Първият ясен пример за ген, контролиращ канцерогенезата, е човешкият ретинобластом. ген Rb- най-ясният, генетично определен ген на супресорно действие. Какъв е неговият потискащ ефект? Изследването на молекулярния механизъм на действието му показа, че той потиска, а неговата мутация (в хомозиготно състояние) позволява на клетката да навлезе в G1/S-фазата, т.е. стимулира разпространението му. Преодоляването на G1/S бариерата става неконтролируемо и не изисква специфичен сигнал, а клетката влиза в автономен режим. В допълнение, нормалната клетка "забавя" преминаването на цикъла през G1/S бариерата и по този начин изпълнява супресорна функция. Мутация Rbсъздава автономна пролиферация на епитела - основният компонент на туморния растеж. Всички други характеристики на тумора, лежащи в основата на прогресията, могат (или не могат) да възникнат като вторични, които не са пряко определени от генома. Rb. В тази връзка особеностите Rbограничено доста ясно. Неговото потискане в хомозигота е типично за човешките тумори.

Друг, паралелно работещ и най-универсален супресорен ген е p53 ген. Главна функция p53 ген– унищожаване на клетки с увредена система за репликация на ДНК. Клетките с увредена ДНК образуват комплекс p53 протеинс ДНК, която поставя клетките на пътя на апоптоза. Втора функция стр.53- инхибиране на пролиферацията по време на преминаването на блока G0 / G 1 S. На този етап стр.53действа като антионкоген. инактивиране стр.53води до оцеляването на туморните и предтуморните клетки и по този начин до оцеляването на туморния клонинг.

Системна функция стр.53е неговата специфична чувствителност към стрес: стресовете водят до синтеза на семейство протеини, които взаимодействат с модифицирани от стреса пептиди и тяхната протеолиза в протеазомите (убиквитиниране).

Инхибирането и потискането на апоптозата води до масово навлизане на клетъчната популация в криза и увеличаване на анормалните митози, което рязко увеличава клетъчната хетерогенност с последваща селекция на автономни варианти. По този начин, инактивирането на нормалната функция стр.53води до повишена прогресия и по този начин до стимулиране на канцерогенезата.

В тази функция е стр.53действа като антагонист на ядрения трансфактор - онкоген MYC. Към семейството стр.53съседни протеини, които контролират влизането на клетката в цикъла, сходни по функция и генетичен контрол. Инактивирането на това семейство е често срещан рецесивен компонент на човешки епителни тумори, приблизително 5 пъти честотата на участието на протоонкогените.

Обичайното инактивиране на туморни супресорни гени е загубата на генетична хетерозиготност или LOH, т.е. загуба на част от хромозомата, която носи съответния ген, който контролира генетичните аномалии в патологичните митози. По този начин тази система, подобно на Rb, когато е инактивирана, води до автономна пролиферация като основен компонент и до увеличаване на генетичната хетерогенност като необходимо условие за последваща прогресия.

Бихме искали да повторим характеристиките на туморните супресорни гени и тяхната роля в канцерогенезата:

Първо, за проявата на тези гени, за разлика от проявата на онкогените, е необходима хомозиготност за изпълнение на тяхната функция. Загубата на ген, която възниква при LOH, има същия ефект като хомозиготността;

второ, супресорни гени потискамв някои случаи действието на онкогените и изпращане на клетката, носеща онкогена, в апоптоза или потискане на пролиферацията, причинена от онкогена;

трето, мутантните супресорни гени на карциногенезата участват в карциногенезата (епителна) в повече случаи, отколкото онкогените;

четвърто, човешката канцерогенеза обикновено включва потискане на супресорни гени;

пето, ролята на супресорните гени при появата на хемобластози е значително по-малка от тази при карциномите. Може да се мисли, че възникват някои хемобластози самопри активиране на онкогени.

туморна прогресия

Предракът и трансформацията водят до появата на основния елемент на злокачествения растеж - автономна пролиферация и безсмъртие на клетките. Но това все още не е злокачествен тумор, докато тъканта не излезе извън собствената си територия или не потисне развитието на нормалните си гени. Самото злокачествено заболяване - инвазия и метастази, както и загуба на диференциация - възниква в процеса на еволюция на тумора или неговия прогресии. Прогресията изглежда протича по различен начин при хемобластозите и карциномите.

Хемобластоза.Прогресията в системата на хемобластозите води до бластна криза и до потискане на нормалната хематопоеза, чиито механизми са разгледани по-горе.

Бластната криза е еквивалентна или почти еквивалентна на мутационен преход от хроничната фаза на заболяването към фазата остра левкемиясъс загуба на диференциация, натрупване на незрели форми в костния мозък и в течната част на кръвта, форми, които бързо пролиферират и са близки до хематопоетичните стволови клетки, които имат мембранен антиген CD34. Преходът към бластна криза е особено показателен в еволюцията на ХМЛ и ХЛЛ.

Карциноми.Тъй като туморни супресорни гени, принадлежащи към семейството стр.53, са най-характерни за канцерогенезата на епителните тумори и основната функция стр.53– изпращане на клетки, експресиращи мутантни гени към апоптоза, тогава натрупването на генетична хетерогенност е най-естествената характеристика на карциномите. Генетичната хетерогенност е в основата на естествения подбор за автономия и повишена автономия, които се срещат в популация от туморни клетки и създават динамиката на туморите. инактивиране стр.53и свързаните с тях супресори на апоптоза, както и преминаването на туморна популация през криза, са мощен източник на цитогенетична хетерогенност - хромозомен дисбаланс и различни хромозомни аберации. Тези фактори са доста изразени при туморите.

Преди това разглеждахме тумори, причинени от един онкоген на онкорнавируси или хемобластози от невирусен произход, също индуцирани от един онкоген, активиран или резултат от хромозомна транслокация.

