ЕНДОТЕЛІАЛЬНИЙ ФАКТОР ЗРОСТАННЯ СУДИН (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)

Сімейство подібних за структурою та функціями ростових факторів. VEGF-А, перший з ідентифікованих представників, фігурував як "васкулотропін" (vasculotropin, VAS), або фактор судинної проникності (vascular permeability factor, VPF). Пізніше було відкрито VEGF-B, -C, -D і PIGF (Placenta growth factor).

VEGFs являють собою ендотелій-специфічні поліпептиди, секретовані мітогени, які прискорюють зростання судин, їх проліферацію та проникність. Експресія VEGFs стимулюється рядом впливів, зокрема високими дозами глюкози. VEGFs відіграють патогенетичну роль у мікроциркуляторній дисфункції, зумовленій гіперглікемією. Трансдукторний механізм пострецепторних реакцій VEGFs включає активацію фосфоліпази; однак можливі шляхи реалізації ефекту через DAG незалежно від синтезу продуктів арахідонової кислоти.

ендотелій поліпептид судина зростання

ЕНДОТЕЛІАЛЬНІ ФАКТОРИ ЗРОСТАННЯ СУДИН. Ізоформи. (Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF-A, -B, -C, -D)

структура. Загальна характеристика.

VEGF-А. Із загального гена утворюються чотири ізоформи, що відрізняються кількістю включених амінокислотних залишків: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF з МВ від 14 до 42 кДа.

Ізоформи мають подібну біологічну активність, але розрізняються за афінністю до гепарину. Реалізують свою активність при взаємодії з рецепторами VEGFR-1, VEGF-2 (рис.).

VEGF-А має активність ростового фактора клітин судинного ендотелію з плеотропними функціями: посилення міграції, проліферація, утворення трубчастих структур клітини. Завдяки унікальним функціям VEGF-А реалізує кореляцію процесів проникності, запалення, ангіогенезу. Експресія мРНК VEGF-А відзначена в судинних регіонах і в яєчниках на всіх стадіях ембріогенезу, в першу чергу, в клітинах, що піддаються капіляризації. Очевидно, що фактор не синтезується безпосередньо в ендотелії і його вплив носить паракринний характер. Експресія VEGF-А індукується в макрофагах, Т-клітинах, астроцитах, гладких клітинах, кардіоміоцитах, ендотелії, кератиноцитах. Чинник експресується поруч пухлин. Гіпоксія є однією з основних причин активації VEGF-А.

VEGF-B. Експресується переважно у мозку, скелетних м'язах, нирках. При коекспресії з VEGF-А можуть утворюватися А/В-гетеродимери. На противагу першому, експресія VEGF-B не індукується гіпоксією. Відзначено участь VEGF-B у васкуляризації коронарних судин дорослого організму. Регулює активність плазміногену в ендотеліальних клітинах. Аналіз часу напівжиття мРНК VEGF-B свідчить швидше про хронічний, ніж гострий тип регуляції. VEGF-B зв'язується лише з VEGFR-1 рецептором.

VEGF-C (або VEGF-Related Factor, VRF, або VEGF-2). Експресується у дорослих клітинах серця, плаценти, легень, нирок, тонкого кишечника та яєчників. У період ембріонального розвитку відзначено його присутність у мезенхімі мозку; відіграє роль у розвитку венозної та лімфатичної судинних систем. Реалізує активність через взаємодію з VEGFR-2 та VEGFR-3 рецепторами. Експресія VEGF-С та рецептора flt-4 мають відношення до первинного раку шлунка (Liu et al. 2004). Антитіла фактора можуть бути використані для ангіогенного тестування протипухлинної терапії in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (або c-fos-Induced Growth Factor, FIGF). Експресується у легенях, серці, тонкому кишечнику дорослого організму; має помірну мітогенну активність щодо ендотеліальних клітин. Однак, повною мірою функції форми VEGF-D залишаються невідомими. Активність фактора реалізується переважно через взаємодію з VEGFR-2 та VEGFR-3 рецепторами.

Рецептори VEGF. Три рецептори опосередковують ефекти сімейства VEGFs: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Кожен відноситься до класу III рецепторних тирозинкіназ, що містять у своїй структурі lgG-подібні екстрацелюлярні мотиви та інтрацелюлярний тирозинкіназний домен. VEGFR-1 та VEGFR-2 експресуються в ендотеліальних клітинах, беручи участь у реалізації ангіогенезу. VEGFR-2 розглядається як маркер клітин гематопоезу. VEGFR-3 – специфічний маркер ембріональних прелімфатичних судин; ідентифікований у деяких пухлинах.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

ФІЗІОЛОГІЧНІ РЕАКЦІЇ

• · Індукція tPA uPA протеаз
• · Морфогенез кровоносних судин
• · Збільшення проникності судин
• · Хемотаксис моноцитів та макрофагів
• · Диференціювання клітин судинного ендотелію
• · Мітогенез: утворення мікротрубочок
• · Маркування стовбурових клітин гематопоезу
• · Морфогенез лімфатичних судин
• · Диференціювання клітин лімфатичного ендотелію
• · Хемотаксис ендотеліальних клітин

Нова інформація про біологічні та медичні аспекти VEGFs.

