PARATHORMONE(grécky, para o + lat. thyroidea štítna žľaza + hormóny; syn.: paratyroidný hormón, paratyreokrinný, paratyrín) je polypeptidový hormón produkovaný prištítnymi telieskami a reguluje výmenu vápnika a fosforu. P. zvyšuje obsah vápnika a znižuje obsah fosforu (fosfátov) v krvi (pozri Metabolizmus minerálov). Antagonistom P. je kalcitonín (pozri), ktorý spôsobuje zníženie koncentrácie vápnika v krvi. Cieľovými orgánmi pre P. sú kostra a obličky, okrem toho P. pôsobí na črevá, kde zvyšuje vstrebávanie vápnika. V kostiach P. aktivuje resorpčné procesy. Resorpcia kostného minerálu - hydroxyapatitu - je sprevádzaná vstupom jeho zložky vápnika a fosfátu do krvi. S týmto pôsobením P. súvisí zvýšenie obsahu vápnika v krvi (pozri Hyperkalcémia). Súčasne s rozpúšťaním kostného minerálu dochádza k resorpcii organickej matrix kosti, pozostávajúcej z Ch. arr. z kolagénových vlákien a glykozaminoglykánov. To vedie najmä k zvýšeniu vylučovania hydroxyprolínu močom, typickej zložky kolagénu (pozri). V obličkách P. výrazne znižuje reabsorpciu fosfátu v distálnom nefrone a trochu zvyšuje reabsorpciu vápnika. Výrazné zvýšenie vylučovania fosfátov močom spôsobuje zníženie obsahu fosforu v krvi. Napriek nek-rojovému zosilneniu reabsorpcie vápnika v obličkových tubuloch pod vplyvom P. sa nakoniec zvyšuje alokácia vápnika do moču v dôsledku rýchlo rastúcej hyperkalcémie. Dôležitou stránkou pôsobenia P. na obličky je stimulácia tvorby aktívneho metabolitu vitamínu D - 1,25-dioxycholekalciferolu v nich. Táto zlúčenina zvyšuje vstrebávanie vápnika z čriev v oveľa väčšej miere ako samotný vitamín D. Účinok T. o., P. na vstrebávanie vápnika z čriev nemusí byť priamy, ale nepriamy.

Podľa chem. Štruktúra P. je jednoreťazcový polypeptid pozostávajúci z 84 aminokyselinových zvyškov a majúci mólo. hmotnosť (hmotnosť) cca. 9500. Sekvencia aminokyselinových zvyškov bola úplne dešifrovaná pre P. hovädzieho dobytka a ošípaných; v molekule ľudského P. bola stanovená sekvencia 37 aminokyselín N-koncovej oblasti polypeptidového reťazca. Druhové rozdiely v molekule P. sú nevýznamné. Chem. syntéza fragmentu molekuly P. človeka a zvierat s obsahom 34 zvyškov aminokyselín a prevažne s biol, natívnou aktivitou P., t. je dokázané, že pre prejav biol, aktivity P. nie je potrebná prítomnosť celej jeho molekuly.

Biosyntéza P. začína syntézou jeho prekurzora, preprophormónu (polypeptid pozostávajúci zo 115 aminokyselinových zvyškov u hovädzieho dobytka). V dôsledku pôsobenia špecifických proteolytických enzýmov sa z N-konca prekurzorovej molekuly P. odštiepi peptid s 25 aminokyselinami a vznikne hormonálne neaktívny produkt - propatický hormón, ktorý po proteolytickom odštiepení tzv. N-koncový hexapeptid sa mení na aktívny P. vylučovaný do krvi.

Sekrécia P. je regulovaná koncentráciou ionizovaného Ca2+ v krvi podľa princípu spätnej väzby: s poklesom koncentrácie iónov Ca2+ sa zvyšuje uvoľňovanie P. do krvi a naopak.

Hlavným miestom katabolizmu P. sú obličky a pečeň; polčas aktívneho P. v krvi je cca. 18 min. V krvi P. sa rýchlo štiepi na fragmenty (peptidy a oligopeptidy), značná časť to-rykh má antigénne vlastnosti hormónu, ale je zbavený svojej biol, aktivity.

V počiatočnom štádiu pôsobenia P., ako aj iných proteín-peptidových hormónov (pozri), špecifický receptor plazmatickej membrány cieľových buniek, enzým adenylátcykláza (EC 4.6. 1.1), cyklický 3,5“ -AMP a proteínkináza (EC 2.7.1.37). Aktivácia adenylátcyklázy vedie k tvorbe cyklického 3",5"-AMP vo vnútri buniek, to-ry aktivuje enzým proteínkinázu, ktorý uskutočňuje reakciu fosforylácie funkčne dôležitých proteínov, a tým "naštartuje" množstvo biochemické reakcie, ktoré v konečnom dôsledku spôsobujú fiziol, vplyv P. Zvýšenie obsahu P. v krvi pri hyperparatyreóze akejkoľvek etiológie (pozri Hyperparatyreóza) spôsobuje narušenie metabolizmu fosforu a vápnika, dochádza k zvýšenému vylučovaniu vápnika z kosti, jeho abnormálne vysoké vylučovanie močom, je zaznamenaná hyperkalcémia rôzneho stupňa.

