Страница 12 от 102

Биотрансформацията или метаболизмът се разбира като комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарствени вещества, които допринасят за превръщането им в по-полярни и следователно водоразтворими компоненти (метаболити), които по-лесно се отделят от тялото. В повечето случаи лекарствените метаболити са по-малко фармакологично активни и по-малко токсични от изходните съединения. Въпреки това, биотрансформацията на някои вещества води до образуването на метаболити, които са по-активни от веществата, въведени в тялото.
Има два вида реакции на метаболизма на лекарствата в организма: несинтетични и синтетични.

Биотрансформация на лекарства в активни метаболити

изходно лекарство	Активен метаболит
Алопуринол	Алоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалицилова киселина	Салицилова киселина
Бутадион	Оксифенбутазон
Диазепам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
кортизон	Хидрокортизон
Метилдопа	Метилнорепинефрин
Преднизон	Преднизолон
Новокаинамид	N-ацетил новокаинамид
пропранолол	N-хидроксипропранолол
Спиронолактон	канренон
Фенацетин	Ацетаминофен
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид

Видове реакции на метаболизма на лекарствата

Тип реакция	Лекарство
Несинтетични реакции
(катализиран от ензими на ендоплазмения ретикулум)
или немикрозомни ензими)
Окисляване
Алифатно хидроксилиране или окисляване на страничната верига	Тиопентал, метохекситал, пентазоцин
молекули ароматно хидроксилиране,	Аминазин, бутадион, лидокаин, салицилова киселина, фенацетин, фенамин
или хидроксилиране на ароматен пръстен
О-деалкилиране	фенацетин, кодеин, метоксифлуран
N-деалкилиране	Морфин, кодеин, атропин, имизин, изадрин, кетамин, фентанил
S-деалкилиране	барбитурова киселина
N-окисление	Аминазин, имизин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминиране	Фенамин, хистамин
Десулфуризация	тиобарбитурати, тиоридазин
Дехалогениране	Халотан, метоксифлуран, енфлуран
Възстановяване
Възстановяване на азогрупата	Стрептоцид, фазадин
Възстановяване на нитро групата	Нитразепам, хлорамфеникол
Възстановяване на карбоксилни киселини	Преднизолон
Редукция, катализирана от алкохол дехидрогеназа	Етанол, хлоралхидрат
Етерна хидролиза	Ацетилсалицилова киселина, норепинефрин, кокаин, новокаинамид Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил
Амидна хидролиза
Синтетични реакции
Конюгация с глюкурон	Салицилова киселина, морфин, парацетамол, налорфин, сулфонамиди Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид
киселина
Конюгация със сулфати Конюгация с аминокиселини:
глицин	салицилова киселина, никотинова киселина
глутатион	Изоникотиновата киселина
глутамин	парацетамол
Ацетилиране	Новокаинамид, сулфонамиди
Метилиране	Норепинефрин, хистамин, никотинова киселина, тиоурацил

Всички несинтетични реакции на лекарствения метаболизъм могат да бъдат разделени на две групи: катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомални) и катализирани от ензими на друга локализация (немикрозомални). Несинтетичните реакции включват окисление, редукция и хидролиза.
Синтетичните реакции се основават на конюгацията на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, сулфати, глицин, глутатион, метилови групи и вода). Връзката на тези вещества с лекарствата се осъществява чрез редица функционални групи: хидроксилна, карбоксилна, аминна, епоксидна. След завършване на тази реакция молекулата на лекарството става по-полярна и следователно по-лесна за отстраняване от тялото.
Тъй като всички перорални лекарства преминават през черния дроб преди да влязат в системното кръвообращение, те могат да бъдат разделени на две групи - с висок и нисък чернодробен клирънс. За лекарствените вещества от първата група е типична висока степен на екстракция от хепатоцитите от кръвта. Способността на черния дроб да метаболизира тези лекарства зависи от скоростта на тяхното доставяне до него, т.е. от кръвотока на черния дроб.
За втората група лекарства чернодробният клирънс не зависи от скоростта на кръвния поток, а от капацитета на ензимните системи на черния дроб, които метаболизират тези лекарства. Последните могат да имат висока (дифенин, хинидин, толбутамид) или ниска степен на свързване с протеини (теофилин, парацетамол). Следователно метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс и висок капацитет за свързване с протеини зависи най-вероятно от скоростта на тяхното свързване с протеините, а не от скоростта на кръвния поток в черния дроб.
Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от много фактори: възраст, пол, среда, диета, заболявания и др.
Тъй като черният дроб е основният орган на метаболизма на лекарствата, всяко негово патологично състояние влияе върху фармакокинетиката на лекарствата. При чернодробни заболявания, като цироза, се нарушава не само функцията на хепатоцитите, но и кръвообращението. Следователно, фармакокинетиката и бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс се променят особено (Таблици 1 и 2). Увеличаването на бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс при перорално приложение от пациенти с чернодробна цироза се обяснява, от една страна, с намаляване на метаболизма, от друга страна, с наличието на порто-кавални анастомози, поради което лекарството навлиза в системното кръвообращение, заобикаляйки черния дроб. Метаболизмът на лекарства с висок чернодробен клирънс, приложен интравенозно, е намален при пациенти с цироза, но степента на това намаление е много различна. Флуктуацията на този параметър най-вероятно зависи от способността на хепатоцитите да метаболизират лекарства, в зависимост от естеството на чернодробния кръвен поток.
маса 1
Промени в бионаличността и клирънса на лекарства с висока степен на екстракция от хепатоцити при чернодробни заболявания

Лекарство	Индекс чернодробна екстракция	Пътека въведения	Плазмен клирънс, %	Бионаличност 0,
Лабеталол
				липсва
Лидокаин
Пентазоцин
пропранолол

Забележка. В / в - интравенозно; r / o - вътре през устата.

