Понастоящем по-голямата част от патолозите смятат, че отправната точка за развитието на съдова атеросклероза е увреждането (десквамация) на съдовия ендотел. Основните увреждащи фактори са показани на фигурата.

Основните етиологични фактори, причиняващи увреждане на съдовия ендотел

Хипертонията е мощен фактор за увреждане на съдовия ендотел, особено в местата на тяхното бифуркация. Това явление е добре илюстрирано на фигурата по-долу.

Роля на хипертонията при съдово ендотелно увреждане

В участък "а" кръвното налягане е най-високо, напрежението на срязване е максимално. Тук се случва разрушаването на ендотелиоцитите и тяхната десквамация (отлепване) от повърхността на съда. В раздел "б" кръвното налягане е най-ниско. Увреждане на ендотела в тези области не настъпва. Както знаете, хипертонията и атеросклерозата са два патологични процеса, които са тясно свързани помежду си или, по-точно, допринасят за развитието един на друг.

Връзката между тютюнопушенето и атеросклерозата е известна отдавна. В допълнение към проатеросклеротичните фактори, свързани с тютюнопушенето, показани на фигурата, трябва да се има предвид, че много цитокини, възпалителни активатори, се произвеждат интензивно при пушачи. По този начин косвено тютюнопушенето допринася за поддържането на възпалителния процес в местата на увреждане на съдовия ендотел.

Вече беше споменато възможното влияние върху увреждането на ендотела и развитието на атеросклероза на някои инфекциозни агенти. Трябва да се добави, че антигените на микроби и вируси, проникнали в ендотелиоцитите и гладкомускулните клетки, допринасят за активирането на съответните клетъчни и хуморални фактори на имунитета, което от своя страна провокира и поддържа възпалителния процес.

В раздела на лекцията, посветен на историята на изучаването на атеросклерозата, вече е описана ролята на хомоцистеина (по-точно хиперхомоцистеинемията) в развитието на атеросклерозата. Основният увреждащ фактор на хиперхомоцистеинемията е значително увеличаване на образуването на свободни радикали. По отношение на съдовия ендотел този фактор със сигурност е увреждащ.

Можете също да намерите интересна информация в научната търсачка Otvety.Online. Използвайте формата за търсене:

Още по темата Увреждане на съдовия ендотел – отключващ фактор за развитие на атеросклероза:

1. 1. Неспецифични форми на увреждане на клетките, техните видове и механизми на развитие.
2. Тромбофилия, свързана с повишена активност на тромбоцитите и увреждане на съдовата стена.
3. От историята на изучаването на атеросклерозата. Теории за атеросклерозата
4. Механизми на кървене, свързани с тромбоцитите (тромбоцитопения и тромбоцитопатия) и съдовата стена.

зКакво причинява развитието на метаболитен синдром и инсулинова резистентност (IR) на тъканите? Каква е връзката между IR и прогресирането на атеросклерозата? Тези въпроси все още не са получили ясен отговор. Предполага се, че първичният дефект в основата на развитието на IR е дисфункцията на съдовите ендотелни клетки.

Съдовият ендотел е хормонално активна тъкан, която условно се нарича най-голямата ендокринна жлеза на човека. Ако всички ендотелни клетки се изолират от тялото, теглото им ще бъде приблизително 2 kg, а общата дължина ще бъде около 7 km. Уникалното положение на ендотелните клетки на границата между циркулиращата кръв и тъканите ги прави най-уязвими към различни патогенни фактори в системното и тъканно кръвообращение. Именно тези клетки са първите, които се сблъскват с реактивни свободни радикали, окислени липопротеини с ниска плътност, хиперхолестеролемия, високо хидростатично налягане в съдовете, които покриват (при артериална хипертония) и хипергликемия (при захарен диабет). Всички тези фактори водят до увреждане на съдовия ендотел, дисфункция на ендотела като ендокринен орган и ускорено развитие на ангиопатия и атеросклероза. Списъкът на ендотелните функции и техните нарушения са изброени в таблица 1.

Функционалното преструктуриране на ендотела под въздействието на патологични фактори преминава през няколко етапа:

I етап - повишена синтетична активност на ендотелните клетки, ендотелиумът работи като "биосинтетична машина".

II етап - нарушение на балансираната секреция на фактори, които регулират съдовия тонус, системата за хемостаза, процесите на междуклетъчно взаимодействие. На този етап се нарушава естествената бариерна функция на ендотела и се увеличава неговата пропускливост към различни плазмени компоненти.

III етап - изчерпване на ендотела, придружено от клетъчна смърт и бавни процеси на ендотелна регенерация.

От всички фактори, синтезирани от ендотела, ролята на "модератор" на основните функции на ендотела принадлежи на фактора на ендотелната релаксация или азотния оксид (NO). Именно това съединение регулира активността и последователността на "изстрелване" на всички други биологично активни вещества, произвеждани от ендотела. Азотният оксид не само причинява вазодилатация, но също така блокира пролиферацията на гладкомускулните клетки, предотвратява адхезията на кръвните клетки и има антитромбоцитни свойства. По този начин азотният оксид е основният фактор на антиатерогенната активност.

За съжаление, NO-продуциращата функция на ендотела е най-уязвима. Причината за това е високата нестабилност на NO молекулата, която по своята природа е свободен радикал. В резултат на това благоприятният антиатерогенен ефект на NO се изравнява и отстъпва място на токсичния атерогенен ефект на други фактори на увредения ендотел.

Понастоящем Има две гледни точки относно причината за ендотелиопатия при метаболитен синдром. . Поддръжниците на първата хипотеза твърдят, че ендотелната дисфункция е вторична спрямо съществуващия IR, т.е. е следствие от онези фактори, които характеризират състоянието на ИР - хипергликемия, артериална хипертония, дислипидемия. Хипергликемията в ендотелните клетки активира ензима протеин киназа-С, който повишава пропускливостта на васкуларните клетки за протеини и нарушава ендотелно-зависимата васкуларна релаксация. В допълнение, хипергликемията активира процесите на пероксидация, чиито продукти инхибират вазодилатиращата функция на ендотела. При артериална хипертония повишеният механичен натиск върху стените на кръвоносните съдове води до нарушаване на архитектониката на ендотелните клетки, повишаване на тяхната пропускливост за албумин, увеличаване на секрецията на вазоконстриктивен ендотелин-1 и ремоделиране на стените на кръвта. съдове. Дислипидемията увеличава експресията на адхезивни молекули на повърхността на ендотелните клетки, което води до образуването на атерома. По този начин, всички горепосочени условия, чрез увеличаване на пропускливостта на ендотела, експресията на адхезивни молекули, намаляване на ендотелиум-зависимата релаксация на кръвоносните съдове, допринасят за прогресирането на атерогенезата.

