Сред основните фактори за развитието на коронарна болест и инсулти като основни причини за смърт в Русия е хипертонията, която се характеризира с повишаване на кръвното налягане над 140/80 mm Hg. Лечението на артериалната хипертония е дълъг, най-често доживотен процес. В тази ситуация е необходим компетентен подход към избора на антихипертензивна терапия, която се характеризира със значителна антихипертензивна ефикасност, положителен ефект върху органите, които са неблагоприятно засегнати от високо кръвно налягане, минимални странични ефекти и удобни методи на приложение. Съгласно настоящите препоръки, една от основните групи лекарства, използвани в лечението на артериалната хипертония, са блокерите на ангиотензин рецептор 2 като самостоятелно лекарство или в комбинация с други лекарства.

Покажи всички

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Ангиотензин II рецепторните блокери (сартани) са клас антихипертензивни лекарства, чийто механизъм на действие се основава на инхибиране на активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС) - основният хормонален регулатор на кръвното налягане (АН) и обем на кръвта в тялото.

АРБ инхибират (забавят) ангиотензиновите рецептори от първия тип, чрез които се осъществяват отрицателните ефекти на ангиотензин II, а именно:

• повишено кръвно налягане поради вазоконстрикция;
• увеличаване на обратното захващане на Na + йони в тубулите на бъбреците;
• повишено производство на алдостерон, адреналин и ренин - основните вазоконстрикторни хормони;
• стимулиране на структурни промени в стената на кръвоносните съдове и сърдечния мускул;
• активиране на дейността на симпатиковата (възбудна) нервна система.

Прекомерната активност на ангиотензин 2 рецепторите води до появата на вредни, често животозастрашаващи промени във вътрешните органи (Таблица 1).

Активността на рецепторите от 1-ви тип ангиотензин 2 по отношение на вътрешните органи:

ARBs, които селективно действат върху рецепторите тип 1, намаляват съдовия тонус, подобряват диастолната миокардна функция, стимулират намаляването на хипертрофията на сърдечния мускул и намаляват секрецията на хормоните алдостерон, норепинефрин и ендотелин. ARBs са сходни по своите свойства с активността на друг клас антихипертензивни лекарства - инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори): и двете лекарства значително подобряват бъбречната функция. Препоръчва се преминаване от блокери на ангиотензин II към АСЕ инхибитори, ако първите причиняват кашлица.



Метаболитни ефекти и класификация

Ангиотензин рецепторните блокери, особено лосартан, имат урикозуричен (насърчаващ отделянето на пикочна киселина в урината) ефект. Това свойство осигурява допълнителни ползи от комбинираната терапия с тиазидни диуретици. Повечето лекарства в списъка на ARB са в състояние да повишат инсулиновата чувствителност на периферните тъкани. Този ефект се дължи на симпатиколитично действие, подобряване на ендотелната функция и разширяване на периферните съдове.

Доказано е също, че ARBs действат върху специфични PPRAγ рецептори за директно повишаване на клетъчната инсулинова чувствителност и стимулиране на противовъзпалителен отговор, намаляване на триглицеридите и свободните мастни киселини. Последните проучвания показват, че АРБ могат да предотвратят развитието на диабет тип 2.

ARB класификация:



Клинична фармакология

Всички лекарства са силно активни в кръвта, имат добра бионаличност и дълготраен ефект, когато се приемат перорално, така че се препоръчва да се приемат веднъж дневно. АРБ се елиминират предимно от черния дроб и в по-малка степен от бъбреците, което прави възможна тяхната предпазлива употреба при бъбречна недостатъчност. Тъй като АРБ са сходни по действие с АСЕ инхибиторите, блокерите на ангиотензин II не трябва да се предписват при стеноза на двете бъбречни артерии. Eprosartan и Telmisartan са относително противопоказани при заболявания на черния дроб и жлъчните пътища, тъй като повече от 90% от тяхната концентрация се елиминира от черния дроб. Клиничната фармакология на основния списък с лекарства е представена в таблица 3.

Фармакокинетични параметри на ангиотензин II рецепторни антагонисти:



АРБ повлияват неврохуморалните взаимодействия в организма, включително основните регулаторни системи: RAAS и симпатико-надбъбречната система (SAS), които са отговорни за повишаване на кръвното налягане, появата и прогресията на сърдечно-съдови патологии.



Показания и противопоказания

Основните показания за назначаване на блокери на ангиотензин рецептори:

• артериална хипертония;
• хронична сърдечна недостатъчност (CHF от функционални класове II-IV според класификацията на New York Heart Association NYHA в комбинации от лекарства, ако терапията с АСЕ инхибитори не е възможна или ефективна) при комплексно лечение;
• увеличаване на процента на пациенти с остър миокарден инфаркт, усложнен от левокамерна недостатъчност и / или систолна левокамерна дисфункция, със стабилна хемодинамика;
• намаляване на вероятността от развитие на остри мозъчно-съдови инциденти (инсулти) при пациенти с артериална хипертония и левокамерна хипертрофия;
• нефропротективна функция при пациенти със захарен диабет тип 2, свързан с протеинурия, за да се намали, регресия на бъбречната патология, намаляване на риска от прогресиране на хронична бъбречна недостатъчност до терминален стадий (предотвратяване на хемодиализа, вероятност от повишаване на концентрацията на серумния креатинин ).

Противопоказания за употребата на АРБ: индивидуална непоносимост, двустранна стеноза на артериите на бъбреците или стеноза на артерията на един бъбрек, бременност, кърмене.



Странични ефекти

Проучванията показват, че АРБ имат най-малко докладвани странични ефекти. За разлика от подобен клас антихипертензивни лекарства, АСЕ инхибиторите, ангиотензин II рецепторните блокери са значително по-малко вероятно да причинят кашлица. При увеличаване на дозите и в комбинация с употребата на диуретици могат да се развият реакции на свръхчувствителност и ортостатична хипотония.

В случай на назначаване на АРБ при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или недиагностицирана стеноза на бъбречната артерия, може да се развие хиперкалиемия, повишаване на креатинина и кръвната урея, което изисква намаляване на дозите на лекарството. Данни за повишен риск от развитие на рак при продължителна употреба на блокери на ангиотензин рецептори в резултат на многобройни проучвания не са идентифицирани.

Фармакологични взаимодействия

Ангиотензин II рецепторните блокери могат да влязат във фармакодинамични взаимодействия, променяйки проявата на хипотензивния ефект, повишавайки концентрацията на калий в кръвния серум, когато се комбинират с калий-съхраняващи диуретици и калий-съхраняващи лекарства. Фармакокинетични взаимодействия са възможни и с варфарин и дигоксин (Таблица 4).

Лекарствени взаимодействия на ангиотензин II рецепторни блокери:

Взаимодействащо лекарство	Рецепторни антагонисти на ангиотензин II	Резултат от взаимодействието
Алкохол	Лосартан, Валсартан, Епросартан
Антихипертензивни лекарства, диуретици	всичко	Укрепване на хипотензивния ефект
Нестероидни противовъзпалителни средства, естрогени, симпатикомиметици	всичко	Отслабване на хипотензивния ефект
Калий-съхраняващи диуретици, калий-съдържащи лекарства	всичко	Хиперкалиемия
варфарин	Валсартан, Телмесартан	Намаляване на максималната концентрация в кръвта, увеличаване на протромбиновото време
Дигоксин	Телмисартан	Повишаване на максималната концентрация в кръвта

Списък на лекарствата и техните търговски наименования

В момента в условията на пазарна икономика има значителен брой марки лекарства, съдържащи едно и също активно вещество. За да изберете правилното лекарство, трябва да се консултирате със специалист.



Списък на най-предписваните ARB и техните търговски наименования:

Активно вещество	Търговски наименования (производител)	Характеристики на лекарството
Валсартан	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-SZ (Northern Star), Diovan (Novartis Pharma)	Използва се при пациенти след претърпяно остро нарушение на коронарния кръвоток (инфаркт на миокарда). Трябва да се използва внимателно в случай на необходимост от шофиране на превозни средства, тъй като е възможно нарушение на концентрацията
Ирбесартан	Aprovel (Sanofi Clear SNC), Irsar (Canonpharma Production ZAO)	Не се препоръчва за употреба при пациенти, страдащи от първичен хипералдостеронизъм, при високи стадии на хронична бъбречна недостатъчност, при пациенти, които наскоро са претърпели бъбречна трансплантация
Кандесартан	Angiakand (Canonpharma production ZAO), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX ZAO)	По време на лечението може да се появи замаяност и повишена умора. Това трябва да се има предвид преди работа с машини или шофиране на превозни средства.
Лозартан	Лориста (Krka-Rus), Вазотенс (CNN PHARMA LIMITED), Лозап (Zentiva a.s.)	Най-често предписваните. Има допълнителен урикозуричен ефект. Може да се препоръча в комплексната терапия на подагра
Телмисартан	Telsartan (Dr. Reddy's), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Надеждно предотвратява развитието на остри нарушения на мозъчното кръвообращение и остри нарушения на коронарния кръвоток (инфаркт на миокарда), има изразен нефропротективен ефект

Преди да започнете да използвате такива лекарства, не забравяйте да се консултирате с лекар.

