Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и вследствие этого c повышением содержания кальция в сыворотке крови . ПГПТ является одной из причин гиперкальциемии — нарушения обмена веществ, проявляющегося повышением уровня кальция в сыворотке крови и сопровождающегося различной степени выраженности клинической картиной . Кроме ПГПТ гиперкальциемией сопровождаются злокачественные новообразования (остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости); псевдогиперпаратиреоз; семейный изолированный гиперпаратиреоз; третичный гиперпаратиреоз; тиреотоксикоз; хроническая надпочечниковая недостаточность; феохромоцитома; ВИПома; заболевания системы крови (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь, лимфогранулематоз); медикаментозные гиперкальциемии; переломы костей; длительная неподвижность; острая почечная недостаточность и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия .

Эпидемиология ПГПТ

ПГПТ — самая частая причина гиперкальциемии . Частота встречаемости ПГПТ составляет примерно 25-28 случаев на 100 000 населения. Распространенность ПГПТ составляет 0,05-0,1%, при этом у женщин он встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин . Примерно половина всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет , пик заболеваемости — на 60-70 лет. Таким образом, в группе женщин старше 50 лет распространенность гиперпаратиреоза составляет 1-2%. За последние 50 лет клиническая картина этого заболевания претерпела существенные изменения . В странах Западной Европы и Северной Америки к 1965 г. преобладали манифестные формы ПГПТ: 60% — патология почек, 25% — костной системы и только 2% — асимптомная форма ПГПТ . К 1975 г. выявляли около 50% почечных форм, 15% — костных и 20% асимптомных или малосимптомных; к 1990 г. 18% составляла патология почек, костные проявления уменьшились до 2%, а доля асимптомных и мягких форм ПГПТ возросла до 80%. В России до 2000 года практически не выявляли и не лечили асимптомные и мягкие формы ПГПТ, в то время как манифестные, часто тяжелые формы ПГПТ диагностировались в 85-90% случаев. По предварительным данным, полученным в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, среди 340 пациентов, наблюдающихся по поводу ПГПТ, доля манифестных форм сопоставима с долей малосимптомных. Таким образом, прослеживается тенденция в сторону увеличения удельного веса мягких и асимптомных форм ПГПТ и в России.

Этиология и патогенез ПГПТ

ПГПТ обусловлен аденомой или гиперплазией и, реже, карциномой околощитовидных желез (ОЩЖ) . В большинстве случаев выявляется солитарная паратирома (80-89%), реже — множественные аденомы (2-3%), гиперплазия (2-6%) и рак ОЩЖ (0,5-3%). Гиперпаратиреоз, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, как правило, сочетается с наследственными синдромами: множественными эндокринными неоплазиями 1-го типа (МЭН-1), синдромом гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти, синдромом семейного изолированного гиперпаратиреоза и семейной гиперкальциурией . Что касается спорадических форм, то, помимо возраста и пола, существенным фактором риска является облучение области шеи с диагностической или лечебной целью.

Аденомы ОЩЖ обычно доброкачественные. В соответствии с современными данными развитие аденомы ОЩЖ связано с двумя типами мутаций: I тип — мутация в митотическом контроле и II тип — мутация механизма конечного контроля секреции ПТГ кальцием. К моноклональным опухолям ОЩЖ относят и аденомы, наблюдаемые при МЭН-1, спорадической (несемейной) гиперплазии и вторичной или третичной гиперплазии ОЩЖ при хронической почечной недостаточности (ХПН) и уремии .

В других случаях под влиянием различных факторов (низкий уровень кальция или кальцитриола) возникает популяция быстро пролиферирующих клеток ОЩЖ, что может вызвать гиперплазию или гиперпластическую аденому. В таких случаях развивается поликлональная аденома .

Определенная роль в мутации гена, кодирующего ПТГ, принадлежит специфическому PRAD1-гену, относящемуся к протоонкогенам и локализующемуся на плече хромосомы 11q13, на которой также локализуется ген, кодирующий ПТГ, — 11p15. В последующем было доказано, что онкоген PRAD1 относится к циклинам — регуляторам клеточного цикла. Циклин А участвует в регуляции S-фазы, а циклин В — в регуляции С2-М-фазы клеточного цикла. Ген белка PRAD1, или циклин D1, избыточно экспрессируется в аденомах ОЩЖ .

В последние годы установлено, что, помимо вышеприведенных факторов образования опухолей ОЩЖ, этому способствует микросателлитная нестабильность . Микросателлиты — это короткие тандемные повторы в полиморфных участках ДНК (обычно СА-повторы). Вариации количества тандемно повторяющихся нуклеотидов в опухолях, но не в нормальной ткани называют микросателлитной нестабильностью. Микросателлитную нестабильность L. A. Loeb определил как маркер мутагенного фенотипа при раке . Подтверждением этой концепции является исследование, проведенное М. Sarquis и соавт., в котором впервые было показано, что спорадическая большая аденома ОЩЖ, удаленная у девочки в возрасте 8,5 лет, содержала нестабильность 4 динуклеотидных маркеров в трех различных локусах 1-й, 10-й и 11-й хромосомы .

Высказывается предположение, что нарушение физиологического действия витамина D является одним из факторов, предрасполагающих к развитию аденомы ОЩЖ. Это предположение было подтверждено исследованием Т. Carling и соавт., которые считают, что уровень мРНК рецептора к витамину D был достоверно снижен при аденомах или гиперплазии ОЩЖ (42 ± 2,8 и 44,0 ± 4,0% соответственно) по сравнению с его содержанием в нормальных ОЩЖ . Сниженная экспрессия гена рецептора витамина D, вероятно, ухудшает 1,25(ОН)2D3-опосредованный контроль паратиреоидных функций, и это имеет значение в патогенезе не только вторичного гиперпаратиреоза при ХПН, но и ПГПТ.

Клиническая картина ПГПТ

Клинически ПГПТ может проявляться бессимптомной формой, мягкой формой, клинически манифестирующей формой без осложнений и клинически манифестирующей формой с развитием осложнений .

Развитие клинических проявлений ПГПТ обусловлено гиперкальциемией, которая является следствием гиперсекреции ПТГ . При бессимптомной форме гиперкальциемия, как правило, умеренная, а клинические проявления неспецифичны .

Гиперкальциемия проявляется многочисленными симптомами и признаками заболевания, которые можно представить следующими группами :

1) проявления системного характера (общая слабость, дегидратация, кальцификация роговой оболочки, мягких и других тканей);
2) нарушения деятельности ЦНС (снижение концентрации внимания, депрессия, психозы, изменения сознания — от сумеречного сознания до комы);
3) патология костно-мышечной системы (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы, проксимальная миопатия);
4) расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, запор, боль в животе при панкреатите и пептической язве);
5) нарушения функции почек (полиурия, полидипсия, изостенурия, снижение клубочковой фильтрации, почечнокаменная болезнь, нефрокальциноз);
6) нарушения функции сердечно-сосудистой системы (гипертензия, укорочение интервала QT, повышение чувствительности к препаратам дигиталиса).

Различают несколько клинических (манифестных) форм ПГПТ:

• костную — остеопоротическую, фиброзно-кистозный остеит, поджетоидную;
• висцеропатическую — с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы;
• смешанную.

Поражение костной системы — один из постоянных симптомов гиперпаратиреоза . Костные потери в периферическом скелете сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет главенствующую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя . Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратиреозе является генерализованный фиброзно-кистозный остеит, который наблюдали более чем у 50% больных . В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляют реже (10-15%). Кисты и гигантоклеточные опухоли располагаются, как правило, в длинных трубчатых костях и обнаруживаются при рентгенографии. Кисты также находят в костях запястья, ребрах, костях таза. Гигантоклеточные опухоли на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. При гистологическом исследовании поражений костной ткани выявляют уменьшение числа трабекул, увеличение многоядерных остеокластов и замещение клеточных и костномозговых элементов фиброваскулярной тканью . Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой . При ПГПТ часто фиксируют диффузное снижение минеральной плотности кости (МПК), которое бывает трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза. Считается, что более частое выявление остеопороза связано с более ранней диагностикой гиперпаратиреоза, когда процессы, характерные для фиброзно-кистозного остеита, сформировались еще не полностью. Эти данные отражают влияние невысокой концентрации ПТГ, вызывающего диффузный остеолизис, а не локализованную остеокластическую пролиферацию. Наряду с этим у отдельных больных выявляют характерную субпериостальную резорбцию костной ткани, чаще всего локализующуюся в фалангах пальцев кисти. При этом резорбция преобладает над остеообразованием, что находит свое отражение в изменении уровней маркеров костной резорбции .