• · Ангіогенез і нейрогенез у мозку, що розвивається, регулюються за участю VEGFs та рецепторів, широко представлених у нейронах та судинному ендотелії (Emmanueli et al. 2003). Рецептори типу flt-1 виявляються в гіпокампі, агранулярному кортексі та стріатумі; рецептори типу flk-1 представлені повсюдно у неонатальних структурах головного мозку (Yang et al. 2003).
• · При нокауті VEGF та flt-1 та flk-1 рецепторів виявляється висока летальність тварин в ембріональний період; на підставі цих даних постулюються нейропротективні функції VEGFs, незалежні від судинного компонента, що відіграють роль регулятора нейрогенезу у дорослих особин (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Нейрогенез клітин гіпокампа, що стимулюється фізичними вправами у щурів, і меністичні функції знаходяться у безпосередньому зв'язку з експресією VEGF (Fabel et al. 2003).
• · VEGF збільшує ангіогенез в ішемізованих областях мозку та знижує неврологічний дефіцит; блокада VEGF специфічними антитілами у гострій фазі ішемічного інсульту зменшує проникність гематоенцефалічного бар'єру та збільшує ризик геморагічної трансформації (Zhang et al. 2000). Хронічна гіпоперфузія тканин мозку щура викликає тривалу експресію мРНК VEGF і самого пептиду, яка корелює зі стимульованим ангіогенезом (Hai et al. 2003).
• · Короткочасна глобальна ішемія мозку призводять до збільшення рівня мРНК VEGF та VEGF у дорослих щурів протягом першої доби. Аналогічним чином гіпоксична ішемія мозку 10-денних щурів призводить до швидкого збільшення VEGF у нейронах. Експресія VEGF в обох випадках пов'язана з активацією фактора HIF-1alpha (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF стимулює проліферацію ендотеліальних клітин судин при механічній травмі спинного мозку; ці ефекти опосередковані експресією рецепторів Flk-1 та Ftl-1. Мікроін'єкції простагландину Е2-стимулюють активність VEGF (Skold et al. 2000). Астроцитоз, що активується при пошкодженнях клітин мозку, та подальші репаративні процеси супроводжуються експресією Гліального фібрилярного кислого білка (GFAP); реактивний астроцитоз та стимульована експресія VEFG становлять послідовні етапи репаративного ангіогенезу (Salhina et al. 2000).
• · VEGF виявляється одним із факторів зміни проникності гематоенцефалічного бар'єру та розвитку набряку мозку після його травми. Рання інвазія VEGF-секретуючих нейтрофілів у паренхіму пошкодженої зони корелює з фазним порушенням проникності гематоенцефалічного бар'єру, що передує розвитку набряку (Chodobski et al. 2003). У перші 3 години після контузії відзначається експресія VEGF щодо астроцитів та активація рецептора KDD/fik-1 в ендотеліальних судинних клітинах у пошкодженій тканині; ці процеси, пов'язані зі збільшенням капілярної проникності, ведуть до набряку (Suzuki et al. 2003). Засоби, здатні заблокувати активність VEGFs та їх рецептори, становлять інтерес для терапії набряків мозку (див. огляд Josko & Knefel, 2003).
• · Встановлено, що VEGF синтезується у допамінергічних нейронах стріатуму щура. Одноразова болюсна ін'єкція VEGF у стріатум дорослих щурів стимулювала розвиток судин; трансплантація 14-денних клітин вентрального мезенцефалону в передоброблену VEGF ділянку стріатуму призводила до гомогенного проростання малих кровоносних судин. Результати, отримані на моделі патології Паркінсона, свідчать про можливість використання VEGF-експресуючих трансплантатів для покращення функції мозку (Pitzer et al. 2003).
• · Здатність VEGF впливати на ангіогенез пояснює його участь у розвитку пухлин та метастазуванні.

Поряд з іншими нейротрофічними ростовими факторами (TGF-alpha, basic FGF, PD-ECGF), VEGF пов'язаний з генезом деяких видів карциноми (Hong et al. 2000) та пухлин простати (Kollerman & Helpap, 2001). Збільшений рівень VEGF у сироватці крові може бути маркером пухлинного росту деяких форм карциноми (Hayes et al. 2004). Молекулярний механізм функціонування VEGF пов'язаний зі стимуляцією білка bcl-2 та гальмуванням апоптичного процесу в клітинах аденокарциноми у мишей та людини (Pidgeon et al.2001).