През последните десетилетия на 19 век са получени убедителни доказателства, че повишената активност на ренин-ангиотензиновата система (RAS) в кръвния поток и особено в тъканите играе важна роля в патогенезата не само на реноваскуларната хипертония и хипертонията (AH), но но също и хронична сърдечна недостатъчност (CHF). ) и диабетна нефропатия. Според някои наблюдения, високата ренинова активност и повишените нива на ангиотензин II в кръвната плазма са показатели за неблагоприятна прогноза както при пациенти с хипертония, така и при пациенти с CHF. По-специално, според изчисленията на M. Alderman и сътр., при пациенти с АХ с висока плазмена ренинова активност рискът от развитие на миокарден инфаркт е почти 4 пъти по-висок, отколкото при пациенти с ниска ренинова активност. E. Roig и др. показват, че при пациенти със ЗСН, лекувани с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), повишените нива на друг маркер за активиране на RAS - ангиотензин II - показват лоша прогноза.
Доскоро се използваха 3 класа лекарства за потискане на повишената активност на RAS при HD - симпатиколитици като резерпин, агонисти на централните 2-адренергични рецептори и блокери на β-адренергичните рецептори.
През 1982 г. японските изследователи Y.Furukawa и др. показват, че имидазоловите производни могат да действат като антагонисти на пресорното действие на ангиотензин II. В края на 80-те - началото на 90-те години на миналия век бяха синтезирани лекарства, които имат по-селективен и по-специфичен ефект върху ефектите от активирането на RAS. Това са тип 1 АТ-ангиотензин рецепторни блокери, които действат като ангиотензин II антагонисти на АТ1 рецепторите, които медиират основните сърдечно-съдови и бъбречни ефекти от активирането на RAS.
Блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите имат редица важни предимства пред АСЕ инхибиторите, което ги прави обещаващи за лечение на хипертония.
Първо, блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите са по-ефективни от АСЕ инхибиторите при потискане на сърдечно-съдовите и бъбречните ефекти от активирането на RAS. Наистина, за разлика от АСЕ инхибиторите, които действат само върху един от пътищата за образуване на основния RAS ефекторен пептид - ангиотензин II, те действат като ангиотензин II антагонисти, независимо от начина на образуване на ангиотензин II.
Второ, действието на блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите е по-специфично от действието на АСЕ инхибиторите. Всъщност, за разлика от АСЕ инхибиторите, блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите не влияят върху активността на други неврохуморални системи, които са свързани с такива странични ефекти, характерни за АСЕ инхибиторите, като суха кашлица и ангиоедем.
Първият AT1-ангиотензин рецепторен блокер, ефективен при перорален прием, е лозартан, който е синтезиран през 1988 г. През 90-те години на миналия век са разработени други AT1-ангиотензин рецепторни блокери, които се различават от лосартан по химична структура, фармакокинетика и, най-важното, по-продължително действие.

Механизми на действие и фармакологични ефекти на блокерите
AT1 ангиотензин рецептори
Антихипертензивното действие и другите фармакологични ефекти на блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите се основават на няколко механизма - един директен и поне два индиректни (медиирани).
Директният механизъм на антихипертензивното действие на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите е свързан с отслабване на ефектите на ангиотензин II, които се медиират от AT1-ангиотензин рецепторите. Чрез блокиране на AT1 рецепторите, блокерите на AT1-ангиотензин намаляват артериалната вазоконстрикция, причинена от ангиотензин II, намаляват повишеното хидравлично налягане в бъбречните гломерули и също така намаляват секрецията на такива вазоконстрикторни и антинатриуретични вещества като алдостерон, аргинин-вазопресин, ендотелин-1 и норепинефрин. При продължителна употреба блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите отслабват пролиферативните ефекти на ангиотензин II, както и на алдостерон, аргинин-вазопресин, ендотелин-1 и норепинефрин срещу кардиомиоцити и гладкомускулни клетки на съдовата стена, както и фибробласти и мезангиални клетки.
Индиректните механизми на фармакологичните ефекти на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са свързани с реактивна хиперактивация на RAS при условия на блокада на AT1 рецептора, което води по-специално до повишено производство на ангиотензин II и ангиотензин-(1-7). Тези RAS ефекторни пептиди, при условия на блокада на AT1 рецепторите, предизвикват допълнително стимулиране на AT2 и ATC рецепторите. При хипертония са полезни поне такива ефекти на ангиотензин II и ангиотензин-(1-7), като артериална вазодилатация, натриуреза, антипролиферативно действие, които се медиират от AT2- и ATX-ангиотензин рецептори.
В бъбреците ефектите на АТ1-ангиотензин рецепторните блокери са благоприятни, свързани както с блокадата на АТ1 рецепторите, така и със стимулацията на АТ2 рецепторите. По този начин блокадата на AT1-ангиотензин рецепторите в еферентните (еферентни) артериоли на бъбречните гломерули води до намаляване на хидравличното налягане в тях и стимулиране на AT2 рецепторите в аферентните (довеждащи) и еферентните (еферентни) артериоли на бъбречните гломерули е придружено от повишаване на ефективния бъбречен плазмен поток.
Блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са способни да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на пресинаптичните AT1 рецептори на симпатиковите неврони, които регулират освобождаването на норепинефрин в синаптичната цепнатина чрез механизъм за положителна обратна връзка.
Тази способност до голяма степен се определя от липофилните свойства на АТ1 блокерите. Например по-силно липофилните АТ1 блокери кандесартан и телмисартан проникват през кръвно-мозъчната бариера по-лесно от по-малко липофилните лекарства като лосартан и ирбесартан. Поради способността си да проникват в мозъка, тези AT1 блокери, когато се прилагат системно, могат да отслабят пресорния ефект на ангиотензин II, инжектиран в мозъчните вентрикули. В същото време тези липофилни АТ1 блокери косвено повишават стимулацията на АТ2 ангиотензин рецепторите от ангиотензин II, който се произвежда в излишък в мозъка при условия на блокада на АТ1 рецепторите. Смята се, че стимулирането на АТ2 рецепторите е в основата на церебропротективния ефект на блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите, който се проявява експериментално в условията на исхемия.
По този начин блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите имат различни защитни ефекти - по отношение на бъбреците, сърцето, мозъка и кръвоносните съдове. Тези органопротективни ефекти на АТ1 блокерите са свързани както с блокадата на АТ1 рецепторите, така и със стимулирането на АТ2 рецепторите и АТС рецепторите.

Характеристики на фармакокинетиката на кандесартан
Според химичната структура на кандесартан, цилексетил, подобно на първия блокер на AT1-ангиотензин рецепторите лозартан, е бифенилово производно на тетразол, но има по-висока липофилност. Предполага се, че поради високата липофилност, кандесартан може лесно да проникне в тъканите и да отслаби ефектите на активиране не само на циркулиращия, но и на тъканния (локален) RAS.
За разлика от лозартан, кандесартан цилексетил е пролекарство. След перорално приложение на кандесартан, цилексетил (TCV-116) практически не се открива в кръвта, тъй като по време на абсорбция в стомашно-чревния тракт, в резултат на деестерификация, той почти напълно се превръща в активен блокер на AT1-ангиотензиновите рецептори кандесартан ( CV-11974).
Кандесартан е силно селективен и мощен дългодействащ блокер на AT1-ангиотензин рецепторите. АТ1 селективността на кандесартан е по-голяма от 10 000:1, което е по-високо от това на лосартан (1000:1), телмисартан (3000:1) и ирбесартан (>1000:1).
Афинитетът на кандесартан към AT1 рецепторите е приблизително 80 пъти по-висок от този на лосартан, 10 пъти по-висок от този на активния метаболит EXP-3174 и 250 пъти по-висок от този на кандесартан цилексетил.
По отношение на способността си да измества ангиотензин II от връзката му с човешките АТ1 рецептори, кандесартан също превъзхожда другите блокери на АТ1-ангиотензин рецепторите. Силата на изместване на ангиотензин II в различни AT1 блокери намалява в следната последователност: кандесартан> EXP-3174> ирбесартан> лосартан.
Кандесартан се свързва силно с AT1 рецепторите и бавно се отделя от тях. Излишъкът от ангиотензин II не може да измести кандесартан от връзката му с AT1 рецепторите. Това предполага, че кандесартан, подобно на валсартан и ирбесартан, причинява необратима (неустоима) блокада на AT1 рецепторите. Бавното отделяне на кандесартан от връзката му с рецепторите допринася за натрупването му в околната среда и повторното му свързване с AT1 рецепторите.
Силата на свързване на кандесартан с AT1-ангиотензиновите рецептори, бавното му отделяне от тяхната връзка и повторно свързване обясняват защо кандесартан има по-изразен и по-продължителен антихипертензивен ефект от лосартан, валсартан и ирбесартан, който продължава 36-48 часа.
Когато се прилага перорално, бионаличността на кандесартан варира от 34 до 56%, средно 42%. Бионаличността на кандесартан не се променя, когато се приема с храна и се увеличава (с 20%) в комбинация с хидрохлоротиазид. Плазмените концентрации на кандесартан достигат максимум 3-5 часа след перорално приложение. Повече от 99% от кандесартан циркулира в кръвта заедно с протеини.
Времето на полуживот на кандесартан в кръвната плазма е средно 9 часа (от 8 до 13 часа), което е повече от това на лосартан и неговия активен метаболит EXP-3174, както и от това на кандесартан цилексетил (3,5-4 часа). .. При възрастните хора полуживотът на кандесартан е приблизително 2-3 пъти по-дълъг, отколкото при младите хора. Кандесартан обаче не се кумулира при възрастните хора.
От съдовата стена кандесартан се елиминира по-бавно, отколкото от кръвната плазма, което се свързва с неговата много висока липофилност и сила на свързване с AT1 рецепторите. Устойчивостта на кандесартан в съдовата стена обяснява неговия по-дълъг антихипертензивен ефект (повече от 24-36 часа) от очакваното, като се има предвид големината на неговия полуживот в кръвната плазма.
От тялото кандесартан се екскретира главно непроменен, повечето (60-70%) през бъбреците, а останалата част (20-40%) - с жлъчката. Малка част от кандесартан се инактивира от цитохром P-450 (2C9) чернодробни цитохромни ензими, което води до образуването на неактивен метаболит CV-15959, който се екскретира в урината и жлъчката. Следователно, за разлика от лосартан, фармакокинетиката на кандесартан при продължително приложение не се променя при повечето пациенти с цироза на черния дроб, както и когато се използва заедно с индуктори или инхибитори на цитохромните чернодробни ензими. Само при пациенти с тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност се препоръчва началната доза кандесартан да се намали наполовина (до 4 mg). При бъбречна недостатъчност клирънсът на кандесартан се забавя, но намаляване на дозата е необходимо само при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