Фармакокинетична класификация на лекарства, екскретирани от тялото главно в резултат на чернодробен метаболизъм

Лекарство	Индекс на екстракция на хепатоцити	свързване с протеини, %
с висок просвет
Лабеталол
Лидокаин
Пентазоцин
пропранолол
Нисък клирънс High® протеиново свързване
Аминазин
Диазепам
Дигитоксин
толбутамид
С нисък клирънс и нисък капацитет за свързване с протеини
Левомицетин
парацетамол
Теофилин
Тиопентал

Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс, като теофилин и диазепам, също се променя при цироза поради увреждане на хепатоцитите, което се проявява в намаляване на клирънса.В тежки случаи на цироза, когато концентрацията на албумин в кръвта намалява , метаболизмът на киселинни лекарства, които активно се свързват с протеини, се пренарежда (напр. фенитоин и толбутамид), тъй като свободната фракция на лекарствата се увеличава. Като цяло, при чернодробно заболяване, клирънсът на лекарството обикновено се намалява и полуживотът на лекарството се увеличава в резултат на намален чернодробен кръвен поток и екстракция на хепатоцити и увеличен обем на разпределение на лекарството. На свой ред, намаляването на екстракцията на лекарства от хепатоцитите се дължи на намаляване на ензимната активност, нарушение на улавянето на лекарствените молекули и / или тяхното свързване с чернодробните тъкани и протеините на кръвната плазма.
Трябва да се помни, че при увреждане на черния дроб токсичният ефект на много лекарства върху централната нервна система се увеличава и следователно процентът на енцефалопатиите се увеличава драстично. Известен е чернодробно-бъбречен синдром, при който филтрационно-реабсорбционната функция на бъбреците намалява, което също влияе неблагоприятно не само на метаболизма, но и на екскрецията на лекарства. Ето защо при чернодробни заболявания (в зависимост от тяхната тежест) някои лекарства са противопоказани или трябва да се използват с повишено внимание (барбитурати, наркотични аналгетици, инхибитори на моноаминооксидазата, фенотиазини, андрогенни стероиди и др.).
Микрозомална биотрансформация
В хепатоцитите най-пълно е представен набор от ензимни системи за крайно окисление на голямо разнообразие от ксенобиотици (гръцки „xenos“ - чужденец, „bios“ - живот), т.е. вещества, чужди на човешкото тяло. Голяма част от лекарствата са сред тях.
От съществено значение е, че микрозомалната трансформация е предимно мастноразтворими вещества, които лесно проникват през мембраните в ендоплазмения ретикулум и там се свързват с един от цитохромите на системата P446-P455 (често само цитохром P450 се обозначава с първия намерен ензим от тази система ). Тези цитохроми са основните компоненти на окислителната ензимна система.
Скоростта на биотрансформация на лекарството чрез оксидазна система от смесен тип се определя от концентрацията на цитохром Р450, броя на различните форми на цитохром Р450 и техния афинитет към субстрата, концентрацията на цитохром с-редуктазата и степента на възстановяване на комплекс "лекарство-цитохром Р450". Скоростта на биотрансформация може също да зависи от конкуренцията между ендогенни и екзогенни субстрати.
Микрозомалните ензими катализират образуването на глюкурониди и окисляването на много лекарства, докато редукцията и хидролизата на последните са свързани не само с микрозомални, но и с немикрозомални ензими.
По-нататъшното окисление на лекарствата се извършва под въздействието на окислителни ензими като оксидази и редуктази, със задължителното участие на NADP и молекулярен кислород. Неспецифичните оксидази катализират процесите на дезаминиране на първични и вторични амини, хидроксилиране на странични вериги и ароматни пръстени на хетероциклични съединения, образуване на сулфоксиди и деалкилиране.
Конюгирането на лекарства с глюкуронова киселина също се извършва под въздействието на микрозомални ензими. Това е един от най-важните начини за биотрансформация на карбоксилни киселини, алкохоли, феноли. Чрез конюгация с участието на микрозомални ензими, естрогени, глюкокортикоиди, прогестерон, опиумни алкалоиди и други наркотични аналгетици, амидопирин, салицилати, барбитурати, антибиотици и много други вещества се екскретират от тялото.
Под въздействието на лекарства може да се развие както индукция (повишаване на активността), така и потискане на микрозомалните ензими. Има голяма група вещества, участващи в чернодробния метаболизъм, активиращи, потискащи и дори разрушаващи цитохром Р450. Последните включват група локални анестетици като ксикаин, совкаин, бенкаин, антиаритмични лекарства като индерал, вискен, ералдин и др.
По-значима е групата вещества, които индуцират синтеза на ензимни чернодробни протеини, очевидно с участието на NADPH2-цитохром Р450 редуктаза, цитохром Р420, N- и О-деметилази на микрозоми, Mg++, Ca++, Mn++ йони. Това са хексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, етанол, никотин, бутадион, антипсихотици, амидопирин, хлорциклизин, дифенхидрамин, мепробамат, трициклични антидепресанти, бензонал, хинин, кордиамин и много хлорсъдържащи пестициди. Доказано е, че микрозомалната глюкуронил трансфераза участва в активирането на чернодробните ензими от тези вещества. В същото време се увеличава синтезът на РНК и микрозомални протеини. Важно е също така, че индукторите повишават не само метаболизма на лекарствата в черния дроб, но и тяхната екскреция с жлъчката.
Всички тези вещества ускоряват процесите на чернодробния метаболизъм 2-4 пъти само чрез индуциране на синтеза на микрозомални ензими. Освен това се ускорява метаболизмът не само на лекарствата, прилагани заедно с тях или на техен фон, но и на самите тях.

