В момента нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) се използват широко в медицинската практика. Те се предписват за различни заболявания, които са придружени от болка, треска, както и за облекчаване на болката на пациенти в следоперативния период.
НСПВС са симптоматични средства, тъй като най-често елиминират клиничните прояви на заболяването, без да засягат механизма на развитие на патологичния процес. Тези лекарства имат редица сериозни странични ефекти, така че през последните години фармацевтите се опитват да разработят нови НСПВС, които са не само ефективни, но и по-безопасни.
Механизмът на действие на НСПВС се обяснява със способността да се потиска производството на простагландини, специални вещества, които влияят на проявата на възпалителна реакция и болка. Блокирането на синтеза на простагландини от нестероидни противовъзпалителни средства се дължи на тяхното изравняване на активността на ензима циклооксигеназа (COX). Според данните, получени в човешкото тяло, циклооксигеназата е представена от две изомерни форми на COX 1 и COX 2. Съществува такава концепция, че противовъзпалителният и аналгетичен ефект на НСПВС се дължи на способността им да потискат активността на COX 2 и развитието на странични ефекти от стомашно-чревния тракт, бъбреците, хематопоезата е свързано с инхибирането на COX 1. Въз основа на тази концепция бяха синтезирани нови НСПВС, които имаха селективен ефект (т.е. преобладаващ) върху потискането на COX 2 Лекарствата в тази група включват: нимезулид, мелоксикам, целекоксиб, етодолак, рофекоксиб. При провеждане на клинични изпитвания беше установено, че НСПВС от ново поколение не са по-ниски по отношение на ефективността на техния терапевтичен ефект от традиционните НСПВС, но в същото време причиняват усложнения от органите на стомашно-чревния тракт четири пъти по-малко по време на процеса на лечение.
Но въпреки това пациентите, получаващи селективна терапия с НСПВС, също могат да получат различни странични ефекти (болка в корема, гадене, повръщане и др.), Което понякога принуждава лекаря да отмени предписаното лечение. И в някои случаи селективните инхибитори на COX2, както и традиционните НСПВС, могат да доведат до развитие на много сериозни усложнения от стомашно-чревния тракт, които застрашават живота на пациента (стомашен кръвоизлив, перфорация на стомашна или дуоденална язва). Ето защо на лицата с висок риск от развитие на такива заболявания задължително трябва да се предпише интензивно профилактично лечение на пептична язва и гастрит, независимо от това какви НСПВС приемат.
НСПВС със селективно действие спрямо COX 2 могат да доведат до повишено кръвосъсирване и следователно да увеличат риска от развитие на инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт. Следователно, пациенти със заболявания на сърдечно-съдовата система (атеросклероза, разширени вени, хипертония и др.) Едновременно с назначаването на селективни НСПВС се препоръчват микродози аспирин (в количество от 0,25 g / ден). Но тъй като самата ацетилсалицилова киселина може да доведе до развитие на сериозни усложнения от органите на стомашно-чревния тракт, възниква въпросът: "Струва ли си да предписвате тези лекарства едновременно?".
От всичко казано по-горе става ясно, че НСПВС, принадлежащи към групата на селективните COX 2 инхибитори, не са лишени от недостатъци. Те, подобно на традиционните НСПВС (макар и много по-рядко), могат да доведат до развитие на различни, а понякога и животозастрашаващи усложнения. Ето защо, преди да започнете лечение с някое от нестероидните противовъзпалителни средства, винаги трябва да се консултирате с Вашия лекар. Само специалист ще може да избере най-подходящото лекарство за даден пациент и, ако е необходимо, да предпише превантивно лечение за други соматични заболявания, които вече съществуват. Само с този подход към избора на НСПВС може значително да се намали вероятността от усложнения.

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС, НСПВС) са намерили приложение в много области на медицината. Те са в основата на лечението на ревматологични заболявания. В тази статия ще разгледаме по-подробно предимствата и недостатъците на съвременните представители на тази група лекарства. Особено внимание ще бъде отделено на т. нар. селективни COX-2 инхибитори.