Pri nedostatku alebo úplnej absencii P. je obraz porúch metabolizmu fosforu a vápnika opačný ako obraz porúch tohto metabolizmu pri hyperparatyreóze. Zníženie obsahu vápnika v extracelulárnej tekutine vedie k prudkému zvýšeniu excitability nervovosvalového systému a v dôsledku toho môže viesť k tetánii (pozri).

Biol, metódy stanovenia P. sú založené na jeho schopnosti zvýšiť obsah vápnika v krvi pokusných zvierat (paratyroidektomizované potkany, kurčatá, psy), ako aj zvýšiť ich vylučovanie fosfátu a cyklického 3,5“-AMP v moč. Okrem toho biol, test na P. posilňuje vplyvom resorpcie kostného tkaniva in vitro, stimuláciou aktivity adenylátcyklázy v kortikálnej substancii obličiek, zvýšením koncentrácie endogénneho cyklického 3",5"-AMP v kostné tkanivo alebo potlačenie tvorby CO2 z citrátu v ňom.

Stanovenie obsahu P. v krvi rádioimunologickou metódou (pozri) neukazuje skutočný obsah biologicky aktívneho P. v krvi, keďže nek-ry produkty jeho katabolizmu nestrácajú špecifické antigénne vlastnosti vlastné natívny hormón, ale táto metóda umožňuje posúdiť všeobecnú úroveň aktivity prištítnych teliesok.

Štandardizačný biol, aktivita prípravkov P. sa vykonáva jeho porovnaním s aktivitou medzinárodného štandardného prípravku P. P. aktivita je vyjadrená v podmienených jednotkách pôsobenia - JEDNOTKÁCH МВС (Medical Research Council).

Metóda stanovenia P. je vysoko citlivá na základe jej schopnosti in vitro aktivovať glukózo-6-fosfátdehydrogenázu (EC 1.1.1.49) distálneho nefrónu kortikálnej substancie obličiek morčiat. Obsah aktívneho P. stanovený touto metódou v krvnej plazme zdravých ľudí sa pohybuje od 6 10 -6 do 10 10 -5 IU / ml.

Bibliografia: Bulatov A. A. Parathormón a kalcitonín, v knihe: Biochémia hormónov a hormonálna regulácia, ed. N. A. Yudaeva, s. 126, M., 1976;M a sh to fi-sky M. D. Drugs, časť 1, str. 555, M., 1977; P omanenko ov. D. Fyziológia metabolizmu vápnika, Kyjev, 1975; Sprievodca klinickou endokrinológiou, vyd. V. G. Baranová, p. 7, D., 1977; Stukkay A. JI. Prištítne telieska, v knihe: Fiziol, endokrinný systém, vyd. V. G. Baranová, p. 191, D., 1979; C h a m b e g s D. J. a. o. Citlivý biologický test parathormónu v plazme, Clin. Endocr., v. 9, str. 375, 1978; Labhart A. Clinic der inneren Sekretion, B. u. a., 1978; Parsons J. A. a. P o t t s J. T. Fyziológia a chémia parathormónu, Clin. Endokr. Metab., v. 1, str. 33, 1972; Schneider A. B. a. S h er w o d L. M. Homeostáza vápnika a patogenéza a manažment hyperkalcemických porúch, Metabolizmus, v. 23, str. 975, 1974, bibliogr.

Za výmenu vápnika a fosfátu v tele sú zodpovedné tri hormóny – kalcitriol, kalcitonín a parathormón.

kalcitriol

Štruktúra

Je to derivát vitamínu D a patrí medzi steroidy.

Syntéza

Cholekalciferol (vitamín D 3) a ergokalciferol (vitamín D 2) vznikajúce v koži pôsobením ultrafialového žiarenia a dodávané potravou sa hydroxylujú na hepatocyty na C 25 a v epiteli proximálne tubuly obličky pre C1. V dôsledku toho sa tvorí 1,25-dioxycholekalciferol ( kalcitriol).

Aktivita 1α-hydroxylázy bola zistená v mnohých bunkách a jej význam spočíva v aktivácii 25-hydroxycholekalciferolu pre vlastné potreby bunky (autokrinné a parakrinné pôsobenie).

Regulácia syntézy a sekrécie

Aktivovať: Hypokalciémia zvyšuje hydroxyláciu vitamínu D na C 1 v obličkách prostredníctvom zvýšenej sekrécie parathormónu, ktorý stimuluje tento proces.

Znížiť: Nadbytok kalcitriolu inhibuje hydroxyláciu C1 v obličkách.

Mechanizmus akcie

Cytosolic.

Ciele a efekty

Paratyroidný hormón

Štruktúra

Je to peptid z 84 aminokyselín s molekulovou hmotnosťou 9,5 kDa.

Syntéza

Ide do prištítnych teliesok. Reakcie syntézy hormónov sú vysoko aktívne.

Regulácia syntézy a sekrécie

Aktivuje sa produkcia hormónu hypokalciémia.