Привържениците на друга хипотеза смятат, че ендотелната дисфункция не е следствие, а причина за развитието на ИР и свързаните с нея състояния (хипергликемия, хипертония, дислипидемия). Наистина, за да се свърже с рецепторите си, инсулинът трябва да премине през ендотела и да навлезе в междуклетъчното пространство. В случай на първичен дефект в ендотелните клетки, трансендотелният транспорт на инсулин е нарушен. Поради това може да се развие IR състояние. В този случай IR ще бъде вторична спрямо ендотелиопатията (фиг. 1).

Ориз. 1. Възможна роля на ендотелната дисфункция в развитието на синдром на инсулинова резистентност

За да се докаже тази гледна точка, е необходимо да се изследва състоянието на ендотела преди появата на симптомите на IR, т.е. при хора с висок риск от развитие на метаболитен синдром. Предполага се, че децата, родени с ниско тегло при раждане (под 2,5 kg), са изложени на висок риск от развитие на IR синдром. Именно при тези деца по-късно в зряла възраст се появяват всички признаци на метаболитния синдром. Това се дължи на недостатъчна вътрематочна капиляризация на развиващите се тъкани и органи, включително панкреаса, бъбреците и скелетните мускули. При изследване на деца на възраст 9-11 години, родени с ниско тегло при раждане, се открива значително намаляване на ендотелиум-зависимата васкуларна релаксация и ниско ниво на антиатерогенна фракция на липопротеини с висока плътност, въпреки липсата на други признаци на IR. Това проучване предполага, че наистина ендотелиопатията е първична по отношение на IR.

Към днешна дата няма достатъчно данни в полза на първичната или вторичната роля на ендотелиопатията в генезиса на IR. В същото време е неоспоримо, че че ендотелната дисфункция е първата връзка в развитието на атеросклерозата, свързана с IR синдрома . Ето защо търсенето на терапевтични възможности за възстановяване на нарушената ендотелна функция остава най-обещаващо в превенцията и лечението на атеросклерозата. Всички състояния, включени в понятието метаболитен синдром (хипергликемия, артериална хипертония, хиперхолестеролемия), влошават дисфункцията на ендотелните клетки. Следователно елиминирането (или коригирането) на тези фактори със сигурност ще подобри функцията на ендотела. Антиоксидантите, които елиминират вредните ефекти на оксидативния стрес върху съдовите клетки, както и лекарствата, които увеличават производството на ендогенен азотен оксид (NO), като L-аргинин, остават обещаващи лекарства, които подобряват ендотелната функция.

Таблица 2 изброява лекарства, за които е доказано, че са антиатерогенни чрез подобряване на ендотелната функция. Те включват: статини ( симвастатин ), инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (по-специално, еналаприл ), антиоксиданти, L-аргинин, естрогени.

Продължават експериментални и клинични проучвания за идентифициране на първичната връзка в развитието на ИР. В същото време се търсят лекарства, които могат да нормализират и балансират функциите на ендотела при различни прояви на синдрома на инсулинова резистентност. Понастоящем стана ясно, че това или онова лекарство може да има антиатерогенен ефект и да предотврати развитието на сърдечно-съдови заболявания само ако възстановява пряко или косвено нормалната функция на ендотелните клетки.

Симвастатин -

Zokor (търговско име)

(Идея на Merck Sharp & Dohme)

Еналаприл -

Веро-еналаприл (търговско име)

(Верофарм CJSC)

Нарушаването на функционалното състояние на съдовия ендотел в клинични условия може да се диагностицира чрез биохимични и функционални маркери. Биохимичните маркери на увредения ендотел включват повишаване на концентрацията в кръвта на биологично активни вещества, синтезирани от ендотела или експресирани на неговата повърхност.

Най-значимите от тях:

фактор на фон Вилебранд;

Ендотелиум-1;

Адхезионни молекули (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);

Тъканен плазминогенен активатор;

Тромбомодулин;

Фибронектин.

Факторът на Willebrand (vWf) е гликопротеин, синтезиран от васкуларни ендотелни клетки. Концентрацията му в кръвната плазма обикновено не надвишава 10 µg/ml. Факторът на фон Вилебранд е от съществено значение за нормалното функциониране на фактор VIII при кръвосъсирването. Друга важна функция на фактор VIII е образуването на тромбоцитни агрегати в местата на увреден ендотел. В тези случаи vWf се свързва със субендотелиума и се образуват мостове между повърхността на субендотелиума и тромбоцитите. Значението на vWf в регулирането на системата за хемостаза се потвърждава и от факта, че при вродена непълноценност или дисфункция на този протеин се развива доста често наблюдавано заболяване, болестта на фон Вилебранд. Редица проспективни проучвания, проведени през последните години, показват, че високото ниво на vWf при индивиди със сърдечно-съдова патология може да бъде важно за прогнозиране на вероятността от миокарден инфаркт и смърт. Смята се, че нивото на vWf отразява степента на увреждане на съдовия ендотел. Vopei и др. бяха първите, които предложиха да се определи нивото на vWf в плазмата, за да се оцени степента на увреждане на съдовия ендотел. Предложената от тях хипотеза се основава на факта, че при пациенти с облитерираща атеросклероза на крайниците или септицемия, повишеното ниво на vWf директно отразява степента на съдовата лезия. Последващи проучвания показват повишаване на нивото на vWf при различни клинични състояния с увреждане на ендотелните клетки и експозиция на субендотелния слой (при хипертония, остра и хронична бъбречна недостатъчност, ДН и васкулит).

Данните, получени в отделението по нефропатия на Държавния изследователски център на Руската академия на медицинските науки, показват, че с увеличаване на тежестта на хипертонията и диабетното увреждане на бъбреците се увеличава концентрацията на vWf в кръвната плазма, което показва тежко увреждане на съдовия ендотел. (фиг. 5.3).

Ендотепин-1. През 1988 г. M. Yanagisawa и др. характеризира вазоконстриктор от ендотелен произход като пептид, състоящ се от 21 аминокиселинни остатъка и го нарече ендотелин. По-нататъшни проучвания показват, че съществува семейство ендотелини, което се състои от поне 4 ендотелинови пептида с подобна химична структура. В момента се изучава

върху химическата структура на ендотелин-1, ендотелин-2 и ендотелин-3. По-голямата част (до 70-75%) от ендотелин-1 се секретира от ендотелните клетки по посока на гладкомускулните клетки на съдовата стена. Свързването на ендотелин-1 със специфични рецептори на мембраните на гладкомускулните клетки води до тяхната контракция и в крайна сметка до вазоконстрикция. Експериментите с животни показват, че in vivo ендотелините са най-мощните вазоконстрикторни фактори, известни в момента.

В проучване, проведено в Държавния изследователски център на Руската академия на медицинските науки, ние показахме, че при пациенти с диабет концентрацията на ендотелин-1 се повишава с увеличаване на тежестта на ДН и АХ (фиг. 5.4).

адхезионни молекули. Серумно разтворимите форми на адхезивни молекули са маркери на активиран ендотел и левкоцити (Adams, 1994). Най-голямо диагностично значение имат адхезионните молекули от семействата селектини и имуноглобулини (Е-селектин, междуклетъчни молекули - ICAM-1, -2, -3 и повърхностна адхезионна молекула - VCAM-1).