ПЛАЦЕНТАРНИЙ РОСТОВИЙ ФАКТОР (Placental Growth Factor, PIGF)

МВ 29 кДа. Вперше виділено із культури гліомних клітин. Експресується у плаценті, аутокринно впливаючи на трофобласти, та меншою мірою у серці, у легенях, у щитовидній залозі. Гіпоксія не стимулює утворення PIGF, однак при гіпоксії можуть коекспресуватися гетеродимери PIGF/VEGF-А. Підвищений рівень PIGF і рецептора flt-1 служать предикторами прееклампсії у вагітних жінок (Levine et al. 2004). на відміну від PIGF-1 містить гепарин-зв'язуючий домен.

Вже у липні над ринком може з'явитися перший російський геннотерапевтичний препарат на лікування ішемії судин ніг. Минулого вересня неоваскулген (так він називається) був зареєстрований у Росздравнадзорі. Не виключено, що невдовзі його запропонують для держзакупівель. У біотехнологічній компанії «Інститут стовбурових клітин людини», що створила ліки, яка розробляє і намагається просувати препарати та послуги «на основі клітинних, генних і постгеномних технологій», про новий продукт говорять як про прорив у науці. Однак багато експертів оцінюють нові ліки інакше, стверджуючи, що насправді йдеться про «заплутування пацієнтів».

У своєму виступі 3 червня медичний директор компанії «Інститут стовбурових клітин людини» (ІСКЛ) Роман Дєєв зазначив, що на даний час у світі зареєстровано лише три геннотерапевтичні препарати, один з яких – неоваскулген, а в Європі це взагалі перші геннотерапевтичні ліки. «З 1500 клінічних випробувань у галузі генної терапії близько 20 йдуть у напрямку лікування пацієнтів із судинною патологією, і неоваскулген вже показав свою ефективність, тоді як деякі препарати зійшли з дистанції», – наголосив Дєєв. Начебто вітчизняним виробникам ліків є чим пишатися! Але чи справді нові ліки є ефективними та безпечними і в яку суму його застосування обійдеться пацієнтам?

У Товаристві фахівців доказової медицини звертають увагу, що «Інститут стовбурових клітин людини» – не науковий заклад, а комерційна організація.

Створений генетиками препарат перевіряли у клініках Ярославля, Рязані, Москви, призначаючи при неоперабельних формах хронічної ішемії ніг хворим віком від 40 років. Робили дві ін'єкції. Лікарі мають дані, що після введення ліків пацієнт міг ходити без болю вже не 100 метрів, як до введення, а до 800 метрів.

Вартість двох ін'єкцій – близько 100 тис. рублів. «Механізм дії неоваскулгена заснований на принципі терапевтичного ангіогенезу, – пояснив директор ІСКЛ Артур Ісаєв. – Препарат є кільцевою молекулою ДНК, яка містить ділянку, що відповідає за синтез фактора росту ендотелію судин. Місцеве введення препарату стимулює зростання та розвиток нових судин». Дослідники впевнені, що для багатьох пацієнтів може стати альтернативою ампутації. Відсоток успіху терапії, за даними професора Р.Є. Калініна (Рязанський медичний державний університет) становив 93,6%.

У Росії не налагоджена система ангіопластики та васкулярного лікування судин. Те, що вважається «високотехнологічною допомогою», що запобігає ампутації, у більшості країн уже багато років тому стало повсякденною практикою.

Погано справа в Росії та з ліками. Старший науковий співробітник Інституту хірургії ім. Вишневського Леонід Блатун говорить про те, що за наявності скоєних мазей і ліків хворим у поліклініках РФ «реально доступні лише застарілі засоби», оскільки сучасні засоби до стандартів лікування не входять.

Наскільки безпечний неоваскулген? Необхідно наголосити, що при введенні нового гена в клітину людини у пацієнта можуть виникати онкологічні ризики. Саме тому раніше препарати з таким способом дії дозволів не отримували. «Теорія про те, що дослідник може вплинути на фактор росту клітини, стимулювати його, ввівши аутоген, який продукуватиме зростання білка, загалом вірна, – каже директор Інституту хімічної біології та фундаментальної медицини академік РАН Валентин Власов. – Тобто за допомогою генної технології береться вірус і він потрібний ген доставляє в клітину.

По темі

Правоохоронні органи не почали порушувати кримінальну справу на мешканку Москви Олену Боголюбову, яка замовила поштою препарат, не зареєстрований у Росії, для свого невиліковно хворого сина.

«Я знайомий з проектом «Інституту стовбурових клітин» та препаратом неоваскулген, – каже Валентин Власов. – У цьому випадку й не йдеться про вірусовектор. Я не виключаю, що в деякий час після ін'єкції відбувається синтез білка за допомогою цього продукту, і нічого поганого начебто він пацієнтові не приносить, а ось чи приносить він щось хороше, щоб це стверджувати, потрібна дуже серйозна доказова база. ».