Отличителна черта на карциномите е многокомпонентната карциногенеза, която включва няколко различни онкогена. Те изглежда са включени в различни периоди на развитие на тумора и определят или различни етапи на прогресия на тумора (започвайки с предрак), или различни стадии на злокачествено заболяване - полипи, карциноми. на място, инвазивен рак и метастатичен рак. Множеството онкогенни ефекти, както и участието на няколко онкогена, определят различни пътища и различни резултати от туморната прогресия. Множество форми на колоректален карцином и карцином на гърдата са характерни черти на такова разнообразие от пътища на прогресия.

Много важен, ако не и водещ, фактор на прогресия е стромата на туморите, която се състои от свързани с тумора фибробласти, съдов ендотел, клетъчни елементи на възпалението и основната безструктурна субстанция на съединителната тъкан. Фибробластите произвеждат основната субстанция, в която е затворен туморът - колаген тип IV и ламинин на базалната мембрана, върху която се "опират" клетките на туморния епител и която отделя епитела от другите тъкани. Базалната мембрана е част от ECM и основно определя поляризацията на епителните клетки, което е най-важният признак за нейната диференциация. Нормалната епителна клетка "усеща" базалната мембрана с помощта на специални трансмембранни рецептори, интегрини. Интегрините, използвайки извънклетъчния си домен, взаимодействат с базалната мембрана и фибронектина, който е част от ЕСМ, и предават специфичен сигнал в клетката. Докато интегрините „работят“, туморните клетки запазват своето епително поведение и морфология. Загуба на интегрини в процеса на селекция за автономия и унищожаване, възникващи в ранните етапи на прогресия кадхерина, генетичният блок на неговия синтез или епигенетичният блок на промотора, водещ до спиране на синтеза на кадхерин или разрушаването на металопротеиназите, свързани с тумора и произведени от неговата строма, водят до разрушаване на междуклетъчните контакти. Тези контакти създават тъканта. Разрушаването им води до дезорганизация на тъканите. Организираната тъкан инхибира автономната туморна пролиферация, така че селекцията за автономност работи срещу организацията на епителната тъкан. Епителната организация на тъканта се поддържа от контактите на клетката с матрицата - разрушаването на това взаимодействие или поради инактивирането на интегрините, или поради разрушаването на безструктурната субстанция на ЕСМ от металопротеинази води до загуба на поляризацията на туморната клетка. Това инхибира HNF4- главен ген, който контролира трансфакторите на чернодробната диференциация.

Така събитията по време на туморната прогресия водят до разрушаване на структурата на епителната тъкан и до загуба на полярната морфология на клетките на епителния тумор.

Водещото събитие в загубата на фенотипа на диференциация от тумор, според нас, е нарушение на взаимодействието на епителната туморна клетка с извънклетъчния матрикс - базалната мембрана и безструктурното междуклетъчно вещество, собствено ECM.

Еволюцията на туморната строма до голяма степен е отговорна за описаните събития. Производството на стромални металопротеинази води до разрушаване на базалната мембрана и колагеновите компоненти на ECM. Разрушаването на базалната мембрана при запазване на безструктурната субстанция на ECM е основното условие за инвазия, при която туморните клетки, които запазват връзка с основната популация, се разпространяват извън базалната мембрана и нахлуват в други тъкани.

Метастазите, от една страна, продължават инвазията далеч отвъд оригиналната тъкан, от друга страна, разчитайки на микроциркулационната система, също до голяма степен зависят от стромата, а не само поради разрушаването на базалната мембрана. Туморът не може да расте без доставка на кислород и хранителни вещества. Хипоксията, която възниква в зоната (микрорайон!) на туморно развитие и метастази, нарушава производството на VEGF, васкуларен растежен фактор, който стимулира образуването на микроциркулационната система, в самата туморна тъкан, както и в стромата (! ). Индукцията на пролиферация на съдови ендотелни клетки е необходим елемент при образуването на кръвоносни капиляри, а капилярната мрежа е резултат от активността на туморната строма в по-голяма степен, отколкото самите туморни клетки.

По този начин туморната строма осигурява съществуването на самия тумор и определя границите на неговото разпространение в тялото, както и развитието на неговите отдалечени микроогнища. Има доказателства или досега хипотези, че динамиката на дългосрочното запазване и възобновяване на растежа на микрометастазите се определя от динамиката на микроциркулаторната мрежа, която доставя кислород и хранителни вещества на тези туморни микроогнища. И това не се ограничава до ролята на стромата в развитието на тумора. Образуването на некроза и развитието на локално възпаление води до натрупване на лимфоцити, неутрофили и макрофаги, активно синтезиращи възпалителни медиатори. Тези медиатори включват цяло семейство от вещества, които увеличават самото възпаление (системата на комплемента), активират функцията на макрофагите (фактор на туморна некроза) и фактори, стимулиращи растежа (цитокини), които също стимулират растежа на самия тумор.

Натрупването в тумора на естествени резистентни фактори - макрофаги, нормални килъри и Т-лимфоцити, които осъществяват специфичен контрол върху туморния растеж, създава обратен ефект и засилва естествения подбор на клетки, които не са чувствителни или се противопоставят на имунологичния контрол на тумора растеж и по този начин осигурява по-нататъшно развитие (прогресия) на системата.

И накрая, карциномът се развива извън контрола на епителната структура, която зависи от такива свойства на епитела като наличието на базална мембрана. Загубата на характерни черти на епитела (тъканна структура, клетъчни взаимодействия, контрол от специфични растежни фактори, придобиване на подвижност и морфология на фибробластите) е така наречената ЕМТ, епителна-мезенхимна трансформация .