Znížiť vysoké koncentrácie vápnika prostredníctvom aktivácie proteáza citlivá na vápnik hydrolýza jedného z prekurzorov hormónu.

Mechanizmus akcie

adenylátcykláza.

Ciele a efekty

Účinok parathormónu je k zvýšenie koncentrácie vápnika a zníženie koncentrácie fosfátov v krvi.

To sa dosiahne tromi spôsobmi:

Kosť

• pri vysokej hladine hormónu sa aktivujú osteoklasty a zničí sa kostné tkanivo,
• pri nízkych koncentráciách sa aktivuje kostná remodelácia a osteogenéza.

obličky

• zvýšená reabsorpcia vápnika a horčíka
• klesá reabsorpcia fosfátov, aminokyselín, uhličitanov, sodíka, chloridov, síranov.
• hormón tiež stimuluje tvorbu kalcitriolu (hydroxylácia na C 1).

Črevá

• za účasti kalcitriolu sa zvyšuje absorpcia vápnika a fosfátov.

Hypofunkcia

Vyskytuje sa pri náhodnom odstránení žľazy pri operáciách štítnej žľazy alebo pri autoimunitnej deštrukcii tkaniva žľazy. Výsledná hypokalciémia a hyperfosfatémia sa prejavuje vo forme vysokej nervovosvalovej dráždivosti, kŕčov, tetánie. Pri prudkom poklese vápnika dochádza k paralýze dýchania, laryngospazmu.

hyperfunkcia

Primárna hyperparatyreóza sa vyskytuje s adenómom žliaz. Zvyšujúca sa hyperkalcémia spôsobuje poškodenie obličiek, urolitiázu.

Sekundárna hyperparatyreóza je výsledkom zlyhania obličiek, pri ktorom dochádza k narušeniu tvorby kalcitriolu, zníženiu koncentrácie vápnika v krvi a kompenzačnému zvýšeniu syntézy parathormónu.

kalcitonín

Štruktúra

Je to 32 aminokyselinový peptid s molekulovou hmotnosťou 3,6 kDa.

Syntéza

Vyskytuje sa v parafolikulárnych bunkách štítnej žľazy.

Regulácia syntézy a sekrécie

Aktivovať: vápenaté ióny, glukagón.

Mechanizmus akcie

adenylátcykláza

Ciele a efekty

Účinok kalcitonínu je zníženie koncentrácie vápnika a fosfáty v krvi:

• v kostnom tkanive inhibuje aktivitu osteoklastov, čo zlepšuje vstup vápnika a fosfátov do kosti,
• v obličkách inhibuje reabsorpciu Ca 2+ iónov, fosfátov, Na +, K +, Mg 2+.

Parathormón ovplyvňuje kostné tkanivo, obličky a gastrointestinálny trakt. Pôsobením na tieto tkanivá hormón zvyšuje koncentráciu Ca2 + a znižuje koncentráciu anorganických fosfátov v krvi.

Vápnik je prítomný v krvnej plazme v troch formách: v komplexe s organickými a anorganickými kyselinami, vo forme viazanej na bielkoviny a v ionizovanej forme. Biologicky aktívnou formou je ionizovaný vápnik (Ca2+). Reguluje množstvo dôležitých biochemických a fyziologických procesov, ktoré boli spomenuté vyššie. Okrem toho je pre mineralizáciu kostí potrebné udržiavať určité koncentrácie Ca2 + a fosfátu (PO43-) v extracelulárnej tekutine a perioste. Pri dostatočnej dostupnosti Ca2 + v potrave si parathormón udržiava požadovanú hladinu v extracelulárnej tekutine, reguluje vstrebávanie Ca2 + v čreve stimuláciou tvorby aktívnej formy vitamínu D v obličkách - 1,25-dihydroxykalciferolu resp. kalcitriol. Pri nedostatočnom príjme Ca2+ do organizmu je jeho normálnu hladina v sére obnovená komplexným regulačným systémom: priamym pôsobením parathormónu na obličky a kosti a nepriamo (stimuláciou syntézy kalcitriolu) na črevnú sliznicu.

Účinok parathormónu na obličky sa prejavuje jeho priamym vplyvom na transport iónov, ako aj prostredníctvom regulácie syntézy kalcitriolu.

Hormón zvyšuje tubulárnu reabsorpciu Ca2 + a Mgf + a prudko inhibuje reabsorpciu fosfátov, čím zvyšuje ich vylučovanie močom (fosfatúria), okrem toho zvyšuje vylučovanie iónov K +, Na + a hydrogénuhličitanov.

Ďalším dôležitým účinkom parathormónu na obličky je stimulácia syntézy kalcitriolu v tomto orgáne, ktorý tiež reguluje metabolizmus Ca2+: zvyšuje vstrebávanie Ca2+ a fosfátov v čreve, mobilizuje Ca2+ z kostného tkaniva a zvyšuje jeho reabsorpciu v obličkových tubuloch. Všetky tieto procesy prispievajú k zvýšeniu hladiny Ca2 + a zníženiu hladiny fosfátov v krvnom sére.