В большинстве случаев у больных с ПГПТ происходят изменения в костях позвоночника, характеризующиеся различной степенью остеопороза от незначительной деформации позвонков до характерного «рыбьего позвонка», иногда с переломами тел позвонков . В этих случаях больные указывают на уменьшение роста за время заболевания. У многих пациентов имеются жалобы на боли в спине, усиливающиеся после физической нагрузки, при длительном пребывании в одном положении (стоя или сидя). Нередко при ПГПТ наблюдают поражение суставов — хондрокальциноз (отложение кристаллов фосфатгидрата кальция).

Висцеральная форма с преимущественным поражением почек встречается более чем в 60% случаев первичного манифестного гиперпаратироза, иногда поражение почек может быть единственным его проявлением и чаще протекает в виде мочекаменной болезни . В 13-15% случаев выявляются одиночные камни, в 25-30% — множественные и в 30-32% случаев — конкременты в обеих почках. В случаях висцеральных проявлений гиперпаратиреоза, например, в виде мочекаменной болезни, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению, конкременты могут образоваться и в другой почке, а нередко и в оперированной . Однако прогноз мочекаменной болезни после удаления аденомы ОЩЖ благоприятный, если не развилась ХПН . Конкременты в почках при гиперпаратиреозе состоят из оксалата или фосфата кальция .

При висцеральной форме с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы ПГПТ сопровождается гипертензией, кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка и отложением солей кальция в мышцу сердца и др. . Отложение солей кальция в сердечную мышцу может вызвать некроз миокарда с клиникой острого инфаркта миокарда. В проспективном исследовании Т. Stefenelli et al. установили, что ПТГ per se играет важную роль в поддержании гипертрофии миокарда . После паратиреоидэктомии и нормализации уровня кальция в сыворотке крови в течение 41 месяца, авторы наблюдали регресс гипертрофии перегородки, задней стенки и левого желудочка на 6-21% .

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10-15% случаев, панкреатит — в 7-12%, реже панкреакалькулез и панкреакальциноз . Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением под воздействием гиперпаратиреоза секреции гастрина и соляной кислоты, которая возвращается к норме после удаления аденомы ОЩЖ . Течение язвы желудка при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем при язвенной болезни желудка, обусловленной другими факторами.

Кроме вышеописанных симптомов при ПГПТ наблюдается, в редких случаях, некроз кожи вследствие отложения солей кальция, кальцификация ушных раковин, ободковый кератит (линейная кератопатия), развивающийся вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза .

Одним из серьезных осложнений ПГПТ является гиперкальциемический криз. Увеличение содержания кальция выше 3,49-3,99 ммоль/л (14-16 мг/100 мл) приводит к развитию признаков интоксикации, свойственной гиперкальциемии.

Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (карбонат кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают тошнота, неукротимая рвота, жажда, острая боль в животе, боль в мышцах и суставах, высокая лихорадка, судороги, спутанность сознания, ступор, кома. Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60% . На фоне анурии появляется сердечно-сосудистая недостаточность. Если гиперкальциемия повышается до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), то угнетается деятельность ЦНС с торможением функции дыхательного и сосудодвигательного центров и развивается необратимый шок.

Диагностика и дифференциальная ПГПТ

Диагноз гиперпаратиреоза базируется на данных анамнеза, жалобах больных, клинической картине (пептическая язва желудка, мочекаменная болезнь, панкреатит, хондрокальциноз, костные изменения — остеопороз, кисты костей) и результатах лабораторных исследований .

Лабораторные исследования

В ходе лабораторного исследования кардинальным признаком при подозрении на ПГПТ служит повышение уровня ПТГ, которое в большинстве случаев сопровождается гиперкальциемией. Постоянным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия; гипофосфатемия менее постоянна, чем повышение кальция в сыворотке крови. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови увеличено. Реже встречается гипомагнезиемия . Наряду с этим повышена экскреция кальция, фосфора с мочой.

У некоторых больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация общего кальция в сыворотке оказывается нормальной. Это состояние принято называть нормокальциемическим вариантом ПГПТ.

Причины нормокальциемического варианта ПГПТ :

• почечная недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция);
• нарушение всасывания кальция в кишечнике;
• авитаминоз D.

Чтобы отличить гиперпаратиреоз с авитаминозом D от изолированного авитаминоза D, проводят пробное лечение витамином D. На фоне заместительной терапии витамином D у больных с гиперпаратиреозом возникает гиперкальциемия, а у больных с изолированным авитаминозом D восстанавливается нормокальциемия. Преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях развития ПГПТ. Чтобы подтвердить диагноз гиперпаратиреоза у больных с рецидивирующей мочекаменной болезнью и нормокальциемией, проводят провокационную пробу с тиазидными диуретиками .

Для костной и смешанной форм ПГПТ характерно значительное повышение костного метаболизма с увеличением частоты активаций и преобладанием процессов резорбции. При манифестной форме ПГПТ средний уровень остеокальцина превышал нормативные значения в 2,6-20 раз, а также выявлена достоверная корреляция между активностью щелочной фосфатазы и ПТГ (r = 0,53, p < 0,01), между уровнем остеокальцина и ПТГ (r = 0,68, p < 0,01). У больных ПГПТ отмечается повышение общей щелочной фосфатазы крови, остеокальцина крови и оксипролина мочи, а также дезоксипиридинолина мочи и тартратрезистентной кислой фосфатазы крови . В исследовании пациентов с ПГПТ были выявлены статистически значимые корреляции между дезоксипиридинолином мочи и сывороточной костной щелочной фосфатазой, а также остеокальцином сыворотки. Кроме того, отрицательные корреляции высокой степени были выявлены между дезоксипиридинолином мочи и минеральной плотностью костной ткани как в позвоночнике, так и в лучевой кости .

Влияние ПТГ на продукцию остеопротогерина (ОПГ) и лиганда активатора рецептора NF-kappaB (RANKL) у человека полностью не установлено. Продемонстрировано, что ПТГ уменьшает продукцию ОПГ и увеличивает продукцию RANKL. Было отмечено, что перед хирургическим лечением гиперпаратиреоза RANKL и остеопротогерин коррелировали с сывороточным остеокальцином. Отношение RANKL/остеопротогерин уменьшалось после оперативного лечения, что свидетельствует о возможности их использования как маркеров состояния костной ткани при ПГПТ .

Говоря о роли N-концевого телопептида, следует отметить, что по данным исследователей высокий уровень этого маркера является фактором, свидетельствующим о наибольшей эффективности оперативного лечения .

Диагноз гиперпаратиреоза подтверждается определением содержания ПТГ в сыворотке крови. Разработаны чувствительные методы определения ПТГ в крови: иммунорадиометрический (IRMA) и иммунохемилюминометрический (ICMA) . Таким образом, основания для диагноза ПГПТ — это стойкая гиперкальциемия и повышение уровня ПТГ в сыворотке.

Инструментальные исследования

Для выявления костных изменений проводят рентгенографию трубчатых костей, костей таза, грудного и поясничного отдела позвоночника, остеоденситометрию поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, лучевой кости .

Выяснение природы гиперкальциемий и установление диагноза гиперпаратиреоза должны проводиться комплексно, включая исследования с целью определения локализации аденомы или гиперплазии ОЩЖ: ультразвуковое исследование (УЗИ), артериографию, сцинтиграфию, селективную катетеризацию вен и определение содержания в оттекающей от железы крови ПТГ, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) .

УЗИ ОЩЖ. Чувствительность метода составляет от 34% до 95%, специфичность достигает до 99%. Результаты исследования зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается до 30%). Метод не информативен при атипичной локализации ОЩЖ — за грудиной, в позадипищеводном пространстве.