Странични ефекти и поносимост на кандесартан
Няколко плацебо-контролирани проучвания са оценили поносимостта на кандесартан в дози, вариращи от 4 до 16 mg/ден. при пациенти с GB. Въз основа на сборни данни от 1724 пациенти с HD, общата честота на нежеланите реакции е сходна между пациентите, лекувани с кандесартан (34,9%), и тези, лекувани с плацебо (33,5%). Най-честите нежелани реакции са главоболие (10% при кандесартан и 10% при плацебо), замайване и слабост. Кашлицата, която е характерен страничен ефект на АСЕ инхибиторите, се появява с еднаква честота при пациенти, лекувани с кандесартан (1,6%), и пациенти, лекувани с плацебо (1,1%). Повече пациенти, получаващи плацебо (2,6%), трябваше да спрат проучването поради странични ефекти в сравнение с пациентите, лекувани с кандесартан (2,4%). Честотата на оттегляне на кандесартан не зависи от дозата му и възлиза съответно на 1,6, 2,2 и 1,6%, когато се предписва лекарството в доза от 4, 8 и 16 mg / ден. Това показва, че кандесартан се понася малко по-добре от плацебо, поради неговия антихипертензивен ефект, за разлика от плацебо.
Няколко сравнителни проучвания показват, че AT1 блокерите се понасят много по-добре от други класове антихипертензивни лекарства, не само с ниска честота на кашлица, но и с други странични ефекти. Например, 12-седмично сравнително проучване демонстрира по-ниска честота на странични ефекти при жени с хипертония, когато са лекувани с АТ1 блокера кандесартан, отколкото когато са лекувани с АСЕ инхибитора еналаприл и диуретика хидрохлоротиазид (Таблица 1). По-специално, кашлицата е значително по-рядко срещана при кандесартан и хидрохлоротиазид, отколкото при еналаприл (съответно 2 и 4%, спрямо 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Следователно, при жени с HD, АТ1 рецепторният блокер кандесартан е очевидно по-добър по поносимост както от АСЕ инхибитора еналаприл, така и от тиазидния диуретик хидрохлоротиазид. По-специално, кашлицата по време на лечение с кандесартан е много по-рядко срещана, отколкото с АСЕ инхибитора еналаприл и дори отколкото с хидрохлоротиазид.
От голямо клинично значение е фактът, че candesartan, подобно на други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите, със същата антихипертензивна ефикасност, се понася много по-добре от ACE инхибиторите. Така, в плацебо-контролирано проучване, сравняващо кандесартан и еналаприл, не са открити значителни разлики в антихипертензивната ефикасност на лекарствата, но страничните ефекти при лечението с кандесартан са много по-рядко срещани, отколкото при лечението с еналаприл (11,3% спрямо. 23,5%) и значително по-рядко от плацебо (11,3% спрямо 15,9%). Еналаприл трябваше да бъде прекратен поради кашлица при 3,7% от пациентите, но нито един от пациентите, лекувани с кандесартан.
При сравняване на кандесартан и калциевия антагонист амлодипин не са открити значителни разлики нито в антихипертензивната ефикасност, нито в честотата на страничните ефекти.
Като се има предвид, че кашлицата е по-честа при жените, отколкото при мъжете, когато се лекуват с АСЕ инхибитори, тези данни предполагат, че при жените блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите, а не АСЕ инхибиторите или тиазидните диуретици, може да са по-добри за първоначално лечение на хипертония.
Употребата на кандесартан, подобно на други AT1-ангиотензин рецепторни блокери, може да бъде обещаваща за същите показания, за които в момента се използват АСЕ инхибитори, а именно: CHF, диабетна нефропатия и недиабетно бъбречно заболяване.
Опит с Candesartan при лечението на HD
Наред с отличната поносимост, кандесартан, подобно на други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите, има висока антихипертензивна ефикасност. В големи плацебо-контролирани и сравнителни проучвания е показано, че при пациенти с леки до умерени форми на хипертония, кандесартан в доза от 4 до 16 mg / ден. когато се прилага като монотерапия, значително намалява систоличното кръвно налягане (САН) и диастоличното кръвно налягане (ДАН) - средно с 6-16,9 / 4-10,3 mm Hg. Изкуство. в сравнение с изходното ниво.
Антихипертензивният ефект на кандесартан се проявява след първата седмица от лечението и се засилва през следващата седмица. Приблизително 2/3 от пълния антихипертензивен ефект на лекарството се постига през първата седмица от лечението, 80 и 90% - след 2 и 4 седмици. лечение, респ.
За разлика от лосартан и някои други блокери на АТ1-ангиотензин рецепторите, тежестта на антихипертензивния ефект на кандесартан ясно зависи от дозата на лекарството. Едно проучване показа, че след коригиране на плацебо ефекта, DBP е намалено средно с 4 mmHg. Изкуство. 24 часа след прием на кандесартан в доза от 4 mg / ден, с 6 mm Hg. Изкуство. след прием на лекарството в доза от 8 mg / ден. и 7,8 mm Hg. Изкуство. в доза от 16 mg / ден.
Важно предимство на кандесартан е способността му, когато се приема веднъж дневно, ефективно да понижава кръвното налягане за повече от 24 часа и да предотвратява повишаването на кръвното налягане в ранните сутрешни часове. При перорален прием на кандесартан в дневна доза от 16 mg антихипертензивният му ефект продължава до 36-48 часа.
Както е известно, за обективна оценка на продължителността и равномерността на антихипертензивния ефект на лекарствата през последните години се използва съотношението на остатъчния (крайния) ефект към най-големия (пиков) ефект. Смята се, че стойността на съотношението на остатъчния ефект към най-големия (OE / NE) за нови антихипертензивни лекарства трябва да бъде най-малко 50% (или 0,50). Според P. Meredith в идеалния случай стойността на отношението OE/NE трябва да надвишава 60%. Колкото по-близо е стойността на съотношението OE/NE до 100% (или 1,00), толкова по-равномерен е антихипертензивният ефект на лекарството през деня и следователно толкова по-ниска е вариабилността на кръвното налягане, което е известно като един от рисковете фактори за развитие на сърдечно-съдови усложнения.
Според обобщените данни от контролирани проучвания, средните стойности на съотношението OE / NE за DBP в кандесартан са близо до 100%, което е значително по-високо, отколкото при лосартан (60-70%), валсартан (65-70% ), ирбесартан (55-77%) и епросартан (70-90%).
Това показва, че кандесартан осигурява по-равномерно понижение на кръвното налягане през целия ден, отколкото лосартан и повечето други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите.
Кандесартан еднакво понижава кръвното налягане при мъже и жени, пациенти на средна и напреднала възраст и независимо от наличието или отсъствието на захарен диабет (ЗД) и затлъстяване при пациентите. В дневна доза от 8-16 mg кандесартан осигурява добър антихипертензивен ефект при 55-70% от пациентите. Тиазидните диуретици и калциевите антагонисти засилват антихипертензивния ефект на кандесартан, както и на други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите.
При продължителна употреба кандесартан предизвиква регресия на левокамерната хипертрофия (LVH) при пациенти с хипертония. Регресията на LVH е придружена от подобряване на неговата диастолна функция.
В сравнително рандомизирано проучване CATCH беше показано, че блокерът на AT1-ангиотензин рецепторите candesartan и ACE инхибиторът enalapril причиняват еднаква регресия на LVH при пациенти с хипертония. Това дава основание кандесартан да се разглежда като лекарство от първа линия за продължително лечение на хипертония при пациенти с ЛКХ.
В началото на този век бяха завършени няколко големи контролирани проучвания, които дадоха недвусмислен отговор на въпроса дали блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите могат да забавят появата на диабет тип 2. Най-убедителните доказателства за антидиабетогенния ефект на АТ1- ангиотензин рецепторни блокери е получено в рандомизирани проучвания ALPINE (2003), SCOPE (2003) и CHARM (2003), които оценяват дългосрочните ефекти на кандесартан (Таблица 2).

