni zdvojnásobujú biotransformáciu steroidných hormónov, cholesterolu, žlčových kyselín, vitamínov D, K, kyseliny listovej a liekov s metabolickým klírensom. Indukcia je sprevádzaná rozvojom rachitickej osteopatie, krvácania, makrocytovej anémie, trombocytopénie, metabolickej inkompatibility s kombinovanou farmakoterapiou. Barbituráty zvyšujú aktivitu alkoholdehydrogenázy a syntetázy kyseliny 8-aminolevulínovej. Posledným účinkom je nebezpečná exacerbácia porfýrie.
Napriek indukčnému účinku podlieha fenobarbital materiálovej kumulácii (polčas rozpadu je 100 hodín) a má následné účinky vo forme ospalosti, depresie, slabosti, zhoršenej koordinácie pohybov, bolesti hlavy a zvracania. Prebudenie nastáva v stave miernej eufórie, ktorú čoskoro vystrieda podráždenosť a hnev. Následný účinok etaminal-sodíka je menej výrazný.
Barbituráty sú kontraindikované pri ťažkých ochoreniach pečene a obličiek, porfýrii, myasténii gravis, ťažkej cerebrálnej ateroskleróze, myokarditíde, ťažkej ischemickej chorobe srdca, tyreotoxikóze, feochromocytóme, adenóme prostaty, glaukóme s uzavretým uhlom, alkoholizme, individuálnej intolerancii. Pri bolestivej nespavosti spôsobujú delírium, zvyšujúce vnímanie bolesti.
FARMAKOTERAPIA NESpavosti
Pojmy "nespavosť" alebo "nespavosť" znamenajú poruchy v množstve, kvalite alebo dĺžke spánku, ktoré sú sprevádzané zhoršením denného psychofyziologického fungovania - denná ospalosť, úzkosť, ťažkosti s koncentráciou, strata pamäti, ranná bolesť hlavy, arteriálna hypertenzia (hlavne ranné a diastolické). Etiologické faktory nespavosti sú rôzne - pásmová choroba, stres, neurotický stav, depresia, schizofrénia, abúzus alkoholu, endokrinno-metabolické ochorenia, organické poruchy mozgu, bolesti, patologické spánkové syndrómy (apnoe, pohybové poruchy ako myoklonus).
Sú známe nasledujúce klinické varianty nespavosti:

• presomnické (skoré) - ťažkosti so zaspávaním s predĺžením času nástupu spánku o viac ako 30 minút (niekedy sa vytvára "strach z postele", "rituály ísť spať");
• intrasomnické (stredné) - časté nočné prebúdzanie, po ktorom pacient nemôže dlho zaspať, s pocitom povrchného spánku;
• post-somnické (neskoré) - bolestivé skoré prebúdzanie, keď pacient, cítiac sa ospalý, nemôže zaspať.

Asi 60 % ľudí sa sťažuje na ťažkosti so zaspávaním, 20 % na skoré prebúdzanie, zvyšok

• pre obe poruchy. Pacienti hovoria o nespavosti, ak je subjektívne trvanie spánku kratšie ako 5 hodín počas troch po sebe nasledujúcich nocí alebo je narušená jeho kvalita. V situáciách, keď je trvanie spánku normálne, ale jeho kvalita je zmenená, pacienti vnímajú svoj stav ako
  nespavosť. Pri presomnickej nespavosti dochádza k častým prechodom z I. a II. štádia pomalého spánku do bdelosti. U pacientov s intrasomnickou insomniou sa non-REM spánok posúva do povrchového registra s poklesom v hlbokých štádiách III a IV. Zvlášť ťažko tolerovateľná je prevaha rýchlej fázy v štruktúre spánku s nočnými morami, pocit slabosti a nedostatok odpočinku.

Hlavné princípy farmakoterapie pri nespavosti sú nasledovné:

• terapia začína hygienickými opatreniami, psychoterapiou, autorelaxáciou a užívaním bylinných sedatív;
• preferovať krátkodobo pôsobiace hypnotiká (oxazepam, zopiklón, zolpidem, doxylamín);
• s epizodickou nespavosťou sa podľa potreby predpisujú hypnotiká;
• je žiaduce predpisovať hypnotiká v minimálnych dávkach v prerušovanom režime - každý druhý deň, dva dni, tretí deň, iba cez víkendy;
• trvanie liečebného cyklu by nemalo presiahnuť 3-4 týždne, ak je potrebná dlhodobá liečba, vykonávajú sa „drogové prázdniny“ (prestávky v predpisovaní), lieky sa zrušia na 1-2 mesiace, pričom sa dávka zníži o 25 % za štvrtinu ochrannej lehoty;
• starším pacientom sa odporúča užívať polovičné dávky hypnotík, zvlášť pozorne sledovať interakciu hypnotík s inými liekmi, brať do úvahy kognitívne poruchy, predĺženie polčasu rozpadu, väčšie riziko kumulácie, recoil syndróm, drogovú závislosť;
• v prípadoch spánkového apnoe nie sú povolené prášky na spanie;
• ak je objektívne zaznamenaná dĺžka spánku aspoň 6 hodín, pri subjektívnej nespokojnosti (skreslené vnímanie spánku alebo spánková agnózia) sa namiesto farmakoterapie používa psychoterapia.

Najúspešnejšie sa lieči presomnická nespavosť. Na urýchlenie spánku sa používajú krátkodobo pôsobiace benzodiazepíny (oxazepam) alebo nové hypnotiká (zopiklón, zolpidem, doxylamín). Pri intrasomnickej nespavosti s nočnými morami a autonómnymi reakciami sa používajú sedatívne antipsychotiká v malých dávkach (levomepromazín, tioridazín, chlórprotixén, klozapín) a trankvilizéry (sibazon, fenazepam). Liečba post-somnických porúch u pacientov s depresiou sa uskutočňuje pomocou antidepresív so sedatívnym účinkom (amitriptylín). Postsomnická nespavosť na pozadí cerebrálnej aterosklerózy sa lieči dlhodobo pôsobiacimi hypnotikami (nitrazepam, flunitrazepam) v kombinácii s liekmi, ktoré zlepšujú zásobovanie mozgu krvou (cavinton, tanakan).
Pri nespavosti v dôsledku zlého prispôsobenia sa zmene časového pásma môžete použiť APIK MELATONIN, ktorý obsahuje epifýzový hormón melatonín a vitamín B6 (pyridoxín). Prirodzená sekrécia melatonínu sa v noci zvyšuje. Zvyšuje syntézu GABA a serotonínu v strednom mozgu a hypotalame, podieľa sa na termoregulácii, pôsobí antioxidačne, stimuluje imunitný systém (aktivuje G-pomocníkov, prirodzených zabijakov, tvorbu interleukínov). Pyridoxín podporuje tvorbu melatonínu v epifýze, je nevyhnutný pre syntézu GABA a serotonínu. Pri užívaní Apik Melatonin sa treba vyhnúť jasnému osvetleniu. Liek je kontraindikovaný pri leukémii, autoimunitných ochoreniach, diabetes mellitus, epilepsii, depresii, tehotenstve, dojčení.
Lieky na spanie sa ambulantne nepredpisujú pilotom, vodičom dopravy, stavbárom pracujúcim vo výškach, operátorom vykonávajúcim zodpovednú prácu a iným osobám, ktorých povolanie si vyžaduje rýchle psychické a motorické reakcie, ako aj počas tehotenstva a dojčenia.