Немикрозомална биотрансформация

Въпреки че немикрозомалните ензими участват в биотрансформацията на малък брой лекарства, те все пак играят важна роля в метаболизма. Всички видове конюгация, с изключение на глюкуронида, и всички видове окисляване, редукция и хидролиза на лекарства се катализират от немикрозомни ензими. Такива реакции правят

принос за биотрансформацията на редица често използвани лекарства, включително аспирин и сулфонамиди. Немикрозомалната биотрансформация на лекарствата се извършва главно в черния дроб, но също така се случва в плазмата и други тъкани.
Когато се приемат през устата, лекарствените вещества, абсорбирани от чревната лигавица, навлизат първо в порталната система, а след това в кръвоносната система, т.е. не могат да заобиколят черния дроб.
Интензивни и многобройни метаболитни реакции протичат вече в чревната стена, където са описани почти всички известни синтетични и несинтетични реакции. Например, изадрин претърпява конюгация със сулфати, хидралазин - ацетилиране. В допълнение, някои лекарствени вещества се метаболизират от неспецифични ензими (пеницилини, хлорпромазин) или чревни бактерии (метатрексат, леводопа). Освен това тези процеси могат да бъдат от голямо практическо значение. По този начин е доказано, че при някои пациенти абсорбцията на хлорпромазин е намалена до минимум поради значителния му метаболизъм в червата. След като отбелязахме възможните пътища за трансформация на лекарства в червата, трябва да се подчертае, че основните процеси на биотрансформация протичат в черния дроб.
Лекарствените вещества, дори преди да попаднат в системното кръвообращение, могат да се метаболизират, докато преминават през стената на стомашно-чревния тракт и през черния дроб. Този процес, наречен "ефект на първо преминаване", намалява бионаличността на лекарството.
Степента на метаболизъм на лекарствата по време на първото преминаване се определя от метаболитния капацитет на ензимите за дадено лекарство, скоростта на метаболитните реакции и скоростта на абсорбция. Така че, ако лекарственото вещество се прилага орално в малка доза и капацитетът на ензимите и скоростта на метаболизма му са значителни, тогава по-голямата част от лекарството се биотрансформира, като по този начин се намалява неговата бионаличност. С увеличаване на дозата на лекарството, ензимните системи, участващи в метаболизма на първото преминаване, могат да бъдат наситени и бионаличността на лекарството се увеличава.
Лекарства с "ефект на първо преминаване" през черния дроб

Алпренолол	Изопротеренол	Окспренолол
Алдостерон	кортизон	органични нитрати
Ацетилсалицилова	Лабеталол	Пентазоцин
	Лидокаин	пропранолол
Верапамил	метопролол	Резерпин
Хидралазин		Фенацетин
	метоклопамид	Флуороурацил
Имипрамин	Метилтестостерон

Индуктори на микрозомално окисление (по Л. Е. Холодов, В. П. Яковлев)

антипирин	Глутетимид
Барбитурати:	диазепам *
амибарбитал	Карбамазепин
апобарбитал	мепробамат *
барбитал	Рифампицин
бутобарбитал	Спиронолактон *
винбарбитал	Трициклични антидепресанти
хептабарбитал	(някои)
секобарбитал	Фенитоин
фенобарбитал	Хлоримипрамин

Предполага се, че има способността да индуцира ензими.
Лекарства, чиято биотрансформация в организма се ускорява под въздействието на ензимни индуктори (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин)

Фенобарбитал	Рифампицин	Фенитоин
Амидопирин	антипирин	антипирин
Аминазин	варфарин	Хидрокортизон
антипирин	Хексобарбитал	Дексаметазон
варфарин	Хидрокортизон	Дигитоксин
Хидрокортизон	Гликодиазин	Дикумарин
Гризеофулвин		тироксин
Диазепам	Дигитоксин	Фенитоин
Дигитоксин
Дикумарин	Норетистерон
Доксициклин	Контрацептиви, вземете
Нитроглицерин	хвърлен вътре
Взети контрацептиви	Рифампицин
измит отвътре Рифампицин тестостерон Фенилбутазон Фенитоин Фенобарбитал Хинин	толбутамид

15. Биотрансформация на лекарства в организма, нейните основни пътища, тяхната характеристика. Фактори, влияещи върху биотрансформацията.

Биотрансформация на лекарства- химически трансформации на лекарства в организма.