Експерт зазначив, що за наданими знімками зробити такий висновок досить складно: «Як їх дивитись, з яким дозволом зроблено рентгенівські знімки, як їх виявляли – це все на совісті дослідників. Начебто відбувається розгалуження дрібних судин. Доповідь про препарат була помпезною, але можу сказати, що якщо така дія і є, то вона дуже коротко за часом може тривати лише кілька днів. І підстав очікувати на чудодійний ефект від препарату немає». На думку академіка Власова, вченим потрібно домагатися процесу довготривалого продукування білка, і це можна отримати тільки якщо «вставити» потрібний ген у клітину, але дослідникам поки не вдається цього зробити безпечно для пацієнта.

Навіть журнал, у якому опубліковані результати дослідження препарату неоваскулген, виглядає як той самий компанії. На думку фахівців, питання викликають квапливість у проведенні клінічних випробувань, відсутність у них рандомізації (особливий алгоритм проведення, що виключає зацікавленість у результатах). Викликали сумніви про місце введення препарату, його опис – «плазмідна конструкція».

У результаті експерти дійшли висновку, що може йтися про «заплутування споживача», оскільки великі судини, в яких немає кровотоку, так і не відновлюються. Дослідники обіцяють користь пацієнтам на два роки, але реальне випробування тривало лише шість місяців. Підозріло і відсутність заявлених побічних ефектів у такого препарату. Прагнення вчених знайти нові можливості терапії не заперечуються. Але це вимагає довгих років пошуків і вагомих доказів перед застосуванням.

Хворі з критичною ішемією нижніх кінцівок у 20–50% випадків переживають так звані первинні ампутації, але лише трохи більше половини прооперованих через рік зберігають обидві ноги. Кожен п'ятий вмирає, а в кожному четвертому випадку проводиться вже велика ампутація. Очевидно, що багато пацієнтів буквально стануть у чергу за чудовими ліками. Серед них буде величезна кількість діабетиків.

У Росії кількість хворих на цукровий діабет, ускладнений синдром діабетичної стопи, становить близько 4 млн осіб. Подібне ускладнення в половині випадків є основним показником до ампутації. Майже половина хворих лікування цього ускладнення починається пізно. При цьому порівняно з європейськими країнами в Росії проводиться дуже малотравмуючих ендоваскулярних операцій на судинах ніг. За даними Російського державного медуніверситету ім. Н.І. Пирогова, у країнах ЄС ампутацією закінчується 8% ускладнень периферичних судин ніг, тоді як у Росії цей показник суттєво вищий і за цукрового діабету сягає понад 50%. За даними президента РАМН, директора Ендокринологічного наукового центру МОЗ соцрозвитку Івана Дідова, синдромом діабетичної стопи уражені близько 8–10% хворих на цукровий діабет, а ще до 50% з них можуть бути віднесені до групи ризику. Після ампутацій смертність хворих збільшується вдвічі, але якщо таких хворих не оперувати, то протягом двох років вони помруть від гангрени.

Нові вени замість старих виростить ін'єкція

«Інститут стовбурових клітин людини» представив препарат, що сприяє вирощуванню нових кровоносних судин замість деформованих

Російська біотехнологічна компанія першою у світі запустила в серійне виробництво препарат, який вирощує нові кровоносні судини замість старих, забитих бляшками холестеринів. Ліки називається «Неоваскулген», його ін'єкції змушують капілярну мережу хаотично розростатися Розробники кажуть, що такий спосіб лікування ішемії – єдина альтернатива проведенню операції у занедбаних випадках хвороби.

Ми зробили дослідно-промислову партію "Неоваскулгена". Наразі вона проходить державну сертифікацію, і після цього препарат надійде у продаж. Проведено всі фази клінічних випробувань, Росздравнагляд схвалив його, МОЗ видав реєстраційне посвідчення. Я розраховую, що протягом місяця за різними програмами препарат почне надходити до лікарень, – розповів «Известиям» генеральний директор ІСКЛ Артур Ісаєв. Принцип дії препарату полягає у використанні спеціального гена VEGF 165, який змушує організм вирощувати нові судини. Більша частина препарату, що потрапила в організм, руйнується майже відразу - його переробляють печінку та селезінку. Але близько 1% гена засвоюється клітинами у сфері його запровадження, і цей ген формує у цитоплазмі білок, відповідальний створення нових судин. Білок виділяється з клітин у міжклітинну середу - в м'язову тканину, розташовані поблизу клітини судин починають ділитися: зростає нова тканина капілярів, у ній формуються просвіти, утворюються шари, у результаті формується мережу судин. Процес згасає і зупиняється після того, як у клітині цитоплазми відбувається природне чищення – речовина виводиться з організму. Пацієнту роблять повторну ін'єкцію, і процес триває доти, доки не сформується біологічний шунт – мережа судин, що з'єднує кровотік по обидва боки від звуження. Таким чином, створюється альтернативний шлях і кровотік відновлюється.