Štúdium molekulárnych mechanizmov účinku parathormónu na obličky ukázalo, že aktivuje parathormón stimulujúci adenylátcyklázu, ktorá sa nachádza na kontraluminálnej (bazolaterálnej, t.j. povrch tubulu vráteného do krvi) membráne obličky. tubulárne bunky. Pretože proteínkinázy sú umiestnené na luminálnej membráne, vytvorený cAMP prechádza bunkou a aktivuje proteínkinázy luminálnej membrány smerom k lúmenu tubulu, čo spôsobuje fosforyláciu jedného alebo viacerých proteínov zapojených do transportu iónov.

Rýchlejší parathormón pôsobí na obličky, ale predovšetkým - na kostné tkanivo. Účinok hormónu na kostné tkanivo sa prejavuje zvýšením uvoľňovania kostnej matrice Ca2 +, fosfátov, proteoglykánov a hydroxyprolínu, najdôležitejšej zložky kolagénu kostnej matrice, ktorá je indikátorom jej rozpadu. Celkový účinok parathormónu sa prejavuje deštrukciou kostí, avšak pri nízkych koncentráciách parathormón vykazuje anabolický účinok. Zvyšuje hladiny cAMP a (v skorých štádiách jeho pôsobenia) vychytávanie Ca2+. Receptory parathormónu sa nachádzajú na osteoblastoch, ktoré pod vplyvom hormónu začnú produkovať aktivátor osteoklastov, ktorý zmení ich morfológiu a biochémiu tak, že získajú schopnosť ničiť kosť. Z kosti sa uvoľňujú proteolytické enzýmy a organické kyseliny (laktát, citrát). Pred kostnou resorpciou teda Ca2 + vstupuje do bunky resorbujúcej kosť.

Pôsobenie parathormónu na kostné tkanivo závisí aj od kalcitriolu.

V čreve parathormón podporuje transport cez sliznicu a vstup Ca2+ a fosfátu do krvi. Tento účinok je spojený s tvorbou aktívnej formy vitamínu D.

Referenčná koncentrácia (norma) parathormónu v krvnom sére u dospelých je 8-24 ng/l (RIA, N-terminálny PTH); intaktná molekula PTH - 10-65 ng/l.

Parathormón – polypeptid pozostávajúci z 84 aminokyselinových zvyškov, je tvorený a vylučovaný prištítnymi telieskami vo forme vysokomolekulárneho prohormónu. Prohormón po opustení buniek podlieha proteolýze s tvorbou parathormónu. Produkcia, sekrécia a hydrolytické štiepenie parathormónu reguluje koncentráciu vápnika v krvi. Jeho zníženie vedie k stimulácii syntézy a uvoľňovania hormónu a zníženie spôsobuje opačný účinok. Parathormón zvyšuje koncentráciu vápnika a fosfátu v krvi. Parathormón pôsobí na osteoblasty, čo spôsobuje zvýšenie kostnej demineralizácie. Aktívny je nielen samotný hormón, ale aj jeho amino-terminálny peptid (1-34 aminokyselín). Vzniká pri hydrolýze parathormónu v hepatocytoch a obličkách vo väčšom množstve, čím je nižšia koncentrácia vápnika v krvi. V osteoklastoch sa aktivujú enzýmy, ktoré ničia kostný medziprodukt, a v bunkách proximálnych tubulov obličiek je inhibovaná reverzná reabsorpcia fosfátov. V čreve sa zvyšuje absorpcia vápnika.

Vápnik je jedným z nevyhnutných prvkov v živote cicavcov. Podieľa sa na množstve dôležitých extracelulárnych a intracelulárnych funkcií.

Koncentrácia extracelulárneho a intracelulárneho vápnika je prísne regulovaná smerovým transportom cez bunkovú membránu a membránu intracelulárnych organel. Takýto selektívny transport vedie k obrovskému rozdielu v koncentráciách extracelulárneho a intracelulárneho vápnika (viac ako 1000-krát). Takýto významný rozdiel robí vápnik vhodným intracelulárnym poslom. V kostrových svaloch teda dočasné zvýšenie koncentrácie vápnika v cytosóle vedie k jeho interakcii s proteínmi viažucimi vápnik - troponínom C a kalmodulínom, čo spúšťa svalovú kontrakciu. Proces excitácie a kontrakcie v myokardiocytoch a hladkých svaloch je tiež závislý od vápnika. Okrem toho intracelulárna koncentrácia vápnika reguluje množstvo ďalších bunkových procesov aktiváciou proteínkináz a fosforyláciou enzýmov. Vápnik sa podieľa aj na pôsobení ďalších bunkových poslov – cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) a inozitol-1,4,5-trifosfátu a sprostredkúva tak bunkovú odpoveď na mnohé hormóny, vrátane epinefrie, glukagónu, vazopresínu, cholecystokinínu.