Биологичният смисъл на биотрансформацията на лекарствата: създаване на субстрат, удобен за последващо използване (като енергиен или пластичен материал) или за ускоряване на отделянето на лекарства от тялото.

Основният фокус на метаболитните трансформации на лекарствата: неполярни лекарства → полярни (хидрофилни) метаболити, екскретирани в урината.

Има две фази на метаболитни реакции на лекарствата:

1) метаболитна трансформация (несинтетични реакции, фаза 1)- трансформация на вещества поради микрозомално и извънмикрозомално окисление, редукция и хидролиза

2) конюгация (синтетични реакции, фаза 2)- биосинтетичен процес, придружен от добавянето на редица химични групи или молекули от ендогенни съединения към лекарствено вещество или неговите метаболити чрез а) образуване на глюкурониди б) естери на глицерол в) сулфоестери г) ацетилиране д) метилиране

Ефектът на биотрансформацията върху фармакологичната активност на лекарствата:

1) най-често метаболитите на биотрансформацията нямат фармакологична активност или тяхната активност е намалена в сравнение с изходното вещество

2) в някои случаи метаболитите могат да запазят активност и дори да надвишат активността на изходното вещество (кодеинът се метаболизира до по-фармакологично активен морфин)

3) понякога по време на биотрансформация се образуват токсични вещества (метаболити на изониазид, лидокаин)

4) понякога по време на биотрансформация се образуват метаболити с противоположни фармакологични свойства (метаболитите на неселективните b2-адренергични агонисти имат свойствата на блокери на тези рецептори)

5) редица вещества са пролекарства, които първоначално не дават фармакологични ефекти, но по време на биотрансформация те се превръщат в биологично активни вещества (неактивен L-dopa, прониквайки през BBB, се превръща в активен допамин в мозъка, докато няма системни ефекти на допамин).

Клинично значение на лекарствената биотрансформация. Влияние на пол, възраст, телесно тегло, фактори на околната среда, тютюнопушене, алкохол върху биотрансформацията на лекарствата.

Клинично значение на лекарствената биотрансформация: тъй като дозата и честотата на приложение, необходими за постигане на ефективни концентрации в кръвта и тъканите, могат да варират при пациентите поради индивидуалните различия в разпределението, скоростта на метаболизма и елиминирането на лекарствата, важно е те да се вземат предвид в клиничната практика.

Влияние върху биотрансформацията на лекарства от различни фактори:

НО) Функционалното състояние на черния дроб: при неговите заболявания клирънсът на лекарствата обикновено намалява и полуживотът на елиминиране се увеличава.

Б) Влияние на факторите на околната среда: тютюнопушенето допринася за индукцията на цитохром Р450, в резултат на което метаболизмът на лекарството се ускорява по време на микрозомалното окисление

AT) Вегетарианцибиотрансформацията на лекарството се забавя

D) възрастните и младите пациенти се характеризират с повишена чувствителност към фармакологичните или токсични ефекти на лекарствата (при възрастни и деца под 6 месеца активността на микрозомалното окисление е намалена)

Д) при мъжете метаболизмът на някои лекарства е по-бърз, отколкото при жените, тъй като андрогените стимулират синтеза на микрозомални чернодробни ензими (етанол)

Д) Високо протеинова диета и интензивна физическа активност: ускоряване на метаболизма на лекарствата.

И) Алкохол и затлъстяванезабавят метаболизма на лекарствата

Метаболитни лекарствени взаимодействия. Болести, засягащи тяхната биотрансформация.

Метаболитно взаимодействие на лекарствата:

1) индуциране на ензими на лекарствения метаболизъм - абсолютно увеличение на техния брой и активност поради излагане на определени лекарства. Индукцията води до ускоряване на метаболизма на лекарствата и (обикновено, но не винаги) до намаляване на тяхната фармакологична активност (рифампицин, барбитурати - индуктори на цитохром Р450)

2) инхибиране на ензимите на метаболизма на лекарствата - инхибиране на активността на метаболитните ензими под действието на определени ксенобиотици:

А) конкурентно метаболитно взаимодействие - лекарства с висок афинитет към определени ензими намаляват метаболизма на лекарства с по-нисък афинитет към тези ензими (верапамил)

B) свързване с ген, който индуцира синтеза на определени изоензими на цитохром Р450 (цимедин)

C) директно инактивиране на цитохром P450 изоензими (флавоноиди)

Заболявания, засягащи метаболизма на лекарствата:

А) бъбречно заболяване (нарушен бъбречен кръвоток, остро и хронично бъбречно заболяване, резултати от дълготрайно бъбречно заболяване)

Б) чернодробни заболявания (първична и алкохолна цироза, хепатит, хепатоми)

В) заболявания на стомашно-чревния тракт и ендокринните органи

В) индивидуална непоносимост към определени лекарства (липса на ацетилиращи ензими - непоносимост към аспирин)

Биотрансформацията или метаболизмът се разбира като комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарства, по време на които се образуват полярни водоразтворими вещества (метаболити), които по-лесно се екскретират от тялото. В повечето случаи лекарствените метаболити са по-малко биологично активни и по-малко токсични от изходните съединения. Въпреки това, биотрансформацията на някои вещества води до образуването на метаболити, които са по-активни от веществата, въведени в тялото.