Е-селектинът или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) е адхезивна молекула, открита върху ендотелните клетки. Под въздействието на увреждащи фактори, активираният ендотел синтезира и експресира тази молекула, което създава предпоставки за последващо рецепторно взаимодействие, което се осъществява в адхезията на левкоцитите и тромбоцитите с развитието на кръвна стаза.

ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) е адхезивна молекула на хемопоетични и нехемопоетични клетки. Укрепва

експресията на тази молекула се влияе от IL-2, фактор на туморна некроза a. ICAM-1 може да съществува в мембранно свързани и разтворими (серумни) форми (sICAM-1). Последният се появява в кръвния серум в резултат на протеолиза и десквамация на ICAM-1 от мембраната на ICAM-1-положителни клетки. Количеството на серумния sICAM-1 корелира с тежестта на клиничните прояви на заболяването и може да служи като признак за активността на процеса.

VCAM-1 (Eng. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) е васкуларна клетъчна адхезионна молекула, експресирана върху повърхността на активиран ендотел и други видове клетки. Появата на разтворима биологично активна форма на sVCAM-I в серума може също да възникне в резултат на протеолиза и да отразява активността на процеса.

Изброените адхезионни молекули (Е-селектин, ICAM-1 и VCAM-1) се считат за възможни основни маркери, отразяващи процеса на активиране на ендотелни клетки и левкоцити.

Увеличаването на микроваскуларните усложнения и хипертонията при ЗД е придружено от повишаване на експресията на адхезивни молекули, което показва тежко и необратимо увреждане на ендотелните клетки.

Функционален маркер за увреден ендотел е нарушение на ендотелиум-зависимата вазодилатация на съдовете, чиято безопасност се осигурява от секрецията на NO. Именно той играе ролята на модератор на основните функции на ендотела. Това съединение регулира активността и задействащата последователност на всички други биологично активни вещества, произведени от ендотела. NO не само причинява вазодилатация, но също така блокира пролиферацията на гладкомускулните клетки, пречи на адхезията на кръвните клетки и има антитромбоцитни свойства. По този начин NO е основният фактор на антиатерогенезата.

За съжаление, NO-продуциращата функция на ендотела е най-уязвима. Причината за това е високата нестабилност на NO молекулата, която по своята природа е свободен радикал. В резултат на това благоприятният антиатерогенен ефект на NO е изравнен и по-нисък от токсичния атерогенен ефект на други фактори на увредения ендотел.

Поради високата нестабилност на молекулата на NO директното измерване на концентрацията му в кръвта е почти невъзможно. Следователно, за да се оцени NO-синтетичната функция на ендотела, се използва индиректен и неинвазивен метод, основан на изследването на реакцията на ендотела към различни стимули (по-специално към реактивна хиперемия). Това изследва промяната в диаметъра на брахиалната или радиалната артерия (използвайки ултразвуков доплер с висока разделителна способност) в отговор на нейното краткотрайно притискане (5 минути) с помощта на пневматичен маншет. Разширяването на брахиалната артерия след такова притискане се дължи на освобождаването на NO от ендотела на артериите. Доказателства за ендотелната зависимост на артериалната дилатация са получени при проучвания с използване на специфичен NO инхибитор - L-NMMA, който намалява наблюдавания дилатационен ефект с почти 70%. Обикновено ендотелиум-зависимото разширение на брахиалната артерия в отговор на реактивна хиперемия е 8-10%. Намаляването на този показател показва ниско производство на NO от съдовия ендотел.

В проучване, проведено в Държавния изследователски център на Руската академия на медицинските науки, беше убедително доказано, че с увеличаване на тежестта на хипертонията и DN, ендотелиум-зависимата вазодилатация на брахиалната артерия намалява, което показва изразена ендотелна дисфункция при тези пациенти .

В началото на 80-те години Furchgott и Zawadzki установиха, че ацетилхолинът придава вазодилатация само в интактен ендотел. Оттогава нивото на познания за функциите и патофизиологията на ендотела се е повишило експоненциално.

Днес знаем, че ендотелът изпълнява ключова функция в регулацията на съдовия тонус, съдовия растеж, в процесите на левкоцитна адхезия и в баланса на профибринолитичната и протромбогенната активност. Решаваща роля играе азотният оксид (NO), образуван в ендотела. Азотният оксид изпълнява важна функция в регулирането на коронарния кръвен поток, а именно разширява или стеснява лумена на съдовете в зависимост от необходимостта. Увеличаването на кръвния поток, например по време на тренировка, поради силите на срязване на течащата кръв, води до механично дразнене на ендотела. Тази механична стимулация стимулира синтеза на NO, който, напускайки лумена, предизвиква отпускане на съдовата мускулатура и по този начин действа като вазодилататор. Други фактори, например ацетилхолинът, който също влияе върху синтеза на NO чрез специфични рецептори, едновременно имат способността да предизвикват вазоконстрикция директно чрез контракции на гладкомускулните клетки (фиг. 1). Ако функциите на ендотела са нормални, тогава вазодилататорният ефект на ацетилхолина надделява. При увреждане на ендотела балансът се нарушава в посока вазоконстрикция. Този дисбаланс между вазодилатацията и вазоконстрикцията характеризира състояние, наречено ендотелна дисфункция. На практика това означава: интракоронарното приложение на ацетилхолин в здрав ендотел и неговата нормална функция предизвиква разширяване на коронарните артерии. А при развитие на атеросклероза или при наличие на коронарни рискови фактори се наблюдава парадоксална вазоконстрикция.

Причини за ендотелна дисфункция

Незащитеното положение на ендотела, който като едноклетъчен вътрешен слой покрива стените на кръвоносните съдове отвътре, го прави уязвим на различни влияния и известни сърдечно-съдови рискови фактори. Така например при хиперхолестеролемия липопротеиновият холестерол с ниска плътност се натрупва по стените на кръвоносните съдове. Липопротеиновият холестерол с ниска плътност се окислява и се освобождават кислородни радикали, които отново привличат моноцитите. Те могат да проникнат през съдовата стена и да взаимодействат с окислените липопротеини с ниска плътност и да увеличат освобождаването на кислородни радикали. Така ендотелиумът е изложен на оксидативен стрес. Оксидативният стрес се разбира като повишено разграждане на NO от кислородни радикали, което води до отслабване на вазодилатацията. Съответно пациентите с хиперхолестеролемия проявяват парадоксална вазоконстрикция след стимулация с ацетилхолин.