OTRAVA DROGAMI NA SPANIE
Akútna otrava
Benzodiazepínové deriváty so širokým spektrom terapeutických účinkov zriedkavo spôsobujú akútnu otravu s fatálnym koncom. Pri otrave sa prvýkrát vyskytujú halucinácie, poruchy
artikulácia, nystagmus, ataxia, svalová atónia, po ktorej nasleduje spánok, kóma, útlm dýchania, srdcová činnosť, kolaps.
Špecifickým antidotom pre hypnotiká a trankvilizéry tejto skupiny je antagonista benzodiazepínových receptorov FLUMAZENIL (ANEXAT). V dávke 1,5 mg obsadí 50 % receptorov, 15 mg flumazenilu úplne blokuje benzodiazepínové alosterické centrum v komplexe GABA-receptor. Polčas flumazenilu je krátky – 0,7 – 1,3 hodiny v dôsledku intenzívnej biotransformácie v pečeni. Liek sa vstrekuje do žily pomaly, snažiac sa vyhnúť príznakom „rýchleho prebudenia“ (excitácia, dezorientácia, kŕče, tachykardia, vracanie). Pri otravách dlhodobo pôsobiacimi benzodiazepínmi sa podáva opakovane. Flumazenil u pacientov s epilepsiou môže vyvolať záchvat kŕčov, pri závislosti na derivátoch benzodiazepínov - abstinenčný syndróm, pri psychózach - ich exacerbáciu.
Otrava barbiturátmi je najzávažnejšia. Vyskytuje sa pri náhodnom (drogový automatizmus) alebo úmyselnom (pokus o samovraždu) predávkovaní. 20 - 25 % ľudí vstupujúcich do špecializovaného centra na kontrolu jedov užívalo barbituráty. Smrteľná dávka je asi 10 terapeutických dávok: pre krátkodobo pôsobiace barbituráty - 2

• 3 g, pre dlhodobo pôsobiace barbituráty - 4 - 5 g.

Klinický obraz intoxikácie barbiturátmi je charakterizovaný silnou depresiou centrálneho nervového systému. Typické príznaky otravy sú nasledovné:

• spánok, prechod do kómy, ako je anestézia, hypotermia, zúženie zreníc (pri ťažkej hypoxii sa zreničky rozšíria), inhibícia reflexov - rohovkových, zrenicových, bolestivých, hmatových, šľachových (pri otrave narkotickými analgetikami, reflexy šliach sú zachované a dokonca vylepšené);
• útlm dýchacieho centra (znižuje sa citlivosť na oxid uhličitý a acidóza, nie však na reflexné hypoxické podnety z karotických glomerulov);
• bronchorea s obrazom pľúcneho edému (zvýšená sekrečná aktivita bronchiálnych žliaz nie je dôsledkom zvýšeného parasympatického účinku na priedušky a nie je eliminovaná atropínom);
• porušenie disociácie oxyhemoglobínu, hypoxia, acidóza;
• oslabenie srdcovej aktivity v dôsledku blokády sodíkových kanálov kardiomyocytov a narušenia bioenergetiky;
• kolaps spôsobený inhibíciou vazomotorického centra, blokáda H-cholinergných receptorov sympatických ganglií a myotropický spazmolytický účinok na cievy;
• anúria v dôsledku arteriálnej hypotenzie.

Komplikácie otravy barbiturátmi - atelektáza, pneumónia, edém mozgu, zlyhanie obličiek, nekrotizujúca dermatomyozitída. Smrť nastáva paralýzou dýchacieho centra.
V prípade núdze sa vykonáva resuscitácia zameraná na urýchlenie eliminácie jedu. V prípade otravy etaminalom a inými barbiturátmi s metabolickým klírensom je najúčinnejšia peritoneálna dialýza. Vylučovanie barbiturátov s renálnym klírensom, ako je fenobarbital, sa urýchľuje hemodialýzou (eliminácia sa zvyšuje 45-50-krát), hemosorpciou a pri zachovanej funkcii obličiek forsírovaná diuréza. Nútená diuréza vyžaduje plnenie tekutín a intravenózne diuretiká (manitol, furosemid, bumetanid). Osmotické diuretikum manitol sa najprv podáva infúziou prúdom, potom sa nakvapká striedavo do 5 % roztoku glukózy alebo fyziologického roztoku chloridu sodného. Silné diuretiká furosemid a bumetanid sa používajú v 5% roztoku glukózy. Na korekciu zloženia elektrolytov a pH krvi sa do žily vstrekuje chlorid draselný a hydrogénuhličitan sodný.
Hydrogenuhličitan sodný vytvára alkalické prostredie v primárnom moči, zatiaľ čo barbituráty sa ako slabé kyseliny disociujú na ióny, strácajú rozpustnosť v lipidoch a schopnosť

reabsorpcia. Ich likvidácia sa urýchli o 8 - 10 r

Pre citáciu: Ostroumová O.D. Lieky na spanie (hypnotiká) v praxi praktického lekára // BC. 2010. Číslo 18. S. 1122

Hypnotiká (PS) navodzujú spánok alebo uľahčujú jeho nástup. Pridelenie hypnotických liekov do samostatnej skupiny je podmienené, pretože hypnotický (hypnotický) účinok je prítomný v rôznych triedach psychotropných liekov. Lieky na spanie sa používajú na liečbu nespavosti, ktorá je jednou z najčastejších porúch. Epidemiologické štúdie o poruchách spánku teda ukazujú, že asi 24 % ľudí sa sťažuje na poruchy spánku – nespavosť. Predtým používaný termín „nespavosť“ bol považovaný za neúspešný, pretože na jednej strane nesie pre pacienta negatívny sémantický „náboj“ (agripnia, úplný nedostatok spánku v noci, sa pravdepodobne nedosiahne), a na druhej strane na druhej strane neodráža patofyziologickú podstatu procesov prebiehajúcich v tomto čase (problém nie je v nedostatku spánku, ale v jeho nesprávnej organizácii a plynutí).