В малкото, едногодишно, рандомизирано проучване ALPINE, 392 пациенти с HD (средна възраст 55 години) са получавали или кандесартан (± калциевият антагонист фелодипин), или хидрохлоротиазид (±-блокер атенолол). Няма разлики между групите в тежестта на антихипертензивната терапия. Въпреки това, 8 нови случая на ЗД са се развили в групата пациенти, лекувани с диуретик, но само 1 случай сред пациентите, лекувани с кандесартан (р = 0,030). Метаболитен синдром е диагностициран при 18 пациенти, лекувани с диуретик, но само при 5 пациенти, лекувани с кандесартан (р=0,007) (виж Таблица 2).
Окуражаващите резултати от проучването ALPINE бяха подкрепени от данни от 2 големи рандомизирани проучвания, SCOPE и CHARM. Например, в плацебо-контролираното проучване SCOPE при пациенти в напреднала възраст с хипертония (средна възраст 76 години), е установено значително, но не статистически значимо намаление на риска от диабет тип 2 (с 20%) при лечение с кандесартан (при доза от 8 mg/ден) в сравнение с контролната група. Може да се предположи, че това се дължи на факта, че е предписана относително ниска доза кандесартан или че антидиабетогенният ефект на кандесартан е по-слабо изразен при пациенти в напреднала възраст. Това предположение е в съответствие с резултатите от плацебо-контролираното проучване CHARM.
В голямата изследователска програма CHARM кандесартан е сравнен с плацебо при 7599 пациенти с различни форми на ЗСН (средна възраст 66 години). Candesartan е предписан в доза до 32 mg/ден. Периодът на проследяване е повече от 3 години. При пациенти без ЗД вероятността за появата му през периода на наблюдение значително (с 22%) намалява под въздействието на лечението с кандесартан. Допълнителен анализ показа, че кандесартан има различен ефект върху честотата на нови случаи на ЗД при различни категории пациенти със ЗСН, които са получили различна терапия.
По този начин, антидиабетогенният ефект на кандесартан не е открит в CHARM-Added, при който кандесартан или плацебо са добавени към терапията с АСЕ инхибитор. Това предполага, че блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите и АСЕ инхибиторите засягат същите патогенетични механизми на ЗД тип 2. Следователно добавянето на кандесартан към АСЕ инхибиторите не намалява вероятността от развитие на нови случаи на ЗД при пациенти със ЗСН.
Друго нещо са случаите, когато блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите се предписват на пациенти, които не получават АСЕ инхибитори. В такива случаи кандесартан проявява своя антидиабетогенен ефект, намалявайки вероятността от развитие на диабет с 21% в проучването CHARM-Alternative и с 40% в проучването CHARM-Preserved (виж Таблица 2).
Интерес представляват резултатите от анализа на ефекта на кандесартан върху риска от развитие на ЗД при пациенти със ЗСН в изследователската програма CHARM в зависимост от други фактори. Оказа се, че антидиабетогенният ефект на кандесартан отслабва с възрастта и практически не се открива при пациенти на възраст над 75 години. Кандесартан намалява вероятността от развитие на ЗД при пациенти с CHF II функционален клас (FC), но не го повлиява при пациенти с CHF III FC. Може би това се дължи на факта, че пациентите с CHF III FC по-често получават АСЕ инхибитори и диуретици, които отслабват антидиабетогенния ефект на кандесартан.
По този начин има доказателства, че блокерът на AT1-ангиотензин рецепторите кандесартан е в състояние да предотврати развитието на ЗД (и евентуално неговата прогресия) и следователно може да се счита за лекарство от първа линия за дългосрочно лечение на хипертония при пациенти с метаболитен синдром или DM.
Candesartan има благоприятен ефект върху бъбречната функция, което е убедително доказано в експериментални изследвания. Въпреки понижението на системното кръвно налягане, бъбречният кръвоток и скоростта на гломерулна филтрация не намаляват или дори се увеличават по време на лечението с кандесартан. При хората ренопротективният ефект на лекарството е най-изразен при диабетна нефропатия.
Рандомизираното проучване CALM сравнява бъбречните ефекти на кандесартан и лизиноприл при 197 пациенти с диабет тип 2 с микроалбуминурия и хипертония. В рамките на 12 седмици. едната половина приема кандесартан (16 mg/ден), а другата половина получава лизиноприл (20 mg/ден). След 12 седмици след рандомизиране на 1/3 от пациентите, лекувани с кандесартан, е добавен лизиноприл, а на 1/3 от пациентите, лекувани с лизиноприл, е добавен кандесартан. В резултат на това от 12-та до 24-та седмица 1/3 от пациентите са получавали кандесартан (n=66), друга трета - лизиноприл (n=64) и една трета - комбинация от кандесартан и лизиноприл (n=67). .
Няма значими разлики в антихипертензивните и антиалбуминуричните ефекти на кандесартан и лизиноприл, прилагани като монотерапия. В същото време, адитивността на антихипертензивните и антиалбуминуричните ефекти на кандесартан и лизиноприл е разкрита при пациенти с диабетна нефропатия. Например, при пациенти, лекувани с комбинацията от кандесартан и лизиноприл, ДАН намалява средно с 16,3 mm Hg. Изкуство. срещу 10,4 mmHg Изкуство. и 10,7 mm Hg. Изкуство. при групи от пациенти, получаващи кандесартан и лизиноприл като монотерапия. Средното намаление на отделянето на албумин в урината е 50% след комбинирана терапия спрямо 24% и 39% съответно след монотерапия с кандесартан и лизиноприл.
Получените резултати показват еднаква тежест на ренопротективните ефекти на AT1-ангиотензин рецепторните блокери и АСЕ инхибиторите. За първи път при пациенти със ЗД е демонстрирана адитивността на хемодинамичните и бъбречните ефекти на АТ1-ангиотензин рецепторния блокер кандесартан и АСЕ инхибитора лизиноприл.
Голямото рандомизирано плацебо-контролирано проучване SCOPE демонстрира способността на кандесартан да предотвратява развитието на инсулт при пациенти в напреднала възраст с хипертония. Както е известно, в проучването SCOPE са включени 4973 мъже и жени на възраст над 70 години, на половината от които е предписан кандесартан. Други антихипертензивни лекарства са използвани за контролиране на нивата на кръвното налягане при всички пациенти, по-специално по етични причини 85% от пациентите от плацебо групата трябваше да добавят антихипертензивни лекарства (най-често диуретици, β-блокери или калциеви антагонисти). В резултат на това се оказа, че проучването SCOPE сравнява ефективността на терапията между пациенти, лекувани с кандесартан, и контролна група от пациенти, лекувани с други антихипертензивни лекарства. След 3,7 години проследяване, честотата на големи сърдечно-съдови събития в групата на кандесартан е несигнификантно (11%) по-ниска, отколкото в плацебо групата, а честотата на нефатален инсулт е значително (28%) по-ниска (p =0).04). В допълнение, има значително, но не статистически значимо намаление (с 20%) на новите случаи на диабет сред пациентите, лекувани с кандесартан (р = 0,09).
Няколко контролирани проучвания сравняват антихипертензивната ефикасност на кандесартан с други антихипертензивни средства. Тези проучвания показват, че антихипертензивната ефикасност на кандесартан в доза от 4 до 16 mg / ден. сравнимо с хидрохлоротиазид (12,5-25 mg/ден), еналаприл (10-20 mg/ден) и амлодипин (5 mg/ден).
Плацебо-контролираното сравнително проучване CANDLE показа, че кандесартан в доза от 8 и 16 mg / ден. причинява значително понижение на кръвното налягане в сравнение с плацебо. Степента на намаляване на DBP и SBP в седнало положение на пациента 24 часа след приема на 16 mg кандесартан е статистически по-голяма, отколкото след приемане на 50 mg и 100 mg лосартан.
Високата антихипертензивна ефикасност на кандесартан при жени с HD е наскоро демонстрирана в голямо сравнително проучване. K. Malmquist и др. оценяват антихипертензивната ефикасност и поносимостта на кандесартан спрямо еналаприл и хидрохлоротиазид при 429 жени. След рандомизиране пациентите в рамките на 6 седмици. получава кандесартан 8 mg/ден, еналаприл 10 mg/ден. или хидрохлоротиазид 12,5 mg/ден. В края на 6-та седмица се разрешава удвояване на дозите. Терапията продължи общо 12 седмици. Антихипертензивният ефект на кандесартан е по-изразен от ефектите на еналаприл и хидрохлоротиазид както при начална, така и при двойна доза (Таблица 3).

По този начин, при жени с HD, кандесартан не само се понася по-добре от АСЕ инхибитора еналаприл и тиазидния диуретик хидрохлоротиазид, но също така превъзхожда тяхната антихипертензивна ефикасност. Тези данни показват, че кандесартан и други AT1-ангиотензин рецепторни блокери може да са по-обещаващи за дългосрочно лечение на хипертония при жени, отколкото тиазидните диуретици или АСЕ инхибиторите.
R. Fogari и др. сравняват антихипертензивната ефикасност на четири АТ1 блокера - лосартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан при 40 пациенти с леки и умерени форми на хипертония. При препоръчваната начална доза валсартан (80 mg/ден) и ирбесартан (150 mg/ден) са по-ефективни от лозартан (50 mg/ден): понижават кръвното налягане средно с 13,8/9,8 и 14,1/9,9 mmHg Изкуство. срещу 9,9/6,9 mmHg Изкуство. Понижението на кръвното налягане по време на лечение с кандесартан (8 mg/ден) е средно 10,8/7,9 mm Hg. Изкуство. и не се различава значително от другите изследвани блокери на AT1-ангиотензин рецепторите.
След удвояване на първоначалната доза няма значителни разлики в антихипертензивната ефикасност на 4-те сравнени AT1 блокера. Както показват изчисленията, еквипотентните дневни дози на AT1-ангиотензин рецепторните блокери са: 80,2 mg за лосартан, 115,5 mg за валсартан, 216,6 mg за ирбесартан и 13,7 mg за кандесартан. В сравнение с плацебо, активността на плазмения ренин се повишава значително при пациенти, приемащи AT1 блокери, като нивата на ренин са най-високи при кандесартан и най-ниски при лосартан (248±85 и 152±53 pg/mL, съответно спрямо 41±16 pg/ml при приема на плацебо) .
Като се има предвид фактът, че тежестта на реактивната хиперенинемия при лечението на AT1-блокери отразява степента на инхибиране на активността на RAS, получените данни косвено потвърждават резултатите от експериментални проучвания, които показват, че кандесартан се свързва с AT1-ангиотензин рецепторите по-силно и по-дълго отколкото лосартан, валсартан или ирбесартан.
Така новият блокер на AT1-ангиотензин рецепторите кандесартан има изразен антихипертензивен ефект, който продължава повече от 24-36 часа и не зависи от пола, възрастта и телесното тегло на пациентите. При продължителна употреба кандесартанът предизвиква регресия на LVH, има ренопротективен ефект и предотвратява развитието на мозъчен инсулт. Наред с високата антихипертензивна ефикасност кандесартанът има отлична поносимост, което служи като основа за широкото му приложение при лечението на артериална хипертония (АХ). Резултатите от проучването CALM дават основание да се надяваме, че candesartan ще бъде полезен при лечението на диабетна нефропатия.

Опит с Candesartan при лечението на CHF
Лечението на CHF е друга обещаваща област на клинично приложение на кандесартан и други блокери на AT1-ангиотензин рецептори. Мястото на кандесартан в съвременната терапия на CHF беше определено в хода на 3 рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, проведени в рамките на голяма изследователска програма CHARM, резултатите от които бяха публикувани наскоро.
Както е известно, в рамките на изследователската програма CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003), бяха проведени 3 независими плацебо-контролирани проучвания: 1) CHARMДобавено проучване - 2548 пациенти с LV систолно дисфункция (фракция на изтласкване LV 40%) получаване на АСЕ инхибитори в адекватна доза; 2) проучването CHARM-Alternative - 2048 пациенти с LV систолна дисфункция (LV фракция на изтласкване 40%), които не могат да понасят ACE инхибитори; 3) Проучване CHARM-Preserved - 3023 пациенти със запазена ЛК систолна функция (фракция на изтласкване >40%).
Под въздействието на candesartan (32 mg/ден) смъртността при пациенти с ХСН значително намалява - средно с 10% (p=0,032). В същото време смъртността от сърдечно-съдови причини намалява с 13% (р=0,006). Особено значимо е намаляването на общата смъртност и смъртността от сърдечно-съдови причини сред пациентите с LV систолна дисфункция (намаление съответно с 12% и 16%).
Честотата на първичната крайна точка (смърт от сърдечно-съдови причини или хоспитализация поради ЗСН) намалява при пациенти със ЗСН, лекувани с кандесартан средно с 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
От практическо значение е анализът на резултатите от отделни изследвания, проведени в рамките на изследователската програма CHARM. По този начин данните от проучването CHARM-Alternative потвърждават, че кандесартан и други блокери на AT1-ангиотензин рецептори могат да се считат за алтернатива на АСЕ инхибиторите при пациенти със ЗСН и могат успешно да се използват при непоносимост към АСЕ инхибитори. Проучването CHARM-Preserved показа, че кандесартан и други блокери на AT1-ангиотензин рецепторите могат да бъдат полезни при лечението на CHF при пациенти със запазена LV систолна функция (фракция на изтласкване >40%).
Когато се анализират резултатите от проучването CHARM-Added, се предполага, че при пациенти със ЗСН поради систолна дисфункция на ЛК, няма да има значителна полза от добавянето на кандесартан към АСЕ инхибиторите, ако максималните дози АСЕ инхибитори се използват като основна терапия. С други думи, предполага се, че блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите причиняват по-нататъшно потискане на активността на RAS в случаите, когато тя не може да бъде адекватно потисната поради относително ниски дози АСЕ инхибитори.
Специален анализ на резултатите от проучването CHARM-Added показа, че това не е така. Оказа се, че при пациенти със ЗСН поради ЛК систолна дисфункция, добавянето на кандесартан води до намаляване на общия брой смъртни случаи от сърдечно-съдови причини и хоспитализация поради ЗСН (първична крайна точка) не само като цяло (с 15%), но но също и при пациенти, получаващи максималните препоръчвани дози АСЕ инхибитори (средно 25%). Благоприятният ефект от добавянето на кандесартан към АСЕ инхибитор върху хода на CHF се запазва дори при пациенти, които са получавали допълнително b-блокери.
Следователно, при пациенти с CHF поради LV систолна дисфункция, получаващи АСЕ инхибитори и b-блокери, добавянето на кандесартан (и, очевидно, други блокери на AT1-ангиотензин рецептор) е не само безопасно, но също така има благоприятен ефект върху курса и резултати от заболяването.
По този начин в рамките на изследователския проект CHARM бяха получени безспорни доказателства, че дългодействащият блокер на AT1-ангиотензин рецепторите кандесартан подобрява дългосрочната прогноза за живот при CHF при пациенти както с нарушена, така и със запазена систолна функция на LV. Подобряването на прогнозата очевидно не зависи от пола и възрастта на пациентите, нито от етиологията на CHF, нито от съпътстващата терапия.
И така, блокерът на AT1-ангиотензин рецепторите кандесартан има изразен антихипертензивен ефект, който продължава повече от 24-36 часа и не зависи от пола, възрастта и телесното тегло на пациентите. При продължителна употреба кандесартанът предизвиква регресия на LVH, има антидиабетогенен и ренопротективен ефект и предотвратява развитието на мозъчен инсулт. Наред с високата антихипертензивна ефективност, кандесартан има отлична поносимост, което служи като основа за широкото му използване при лечение на хипертония. Опитът от клиничната употреба на кандесартан показва перспективата за употребата му не само при различни форми на хипертония, но и при CHF, диабетна нефропатия и недиабетни бъбречни заболявания.