Има два вида реакции на метаболизма на лекарствата в организма: несинтетични и синтетични. Несинтетичните реакции на лекарствения метаболизъм могат да бъдат разделени на две групи: катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомални) и катализирани от ензими с друга локализация (немикрозомални). Несинтетичните реакции включват окисление, редукция и хидролиза. Синтетичните реакции се основават на конюгацията на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, сулфати, глицин, глутатион, метилови групи и вода). Връзката на тези вещества с лекарствата се осъществява чрез редица функционални групи: хидроксилна, карбоксилна, аминна, епоксидна. След завършване на реакцията молекулата на лекарството става по-полярна и следователно по-лесно се отделя от тялото.

Всички лекарства, приемани през устата, преминават през черния дроб преди да влязат в системното кръвообращение, поради което се разделят на две групи - с висок и нисък чернодробен клирънс. Лекарствените вещества от първата група се характеризират с висока степен на екстракция от кръвта от хепатоцитите.

Способността на черния дроб да метаболизира тези лекарства зависи от скоростта на кръвния поток. Чернодробният клирънс на лекарствата от втората група не зависи от скоростта на кръвния поток, а от капацитета на ензимните системи на черния дроб, които метаболизират тези лекарства. Последните могат да имат висока (дифенин, хинидин, толбутамид) или ниска степен на свързване с протеини (теофилин, парацетамол).

Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс и висока способност за свързване с протеини зависи преди всичко от скоростта на тяхното свързване с протеините, а не от скоростта на кръвния поток в черния дроб.

Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от възрастта, пола, околната среда, диетата, заболяванията и др.

Черният дроб е основният орган на метаболизма на лекарствата, така че всяко негово патологично състояние влияе върху фармакокинетиката на лекарствата. При цироза на черния дроб се нарушава не само функцията на хепатоцитите, но и кръвообращението. В същото време фармакокинетиката и бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс се променят особено, заобикаляйки черния дроб. Метаболизмът на лекарства с висок чернодробен клирънс, приложен интравенозно, е намален при пациенти с цироза, но степента на това намаление е много различна. Флуктуацията на този параметър най-вероятно зависи от способността на хепатоцитите да метаболизират лекарства, в зависимост от естеството на кръвния поток в черния дроб. Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс, като теофилин и диазепам, също се променя при цироза. В тежки случаи, когато концентрацията на албумин в кръвта намалява, метаболизмът на киселинни лекарства, които активно се свързват с протеини (например фенитоин и толбутамид), се възстановява, тъй като концентрацията на свободната фракция на лекарствата се увеличава. Като цяло, при чернодробно заболяване, клирънсът на лекарствата обикновено е намален и техният полуживот се увеличава в резултат на намаляване на кръвния поток в черния дроб и екстракцията им от хепатоцитите, както и увеличаване на обема на разпределение на лекарство. На свой ред, намаляването на извличането на лекарства от хепатоцитите се дължи на намаляване на активността на микрозомалните ензими. Има голяма група вещества, участващи в чернодробния метаболизъм, активиращи, потискащи и дори унищожаващи цигохром Р 450. Последните включват ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, ералдин и др. По-значима е групата вещества, които индуцират синтеза на ензимни чернодробни протеини, очевидно с участието на NADP.H 2 -цитохром Р 450 редуктаза, цитохром Р 420, N- и 0-деметилази на микрозоми, Mg2+, Ca2+, Mn2+ йони . Това са хексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, етанол, никотин, бутадион, антипсихотици, амидопирин, хлорциклизин, дифенхидрамин, мепробамат, трициклични антидепресанти, бензонал, хинин, кордиамин и много хлорсъдържащи пестициди. Доказано е, че глюкуронил трансферазата участва в активирането на чернодробните ензими от тези вещества. В същото време се увеличава синтезът на РНК и микрозомални протеини. Индукторите подобряват не само метаболизма на лекарствата в черния дроб, но и тяхната екскреция с жлъчката. Освен това се ускорява метаболизмът не само на лекарствата, прилагани с тях, но и на самите индуктори.

Немикрозомална биотрансформация.

Въпреки че немикрозомалните ензими участват в биотрансформацията на малък брой лекарства, те все пак играят важна роля в метаболизма. Всички видове конюгация, с изключение на глюкуронид, редукция и хидролиза на лекарства, се катализират от немикрозомни ензими. Такива реакции допринасят за биотрансформацията на редица обичайни лекарства, включително ацетилсалицилова киселина и сулфонамиди. Немикрозомалната биотрансформация на лекарствата се извършва главно в черния дроб, но също така се случва в плазмата и други тъкани.

При перорално приложение лекарствените вещества, абсорбирани от чревната лигавица, навлизат първо в порталната система и едва след това в системното кръвообращение. Интензивни и многобройни метаболитни реакции протичат още в чревната стена (почти всички известни синтетични и несинтетични реакции). Например, изадрин претърпява конюгация със сулфати, хидралазин - ацетилиране. Някои лекарства се метаболизират от неспецифични ензими (пеницилини, аминази) или чревни бактерии (метотрексат, леводопа), което може да бъде от голямо практическо значение. Така че при някои пациенти абсорбцията на хлорпромазин е намалена до минимум поради значителния му метаболизъм в червата. Въпреки това трябва да се подчертае, че основните процеси на биотрансформация протичат в черния дроб.