Podľa Medzinárodnej klasifikácie porúch spánku (2005) je nespavosť definovaná ako „opakujúce sa poruchy v iniciácii, trvaní, konsolidácii alebo kvalite spánku, ktoré sa vyskytujú napriek primeranému času a podmienkam na spánok a prejavujú sa ako poruchy denných aktivít rôzneho druhu. ".
Príčiny nespavosti sú rôznorodé: stres, neuróza, duševné choroby; neurologické ochorenia; somatické ochorenia (vrátane kardiovaskulárnych); psychotropné lieky, alkohol, toxické faktory; endokrinno-metabolické ochorenia, syndrómy vyskytujúce sa počas spánku (syndróm spánkového apnoe; poruchy hybnosti v spánku), bolestivé javy, vonkajšie nepriaznivé stavy (hluk, vlhkosť a pod.), práca na zmeny, zmena časových pásiem, narušená hygiena spánku. Je potrebné zdôrazniť, že nespavosť je najčastejšie spojená s mentálnymi faktormi (zvláštnu úlohu zohráva úzkosť a depresia) a preto ju možno považovať za psychosomické poruchy.
Vo všeobecnosti počas špeciálnej štúdie (polysomnografia) u pacientov s nespavosťou dochádza k skráteniu dĺžky spánku, zvýšeniu počtu prebudení a narušená je aj fyziologická reprezentácia rôznych fáz spánku (1. a zastúpenie bdelosti sa zvyšuje, 3. a 4. štádium non-REM fázy spánku klesá)., a často skracujú REM spánok). Z klinického hľadiska by ideálne hypnotikum malo zabezpečiť rýchle zaspávanie, nenarúšať (nezhoršovať existujúce odchýlky) fyziologické fázy spánku a ideálne zlepšovať štruktúru nočného spánku, nemalo by mať „následný“ efekt (slabosť , letargia, bolesti hlavy, znížená výkonnosť po prebudení), nespôsobujú závislosť a abstinenčný syndróm.
Osobitná pozornosť by sa mala venovať dôležitosti udržiavania (obnovenia) rôznych fáz spánku. Veď spánok človeka predstavuje celý rad špeciálnych funkčných stavov mozgu – 1., 2., 3. a 4. štádium non-REM fázy spánku a REM fázy spánku. Funkcie spánku sa líšia pre spánok non-REM a spánok REM. Hlavná funkcia non-REM fázy spánku je regeneračná. V posledných rokoch sa zároveň ukazuje, že k funkcii pomalého spánku patrí aj optimalizácia kontroly vnútorných orgánov. Funkcie REM fázy sú spracovanie informácií prijatých v predchádzajúcej bdelosti a vytvorenie programu správania do budúcnosti. Počas REM spánku sú mozgové bunky mimoriadne aktívne, no informácie zo zmyslov k nim neprichádzajú a nie sú privádzané do svalového systému.
V súčasnosti sa aktívne skúmajú medicínske a sociálne dôsledky nespavosti. Nespavosť nemožno klasifikovať ako ľahké ochorenie. Nedostatok spánku sa prejavuje rýchlou únavou počas dňa, zníženou aktivitou a výkonnosťou. Štúdie navyše ukázali, že v zriedkavých prípadoch môžu dlhotrvajúce a závažné poruchy spánku viesť k vážnejším následkom – k zvýšeniu duševných porúch a zníženiu kognitívnych schopností. Ukázalo sa, že nespavosť je úzko spojená s takzvanými psychosomatickými ochoreniami - arteriálna hypertenzia, chronická gastritída, atopická dermatitída, bronchiálna astma atď. V nedávnych štúdiách v Rusku, vrátane našej kliniky, sa ukázalo, že pacienti s poruchami spánku ak máte hypertenziu, choroba prebieha závažnejšie a je ťažšie ju napraviť.
Samozrejme, prvým terapeutickým opatrením by malo byť odstránenie príčiny nespavosti. V niektorých prípadoch to však nie je možné. Veľmi často existujú situácie, keď vymenovanie "etiologickej" liečby nespavosti nestačí na jej úplnú nápravu a je potrebné dodatočné použitie spacích piluliek. Preto sú pre lekárov všetkých špecializácií potrebné všeobecné zásady pre výber liekov na spanie.
Hypnotiká sú klasifikované podľa ich chemickej štruktúry a trvania účinku (tabuľka 1).
Mechanizmus účinku liekov na spanie. Všetky hypnotiká skracujú čas na zaspávanie (latentná perióda spánku) a predlžujú trvanie spánku, ale rôznym spôsobom ovplyvňujú pomer paradoxného a pomalého spánku (tabuľka 2). Pri liečbe nespavosti („nespavosti“) sú najviac preferované lieky, ktoré majú minimálny vplyv na hlavné fázy spánku. Napríklad barbituráty majú rýchly hypnotický účinok aj v ťažkých prípadoch nespavosti, ale výrazne narúšajú fyziologickú štruktúru spánku, potláčajú paradoxnú fázu. Barbituráty, ktoré interagujú s alosterickým miestom komplexu GABA-receptor, zvyšujú citlivosť receptora na GABA. Predpokladá sa, že hypnotické, antikonvulzívne a upokojujúce účinky barbiturátov sú spôsobené GABA-ergickým účinkom. Spolu s otvorením iónových kanálov pre chloridové ióny inhibujú adrenergné štruktúry mozgu, narúšajú priepustnosť membrán pre sodíkové ióny a potláčajú dýchanie mitochondrií nervového tkaniva. Spomalením obnovy synaptického prenosu barbituráty inhibujú stimulačné mechanizmy retikulárnej formácie mozgového kmeňa.
Najpoužívanejšie ako hypnotiká sú v súčasnosti deriváty benzodiazepínov, ktoré tiež zvyšujú inhibičný účinok GABA v centrálnom nervovom systéme (CNS) zvýšením citlivosti receptorov. Na rozdiel od barbiturátov v menšej miere menia normálnu štruktúru spánku (mierne znižujú zastúpenie paradoxnej fázy aj pomalovlnného spánku a zvyšujú počet „spánkových vretien“), sú oveľa menej nebezpečné vo vzťahu k tvorbe drogovej závislosti a nespôsobujú výrazné vedľajšie účinky.účinky.
Zopiklón a zolpidem sú predstaviteľmi úplne nových tried chemických zlúčenín. Mechanizmus účinku týchto liekov je odlišný od mechanizmu účinku benzodiazepínov. Zolpidem selektívne pôsobí na WI benzodiazepínové receptory, ktoré sú supramolekulárnym komplexom GABA-A receptorov. Dôsledkom toho je uľahčenie GABAergickej neurotransmisie. Zopiklón sa viaže priamo na makromolekulárny komplex chlóru regulovaný GABA. Zvýšenie toku prichádzajúcich Cl iónov spôsobuje hyperpolarizáciu membrán a tým silnú inhibíciu súvisiaceho neurónu. Na rozdiel od benzodiazepínov sa nové liečivá viažu iba na centrálne receptory a nemajú žiadnu afinitu k periférnym benzodiazepínovým receptorom. Zopiklón na rozdiel od benzodiazepínov neovplyvňuje dĺžku paradoxného spánku, ktorý je nevyhnutný pre obnovu mentálnych funkcií, pamäti, schopnosti učenia a mierne predlžuje fázu pomalého spánku, ktorá je dôležitá pre fyzické zotavenie. Zolpidem menej dôsledne predlžuje spánok s pomalými vlnami, ale častejšie, najmä pri dlhodobom užívaní, zvyšuje REM spánok.
Pri výbere hypnotického lieku je potrebné brať do úvahy príčiny a povahu porúch spánku, ako aj vlastnosti samotného lieku (napríklad trvanie účinku).
Krátkodobo pôsobiaci liek takmer nespôsobuje kumuláciu, ale spánok nemusí byť dostatočne predĺžený. Naopak, lieky so stredným a dlhým polčasom rozpadu (polčas rozpadu, T1/2) poskytujú dobrých osem hodín spánku, ale spôsobujú rannú ospalosť. Navyše, na rozdiel od liekov s dlhodobým účinkom, krátkodobo a stredne pôsobiace hypnotiká spôsobujú závažnejšie abstinenčné príznaky s opätovným výskytom porúch spánku (tzv. abstinenčná insomnia) a exacerbáciou dennej úzkosti (úzkosť z vysadenia).
Barbituráty v terapeutických dávkach neovplyvňujú vylučovanie močom, avšak pri intravenóznom podaní sa zaznamená zníženie množstva moču v dôsledku zníženia rýchlosti glomerulárnej filtrácie v dôsledku ich priameho pôsobenia na renálne tubuly a stimulácie antidiuretického hormónu.
V posledných rokoch sa barbituráty čoraz viac používajú ako hypnotiká. Je to spôsobené niekoľkými dôvodmi: často a rýchlo vytvárajú drogovú závislosť; život ohrozujúce v prípade predávkovania; kontraindikované pri alkoholizme, zlyhaní obličiek, pečene alebo dýchania, porfýrii a niektorých iných ochoreniach; spôsobiť početné výrazné vedľajšie účinky (denná ospalosť, letargia, pocit omráčenia v hlave, oslabenie koncentrácie, ataxia, paradoxné excitačné reakcie atď.); stimulujú metabolickú aktivitu pečene, znižujú účinnosť mnohých liekov (napríklad nepriame antikoagulanciá, chinidín, glukokortikosteroidy, perorálne antidiabetiká a estrogén-progesterónové lieky, tricyklické antidepresíva, niektoré antibiotiká a sulfónamidy) a ovplyvňujú ďalšie farmakokinetické parametre mnohých liekov.