Селективни COX 2 инхибитори

Действието на старото поколение НСПВС се основава на блокиране на COX 1 и COX 2 (ензим, участващ във възпалението). Въздействието върху защитния ензим COX-1 причинява много странични ефекти. Поради тази причина химиците са си поставили предизвикателството да разработят нови лекарства.

В съвременната медицина се предпочитат селективните COX-2 инхибитори, които са по-ефективни и имат по-малко странични ефекти.

Съвременни НСПВС

Няма абсолютно безопасни НСПВС. В зависимост от дозировката и продължителността на употреба те могат да бъдат нефротоксични и хепатотоксични. Коксибите могат да повлияят неблагоприятно на сърдечно-съдовата система, така че следните лекарства се използват само според указанията на лекар.

Мовалис (Мовасин, Мелокс, Мелбек,)

Основното вещество е мелоксикам. Достатъчно е да използвате 1 таблетка, независимо от времето на деня. Предимството на лекарството е възможността за относително продължителна употреба без риск от развитие на негативни промени. Предлага се под формата на таблетки, мехлеми, инжекции, супозитории.

Целекоксиб (известен още като Celebrex)

капсулна форма. Основното действие е аналгетично и противовъзпалително. На практика няма дразнещ ефект върху стомашната лигавица.

Валдекоксиб

Група коксиби, като целекоксиб. Аналгетично, противовъзпалително, антипиретично действие. Показания: остеоартрит, ревматоиден артрит, първична дисменорея.

COG 2 е лекарство, което се понася добре от организма. Той е незаменим при лечението на артроза, тъй като инхибира разрушаването на колагеновите влакна и хрущялната тъкан. Наскоро има данни за отрицателен ефект върху черния дроб при продължителна перорална употреба.

Nise (нимезулид)

Умерено селективен по отношение на COX 2. Клас сулфонамиди. Когато се приема перорално, той се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт. При продължителна употреба не се натрупва. Гелообразната форма има локален аналгетичен, противовъзпалителен ефект. Намалява болките в ставите, неутрализира сутрешната скованост и подуване. Продължителността на лечението е 10 дни.

Еторикоксиб (Аркоксия)

Мощен аналгетик, висока степен на противовъзпалителен ефект. Малките дози не дразнят стомашно-чревната лигавица. Страничен ефект е повишаване на кръвното налягане. Именно поради тази причина лечението започва с малки дози и под лекарски контрол.

Ксефокам

Принадлежи към групата на оксикамите, но неселективни НСПВС. Висока аналгетична способност, няма ефект върху централната нервна система и не води до пристрастяване. Недостатъкът е високата цена.

Парекоксиб (династат) Набуметон () Релафен)

VIII. други

Набуметон (роданол S) Бензидамин (Tantum)

* аналгетици-антипиретици, (на практиканямат противовъзпалително действие

КЛАСИФИКАЦИЯ СПОРЕД МЕХАНИЗМА НА ДЕЙСТВИЕ

I Селективни COX-1 инхибитори

Ацетилсалицилова киселина в ниски дози (0,1-0,2 на ден)

II Неселективни инхибитори на СОХ-1 и СОХ-2

Ацетилсалицилова киселина във високи дози (1,0-3,0 на ден или повече) Фенилбутазон Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Нифлуминова киселина Пироксикам Лорноксикам Диклофенак

Индометацин и редица други НСПВС

III Селективни COX-2 инхибитори

Мелоксикам

Нимезулид

Набуметон

IV Високо селективни COX-2 инхибитори

Целекоксиб

Парекоксиб

V Селективни инхибитори на COX-3(?)

Ацетаминофен

метамизол

Използването на НСПВС за лечение на хора датира от няколко хилядолетия. Целз (1 век пр. н. е.) описва 4-те класически признака на възпаление: зачервяване, треска, болка, подуване и използва екстракт от върбова кора, за да облекчи тези симптоми.

AT През 1827 г. гликозидът салицин е изолиран от върбова кора.

AT 1869 служител на компаниятаБайер (Германия) Феликс Хофман синтезира ацетилсалицилова киселина (по молба на баща, болен от тежък ревматизъм) с по-приемлив вкус от изключително горчивия екстракт от върбова кора.

AT 1899 Bayer започва търговско производство на аспирин.