Сцинтиграфия. Как правило, выполняется с таллием 201Tl, технецием пертехнатом 99 mТс, которые накапливаются в щитовидной железе и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованим Технетрила-99Тс (99mTc-sestamibi-scintigraphy) — комплекса технеция 99m и метоксиизобутилнитрила. По сравнению с 201Tl сцинтиграфия с Технетрилом-99Тс характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91% . Следует отметить, что при наличии в костях гигантоклеточных опухолей, которые бывают при тяжелых формах ПГПТ и выявляются рентгенологически, накопление 99mТc в очагах поражения этих костей может дать ложноположительный результат топической диагностики, что следует иметь в виду при оценке данных сцинтиграфии ОЩЖ, которые следует сопоставить с результатами рентгенологического исследования соответствующего отдела скелета.

КТ позволяет выявить аденомы ОЩЖ размером 0,2-0,3 см. Чувствительность метода составляет от 34% до 87%. Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации .

Некоторые авторы считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ, но в связи с высокой стоимостью и длительностью времени, затрачиваемого для получения изображения, он не применяется достаточно широко. Существует мнение, что ОЩЖ, расположенные в тканях щитовидной железы, значительно труднее дифференцировать при МРТ, чем при помощи УЗИ, но, ориентируясь на последние данные, можно считать, что МРТ является достаточно чувствительным методом (50-90%) .

К инвазивным методам исследования относится пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная артериография, катетеризация вены и взятие оттекающей от железы крови для определения в ней ПТГ. Инвазивные методы используют в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.

Однако иногда, несмотря на применение всех методов исследования, подтвердить наличие аденомы не представляется возможным, а течение заболевания не позволяет продолжать консервативную терапию. В этих случаях рекомендуется операция, во время которой проводят ревизию всех ОЩЖ. Чаще (60-75%) аденома располагается в нижних ОЩЖ, и обнаружение опухоли в одной из них, как правило, исключает аденому в остальных ОЩЖ. Тем не менее, ревизия остальных желез обязательна .

Лечение первичного гиперпаратиреоза. Выбор терапии

Выбор метода лечения зависит от наличия или отсутствия аденомы ОЩЖ, от степени выраженности гиперкальциемии и наличия осложнений, таких как нефрокальциноз, язвенная болезнь желудка и др. . При наличии подтвержденной опухоли, гиперкальциемии и осложнений рекомендуется операция . По данным консенсуса по диагностике и ведению больных с ПГПТ, хирургическое вмешательство показано в следующих случаях :

1) концентрация общего кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг%) превышает норму, установленную в данной лаборатории для данной возрастной группы;
2) снижение скорости клубочковой фильтрации более чем на 30% по сравнению с нормой, установленной в данной лаборатории для данной возрастной группы;
3) висцеральные проявления ПГПТ;
4) суточная экскреция кальция более 400 мг;
5) снижение МПК кортикальных костей более чем на 2,5 SD по Т-критерию;
6) возраст менее 50 лет.

Хирургические методы лечения

Как правило, при операциях на ОЩЖ по поводу ПГПТ производят ревизию всех четырех ОЩЖ, так как не всегда предоперационная топическая диагностика выявляет множественные аденомы и гиперплазии, аденомы добавочных желез.

По данным J. N. Attie из 1196 больных, оперированных по поводу гиперпаратиреоза, у 1079 больных на операции была обнаружена одиночная аденома (включая одного больного с синдромом МЭН-2); у 41 больного — две аденомы; у 4 — три аденомы; у 23 — первичная гиперплазия; у 30 — вторичная гиперплазия; у 6 — третичная гиперплазия; у 12 — рак ОЩЖ и у 1 больного — в одной ОЩЖ рак и во второй — аденома. Интересно, что из 1158 больных, оперированных указанным автором по поводу ПГПТ, у 274 (23,7%) одновременно были выявлены и заболевания щитовидной железы: у 236 пациентов изменения в тканях щитовидной железы были доброкачественными и у 38 — обнаружен папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы. Из 38 больных со злокачественными опухолями щитовидной железы у 26 опухоли пальпировались до операции; у 2 больных они были обнаружены на УЗИ и у 10 — выявлены случайно во время операции по поводу удаления аденомы ОЩЖ .

В случае постановки диагноза ПГПТ во время беременности, паратиреоидэктомия допустима во II триместре беременности .

Определенными особенностями характеризуется оперативная тактика в отношении рака ОЩЖ . Рак ОЩЖ, как правило, медленно растет и редко дает метастазы. При полном удалении железы без повреждения капсулы прогноз благоприятный. В некоторых случаях рак ОЩЖ более агрессивен, и уже при первой операции обнаруживают метастазы в легкие, печень и кости. Не всегда можно сразу определить, что первичная опухоль представляет собой именно рак; при гистологическом исследовании неинвазивной опухоли можно обнаружить увеличение числа фигур митозов и фиброз стромы железы. Рак ОЩЖ часто диагностируется ретроспективно. Гиперпаратиреоз, обусловленный раком ОЩЖ, часто невозможно отличить от других форм ПГПТ. В то же время известно, что рак ОЩЖ часто сопровождается тяжелой гиперкальциемией. Поэтому при уровне кальция в крови более 3,5-3,7 ммоль/л хирургу надо быть особенно внимательным, чтобы не допустить повреждения капсулы при удалении пораженной железы.

Частота осложнений и смертность при хирургическом лечении ПГПТ не велики, а выздоровление наступает более чем в 90% случаев . При успешном вмешательстве послеоперационный период протекает, как правило, без осложнений . Необходимо 2 раза в сутки определять содержание кальция в крови; при его быстром снижении рекомендуется прием препаратов кальция. Проводят постоянный контроль ЭКГ.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся: повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия, очень редко гипомагниемия, у больных, страдавших до операции тяжелой гиперкальциемией, может развиться «синдром голодных костей».

Лечение послеоперационной гипокальциемии («синдрома голодных костей»)

Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергаются обратному развитию . После хирургического лечения ПГПТ, т. е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинической симптоматики и биохимических показателей. После адекватно проведенного хирургического лечения в ряде случаев имеет место гипокальциемия, требующая применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Для ликвидации синдрома «голодных костей» при костной форме гиперпаратиреоза в послеоперационном периоде назначаются препараты кальция в дозе 1500-3000 мг (по кальций-элементу) в сочетании с альфакальцидолом (Этальфа, Альфа Д3-Тева) по 1,5-3,0 мкг в день и/или дигидротахистеролом (Дигидротахистерол, А.Т. 10) по 20-60 капель в день. При стойкой нормокальциемии дозы постепенно снижаются до поддерживающих: 1000 мг кальция и 1-1,5 мкг альфакальцидола на 0,5-2 года. В нашей практике чаще назначается Кальций-Д3 Никомед Форте (в 1 жевательной таблетке 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D3) в сочетании с альфакальцидолом. Эти препараты хорошо переносятся, удобны в применении и безопасны .

Лечение пациентов с мягкими формами ПГПТ

Пациентов старше 50 лет с легкой гиперкальциемией, нормальной или слегка сниженной массой костей и нормальной или незначительно нарушенной функцией почек можно лечить консервативно . В этих случаях рекомендуется :

• увеличить прием жидкости;
• ограничить прием натрия, белка и кальция;
• принимать диуретики;
• принимать препараты, снижающие скорость резорбции костной ткани.

По данным 10-летнего проспективного исследования 120 пациентов с ПГПТ, подвергавшихся или не подвергавшихся оперативному лечению, авторы пришли к выводу об отсутствии значимых различий в биохимических показателях и показателях минеральной плотности костной ткани у неоперированных пациентов при малосимптомном и бессимптомном гиперпаратиреозе. Однако был выявлен ряд пациентов, у которых в процессе наблюдения возникли показания к хирургическому лечению (возникновение или прогрессирование мочекаменной болезни, отрицательная динамика минеральной плотности кости, малотравматичные переломы). При этом, если у пациентов с ПГПТ ухудшение признаков заболевания не отмечается, от хирургического лечения можно воздержаться .

При мягких формах ПГПТ с умеренным снижением МПК у женщин в период менопаузы рекомендуют назначение препаратов эстрогенов или бисфосфонатов для предотвращения прогрессирования остеопороза . В последние годы чаще назначают бисфосфонаты. Целью назначения бисфосфонатов для длительного применения является коррекция остеопороза, а не снижение уровня ПТГ, но возможно уменьшение гиперкальциемии. При терапии бисфосфонатами применяются памидроновая кислота (Памидронат медак), ризедронат, алендронат. С. A. Reasner и соавт. использовали для лечения больных с остеопорозом и ПГПТ ризедронат, который в течение 7 дней нормализовал уровень кальция в сыворотке крови при одновременном снижении не только содержания щелочной фосфатазы в крови, но и экскреции гидроксипролина, а также увеличении почечной канальцевой реабсорбции кальция . Хорошие результаты были отмечены также при применении алендроната .