Pri liečbe dlhotrvajúcej neurotickej nespavosti, pri ktorej hrajú hlavnú úlohu úzkostné zážitky, dáva dobrý výsledok jednorazové (nočné) použitie benzodiazepínov s dlhým polčasom rozpadu (diazepam, flunitrazem, nitrazepam, klorazepam atď.). . Pri prechodných alebo dočasných poruchách spánku spojených napríklad s emočne stresovými zážitkami, posunom cirkadiánnych rytmov, v noci pred operáciou napríklad hypnotiká s krátkym (midazolam, zopiklón, zolpidem a pod.) alebo priemerným polovičným životnosť (doba pôsobenia) sa často používajú. ).
Pri užívaní benzodiazepínových derivátov sa však často zaznamená zhoršenie pamäti, vrátane anterográdnej amnézie. Tieto poruchy sú bežné najmä u starších ľudí. Malo by sa pamätať na to, že pri liečbe starších ľudí by sa liečba hypnotikami mala začať malými dávkami (asi o 50% menej ako zvyčajne), zvyšovanie dávok by sa malo vykonávať postupne.
Treba sa vyhnúť dlhodobému užívaniu hypnotík pre možnosť rýchleho rozvoja závislosti na nich.
Niektoré antihistaminiká sa často používajú ako lieky na spanie (tabuľky 1 a 2). Spôsobujú útlak paradoxnej fázy spánku, majú výrazný „aftereffect“ (bolesti hlavy, ranná ospalosť) a majú anticholinergné vlastnosti. Najdôležitejšou výhodou antihistaminík je absencia tvorby závislosti ani pri dlhodobom užívaní.
Jedným zo zástupcov antihistaminík používaných ako hypnotiká je doxylamín sukcinát (Donormil), známy od roku 1948. Tento liek z triedy etanolamínov zo skupiny blokátorov histamínových H1 receptorov. Má sedatívny účinok a účinok podobný atropínu. Skracuje čas na zaspávanie, predlžuje trvanie a kvalitu spánku, pričom nepriaznivo neovplyvňuje spánkové fázy. Doxylamín sukcinát sa dobre vstrebáva z čreva. Cmax sa dosiahne 2 hodiny po užití obalených tabliet a 1 hodinu po užití šumivých tabliet. Doxylamín sukcinát podlieha biotransformácii v pečeni. Polčas (T1/2) je 10 hodín Závažnosť sedatívneho účinku je porovnateľná s barbiturátmi. Trvanie účinku je 6-8 hodín Hlavná časť účinnej látky (asi 60 %) sa vylučuje v nezmenenej forme močom.
Indikácie pre použitie Donormilu sú poruchy spánku. Pacientom starším ako 15 rokov sa predpisuje 1/2-1 tableta 15-30 minút pred spaním. Trvanie liečby - do 2 týždňov. Z vedľajších účinkov je možná denná ospalosť, ako aj sucho v ústach, poruchy ubytovania, zápcha, retencia moču (spojená s anticholinergným účinkom lieku). Treba si však uvedomiť, že všetky nežiaduce účinky sú veľmi zriedkavé a ich závažnosť je v drvivej väčšine prípadov minimálna. Kontraindikácie pri používaní Donormilu sú: glaukóm; ťažkosti s močením v dôsledku benígnej hyperplázie prostaty; tehotenstvo (hoci experimentálne štúdie neodhalili teratogénny, embryotoxický účinok lieku); laktácia (dojčenie); deti a dospievajúci do 15 rokov; precitlivenosť na liek.
Treba tiež poznamenať, že pacienti na diéte s obmedzením soli by si mali uvedomiť, že každá šumivá tableta obsahuje 484 mg sodíka. Počas užívania lieku sa treba vyhýbať alkoholu. Pacient by mal byť informovaný, že keď sa zobudí uprostred noci po užití lieku, môže dôjsť k letargii alebo závratom. Pri predpisovaní lieku pacientom, ktorí sa zúčastňujú potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú pozornosť a rýchlosť psychomotorických reakcií, je potrebné venovať pozornosť.
Liekové interakcie: pri súčasnom užívaní s antidepresívami, barbiturátmi, benzodiazepínmi, klonidínom, opioidnými analgetikami, neuroleptikami, trankvilizérmi sa zvyšuje inhibičný účinok Donormilu na centrálny nervový systém. Pri užívaní Donormilu s atropínom alebo inými liekmi podobnými atropínu, imipramínom, antiparkinsonikámi, anticholinergikami, dizopyramidom, derivátmi fenotiazínu sa zvyšuje riziko anticholinergných vedľajších účinkov: sucho v ústach, zápcha, retencia moču. Etanol zvyšuje sedatívny účinok Donormilu.
Účinnosť a bezpečnosť Donormilu u pacientov s poruchami spánku, vrátane pacientov so somatickou patológiou, bola potvrdená množstvom štúdií. Takže, Ya.I. Levin a kol. uskutočnila otvorenú nekomparatívnu štúdiu lieku Donormil u pacientov s nespavosťou. Vedci uviedli, že pod vplyvom Donormilu sa zlepšili subjektívne charakteristiky spánku, ako je trvanie zaspávania, trvanie spánku, kvalita spánku, počet nočných prebudení a kvalita ranného prebúdzania, čo v konečnom dôsledku viedlo k zvýšenie celkového skóre o 37 % (dotazník hodnotiaci subjektívne charakteristiky nočný spánok), pričom tento ukazovateľ takmer dosiahol úroveň zdravých ľudí. Objektívne polysomnografické štúdie potvrdili „subjektívnu“ účinnosť Donormilu, o čom svedčí: skrátenie dĺžky zaspávania, predĺženie trvania spánku, predĺženie fázy REM spánku a zlepšenie indexu kvality spánku. Autori uvádzajú, že liečba Donormilom bola dobre tolerovaná. Všetci pacienti dokončili plánovanú liečbu. Navyše na pozadí terapie Donor-mil nedošlo k žiadnemu zhoršeniu priebehu sprievodných somatických a neurologických ochorení. V 81% prípadov lekári hodnotili účinnosť lieku ako "5" a "4", bezpečnosť v 97,9% - ako "výborná" a "dobrá".
Cieľom štúdie, realizovanej pod vedením MUDr. S.P. Markin, bola štúdia porúch spánku u pacientov po mozgovej príhode a možnosti ich nápravy pomocou Donormilu. Celkovo bolo vyšetrených 60 pacientov (muži a ženy) vo veku 50-60 rokov, ktorí mali pred 2-3 týždňami ischemickú cievnu mozgovú príhodu. V 100% prípadov boli zaznamenané rôzne poruchy spánku.
Podľa prieskumu boli pred liečbou zistené poruchy spánku u viac ako polovice pacientov a hraničné hodnoty funkcie spánku u štvrtiny vyšetrených. Všetky analyzované parametre nočného spánku boli porušené: čas zaspávania, trvanie a kvalita spánku, kvalita prebudenia, nočné prebúdzanie, sny. Následne boli všetci pacienti rozdelení do hlavnej a kontrolnej skupiny. Pacienti hlavnej skupiny užívali Donormil v dávke 15 mg (1 tableta) 15-30 minút pred spaním počas 14 dní. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali iba placebo.
Ako ukázali výsledky štúdie, užívanie Donormilu prispelo k výraznému zlepšeniu spánku (vrátane spánku vo všetkých jeho charakteristikách) u pacientov, ktorí dostávali Donormil. Skrátil sa teda čas na zaspávanie, predĺžila sa dĺžka spánku, nočné prebúdzanie a sny boli menej časté, zlepšila sa kvalita spánku a prebúdzania. U pacientov, ktorí nepodstúpili korekciu zistených porúch spánku pomocou Donormilu (kontrolná skupina alebo skupina s placebom), zmeny parametrov nočného spánku po 2 týždňoch. pozorovanie nebolo zaznamenané.
Uvádza sa tiež, že Donormil nemal vedľajšie účinky a pacienti ho dobre znášali. Získané údaje umožnili autorovi dospieť k záveru, že použitie Donormilu pri liečbe nespavosti u pacientov s mozgovou príhodou prispieva k normalizácii spánku a je dobre tolerované.
Vzhľadom na vysokú bezpečnosť doxylamínu je teda možné ho odporučiť ako liek prvej voľby pri liečbe primárnej nespavosti, ak pacient nemá zjavné kontraindikácie jeho použitia: precitlivenosť, glaukóm s uzavretým uhlom, adenóm prostaty, pomočovanie poruchy rôzneho pôvodu, tehotenstvo, kŕmenie, dojčenie, vek do 15 rokov. To všetko nám umožňuje odporučiť široké používanie tohto lieku na použitie vo všeobecnej klinickej praxi na korekciu nespavosti u pacientov so somatickou patológiou.