В ІСКЛ кажуть, що ліки допомогли 94% піддослідних: у них у кілька разів зросла дистанція безболісної ходьби (ключовий показник при ішемічній хворобі). П'ятьом обстежуваним із 140 не вдалося уникнути ампутації кінцівок. Натомість її вдалося відстрочити: рентгенограми показали зростання капілярної мережі у всіх випробуваних.

За словами творців препарату, почалася реєстрація препарату в Україні, потім вони сподіваються вийти на ринок Європи, домовившись про продаж препарату партнеру.

Інвестиції в новий засіб боротьби з ішемією, за словами Артура Ісаєва, склали кілька мільйонів доларів, причому використовувалися кошти інвесторів, в основному топ-менеджерів ІСКЛ, та прибуток дочірнього підприємства, Гемабанку – банку зберігання стовбурових клітин пуповинної крові. "Неоваскулген" будуть виробляти на базі Гематологічного наукового центру (ФДБУ ДНЦ) МЗСР РФ. В ІСКЛ планують до кінця року поширити 1 тис. упаковок, потім виробництва наростять та доведуть до 40 тис. упаковок на рік. Одна упаковка препарату буде коштувати дистриб'ютору 80 тис. рублів, курс лікування - 160 тис рублів. Зазначимо, що альтернативні варіанти лікування ішемії теж недешеві: стандартна операція з протезування судин, за словами Ісаєва, коштує близько 300 тис. рублів.

Директор інституту не сумнівається, що медичний продукт буде комерційно успішний через безрадісну ситуацію з ішемічною хворобою в країні. Звуженням просвіту судин та зменшення їхньої прохідності, за даними ІСКЛ, страждають не менше 1,5 млн росіян. При цьому у 144 тис. осіб щороку виявляється тяжка форма захворювання, а 30–40 тис. пацієнтам щороку ампутують кінцівки. Теоретично всім цим людям міг би допомогти Неоваскулген.

У МОЗ підтверджують, що препарат ефективний і має перспективи для лікування атеросклерозу чи тромбозу.

Звичайно, "Неоваскулген" буде показаний для тих станів, при яких порушується кровопостачання тканин. Але це широка група хворих, і одного препарату для їхнього лікування явно недостатньо. Для лікування ішемії потрібен комплекс препаратів, як і для гіпертонії недостатньо, наприклад, одного клофеліну. У кардіоцентрі імені Бакульова є схожий препарат – «Корвіан», він проходить третю фазу випробувань. Аналогічні кошти розробляються і там. І якщо вони не пройшли клінічних випробувань, то поки залишаються питання до їх ефективності, - каже співрозмовник «Известий» у МОЗ.

Експерти звертають увагу, що в різних країнах світу зараз намагаються винайти близько 20 ліків, які використовують той самий принцип для вирішення тих самих проблем, що й ліки ІСКЛ.

У нас ніхто крім ІСКЛ у цьому напрямі не просунувся. Але це ризикований стартап для інституту з урахуванням коштів, які вони в нього вкладають, - каже директор аналітичної компанії Cegedim Strategic Data, фармексперт Давид Мелік-Гусейнов. - Як препарат поводитиметься на практиці, поки невідомо – стоять питання, пов'язані з медичною доведеністю, фармоекономікою цього засобу. Крім того, є інші консервативні способи лікування ішемії.

Медики очікують на прорив у лікуванні серцево-судинних захворювань за допомогою генної інженерії - відкриття принципово нових препаратів. У МОЗ кажуть, що найперспективніші розробки пов'язані з ферментом урокінази (застосовується для лікування тромбозу), у якого також виявилися властивості, що стимулюють зростання судин. Препарат на основі цього білка "Юпікор" вже пройшов фазу доклінічних випробувань, попереду його перевірка на людях.

Костянтин Пукемов

У 2013-му, катаючись на роликах, отримала перелом малогомілкової кістки. Не знаючи, як бути, звернулася до БСПМ, де мені наклали гіпс. За тиждень зрозуміла, що щось іде не так, і друзі порадили звернутися до Олега Аркадійовича Юхімчука.
Через кілька днів приїхала на консультацію, де дізналася, що кістки зростаються неправильно, і мені потрібна операція із встановленням пластини.
Обслуговування та ставлення до пацієнта у Олега Аркадійовича та його команди – на висоті! Все швидко, чітко, професійно та з гумором. Після операції – повноцінна «сервісна» підтримка. Гомілковостоп відновився, функціонує як раніше, ніяких болів або ознак перелому, крім найтоншого шраму. У 2018 році була травма коліна, і я без сумнівів, знову звернулася до Олега Аркадійовича. Чи варто говорити, що знову полагодили, допомогли і заспокоїли! Загалом, чудовий лікар, чудова людина! Щиро рекомендую!