Catad_tema Сърдечна недостатъчност - статии

Постижения в лекарствената терапия на хронична сърдечна недостатъчност. Част II

»» № 1 „2000г

ЛИТЕРАТУРНИ ПРЕГЛЕДИ Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В.
Медицински център на канцеларията на президента на Руската федерация, Москва

Желанието да се повиши ефективността на лекарствената терапия за хронична сърдечна недостатъчност (CHF) налага използването на други лекарства в комбинация с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), диуретици, сърдечни гликозиди и бета-блокери. През 80-те години на миналия век бяха проведени рандомизирани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността при пациенти със ЗСН на лекарства, принадлежащи към класовете блокери на алдостеронови рецептори, антиаритмични лекарства, блокери на AT1-ангиотензин рецептори, вазодилататори и негликозидни инотропни лекарства.

Блокери на алдостеронови рецептори

Нов подход към лечението на CHF е свързан с използването на блокери на алдостеронови (минералокортикоидни) рецептори - спиронолактон и еплеренон, които в миналото се считаха само за представители на една от подгрупите на калий-съхраняващи диуретици.

Доскоро блокерът на алдостероновия рецептор спиронолоктон (алдактон, верошпирон, спиронол) при CHF се използваше само като калий-съхраняващ агент за коригиране на хипокалиемия, причинена от бримкови и тиазидни диуретици. През 90-те години при лечението на CHF започват широко да се използват ACE инхибитори, които могат ефективно да предотвратят развитието на хипокалиемия при пациенти, получаващи бримкови и тиазидни диуретици. В резултат на това при пациенти със ЗСН хиперкалиемията е много по-често срещана от хипокалиемията. И следователно, в по-голямата част от случаите, при пациенти с ХСН, получаващи АСЕ инхибитори, няма причина да се страхуват от развитие на хипокалиемия и следователно предписват калий-съхраняващи диуретици.

CHF се характеризира с повишени плазмени концентрации на алдостерон. Според някои наблюдения при CHF хипералдостеронемията е прогностично неблагоприятен признак.

Хипералдостеронемията при пациенти с CHF е свързана не само с повишена секреция на алдостерон в резултат на хиперактивност на системата ренин-ангиогензин (RAS), но и с намаляване на нейното инактивиране в черния дроб. На свой ред, нарушението на инактивирането на алдостерона може да бъде следствие както от намаляване на чернодробния кръвен поток, така и от нарушение на неговото усвояване от хепатоцитите. Известно е, че нарушението на разграждането на алдостерон в черния дроб само по себе си може да доведе до 3-4-кратно повишаване на неговите плазмени концентрации поради значително удължаване на полуживота на алдостерон в кръвната плазма от 30-35 до 70-100 минути. Наскоро беше установено, че алдостеронът играе важна роля в патогенезата на ХСН. Алдостеронът не само регулира водната и електролитната хомеостаза, като насърчава задържането на натрий и увеличава отделянето на калий и магнезий от бъбреците. Продължителният хипералдостеронизъм, както се оказа, причинява структурни промени в сърдечно-съдовата система. По-специално, хипералдостеронизмът допринася за развитието на хипертрофия на кардиомиоцитите, пролиферация на фибробласти и повишен синтез на колаген в сърцето и артериалната стена. Смята се, че повишените плазмени концентрации на алдостерон са една от причините за развитието на хипертрофия и дифузна интерстициална миокардна фиброза, както и удебеляване на средната обвивка на артериите и периваскуларна фиброза при пациенти с ХСН.

Двойният механизъм на хипералдостеронемия при пациенти със ЗСН обяснява защо потискането на прекомерната активност на RAS с АСЕ инхибитори не води до нормализиране на плазмените концентрации на алдостерон. За намаляване на нежеланите ефекти на хипералдостеронемията е необходимо използването на специфични алдостеронови антагонисти, сред които най-известен е спиронолактонът.

Спиронолактонът е специфичен блокер на алдостеронови (минералокортикоидни) рецептори, които освен в бъбречните тубули и надбъбречните жлези се намират в сърцето и артериалната стена. Спиронолактонът може също да инхибира активността на алдостерон синтетазата и по този начин да намали синтеза на алдостерон. В допълнение, той инхибира активността на 5алфа редуктазата. В резултат на това се намалява образуването на алфа изомера на алдостерона, който има по-голяма минералокортикоидна активност от неговия бета изомер.

Наскоро експеримент показа, че спиронолактонът предотвратява индуцираното от алдостерон ремоделиране на сърдечно-съдовата система. При съвместното назначаване на алдостерон и спиронолактон не се развива нито левокамерна хипертрофия, нито миокардиофиброза.

Предвид антагонизма на спиронолактона по отношение на неблагоприятните ефекти на алдостерона при пациенти със ЗСН, беше проведено рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, RALES Mortality Trial.

Целта на това проучване е да се оцени ефектът на ниска доза спиронолактон върху смъртността при пациенти със ЗСН клас III-IV и с левокамерна фракция на изтласкване под 35%, които са получавали стандартна терапия, включително АСЕ инхибитори, бримкови диуретици и сърдечни гликозиди. След рандомизация 822 пациенти са получавали допълнително спиронолактон (25 mg/ден), а 841 пациенти - плацебо.

През август 1998 г. проучването за смъртност RALES беше преустановено рано, след като беше установена значително по-ниска смъртност в групата, лекувана със спиронолактон, в сравнение с контролната група. Смъртността от всички причини в групата пациенти, лекувани със спиронолактон, е с 27% по-ниска, отколкото сред пациентите, лекувани с плацебо (95% доверителен интервал от 14 до 37%; p = 0,0001). Смъртността от сърдечни причини намалява с 31%, общият брой на хоспитализациите - с около 17%, а хоспитализациите поради декомпенсация на ХСН - с около 36%. Общият брой на смъртните случаи и хоспитализациите намалява с около 22% с добавянето на спиронолактон (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

По този начин проучването RALES Mortality Trial показа, че употребата на блокера на алдостероновия рецептор спиронолактон може значително да подобри преживяемостта на пациенти с тежка ХСН.

Еплеренонът е по-селективен блокер на алдостероновите (минералокортикоидни) рецептори от спиронолактона, така че вероятността от развитие на гинекомастия при употребата му е много по-ниска, отколкото при спиронолактон.

амиодарон и дофетилид

Освен бета-блокерите, амиодаронът е по същество единственото антиаритмично лекарство, което може да се използва за дългосрочна терапия на камерни аритмии, а оттам и за превенция на внезапна смърт при пациенти със ЗСН. Перспективно изглежда и използването на дофетилид, нов антиаритмичен препарат, принадлежащ към клас III по класификацията на E. Vaughan Williams-B. Сингх Д. Харисън.

В началото на 90-те години са проведени две големи плацебо-контролирани проучвания, които оценяват ефикасността и безопасността на амиодарон при пациенти със ЗСН.

В проучването GESICA при пациенти с CHF II-IV FC, смъртността в групата пациенти, лекувани с амиодарон, е значително по-ниска (с 28%), отколкото в контролната група (p = 0,024). Наблюдава се незначително намаление както на случаите на внезапна смърт (с 27%), така и на смъртните случаи от прогресираща сърдечна недостатъчност (с 23%). Амиодарон е особено ефективен при жени (намаление на смъртността с 48%) и при пациенти с непродължителна камерна тахикардия (намаление на смъртността с 34%).

Донякъде различни данни относно ефикасността на амиодарон при пациенти със ЗСН са получени в плацебо-контролирано рандомизирано проучване на CHF-STAT. В това проучване амиодаронът няма значителен ефект върху прогнозата за живота при пациенти с CHF II-IV FC. В същото време се отбелязва зависимостта на ефективността на дългосрочната терапия с амиодарон от етиологията на CHF. По този начин има ясна тенденция към подобрена преживяемост при пациенти, лекувани с амиодарон с ХСН с неисхемична етиология, което представлява около 30% от всички пациенти, включени в проучването (р = 0,07).

Според обобщените данни от пет рандомизирани проучвания при пациенти със ЗСН амиодарон значително намалява смъртността - средно със 17%.

Причините за несъответствието между резултатите от проучванията GESICA и CHF-STAT не са напълно ясни. Това може да се дължи на различия в състава на пациентите, включени в проучването. Например, проучването GESICA е доминирано (около 60%) от пациенти с неисхемична СН, при които, според проучването CHF-STAT, амиодарон изглежда повишава преживяемостта. В проучването GESICA амиодарон значително подобрява преживяемостта само при жени (48% намаление на смъртността), които представляват около 20% от всички пациенти. Той е много по-малко ефективен при мъжете - намалявайки смъртността средно с 26% (5% доверителен интервал от -2 до + 46%). Междувременно в проучването CHF-STAT само 1% от пациентите са жени.