Literatúra
1. Levin Ya.I. Radosti a strasti spánku. //BC 2008. Bolestivý syndróm. Špeciálne vydanie, s. 27-31.
2. Levin Ya.I., Strygin K.N. Donormil pri liečbe nespavosti. //Liečba nervových chorôb. 2005, zväzok 6, číslo 2 (16).
3. Klinická farmakológia. Spracoval akad. RAMN, prof. V.G. Kukes. Moskva, vydavateľská skupina GEOTAR-Media, 2008, s. 972-979.
4. Markin S.P. Vplyv porúch spánku na účinnosť rehabilitačnej liečby u pacientov s mozgovou príhodou. //RMJ 2008, ročník 16, číslo 12, s. 1677-1681.

• Chemická skupina alebo drogovej triedy	INN
  	krátka akcia (1-5 h)	stredná doba účinku (58 hodín)	dlhodobo pôsobiace (viac ako 8 hodín)
  Barbituráty			fenobarbital.
  Benzodiazepíny	Triazolam, Midazolam.	Temazepam.	Flunitrazepam, estazolam, nitrazepam, diazepam.
  Cyklopyrolóny	Zopiclone.
  Imidazopyridíny	Zolpidem.
  Deriváty glycerolu			meprobamát.
  Aldehydy		Chloralhydrát.
  Sedatívne antipsychotiká			Chlórpromazín, klozapín, chlórprotixén, promazín, levomepromazín, tioridazín.
  Sedatívne antidepresíva		Pipofezín, benzoklidín.	amitriptylín, fluacysín.
  Antihistaminiká			Difenhydramín, hydroxyzín, doxylamín, prometazín.
  Bromureidy			Bromised.
  Tiazolové deriváty	klometiazol.

Barbituráty majú rýchly hypnotický účinok aj v ťažkých prípadoch nespavosti, ale výrazne narúšajú fyziologickú štruktúru spánku, skracujú paradoxnú fázu.

Hlavným mechanizmom hypnotického, antikonvulzívneho a sedatívneho účinku barbiturátov je alosterická interakcia s miestom komplexu receptora GABA, čo vedie k zvýšeniu citlivosti receptora GABA na mediátor a k predĺženiu trvania aktivácie stav chloridových kanálov spojených s týmto receptorovým komplexom. Výsledkom je napríklad inhibícia stimulačného účinku retikulárnej formácie mozgového kmeňa na jeho kôru.

Benzodiazepínové deriváty najčastejšie používané ako prášky na spanie. Na rozdiel od barbiturátov v menšej miere narúšajú normálnu štruktúru spánku, sú oveľa menej nebezpečné z hľadiska vzniku závislosti a nespôsobujú výrazné vedľajšie účinky.

Zopiklón a zolpidem zástupcovia nových tried chemických zlúčenín. Zolpidem selektívne interaguje s benzodiazepínovými koreceptormi, čo uľahčuje GABAergický prenos. Zopiklón sa viaže priamo na chloridový ionofór regulovaný GABA. Zvýšenie toku chloridových iónov do bunky spôsobuje hyperpolarizáciu membrány, a teda silnú inhibíciu neurónu. Na rozdiel od benzodiazepínov sa nové liečivá viažu len na centrálne benzodiazepínové receptory a nemajú žiadnu afinitu k periférnym.
Zopiklón, na rozdiel od benzodiazepínov, neovplyvňuje trvanie paradoxnej fázy spánku, ktorá je potrebná na obnovu mentálnych funkcií, pamäti, schopnosti učenia a trochu predlžuje fázu pomalých vĺn, ktorá je dôležitá pre fyzické zotavenie.
inovácie. Zolpidem v menšej miere predlžuje trvanie pomalého spánku, ale častejšie, najmä pri dlhodobom používaní, predlžuje REM spánok.

Meprobamát, podobne ako barbituráty, brzdí paradoxnú fázu spánku, rozvíja závislosť.

Klometiazol a chloralhydrát majú veľmi rýchly hypnotický účinok a prakticky nenarúšajú štruktúru spánku, ale klometiazol je klasifikovaný ako liek s výraznou schopnosťou spôsobiť drogovú závislosť.

Bromureidy sa v posledných rokoch používajú len zriedka. Rýchlo sa vstrebávajú, ale majú extrémne pomalý metabolizmus, čo často spôsobuje rozvoj kumulácie a „bromizmu“ (zápalové ochorenia kože, konjunktivitída, ataxia, purpura, agranulocytóza, trombocytopénia, depresia alebo delírium).