Ірина Животко

Рік тому отримала серйозну травму

Рік тому отримала серйозну травму гомілковостопного суглоба, складний перелом 2х кісток зі зміщенням, розрив зв'язок та часткове пошкодження м'язів.
Живу у Європі. Зверталася до багатьох клінік… Після численних консультацій та діагностик, на жаль, не отримала однозначного висновку лікарів. Озвучений мені висновок був: «Ви вже навряд чи будете ходити як раніше».
За рекомендацією своїх друзів звернулася за професійною допомогою до Української клініки, до одного з найкращих хірургів/травматологів, а саме Юхимчук Олег Аркадійович.
Результат:
1. Чітке, швидке професійне обстеження, і я прийняла рішення про операцію.
2. Операція пройшла добре. Було встановлено імплантанти.
3. Я отримала високий рівень післяопераційної консультації з реабілітації.
4. ПОВНІСТТЮ відновилася без найменшого натяку на травму!
БРАВО НАШИМ ДОКТОРАМ!

Знаємо лікаря давно, лікувавши неодноразово

Знаємо лікаря давно, лікувавши неодноразово всіх членів батьківщини, але Мама після ДТП 2006р. з переломами майже всіх кісток (плечі, гомілка, ребра) була удало прооперована, працює досьогодні, няньчить онуків, вирощує городину на дачі. Здоров'я Вам, Лікарю, і всій Вашій батьківщині! Завжди знаємо, якщо послизнемось де підсилювати соломку!

Квіточка

Вже більше 10 років вся

Вже понад 10 років вся моя батьківщина звертається до Олега Аркадійовича. Завжди отримуємо кваліфіковану та ефективну допомогу. 21 грудня 2017 року зламала ногу, перелом двох кісток голені, ще й кістки потрощилися у місці переломів «розочкою». Зразу поїхали до Олега Аркадійовича, була зроблена важка операція, поставлено дві пластини… якихось півроку і я вже ходила без міліць, а зараз щось взагалі ходжу як і до перелому. Дуже Дякую цьому Лікарю.

Антоніна

Більше року страждав на запалення ахіла,

Періодично користуюсь послугами Олега Аркадійовича та друзям рекомендую.
Більше року страждав на запалення ахіла, вже ходив вранці як Чарлі Чаплін 🙁
Олег Аркадійович за місяць поставив мене на паркет. Колосальний досвід, Золоті руки, Світла голова і просто хороша людина. Велике вам дякую!!!

P.S. Для тих, хто активно займається спортом і як наслідок отримує травми, наполегливо рекомендую Олега Аркадійовича.

Олександр

Олег Аркадійович, дякую Вам величезне!

Олег Аркадійович, дякую Вам величезне! У 2015 році оперували мого батька, він сам лікар, на ногах проводить 99% час на роботі, і завдяки Вам продовжує в тому ж дусі, але вже на протезованому кульшовому суглобі. Я і сам хірург, і пам'ятаю все, як проходило, можу сказати, що і до- і післяопераційний період пройшов дуже «гладко». Тато через 1.5 місяці вже стояв в операційній (акушер-гінеколог), хоча я пам'ятаю ви говорили це рано:)) але він не витримав. Вже цього року третій раз підкорив Говерлу) Вас згадуємо кожне 14 лютого-день операції. ДЯКУЄМО!!!

(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)

Сімейство подібних за структурою та функціями ростових факторів. VEGF-А, перший з ідентифікованих представників, фігурував як "васкулотропін" ( vasculotropin , VAS ), або фактор судинної проникності ( vascular permeability factor, VPF). Пізніше було відкрито VEGF-B,

C, -D та PIGF (Placenta growth factor).

VEGFs являють собою ендотелій-специфічні поліпептиди, секретовані мітогени,які прискорюють зростання судин, їх проліферацію та проникність. Експресія VEGFs стимулюється низкою впливів, зокрема, високими дозами глюкози. VEGFs грають патогенетичну роль мікроциркуляторної дисфункції, обумовленої гіперглікемією.Трансдукторний механізм пострецепторних реакцій VEGFs включає активацію фосфоліпази;однак можливі шляхи реалізації ефекту через DAG незалежно від синтезу продуктіварахідонової кислоти.

1.1. ЕНДОТЕЛІАЛЬНІ ФАКТОРИ ЗРОСТАННЯ СУДИН. Ізоформи.(Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF-A, -B, -C, -D)

структура. Загальна характеристика.