Артериалната хипертония също променя морфологията и функцията на ендотела. В сравнение с пациенти с нормално налягане, в тези случаи се развива повишено взаимодействие на тромбоцитите и моноцитите с ендотелните клетки, а повишеното кръвно налягане също благоприятства оксидативния стрес върху съдовата стена, което води до намаляване на ендотелно-зависимата вазодилатация. С възрастта ендотелният синтез на NO намалява и също така се развива повишена реактивност на ендотела по отношение на вазоконстриктивните фактори. Пушенето е значителен вреден фактор за ендотелната функция. След консумация на никотин се получава удвояване на циркулиращите ендотелни клетки в периферната кръв и това е признак за повишен клетъчен цикъл и десквамация ("десквамация") на ендотела. Още в млада възраст пушачите показват повишена уязвимост на ендотела и тенденция към увеличаване на ендотелната дисфункция в съответствие с възрастта и количеството консумиран никотин.

Пациентите с диабет често имат изключително ускорена форма на артериосклеротични промени. Като негова причина се обсъжда ендотелна дисфункция, причинена от хронично повишени нива на кръвната захар. В експериментални изследвания е доказано, че повишената концентрация на глюкоза води до парадоксална вазоконстрикция като реакция на приложението на ацетилхолин. Очевидно причинната роля тук се играе не толкова от нарушение на метаболизма на NO, а от повишено образуване на простагландини, действащи като вазоконстриктори, които противодействат на предадената от NO вазодилатация. Наред с класическите рискови фактори за атеросклеротични съдови промени, развитието на ендотелна дисфункция с намалена активност на синтеза на NO може също да бъде повлияно от липсата на физическа подвижност.

Терапевтични стратегии за ендотелна дисфункция

Целта на лечението на ендотелната дисфункция е да се елиминира парадоксалната вазоконстрикция и с помощта на повишеното наличие на NO в съдовата стена да се създаде защитна среда срещу атеросклеротични промени. Основните цели за ефективна терапия са елиминирането на сърдечно-съдовите рискови фактори и подобряването на ендогенната наличност на NO чрез стимулиране на NO синтетазата или инхибиране на разграждането на NO (Таблица 1).

Нелекарствените лечения за ендотелна дисфункция включват: диетична терапия, насочена към понижаване на серумните нива на холестерола, системни упражнения и избягване на консумацията на цигари и алкохол. Смята се, че употребата на антиоксиданти, като витамини Е и С, може да подобри ситуацията с ендотелната дисфункция.Така Levine GE et al. (1996) показват, че след перорално приложение на 2 g витамин С при пациенти с коронарна артериална болест, има значително краткотрайно подобрение в ендотелно-зависимата вазодилатация на Arteria brachialis при реактивна хиперемия. Освен това авторите обсъждат улавянето на кислородни радикали от витамин С като механизъм на действие и по този начин по-добрата наличност на NO. Според някои автори има основания и за приложение на блокери на калциевите канали и естроген-заместителна терапия във връзка с положителен ефект върху ендотелната дисфункция. Все още обаче не е възможно да се обясни подробно механизмът на действие. За терапевтичен ефект върху коронарния тонус отдавна се използват нитрати, които, независимо от функционалното състояние на ендотела, могат да дарят NO на стените на кръвоносните съдове (фиг. 1). Но въпреки че нитратите, поради разширяването на стенотични съдови сегменти и техните хемодинамични ефекти, със сигурност са ефективни за намаляване на миокардната исхемия, те не водят до дългосрочно подобрение в ендотелно-трансмитираната регулация на съдовете на коронарното съдово легло. Както са установили Harrison DG и Bates JN (1999), ритъмът на промените в съдовия тонус, управляван от търсенето, който се контролира от ендогенния NO, не е податлив на стимулация от екзогенно администриран NO. От гледна точка на въздействието върху причината за ендотелна дисфункция, подобрение може да се постигне чрез намаляване на повишените нива на холестерола и съответния оксидативен стрес в съдовата стена. И всъщност вече е доказано, че след 6 месеца терапия с инхибитори на коензим А редуктазата на човешкия гонадотропен хормон е възможно да се постигне подобрение във вазомоторния отговор на коронарните артерии (Anderson TJ et al. (1995) , Egashira K. и др. (1994)). Gould KL et al. (1994) показват, че много драматичното намаляване на холестерола още след 6 седмици води до функционално подобрение на миокардната перфузия при физическо натоварване.

Ролята на ренинангиотензиновата система (RAS) по отношение на ендотелната дисфункция се основава главно на вазоконстрикторната ефикасност на ангиотензин II. Едно от първите проучвания, които показват подобрение на ендотелната дисфункция с АСЕ инхибитора квинаприл, е проучването TREND (завършено през 1996 г.). След 6 месеца терапия с квинаприл, в това проучване е наблюдавано значително подобрение на парадоксалната ацетилхолин-медиирана епикардна коронарна вазоконстрикция в сравнение с пациентите в групата на плацебо. Предполага се да се отчете този резултат поради намаленото образуване на ангиотензин II. Като допълнителен ефект, намаленото разграждане на вазодилататорно действащия брадикинин чрез инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим може да играе значителна роля за подобряване на ендотелно-медиираната вазодилатация по време на терапия с АСЕ инхибитор. Вече е завършено друго проучване (Quo Vadis (1998)), което показва, че пациентите с CAD след присаждане на коронарен артериален байпас, които са лекувани с АСЕ инхибитора квинаприл, развиват исхемични усложнения много по-рядко от пациентите, които не са получавали такова лечение. Епифеномен ли е подобряването на ендотелната дисфункция с инхибитори на човешка гонадотропин А редуктаза и АСЕ инхибитори или благоприятните ефекти на тези два класа вещества играят причинно-следствена роля за увеличаване на продължителността на живота при пациенти с коронарна артериална болест (4S проучвания, SOLVD, SAVE, КОНСЕНСУС II). Към момента тези въпроси остават отворени.

Практическото значение на ендотелната дисфункция се крие в разбирането на дисбаланса между съдовите защитни фактори и съдовите увреждащи фактори. Диагностика на ендотелно увреждане въз основа на парадоксална вазоконстрикция, например, с въвеждането на ацетилхолин, може да се извърши дори преди проявата на макроскопски видимо увреждане на съда. Благодарение на това е възможно, особено при рискови пациенти, например с фамилна хиперхолестеролемия или артериална хипертония, чрез минимизиране на рисковите фактори и специфичните фармакологични ефекти (инхибитори на коензим А редуктазата на човешкия ганадотропен хормон, АСЕ инхибитор, антиоксиданти, инхибитори на синтез на холестерол и т.н.) побеждават ендотелната дисфункция или поне я намаляват и може би дори подобряват прогнозата при такива пациенти.

Catad_tema Артериална хипертония - статии

Ендотелната дисфункция като нова концепция за профилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания

Краят на 20-ти век бе белязан не само от интензивното развитие на основните концепции за патогенезата на артериалната хипертония (AH), но и от критично преразглеждане на много идеи за причините, механизмите на развитие и лечението на това заболяване.

Понастоящем AH се разглежда като най-сложният комплекс от неврохуморални, хемодинамични и метаболитни фактори, връзката между които се трансформира с течение на времето, което определя не само възможността за преход от един вариант на протичане на AH към друг при един и същ пациент. , но и съзнателното опростяване на идеите за монотерапевтичния подход. , и дори използването на поне две лекарства със специфичен механизъм на действие.