Метаболизмът на лекарствата преди навлизане в системното кръвообращение по време на преминаване през стената на стомашно-чревния тракт и черния дроб се нарича "ефект на първо преминаване". Степента на метаболизъм на лекарствата по време на първото преминаване се определя от метаболитния капацитет на ензимите за дадено лекарство, скоростта на метаболитните реакции и абсорбцията. Ако лекарственото вещество се използва перорално в малка доза и капацитетът на ензимите и скоростта на метаболизма му са значителни, тогава по-голямата част от лекарството се биотрансформира, като по този начин се намалява неговата бионаличност. С увеличаване на дозата на лекарствата, ензимните системи, участващи в метаболизма на първо преминаване, могат да се наситят и бионаличността на лекарството се увеличава.

Отстраняване на лекарства от тялото.

Има няколко начина за екскреция (отделяне) на лекарства и техните метаболити от тялото. Основните включват екскреция с изпражнения и урина, екскрецията с въздух, пот, слюнка и слъзна течност е от по-малко значение.

Екскреция с урина

За да се оцени скоростта на екскреция на лекарствено вещество в урината, се определя неговият бъбречен клирънс:

clr=

където Cu е концентрацията на веществото в урината и Cp е в плазмата (µg / ml или ng / ml), а V е скоростта на уриниране (ml / min).

Лекарствата се екскретират в урината чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. Тяхната реабсорбция в тубулите на бъбреците също е от голямо значение. Кръвта, постъпваща в бъбреците, се филтрира в гломерулите. В този случай лекарствените вещества проникват през стената на капилярите в лумена на тубулите. Филтрира се само тази част от лекарството, която е в свободно състояние. При преминаване през тубулите част от лекарството се реабсорбира и се връща в кръвната плазма. Много лекарства се секретират активно от капилярите и перитубулната течност в тубулния лумен. При бъбречна недостатъчност се намалява гломерулната филтрация и се нарушава екскрецията на различни лекарства, което води до повишаване на концентрацията им в кръвта. Дозата на лекарствата, които се екскретират с урината, трябва да се намали с прогресирането на уремията. Тубулната секреция на органични киселини може да бъде блокирана от пробенецид, което води до увеличаване на техния полуживот. pH на урината влияе върху отделянето на някои слаби киселини и основи от бъбреците, като първите се отделят по-бързо с алкална реакция на урината, а вторите с кисела.

Екскреция с жлъчка.От черния дроб лекарствените вещества под формата на метаболити или непроменени пасивно или с помощта на активни транспортни системи навлизат в жлъчката. В бъдеще лекарствата или техните метаболити се екскретират от тялото с изпражнения. Под въздействието на ензими на стомашно-чревния тракт или бактериална микрофлора, те могат да бъдат превърнати в други съединения, които се реабсорбират и доставят отново в черния дроб, където преминават през нов цикъл на метаболитни трансформации. Този цикъл се нарича ентерохепатална циркулация. Екскрецията на лекарства с жлъчката се влияе от молекулното тегло на съединенията, тяхната химическа природа, състоянието на хепатоцитите и жлъчните пътища и интензивността на свързване на лекарството с чернодробните клетки.

Чернодробният клирънс на лекарства може да се определи чрез изследване на дуоденалното съдържимо, получено със сонда. Степента на отделяне на лекарства с жлъчката е особено важно да се има предвид при лечението на пациенти с чернодробна недостатъчност, както и възпалителни заболявания на жлъчните пътища.

Екскреция с мляко. Много лекарствени вещества могат да се екскретират в кърмата. По правило концентрацията на лекарствата в майчиното мляко е твърде ниска, за да има ефект върху новороденото. Въпреки това, в някои случаи количеството на лекарството, абсорбирано с млякото, може да бъде опасно за бебето.

Реакцията на майчиното мляко е малко по-киселинна (pH7) от кръвната плазма, така че вещества със слаби основни свойства, които стават по-йонизирани с намаляване на pH, могат да бъдат открити в млякото в концентрации, равни или по-високи от тези в кръвната плазма. Препаратите, които не са електролити, лесно проникват в млякото, независимо от pH на средата.

Няма информация за безопасността на много лекарства за новородени, така че фармакотерапията при кърмещи жени трябва да се извършва с изключително внимание.

Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват трансформации (биотрансформация). Има метаболитна трансформация (окисление, редукция, хидролиза) и конюгация (ацетилиране, метилиране, образуване на съединения с глюкуронова киселина и др.). Съответно продуктите на трансформация се наричат ​​метаболити и конюгати. Обикновено веществото претърпява първо метаболитна трансформация и след това конюгация. Метаболитите като правило са по-малко активни от изходните съединения, но понякога са по-активни (по-токсични) от изходните вещества. Конюгатите обикновено са неактивни.

Повечето лекарствени вещества претърпяват биотрансформация в черния дроб под въздействието на ензими, локализирани в ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки и наречени микрозомални ензими (главно изоензими на цитохром Р-450).

Тези ензими действат върху липофилни неполярни вещества, като ги превръщат в хидрофилни полярни съединения, които се отделят по-лесно от тялото. Активността на микрозомалните ензими зависи от пола, възрастта, чернодробните заболявания и действието на някои лекарства.