AT В момента има повече от 80 нестероидни противовъзпалителни лекарства. Лекарствата имат общо именестероидни противовъзпалителни,защото са различни от

стероидни противовъзпалителни глюкокортикоиди по химични свойства и механизъм на действие. Всяка година повече от 300 милиона души по света приемат НСПВС, от които 200 милиона купуват лекарства без лекарско предписание.

30 милиона души са принудени да ги приемат постоянно

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ

ВЪЗПАЛЕНИЕ

Основните компоненти на възпалението

Промяна, хиперемия, ексудация, пролиферация.

Комбинацията от тези явления е в основатаместни знацивъзпаление: зачервяване, треска, подуване, болка,

Нарушение на функцията.

AT в резултат на генерализирането на процеса, заедно с локалните промени, се развиват иобща интоксикация, треска, левкоцитоза,

Реакцията на имунната система.

Според естеството на курса възпалението може да бъдеостри и хронични. Остро възпалениепродължава от няколко дни до няколко седмици. Характеризира се с:

Изразената тежест на признаците на възпаление и преобладаването на промени или съдово-ексудативни явления.

хронично възпалениее по-бавен, продължителен процес. Преобладават:

Дистрофични и пролиферативни явления.

AT процесът на възпаление под въздействието на различни увреждащи фактори

(микроби, техните токсини, лизозомни ензими, хормони)

включва се "каскадата" на арахидоновата киселина

(по време на възпаление арахидоновата киселина се освобождава от мембранните фосфолипиди). 1) фосфолипаза А се активира 2, който освобождава арахидоновата киселина от фосфолипидите на клетъчните мембрани.

Арахидоновата киселина е предшественик на простагландините (PG) - възпалителни медиатори. 2) Простагландинивъв фокуса на възпалението те участват в развитието на вазодилатация, хиперемия и треска.

3) Арахидоновата киселина участва в метаболитния процес: циклооксигеназа и липоксигеназа.

С участието на циклооксигеназаарахидоновата киселина се превръща в медиатори на възпалението - циклични ендопероксиди1 - простагландини2 - простациклини - тромбоксани 3

С участието на липоксигеназа

Арахидоновата киселина се превръща в левкотриени - медиатори на алергични реакции от незабавен тип и възпалителни медиатори.

Циклооксигеназа (COX) -ключов ензим в метаболизма на арахидоновата киселина.

Този ензим катализира две независими реакции:

1) циклооксигеназа

добавяне на кислородна молекула към молекула на арахидонова киселина за образуване на PGG2

Здравейте всички! В една от публикациите за НСПВС беше зададен въпросът: вярно ли е, че Arcoxia, толкова обичана в Русия, е забранена в САЩ?

Да, вярно е. И днес ще говорим директно за групата на селективните НСПВС. Наистина ли са безопасни и ефективни? Нека да го разберем)))

Дългосрочната терапия с НСПВС може да бъде свързана с тежки стомашно-чревни странични ефекти, за които се смята, че са причинени от инхибиране на стомашно-чревния ензим COX-1. Предполага се, че селективното инхибиране на COX-2 може теоретично да има предимство при инхибиране на химикали, отговорни за възпалението.

Въпреки че молекулата на COX-2 беше идентифицирана едва през 90-те години на миналия век, интензивните изследвания бързо доведоха до разработването на селективни инхибитори на COX-2. Структурните разлики между COX-2 и COX-1 позволиха разработването на лекарства, които действат предимно върху COX-2.

Селективните COX-2 инхибитори целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и мелоксикам са производни на сулфоновата киселина.

Селективните COX-2 инхибитори имат противовъзпалителни, антипиретични и аналгетични ефекти, подобни на традиционните НСПВС. Някои коксиби (от COX - циклооксигеназа) са одобрени за лечение на остеоартрит, ревматоиден артрит, остра болка при възрастни и първична дисменорея.

Въпреки това, в сравнение с други НСПВС, профилът на безопасност на селективните COX-2 инхибитори е несигурен.

Понастоящем само целекоксиб е одобрен в Съединените щати.

❌ Rofecoxib беше оттеглен през 2004 г. поради повишена честота на миокарден инфаркт при продължителна употреба;

Валдекоксиб беше конфискуван през 2005 г.