EMT е характерен за нормалния епител по време на развитието, особено рано, например по време на гаструлацията, когато епителът придобива подвижност и активно прониква в подлежащите слоеве. EMT възниква по време на временно увреждане на тъканите, докато епителните клетки губят своята полярност, спират синтеза на кадхерини, образуват виментин и фибронектин и в същото време придобиват подвижност. Те спират синтеза на клетъчни ядрени трансфактори и образуването на антигени, характерни за епителните тъкани. Епителните клетки стават типични фибробласти. EMT изглежда е в основата на инвазията и метастазите: епителните туморни клетки стават подвижни и придобиват способността да се установяват в различни области на тялото. В същото време е много важно клетките да претърпят физиологичен, но не генетичнитрансформация от emt обратими. Метастазите, възникващи от ЕМТ, могат да придобият морфологията на оригиналния тумор, а епителът в маргиналните области на раната може да придобие фибробластни свойства. ЕМТ се индуцира от взаимодействието на тумори, експресиращи онкогена Rasи TGfr. Но по един или друг начин, ЕМТ изглежда като последния етап от прогресията на епителен тумор, когато туморът губи епителни характеристики (клетъчна полярност, специфични клетъчни контакти, характерна морфология и тъканно-специфична антигенна структура) и едновременно придобива характеристиките на фибробластите (изразяване на виментин, мобилност, независимост от зоната на растеж).

Може да се мисли, че разбирането на този процес и факторите, участващи в него, ще формира основата за рационална терапия на инвазията и метастазите, основните свойства на злокачественото заболяване. В същото време не е ясно какво ще се случи по-нататък. В края на краищата, прогресията трябва да е безкрайна и EMT, така да се каже, я завършва.

Характеристиките на туморите, разгледани в тази статия, позволяват да се представят общите контури на събитията чрез различни форми на предрак, образуването на онкорнавируси, носещи онкогени, и туморогенната активност на онкогените.

Следва активиране на онкогени чрез транслокация на протоонкогени под активно работещ ген - общ механизъм за образуване на хемобластози, който ги комбинира с тумори, причинени от онкорнавируси. Хемобластозите са преходна форма от миши и птичи тумори към човешки тумори. Туморните супресорни гени задължително участват в появата на карциноми и като правило има многокомпонентна карциногенеза, основана на няколкоактивирани онкогени, които последователно се включват в този процес.

И накрая, възможен е нов, по-широк поглед върху прогресията на туморите, включително етапа на предрака като начало и накрая епително-мезенхимния преход, основата на инвазията и метастазите. Това поставя редица нови изследователски проблеми, като определяне на механизмите на трансформация на мезенхимни тумори (саркоми) и тяхното място в поредицата от тумори, причинени от вирусни онкогени, хемобластози и човешки карциноми. Каква е ролята на супресорните гени в тези тумори?

Тумор супресорните гени, както и гените, участващи в появата на предрак, задължително участват в появата на човешки карциноми. Началото на карциномите е неделимо от прогресията, която започва с активирането на предракови фактори, като пролиферация на туморни прогениторни клетки или тумор-специфични генетични промени, които задължително включват инактивиране на супресорни гени, по-специално от LOH, и активиране на поне два протоонкогена. Инактивирането на супресорните гени, първо, премахва блока от контрола на пролиферацията и, второ, чрез потискане на апоптозата, насърчава натрупването на мутанти; увеличава генетичната хетерогенност на тумора – задължителен материал за прогресия към злокачествено заболяване.

Естествено, има обширни бели петна във фундаменталната картина на канцерогенезата. Те включват: механизма на нормализиране на туморните клетки от нормалната микросреда; Наличност временноинтервалът между въвеждането на онкоген в клетките и неговия ефект.

Това са само няколко въпроса за бъдещото изследване на канцерогенезата.

Искрено благодарим на О.А. Салников за внимателната работа върху ръкописа.

Тази работа беше финансово подкрепена от стипендията за водещи научни училища (NSh-5177.2008.4) и Руската фондация за фундаментални изследвания (грантове 05-04-49714a и 08-04-00400a).

Библиография

1. Уайнбърг, Р. (2006) Биологът на рака, Garland Science, стр. 1–796.

2. Шабад Л.М. (1967) Предрак в експериментален морфологичен аспект, Медицина, Москва, стр. 1–384.

3. Монографии на IARC относно оценките на канцерогенните рискове за хората(1995), кн. 53, IARC Lion, Франция.

4. Проучвателната група EUROGAST (1993) Ланцет, 341 , 1359–1362.

5. Абелев Г.И. (1979) В кн. Туморният растеж като проблем в биологията на развитието(под редакцията на V.I. Gelshtein), Наука, Москва, с. 148–173.

6. Тенен, Д.Г. (2003) Нац. Rev. Рак, 3 , 89–101.

7. Huntly, B.J.P. и Gilliland, G. (2005) Нац. Rev., 5 , 311–321.

8. Moore, K.A. и Lemischka, I.R. (2006) Наука, 311 , 1880–1885.

9. Вайнбърг, Р. (2006) Биологът на рака гл. 16. Рационалното лечение на рака, Garland Science, стр. 725–795.

10. Дийн, М., Фойо Т. и Бейтс, С. (2005) Нац. Rev. Рак, 5 , 275–284.

11. Абелев Г.И. (2007) В кн. Клинична онкохематология(под редакцията на Волкова M.A.), 2-ро издание, стр. 167–176.

12 Daser, A. и Rabbitts, T. (2004) Джийн Дев., 18 , 965–974.

13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D. и Zany, D.-E. (1997) Кръв, 90 , 489–519.

14. Оловников A.M. (1971) ДАН СССР, 201 , 1496–1499.

15. Вайнбърг, Р. (2006) Биологът на рака гл. 10. Вечен живот: Клетъчно обезсмъртяване, Garland Science, стр. 357–398.

16. Duesberg, P., Fabarius, A. и Hehlmann, R. (2004) живот, 56 , 65–81.

17. Лакони, С., Пилай, С., Порку, П.П., Шафриц, Д.А., Пани, П. и Лакони, Е. (2001) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.

18. Laconi, S., Pani, P., Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R. и Laconi, E. (2001) Proc. Natl. акад. наука САЩ, 98 , 7807–7811.