Niektoré antihistaminiká sa stále často používajú ako lieky na spanie: difenhydramín, hydroxyzín, doxylamín, prometazín. Spôsobujú útlm paradoxnej fázy spánku, silný „aftereffect“ (bolesti hlavy, ranná ospalosť) a majú anticholinergné vlastnosti. Väčšina
dôležitou výhodou antihistaminík je absencia tvorby závislosti aj pri dlhodobom používaní

Vo „veľkej“ psychiatrii pri psychotických stavoch sa na korekciu porúch spánku používajú sedatívne antipsychotiká alebo sedatívne antidepresíva v závislosti od vedúceho syndrómu.

Pokračujeme v zvažovaní neurotropných liekov, ktoré sú rozdelené do 3 skupín:

Prostriedky, ktoré ovplyvňujú aferentnú inerváciu;

Centrálne pôsobiace prostriedky;

Prostriedky ovplyvňujúce eferentnú inerváciu, o ktorých sa hovorilo v štyroch predchádzajúcich prednáškach.

Začneme študovať prostriedky pôsobiace na centrálny nervový systém. Malo by sa okamžite poznamenať, že mechanizmus účinku mnohých liekov pôsobiacich na centrálny nervový systém nie je úplne jasný, pretože informácie o fyziológii a patológii centrálneho nervového systému sú obmedzené: po prvé, vzťah medzi rôznymi funkčnými systémami nebol stanovený. dostatočne študované; po druhé, neexistujú žiadne úplné údaje o mediátoroch a receptoroch, s ktorými interagujú; po tretie, neexistujú adekvátne experimentálne modely pre väčšinu chorôb centrálneho nervového systému. Napriek tomu si vďaka početným štúdiám v tejto oblasti, aj keď vo všeobecnosti, vieme predstaviť mechanizmus výskytu účinkov týchto činidiel.

Centrálne pôsobiace látky majú veľký význam pre praktickú medicínu. S týmito prostriedkami, po prvé, môže pôsobiť na rôzne časti centrálneho nervového systému; napríklad na mozgovú kôru s psychostimulanciami a sedatívami; na subkortexe s antidepresívami a antipsychotikami; na miechu s liekmi strychnínovej skupiny; po druhé, pomocou týchto prostriedkov je možné meniť funkčný stav centrálneho nervového systému rôznymi spôsobmi: 1) zvýšiť jeho aktivitu psychostimulanciami, analeptikami a celkovými tonizmami; 2) spôsobiť jej útlak liekmi na anestéziu, liekmi na spanie atď.

Farmakológia liekov na spanie.

Hypnotiká podporujú nástup spánku a zaisťujú jeho normálne trvanie, ale nie počas, pretože spánok s drogami sa líši od prirodzeného spánku. Treba si uvedomiť, že mechanizmus nástupu spánku stále nie je úplne jasný. V medicíne je názor I.P. Pavlova na spánok. Povedal, že spánok je difúzna inhibícia kôry zostupujúcej do subkortexu. Ale s objavom mikroelektródovej technológie sa ukázalo, že to tak nie je. Ukázalo sa, že počas spánku niektoré mozgové štruktúry nielenže nie sú depresívne, ale sú dokonca v stave zvýšenej aktivity. Spánok je špeciálne organizovaná špecifická činnosť mozgu.(nie je tiež nič isté, ale nie je tam ani lož). Telo má dva systémy: hypnogénny, ktorý zahŕňa niektoré štruktúry talamu, hypotalamu a kaudálnych úsekov retikulárnej formácie, so zvýšením jej aktivity dochádza k spánku; prebúdzací systém do ktorej patrí vzostupná časť retikulárnej formácie.

Úloha vzostupnej časti retikulárnej formácie.

V roku 1949 zahraničná neurofyziológia ukázala aktivačnú úlohu vzostupnej časti retikulárnej formácie na mozgovej kôre. Súčasne sa zvyšuje tonus buniek kôry a reflexné reakcie sú presnejšie a výraznejšie. Podporuje tiež tok aferentných impulzov z analyzátorov do mozgovej kôry. Je známe, že impulzy z analyzátorov sledujú špecifickú cestu k určitým bunkám mozgovej kôry, teda ku kortikálnej reprezentácii analyzátorov. Súčasne kolaterály nevyhnutne odchádzajú zo špecifickej dráhy do vzostupnej časti retikulárnej formácie, odkiaľ sa impulzy vejárovito šíria do všetkých buniek kôry, čím sa zvyšuje ich aktivita. Toto je nešpecifická cesta pre impulzy, ktoré sa dostanú do mozgovej kôry. Biologický význam týchto kolaterálov spočíva v tom, že prispievajú k živšiemu vnímaniu impulzov, ktoré sledujú špecifickú cestu, čo im dáva určité emocionálne zafarbenie (príklad z telefónu). Tieto informácie sú potrebné nielen na zváženie farmakodynamiky hypnotík, ale aj niektorých iných liekov pôsobiacich na centrálny nervový systém.

Štruktúra spánku.

Rozlišujte medzi „pomalým“ a „rýchlym“ spánkom. Spánok s pomalými vlnami (ortodoxný, predný mozog, synchronizovaný) je sprevádzaný objavením sa pomalých vĺn s vysokou amplitúdou na elektroencefalograme (EEG). V tejto fáze nie sú žiadne sny, zvyšuje sa tonus blúdivého nervu, preto môže nastať bradykardia, určitý pokles krvného tlaku, spomalenie dýchania, procesy syntézy látok prevažujú nad procesmi ich rozpadu. Pomalý spánok zaberá 75 – 80 % celkovej dĺžky spánku. „REM“ spánok (paradoxný, retrocerebrálny, desynchronizovaný) je sprevádzaný objavením sa náhodných nízkofrekvenčných oscilácií na EEG. V tejto fáze sú zaznamenané sny, rýchle pohyby očných bulbov, zvyšuje sa tonus sympatických nervov, teda tachykardia, zvýšený krvný tlak a jeho nestabilita, zvýšené dýchanie, procesy dezintegrácie látok prevažujú nad procesmi ich syntézy. Tento spánok je menej hlboký a zaberá 20 – 25 % celkového trvania spánku. Fázy sa menia 4-5 krát v priebehu 7-8 hodín. U detí v prvých mesiacoch života je fáza REM spánku o niečo dlhšia. Nedostatok pomalého spánku spôsobuje chronickú únavu, úzkosť, zníženú duševnú výkonnosť a motorickú nerovnováhu. Nedostatočnosť REM spánku môže spôsobiť zvýšenú excitabilitu, neurózy (Markova, Michajlov).

Príčiny nespavosti.

Môžu to byť rôzne: 1) zníženie svalovej aktivity, preťaženie informáciami, psycho-emocionálne preťaženie, porušenie hygieny, spánku, výživy

nia, denný režim atď. 2) široká škála funkčných a organických ochorení centrálneho nervového systému, ochorenia vnútorných orgánov, pohybového aparátu atď., sprevádzané bolesťou, dýchavičnosťou, horúčkou atď.

Druhy nespavosti.

Ide o nespavosť mladistvú, kedy je narušený proces zaspávania (charakteristická hlavne pre mladých ľudí), a starecká, kedy nie sú problémy so zaspávaním, no spánok je povrchný a prerušovaný. Nespavosť je nielen subjektívne ťažko znášaná, ale môže viesť k patologickým zmenám centrálneho nervového systému a vnútorných orgánov. Takže v experimente sa u zvierat vyvinie cerebrálne krvácanie, vredy gastrointestinálneho traktu atď. Treba si uvedomiť, že v priemyselných krajinách sa nespavosť vyskytuje u 20 – 40 % populácie. (Marková, Michajlov).