Следует подчеркнуть, что эффективность перечисленных методов лечения сильно варьирует в зависимости от патогенетической разновидности гиперкальциемии и индивидуальной чувствительности больного к тому или другому препарату. В лечебной тактике должна обязательно учитываться динамика лабораторных показателей и возможность уменьшения гиперкальциемии.

Заключение

Таким образом, приведенный обзор литературы, посвященный этиологии, патогенезу, диагностике и лечению ПГПТ, свидетельствует как о значительных достижениях, так и о ряде нерешенных проблем в этой области. В связи с наличием сложностей в ранней диагностике ПГПТ, нормокальциемических варантов ПГПТ на фоне дефицита витамина D, отсутствием повсеместного определения кальция в крови и моче в рутинной клинической практике, плохо выявляются пациенты с мягкой или бессимптомными формами. Продолжает обсуждаться вопрос о показаниях к хирургическому лечению, о консервативной терапии пациентов с мягкой формой ПГПТ. Все это обуславливает необходимость дальнейшего изучения клинических проявлений заболевания и усовершенствования методов дифференциальной диагностики и оптимизации лечения больных с ПГПТ.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Л. Я. Рожинская , доктор медицинских наук
ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва

Термином «гиперпаратиреоз» обозначают симптомокомплекс, который возникает в результате повышенной активности околощитовидных желез – выработкой ими избыточного количества паратгормона. Выделяют 3 формы этой патологии, но любой из них страдают преимущественно женщины (в соотношении с мужчинами 2-3:1) зрелого – 25-50 лет – возраста. О видах гиперпаратиреоза, причинах и механизме его развития, клинических проявлениях, принципах диагностики и лечебной тактике при этом состоянии вы узнаете, ознакомившись с текстом нашей статьи. Но в первую очередь мы расскажем о том, что же это за гормон – паратгормон, и какие функции в организме человека он выполняет.

Паратгормон: основы физиологии

Паратгормон вырабатывается клетками околощитовидных (иначе – паращитовидных) желез при снижении уровня ионизированного кальция крови ниже нормальных значений. На этих клетках расположены специальные рецепторы, которые определяют, сколько же в крови содержится кальция, и на основании этих данных вырабатывают большее или меньшее количество паратгормона.

Следовательно, основная функция в организме человека этого гормона – повысить концентрацию в крови ионизированного кальция. Осуществляется эта цель тремя путями:

1. Усиление
   активации в почках витамина Д. Это стимулирует процесс образования из витамина особого вещества – кальцитриола, который, в свою очередь, ускоряет процессы всасывания кальция в кишечнике, а значит, большее количество данного макроэлемента поступает из пищи в кровь. Этот путь возможен лишь при условии того, что содержание витамина Д в организме находится в пределах нормы, а не снижено.
2. Активизация процесса реабсорбции (обратного всасывания) кальция из мочи, находящейся в почечных канальцах, обратно в кровоток.
3. Стимуляция активности клеток, главная функция которых – разрушение костной ткани. Их называют остеокластами. Итак, под воздействием паратгормона эти клетки разрушают кость, а кальций, который при этом образуется, направляют в кровоток. Результатом таких процессов становятся хрупкие, подверженные переломам, кости и высокий уровень кальция в крови.

Стоит отметить, что негативное воздействие паратгормона на костную ткань имеет место лишь при устойчивом, продолжительном повышении его концентрации в крови. Если же уровень гормона превышает норму лишь периодически и кратковременно, это, напротив, стимулирует активность остеобластов – клеток, отвечающих за образование кости, то есть укрепляет кости. Существует даже синтетический аналог паратгормона – терипаратид, который применяется с целью лечения остеопороза.

Виды, причины, механизм развития гиперпаратиреоза

В зависимости от причины возникновения этого синдрома выделяют 3 его формы. Рассмотрим каждую из них подробнее.

1. Первичный гиперпаратиреоз (синдром Олбрайта, болезнь Реклингхаузена, паратиреоидная остеодистрофия). Причиной его является, как правило, гиперплазия околощитовидных желез либо же опухолевое образование в области данных органов. Это могут быть единичная или множественные аденомы, карцинома, синдромы множественной эндокринной недостаточности (одним из их проявлений является гиперплазия паращитовидных желез). При любом из этих заболеваний нарушается функция рецепторов, чувствительных к уровню кальция, - порог их чувствительности либо значительно снижается, либо вовсе отсутствует. В результате этого клетки околощитовидных желез вырабатывают большое количество паратгормона – возникает гиперпаратиреоз.
2. Вторичный гиперпаратиреоз. Расценивается как компенсаторная реакция организма в ответ на снижение концентрации в крови кальция. Имеет место при следующих патологиях:

• болезни пищеварительного тракта (патология печени, синдром мальабсорции и прочие), которые сопровождаются гиповитаминозом Д и уменьшением всасывания кальция из кишечника в кровь;
• (снижение уровня в крови кальция развивается из-за уменьшения числа функционирующих нефронов (структурная единица, клетка почек) и снижения выработки почками кальцитриола);
• гиповитаминоз Д любой природы;
• болезни костной ткани (в частности, остеомаляция).

Все перечисленные выше заболевания приводят к (из-за чего уменьшается и количество рецепторов клеток околощитовидных желез, чувствительных к кальцию, и степень чувствительности оставшихся «в живых» рецепторов), снижению уровня кальцитриола (это также способствует уменьшению числа кальцийчувствительных рецепторов), уменьшению всасывания кальция из пищи в кровь. Паращитовидные железы реагируют на это повышенной выработкой паратгормона, что вызывает активизацию процессов разрушения кости с целью повышения в крови концентрации ионов кальция, а если подобные нарушения длятся продолжительное время, то развивается гиперплазия этих желез.

3. Третичный гиперпаратиреоз. Он трансформируется из вторичного, когда на фоне гиперплазированных околощитовидных желез развивается аденома. Это, естественно, сопровождается повышенной выработкой паратгормона.

Существует и иная классификация гиперпаратиреоза, основывающаяся на выраженности и характере симптоматики этой патологии. Выделяют такие формы:

• манифестную (висцеральная, костная, смешанная формы и гиперкальциемический криз); характеризуется яркой клинической картиной;
• бессимптомную (клинические проявления отсутствуют, повышение уровня паратгормона обнаруживается случайно; при последующем прицельном обследовании выявляют опухоль или гиперплазию околощитовидных желез, а также некоторое снижение минеральной плотности кости);
• малосимптомную (составляет от 30 до 40 % случаев этой патологии; симптомы выражены умеренно, уровень кальция и паратгормона незначительно повышены, минеральная плотность костной ткани умеренно снижена, патологических переломов нет, но есть некоторые вялотекущие нарушения со стороны внутренних органов).

Симптомы

Клиническая картина первичного гиперпаратиреоза, как правило, яркая. Особенно выражены симптомы при тяжелом его течении, которое также характеризуется появлением ряда признаков гиперкальциемии. Основные проявления – нарушения со стороны костей и почек, однако имеются и признаки патологии со стороны других органов и систем.

1. Симптомы со стороны костно-мышечной системы:

• деформации костей, боли в них, частые переломы, подагра и псевдоподагра;
• слабость в мышцах, атрофия их;
• кисты в области костей;
• при тяжелых формах – чувство ползания мурашек, жжение, онемение отдельных участков тела (признаки радикулопатий), паралич мышц таза;
• если гиперпаратиреоз формируется в молодом возрасте – килевидная грудная клетка, малая длина трубчатых костей, деформации позвоночника и ребер, расшатывание зубов.

2. Со стороны почек отмечается нарушение их функции, рецидивирующий нефролитиаз (), кальциноз нефронов.

3. Со стороны пищеварительного тракта могут иметь место такие нарушения:

• симптомы , частые рецидивы их;
• кальциноз клеток поджелудочной железы;
• образование в протоках поджелудочной железы конкрементов;
• симптомы диспепсии (тошнота, рвота, снижение аппетита, расстройства стула (запоры)), а также похудание.