Така наречената "мозаечна" теория на Пейдж, която е отражение на установения традиционен концептуален подход към изследването на АН, който основава АН на конкретни нарушения на механизмите на регулиране на АН, може отчасти да бъде аргумент срещу употребата на едно антихипертензивно средство за лечение на АХ. В същото време рядко се взема предвид такъв важен факт, че в стабилната си фаза хипертонията протича при нормална или дори намалена активност на повечето системи, регулиращи кръвното налягане.

Понастоящем сериозно внимание във възгледите за хипертонията се отделя на метаболитните фактори, чийто брой обаче нараства с натрупването на знания и възможностите за лабораторна диагностика (глюкоза, липопротеини, С-реактивен протеин, тъканен плазминогенен активатор, инсулин). , хомоцистеин и други).

Възможностите за 24-часово мониториране на BP, чийто връх беше въведен в клиничната практика през 80-те години на миналия век, показаха значителен патологичен принос на нарушена 24-часова вариабилност на BP и характеристики на циркадните ритми на BP, по-специално изразено сутрешно повишаване високи циркадни градиенти на BP и липсата на нощно понижение на BP, което до голяма степен се свързва с колебания в съдовия тонус.

Въпреки това, до началото на новия век ясно изкристализира посока, която до голяма степен включва натрупания опит от фундаментални изследвания, от една страна, и фокусира вниманието на клиницистите върху нов обект - ендотела - като целеви орган на AH, първи влизат в контакт с биологично активни вещества и най-рано се увреждат при хипертония.

От друга страна, ендотелът осъществява много звена в патогенезата на хипертонията, като пряко участва в повишаването на кръвното налягане.

Ролята на ендотела в сърдечно-съдовата патология

Във формата, позната на човешкия ум, ендотелът е орган с тегло 1,5-1,8 kg (сравнимо с теглото, например, на черния дроб) или непрекъснат монослой от ендотелни клетки с дължина 7 km или заемащ площта на футболно игрище или шест тенис корта. Без тези пространствени аналогии би било трудно да си представим, че тънка полупропусклива мембрана, която разделя кръвния поток от дълбоките структури на съда, непрекъснато произвежда огромно количество от най-важните биологично активни вещества, като по този начин е гигантски паракринен орган, разпределен по цялата територия на човешкото тяло.

Бариерната роля на съдовия ендотел като активен орган определя основната му роля в човешкия организъм: поддържане на хомеостазата чрез регулиране на равновесното състояние на противоположни процеси - а) съдов тонус (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомична структура на съдовете (синтез/инхибиране на пролиферационни фактори); в) хемостаза (синтез и инхибиране на фактори на фибринолизата и тромбоцитната агрегация); г) локално възпаление (производство на про- и противовъзпалителни фактори).

Трябва да се отбележи, че всяка от четирите функции на ендотела, които определят тромбогенността на съдовата стена, възпалителните промени, вазореактивността и стабилността на атеросклеротичната плака, е пряко или косвено свързана с развитието и прогресията на атеросклерозата, хипертонията и нейната усложнения. Наистина, последните проучвания показват, че разкъсванията на плаките, водещи до миокарден инфаркт, не винаги се появяват в зоната на максимална стеноза на коронарната артерия, напротив, те често се появяват на места с малки стеснения - по-малко от 50% според ангиографията.

По този начин изследването на ролята на ендотела в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) доведе до разбирането, че ендотелиумът регулира не само периферния кръвен поток, но и други важни функции. Ето защо концепцията за ендотела като мишена за профилактика и лечение на патологични процеси, водещи или водещи до ССЗ, стана обединяваща.

Разбирането на многостранната роля на ендотела, вече на качествено ново ниво, отново води до добре познатата, но добре забравена формула „здравето на човека се определя от здравето на неговите кръвоносни съдове“.

Всъщност до края на 20-ти век, а именно през 1998 г., след получаването на Нобелова награда за медицина, Ф. Мурад, Робърт Фуршгот и Луис Игнаро, се формира теоретична основа за нова посока на фундаментални и клинични изследвания в областта на хипертония и други ССЗ - развитието на участието на ендотела в патогенезата на хипертония и други ССЗ, както и начини за ефективна корекция на неговата дисфункция.

Смята се, че лекарствената или немедикаментозната интервенция в ранните етапи (преди заболяването или ранните стадии на заболяването) може да забави началото му или да предотврати прогресията и усложненията. Водещата концепция на превантивната кардиология се основава на оценката и корекцията на така наречените сърдечно-съдови рискови фактори. Обединяващият принцип за всички такива фактори е, че рано или късно, пряко или косвено, всички те причиняват увреждане на съдовата стена и преди всичко на нейния ендотелен слой.

Следователно може да се приеме, че същевременно те са и рискови фактори за ендотелна дисфункция (DE) като най-ранна фаза на увреждане на съдовата стена, атеросклероза и хипертония, по-специално.

DE е, на първо място, дисбаланс между производството на вазодилататорни, ангиопротективни, антипролиферативни фактори от една страна (NO, простациклин, тъканен плазминогенен активатор, С-тип натриуретичен пептид, ендотелен хиперполяризиращ фактор) и вазоконстриктивни, протромботични, пролиферативни фактори, от друга страна (ендотелин, супероксиден анион, тромбоксан А2, инхибитор на тъканния плазминогенен активатор). В същото време не е ясен механизмът на окончателното им изпълнение.

Едно е очевидно – рано или късно сърдечно-съдовите рискови фактори нарушават деликатния баланс между най-важните функции на ендотела, което в крайна сметка води до прогресиране на атеросклерозата и сърдечно-съдови инциденти. Следователно тезата за необходимостта от коригиране на ендотелната дисфункция (т.е. нормализиране на ендотелната функция) като показател за адекватността на антихипертензивната терапия стана основата на едно от новите клинични направления. Еволюцията на задачите на антихипертензивната терапия се конкретизира не само с необходимостта от нормализиране на нивото на кръвното налягане, но и от нормализиране на функцията на ендотела. Всъщност това означава, че понижаването на кръвното налягане без коригиране на ендотелната дисфункция (DE) не може да се счита за успешно решен клиничен проблем.

Това заключение е фундаментално, тъй като основните рискови фактори за атеросклероза, като хиперхолестеролемия, хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперхомоцистеинемия, са придружени от нарушение на ендотел-зависимата вазодилатация - както в коронарната, така и в периферната циркулация. И въпреки че приносът на всеки от тези фактори за развитието на атеросклероза не е напълно определен, това не променя преобладаващите идеи.

Сред изобилието от биологично активни вещества, произвеждани от ендотела, най-важен е азотният оксид - NO. Откриването на ключовата роля на NO в сърдечно-съдовата хомеостаза беше удостоено с Нобелова награда през 1998 г. Днес това е най-изследваната молекула, участваща в патогенезата на АХ и ССЗ като цяло. Достатъчно е да се каже, че нарушената връзка между ангиотензин II и NO е напълно способна да определи развитието на хипертония.