❌ Все повече се признава, че COX-2 инхибиторите може да НЕ имат толкова значително предимство пред традиционните НСПВС, колкото се смяташе досега.

❌Например, едно проучване с рофекоксиб демонстрира драматично увеличение на кървенето от горната част на стомашно-чревния тракт в сравнение с плацебо. Един възможен механизъм за тази токсичност може да бъде неблагоприятният ефект на COX-2 инхибиторите върху заздравяването на стомашна язва.

Целекоксибостава единственият селективен COX-2 инхибитор, одобрен от FDA. Показан е при остеоартрит, ревматоиден артрит, ювенилен ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, остра болка при възрастни и първична дисменорея. Целекоксиб също се счита за допълнение към премедикацията (напр. хирургия, ендоскопия).

Подобно на други коксиби, целекоксиб се свързва с повишен риск от сърдечно-съдова тромбоза (миокарден инфаркт). Целекоксиб също повишава риска от хипертония, оток и сърдечна недостатъчност.

Целекоксиб е противопоказан при лечение на болка, свързана с операция за байпас на коронарната артерия.

Основното съображение при предписването на аналгетична терапия с коксиб е дали пациентът се нуждае от съпътстваща противовъзпалителна терапия. Ако пациентът се нуждае предимно от облекчаване на болката, тогава конвенционалните НСПВС могат да бъдат достатъчни. Ако има установена индикация за продължителна противовъзпалителна терапия и съществува рисков фактор за гастропатия (напр. пептична язва, напреднала възраст, едновременна антитромбоцитна или антикоагулантна или глюкокортикоидна терапия), коксиб трябва да се комбинира с инхибитор на протонната помпа.

Очаква се COX-2 инхибиторите от второ поколение като парекоксиб (водоразтворимо пролекарство на валдекоксиб), еторикоксиб и лумираксиб да покажат повишена селективност за COX-2 спрямо COX-1 и няма да имат неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти.

Нито едно от тези лекарства обаче не е получило одобрение от FDA и по-нататъшното клинично развитие на този клас лекарства остава под въпрос.

ЕЛ. Насонов
Отделение по ревматология на ВМА им. ТЯХ. Сеченов.

Резюме

Представена е съвременната теория за селективните COX-2 инхибитори.

Описани са фармакодинамичните свойства на мелоксикам и неговата COX-2 селективност. Безопасността на употребата на Movalis и липсата на отрицателен ефект върху хрущяла са доказани. Ключови думи: селективни COX-2 инхибитори, мовалис.

Описани са съвременните възгледи за селективността на инхибиторите на COX-2 и фармакодинамичните характеристики на мелоксикам, неговата селективност към COX-2. Безопасността на приложението на Movalis и ефектът му върху хрущяла са валидирани.

Ключови думи: селективни инхибитори, СОХ-2. Мовалис.

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са изключително широко използвани в клиничната практика. Без преувеличение може да се каже, че те са сред най-важните "симптоматични" средства не само при ревматични, но и при много други заболявания на вътрешните органи. Наистина, болката, както и треската, които са водещите симптоми на изключително широк спектър от човешки заболявания, както възпалителни, така и невъзпалителни по природа, се контролират най-ефективно от НСПВС. Очевидно всички аспекти на фармакотерапията на болката и възпалението далеч не се изчерпват с употребата на НСПВС. Тези лекарства, като "симптоматични" лекарства, в много случаи не засягат основните патогенетични механизми, лежащи в основата на тези патофизиологични процеси. Въпреки това през последните години фокусът е не толкова върху създаването на по-ефективни, а върху по-безопасни НСПВС. Наистина, само стомашно-чревни странични ефекти обикновено се развиват при 34-46% от пациентите, приемащи НСПВС, и при 15% могат да доведат до тежки, потенциално фатални усложнения (перфорации, язви и кървене).