4. Поражение сосудов (кальцификаты в области клапанов сердца, венечных сосудов, сосудов глаз и головного мозга).

5. Со стороны психики: депрессивные расстройства, раздражительность, сонливость, ухудшение памяти.

6. Выраженная жажда, выделение большого объема мочи, частые ночные мочеиспускания.

8. Со стороны суставов – признаки , отложение кальция в области суставных хрящей.

Проявления вторичного гиперпаратиреоза варьируются в зависимости от того, каким заболеванием они обусловлены. Третичный гиперпаратиреоз соответствует в плане клинических проявлений предшествующему ему гиперпаратиреозу вторичному – тяжелой форме этой патологии. Различие в том, что концентрация паратгормона в крови при этом далеко выходит за пределы нормальных значений – превышает их в 10, а то и в 20 раз.

Осложнения

Самым грозным осложнением гиперпаратиреоза является гиперкальциемический криз. Способствуют его развитию продолжительный постельный режим больного, неадекватный прием кальцийсодержащих лекарственных препаратов, витамина Д и тиазидных диуретиков.

Возникает криз внезапно при повышении уровня кальция крови до 3.5-5 ммоль/л (норма – 2,15-2,5 ммоль/л). Проявлениями его являются обострение всех симптомов гиперпаратиреоза, высокая температура тела, острые боли в области желудка, сонливость, рвота, нарушение сознания вплоть до комы. Атрофируются мышцы. Могут развиться такие опасные состояния, как отек легких, кровотечения, тромбозы и прободения язв органов пищеварительного тракта.

Принципы диагностики

Основывается диагностика на обнаружении у пациента повышенного уровня в крови паратгормона и дальнейшем выяснении причин этого состояния.

Концентрацию паратгормона необходимо определять в следующих случаях:

• при выявлении каких-либо нарушений обменных процессов в костной ткани;
• при обнаружении повышения или снижения в сыворотке крови ионов фосфора и натрия;
• если пациент отмечает частые переломы костей, не связанные с травмами;
• если пациент страдает рецидивирующей мочекаменной болезнью;
• если пациент страдает хронической почечной недостаточностью любой стадии;
• если имеют место частые рецидивы язвенной болезни желудка и ДПК;
• если пациент страдает сердечными аритмиями, хронической диареей или длительными нарушениями психоневрологического характера.

Алгоритм диагностики гиперпаратиреоза

Заподозрить гиперпаратиреоз можно на любом из этапов диагностики. Рассмотрим каждый подробнее.

Сбор анамнеза

Если, собирая анамнез, врач выясняет, что пациент страдает мочекаменной болезнью, которая часто рецидивирует, или же хронической почечной недостаточностью, ему следует сразу же подумать о том, что у пациента имеет место и гиперпаратиреоз. То же самое касается ситуаций, когда больной описывает частые переломы костей, возникающие будто сами по себе, которым не предшествуют травмы.

Объективное обследование

У лиц, страдающих гиперпаратиреозом, могут быть обнаружены:

• слабость мышц;
• утиная походка;
• деформации в области лицевого черепа, трубчатых костей и крупных суставов;
• вялость;
• бледность, часто – серый оттенок кожи (отмечается у лиц с недостаточностью функции почек);
• иные признаки заболеваний, которые привели к гиперпаратиреозу.

Лабораторная диагностика

Главный признак гиперпаратиреоза – повышенная концентрация в крови паратгормона.

Чтобы установить причину этого повышения, проводят такие исследования:

• общий анализ крови;
• анализ мочи по Зимницкому, определение диуреза;
• определение в крови уровня креатинина и мочевины, а также скорости клубочковой фильтрации;
• исследование в крови и моче уровня ионизированного кальция и фосфора;
• исследование уровня в крови щелочной фосфатазы;
• определение концентрации в крови оксипролина, остеокальцина.

Инструментальная диагностика

Больному могут быть назначены:

• УЗИ околощитовидных желез;
• компьютерная или магнитно-резонансная томография их же;
• сцинтиграфия этих органов с таллием-технецием, октреотидом или иными веществами;
• рентгенография пораженных костей;
• биопсия костной ткани с определением морфологической структуры кости, окраской на алюминий и тетрациклиновым тестом;
• УЗИ почек;
• гастроскопия и другие исследования.

Дифференциальная диагностика

Некоторые заболевания протекают сходно с гиперпаратиреозом, поэтому тщательная дифференциальная диагностика здесь очень важна. Ее проводят с:

• злокачественными опухолями и их метастазами;
• болезнью Педжета.

Принципы лечения

Целями лечения является:

• привести в норму уровень кальция, а в идеале – и паратгормона в крови;
• устранить симптомы гиперпаратиреоза;
• предотвратить дальнейшее усугубление нарушений со стороны костей и других внутренних органов.

При вторичном гиперпаратиреозе одной из задач лечения также является устранение гиперфосфатемии, иными словами – нормализация ранее повышенного уровня фосфора в крови. С этой целью больным рекомендуют соблюдать диету: ограничить употребление продуктов, содержащих фосфор (это молоко и продукты из него, соевые, бобовые, яйца, печень, сардина, лосось, тунец, продукты, содержащие много белка, шоколад, кофе, пиво, орехи и прочие).

Медикаментозное лечение первичного гиперпаратиреоза

Бессимптомная и мягкая формы патологии у больных старшего возраста подлежат консервативной тактике ведения. В течение 1-2 лет пациент находится под наблюдением, периодически проходит обследование. На основании его результатов врач определяет, прогрессирует ли процесс, необходимо ли пациенту лечение.

Если же без приема медикаментов не обойтись, больному назначают:

• препараты группы (алендроновую, ибандроновую или памидроновую кислоту);
• кальцитонин;
• эстроген-гестагенные препараты (у женщин в постменопаузе);
• кальцимиметики (цинакальцет).

Если причина гиперпаратиреоза – рак, а оперативное лечение его невозможно, пациентам назначают бисфосфонаты в комбинации с кальцимиметиками, организуют форсированный диурез, также проводят химиотерапию.

Медикаментозное лечение вторичного гиперпаратиреоза

В зависимости от того, какая патология привела к гиперпаратиреозу, больному могут быть назначены такие препараты:

• кальция карбонат (связывает фосфор, уменьшая его уровень в крови);
• севеламер (связывает фосфор в пищеварительном канале, нормализует процессы обмена липидов);
• метаболиты витамина Д – кальцитриол, парикальцитол или альфакальцидиол (способствуют росту концентрации кальция в крови, а следовательно, и снижению уровня в ней паратгормона);
• кальцимиметики (цинакалцет); нормализуют уровень в крови паратгормона и кальция.

Хирургическое лечение

Показано при третичном гиперпаратиреозе, развившемся на фоне терминальной хронической почечной недостаточности, при прогрессировании его симптомов. Также его применяют при первичном гиперпаратиреозе, если имеются признаки поражения органов-мишеней. Еще одно показание: отсутствие эффекта от консервативного лечения вторичной формы патологии.

Выделяют 2 варианта вмешательства: хирургическую и нехирургическую паратиреоидэктомию.

Суть нехирургической заключается во введении в область околощитовидных желез путем инъекции кальцитриола или этилового спирта. Проводят манипуляцию под контролем УЗИ. В результате клетки железы склерозируются и функция ее, соответственно, нарушается. Применяют эту методику при рецидивирующем вторичном гиперпаратиреозе как альтернативу хирургическому вмешательству, при первичной же форме патологии она малоэффективна.

Оперативное лечение вторичного гиперпаратиреоза может проводиться в различном объеме:

• удалении трех желез и практически полном удалении железы четвертой, самой маленькой по размеру (оставляют лишь порядка 50 мг ее ткани);
• полное удаление околощитовидных желез с трансплантацией одной из них (той, которая наиболее здорова) в область предплечья;
• полное удаление всех околощитовидных желез.

В результате такого лечения основные клинические проявления патологии, как правило, регрессируют. В дальнейшем пациент находится на диспансерном учете (периодически проходит обследование) и получает консервативное лечение (при гипокальциемии – препараты кальция и витамина Д, а также кальция глюконат).

Для цитирования: Анциферов М.Б., Маркина Н.В. Современные подходы к диагностике и лечению первичного гиперпаратиреоза // РМЖ. 2014. №13. С. 974

Введение

Донедавнего времени опервичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) говорили как ободном изредких эндокринных заболеваний, которое сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена сразвитием мочекаменной болезни (МКБ), поражением костной системы спатологическими (низкотравматическими) переломами.