Нормално функциониращият ендотел се характеризира с непрекъснато базално производство на NO от ендотелна NO синтетаза (eNOS) от L-аргинин. Това е необходимо за поддържане на нормален основен съдов тонус. В същото време NO има ангиопротективни свойства, инхибирайки пролиферацията на съдовата гладка мускулатура и моноцитите и по този начин предотвратява патологичното преструктуриране на съдовата стена (ремоделиране), прогресията на атеросклерозата.

NO има антиоксидантен ефект, инхибира агрегацията и адхезията на тромбоцитите, ендотелно-левкоцитните взаимодействия и миграцията на моноцитите. По този начин NO е универсален ключов ангиопротективен фактор.

При хронично сърдечно-съдови заболявания, като правило, се наблюдава намаляване на синтеза на NO. Има доста причини за това. За да обобщим, очевидно е, че намаляването на синтеза на NO обикновено се свързва с нарушена експресия или транскрипция на eNOS, включително метаболитен произход, намаляване на наличността на запасите от L-аргинин за ендотелен NOS, ускорен метаболизъм на NO (с повишено образуване на свободни радикали), или комбинация от двете.

Въпреки многообразието на ефектите на NO, Dzau et Gibbons успяха да формулират схематично основните клинични последици от хроничния дефицит на NO в съдовия ендотел, като по този начин показаха реалните последици от DE в модела на коронарната болест на сърцето и обърнаха внимание на изключителното значение на нейната корекция във възможно най-ранните етапи.

От схема 1 следва важен извод: NO играе ключова ангиопротективна роля дори в ранните стадии на атеросклерозата.

Схема 1. МЕХАНИЗМИ НА ЕНДОТЕЛНА ДИСФУНКЦИЯ
ЗА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

По този начин е доказано, че NO намалява адхезията на левкоцитите към ендотела, инхибира трансендотелната миграция на моноцити, поддържа нормална ендотелна пропускливост за липопротеини и моноцити и инхибира окислението на LDL в субендотелиума. NO е в състояние да инхибира пролиферацията и миграцията на клетките на гладката мускулатура на съдовете, както и техния синтез на колаген. Прилагането на инхибитори на NOS след васкуларна балонна ангиопластика или при условия на хиперхолестеролемия води до хиперплазия на интимата и, обратно, използването на L-аргинин или донори на NO намалява тежестта на индуцираната хиперплазия.

NO има антитромботични свойства, инхибирайки тромбоцитната адхезия, активирането и агрегацията, активира тъканния плазминогенен активатор. Има силни индикации, че NO е важен фактор, модулиращ тромботичния отговор при руптура на плака.

И разбира се, NO е мощен вазодилататор, който модулира съдовия тонус, водещ до вазорелаксация индиректно чрез повишаване на нивата на cGMP, поддържане на основния васкуларен тонус и извършване на вазодилатация в отговор на различни стимули - стрес на срязване на кръвта, ацетилхолин, серотонин.

Нарушената NO-зависима вазодилатация и парадоксалната вазоконстрикция на епикардните съдове е от особено клинично значение за развитието на миокардна исхемия при условия на психически и физически стрес или студен стрес. И като се има предвид, че миокардната перфузия се регулира от резистивни коронарни артерии, чийто тонус зависи от вазодилататорния капацитет на коронарния ендотел, дори при липса на атеросклеротични плаки, дефицитът на NO в коронарния ендотел може да доведе до миокардна исхемия.

Оценка на ендотелната функция

Намаляването на синтеза на NO е основният фактор за развитието на DE. Следователно изглежда, че нищо не е по-просто от измерването на NO като маркер за ендотелна функция. Нестабилността и краткият живот на молекулата обаче силно ограничават приложението на този подход. Изследването на стабилни NO метаболити в плазма или урина (нитрати и нитрити) не може да се използва рутинно в клиниката поради изключително високите изисквания за подготовка на пациента за изследването.

В допълнение, изследването само на метаболитите на азотен оксид е малко вероятно да предостави ценна информация за състоянието на системите, произвеждащи нитрати. Следователно, ако е невъзможно да се изследва едновременно активността на NO синтетазите, заедно с внимателно контролиран процес на подготовка на пациента, най-реалистичният начин за оценка на състоянието на ендотела in vivo е да се изследва ендотелиум-зависимата вазодилатация на брахиалната артерия, като се използва инфузия на ацетилхолин или серотонин, или с помощта на венооклузивна плетизмография, както и с помощта на най-новите техники - проби с реактивна хиперемия и използването на ултразвук с висока резолюция.

В допълнение към тези методи, няколко вещества се считат за потенциални маркери на DE, чието производство може да отразява функцията на ендотела: тъканен плазминогенен активатор и негов инхибитор, тромбомодулин, фактор на von Willebrand.

Терапевтични стратегии

Оценката на DE като нарушение на ендотел-зависимата вазодилатация поради намаляване на синтеза на NO, от своя страна, изисква преразглеждане на терапевтичните стратегии за повлияване на ендотела, за да се предотврати или намали увреждането на съдовата стена.

Вече е доказано, че подобряването на ендотелната функция предшества регресията на структурните атеросклеротични промени. Повлияването на лошите навици - спиране на тютюнопушенето - води до подобряване на ендотелната функция. Мазната храна допринася за влошаване на ендотелната функция при видимо здрави индивиди. Приемът на антиоксиданти (витамин Е, С) допринася за корекцията на ендотелната функция и инхибира удебеляването на интимата на каротидната артерия. Физическата активност подобрява състоянието на ендотела дори при сърдечна недостатъчност.

Подобреният гликемичен контрол при пациенти със захарен диабет сам по себе си е фактор за корекция на DE, а нормализирането на липидния профил при пациенти с хиперхолестеролемия доведе до нормализиране на ендотелната функция, което значително намали честотата на острите сърдечно-съдови инциденти.

В същото време такъв "специфичен" ефект, насочен към подобряване на синтеза на NO при пациенти с коронарна артериална болест или хиперхолестеролемия, като заместителна терапия с L-аргинин, NOS субстрат - синтетаза, също води до корекция на DE. Подобни данни са получени при използването на най-важния кофактор на NO-синтетазата - тетрахидробиоптерин - при пациенти с хиперхолестеролемия.

За да се намали разграждането на NO, използването на витамин С като антиоксидант също подобрява ендотелната функция при пациенти с хиперхолестеролемия, захарен диабет, тютюнопушене, артериална хипертония, коронарна артериална болест. Тези данни показват реална възможност за повлияване на системата за синтез на NO, независимо от причините, довели до неговия дефицит.

В момента почти всички групи лекарства се тестват за тяхната активност по отношение на системата за синтез на NO. Индиректен ефект върху DE при ИБС вече е показан за АСЕ инхибитори, които подобряват индиректно ендотелната функция чрез индиректно увеличаване на синтеза на NO и намаляване на разграждането на NO.