VEGF-А. Із загального гена утворюються чотири ізоформи, що відрізняються кількістю включенихамінокислотних залишків: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF з МВ від 14 до 42 кДа.

Ізоформи мають подібну біологічну активність, але відрізняються за афінністю догепарину. Реалізують свою активність при взаємодії із рецепторами VEGFR 1, VEGF -2 (Мал.).

VEGF -А має активність ростового фактора клітин судинного ендотелію зплеотропними функціями: посилення міграції, проліферація, утворення трубчастих структурклітини. Завдяки унікальним функціям VEGF -А реалізує кореляцію процесівпроникності, запалення, ангіогенезу. Експресія мРНК VEGF -А відзначена у судиннихрегіонах та в яєчниках на всіх стадіях ембріогенезу, в першу чергу, у клітинах,схильних до капіляризації. Очевидно, фактор не синтезується безпосередньо вендотелії та її вплив носить паракринный характер. Експресія VEGF -А індукується вмакрофагах, Т-клітинах, астроцитах, гладком'язових клітинах, кардіоміоцитах, ендотелії,кератиноцитів. Чинник експресується поруч пухлин. Гіпоксія служить однією з основнихпричин активації VEGF-А.

VEGF-B. Експресується переважно у мозку, скелетних м'язах, нирках. Прикоекспресії з VEGF -А можуть утворюватися А/В гетеродимери. В протилежністьпершому, експресія VEGF - B не індукується гіпоксією. Відзначено участь VEGF - B в васкуляризації коронарних судин дорослого організму Регулює активність плазміногенув ендотеліальних клітинах. Аналіз часу напівжиття мРНК VEGF - B свідчить скоріше прохронічному, ніж гострому типі регуляції. VEGF - B зв'язується тільки з VEGFR 1 рецептором.

VEGF-С (або VEGF - Related Factor, VRF, або VEGF-2). Експресується у дорослихклітинах серця, плаценти, легень, нирок, тонкого кишечника та яєчників. В періодембріонального розвитку відзначено його присутність у мезенхімі мозку; грає роль розвиткувенозної та лімфатичної судинних систем. Реалізує активність через взаємодію з VEGFR 2 і - VEGFR 3 рецепторами. Експресія VEGF-С та рецептора flt -4 мають відношення допервинному раку шлунка(Liu et al. 2004). Антитіла до фактора можуть бути використані дляангіогенного тестування протипухлинної терапії in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (або c-fos?Induced Growth Factor, FIGF).Експресується у легенях, серці, тонкому кишечнику дорослого організму; має помірно мітогенну активність вщодо ендотеліальних клітин. Однак повною мірою функції форми VEGF - D залишаються невідомими. Активність фактора реалізується переважно через взаємодію з VEGFR 2 і - VEGFR 3 рецепторами.

Рецептори VEGFs. Три рецептори опосередковують ефекти сімейства VEGFs: VEGFR 1 (flt -1); VEGFR 2 (KDR / flk -1); VEGFR 3 (flt -4). Кожен належить до класу III рецепторних тирозинкіназ, що містять у своїй структурі lgG -подібні екстрацелюлярні мотиви таінтрацелюлярний тирозинкіназний домен. VEGFR 1 і VEGFR 2 експресуються вендотеліальних клітинах, беручи участь у реалізації ангіогенезу. VEGFR 2 розглядається якмаркер клітин гематопоезу. VEGFR 3 специфічний маркер ембріональнихпрелімфатичних судин; ідентифікований у деяких пухлинах.

МАЛ. VEGFs, рецептори та основні ефекти.

Л І Г А Н Д И

VEGF-A VEGF-B PIGF VEGF-C VEGF-D

Рецептори VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

ФІЗІОЛОГІЧНІ Р Е А К Ц І І

• Індукція tPA uPA

протеаз

• Морфогенез кровоносних судин

• Збільшення проникності судин

• Хемотаксис моноцитів та макрофагів

• Диференціюванняклітин судинного

ендотелію

• Мітогенез: освітамікротрубочок

• Маркування стовбурових

клітин гематопоезу

• Морфогенез лімфатичних

судин

• Диференціюванняклітин лімфатичного

ендотелію

• Хемотаксис ендотеліальних клітин

Нова інформація про біологічні та медичні аспекти VEGFs.