Така че при мъжете активността на микрозомалните ензими е малко по-висока, отколкото при жените (синтезът на тези ензими се стимулира от мъжките полови хормони). Поради това мъжете са по-устойчиви на действието на много фармакологични вещества.

При новородени системата на микрозомалните ензими е несъвършена, поради което редица лекарства (например хлорамфеникол) не се препоръчват през първите седмици от живота поради изразения им токсичен ефект.

Активността на чернодробните микрозомални ензими намалява в напреднала възраст, поради което много лекарства се предписват на хора над 60 години в по-ниски дози в сравнение с хората на средна възраст.

При чернодробни заболявания активността на микрозомалните ензими може да намалее, биотрансформацията на лекарствата да се забави и тяхното действие се увеличава и удължава.

Известни лекарства, които индуцират синтеза на микрозомални чернодробни ензими, като фенобарбитал, гризеофулвин, рифампицин. Индукцията на синтеза на микрозомални ензими с използването на тези лекарствени вещества се развива постепенно (приблизително в рамките на 2 седмици). При едновременното назначаване на други лекарства с тях (например глюкокортикоиди, контрацептиви за перорално приложение), ефектът на последните може да бъде отслабен.

Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) Намаляват активността на микрозомалните чернодробни ензими и следователно могат да засилят ефекта на други лекарства.

Оттегляне (отделяне)

Повечето лекарствени вещества се екскретират от тялото през бъбреците в непроменена форма или под формата на продукти на биотрансформация. Веществата могат да навлязат в бъбречните тубули, когато кръвната плазма се филтрира в бъбречните гломерули. Много вещества се секретират в лумена на проксималните тубули. Транспортните системи, които осигуряват тази секреция, не са много специфични, така че различни вещества могат да се конкурират за свързване с транспортните системи. В този случай едно вещество може да забави секрецията на друго вещество и по този начин да забави отделянето му от тялото. Например, хинидинът забавя секрецията на дигоксин, концентрацията на дигоксин в кръвната плазма се увеличава и е възможен токсичен ефект на дигоксин (аритмии и др.).

Липофилните неполярни вещества в тубулите се реабсорбират (реабсорбират) чрез пасивна дифузия. Хидрофилните полярни съединения се реабсорбират малко и се екскретират от бъбреците.

Екскрецията (екскрецията) на слабите електролити е пряко пропорционална на степента на тяхната йонизация (йонизираните съединения се абсорбират слабо). Следователно, за да се ускори екскрецията на киселинни съединения (например производни на барбитуровата киселина, салицилати), реакцията на урината трябва да се промени към алкална страна, а за отделяне на основи - към кисела.

В допълнение, лекарствените вещества могат да се екскретират през стомашно-чревния тракт (екскреция с жлъчката), със секретите на потните, слюнчените, бронхиалните и други жлези. Летливите лекарствени вещества се отделят от тялото през белите дробове с издишания въздух.

При жените по време на кърмене лекарствените вещества могат да се отделят от млечните жлези и да навлязат в тялото на детето с млякото. Ето защо на кърмещите майки не трябва да се предписват лекарства, които могат да повлияят неблагоприятно на бебето.

Биотрансформацията и екскрецията на лекарствени вещества се обединяват с термина "елиминиране". За характеризиране на елиминирането се използват константата на елиминиране и полуживотът.

Константата на елиминиране показва колко от веществото се елиминира за единица време.

Елиминационният полуживот е времето, необходимо на концентрацията на дадено вещество в кръвната плазма да намалее наполовина.

Фармакология (определение какво изучава, основни задачи на FM)

Фармакология- науката за взаимодействието на химичните съединения с живите организми.

Изучава лекарства за лечение и профилактика на заболявания

Задачата на фармакологията е откриването на нови ефективни и безопасни лекарства

Частна фармакология- влиянието на отделните лекарства върху отделните органи.

Обща фармакология- наука, която изучава основните модели на взаимодействието на лекарствените вещества и тялото помежду си.

2. Видове лекарствена терапия.

Превантивна (насочена към предотвратяване на заболеваемостта);

Заместване (използва се в случай на дефицит на естествени хранителни вещества. Заместителната терапия включва ензимни препарати (панкреатин, панзинорм и др.), Хормонални лекарства (инсулин за захарен диабет, тиреоидин за микседем), витаминни препарати (витамин D, например, с рахит) .);

Етиотропни (насочени към елиминиране на причината за заболеваемостта, например антибиотици за пневмония);

Симптоматично (насочено към премахване на симптомите на заболеваемост (антипиретични лекарства, болкоуспокояващи);

Антидот (насочен към използването на антидоти за отравяне, антидотът е антидот).

- Начини за биотрансформация на лекарства. Реакции, които възникват при многократна употреба на лекарства

3. Основните видове действие на лекарствените вещества върху човешкото тяло:

Директно действие.

Рефлексно действие (валидолът дразни студените рецептори на устната кухина и в резултат на това коронарните съдове се разширяват).

Обратими и необратими действия.

Локално действие (мехлеми за външна употреба).

Основното нещо

Страничен ефект - нежелан, пречи на проявата на основния ефект.

4. Фактори, определящи действието на лекарствата:

Начини за биотрансформация на лекарства.