Celkovo ľudské telo obsahuje asi 27 000 mmol (približne 1 kg) vápnika vo forme hydroxyapatitu v kostiach a len 70 mmol v intracelulárnej a extracelulárnej tekutine. Extracelulárny vápnik je zastúpený tromi formami: neionizovaný (alebo spojený s proteínmi, najmä albumínom) - asi 45-50%, ionizovaný (dvojmocné katióny) - asi 45% a ako súčasť komplexov vápnika a aniónových komplexov - asi 5%. Preto je koncentrácia celkového vápnika výrazne ovplyvnená obsahom albumínu v krvi (pri stanovení koncentrácie celkového vápnika sa vždy odporúča upraviť tento ukazovateľ v závislosti od obsahu albumínu v sére). Fyziologické účinky vápnika sú spôsobené ionizovaným vápnikom (Ca++).

Koncentrácia ionizovaného vápnika v krvi sa udržiava vo veľmi úzkom rozmedzí - 1,0-1,3 mmol/l reguláciou toku Ca++ do a von z kostry, ako aj cez epitel obličkových tubulov a čriev. Okrem toho, ako je možné vidieť na diagrame, takáto stabilná koncentrácia Ca++ v extracelulárnej tekutine sa môže udržať napriek značnému množstvu vápnika dodávaného s potravou, mobilizovaného z kostí a filtrovaného obličkami (napríklad od 10. g Ca++ v primárnom renálnom filtráte sa reabsorbuje späť do krvi 9,8 g).

Homeostáza vápnika je veľmi zložitý, vyvážený a viaczložkový mechanizmus, ktorého hlavnými článkami sú vápnikové receptory na bunkových membránach, ktoré rozpoznávajú minimálne kolísanie hladín vápnika a spúšťajú bunkové kontrolné mechanizmy (napríklad pokles vápnika vedie k zvýšeniu parathormónu sekrécia a zníženie sekrécie kalcitonínu) a efektorové orgány a tkanivá (kosti, obličky, črevá), ktoré reagujú na vápnik-tropné hormóny zodpovedajúcou zmenou transportu Ca++.

Metabolizmus vápnika úzko súvisí s metabolizmom fosforu (hlavne fosfátu - -PO4) a ich koncentrácie v krvi sú nepriamo úmerné. Tento vzťah je obzvlášť dôležitý pre anorganické zlúčeniny fosforečnanu vápenatého, ktoré predstavujú bezprostredné nebezpečenstvo pre telo v dôsledku ich nerozpustnosti v krvi. Súčin koncentrácií celkového vápnika a celkového fosforečnanu v krvi sa teda udržiava vo veľmi prísnom rozmedzí nepresahujúcom normu 4 (pri meraní v mmol / l), pretože pri hodnote tohto ukazovateľa nad 5 sa aktívne zrážanie začína fosforečnan vápenatý, čo spôsobuje poškodenie krvných ciev (a rýchly rozvoj aterosklerózy), kalcifikáciu mäkkých tkanív a blokádu malých tepien.

Hlavnými hormonálnymi mediátormi kalciovej homeostázy sú parathormón, vitamín D a kalcitonín.

Parathormón, produkovaný sekrečnými bunkami prištítnych teliesok, hrá ústrednú úlohu v homeostáze vápnika. Jeho koordinované pôsobenie na kosti, obličky a črevá vedie k zvýšeniu transportu vápnika do extracelulárnej tekutiny a zvýšeniu koncentrácie vápnika v krvi.

Parathormón je 84-aminokyselinový proteín s hmotnosťou 9500 Da, kódovaný génom umiestneným na krátkom ramene 11. chromozómu. Vzniká ako 115-aminokyselinový pre-pro-paratyroidný hormón, ktorý po vstupe do endoplazmatického retikula stráca 25-aminokyselinové miesto. Intermediárny proparathormón je transportovaný do Golgiho aparátu, kde sa z neho odštiepi hexapeptidový N-koncový fragment a vytvorí sa finálna molekula hormónu. Parathormón má extrémne krátky cirkulačný polčas (2–3 min), v dôsledku čoho sa štiepi na C-terminálne a N-terminálne fragmenty. Fyziologickú aktivitu si zachováva iba N-koncový fragment (1-34 aminokyselinových zvyškov). Priamym regulátorom syntézy a sekrécie parathormónu je koncentrácia Ca++ v krvi. Parathormón sa viaže na špecifické receptory cieľových buniek: obličkové a kostné bunky, fibroblasty. chondrocyty, vaskulárne myocyty, tukové bunky a placentárne trofoblasty.

Pôsobenie parathormónu na obličky

Receptory parathormónu aj vápnikové receptory sa nachádzajú v distálnom nefrone, čo umožňuje extracelulárnemu Ca++ nielen priamy (prostredníctvom vápnikových receptorov), ale aj nepriamy (prostredníctvom modulácie hladiny parathormónu v krvi) obličková zložka kalciovej homeostázy. Intracelulárnym mediátorom účinku parathormónu je c-AMP, ktorého vylučovanie močom je biochemickým markerom činnosti prištítnych teliesok. Renálne účinky parathormónu zahŕňajú:

1. zvýšenie reabsorpcie Ca ++ v distálnych tubuloch (súčasne s nadmerným uvoľňovaním parathormónu sa zvyšuje vylučovanie Ca ++ močom v dôsledku zvýšenej filtrácie vápnika v dôsledku hyperkalcémie);
2. zvýšenie vylučovania fosfátov (pôsobením na proximálne a distálne tubuly parathormón inhibuje transport fosfátov závislý od Na);
3. zvýšenie vylučovania bikarbonátu v dôsledku inhibície jeho reabsorpcie v proximálnych tubuloch, čo vedie k alkalizácii moču (a pri nadmernej sekrécii parathormónu k určitej forme tubulárnej acidózy v dôsledku intenzívneho vylučovania alkalického aniónu z tubuly);
4. zvýšený klírens voľnej vody a tým aj objem moču;
5. zvýšenie aktivity vitamínu D-la-hydroxylázy, ktorá syntetizuje aktívnu formu vitamínu D3, ktorá katalyzuje mechanizmus vstrebávania vápnika v čreve, čím ovplyvňuje tráviacu zložku metabolizmu vápnika.