• Ангіогенез і нейрогенез у мозку, що розвивається, регулюються за участю VEGFs та рецепторів, широко представлених у нейронах та судинному ендотелії(Emmanueli et al. 2003). Рецептори типу flt -1 виявляються в гіпокампі, агранулярному кортексі та стріатумі;рецептори типу flk -1 представлені повсюдно у неонатальних структурах головного мозку(Yang et al. 2003).
  • При нокауті VEGF та flt -1 та flk -1 рецепторів виявляється висока летальністьтварин у ембріональний період; на підставі цих даних постулюютьсянейропротективні функції VEGFs , незалежні від судинного компонента, що відіграють рольрегулятора нейрогенезу у дорослих особин(Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Нейрогенез клітин гіпокампа, що стимулюється фізичними вправами у щурів, тамнестичні функції знаходяться у безпосередньому зв'язку з експресією VEGF (Fabel et al. 2003).
  • VEGF збільшує ангіогенез у ішемізованих областях мозку та знижуєневрологічний дефіцит; блокада VEGF специфічними антитілами у гострій фазіішемічного інсульту зменшує проникність гематоенцефалічного бар'єру тазбільшує ризик геморагічної трансформації ( Zhang et al. 2000). Хронічна гіпоперфузія тканин мозку щура викликає тривалу експресію мРНК VEGF і самого пептиду, яка корелює зі стимульованим ангіогенезом(Hai et al. 2003).
  • Короткочасна глобальна ішемія мозку призводять до підвищення рівня мРНК VEGF та VEGF у дорослих щурів протягом першої доби. Аналогічногіпоксична ішемія мозку 10-денних щурів призводить до швидкого збільшення VEGF у нейронів. Експресія VEGFs в обох випадках пов'язана з активацією фактора HIF-1 alpha (Hypoxia - Inducible Factor - alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
  • VEGF стимулює проліферацію ендотеліальних клітин судин при механічнійтравми спинного мозку; ці ефекти опосередковані експресією рецепторів Flk -1 та Ftl -1. Мікроін'єкції простагландину Е2 a стимулюють активність VEGF (Skold et al. 2000). Астроцитоз, що активується при пошкодженнях клітин мозку, та наступні репаративніпроцеси супроводжуються експресією Гліального фібрилярного кислого білка ( GFAP ); реактивний астроцитоз та стимульована експресія VEFG складають послідовніетапи репаративного ангіогенезу(Salhina et al. 2000).
  • VEGF виявляється одним із факторів зміни проникності гемато-енцефалічного бар'єру та розвитку набряку мозку після його травми. Рання інвазія VEGF - секретуючих нейтрофілів у паренхіму пошкодженої зони корелює з фазнимпорушенням проникності гематоенцефалічного бар'єру, що передує розвиткунабряку (Chodobski et al. 2003). У перші 3 години після контузії відзначається експресія VEGF у частини астроцитів та активація рецептора KDD / fik -1 в ендотеліальних судинних клітинахушкодженої тканини; ці процеси, пов'язані зі збільшенням капілярної проникності,ведуть до набряку (Suzuki et al. 2003). Засоби, здатні заблокувати активність VEGFs та їх рецептори, становлять інтерес для терапії набряків мозку (див. огляд Josko & Knefel, 2003).

• Встановлено, що VEGF синтезується у допамінергічних нейронах стріатуму щура.Одноразова болюсна ін'єкція VEGF у стріатум дорослих щурів стимулюваларозвиток судин; трансплантація 14-денних клітин вентрального мезенцефалону впередопрацьований VEGF ділянка стріатуму призводила до гомогенного проростання малихкровоносних судин. Результати, отримані на моделі патології Паркінсона,свідчать про можливість використання VEGF -експресуючих трансплантатів дляпокращення функції мозку(Pitzer et al. 2003).
  • Здатність VEGF впливати на ангіогенез пояснює його участь у розвитку пухлин таметастазування. Поряд з іншими нейротрофічними ростовими факторами ( TGF-alpha, basic FGF, PD-ECGF), VEGF пов'язаний з генезом деяких видів карциноми(Hong et al. 2000) та пухлин простати(Kollerman & Helpap, 2001). Збільшений рівень VEGF у сироватці кровіможе бути маркером пухлинного росту деяких форм карциноми(Hayes et al. 2004). Молекулярний механізм функціонування VEGF пов'язаний із стимуляцією білка bcl -2 та гальмуванням апоптичного процесу в клітинах аденокарциноми у мишей та людини(Pidgeon et al. 2001).

1.2 ПЛАЦЕНТАРНИЙ РОСТОВИЙ ФАКТОР

(Р lacental Growth Factor, PIGF)

МВ 29 кДа. Вперше виділено із культури гліомних клітин. Експресується уплаценті, аутокринно впливаючи на трофобласти, і меншою мірою в серці, у легенях,щитовидної залози. Гіпоксія не стимулює утворення PIGF проте при гіпоксії можутькоекспресуватися гетеродимери PIGF/VEGF -А. Підвищений рівень PIGF та рецептора flt -1 служать предикторами прееклампсії у вагітних жінок(Levine et al. 2004). Ізоформа PIGF - 2 (МВ 38 кДа) служить лігандом для рецептора VEGFR-1; на відміну від PIGF -1 містить гепарин-зв'язуючий домен.