Някои лекарства действат в организма и се екскретират непроменени, а някои претърпяват биотрансформация в организма. В биотрансформацията на лекарствата най-важната роля принадлежи на микрозомалните чернодробни ензими. Има две основни посоки на биотрансформация на лекарствени вещества - метаболитна трансформация и конюгация.

Метаболитната трансформация се разбира като окисляване, редукция или хидролиза на входящото лекарствено вещество от микрозомални оксидази на черния дроб или други органи.

Конюгацията се разбира като биохимичен процес, придружен от добавяне на различни видове химични групи или молекули на ендогенни съединения към лекарствено вещество или неговите метаболити.

В резултат на метаболитна трансформация и конюгация лекарствата обикновено променят или напълно губят своята фармакологична активност.

Метаболитна трансформация - окисление, редукция, хидролиза.

Конюгация - метилиране, ацетилиране.

6. Реакции, които възникват при многократна употреба на лекарства:

пристрастяванее постепенно намаляване на реакцията в резултат на продължителна или повтаряща се стимулация при нормални условия. (Например, когато използвате хапчета за сън)

Тахифилаксия- специфична реакция на тялото, която се състои в бързо намаляване на терапевтичния ефект при многократна употреба на лекарството или намаляване на способността на организма да реагира с развитието на анафилактични реакции при многократно приложение на вещества, които причиняват развитието на от тези реакции по време на първоначалното приложение. (Например ефедрин)

пристрастяване- силна склонност, влечение към наркотици. Наркотични аналгетици

Кумулация- засилване на ефекта на лекарството с многократното му приложение. (сърдечни гликозиди, алкохол)

Сенсибилизация(от лат, sensibilis - чувствителен), повишена реактивна чувствителност на клетките и тъканите (например алергични реакции при прием на антибиотици)

7. Понятия за фармакокинетика, фармакодинамика, хронофармакология.

Фармакокинетика (кинео - движение) Изучава начините и механизмите на приемане, усвояване, разпределение в човешкия организъм, метаболизма и отделянето на лекарството.

Фармакодинамика (dinamo - сила) - изучава биологичните ефекти, причинени от тези лекарствени вещества, локализацията и механизма на действие на лекарствата.

Хронофармакология - изучава и разработва модели на взаимодействие между лекарствата и тялото, като се съобразява с биоритъма.

8. Начини на приложение и екскреция на лекарствата, понятието бионаличност, основните механизми на усвояване на веществата в организма, видове дози.

Начини на приложение на лекарства.

Ентерален път на приложение:

+ Не изисква стерилност.

+ Не е необходим медицински персонал.

- Бавен ефект

· - Ниска бионаличност.

Парентерален начин на приложение:

·+ Бърз ефект.

+ Висока бионаличност.

· - Изисква стерилност.

· Необходим медицински персонал.

· Болезнено.

·- Труден.

Основните механизми на абсорбция:

· Пасивна дифузия – основен начин на абсорбция.

· Филтриране през време на мембрани.

· Активен транспорт.

· Пиноцитоза - инвагинация с образуване на везикула и вакуола.

Орално: уста - фаринкс - хранопровод - стомах - тънки черва - тънки черва, власинки - портална вена - черен дроб.

Единична доза - наведнъж.

· Дневна доза – на ден.

· Заглавна доза - за целия курс на прием.

· Минималната доза – минималната ефективна доза.

· Терапевтична широта - диапазонът на дозите от минимално ефективни до минимално токсични.

9. Международни и търговски наименования на лекарства, какво е списък А (отровни) и Б (силни) Концепцията за бионаличност. Етапи на получаване на лекарства. Концепции сляп метод, плацебо.

Бионаличността е количеството непроменено вещество в кръвната плазма спрямо началната доза на лекарството, изразено като процент (при интравенозно приложение - 100%). Бионаличност на лекарството - количеството непроменено лекарство, достигащо кръвната плазма спрямо количеството на първоначалната доза. При ентерално приложение стойността на бионаличността поради загубата на веществото е по-малка, отколкото при парентерално приложение. За бионаличност от 100% се взема стойността на лекарството, влизащо в системното кръвообращение при интравенозно приложение.

Стъпки за получаване на лекарства:

1) Производство на лекарствен продукт в лаборатория (синтез на химични съединения);

2) Верификация (изследване върху лабораторни животни);

3) Клинично изследване върху група хора.

плацебо (манекен)- това са лекарствени форми, които имитират изследваното лекарство по външен вид, мирис, вкус и други свойства, но не съдържат лекарствени вещества.

сляп метод- на пациента в неизвестна последователност се дава лекарствена доза и плацебо. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо.

Международно (непатентно) наименование- уникалното име на активното вещество на лекарството, препоръчано от Световната здравна организация. (напр. лоперамид)

Търговско (собствено) наименование- това е името на готовия лекарствен продукт, предназначен за търговия (например Imodium)

Списък А- отровни лекарства, съхранявани в каса, продавани по рецепта. Списък Б - силно действащи лекарства, продавани по рецепта.

10. Рецептура, видове лекарствени форми, тяхната характеристика и помощни вещества

Държавна фармакопея, официални и основни рецепти, техните характеристики Билкови и нови билкови препарати

Рецепта- това е писмено искане от лекар до аптека за отпускане на лекарство на пациент в определена дозирана форма и доза, като се посочва методът на неговото използване.