19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., and Dunsford, H.A. (1987) адв. Cancer Res., 48 , стр. 37–111.

20. Greenberg, A.K., Yee, H. и Rom, W.N. (2002) Respir. рез., 3 , 20–30.

21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., and Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.

22. Вайнбърг, Р. (2006) Биологът на рака гл. 8. Rb и контрол на часовника на клетъчния цикъл, Garland Science, стр. 255–306.

23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. акад. наука, 68 , 820–823.

24. Калдерон-Маргалит, Р. и Палтиел, О. (2004 г.) Вътр. J. Рак, 112 , 357–364.

25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., and Bos, J.L.N. (1988) Английски J. Med., 319 , 525 – 532.

26. Daley, G.Q., van Etten, R.A., and Baltimore, D. (1990) наука, 247 , 824–830.

27. Вайнбърг, Р. (2006) Биологията на рака, гл. 9. P53 и апоптоза: главен пазач и екзекутор, Garland Science, 307–356.

28. Керн, С.Е. (1993) J. Natl. Раков институт, 85 , 1020–1021.

29. Bhowmick, N.A. и Moses, H.L. (2005) Актуално мнение в областта на генетиката и развитието, 15 , 97–101.

30. Hussain, S.P. и Harris, C.C. (2007) Вътр. J рак, 121 , 2373–2380.

31. Mueller, M.M. и Fusenig, N.E. (2004) Нац. Rev. рак, 4 , 839–849.

32. Федерико, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F. и Loguercio, C. (2007) Вътр. J. Рак,121 , 2381–2386.

33. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. (2004) В кн. Карциногенеза(под редакцията на Zaridze D.G.), Медицина, Москва, стр. 158–168.

34. Li, Q., Withoff, S. и Verma, I.M. (2005) Тенденции имун., 26 , 318–325.

35. Заридзе Д.Г. (2004) В: Карциногенеза(под редакцията на Zaridze D.G.), Медицина, Москва, стр. 29–85.

36. Карамишева А.Ф. (2004) В кн. Карциногенеза(под редакцията на Zaridze D.G.), Медицина, Москва, стр. 429–447.

37. Уайнбърг, Р. (2006) Биологът на рака гл. 13. Диалогът замества монолога: хетеротипни взаимодействия и биологията на ангиогенезата, Garland Science, стр. 527–587.

38. Stetler-Stevenson, W. и Yu, A.E. (2001) Семин. Cancer Biol., 11 , 143–152.

39. Зилбер Л.А., Ирлин И.С., Киселев Ф.Л. (1975) Еволюция на вирусогенетичната теория за появата на тумори. гл. 8 Ендогенни вируси и "нормална" терапия,Наука, Москва, с. 242–310

40. Уайнбърг, Р. (2006) Биологът на рака гл. 3. Туморни вируси, Garland Science, стр. 57–90.

41. Altstein A.D. (1973) Журнал. Всесъюзно. хим. за тях. Менделеев, 18 , 631–636.

42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., and Coffin, J. (eds) (1982) РНК туморни вируси, Cold Spring Harbor, Ню Йорк, стр. 1–396.

43. Bentvelzen, P. (1968) в Генетичен контрол на вертикалното предаване на вируса на тумора на млечната жлеза Muhlbock в щам GR мишка., Hollandia Publ. Co., Амстердам, стр. един.

44. Татосян А.Г. (2004) В кн. Карциногенеза(под редакцията на Zaridze D.G.), Медицина, Москва, стр. 103-124.

45. Уайнбърг, Р. (2006) Биологията на рака, гл. 4. Клетъчна онкогенеза, Garland Science, стр. 91–118.

46. ​​​​Уайнбърг, Р. (2006) Биологът на рака гл. 7. Тумор супресорни гени, Garland Science, стр. 209–254.

47. Altstein A.D. (2004) В: Карциногенеза(под редакцията на Zaridze D.G.), Медицина, Москва, стр. 251–274.

48. Флейшман Е.В. (2007) В кн. Клинична онкохематология(под редакцията на Волкова M.A.), 2-ро издание, Москва, Медицина, стр. 370–408.

49. Hanahan, D. и Weinberg, R.A. (2000) клетка, 100 , 57–70.

50. Халек, М., Бергсагел, П. Л. и Андерсън, К. К. (1998) кръв, 91 , 3–21.

51. Купърс, Р. (2005) Нац. Rev. Рак, 5 , 251–262.

52. Копнин Б.П. (2004) В кн. Енциклопедия по клинична онкология(под редакцията на Давидов M.I.), RLS-Press, Москва, стр. 34–53.

53 Шварц, М.А. (1997) Дж. Cell biol., 139 , 575–578.

54. Руослахти, Е. (1999) адв. Cancer Res., 76 , 1–20.

55. Schmeichel, K.L. и Bissell, M.J. (2003). J. Cell Sci., 116 , 2377–2388.

56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., and Petersen, O.W. (2002) диференциация, 70 , 537–546.

57 Radisky, D. and Bissel, M.J. (2004) наука, 303 , 775–777.

58. Абелев, Г. И. и Лазаревич, Н. Л. (2006) адв. Cancer Res., 95 , 61–113.

59. Thiery, J.P. (2002) Нац. Rev. Рак, 2 , 442–454.

60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F. и Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.

Подобна информация.

Често срещана връзка при появата на тумори е онкоген, въведен в клетката от вирус или възникващ от протоонкоген в резултат на мутация, или отстранен от контрола на ограничаващите гени чрез хромозомна транслокация [Alberts B., Bray D. et al., 1994]. Но през последните години беше открита още една, очевидно най-честата връзка в канцерогенезата - туморни супресорни гени, които потискат активността на онкогените [Sci. амер. спец. бр. ].