V súlade s vyššie uvedeným sa pri primárnej hyperparatyreóze v dôsledku nadmerného pôsobenia parathormónu prejavia jeho renálne účinky vo forme hyperkalciúrie, hypofosfatémie, hyperchloremickej acidózy, polyúrie, polydipsie a zvýšeného vylučovania nefrogénnej frakcie cAMP.

Pôsobenie parathormónu na kosti

Parathormón má anabolické aj katabolické účinky na kostné tkanivo, ktoré možno rozlíšiť na skorú fázu účinku (mobilizácia Ca++ z kostí na rýchle obnovenie rovnováhy s extracelulárnou tekutinou) a neskorú fázu, počas ktorej dochádza k syntéze kostných enzýmov (ako napr. lyzozomálne enzýmy), ktoré podporujú resorpciu a remodeláciu kostí. Osteoblasty sú primárnym miestom aplikácie parathormónu v kostiach, pretože sa nezdá, že by osteoklasty mali receptory parathormónu. Pôsobením parathormónu produkujú osteoblasty rôzne mediátory, medzi ktorými osobitné miesto zaujíma prozápalový cytokín interleukín-6 a faktor diferenciácie osteoklastov, ktoré majú silný stimulačný účinok na diferenciáciu a proliferáciu osteoklastov. Osteoblasty môžu tiež inhibovať funkciu osteoklastov produkciou osteoprotegerínu. Resorpcia kosti osteoklastmi je teda stimulovaná nepriamo prostredníctvom osteoblastov. Súčasne sa zvyšuje uvoľňovanie alkalickej fosfatázy a vylučovanie hydroxyprolínu močom, ktorý je markerom deštrukcie kostnej matrice.

Jedinečný duálny účinok parathormónu na kostné tkanivo bol objavený už v 30-tych rokoch XX storočia, kedy bolo možné preukázať nielen jeho resorpčný, ale aj anabolický účinok na kostné tkanivo. Až o 50 rokov neskôr sa však na základe experimentálnych štúdií s rekombinantným parathormónom zistilo, že dlhodobý neustály vplyv nadbytku parathormónu má osteoresorpčný účinok a jeho pulzný prerušovaný vstup do krvi stimuluje remodeláciu kostného tkaniva. Doposiaľ má terapeutický účinok na osteoporózu (a nielen zastavuje jej progresiu) iba liek syntetický parathormón (teriparatid) z tých, ktoré schválila americká FDA.

Pôsobenie parathormónu na črevá

Prathormón nemá priamy vplyv na gastrointestinálnu absorpciu vápnika. Tieto účinky sú sprostredkované reguláciou syntézy aktívneho (l,25(OH)2D3) vitamínu D v obličkách.

Ďalšie účinky parathormónu

Pri pokusoch in vitro sa zistili aj ďalšie účinky parathormónu, ktorého fyziologická úloha ešte nie je úplne objasnená. Takže bola objasnená možnosť zmeny prietoku krvi v črevných cievach, zvýšenie lipolýzy v adipocytoch, zvýšenie glukoneogenézy v pečeni a obličkách.

Vitamín D3, už spomenutý vyššie, je druhým silným humorálnym činidlom v systéme regulácie homeostázy vápnika. Jeho mohutné jednosmerné pôsobenie spôsobujúce zvýšenie absorpcie vápnika v črevách a zvýšenie koncentrácie Ca++ v krvi ospravedlňuje iný názov pre tento faktor – hormón D. Biosyntéza vitamínu D je komplexný viacstupňový proces. V ľudskej krvi môže byť súčasne prítomných asi 30 metabolitov, derivátov alebo prekurzorov najaktívnejšej 1,25(OH)2-dihydroxylovanej formy hormónu. Prvým krokom syntézy je hydroxylácia na pozícii 25 atómu uhlíka styrénového kruhu vitamínu D, ktorý buď pochádza z potravy (ergokalciferol), alebo sa tvorí v koži pod vplyvom ultrafialových lúčov (cholekalciferol). V druhom štádiu je molekula v polohe 1a rehydroxylovaná špecifickým enzýmom proximálnych renálnych tubulov - vitamínom D-la-hydroxylázou. Spomedzi mnohých derivátov a izoforiem vitamínu D majú výraznú metabolickú aktivitu iba tri - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 a l,25(OH)2D3, avšak iba posledný z nich pôsobí jednosmerne a je 100-krát silnejší iné varianty vitamínu. Pôsobením na špecifické receptory v jadre enterocytu, vitamín Dg stimuluje syntézu transportného proteínu, ktorý zabezpečuje prenos vápnika a fosfátu cez bunkové membrány do krvi. Negatívna spätná väzba medzi koncentráciou 1,25(OH)2 vitamínu Dg a aktivitou la-hydroxylázy zabezpečuje autoreguláciu, ktorá zabraňuje nadbytku aktívneho vitamínu D4.