Положителни ефекти върху ендотела също са получени при клинични изпитвания на калциеви антагонисти, но механизмът на този ефект е неясен.

Нова посока в развитието на фармацевтичните продукти, очевидно, трябва да се счита за създаването на специален клас ефективни лекарства, които директно регулират синтеза на ендотелен NO и по този начин директно подобряват функцията на ендотела.

В заключение бихме искали да подчертаем, че нарушенията в съдовия тонус и сърдечно-съдовото ремоделиране водят до увреждане на таргетните органи и усложнения на хипертонията. Става очевидно, че биологично активните вещества, които регулират съдовия тонус, едновременно модулират редица важни клетъчни процеси, като пролиферация и растеж на гладката мускулатура на съдовете, растеж на мезангинални структури, състоянието на извънклетъчния матрикс, като по този начин определят скоростта на прогресиране на хипертонията и неговите усложнения. Ендотелната дисфункция, като най-ранна фаза на съдово увреждане, се свързва предимно с дефицит на синтеза на NO, най-важният фактор-регулатор на съдовия тонус, но още по-важен фактор, от който зависят структурните промени в съдовата стена.

Ето защо корекцията на ДЕ при АХ и атеросклероза трябва да бъде рутинна и задължителна част от терапевтичните и профилактични програми, както и строг критерий за оценка на тяхната ефективност.