Геномът на ДНК-съдържащите туморни вируси, по-точно отделните гени, включени в генома, и продуктите на тези гени, като например LT-антигена (голям Т-антиген) на онкогенния паповавирус, когато се комбинира с клетъчен протеин, който потиска клетъчната пролиферация и участва в регулацията на пролиферацията, инактивира я и по този начин създава автономна нерегулирана пролиферация. Целевите гени, които определят синтеза на съответните протеини, се наричат ​​туморни супресорни гени и са открити при изследване на онкогенната активност на ДНК-съдържащи вируси [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Такъв механизъм е установен за паповавирусите (папилома, полиома, SV40) и аденовирусите. Очевидно то е доста различно от това на онкорнавирусите.

Понастоящем идеите за генетичната природа на развитието на онкологичните заболявания се основават на предположението за съществуването на гени, чиято нормална функция е свързана с потискане на туморния растеж. Такива гени се наричат ​​туморни супресорни гени. Дефектите в тези гени водят до прогресия, а възстановяването на функцията води до значително забавяне на пролиферацията или дори обратно развитие на тумора.

Основният представител на тези гени е генът p53, който контролира синтеза на протеина p53 (p53 е от протеин, протеин, чието молекулно тегло е 53 000 далтона). Този ген, или по-скоро неговият p53 продукт, контролира стриктно активността на протоонкогените, позволявайки това само в строго определени периоди от живота на клетката, когато например е необходимо клетката да влезе в процеса на делене. p53 също контролира апоптозата, програмираната клетъчна смърт, насочвайки клетката към самоубийство, ако нейният генетичен апарат, нейната ДНК, е повреден. По този начин p53 стабилизира генетичната структура на клетката, предотвратявайки появата на вредни мутации, включително туморогенни. Онкогените на някои вируси свързват p53 и го инактивират, което води до освобождаване на клетъчни протоонкогени, премахване на апоптозата и по този начин до натрупване на жизнеспособни мутации в клетката.

Такива клетки са благоприятен материал за селекция за автономия, тоест за влизане в пътя, водещ до образуването на тумори. Много, ако не и повечето, човешки тумори възникват чрез поетапна еволюция, която започва с инактивирането на гена p53 чрез неговата произволна или индуцирана мутация или инактивиране от вирусен онкоген. Видовете онкогени и антионкогени са показани на фиг. 1 и в табл. един .

Супресорният ген е ген, чиято липса на продукт стимулира образуването на тумор. За разлика от онкогените, мутантните алели на супресорните гени са рецесивни. Липсата на един от тях, при условие че вторият е нормален, не води до премахване на инхибирането на образуването на тумор.

През 80-те и 90-те години на миналия век са открити клетъчни гени, които осъществяват отрицателен контрол върху клетъчната пролиферация, т.е. предотвратяване навлизането на клетките в делене и излизане от диференцирано състояние. Поради тяхната противоположна функционална цел по отношение на онкогените, те бяха наречени анти-онкогени или гени, потискащи злокачествените заболявания (туморен растеж) (Rayter S.I. et al., 1989).

По този начин протоонкогените и супресорните гени образуват сложна система от положително-отрицателен контрол на клетъчната пролиферация и диференциация, а злокачествената трансформация се осъществява чрез разрушаването на тази система.

Нормалната клетъчна репродукция се контролира от сложно взаимодействие на гени, които стимулират пролиферацията (протоонкогени) и гени, които я потискат (супресорни гени или антионкогени). Нарушаването на този баланс води до началото на злокачествен растеж, който се определя от активирането на протоонкогените и превръщането им в онкогени и инактивирането на супресорните гени, които освобождават клетките от механизми, ограничаващи тяхната пролиферация.

Потискането на злокачествените заболявания е идентифицирано чрез генетика на соматични клетки, чрез анализ на наследството на определени форми на рак и в експерименти за трансфекция на туморни клетки с анти-онкгени.

Откриването на гени, които потискат възпроизвеждането на клетките и злокачествения растеж, е едно от най-важните открития през последните години в областта на биологията. Със сигурност има за цел да допринесе значително за решаването на много проблеми, пред които е изправена както медицината, така и фундаменталната наука. В областта на медицината се отваря възможността за използване на супресорни гени в генната терапия на рака.

Гените, които инхибират клетъчната пролиферация, се наричат ​​туморни супресорни гени (използва се и терминът "антионкогени", въпреки че това е нежелателно). Загубата на функция на тези гени причинява неконтролирана клетъчна пролиферация.

Понякога, при доминантни заболявания, които се характеризират с образуването на тумори, разликите в експресивността се дължат на допълнителни мутации в туморни супресорни гени.

Примери за супресорни гени са: генът, отговорен за развитието на ретинобластом - генът Rb1; два гена, отговорни за развитието на рак на гърдата - ген BRCA2 и ген BRCA1; генът WT1 може да се припише и на супресорни гени - увреждането на което води до нефробластом; генът CDKN2A и генът CDKN2B, отговорни съответно за развитието на меланом и хематологични тумори. Има и други гени, които могат да бъдат класифицирани като супресорни гени. Инактивирането на гена hMLH1 води до карцином на стомаха и карцином на дебелото черво.

Гените - "пазители на клетъчния цикъл" участват пряко в неговата регулация. Техните протеинови продукти са в състояние да възпре прогресията на тумора чрез инхибиране на процесите, свързани с клетъчното делене. Дефектите в "общите контролни гени" водят до увеличаване на нестабилността на генома, увеличаване на честотата на мутациите и, следователно, до увеличаване на вероятността от увреждане на гените, включително "пазителите на клетъчния цикъл". Групата на "пазителите на клетъчния цикъл" (CCC) включва такива гени като RB1 (ретинобластом), WT1 (тумор на Wilms), NF1 (неврофиброматоза тип I), както и гени, които насърчават образуването на клетъчни контакти и други . Ако увреденото копие на CCC гена е наследено, образуването на тумор може да бъде инициирано от соматична мутация в неувредения алел. Следователно при наследствени форми на тумори, когато има герминативна мутация, е необходимо само едно соматично мутационно събитие за появата на заболяването - увреждане на единичен функционален алел. Спорадичните прояви на същия тип тумор изискват две независими мутационни събития и в двата алела. В резултат на това за носителите на мутантния алел вероятността от развитие на този тип тумор е много по-висока от средната за населението.