Existuje aj mierny osteoresorpčný účinok vitamínu D, ktorý sa objavuje len v prítomnosti parathormónu. Vitamín Dg má tiež od dávky závislý inhibičný reverzibilný účinok na syntézu parathormónu prištítnymi telieskami.

Kalcitonín je treťou z hlavných zložiek hormonálnej regulácie metabolizmu vápnika, ale jeho účinok je oveľa slabší ako u predchádzajúcich dvoch prostriedkov. Kalcitonín je proteín s 32 aminokyselinami vylučovaný parafolikulárnymi C-bunkami štítnej žľazy ako odpoveď na zvýšenie extracelulárneho Ca++. Jeho hypokalcemický účinok je sprostredkovaný inhibíciou aktivity osteoklastov a zvýšeným vylučovaním vápnika močom. Fyziologická úloha kalcitonínu u ľudí doteraz nebola definitívne stanovená, pretože jeho účinok na metabolizmus vápnika je nevýznamný a prekrýva sa s inými mechanizmami. Úplná absencia kalcitonínu po totálnej tyreoidektómii nie je sprevádzaná fyziologickými abnormalitami a nevyžaduje substitučnú liečbu. Významný nadbytok tohto hormónu, napríklad u pacientov s medulárnou rakovinou štítnej žľazy, nevedie k významným poruchám homeostázy vápnika.

Normálna regulácia sekrécie parathormónu

Hlavným regulátorom rýchlosti sekrécie parathormónu je extracelulárny vápnik. Aj mierny pokles koncentrácie Ca++ v krvi spôsobuje okamžité zvýšenie sekrécie parathormónu. Tento proces závisí od závažnosti a trvania hypokalcémie. Primárny krátkodobý pokles koncentrácie Ca++ vedie k uvoľneniu parathormónu nahromadeného v sekrečných granulách počas prvých niekoľkých sekúnd. Po 15-30 minútach trvania hypokalcémie sa zvyšuje aj skutočná syntéza parathormónu. Ak stimul pokračuje v pôsobení, potom sa počas prvých 3-12 hodín (u potkanov) pozoruje mierne zvýšenie koncentrácie mediátorovej RNA génu parathormónu. Predĺžená hypokalciémia stimuluje hypertrofiu a proliferáciu buniek prištítnych teliesok, detegovateľnú po niekoľkých dňoch až týždňoch.

Vápnik pôsobí na prištítne telieska (a iné efektorové orgány) prostredníctvom špecifických vápnikových receptorov. Brown prvýkrát navrhol existenciu takýchto štruktúr v roku 1991 a neskôr bol receptor izolovaný, klonovaný, boli študované jeho funkcie a distribúcia. Toto je prvý receptor nájdený u ľudí, ktorý rozpoznáva ión priamo, a nie organickú molekulu.

Ľudský Ca++ receptor je kódovaný génom na chromozóme 3ql3-21 a pozostáva z 1078 aminokyselín. Molekula receptorového proteínu pozostáva z veľkého N-koncového extracelulárneho segmentu, centrálneho (membránového) jadra a krátkeho C-koncového intracytoplazmatického konca.

Objav receptora umožnil vysvetliť vznik familiárnej hypokalciurickej hyperkalcémie (u nositeľov tohto ochorenia už bolo nájdených viac ako 30 rôznych mutácií receptorového génu). Nedávno boli tiež identifikované mutácie aktivujúce Ca++ receptor vedúce k familiárnemu hypoparatyreoidizmu.

Receptor Ca++ je v tele široko exprimovaný, a to nielen na orgánoch podieľajúcich sa na metabolizme vápnika (prištítne telieska, obličky, C-bunky štítnej žľazy, bunky kostného tkaniva), ale aj na iných orgánoch (hypofýza, placenta, keratinocyty, mliečne žľazy). bunky vylučujúce gastrín).

Nedávno bol objavený ďalší membránový kalciový receptor, lokalizovaný na prištítnych telieskach, placente, proximálnych renálnych tubuloch, ktorých úloha si stále vyžaduje ďalšie štúdium kalciového receptora.

Z ďalších modulátorov sekrécie parathormónu treba poznamenať horčík. Ionizovaný horčík má na sekréciu parathormónu podobný účinok ako vápnik, ale oveľa menej výrazný. Vysoká hladina Mg++ v krvi (môže sa vyskytnúť pri zlyhaní obličiek) vedie k inhibícii sekrécie parathormónu. Hypomagneziémia zároveň nespôsobuje zvýšenie sekrécie parathormónu, ako by sa dalo očakávať, ale jej paradoxné zníženie, čo je evidentne spojené s intracelulárnou inhibíciou syntézy parathormónu s nedostatkom horčíkových iónov.