По отношение на изучаването на механизмите на действие на НСПВС и на тази основа създаването на безопасни лекарства, последните 10 години бяха особено плодотворни. Това до голяма степен се дължи на откриването на две изоформи на циклооксигеназата (COX), ензим, който регулира образуването на простагландини (PT) от арахидонова киселина. По-рано беше показано, че COX е основната молекулярна цел за НСПВС! COX-1 има функционалната активност на структурен („стопански“) ензим, експресира се в повечето клетки и регулира производството на PG, участващи в осигуряването на нормалната (физиологична) функционална активност на клетките. COX 9 обикновено отсъства в повечето тъкани , обаче, неговата експресия е значителна. нараства на фона на възпалението, главно под влиянието на "провъзпалителни" цитокини и се потиска от "противовъзпалителни" медиатори (кортизол) и цитокини (интерлевкин-4). способността им да инхибират COX-2, докато най-честите странични ефекти (увреждане на стомашно-чревния тракт, бъбреците, нарушена тромбоцитна агрегация) - с потискане на активността на COX-1... Наистина, сред "стандартните" НСПВС, лекарствата са по-селективни за COX -2 от COX-1, 3-4 пъти по-малко вероятно да причини стомашно-чревни усложнения път от по-малко селективните.

Особено убедителни резултати са получени по време на изследването на мелоксикам (Movalis, Boehringer Ingelheim). Това лекарство има същите фармакодинамични свойства като класическите членове на класа на НСПВС, но има по-висока селективност за COX-2 in vitro и in vivo. Данните относно ефикасността и безопасността на мелоксикам са представени подробно в предишни публикации. Ето защо тази статия ще обобщи само резултатите от скорошни проучвания относно изследването на мелоксикам в светлината на текущото учение за COX-зависимите ефекти на НСПВС.

COX селективност

В средата на 90-те години, за изследване на COX-селективността на НСПВС, бяха разработени различни методи, базирани на използването на пречистени или рекомбинантни ензими, култивирани клетки, експресиращи един или друг COX изоензим при базални условия (COX-1) и при стимулация с LPS или IL-1 (COX-2), и накрая, различни модификации на методи, използващи нефракционирани клетки (т.нар. метод на цяла кръв). Последният се счита за един от най-адекватните методи за оценка на COX-селективността на НСПВС. Въпреки това, скоро стана ясно, че в зависимост от експерименталните условия (време на инкубация, индуктори, методи за определяне на PG и т.н.), селективността на НСПВС за COX изоформи се различава значително (таблица 1). Това затруднява правилната оценка на селективността на различни НСПВС към COX-1 и COX-2. Въпреки това, високата COX-2 селективност на мелоксикам в сравнение със "стандартните" НСПВС е демонстрирана с помощта на почти всички съществуващи методи, включително наскоро разработените, базирани на използването на цяла кръв in vitro и in vivo. Важно е, че според метода на цяла кръв мелоксикамът е толкова селективен за COX-2, колкото Celebrex, който принадлежи към групата на специфичните COX-2 инхибитори.

маса 1
Флуктуации в инхибирането на COX-2/COX-1 от НСПВС и мелоксикам (Movalis) според различни методи.

От особен интерес са данните, че мелоксикамът проявява по-висока селективност към СОХ-2 не само в стандартни тестови системи, но и при използване на специфични за органите клетъчни цели, като клетки на стомашната лигавица и тромбоцити (СОХ-1), хондроцити и синовиоцити (COX-2) (Таблица 2).

таблица 2
Нови методи за изследване на СОХ-селективността на мелоксикам (Мовалис).

Безопасност

Данните от основните контролирани проучвания, показващи сходна ефикасност, но по-висока безопасност на мелоксикам в сравнение с диклофенак, пироксикам и напроксен, са частично обобщени в таблица 3.

Таблица 3
Поносимост към мелоксикам (Movalis) по отношение на стомашно-чревни странични ефекти в сравнение с плацебо и "стандартни НСПВС" при RA, OA и AS 13, 20].

плацебо	Мелоксикам 7,5 mg	Мелоксикам 15 mg	Сравнени НСПВС	Показания	Продължителност

* p > 0,05 в сравнение с плацебо;
** Р<0,02 по сравнению с мелоксикамом;
# Р<0,01 по сравнению с плацебо.