Въпреки противоречивите резултати от проучванията GESICA и CHF-STAT, ясно е, че амиодарон в доза до 300 mg / ден може да подобри дългосрочната прогноза при пациенти със ЗСН с неисхемична етиология, т.е. , при пациенти с дилатативна кардиомиопатия. Амиодарон изглежда особено ефективен при жени, както и при пациенти с изходна тахикардия (HR>90 bpm) и епизоди на непродължителна камерна тахикардия, измерена чрез 24-часово ЕКГ мониториране.

По този начин понастоящем амиодаронът не трябва да се използва широко за лечение на асимптоматични и безсимптомни камерни аритмии при пациенти с левокамерна систолна дисфункция, за да се предотврати внезапна смърт.

В многоцентровото, плацебо-контролирано проучване DIAMOND при пациенти с постинфарктна систолна дисфункция на лявата камера, дофетилид не намалява значително общата и сърдечната смъртност със средно 6% и 7%. В същото време дофетилид намалява необходимостта от хоспитализация на пациенти поради сърдечна недостатъчност, което се обяснява със способността на лекарството да предотвратява развитието на пароксизми на предсърдно мъждене.

Следователно, заедно с бета-блокерите, амиодарон и дофетилид могат да се използват за подобряване на прогнозата при пациенти с постинфарктна левокамерна систолна дисфункция и камерни аритмии.

AT1-ангиотензин рецепторни блокери

Блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са нова група лекарства, чиято употреба се счита за обещаваща при лечението на CHF.

AT1-ангиотензин рецепторните блокери имат важни предимства пред АСЕ инхибиторите: (1) те са по-ефективни от АСЕ инхибиторите при потискане на активността на RAS, тъй като действат на по-ниско ниво - на ниво клетъчни рецептори; (2) тяхното действие е по-селективно, тъй като те само потискат активността на RAS, но не засягат каликреин-кинин и други неврохуморални системи, които играят роля в патогенезата на CHF; и (3) AT1-ангиотензин рецепторните блокери се понасят много по-добре от АСЕ инхибиторите.

По този начин блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите осигуряват по-ефективен, по-селективен (селективен) и по-специфичен подход за инхибиране на прекомерната активност на RAS, отколкото ACE инхибиторите, и в допълнение имат отлична поносимост.

Първият AT1-ангиотензин рецепторен блокер, ефективен, когато се приема перорално, е лосартан (козаар), който е синтезиран през 1988 г. В средата на 90-те години бяха проведени клинични изпитвания на други AT1-ангиотензин рецепторни блокери, като валсарган, золарсартан, ирбесартан, кандесартан. завършени, лосартан, тазозартан, телмисартан и епросартан.

Общо две дългосрочни рандомизирани проучвания са изследвали ефикасността и безопасността на AT1-ангиотензин рецепторните блокери по време на продължителна употреба при пациенти със ЗСН.

В многоцентровото проучване ELITE смъртността в групата пациенти с CHF II-IV FC и с фракция на изтласкване на лявата камера не повече от 40%, лекувани с лосартан, е приблизително два пъти по-ниска (средно 46%) от в групата пациенти, лекувани с АСЕ инхибитора каптоприл. Общият брой на смъртните случаи и (или) хоспитализациите поради сърдечна недостатъчност значително намалява под въздействието на лечението с лосартан, средно с 32%.

Данните, получени по време на проучването ELITE, могат да послужат като косвено доказателство за високата ефикасност, безопасност и отлична поносимост на лозартан при пациенти със ЗСН поради систолна дисфункция на лявата камера. Резултатите от тези проучвания обаче не ни позволяват да препоръчаме широкото използване на каквито и да било AT1-ангиотензин рецепторни блокери за лечение на холестерол вместо АСЕ инхибитори. Факт е, че в рандомизираното контролирано проучване RESOLVD не беше възможно да се открият никакви предимства на друг блокер на AT1-ангиотензин рецептори (кандесартан) пред АСЕ инхибитора еналаприл при пациенти с левокамерна систолна дисфункция. Проучването RESOLVD беше прекратено рано, след като беше установена по-висока смъртност в групите на кандесартан (6,1%) и комбинацията кандесартан/еналаприл (8,7%) в сравнение с пациентите, лекувани с еналаприл (3,7%). Не толкова обнадеждаващи са резултатите от проучването ELITE-II, което сравнява ефектите от дългосрочната терапия с лосартан и каптоприл върху преживяемостта на пациенти със ЗСН. В проучването ELITE-II (за разлика от проучването ELITE-I), общият брой смъртни случаи и хоспитализации поради декомпенсация на CHF в групата пациенти, лекувани с лозартан, е значително по-малък, отколкото в групата, получаваща каптоприл (с 6%; p = 0, 21)

По този начин понастоящем няма безспорни доказателства за благоприятния ефект на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите върху смъртността и (или) необходимостта от хоспитализация (в сравнение с АСЕ инхибиторите) при пациенти с ХСН. Следователно блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите се препоръчват за лечение на CHF само в тези няколко случая, когато АСЕ инхибиторите не могат да бъдат използвани поради развитието на ангиоедем или болезнена кашлица.

калциеви антагонисти

Калциевите антагонисти, като мощни артериални вазодилататори, могат да бъдат полезни за намаляване на левокамерното последващо натоварване при пациенти със ЗСН. За съжаление, всички калциеви антагонисти имат отрицателен инотропен ефект, който е най-изразен при такива кардиоселективни лекарства като верапамил и дилгиазем. Поради тази причина верапамил и дилгиазем не са подходящи за продължителна терапия при пациенти с левокамерна систолна дисфункция.

Теоретично при CHF най-безопасни са вазоселективните L-тип калциеви антагонисти от групата на дихидропиридиновите производни, както и Т-тип калциев антагонист мибефрадил. Надеждите, че nifedipine ще бъде полезен при лечението на CHF, не се оправдаха. Добавянето на нифедипин към стандартната терапия на CHF повишава вероятността от декомпенсация. По-обещаващо беше използването при лечението на пациенти с ХСН на дихидропиридинови калциеви антагонисти с по-висока вазоселективност от нифедипин - амлодипин и фелодипин, както и мибефрадил.

Ефикасността и безопасността на амлодипин са оценени в многоцентровото, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване PRAISE, което включва 1153 пациенти със CHF III-IV FC и левокамерна фракция на изтласкване под 30%. Общата смъртност не е значително по-ниска (средно с 16%) в групата пациенти, лекувани с амлодипин, отколкото в контролната група. При анализиране на ефективността на амлодипин в зависимост от етиологията на ЗСН беше установено, че при пациенти с дилатативна кардиомиопатия добавянето на амлодипин води до намаляване на смъртността средно с 46% (95% доверителен интервал от 21 до 63%; стр<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Дългосрочните ефекти на фелодипин при 450 пациенти със CHF II-III FC и левокамерна фракция на изтласкване под 45% са изследвани в многоцентрово плацебо-контролирано проучване V-HeFT III. Не е установен значителен ефект на фелодипин върху смъртността или хоспитализацията, въпреки че предотвратява влошаването на толерантността към упражнения на пациентите и качеството на живот на пациентите.

В рандомизирано плацебо-контролирано проучване на MACH-I, смъртността при пациенти със HF II-IV FC и левокамерна фракция на изтласкване под 35%, лекувани с Т-тип калциев антагонист мибефрадил, е с 12% по-висока, отколкото в контролната група , но нямаше разлики. достигнаха статистически значима стойност. Въпреки това, има значително увеличение на смъртността при предписване на мибефрадил на жени, пациенти с предсърдно мъждене и пациенти, получаващи антиаритмични лекарства, които могат да причинят развитие на камерна тахикардия от типа "пирует" (torsades de pointes).

По този начин към днешна дата амлодипин е единственият калциев антагонист, за който е известно, че подобрява преживяемостта при пациенти с дилатативна кардиомиопатия с FC III-IV FC, получаващи "тройна" комбинирана терапия. Нито фелодипин, нито мибефрадил подобряват преживяемостта на пациенти със ЗСН.

Други вазодилататори

Наред с АСЕ инхибиторите, блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите и калциевите антагонисти, други лекарства с вазодилатативен ефект се опитват да намалят левокамерното следнатоварване при пациенти със ЗСН.

През 1991 г. са публикувани резултатите от рандомизираното проучване V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в което се изследва ефикасността на АСЕ инхибитора еналаприл и комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат при 804 пациенти със ЗСН, лекувани с дигоксин и диуретици. беше сравнен по двойно-сляп начин.

Проследяването на пациентите е продължило от 6 месеца до 5,7 години (средно 2,5 години). По време на проследяването общата смъртност е малко по-ниска сред пациентите, лекувани с enalapril, в сравнение с пациентите, лекувани с комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат (32,8% срещу 38,2%; p = 0,08).

Анализът на ефективността на еналаприл в различни подгрупи показа, че той значително подобрява преживяемостта в сравнение с комбинираната терапия при пациенти с CHF I-II FC, с нормален размер на сърцето (кардиоторакален индекс под 0,50) и с високи нива на ренин и норепинефрин в кръвната плазма . От друга страна, комбинацията от хидралазин (до 300 mg / ден) и изосорбид динитрат (до 160 mg / ден) не е по-ниска от еналаприл по отношение на ефективността при пациенти с CHF III-IV FC и с леко активиране на симпатико-надбъбречната или ренин-ангиотензиновата система.

Данните от проучването V-HeFT II за благоприятния ефект на комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат върху преживяемостта на пациенти със ЗСН съвпадат с резултатите от плацебо-контролираното проучване V-HeFT I (1986), което за първи път времето показа, че през първите три години след началото на терапията тази комбинация намалява смъртността при пациенти със ЗСН средно с 36% (p<0,05).

Поради това при някои пациенти със ЗСН комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат може да се използва като алтернатива на АСЕ инхибиторите, особено в случаите, когато АСЕ инхибиторите са противопоказани или причиняват сериозни нежелани реакции.

Негликозидни инотропни лекарства

Негликозидните инотропни лекарства имат по-изразен кардиотоничен ефект от сърдечните гликозиди и поради това по едно време те се считаха за по-обещаващи за подобряване на нарушената контрактилна функция на лявата камера при пациенти с CHF. В допълнение, те могат да намалят следнатоварването на лявата камера поради техния вазодилатиращ ефект. Следователно, между другото, друго име за негликозидни инотропни лекарства е инодилататори.