Vitamín D, ako už bolo spomenuté, tiež priamo ovplyvňuje syntézu parathormónu prostredníctvom genetických transkripčných mechanizmov. Okrem toho 1,25-(OH) D potláča sekréciu parathormónu pri nízkej hladine vápnika v sére a zvyšuje intracelulárnu degradáciu jeho molekuly.

Iné ľudské hormóny majú určitý modulačný účinok na syntézu a sekréciu parathormónu. Katecholamíny, pôsobiace hlavne prostredníctvom 6-adrenergných receptorov, teda zvyšujú sekréciu parathormónu. Toto je obzvlášť výrazné pri hypokalciémii. Antagonisty 6-adrenergných receptorov normálne znižujú koncentráciu parathormónu v krvi, avšak pri hyperparatyreóze je tento účinok minimálny v dôsledku zmien citlivosti buniek prištítnych teliesok.

Glukokortikoidy, estrogény a progesterón stimulujú sekréciu parathormónu. Okrem toho môžu estrogény modulovať citlivosť buniek prištítnych teliesok na Ca++, majú stimulačný účinok na transkripciu génu parathormónu a jeho syntézu.

Sekrécia parathormónu je regulovaná aj rytmom jeho uvoľňovania do krvi. Takže okrem stabilnej tonickej sekrécie sa vytvorila aj jej pulzná emisia, ktorá zaberá celkovo 25 % celkového objemu. Pri akútnej hypokalciémii alebo hyperkalcémii najskôr reaguje pulzová zložka sekrécie a následne po prvých 30 minútach reaguje aj tonická sekrécia.

Hormón je syntetizovaný prištítnymi telieskami. Je to polypeptid (84 aminokyselín). Krátkodobú reguláciu sekrécie parathormónu vykonáva Ca ++ a dlhodobo - 1,25 (OH) 2D3 spolu s vápnikom.

Parathormón interaguje so 7-TMS-(R), čo vedie k aktivácii adenylátcyklázy a zvýšeniu hladín cAMP. Okrem toho sú do mechanizmu účinku parathormónu zahrnuté Ca++, ako aj ITP a diacylglycerol (DAG). Hlavnou funkciou parathormónu je udržiavať konštantnú hladinu Ca++. Vykonáva túto funkciu tým, že ovplyvňuje kosti, obličky a (prostredníctvom vitamínu D) črevá. Účinok parathormónu na tkanivové osteoklasty sa uskutočňuje najmä prostredníctvom ITP a DAG, čo v konečnom dôsledku stimuluje rozpad kostí. V proximálnych tubuloch obličiek parathormón inhibuje reabsorpciu fosfátov, čo vedie k fosfatúrii a hypofosfatémii, zvyšuje aj reabsorpciu vápnika, t.j. znižuje jeho vylučovanie. Parathormón navyše zvyšuje aktivitu 1-hydroxylázy v obličkách. Tento enzým sa podieľa na syntéze aktívnych foriem vitamínu D.

Vstup vápnika do bunky je regulovaný neurohormonálnymi signálmi, z ktorých niektoré zvyšujú rýchlosť vstupu Ca + do bunky z medzibunkového priestoru, iné - jeho uvoľňovanie z intracelulárnych zásob. Z extracelulárneho priestoru Ca2+ vstupuje do bunky cez vápnikový kanál (bielkovina pozostávajúca z 5 podjednotiek). Vápnikový kanál je aktivovaný hormónmi, ktorých mechanizmus účinku je realizovaný prostredníctvom cAMP. Uvoľňovanie Ca2+ z intracelulárnych zásob nastáva pôsobením hormónov, ktoré aktivujú fosfolipázu C, enzým schopný hydrolyzovať fosfolipid FIFF (fosfatidylinozitol-4,5-bifosfát) plazmatickej membrány na DAG (diacylglycerol) a ITP (inozitol-1,4). ,5-trifosfát):

ITP sa viaže na špecifický kalcizómový receptor (kde sa hromadí Ca2+). To mení konformáciu receptora, čo znamená otvorenie brány, blokovanie kanála pre prechod Ca2+ z kalcizómu. Vápnik uvoľnený z depotu sa viaže na proteínkinázu C, ktorej aktivita zvyšuje DAG. Proteínkináza C zase fosforyluje rôzne proteíny a enzýmy, čím mení ich aktivitu.

Vápenaté ióny pôsobia dvoma spôsobmi: 1) viažu negatívne nabité skupiny na povrchu membrány, čím menia svoju polaritu; 2) viažu sa na proteín kalmodulín, čím sa aktivujú mnohé kľúčové enzýmy metabolizmu sacharidov a lipidov.

Nedostatok vápnika vedie k rozvoju osteoporózy (krehkosti kostí). Nedostatok vápnika v tele vedie k jeho nedostatku v potrave a hypovitaminóze D.

Denná potreba je 0,8–1,0 g/deň.

Vitamín D hrá mimoriadne dôležitú úlohu v metabolizme vápnika spolu s paratyrínom a tyrokalcitonínom.