Известно е, че НСПВС са индуцирани, нежеланите реакции се разделят на 3 основни типа: симптоматични (коремна болка, гадене, диспепсия и др.); увреждане на стомашно-чревната лигавица, открито чрез ендоскопски или рентгенови изследвания, и тежки усложнения (перфорирани язви и стомашно кървене). В същото време често е трудно да се сравнят резултатите от клиничните и ендоскопските изследвания. Така например, по време на ендоскопско изследване по време на лечение с НСПВС, язви се откриват с много висока честота (при около 80% от пациентите), но язвените дефекти като правило са по-малки по размер от тези, които водят до усложнения, и в повечето случаи спонтанно белег. Освен това, прогностичната стойност на естеството на язвената лезия на стомашно-чревния тракт, открита по време на ендоскопско изследване по време на лечението с НСПВС, по отношение на развитието на тежки усложнения, изисква допълнително проучване. Следователно, за правилна оценка на гастроентерологичната безопасност на НСПВС, на първо място са необходими данни относно истинската честота на тежките усложнения.

Ето защо резултатите от мета-анализ на 10 рандомизирани контролирани проучвания на meloxicam, които включват повече от 20 000 пациенти, са от фундаментално значение. Установено е, че на фона на лечението с мелоксикам (в сравнение със "стандартните" НСПВС) има по-ниска честота на всички горепосочени гастроентерологични странични ефекти, включително тежки усложнения (таблица 4). Предварителен анализ на фармакоепидемиологичните данни също показа, че употребата на мелоксикам може значително да намали честотата на тежки усложнения при пациенти с рискови фактори за нежелани реакции, предизвикани от НСПВС (таблица 5).

Друг важен аспект на този проблем е свързан с безопасното използване на НСПВС в хирургията. Наскоро беше доказано, че употребата на мелоксикам (15 mg/ден) може да намали загубата на кръв (средно със 17,1%) по време на ортопедични операции. По този начин, при пациенти, лекувани с мелоксикам преди операция на тазобедрената става (n=104), загубата на кръв по време на операция е средно 354±166 ml и е значително по-ниска, отколкото по време на лечение с диклофенак в доза от 50 mg/ден (n=134, 427±224 ml) и набуметон в доза от 2000 mg/ден (n=156, 4061209 ml) (p<0,05).

Таблица6лице4
Резултати от мета-анализ на контролирани проучвания за честотата на гастроентерологичните странични ефекти (GAS) в сравнение със "стандартните" НСПВС (диклофенак, пироксикам, напроксен)

Таблица 5
Резултати от фармакоепидемиологични проучвания на мелоксикам при пациенти с висок риск от стомашно-чревни усложнения

*Р<0,01;
**Р<0,001

Ефект върху хрущяла

Известно е, че някои НСПВС имат отрицателен ефект върху хрущяла при пациенти с остеоартрит чрез стимулиране на синтеза на провъзпалителни цитокини или потискане на синтеза на протеогликан от хондроцитите. Наскоро бяха получени доказателства, че мелоксикамът в терапевтични концентрации, за разлика от индометацин, не повишава синтеза на провъзпалителния цитокин интерлевкин (IL)-1 в хондроцитна култура и няма инхибиторен ефект върху образуването на протеогликан. . По този начин мелоксикамът, за разлика от много други НСПВС, може да се счита за "хондронеутрално" лекарство. Това свойство може да бъде от немалко значение от гледна точка на перспективите за използването му при пациенти с остеоартрит.

В заключение трябва да се подчертае, че в момента мелоксикамът с право се смята за „един от най-„успешните“ нови НСПВС. Регистриран е в почти всички развити страни по света, приемат го повече от 30 милиона пациенти. Това се определя от неговата ефективност и по-висока безопасност в сравнение със "стандартните" НСПВС, не само по отношение на странични ефекти от страна на стомашно-чревния тракт, но и нарушена бъбречна функция, тромбоцитна агрегация и негативни ефекти върху хрущяла.

ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективни инхибитори на циклооксигеназа-2: нови перспективи за лечение на човешки заболявания. тер. архив, 1998, 5 8-14.
2. Насонов Е.Л. Специфични инхибитори на циклооксигеназа (COX)-2, решени и нерешени проблеми. Клин, фармакол. и терапевт., 2000, 1, 57-64.
3. Насонов Е.Л. Нестероидни противовъзпалителни средства (перспективи за приложение в медицината). М., 2000, 262.
4. Blanco F.J., Guitian R., Moreno J. и др. Ефект на противовъзпалителни лекарства върху активността на COX-1 и COX-2 в човешки ставни хондроцити. J. RheumatoL, 1999, 26, 1366-1373.
5. Брукс П., Емери П., Еванс Дж. Е. и др. Тълкуване на клиничното значение на различното инхибиране на циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2. RheumatoL, 1999, 38, 779-788.
6. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Циклооксигеназа в биологията и медицината. FASEB J., 1998, 12, 1063-1073.
7. Feldman M., McMachon A.T. Инхибиторите на циклооксигеназа-2 осигуряват ли ползи, подобни на тези на традиционните нестероидни противовъзпалителни лекарства, с по-малка гастроинтерстинална токсичност. Ан. Стажант. Med., 2000, 132, 134-143.
8. Хоуки Си Дж. COX-2 инхибитори. Lancet, 1999, 353, 307-314.
9. Каплан-Махлис Б., Клостермайер Б.С. Инхибиторите на циклооксигеназа-2: безопасност и ефективност. Ан. Pharmacotherapy, 1999, 33, 979-988.
10. Knijff-Dulmer E.A. Koerts J., Olthuis F.M.F.G., van de Laar M.A.F.J. Ефектите на мелоксикан и напроксен върху функцията на тромбоцитите и тромбоксан при пациенти с ревматоиден артрит. Ан. Reum. Dis., 2000, 5, suppl.l, 156 (POS-385).
11. Meijer de A., Vollaard H., de Metz M., et al. Мелоксикам, 15 mg/ден, предпазва функцията на тромбоцитите при здрави доброволци. Clin. Pharm. Ther., 1999, 66, 425-430.
12. Panara MR, Renda G., Sciulli MG и др. Дозозависимо инхибиране на тромбоцитна циклооксигеназа-1 и моноцитна циклооксигеназа-2 от мелоксикам при здрави индивиди. J.PharmacoI.Exp. Ther.7 1999, 290, 276-280.
13. Rainsford K.D., Ying C, Smith F.C. Ефекти на мелоксикам, в сравнение с други НСПВС, върху метаболизма на хрущялния протеогликан, синовиалния простагландин Е2 и производството на интер-левкин 1, 6, 8 в човешки и свински експланти в органна култура. J Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 991-998.
14. Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P. и др. Ефекти на НСПВС мелоксикам и индометаком върху синтеза на хрущялни протеогликани и ставните реакции към кристалите на калциевия пирофосфат при кучета. Ветер. Reseach Comm., 1999, 23, 101-113.
15. Schoenfeld P. Стомашно-чревен профил на безопасност на мелоксикам: метаанализ и систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания. Am. J. Med., 1999, 107(6A), 48S-54S.
16. Stappendell R., Dirksen R., Weber E.W.G., Bugter M.L.T. Странични ефекти на COX селективни НСПВС "S след ортопедична хирургия. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, suppl.l, 60 (OP-104).
17. Таварес l.A. Ефектите на мелоксикам, индометацин или NS-398 върху ейкозуноидния синтез от прясна човешка стомашна лигавица. Храна, Rharmacoi. Ther., 2000, 14, 783-799.
18 Van Hecken A., Schwartz J.I., Depre M., et al. Сравнителна инхибиторна активност на ролята на е-коксиб, мелоксикам, диклофенак, ибупрофен и напроксен върху СОХ-2 спрямо СОХ-1 при здрави доброволци. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1109-1120.
)9. Warner T., Giulianpo F., Voinovic I. и др. Нестероидни лекарства, селективни за циклооксигеназа-1, а не за циклооксигеназа-2, са свързани с човешка стомашно-чревна токсичност: пълен in vitro анализ. Proc. Natl. акад. Sci USA, 1999, 96, 7563-7568.
20. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. и др. Безопасност и ефикасност на мелоксикам при лечение на остеоартрит. Арх. Стажант. Med., 2000, 160, 2947-2954.