До недавнего времени о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) говорили как об одном из редких эндокринных заболеваний, которое сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена с развитием мочекаменной болезни (МКБ), поражением костной системы с патологическими (низкотравматическими) переломами.

Изменения в представлении об истинной распространенности этого заболевания произошли после широкого внедрения в стандартное биохимическое исследование крови определения общего и ионизированного кальция. Это позволило говорить о ПГПТ как о более распространенном эндокринном заболевании. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ПГПТ колеблется от 3,2 случаев на 100 тыс. жителей в Швейцарии до 7,8 случаев на 100 тыс. жителей в США. Распространенность ПГПТ среди молодых мужчин и женщин практически одинакова, при этом с возрастом у женщин подверженность этому заболеванию становится в 3 раза выше по сравнению с мужчинами. По данным Эндокринологического диспансера (ЭД) Департамента здравоохранения г. Москвы, ПГПТ распространен во всех группах населения, однако отмечается его преобладание в старшей возрастной группе. Наиболее часто ПГПТ диагностируется у женщин в возрасте старше 55 лет. Среди 302 пациентов, обратившихся в ЭД с впервые выявленным ПГПТ, было 290 женщин и 12 мужчин.

Диагностика первичного гиперпаратиреоза

Развитие ПГПТ в 80-85% случаев обусловлено аденомой одной из четырех околощитовидных желез (ОЩЖ), в 10-15% случаев наблюдается гиперплазия одной или нескольких ОЩЖ или множественные аденомы . Топическую диагностику аденомы ОЩЖ проводят с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Информативность этого метода достигает 95%, однако при массе железы менее 0,5 г снижается до 30%. Как правило, аденомы ОЩЖ визуализируются при проведении сцинтиграфии с использованием технетрила. Чувствительность этого метода при аденоме ОЩЖ достигает 100%, а при гиперплазии ОЩЖ — 75%. Эктопированная аденома ОЩЖ может наблюдаться в 20% случаев и не всегда выявляется на сцинтиграфии. В этом случае дополнительно проводят мультиспиральную компьютерную томографию органов головы и шеи для выявления аденомы в переднем средостении, перикарде, позадипищеводном пространстве.

Лабораторные методы диагностики ПГПТ основываются на определении паратгормона (ПТГ), свободного и ионизированного кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, креатинина, витамина D в крови, кальция и фосфора в суточной моче .

Патогенез и клинические проявления костно-висцеральных осложнений первичного гиперпаратиреоза

Основными органами-мишенями, которые поражаются при ПГПТ вследствие избыточной секреции ПТГ и гиперкальциемии, являются костно-мышечная, мочевыделительная системы, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Выявлена прямая взаимосвязь между уровнями ПТГ и кальция и повышением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии.

Поражение костно-мышечного аппарата при ПГПТ проявляется снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и формированием вторичного остеопороза. Развитие остеопороза непосредственно связано с влиянием ПТГ на костную ткань. ПТГ участвует в процессах дифференцировки и пролиферации остеокластов. Под действием лизосомных ферментов и водородных ионов, вырабатываемых зрелыми остеокластами, происходит растворение и деградация костного матрикса. В условиях ПГПТ процессы резорбции костной ткани преобладают над процессами формирования новой костной ткани и являются причиной развития низкотравматичных переломов .

Опосредованное действие ПТГ на костную ткань связано с его действием на почечные канальцы. ПТГ, снижая реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, усиливает фосфатурию, что приводит к снижению уровня фосфата в плазме крови и мобилизации кальция из костей .

Остеопоротические изменения в костях позвоночника варьируют от незначительной деформации костей вплоть до компрессионных переломов. Наибольшие изменения обнаруживаются в костях, имеющих кортикальное строение. Как правило, больные предъявляют жалобы на мышечную слабость, боли в костях, частые переломы, уменьшение роста за время заболевания. Риск развития переломов при ПГПТ в 2 раза выше в костях, имеющих как кортикальное, так и трабекулярное строение .

Для выявления костных осложнений ПГПТ проводится двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дистального отдела лучевой кости, поясничного отдела позвоночника, проксимальных отделов бедренных костей. Необходимость включения в исследование дистального отдела лучевой кости обусловлена наиболее значимым снижением МПКТ в этой области при ПГПТ.

При тяжелом манифестном течении ПГПТ рентгенологическое исследование позволяет выявить тяжелые костные нарушения: кистозно-фиброзную остеодистрофию, субпериостальную резорбцию костной ткани. Основной причиной развития висцеральных нарушений на фоне ПГПТ является гиперкальциемия. Повышенная экскреция кальция с мочой приводит к снижению чувствительности почечных канальцев к антидиуретическому гормону, что проявляется в снижении почечной реабсорбции воды и концентрационной способности почек. Длительно протекающая гиперкальциемия приводит к развитию нефрокальциноза и, как следствие этого, к снижению скорости клубочковой фильтрации и развитию ХПН . Снижение СКФ менее 60 мл/мин является показанием к оперативному лечению ПГПТ. Рецидивирующая МКБ у пациентов с ПГПТ встречается более чем в 60% случаев. Выявление нефролитиаза также является абсолютным показанием к оперативному удалению аденомы ОЩЖ. Несмотря на радикально проведенное лечение, риск развития нефролитиаза сохраняется на протяжении последующих 10 лет.

Всем пациентам с ПГПТ проводят УЗИ почек, определяют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) для выявления висцеральных нарушений.

Структурные изменения коронарных сосудов при отсутствии симптомов поражения сердечно-сосудистой системы имеются у пациентов с мягкой формой ПГПТ. Артериальная гипертензия (АГ) выявляется при ПГПТ в 15-50% случаев. При более тяжелом течении ПГПТ поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка. Наряду с гиперкальциемией в механизме развития АГ участвует также повышение содержания внутриклеточного кальция, увеличение активности ренина плазмы, гипомагниемия и снижение скорости клубочковой фильтрации с развитием ХПН . Несколько популяционных исследований подтвердили прямую зависимость между повышенной заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем ПТГ и кальция в крови .

Заболевания ЖКТ также напрямую связаны с гиперкальциемией, которая приводит к повышению секреции гастрина и соляной кислоты. У 50% больных с ПГПТ отмечается развитие пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Течение язвенной болезни у пациентов с ПГПТ сопровождается тошнотой, рвотой, анорексией, болью в эпигастральной области . Для выявления висцеральных желудочно-кишечных осложнений ПГПТ проводят эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС).

Ведение и лечение пациентов с разными формами первичного гиперпаратиреоза

В зависимости от уровня кальция, наличия костных, висцеральных или костно-висцеральных осложнений выделяют манифестную и мягкую формы ПГПТ. Мягкая форма ПГПТ, в свою очередь, подразделяется на малосимптомную и асимптомную формы.

Мягкая форма ПГПТ может быть диагностирована:

• при нормокальциемии или уровне кальция в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем на 0,25 ммоль/л;
• при отсутствии висцеральных проявлений ПГПТ;
• по результатам денситометрии МПКТ снижена по Т-критерию не более чем на 2,5 SD;
• в анамнезе отсутствуют указания на низкотравматичные переломы .

В последнее время частота выявления пациентов с мягкой формой ПГПТ возросла до 80% .

У 40% пациентов с нормокальциемической формой ПГПТ в течение 3-летнего периода наблюдения выявлялась выраженная гиперкальциурия с развитием нефролитиаза, отмечалось снижение МПКТ с развитием низкотравматичных переломов. В то же время у большей части пациентов, наблюдавшихся в течение 8 лет, не отмечалось развития костных и висцеральных осложнений ПГПТ . Таким образом, решение об оперативном лечении пациента должно приниматься для каждого конкретного случая. При прогрессировании МКБ, снижении СКФ менее 60 мл/мин, развитии остеопороза или низкотравматичных переломов, а также при отрицательной динамике лабораторных показателей (повышение уровня кальция и ПТГ в сыворотке крови) рекомендовано оперативное лечение .