Литература

1. Ю.В. Постнов. Към произхода на първичната хипертония: биоенергиен подход. Кардиология, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Задължителната роля на ендонелиалните клетки в релаксацията на артериалната гладка мускулатура от ацетилхолин. Природата. 1980:288:373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Регулаторни функции на съдовия ендонелиум. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Стимулиране на ендотелинова иРНК и секреция в гладкомускулни клетки на съдовете на плъхове: нова автокринна функция. Клетъчна регулация. 1990 г.; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Биология на ендотела. Clin. Кардиол, 1997; 10 (доп. 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Ефекти на рамиприл върху плазмения фибринолитичен баланс при пациенти с остър преден миокарден инфаркт. Тираж, 1997; 96:442-447.
7 Cooke J.P., Tsao P.S. NO ендогенна антиатерогенна молекула ли е? Артериосклер. Thromb. 1994 г.; 14:653-655.
8. Дейвис М. Дж., Томас А. С. Пукнатина на плака - причина за остър миокарден инфаркт, внезапна исхемична смърт и крешендо ангина. брит. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Механизми, водещи до миокарден инфаркт: Прозрения от изследвания на съдовата биология. Тираж, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Разрушаване на коронарната плака. Тираж, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Ангиографска прогресия на коронарна артериална болест и развитие на миокарден инфаркт. J.Amer. Coll. кардиол. 1988 г.; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Съществуващата коронарна стеноза при пациенти с първи миокарден инфаркт не е необходимо тежка. Европа. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Може ли коронарната ангиография да предвиди мястото на последващ миокарден инфаркт при пациенти с лека до умерена коронарна болест? Тираж 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Връзка на мястото на острия миокарден инфаркт с най-тежката коронарна артериална стеноза при предишна ангиография. амер. J. Cardiol. 1992 г.; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Релаксиращи и свиващи фактори, получени от ендотела. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018 г.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Регулаторни функции на съдовия ендотел. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Съдов ендотел: вазоактивни медиатори. Прог. Кардиоваза. дис., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Съдова функция в предмишницата на пациенти с хиперхолестеролемия без и на липидопонижаващо лекарство. Ланцет, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Увреден ендотелиум - зависима вазодилатация на съпротивителните съдове на предмишницата при хиперхолестеролемия. Ланцет, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Ролята на азотния оксид в зависимата от ендотелиума вазодилатация на пациенти с хиперхолестеролемия, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Анормална ендотелиум-зависима съдова релаксация при пациенти с есенциална хипертония. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323:22-27.
22. Съкровище CB, Манукян SV, Klem JL. et al. Отговорът на епикардната коронарна артерия към ацетилклиолин е нарушен при пациенти с хипертония. Circ. Изследвания 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Нарушена ендотелиум-зависима вазодилатация при пациенти с инсулинозависим захарен диабет. Тираж, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Витамин С подобрява еноотелиум-зависимата вазодилатация при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J.Clin. разследване. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Дългосрочното пушене на цигари уврежда независимата от ендотелиума коронарна артериална вазодилататорна функция. Тираж, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Пушенето на цигари потенцира ендотелното разпадане на съпротивителните съдове на предмишницата при пациенти с хиперхолестеролемия. Роля на окисления LDL. тираж. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Хиперхомоцистеинемията е свързана с нарушена енаотклиурн-зависима функция на вазодилатация при хора. Тираж, 1997: 95: 1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Инфекции на азотен оксид, получен от ендотел, върху периферния артериоларен тонус при човека. Ланцет. 1989 г.; 2:997-999.
29. Майер Б., Вернер ЕР. В търсене на функция за тетрахидробиопкрин в биосинтезата на азотен оксид. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Хиперхолестеролемията увеличава производството на ейдотелиален супероксиден анион. J.Clin. Инвестирам. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Физиологични последици от повишен съдов оксидантен стрес при хиперхолестеролемия и атеросклероза: Последици за нарушена вазомоция. амер. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Ендотел и растежни фактори при съдово ремоделиране на хипертония. Хипертония, 1991: 18 доп. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Нововъзникващата концепция за съдово ремоделиране. Нов англ. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Релаксиращият фактор, получен от ендотел от белодробна артерия и вена, притежава фармакологични и химични свойства, идентични с тези на радикала на азотен оксид. Circul. Проучване. 1987 г.; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Освобождаването на азотен оксид отчита биологичната активност на релаксиращия фактор, получен от ендотелиума. Природата. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атеросклеротични коронарни артерии. Нов англ. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Критичната роля на тъканния ангиотензин-конвертиращ ензим, разкрита чрез генно насочване при мишки. J.Clin. Инвестирам. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Ангиотензин, АСЕ-инхибитори и ендотелен контрол на вазомоторния тонус. фундаментални изследвания. кардиол. 1993 г.; 88 (SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Ендотелна функция, фибринолиза и инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим. Clin. Кардиология. 1997 г.; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Ангиотензин II регулира експресията на инхибитор-1 на плазминогенния активатор в култивирани ендотелни клетки. J.Clin. Инвестирам. 1995 г.; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR и др. Стимулиране на инхибитора на плазминогенния активатор in vivo чрез инфузия на ангиотензин II. тираж. 1993 г.; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Ангиотензин II стимулира активността на NADH и NADH оксидазата в култивирани съдови гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1994 г.; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Александър RW. Оксидативен стрес и сърдечно-съдови заболявания. тираж. 1997 г.; 96:3264-3265.
45 Hamson DG. Ендотелна функция и оксидантен стрес. Clin. кардиол. 1997 г.; 20(SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Кубес П, Сузуки М, Грейнджър Д.Н. Азотен оксид: ендогенен модулатор на адхезията на левкоцитите. Proc. Natl. акад. наука САЩ, 1991; 88:4651-4655.
47. Лефер AM. Азотен оксид: естествено срещащ се в природата инхибитор на левкоцитите Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Азотният оксид модулира експресията на моноцитен хемоатрактантен протеин I в култивирани човешки ендотелни клетки. Circ. Рез. 1995 г.; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Азотният оксид регулира моноцитния хемотаксичен протеин-1. тираж. 1997 г.; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Инхибиране на окислението на липопротеини с ниска плътност от азотен оксид: потенциална роля в атерогенезата. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Азотният оксид модулира микросъдовата пропускливост. амер. J Physiol. 1992 г.; 262: H611-H615.
52. Остин М. А. Плазмени триглицериди и коронарна болест на сърцето. Artcrioscler. Thromb. 1991 г.; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Обратимостта на азотния оксид инхибира миграцията на култивирани васкуларни гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Инхибиране на растежа на гладкомускулните клетки от азотен оксид и активиране на cAMP-зависима протеин киназа от cGMP. амер. J Physiol. 1994 г.; 267:C1405-1413.
55. Колпаков В, Гордън Д, Кулик Т. Дж. Съединенията, генериращи азотен оксид, инхибират общия синтез на протеини и колаген в култивираните васкуларни гладки клетки. Circul. Рез. 1995 г.; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-аргининът инхибира интимална хиперплазия, предизвикана от балонния катетър. Biochem. Biophys. Рез. общ. 1993 г.; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronicion инхибира производството на азотен оксид ускорява образуването на неоинтима и уврежда ендотелната функция при хиперхолестеролемични зайци. Артериосклерна тромбация. 1994 г.; 14:753-759.
58. Тари WC, Makhoul RG. L-аргининът подобрява ендотелиум-зависимата вазорелаксация и намалява хиперплазията на интимата след балонна ангиопластика. Артериосклер. Thromb. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Азотният оксид функционира като инхибитор на тромбоцитната адхезия при условия на поток. Тираж, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Ендотелиум-зависимо инхибиране на тромбоцитната агрегация. брит. J Pharmacol. 1986 г.; 88:411-415.
61. Stamler JS. Редокс сигнализиране: нитрозилиране и свързани целеви взаимодействия с азотен оксид. Клетка, 1994; 74:931-938.
62 Шах П.К. Нови прозрения в патогенезата и профилактиката на острите коронарни симптоми. амер. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Ендотелиум-зависимата релаксация в аортата на плъх може да бъде медиирана чрез циклично GMO-зависимо протеиново фосфориране Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Азотният оксид е отговорен за зависимата от потока дилатация на човешките периферни тръбопроводни артерии in vivo. Тираж, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL и др. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атлиеросклеротичните коронарни артерии. Нов англ. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Няма функционално участие на 5-хидрокситриптаин la рецептори в зависима от азотен оксид дилатация, причинена от серотонин в съдовото легло на човешката предмишница. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994 г.; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Роля на нарушена ендотелиин-зависима вазодилатация при искнемични прояви от коронарна артериална болест. Circulation, 1993, 87(S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Доказателства за нарушена ендоклиум-зависима вазодилатация при пациенти с ангина пекторис и нормални коронарни ангиозърна. Нов англ. J. Mod. 1993 г.; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Микроваскуларно разпределение на коронарното съдово съпротивление в биещата лява камера. амер. J Physiol. 1986 г.; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Нарушената ендотелиум-зависима вазодилатация на коронарните съпротивителни съдове е свързана с индуцирана от физическо натоварване миокардна исхемия. тираж. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Надежден маркер за дисфункция на ендотелните клетки: съществува ли? брит. J. Haematol. 1995 г.; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Функционалното подобрение предшества структурната регресия на атеросклерозата. Тираж, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT и др. Ранната ендотелна дисфункция предсказва развитието на оттрансплантирана коронарна артериална болест на първата година след трансплантацията. Тираж 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Пушенето на цигари е свързано със свързано с дозата и потенциално обратимо увреждане на зависимата от ендотелиума дилатация при здрави млади възрастни. Тираж, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Ефект на единична храна с високо съдържание на мазнини върху ендотелната инхикция при здрав субект. амер. J. Cardiol. 1997 г.; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Ефект от прием на допълнителен антиоксидантен витамин върху дебелината на интима-медията на каротидната артериална стена в контролирано клинично изпитване за понижаване на холестерола. Тираж, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Аскорбиновата киселина обръща ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална дисфункция. Тираж 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Физическото обучение подобрява ендотелната функция при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Тираж, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Ранната атеросклероза се забавя чрез подобрен дългосрочен контрол на кръвната захар при пациенти с IDDM. Диабет, 1996; 45: 1253-1258.
80. Скандинавски изследователи на Simvastatin Sunnval Study Investigators. Рандомизирано проучване за понижаване на холестерола при 4444 пациенти с коронарна болест на сърцето: Скандинавското проучване за оцеляване на синивастатин (4S). Ланцет, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-аргининът подобрява зависимата от ендотелиума вазодилатация при хора с хиперхолстерол. J.Clin. Инвест., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Възстановяване на зависима от ендотоклиум вазодилатация след реперлизионно увреждане от тетрахидробиоптерин. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA и др. Витамин С подобрява зависимата от ендотела вазодилатация в съдовете на предмишницата при хора с хиперхолестеролемия. Circulation, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Витамин С подобрява ендотелозависимата вазодилатация при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J.Clin. Инвестирам. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Антиоксидантният витамин С подобрява ендотелната дисфункция при хронични пушачи. Тираж, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Витамин С подобрява ендотелната функционалност на епикардните коронарни артерии при пациенти с хипертония. Тираж, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим с квинаприл подобрява ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална болест, проучването TREND. Тираж, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Обръщане на ендотелната дисфункция с АСЕ-инхибитори. Нова ТЕНДЕНЦИЯ? Тираж, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Антиатеросклеротични ефекти на никардипин и нифедипин при зайци, хранени с холестерол. Артериосклероза 1985: 5: 250-255.
91. Берк BC, Александър RW. Биология на съдовата стена при хипертония. В: Renner R.M., изд. Бъбрекът. Филаделфия: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Ангиотензин II стимулира синтеза на извънклетъчен матричен протеин чрез индукция от трансформиращ растежен фактор B в гломерулни мезангиални клетки на плъх. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Дали артериалното налягане е единственият фактор, отговорен за хипертоничната сърдечна хипертрофия? амер. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Преглед на хемоилинамичните фактори, свързани с левокамерна хипертрофия. J. Mol. клетка. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Небиволол вазодилатирана васкулатура на човешката предмишница, доказателство за L-аргинин/NO-зависим mccahanism. J Pharmacol. Експерт. Там. 1995, септември; 274 (3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Бета-блокерите от трето поколение инхибират освобождаването на ендотелиум-I, производството на иРНК и пролиферацията на човешки коронарен гладък мускул и ендотелни клетки. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, ноември: 36 (5 допълнения): S401-403.