Účinky liekov na spanie:

1) prášky na spanie, na ktoré sa používajú hlavne;

2) vo veľkých dávkach môžu spôsobiť anestéziu, ale na tento účel sa nepoužívajú, pretože majú malú narkotickú šírku, to znamená rozsah medzi dávkou, ktorá spôsobuje anestéziu, a dávkou, ktorá spôsobuje depresiu životne dôležitých centier, a preto sa anestézia stáva nekontrolovateľnou;

3) v malých dávkach (1/3, 1/5, 1/10 tabletiek na spanie) vyvolávajú sedatívny (upokojujúci) účinok, vďaka čomu zosilňujú účinok analgetík, vazodilatancií, spazmolytik a iných liekov;

4) fenobarbital má antiepileptický účinok;

5) diazepam zastavuje konvulzívny syndróm a iné účinky.

Klasifikácia. V závislosti od chemickej štruktúry sa delia na:

deriváty kyseliny barbiturovej,

benzodiazepínové deriváty,

lieky s rôznou chemickou štruktúrou; (aj Charkevičova nová učebnica hovorí o deriváte alifatického radu chloralhydrátu, ktorý sa v súčasnosti ako hypnotikum nepoužíva a bol preradený do skupiny antikonvulzív, takže tu o ňom nebude reč).

vlastnosti barbiturátov. Do praktickej medicíny boli zavedené v roku 1903 a sú liekmi prvej generácie. Kyselina barbiturová je základom chemickej štruktúry nielen niektorých liekov na spanie, ale aj niektorých anestetík a antiepileptík. Samotná kyselina barbiturová nemá hypnotickú aktivitu, ale jej deriváty, ktoré sa získavajú nahradením atómov vodíka na uhlíku v 5. polohe rôznymi radikálmi, áno. Mechanizmus hypnotického účinku. 1) Barbituráty, hlavne vo vzostupnej časti retikulárnej formácie, excitujú barbituranové receptory, ktoré sú funkčne spojené s GABA receptormi a chlórovými ionofórmi, pričom sa zvyšuje citlivosť GABA receptorov na GABA, v dôsledku čoho sa zvyšuje permeabilita neurónovej membrány. na negatívne nabitý chlór sa zvyšuje, vstupuje aktívnejšie do bunky, čím sa zvyšuje elektronegativita vnútorného povrchu membrány, čo spôsobuje hyperpolarizáciu bunky, čo vedie k zvýšeniu postsynaptického inhibičného materiálu. A znižuje sa aktivita vzostupnej časti retikulárnej formácie, teda prebúdzacieho systému, eliminuje sa jeho aktivačný účinok na mozgovú kôru, čo vytvára podmienky na zvýšenie funkčnej aktivity hypnogénneho systému a nastáva spánok. 2) Toto však nie je jediný mechanizmus účinku barbiturátov, existuje dôvod domnievať sa, že narúšajú funkciu iných iónových kanálov (Na, K, Ca); 3) tiež súťažia s niektorými excitačnými mediátormi (glutamát atď.).

Prípravky. Predtým bolo veľa liekov klasifikovaných ako barbituráty, teraz sa takmer všetky prestali používať. V tejto skupine je len f enobarbital a kombinovaný prípravok, ktorý pozostáva z diazepamu a derivátu kyseliny barbiturovej p eladorm. Aj keď Charkevičova učebnica popisuje aj etaminal sodný, nebude sa o ňom diskutovať, keďže bol vyškrtnutý zo zoznamu liekov. Fenobarbital sa teda dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, 50 % sa viaže na proteíny, najmä albumín, a dobre preniká cez bariéry, vrátane hematoencefalickej bariéry. Metabolizuje sa enzýmami mikrozomálneho aparátu pečene, vylučuje sa obličkami v zmenenej a 25 % nezmenenej forme. Polčas rozpadu lieku, to znamená zníženie plazmatickej koncentrácie o 50% podanej dávky, je 3,5 dňa (2-4) (v nových - 7 dní Mashkovsky). Liek navodzuje spánok trvajúci 8 hodín. V súčasnosti sa fenobarbital zriedka používa ako tabletka na spanie., pretože v súvislosti s pomalým vylučovaním ráno dochádza následný efekt, ktorý sa prejavuje vo všeobecnej slabosti, ospalosti a zníženej výkonnosti. Môže sa však použiť pred operáciou na zosilnenie liekov na anestéziu. On, od roku 1912, je stále široko používaný na liečbu epilepsie, v malých dávkach sa používa spolu s vazodilatanciami na liečbu počiatočných štádií hypertenzie, kŕčov mozgových ciev; spolu s nenarkotickými analgetikami na bolesti zubov, bolesti hlavy, kĺbov, svalov a bolesť spojenú s poškodením nervov; spolu s antispazmodikami, napríklad s papaverínom - so spastickou bolesťou atď. Je súčasťou tabliet "Andipal", "Bellatamin", "Teofedrin" a ďalšie. Fenobarbital spôsobuje fenomén "indukcie", to znamená zvýšenie aktivity enzýmov mikrozomálneho aparátu pečene, a preto sa sa používa pri hyperbilirubinémii u novorodencov na prevenciu bilirubínovej encefalopatie. V tomto prípade sa bilirubín rýchlejšie inaktivuje v pečeni. Táto vlastnosť fenobarbitalu sa niekedy používa na urýchlenie inaktivácie niektorých liekov pri akútnej otrave nimi. V dôsledku aktivácie pečeňových enzýmov je terapeutický účinok niektorých liekov, napríklad nepriamych antikoagulancií používaných na pozadí fenobarbitalu, oslabený.V súčasnosti je Reladorm (Markova) široko používaný ako hypnotikum.

Problémy vyplývajúce z používania barbiturátov:

1. Ako už bolo spomenuté, spôsobujú následný efekt.

2. Porušujte štruktúru spánku. Pri dlhodobom používaní v dostatočných dávkach skracujú fázu REM spánku a pri ich rýchlom zrušení sa táto fáza kompenzačne predlžuje, a preto dochádza k fenoménu „rebound“, ktorý sa prejavuje v nočných morách, v povrchnom a prerušovanom spánku. Na zníženie tohto javu vo veľkých dávkach a na dlhú dobu (viac ako mesiac), nemožno ich predpisovať, robiť krátke prestávky a pomaly zrušiť.

3. Rýchlo si vypestujú závislosť, po prvé preto, že sa začnú rýchlo inaktivovať v pečeni, pretože sami zvyšujú aktivitu jej enzýmov.

4. Pri pravidelnom užívaní v dostatočných dávkach po 1-3 mesiacoch spôsobujú na nich psychickú a fyzickú závislosť. A pri ich rýchlom zrušení nastáva ťažký abstinenčný syndróm, ktorý môže byť smrteľný. Vzhľadom na to si barbituráty zaslúžia pozornosť v sociálnom aspekte.

Deriváty benzodiazepínov.

Objavili sa v 50. rokoch minulého storočia a ide o lieky druhej generácie.