Негликозидните инотропни лекарства, предназначени за перорално приложение, се разделят на следните групи в зависимост от механизма на действие:

1. Бета-адренергични рецепторни агонисти (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);

2. Инхибитори на фосфодиестераза III (амринон, милринон, еноксимон и др.)

3. DA-допаминергични рецепторни агонисти (ибопамин, фенолдопам и др.); и

4. Лекарства със сложен или неизвестен механизъм на положително инотропно действие (веснаринон, левосимендан, пимобендан, флосеквинан, форсколин и др.).

През 80-те и 90-те години на миналия век са проведени няколко десетки рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, в които е проучена ефикасността и безопасността на дългосрочната терапия с негликозидни инотропни лекарства с различни механизми на действие при пациенти с FC III-IV FC. Във всички проучвания смъртността в групите пациенти, лекувани с тези лекарства, е по-висока, отколкото в контролните групи. Някои от проучванията бяха преждевременно прекратени поради тази причина.

Като се има предвид, че негликозидните инотропни лекарства могат да увеличат смъртността, те не са подходящи за дългосрочна терапия при пациенти със ЗСН. В редакционна статия в Lancet, J. Niebauer и A. Coats дори препоръчват мораториум върху изпитвания върху хора на не-гаикозидни инотропни лекарства, докато не бъдат получени убедителни доказателства от експериментални изследвания за способността на тези лекарства да удължават продължителността на живота. Понастоящем не се препоръчва употребата на негликозидни инотропни лекарства за дълго време, дори при лечението на пациенти с тежка ХСН. Само при пациенти с рефрактерни симптоми на CHF е разрешено да се предписват негликозидни инотропни лекарства под формата на непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на няколко дни.

По този начин, въз основа на резултатите от рандомизирани контролирани проучвания, се препоръчва използването на четири групи лекарства за дългосрочно лечение на пациенти с CHF: АСЕ инхибитори, тиазидни или бримкови диуретици, сърдечни гликозиди и бета-блокери. Клиничната ефикасност и безопасност на тези лекарства вече е извън съмнение. АСЕ инхибиторите и бета-блокерите, заедно със симптоматичното подобрение, могат да намалят нуждата от хоспитализация и да подобрят преживяемостта. Тиазидните или бримковите диуретици са единствената група лекарства, които могат да премахнат задържането на течности при пациенти със ЗСН. Сърдечните гликозиди не подобряват преживяемостта, но намаляват нуждата от хоспитализация поради декомпенсация на CHF и контролират камерната честота при тахисистолно предсърдно мъждене.

Други групи лекарства също могат да бъдат полезни в определени ситуации, но те трябва да се използват само като допълнение към „основните“ лекарства или в случаите, когато някое от „основните“ лекарства е противопоказано или причинява сериозни странични ефекти.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В. Лечение и профилактика на хронична сърдечна недостатъчност. // Москва, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Патологична хипертрофия и сърдечен интерстициум: фиброза и система ренин-ангиотензин-алдостерон. // Тираж, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Патологична хипертрофия с фиброза: структурната основа за миокардна недостатъчност. // Кръвно налягане, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Сърдечна недостатъчност: Разстройство, чувствително към сол. // Колумбия Мисури (САЩ), 1997 г.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Актуализация на последните клинични изпитвания при сърдечна недостатъчност и миокарден инфаркт. // Европа. J. Сърдечна недостатъчност, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Консенсусни препоръки за лечение на хронична сърдечна недостатъчност. //Амер. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Довал Х.С., Нул Д.Р., Довал Х.С., Гранчели Х.О. et al. Рандомизирано проучване на ниска доза айтиодарон при тежка застойна сърдечна недостатъчност. // Ланцет, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Сингх С.Н., Флетчър Р.Д., Фишър С.Г. et al. Амиодарон при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност и асимптоматична камерна аритмия. // Нов англ. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Изследователи на мета-анализа на изпитвания с амиодарон. Ефект на профилактичния амиодарон върху смъртността след инфаркт на миокарда и при застойна сърдечна недостатъчност: Мета-анализ на индивидуални данни от 6500 пациенти в рандомизирано проучване. // Ланцет, 1997; 350: 1417-1427.
10. Кобер Л. Групата за изследване на ДИАМАНТА. Клинично изпитване на дофетилид при пациенти с остър миокарден инфаркт и левокамерна дисфункция: проучването DIAMOND MI. // Европа. Heart J., 1998; 19 (доп.): 90 (реферат № P639).
11. Преображенски Д.В., Сидоренко Б.А., Йосава И.К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология на системата ренин-ангиотензин. // Кардиология, 1997; 11:91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенски Д. В. Лосартан - блокер на АТ1-ангиотензин рецептори: нова посока в лечението на хронична сърдечна недостатъчност. // Кардиология, 1997; 11:84-87.
13. Пит Б., Сегал Р., Мартинез Ф.А. et al. Рандомизирано проучване на лосартан срещу каптоприл при пациенти над 65 години със сърдечна недостатъчност (оценка на лосартан при проучване при възрастни хора, ELITE). // Ланцет, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-рецепторни блокери при хипертония и сърдечна недостатъчност: клиничен опит и бъдещи насоки. // Европа. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Ефект на амлодипин върху заболеваемостта и смъртността при тежка хронична сърдечна недостатъчност. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Ефект на калциевия антагонист фелодипин като допълнителна вазодилататорна терапия при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с enalapril V-He-FT III. // Тираж, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. Сравнение на еналаприл с хидралазин-изосорбид динитрат при лечението на хронична застойна сърдечна недостатъчност. // Нов англ. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Лечение на хронична сърдечна недостатъчност: време за равносметка. // Ланцет, 1997; 349 (9057): 966-967.

Тези лекарства споделят редица характеристики с АСЕ инхибиторите. Влиянието им върху смъртността и продължителността на живота се изследва активно в множество клинични проучвания, които ще приключат след 4-6 години. Блокерите на AT1 рецепторите са показани при непоносимост към АСЕ инхибитори и са противопоказани при бременност, двустранна стеноза на бъбречните артерии, хиперкалиемия.

АСЕ инхибиторите не блокират напълно образуването на A-II, тъй като производството на този хормон също се контролира от тъканен плазминогенен активатор, катепсин G, химаза и този път на образуване на A-II при патологични състояния е водещият.

Според химическата структура блокерите на AT1 рецепторите са производни на следните съединения:

Бифенил тетразол (лосартан);

Небифенилтетразол (епосартан, телмисартан);

Нехетероцикличен (валсартан).

Лозартан (Cozaar), Ирбесартан (Aprovel), Кандесартан (Atakand), Телмисартан (Prytor, Micardis), Епросартан (Teveten).

Лозартанназначава 50-100 mg 1 път на ден, с високи дози диуретици и в случай на нарушена чернодробна и бъбречна функция, началната доза се намалява до 25 mg / ден.

-адреноблокери

Безопасно и ефективно намаляват кръвното налягане, са средство на избор при ДПХ и миома на матката. Възможни показания за употребата им са нарушен глюкозен толеранс и дислипидемия. Относително противопоказание е ортостатичната хипотония, поради което при пациенти в напреднала възраст -AB трябва да се използва с повишено внимание под контрола на кръвното налягане в изправено положение.

През февруари 2000 г. комисията по безопасност прекрати доксазазин в проучването ALLHAT поради значително по-висока честота на застойна сърдечна недостатъчност в сравнение с други схеми.

Има 2 основни групи:

 1-AB: празозин, доксазозин, теразозин;

 1  2 -AB: кетансерин, индорамин.

Доксазозин(кардура). Кръвното налягане се понижава постепенно, максималният ефект се наблюдава след 2-6 часа и продължава 24 часа. Дозата варира от 1 до 16 mg/ден. Лечението трябва да започне с доза от 1 mg 1 път на ден в продължение на 1-2 седмици, след което през следващите 1-2 седмици дозата трябва да се увеличи до 2 mg / ден. За постигане на желания ефект дневната доза трябва да се увеличава постепенно, като се спазват еднакви интервали, до 4, 8 и 16 mg, в зависимост от тежестта на отговора на пациента. Обичайната доза е 2-4 mg 1 път на ден.

Фентоламин(Дибазин) - предлага се в разтвор за интравенозно приложение на 5 mg фентоламин заедно с 25 mg манитол в една ампула, както и в таблетки от 0,02 g. Началото на ефекта настъпва веднага, пикът на ефекта е 2-5 минути след интравенозно приложение, продължителност на действие 5-10 минути. Показан е при хипертонични кризи с феохромоцитом. При кризи се прилага интравенозно като болус от 5-20 mg, след което е възможна интравенозна инфузия от 100-500 mg / l със скорост 0,5-1 mg / min или болусът може да се повтори след 1-2 часа.

Селективни j1 рецепторни агонисти (имидазолин)

J 1 рецепторите са разположени в ростралната вентролатерална част на продълговатия мозък и са отговорни за тоничния и рефлексен контрол на симпатиковата нервна система. Активирането на тези рецептори води до инхибиране на интеркаларните неврони на междинната зона на SC, което причинява потискане на симпатиковите преганглионарни неврони на SC. Това е придружено от инхибиране на активността на SNS, последвано от намаляване на освобождаването на CA.

Стимулирането на периферните имидазолинови рецептори засяга метаболитната хомеостаза: увеличаване на глюкозо-зависимото освобождаване на инсулин и транспорта на глюкоза в клетките, последвано от намаляване на гликемията, увеличаване на аеробното окисление на глюкозата и синтеза на гликоген, намаляване на производството на лактат, повишаване на глюкозата чувствителност на мозъчните тъкани.

моксонидин(cint, physiotens) в EG се използва в начална доза от 0,2 mg 1 път на ден, в бъдеще, ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 0,4-0,6 mg 1 път на ден. Противопоказания:

AV блок II-III степен;

тежки аритмии;

Брадикардия по-малко от 50 в минута;

Тежка сърдечна недостатъчност;

Нестабилна стенокардия;

Чернодробна и бъбречна недостатъчност;

Индикации за оток на Квинке в анамнезата.

При метаболитния синдром е оправдано използването на комбинация от АСЕ инхибитори и цинт.

Тангиотензинът е хормон, произвеждан от бъбреците, действието му е насочено към вазоконстрикция. С повишената му концентрация може да се повиши кръвното налягане. В този случай лекарствата, които блокират действието на хормона, ще бъдат ефективни.