Ведение пациентов с мягкой, малосимптомной формой ПГПТ с остеопенией без переломов в анамнезе, как правило, консервативное. Всем пациентам рекомендуется диета с ограничением употребления кальция до 800-1000 мг/сут и увеличением потребления жидкости до 1,5-2,0 л . Если в процессе динамического наблюдения отмечается снижение МПКТ с развитием остеопороза, пациентам назначают препараты из группы бисфосфонатов. Бисфосфонаты (БФ) представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов. Фосфатные группы БФ имеют две основные функции: связь с клеточным минералом и клеточно-опосредованную антирезорбтивную активность . Основная клетка-мишень для воздействия БФ — остеокласт. При попадании в остеокласт путем эндоцитоза БФ воздействуют на мевалонатный путь — блокируют фермент фарнезилпирофосфат-синтазу, что приводит к торможению модификации сигнальных белков, необходимых для нормальной функции остеокласта, и снижению его резорбтивной активности . Тактика активного наблюдения за пациентами должна обязательно включать в себя контроль таких показателей, как ПТГ, общий и ионизированный кальций, креатинин, суточная экскреция кальция с мочой (1 раз в 3 мес., далее — 1 раз в 6 мес.). Каждые 12 мес. обязательно проводят УЗИ почек, денситометрию .

В последнее время появилась возможность лечения вторичного остеопороза у пациентов с ПГПТ с применением моноклональных человеческих антител к RANKL (деносумаб). В отличие от других антирезорбтивных препаратов (бисфосфонатов) деносумаб уменьшает образование остеокластов, не нарушая при этом функцию зрелых клеток. Деносумаб (60 мг х 1 раз в 6 мес.) продемонстрировал лучший результат в плане повышения минеральной плотности кортикальной и трабекулярной костной ткани по сравнению с алендронатом (70 мг х 1 раз в неделю). Назначение деносумаба после терапии бисфосфонатами (алендронатом) приводит к дальнейшему повышению МПКТ .

Манифестная форма ПГПТ диагностируется, если:

• уровень общего кальция в крови более чем на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы;
• имеются костные, висцеральные или костно-висцеральные осложнения ПГПТ.

При уровне кальция выше 3,0 ммоль/л у пациентов возможно развитие психоза . Уровень кальция в диапазоне 3,5-4,0 ммоль/л может стать причиной развития гиперкальциемического криза, при котором летальность достигает 50-60%.

При выявлении манифестной формы ПГПТ с уточненной локализацией аденомы ОЩЖ рекомендовано оперативное лечение. При отрицательных результатах УЗИ и сцинтиграфии ОЩЖ, МСКТ органов средостения и шеи у пациентов с высоким уровнем кальция и ПТГ и при наличии костных и висцеральных осложнений возможно оперативное вмешательство с ревизией всех зон возможного расположения ОЩЖ. Для подтверждения успешного удаления аденомы ОЩЖ рекомендуется интраоперационное определение уровня ПТГ .

Удаление аденомы ОЩЖ является самым радикальным методом лечения ПГПТ. Послеоперационным осложнением ПГПТ является стойкая или транзиторная гипокальциемия. В связи с этим пациенты длительное время нуждаются в приеме активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) и препаратов кальция. В послеоперационном периоде средняя доза альфакальцидола может составлять 1,75 мкг/сут, средняя доза кальция — до 2000 мг/сут. При стойкой нормокальциемии дозы препаратов постепенно снижают до поддерживающих — 1,0-1,5 мкг активных метаболитов витамина D и 1000 мг кальция в сутки . Хирургическое лечение и прием в послеоперационном периоде активных метаболитов витамина D и препаратов кальция приводят к достоверному повышению МПКТ в течение 12 мес. Женщинам в менопаузе с явлениями тяжелого остеопороза после приема препаратов кальция и альфакальцидола в течение года необходимо назначение препаратов из группы бисфосфонатов.

Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ проводится:

• при рецидивирующем течении гиперпаратиреоза;
• после нерадикально проведенной операции;
• при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания);
• при атипично расположенной аденоме ОЩЖ;
• при невозможности визуализировать аденому на сцинтиграфии ОЩЖ, МСКТ органов средостения и шеи.

Пациенты находятся под динамическим наблюдением, визуализирующие исследования аденомы проводятся 1 раз в 12 мес.

При манифестной форме ПГПТ наблюдается высокий уровень кальция в крови. В связи с этим пациентам назначается аллостерический модулятор кальцийчувствительного рецептора (CaSR) — цинакальцет . Начальная доза препарата составляет 30 мг/сут с последующим титрованием каждые 2-4 нед. до достижения целевого уровня кальция. Максимальная доза препарата — 90 мг х 4 р./сут. Препарат принимается перорально во время приема пищи или сразу после него. Доза препарата титруется под контролем уровней общего и ионизированного кальция, экскреции кальция и фосфора с мочой .

На фоне 3-летнего применения цинакальцета (30-90 мг/сут) у 65 пациентов с манифестной формой ПГПТ отмечено не только снижение уровеня кальция в крови в течение первых 2-х мес., но и удержание полученного результата в течение всего периода наблюдения. Средний уровень общего кальция в крови до лечения составлял 2,91 ммоль/л, через 3 года на фоне лечения — 2,33 ммоль/л (р<0,001; норма — 2,15-2,57 ммоль/л). Также отмечалось уменьшение уровня ионизированного кальция с 1,50 ммоль/л до 1,22 ммоль/л (р<0,001; норма — 1,02-1,30 ммоль/л).

Пациентам с манифестной формой ПГПТ с тяжелыми костными осложнениями для предотвращения дальнейшей потери костной массы и снижения риска переломов назначается антирезорбтивная терапия препаратами из группы бисфосфонатов.

Первичный гиперпаратиреоз в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдром)

Необходимо учитывать, что гиперпаратиреоз, обусловленный аденомой или гиперплазией ОЩЖ, в 1-2% случаев может быть частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдром).

Синдром МЭН 1-го типа имеет аутосомно-доминантный тип наследования и связан с мутацией в гене супрессора опухолевого роста в длинном плече 11-й хромосомы. В 90% случаев ПГПТ является первым проявлением заболевания, которое длительное время протекает бессимптомно. Как правило, при синдроме МЭН 1-го типа выявляется эктопированное расположение аденомы ОЩЖ или гиперплазия всех желез. При синдроме МЭН 1-го типа ПГПТ сочетается со множественными образованиями других эндокринных желез: в 70% — с опухолями передней доли гипофиза (пролактинома, соматостатинома, кортикотропинома), в 40% случаев — с островково-клеточными опухолями (инсулинома, глюкагонома, гастринома) .

Синдром МЭН 2-го типа — это аутосомно-доминантный, связанный с мутацией гена, RET-синдром. Заболевание характеризуется гиперплазией ОЩЖ, развитием медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы. В 50% случаев передается по наследству.

Заключение

Таким образом, ПГПТ является тяжелым инвалидизирующим заболеванием. Выявление ПГПТ на ранних этапах и оперативное удаление аденомы ОЩЖ позволяют предупредить развитие костно-висцеральных осложнений. Вместе с этим, существует группа пациентов, которые не могут быть прооперированы по ряду обстоятельств. Консервативное ведение этих пациентов включает терапию цинакальцетом. При наличии костных осложнений длительно назначаются препараты из группы бисфосфонатов. Пристальное внимание нужно уделять молодым пациентам с впервые выявленным ПГПТ, т. к. он может быть частью синдрома МЭН 1-го или 2-го типов. Алгоритмы дифференциальной диагностики и ведения пациентов с ПГПТ представлены на схемах 1 и 2.