Инактивирането на гените за "общ контрол" (TC) води до дестабилизация на генома - вероятността от мутация на CCC гените се увеличава. Дефектът на последния води до появата на тумор. На фона на увредения ОК ген продължава натрупването на мутации, които инактивират други супресори от първа или втора група, което води до бърз растеж на тумора. В семейни случаи на развитие на някои видове рак, мутация в един от алелите на съответния OK ген може да бъде наследена от родителите. За иницииране на туморен процес е необходима соматична мутация на втория алел, както и инактивиране на двата алела на всеки CCC ген.

По този начин са необходими три независими мутационни събития за развитието на тумор в фамилен случай. Следователно рискът от развитие на тумор за носители на наследствена мутация на гена OK е с порядък по-малък от риска за носител на повреден алел на гена CCC. Спорадичните тумори се причиняват от соматични мутации в ОК гените. Те са редки и изискват четири независими мутации за появата и развитието си. Примери за ОК гени са гените, отговорни за развитието на наследствен неполипозен рак на червата – генът MSH-2 и генът MLH-1. Тази група включва и добре познатия супресорен ген p53, чиито мутации или делеции се наблюдават при приблизително 50% от всички злокачествени заболявания.

Антионкогените (или гени за потискане на туморния растеж) са гени, които кодират ключови регулаторни протеини, чиято загуба води до нарушаване на контрола на клетъчната пролиферация. Повечето от идентифицираните антионкогени в нормалните клетки са регулатори (фактори) на процеса на транскрипция на клетъчни гени, вероятно действащи в полза на засилване на програмите за клетъчна диференциация, за разлика от програмите за пролиферация.

Протеините, кодирани от група супресорни гени (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16 и др.), са пряко включени в процеса на клетъчно делене, контролирайки навлизането им в една или друга фаза на клетъчния цикъл Загубата на активността на такива гени в крайна сметка провокира нерегулирана клетъчна пролиферация.

По този начин, наред с активирането на онкогените, смущенията във функционирането на тумор-супресорните гени са решаващи за инициирането на туморогенни процеси, засягащи преминаването на клетъчния цикъл, регулирайки диференциацията и програмираната клетъчна смърт, т.е. естествения процес на тяхната смърт, така наречената апоптоза. Ако повечето от променените протоонкогени действат като доминиращи фактори от генетична гледна точка, тогава гените за потискане на туморния растеж обикновено действат рецесивно.

Структурните и функционални промени в онкосупресорите, както и в онкогените, могат да бъдат резултат от точкови мутации в кодиращите и регулаторните области на гена, инсерции или делеции, които причиняват смущения в процеса на четене на протеини, промени в тяхната конфигурация или модулация на протеинова експресия (образуване на продукт по време на клетъчния синтез). Загубата на функциите на анти-N-нкогените в туморните клетки възниква като

като правило, в резултат на инактивиране на двата алела. Предполага се, че загубата на един алел в резултат на делеция създава възможност за фатални рецесивни мутации в останалия (теорията на Knadsen). Но има изключения от това правило: например съществуването на мутации с доминиращи свойства е показано за p53. Зародишните (наследствени) рецесивни мутации в един от двата антионкогенни алела могат да бъдат в основата на наследственото предразположение към рак.

В експериментални изследвания е установено, че инактивирането на антионкогена в резултат на едновременни смущения в съответните локуси на сдвоени хромозоми (мутации в едната и делеции в другата) може да бъде елиминирано чрез въвеждане на алел от див тип (т.е. структурно непроменени, непокътнати), което е основата за научни разработки в областта на гена _terall_n tumors_.

В допълнение към загубата на функция на гена в резултат на мутация или делеция, може да настъпи инактивиране на α-супресорния ген поради хиперметилиране на ДНК последователността, кодираща този ген. Това е характерен начин за инактивиране на някои гени, принадлежащи към групата на киназните инхибитори, които регулират последователността и скоростта на фазите на клетъчния цикъл, например p/6 и p15.

Понастоящем търсенето на гени, потискащи растежа на тумора, се извършва изключително широко.

В тумори от различни видове са идентифицирани специфични делеции на някои хромозомни области. Връзката на такива делеции с развитието на тумора често се нарича "функционална загуба на туморен супресорен ген".

За идентифициране на хромозомни региони, които претендират, че са потенциални антионкогени, широко се използва скрининг за шроделеция.

cHat geasTmtn) или KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) на нормална и туморна ДНК по време на електрофоретично разделяне. Загубата на хетерозиготност (загуба на! lego21205Yu - OH) се разглежда като загуба на един от двата алела в туморната ДНК в сравнение с ДНК на нормална соматична клетка.

Понастоящем са известни малко повече от десет анти-онкози. Нарушения в антионкогените се откриват в около 90% от човешките тумори. При всеки конкретен тумор спектърът от генетични промени е индивидуален, но въпреки това се наблюдават определени закономерности в нарушенията на отделните гени или техните клъстери, които дават основание да се свържат с развитието или прогресията на определена патология. Една от предпоставките за растеж на тумора е нарушение на процеса на регулиране на клетъчното делене. Трябва да се подчертае, че промените в сложната верига за контрол на клетъчния цикъл, медиирани от участието на един или друг онкосупресор, могат да настъпят на различни етапи от цикъла и са свързани с развитието на различни хистологични видове тумори.

Тази глава обсъжда най-известните в момента туморни супресорни гени, възможните механизми на тяхното действие и участие в пролиферативни процеси.