Главна информация

Ангиотензин рецепторните блокери (ARA) са нов клас лекарства, които регулират и нормализират кръвното налягане. Те не са по-ниски по ефективност от лекарства с подобен спектър на действие, но за разлика от тях имат един безспорен плюс - практически нямат странични ефекти.

Сред положителните свойства на лекарствата може да се отбележи, че те имат благоприятен ефект върху прогнозата на пациент, страдащ от хипертония, са в състояние да предпазят мозъка, бъбреците и сърцето от увреждане.

Най-често срещаните групи лекарства:

• сартани;
• ангиотензин рецепторни антагонисти;
• ангиотензин рецепторни блокери.

Изследванията на тези лекарства засега са само в начален стадий и ще продължат поне още 4 години. Има някои противопоказания за употребата на ангиотензин II рецепторни блокери.

Употребата на лекарства е неприемлива по време на бременност и по време на кърмене, с хиперкалиемия, както и при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност и двустранна стеноза на бъбречните артерии. Не можете да използвате тези лекарства за деца.

Класификация на лекарствата

Блокерите на ангиотензин рецепторите могат да бъдат разделени на 4 групи според техните химични съставки:

• Телмисартан. Небифинил, производно на тетразол.
• Епросартан. Небифенил нететразол.
• Валсартан. Нециклична връзка.
• Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Тази група принадлежи към бифениловите производни на тетразола.

Има много търговски наименования на сартаните. Някои от тях са показани в таблицата:

Как действат блокерите?

През времето, когато кръвното налягане започва да пада в бъбреците, на фона на хипоксия (липса на кислород), се произвежда ренин. Повлиява неактивния ангиотензиноген, който се трансформира в ангиотензин 1. Повлиява се от ангиотензин-конвертиращ ензим, който се превръща във форма на ангиотензин 2.

Влизайки в комуникация с рецепторите, ангиотензин 2 рязко повишава кръвното налягане. ARA действа върху тези рецептори, поради което налягането намалява.

Блокерите на ангиотензин рецепторите не само се борят с хипертонията, но и имат следния ефект:

• намаляване на левокамерната хипертрофия;
• намаляване на камерната аритмия;
• намаляване на инсулиновата резистентност;
• подобряване на диастолната функция;
• намаляване на микроалбуминурията (отделяне на протеин в урината);
• подобряване на бъбречната функция при пациенти с диабетна нефропатия;
• подобряване на кръвообращението (с хронична сърдечна недостатъчност).

Сартаните могат да се използват за предотвратяване на структурни промени в тъканите на бъбреците и сърцето, както и срещу атеросклероза.

В допълнение, ARA може да съдържа активни метаболити в състава си. В някои лекарства активните метаболити продължават по-дълго от самите лекарства.

Показания за употреба

Употребата на ангиотензин II рецепторни блокери се препоръчва при пациенти със следните патологии:

• Артериална хипертония. Хипертонията е основното показание за употребата на сартани. Антагонистите на ангиотензин рецепторите се понасят добре от пациентите, този ефект може да се сравни с плацебо. Практически не предизвикват неконтролирана хипотония. Също така, тези лекарства, за разлика от бета-блокерите, не засягат метаболитните процеси и сексуалната функция, няма аритмогенен ефект. В сравнение с инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, ARA практически не причиняват кашлица и ангиоедем, не повишават концентрацията на калий в кръвта. Ангиотензин рецепторните блокери рядко предизвикват лекарствена толерантност при пациентите. Максималният и траен ефект от приема на лекарството се наблюдава след две до четири седмици.
• Бъбречно увреждане (нефропатия). Тази патология е усложнение на хипертония и/или захарен диабет. Подобряването на прогнозата се влияе от намаляването на отделения протеин в урината, което забавя развитието на бъбречна недостатъчност. Последните проучвания показват, че ARA намаляват протеинурията (отделянето на протеин в урината), като същевременно предпазват бъбреците, но тези резултати все още не са напълно доказани.
• Сърдечна недостатъчност. Развитието на тази патология се дължи на активност. В самото начало на заболяването това подобрява дейността на сърцето, изпълнявайки компенсаторна функция. По време на развитието на заболяването настъпва ремоделиране на миокарда, което в крайна сметка води до неговата дисфункция. Лечението с блокери на ангиотензин рецептори при сърдечна недостатъчност се дължи на факта, че те са способни селективно да потискат активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

В допълнение, сред показанията за употребата на блокери на ангиотензин рецептори са следните заболявания:

• инфаркт на миокарда;
• диабетна нефропатия;
• метаболитен синдром;
• предсърдно мъждене;
• непоносимост към АСЕ инхибитори.

Допълнителни ефекти

Сред действията на блокерите на рецепторите на ангиотензин 2 има и намалено ниво на липопротеиновия холестерол с ниска плътност и общия холестерол, подобряване на липидния метаболизъм. Също така, тези лекарства намаляват нивото на пикочната киселина в кръвта.

Сартаните имат следните допълнителни клинични ефекти:

• аритмичен ефект;
• защита на клетките на нервната система;
• метаболитни ефекти.

Странични ефекти от приема на блокери

Блокерите на ангиотензин II рецепторите се понасят добре от тялото на пациента. По принцип тези лекарства нямат специфични странични ефекти, за разлика от други групи лекарства с подобно действие, но могат да предизвикат алергични реакции, както всяко друго лекарство.

Някои от малкото странични ефекти включват:

• световъртеж;
• главоболие;
• безсъние;
• болка в корема;
• гадене;
• повръщане;
• запек.

В редки случаи пациентът може да изпита следните нарушения:

• болка в мускулите;
• болки в ставите;
• повишаване на телесната температура;
• проява на симптоми на ТОРС (хрема, кашлица, болки в гърлото).

Понякога има странични ефекти от пикочно-половата и сърдечно-съдовата система.

Характеристики на приложението

По правило лекарствата, които блокират ангиотензиновите рецептори, се освобождават под формата на таблетки, които могат да се пият независимо от приема на храна. Максималната стабилна концентрация на лекарството се достига след две седмици редовен прием. Периодът на екскреция от тялото е най-малко 9 часа.

Блокерите на ангиотензин 2 могат да се различават по своя спектър на действие.

Характеристики на приема на Лосартан

Курсът на лечение на хипертония е 3 седмици или повече, в зависимост от индивидуалните характеристики.

В допълнение, това лекарство намалява концентрацията на пикочна киселина в кръвта и премахва натриевата вода от тялото. Дозировката се коригира от лекуващия лекар въз основа на следните показатели:

• Комбинираното лечение, включително употребата на това лекарство с диуретици, включва употребата на не повече от 25 mg. на ден.
• Ако се появят нежелани реакции като главоболие, замаяност, понижаване на кръвното налягане, дозата на лекарството трябва да се намали.
• При пациенти с чернодробна и бъбречна недостатъчност лекарството се предписва с повишено внимание и в малки дози.

Противопоказания за приемане на Валсартан

Лекарството действа само върху AT-1 рецепторите, като ги блокира. Ефектът от еднократна доза се постига след 2 часа. Предписва се само от лекуващия лекар, тъй като съществува риск лекарството да навреди.

Трябва да се внимава при употребата на лекарството при пациенти, които имат такива патологии:

• Запушване на жлъчните пътища. Лекарството се екскретира от тялото с жлъчка, така че пациентите, които имат нарушения във функционирането на този орган, не се препоръчват да използват валсартан.
• Реноваскуларна хипертония. При пациенти с тази диагноза е необходимо да се контролира нивото на уреята в кръвния серум, както и креатинина.
• Дисбаланс на водно-солевия метаболизъм. В този случай коригирането на това нарушение е задължително.

важно! При използване на валсартан пациентът може да изпита симптоми като кашлица, подуване, диария, безсъние, намалена сексуална функция. По време на приема на лекарството съществува риск от развитие на различни вирусни инфекции.

С повишено внимание трябва да приемате лекарството по време на работа, която изисква максимална концентрация.

Назначаване на иберсартан

Действието на лекарството е насочено към:

• намаляване на натоварването на сърцето;
• елиминиране на вазоконстрикторното действие на ангиотензин 2;
• намаляване .

Ефектът от приема на това лекарство се постига след 3 часа. След завършване на курса на приемане на Ibersartan кръвното налягане систематично се връща към първоначалната си стойност.

Иберсартан не предотвратява развитието на атеросклероза, за разлика от повечето антагонисти на ангиотензин рецепторите, тъй като не засяга липидния метаболизъм.

важно! Лекарството включва ежедневен прием по едно и също време. Ако пропуснете доза, удвояването на дозата не се препоръчва.

Нежелани реакции при прием на Иберсартан:

• главоболие;
• гадене;
• световъртеж;
• слабост.

Ефективността на Eprosartan

При лечение на хипертония има лек и устойчив ефект през целия ден. Когато спрете да го приемате, няма резки скокове в налягането. Eprosartan се предписва дори при захарен диабет, тъй като не влияе върху нивата на кръвната захар. Лекарството може да се приема и от пациенти с бъбречна недостатъчност.

Eprosartan има следните нежелани реакции:

• кашлица;
• хрема;
• световъртеж;
• главоболие;
• диария;
• болка в гърдите;
• диспнея.

Нежеланите реакции, като правило, са краткосрочни и не изискват корекция на дозата или пълно спиране на лекарството.

Характеристики на приема на телмисартан

Най-мощното лекарство сред сартаните. Той измества ангиотензин 2 от връзката му с AT-1 рецепторите. Може да се предписва на пациенти с нарушена бъбречна функция, докато дозировката не се променя. Въпреки това, в някои случаи може да причини хипотония дори в малки дози.

Телмисартан е противопоказан при пациенти с:

• първичен алдостеронизъм;
• тежки нарушения на черния дроб и бъбреците.

Не предписвайте лекарството по време на бременност и кърмене, както и при деца и юноши.

Сред страничните ефекти от употребата на Telmisartan са:

• диспепсия;
• диария
• ангиоедем;
• болки в кръста;
• болка в мускулите;
• развитие на инфекциозни заболявания.

Телмисартан принадлежи към група лекарства, които действат чрез натрупване. Максималният ефект от приложението може да се постигне след месец редовна употреба на лекарството. Ето защо е важно да не коригирате дозата сами през първите седмици от приема.

Въпреки факта, че лекарствата, които блокират ангиотензиновите рецептори, имат минимум противопоказания и странични ефекти, те трябва да се приемат с повишено внимание поради факта, че тези лекарства все още са в процес на проучване. Правилната доза за лечение на високо кръвно налягане при пациент може да бъде предписана само от лекуващия лекар, тъй като самолечението може да доведе до нежелани последици.