Литература

1. Благосклонная Я.В., Шляхто Е. В., Бабенко А. Ю. Эндокринология. СПб, 2007. 189 с.
2. Мокрышева Н. Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2011. 23 с.
3. Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Кузнецов Н. С. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии: методические рекомендации ФГУ ЭНЦ МЗ РФ.Часть II, гиперпаратиреоз. М., 2009.
4. Рожинская Л. Я. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике и лечении первичного гиперпаратиреоза // Лечащий врач. 2009. -№ 3. С. 22-27.
5. AACE/AAES position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyreoidism // Endocr. Pract. 2005. Vol.11. P. 49-54.
6. SilverbergS.J. et al. A 10-year prospectivestudy of primary hyperparathyroidismwith or without parathyroid surgery //N. Engl. J. Med. 1999. Vol 341. № 17. P. 1249.
7. Khan A.A. et al. Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind , randomized, placebo-controlled trial// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89 № 7. P. 3319-3325.
8. Mack L.A. et al. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: a surgical perspective// Surg. Clin. North Am. 2004. Vol. 84. № 3. P. 803-816.
9. Peacock M.et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-termnormocalcemia in patients with primaryhyperparathyroidism// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 1. P.135-141.
10. Coxon F.P., Thompson K., Rogers M. J. Recent advances in understanding the mexanism of action of action of bisphosphonates // Current Options Pharmacol. 2006.Vol. 6. P.307-312.
11. Thompson K. et al. Cytosolic entry of bisphosphonate drugs requires acidification of vesicles after fiuid-phaseendocytosis // Mol. Pharmacol. 2006. Vol. 69. № 5. P. 148-152.
12. Dunford J.E. et al. Ingibition of protein prenylation by bisphosphonates causes sustained activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases// J. Bone Mineral Research. 2006. Vol. 21. P. 684-694.
13. Gennari C., Nami R., Gonelli S. Hypertension in primary hyperparathyroidism: the role adrenergic and rennin-angiotensin-aldosterone systems // Mineral and Electrolyte Metabolism.1995. Vol. 21. P. 77-81.
14. Jorde R., Sundsfjord J., Fizgerald P., Bonaa H. K. Serum calcium and cardiovascular risk factors and diseases the Tromso study // Hypertension. 1999. Vol. 34. P. 484-490.
15. Lowe H., Mc Mahon D.J., Rubin M.R. et al. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: further characterization of a new clinical Phenotype // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 3001-3005.
16. Perrier N. D. Asymptomatic hyperparathyroidism: A medical misnomer? // Surgery. 2005. Vol. 137. № 2. P.127-131.
17. Marcocci C. et al. Presented at: 10th European Congress of Endocrinology. May 3-7, 2008. Berlin, Germany. Abstract 244 and poster
18. Peacock et al. Presented at: 28th Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. September 14-19, 2006; Philadelphia, USA. Abstract 1137/ M
19. Boonen S.et al. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in the older individual// Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. Iss.3. P.297-304.
20. Schlutter K. D. PTH and PTHrP: Similar structures but different functions // NewsPhysiol. Sci. 1999. Vol.14. P. 243-249.
21. Silverberg S. J. The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism Silverberg S.J.,Bilezikian J.P. // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 2. Iss.9. P. 494.
22. Silverberg S.J., Bilezikian J. P. Incipient ""primaryhyperparathyroidism: a"" formefruste""of an old disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol.88. P. 5348-5352.
23. Bilezikian J.P. et al Summary statement from a workshop on asymptomaticprimary hyperparathyroidism: a perspective for the21st Century // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002.Vol. 87. № 12. P. 5353-5361.
24. Shoback D.M. et al. The calcimimeticcinacalcet normalizes serum calciumin subjects with primary hyperparathyroidism// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. № 12. P. 5644-5649.
25. Vestergaard P., Mollerup C.L., Frokjaer v. G. et al. Cohort study risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism // BMJ. 2000. Vol. 321 (7261). P. 598-602.
26. Weber T., Keller M., Hense I. et al. Effect of parathyroidectomy on quality of life and neuropsyhological symptoms in primary hyperparathyroidism // World J. Surg. 2007. Vol. 31. P. 1202-1209.
27. Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L. et al. Effects of Denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy // JBMR. 2010. Vol. 25. P. 837-846.

Гиперпаратиреоз – заболевание вызванное эндокринологическими нарушениями, которые провоцируют увеличение секреции гормонов паращитовидных желез. Характеризуется существенным нарушением обменных процессов кальция и фосфора. Вследствие этого нарушения кости становятся хрупкими, увеличивается риск их повреждений и переломов.

Различают первичную, вторичную, а также третичную формы заболевания. Алиментарный гиперпаратиреоз встречается только в ветеринарной практике.

Поговорим же на www.сайт о том как проявляется гиперпаратиреоз лечение его какое, в чем его причины, каковы рекомендации специалистов по болезни – обо всем этом и пойдет наш сегодняшний разговор:

Причины, симптомы заболевания

Первичный гиперпаратиреоз (болезнь Реклингхаузена):

Причины

Наиболее частой причиной данной формы считается наличие солитарной аденомы паращитовидной железы или, по другому, паратиромы. Реже причиной возникновения первичной формы называют множественные аденомы. Еще реже - рак паращитовидной железы. Данная форма заболевания чаще диагностируется у взрослых, но иногда может возникать у детей и пожилых людей.

Необходимо отметить, что первичный гиперпаратиреоз наблюдается при синдромах множественных эндокринных неоплазий.

О том как проявляется первичный гиперпаратиреоз (симптомы)

Болезнь может не проявлять себя длительное время, так как развивается бессимптомно. Это характерно для начальной стадии, когда уровень кальция повышен незначительно. С развитием болезни появляется характерная симптоматика. Могут развиваться тяжелые осложнения, например, гиперкальциемический криз.

Однако чаще всего данная форма проявляется следующей симптоматикой:

Изменения костной ткани: повышается хрупкость костей, возникают частые переломы. Иногда может наблюдаться уменьшение роста больного;

Мочекаменная, почечнокаменная болезни;

Повышенный уровень ионизированного кальция, выраженная кальциурия, проявления тяжелой гиперкальциемии;

Висцеральные осложнения первичной формы гиперпаратиреоза: фиброзноый периостит, нефрокальциноз;

Вторичный и третичный гиперпаратиреоз

Вторичную гиперфункцию и гиперплазию паращитовидных желез, протекающую на фоне длительной гипокальциемии, гиперфосфатемии называют вторичным гиперпаратиреозом.

Для третичного характерно развитие аденомы паращитовидных желез, которое протекает на фоне длящегося долгое время вторичного гиперпаратиреоза.

Причины вторичного гиперпаратиреоза

Основными причинами вторичной формы патологии называют хроническую почечную недостаточность, а также некоторые заболевания пищеварительной системы.

Как проявляются третичный и вторичный гиперпаратиреоз (симптомы)?

Клинические признаки вторичной и третичной формы аналогичны симптоматике основного заболевания. Чаще всего обнаруживается хроническая почечная недостаточность (ХПН).

К специфическим признакам можно отнести:

Болезненность костей;

Мышечную слабость, артралгии;

Частые повреждения, переломы, деформации костей;

Характерным симптомом также может являться кальцификация артерий. Это состояние провоцирует ишемические изменения. Проявляется образованием периартикулярных кальцинатов на руках и ногах.

Также возможно развитие кальцификации конъюнктивы. При сочетании данной патологии с рецидивирующим конъюнктивитом, возникает состояние, которое специалисты обозначают как синдром красного глаза.

Как корректируется третичный и вторичный гиперпаратиреоз (лечение)?

Терапия вторичной и третичной формы гиперпаратиреоза достаточно сложная. При тяжелых случаях назначают Гемодиализ, проводят трансплантацию почек, что продлевает жизнь больного примерно на 10-15 лет.

При назначении медикаментозного лечения используют препарат Рокальтрол. Одновременно осуществляют тщательный контроль выделяемого с мочой кальция. Назначают метаболиты витамина D, например, Кальцитриол, применяют фосфатсвязывающие препараты алюминия.

При очень высоком уровне кальция, а также при наличии выраженной симптоматики, пациента обязательно госпитализируют, после чего проводят лечение в условиях стационара. При наличии высокой хрупкости костной ткани, ему показан строгий постельный режим, лечебное питание.

Если же уровень кальция повышен незначительно, характерные симптомы отсутствуют или выражены незначительно, неотложное медицинское вмешательство не требуется. Пациент может вести обычную жизнь без ограничений работоспособности. По рекомендации врача пациенту может быть показано лечебное питание. Его принципы всегда разрабатываются индивидуально.

С целью профилактики гиперпаратиреоза следует вовремя лечить хронические заболевания почек, пищеварительной системы. Больше бывать , заниматься спортом, практиковать с помощью солнечных и воздушных ванн. Очень важно избегать стрессовых состояний. Будьте здоровы!

Светлана, www.сайт
Google

- Уважаемые наши читатели! Пожалуйста, выделите найденную опечатку и нажмите Ctrl+Enter. Напишите нам, что там не так.
- Оставьте, пожалуйста, свой комментарий ниже! Просим Вас! Нам важно знать Ваше мнение! Спасибо! Благодарим Вас!