Mechanizmus akcie. Hlavne v limbickom systéme, ktorý je centrom tvorby emócií, excitujú benzodiazepínové receptory, ktoré sú funkčne spojené s GABA receptormi a chloridovými ionofórmi. Zároveň sa zvyšuje citlivosť GABA receptorov na GABA a čo bude ďalej, pozri mechanizmus účinku barbiturátov. Zároveň sa znižuje funkčná aktivita limbického systému, je narušené jeho prepojenie s ostatnými mozgovými štruktúrami, v dôsledku čoho sa znižuje emocionálne pozadie, pacient sa upokojuje a zaspáva. Ich účinok je spojený aj s excitáciou benzodiazepínových receptorov vo vzostupnej časti retikulárnej formácie, čo vedie k zníženiu jej funkcie a čo to znamená, bolo diskutované skôr.

Klasifikácia liekov je založená na farmakokinetike, t.j. o rýchlosti vylučovania z tela a stupni ich kumulácie, a teda o závažnosti a trvaní vedľajších účinkov, tj následného účinku, ktorý sa prejavuje vo forme celkovej a svalovej slabosti, zníženia duševnej a fyzický výkon. Pre lieky: 1) krátkodobo pôsobiace zahŕňa triazolam (t 1 / 2 = 1,5-5 hodín); 2) k priemernému trvaniu účinku - lorazepam, nozepam, temazepam, nitrazepam (t 1 / 2 = od 12 do 24 hodín); 3) dlhodobo pôsobiace - fenazepam, flurazepam, diazepam (t 1 / 2 = 30-40 hodín). Všetky tieto lieky navodzujú spánok trvajúci 6-8 hodín a v súčasnosti sa široko používajú ako hypnotiká. Práve tie nahradili väčšinu barbiturátov z praktickej medicíny, pretože sú lepšie. Totiž: menej sa hromadia, a preto spôsobujú menej výrazný následný efekt, závislosť a drogová závislosť sa u nich vyvíja pomalšie ako pri barbiturátoch, menej narúšajú „štruktúru“ spánku, a preto sa jav „spätného rázu“ slabo prejavuje v oni..

Nedávno sa syntetizoval zolpidem a zopiklón, ide o lieky tretej generácie a patria do skupiny hypnotík s rôznou chemickou štruktúrou. Hoci nejde o deriváty benzodiazepínov, excitujú aj benzodiazepínové receptory (jeden podtyp) a sú farmakodynamicky podobné derivátom benzodiazepínov. Ale na rozdiel od nich majú väčšiu selektivitu pôsobenia a lepšiu toleranciu. Flumazenil je funkčný antagonista benzodiazepínových derivátov, zolpidemu a zopiklónu (podrobnosti o nich v novej knihe od Charkeviča).

Zásady menovania.

Lieky na spanie majú symptomatický účinok, t.j. odstrániť nespavosť, ale neodstrániť jej príčinu. Preto pred predpísaním týchto liekov je potrebné zistiť príčinu nespavosti a pokúsiť sa ju odstrániť. Tabletky na spanie používa sa, keď príčina nespavosti nie je jasná alebo jasná, ale nie je možné ju rýchlo odstrániť, a pacientovi treba pomôcť.

Výber liekov na spanie.

Ak je indikovaná tabletka na spanie, je potrebné si ju správne vybrať. Pri juvenilnej nespavosti sa používajú hypnotiká s kratším účinkom, pri stareckej insomnii sa používajú hypnotiká s dlhším účinkom.

Na jednej strane v súčasnosti rastie potreba hypnotík a ako už bolo spomenuté, pri ich užívaní vzniká veľa problémov. Preto je potrebné k ich vymenovaniu pristupovať v každom jednotlivom prípade individuálne a pacienta, ktorý dostáva hypnotiká, sledovať.

Akútna otrava

Zvyčajne sa vyskytuje pri úmyselnom použití veľkých dávok týchto liekov. Vyznačuje sa útlmom centrálneho nervového systému, pri ťažkej otrave sa môže vyvinúť kóma, pri výpadku vedomia a oslabení reflexnej činnosti, útlmu vitálnych centier, čo vedie k zníženiu objemu pľúcnej ventilácie a k akútna vaskulárna slabosť. Funkcia obličiek je narušená. Pri akútnej otrave týmito látkami sa vykonáva etiotropická a patogenetická terapia. K etiotropnej terapii patrí umývanie žalúdka vodou, zavedenie aktívneho uhlia, na ktorom sa ukladá hypnotikum a spomaľuje sa jeho vstrebávanie. Je tiež potrebné zaviesť slané preháňadlo, napríklad síran horečnatý, ktorý sa nevstrebáva z čreva, čím sa v ňom zvyšuje osmotický tlak, čo vedie k zväčšeniu objemu tráveniny a to dráždi črevné baroreceptory, a objaví sa hnačka. Spolu s chymom sa vylučuje aj hypnotikum. Na urýchlenie vylučovania už absorbovaného hypnotika sa vykonáva nútená diuréza, ktorá spočíva v zavedení veľkého množstva izotonického roztoku chloridu sodného, ​​5% roztoku glukózy a aktívneho diuretika, napríklad furosemidu (lasix). Elimináciu hypnotika urýchľuje aj 4% roztok hydrogénuhličitanu sodného. Pri ťažkej otrave sa vykonáva hemosorpcia alebo hemodialýza (umelá oblička). Patogenetická terapia Je zameraná na elimináciu účinkov spôsobených tabletkami na spanie a na ich prevenciu. K tomu sa podávajú funkčné antagonisty, napríklad analeptický kordiamín alebo psychomotorický stimulant kofeín-benzoát sodný. Tieto prostriedky, stimulujúce životne dôležité centrá, zvyšujú potrebu kyslíka v mozgovom tkanive. Používajú sa len pri ľahkých formách otravy, keď dýchacie a vazomotorické centrá nie sú veľmi utlmené a môžu byť excitované funkčnými antagonistami. Zvýšenie potreby kyslíka v mozgovom tkanive sa v tomto prípade vyrovnáva, t.j. je blokovaný obnovením funkcie vitálnych centier. A situácia sa zlepšuje. Pri ťažkej otrave sú analeptiká alebo psychomotorické stimulanty kontraindikované, pretože sa nedajú excitovať veľmi depresívne centrá a potreba kyslíka v mozgovom tkanive stále rastie. Súčasne sa zvyšuje nedostatok kyslíka v mozgu a stav pacienta sa zhoršuje. V závažných prípadoch sa vykonáva umelé dýchanie. Pri vaskulárnej slabosti sa podávajú intravenózne presorické látky, napríklad mezaton, so srdcovým zlyhaním - srdcové glykozidy. V dôsledku zníženia objemu pľúcnej ventilácie sa môže vyskytnúť pneumónia, preto sa takýmto pacientom na profylaktické účely predpisujú antibakteriálne látky (antibiotiká, sulfátové lieky atď.). Prognóza závisí od dávky hypnotika, včasného začatia liečby a stavu organizmu.

chronická otrava hypnotiká sú sprevádzané ospalosťou, celkovou slabosťou, sú možné rôzne duševné poruchy, môžu byť narušené funkcie vnútorných orgánov. Možno rozvoj drogovej závislosti. Pri liečbe tohto stavu sa hypnotiká postupne rušia a vykonáva sa symptomatická liečba.