Генът p53 е един от най-изследваните представители на групата на супресорните гени, които понастоящем играят важна роля в индукцията и прогресията на туморния растеж. Мултипотентният ген p53 участва в редица важни процеси на клетъчната жизнена активност. Той се намира на хромозома 17 (17p13) и кодира транскрипционен фактор, който осигурява производството и функционирането на протеини, които контролират клетъчното делене. Три области могат да бъдат разграничени в протеина p53: I-крайна област, съдържаща домен за транскрипционно активиране, централна област, съдържаща специфичен ДНК-свързващ домен, и С-терминална област, съдържаща многофункционален домен |19].

По време на растежа и деленето на нормалните клетки има постоянно натрупване на нарушения в първичната структура на ДНК в резултат на естествена мутагенеза или грешки в процеса на нейното удвояване (репликация на ДНК). В определени фази на клетъчния цикъл работи специална система за тяхното елиминиране, включваща верига от репаративни протеини. Индукцията на р53 причинява забавяне на клетъчния цикъл с последващо възстановяване на увреждане или естествена клетъчна смърт, като по този начин предотвратява нарушаването на целостта на генома и придобиването на туморен фенотип.

Протеинът p53 контролира правилното преминаване на клетъчния цикъл в редица контролни точки (фиг. 3.1). По-проучен е пътят, водещ до спиране на клетъчния цикъл във фаза 01, където една от централните роли принадлежи на гена ILAP1 (p21). Генът p53 активира транскрипцията на протеина p21, който е един от инхибиторите на комплексите циклин-кабиназа киназа (COK), регулатори на клетъчния цикъл. В същото време p53 не само участва в регулацията на фаза 01, но също така участва в регулацията на фаза 02 и самата митоза. В отговор на смущения в процеса на дублиране на ДНК в контролната точка на влизане във фазата 02 или в отговор на смущения в образуването на митотичното вретено, индукцията на р53 възниква в митотичната контролна точка.

В допълнение, самият p53 регулира възстановяването и репликацията на ДНК чрез директно свързване с редица протеини, участващи в този процес. Точният път, свързващ увреждането на ДНК и активирането на p53, не е известен. Предполага се, че включва продуктите на супресорния ген BCCA1 (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), както и ATM протеина (a(axla leang]ec:a5]a &epe), който „разпознава“ увреждането на ДНК и активира p53 (ориз, 3.2).

Друга последица от активирането на p53 е естествена, програмирана клетъчна смърт или апоптоза. Генът p53 може да причини апоптоза, свързана или не свързана с активирането на транскрипцията на целевите гени. В първия случай p53 активира транскрипцията на гена BAX и подобни гени, които инхибират протеини, които имат антиапоптотичен ефект (например онкогена ALL-2). В допълнение, p53 активира транскрипцията на гена MVM2, чийто продукт, чрез свързване с протеина p53, инхибира способността му да активира транскрипцията на други целеви гени, като по този начин осигурява отрицателна саморегулация. Доказано е, че индукцията на p53 причинява спиране на клетъчния цикъл в O1 или апоптоза в зависимост от редица фактори, най-важните от които са клетъчен тип, концентрация на растежни фактори, ниво на експресия на CV супресорни гени, AIR и (или) E2P транскрипционен фактор, експресия на редица вирусни протеини и др. .

Инактивирането на р53 дава на клетките голямо селективно предимство в пролиферацията. Нарушаването на функцията на р53 в резултат на точкови мутации, делеции, образуване на комплекс с друг клетъчен регулатор или промени във вътреклетъчната локализация води до загуба на супресивни свойства и стимулира туморния процес. При изследване на тумори с различна хистогенеза е установено, че в голям процент от случаите и двата p53 алела са инактивирани – единият в резултат на точкови мутации, другият поради делеции.

Мутациите в p53 са най-често срещаното генетично заболяване, регистрирано при различни тумори.

VKSA1

банкомат

r27K!R1

Ц1Ш1ИН [>-Сс1К4/6 Циклин Е-С

Геномът съдържа гени, които инхибират клетъчната пролиферация и имат антионкогенен ефект. Загубата на такива гени от клетка може да доведе до развитие на рак. Най-изследваните антионкогени са p53 и Rb.

Rb генът се губи при ретинобластом (честотата на ретинобластом е един случай на 20 хиляди деца). 60% от ретинобластомите се развиват спорадично, а 40% са наследствени тумори с автозомно-доминантно унаследяване. При наследствен Rb дефект вторият алел е нормален, следователно развитието на тумор е възможно само при едновременно увреждане на втория (нормален) Rb ген. При спонтанно развит ретинобластом загубата на Rb засяга и двата алела едновременно.

Супресорният ген р53 е наречен молекула от 1995 г. Има "диви" (непроменени) и мутирали форми на антионкогена р53. В туморните клетки при много видове рак се установява, че една от тези форми на р53 се натрупва в излишък, което нарушава регулацията на клетъчния цикъл и клетката придобива способността да увеличава пролиферацията.

Регулиране на клетъчната пролиферативна активност чрез стр 53 става чрез засилване или отслабване на апоптозата от него. Активиране стр 53 на фона на активиране на клетъчни онкогени ° С-фоси ° С-mycпричинява смърт на туморни клетки, което се наблюдава, когато туморът е изложен на химиотерапия и радиация. Мутации стр 53 или инактивирането му по друг начин на фона на повишена експресия ° С-фос, ° С-mycи bcl 2, напротив, водят до повишена клетъчна пролиферация и злокачествена трансформация.

ТУМОРНИ МАРКЕРИ

Традиционните морфологични изследвания, като правило, позволяват точна диагностика на диференцирани тумори и техните метастази. При слабо диференцирани и недиференцирани злокачествени тумори се използват методи за изследване, които позволяват диагностициране на промени на ултраструктурно и молекулярно-генетично ниво. За тази цел се използват различни молекулярно-биологични и морфологични методи (PCR, хибридизация на място, блот и цитогенетичен анализ, имунохистохимични методи, електронна микроскопия), които позволяват откриването на биомолекулярни маркери на тумори.

Туморните маркери са хромозомни, генни и епигеномни пренареждания в туморните клетки, които позволяват да се диагностицират тумори, да се определи степента на риск, да се прогнозира хода и резултатите от заболяването. Биомолекулните маркери на тумори са по-тясна концепция, която комбинира само маркери от протеинова природа.

Сред биомолекулярните маркери има маркери за клетъчна диференциация (хисто- и цитогенетични) и маркери за туморна прогресия (пролиферация, апоптоза, инвазивен растеж и метастази).

Маркери за клетъчна диференциация. Клетките от различни типове имат различен набор от диференциационни антигени или имунологичен фенотип. Експресията на много диференциращи антигени зависи от степента на зрялост (диференциация) на туморната клетка. По този начин маркерите на клетъчната диференциация позволяват да се оцени не само хисто- и цитогенезата на тумора, но и нивото на неговата диференциация, функционалната активност на туморните клетки. Повечето от известните маркери за диференциация принадлежат към структурни протеини (цитоскелетни протеини), ензими, продукти на секреция (хормони, имуноглобулини, муцини), антигени на клетъчната повърхност, компоненти на извънклетъчния матрикс. Известни са също протеинови туморни маркери, синтезирани само от ембрионална тъкан (α-фетопротеин) и специфични туморни антигени (например антигени на меланома).

Маркери за туморна прогресия. Маркерите за клетъчна пролиферация се използват широко за диагностика, прогноза и лечение на тумори. Има много морфологични методи, които позволяват да се открият клетки в различни фази на митотичния цикъл.

◊ Преброяване на броя на митозите със светлинна микроскопия чрез ДНК цито- и хистофотометрия, както и флоу фотометрия - определяне процента на клетките във фаза на митоза (митотичен индекс М).

◊ Използване на радиоактивен етикет (тимидин, бромоксиуридин) - откриване на клетки във фази S, G 2 , M.

◊ Наскоро се използва имунохистохимично определяне на антигени от митотичния цикъл: Ki-67 (OMIM *176 741, пролифериращ клетъчен антиген MKI67, определен от търговски моноклонални антитела KIA), PCNA (OMIM *176 740, пролифериращ клетъчен ядрен антиген PCNA, известен още като допълнителен протеин d ДНК полимераза) стр 105, CDK-2, cdE. PCNA има най-голям диапазон, което прави възможно откриването на клетки в почти всички фази на митотичния цикъл. Обратно, селектин (CD62) маркира само неделящи се клетки.

◊ Възможността за апоптоза в туморните клетки се доказва от експресията на много маркери: CD95, рецептори за TNF-α, TGF-β, каспаза, Апаф-1, проапоптотични членове на семейството bcl 2, цитохром С, стр 53. Въпреки това може да се каже, че апоптозата е настъпила само в случай на характерна фрагментация на ДНК, открита чрез метода на маркиране. на място(TUNEL-тест) Места на разкъсване на ДНК, както и фрагментация PARP(поли-ADP-рибоза полимераза, поли-ADP-рибоза полимераза) или откриването на фосфатидилсерин върху външната повърхност на клетъчната мембрана на апоптотичните тела (Anexin тест).

супресор)

1. Малка медицинска енциклопедия. - М.: Медицинска енциклопедия. 1991-96 2. Първа помощ. - М.: Велика руска енциклопедия. 1994 3. Енциклопедичен речник на медицинските термини. - М.: Съветска енциклопедия. - 1982-1984 г.

Синоними:

Вижте какво е "супресорният ген" в други речници:

Съществува., брой синоними: 2 ген (14) супресор (3) ASIS синонимен речник. В.Н. Тришин. 2013 ... Речник на синонимите

супресорен ген- Ген, в случай на мутация, експресията на друг ген се потиска Теми в биотехнологиите EN супресорен ген …

Супресорен ген, супресорен ген... Правописен речник

Супресорен ген Ген, който причинява възстановяването на нормален фенотип (див тип), променен в резултат на мутация в друг ген; Г. с. може да се разглежда като форма на инхибиторен ген . (Източник: „Английски… … Молекулярна биология и генетика. Речник.

- (син. супресор) ген, който потиска проявата на неалелен мутантен ген, в резултат на което фенотипът на индивида не се променя ... Голям медицински речник

Супресорен ген- мутация в хромозомен локус, която потиска фенотипната експресия на друга мутация в същия ген (интрагенен супресор) или в друг ген (интергенен супресор) ... Физическа антропология. Илюстрован тълковен речник.

- (антионкоген) ген, който може да предотврати възпроизвеждането на клетките. Ако възникне мутация в този ген, тогава човек може да стане по-податлив на развитието на злокачествен тумор в тъканта, в която е настъпила тази мутация. Източник: Медицински ... ... медицински термини

тумор супресорен ген- Ген, който контролира клетъчния растеж, увреждането на функциите на който може да доведе до развитие на рак Биотехнологични теми EN туморен супресорен ген … Наръчник за технически преводач

„Suppressor“ пренасочва тук; вижте и други значения. Туморен супресорен ген (антионкоген, туморен супресор) е ген, чийто продукт осигурява предотвратяване на туморна трансформация на клетките. Протеинови продукти на гени ... ... Wikipedia

избираем ген- * избран ген * избран ген ген, който осигурява на клетката способността да оцелее в определена селективна среда, например в присъствието на антибиотици. Селекторен ген * селекторен ген ген, който контролира развитието на отделни блокове ... ... Генетика. енциклопедичен речник

Алелен речник на руските синоними. съществително ген, брой синоними: 14 алел (3) кандидат ген ... Речник на синонимите

Книги

• Имунологични проблеми на апоптозата, А. Ю. Баришников, Ю. В. Шишкин. Последното десетилетие бе белязано от бързо изследване на процеса на програмирана клетъчна смърт (апоптоза). Открити са рецептори на клетъчната повърхност и техните лиганди, медииращи...