Tento článok poskytuje prehľad publikovaných údajov o intravezikálnej chemoterapii povrchového karcinómu močového mechúra. Úroveň dôkazov je založená na zdrojoch informácií: metaanalýza, systémový prehľad, randomizované a nerandomizované kontrolované klinické štúdie a nekontrolované štúdie alebo konsenzuálne dokumenty.

Prvým krokom v liečbe povrchových papilárnych karcinómov z prechodných buniek je transuretrálna resekcia, ktorá umožňuje presný staging a gradáciu nádoru. Avšak po TUR sa karcinómy z prechodných buniek opakujú v 50% - 80% prípadov a progresia nádorového procesu sa pozoruje v 14% prípadov. Preto sa odporúča adjuvantná chemoterapia alebo imunoterapia. Imunoterapia BCG vakcínou zostáva najúčinnejšou formou intravezikálnej liečby pri prevencii recidívy a progresie povrchovej rakoviny močového mechúra. Použitie BCG však môže sprevádzať značný počet vedľajších účinkov, vrátane potenciálne smrteľných komplikácií, ako je BCG sepsa, infekcie pľúc, pečene, obličiek a prostaty. Intravezikálna chemoterapia nemá takéto nedostatky, ale jej účinnosť je nedostatočná, pretože urotel je pre intravezikálne látky takmer nepriepustnou bariérou. Intravezikálna chemoterapia tiež znižuje mieru recidívy, ale účinnosť súčasných chemoterapeutických liekov pri prevencii progresie nádoru zostáva nepreukázaná. A. M. Kamat et al vo svojom prehľade literatúry uviedli mieru recidívy 44 %, 39 %, 36 % a 39 % pri liečbe tiotepou, adriamycínom, mitomycínom C a epirubicínom. Napriek takmer podobnej účinnosti sa lieky líšia toxicitou, a teda aj závažnosťou vedľajších účinkov.

Preto je výskum zameraný na zlepšenie účinnosti intravezikálnej chemoterapie. Zároveň sa navrhujú rôzne prístupy k riešeniu tohto problému. Niektorí výskumníci si kladú za cieľ zvoliť najoptimálnejšie načasovanie instilácií, iní sa zasa zameriavajú na zlepšenie farmakokinetiky chemoterapeutických liekov znížením ich riedenia, zvýšením stability alebo zlepšením absorpcie liekov zo sliznice močového mechúra. Niektorí výskumníci skúmajú možnosť použitia nových chemoterapeutických látok alebo ich kombinovaného použitia. Odporúčané metódy na zabránenie chemorezistencie pomocou modulačných činidiel alebo testovania in vitro na chemosenzitivitu určiť najcitlivejší liek.

Podmienky instilácie

Štúdie na určenie optimálneho načasovania instilácií sa uskutočňovali od začiatku prvých experimentov s použitím intravezikálnej chemoterapie pri rakovine močového mechúra. V posledných rokoch rôzne klinické štúdie preukázali účinnosť jednorazovej intravezikálnej instilácie bezprostredne po TUR pri akejkoľvek forme karcinómu z prechodných buniek močového mechúra. Dokonca aj tie najmenej zhubné nádory močového mechúra, ako sú papilárne uroteliálne novotvary s nízkym malígnym potenciálom, sa opakujú v 34 % prípadov počas prvých 2 rokov, v 50 % prípadov do 5 rokov a v 64 % prípadov- do 10 rokov. U týchto nádorov, ako aj u iných nádorov s nízkym rizikom môže skorá jednorazová instilácia znížiť riziko recidívy o 39 %. Včasná jednodávková chemoterapia je odporúčaná Európskou urologickou asociáciou (EUA) ako liečba voľby po TUR u nízkorizikových nádorov a ako počiatočný krok v liečbe vysokorizikových nádorov. Metaanalýza vykonaná v rámci EORTC (Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny), nezistil žiadny významný rozdiel v účinnosti medzi rôznymi chemoterapeutickými liekmi. Ak existuje podozrenie na perforáciu močového mechúra, instilácia by sa nemala vykonávať, aby sa predišlo závažným komplikáciám. Veľký význam má aj čas instilácie. Vo všetkých štúdiách, vrátane metaanalýzy EORTC, sa instilácie uskutočnili počas prvých 24 hodín. E. Kaasinen a kol zistili, že riziko recidívy sa zdvojnásobilo, ak sa instilácia neuskutočnila do 24 hodín po TUR.

Solitárne nádory sa recidivujú v 35,8 % prípadov počas skorej jednorazovej instilácie a v prípade viacerých nádorov dosahuje miera recidívy 65,2 %. Preto sa odporúča pri viacpočetných nádoroch a nádoroch so stredným a vysokým rizikom okrem včasnej jednorazovej instilácie pokračovať v liečbe 4-8 týždňovými instiláciami.

Otázka, ako dlho by sa mala liečba vykonávať, je stále diskutabilná. Uskutočnila sa randomizovaná štúdia EORTC ukázali, že vymenovanie udržiavacej kúry chemoterapie na 1 rok (jedna instilácia za mesiac) neposkytuje žiadne výhody v porovnaní so 6-mesačnou kúrou liečby, ak pacient dostal prvú instiláciu ihneď po TUR nádoru. Na základe výsledkov systematického prehľadu uskutočnených klinických štúdií možno konštatovať, že krátky intenzívny kurz počas prvých 3-4 mesiacov za predpokladu včasnej instilácie môže byť rovnako účinný ako dlhodobý liečebný režim. Posledné menované sa môže odporučiť, ak nebola vykonaná včasná instilácia chemoterapie.

Zlepšenie farmakokinetiky liekov na intravezikálne podávanie

Zvyškové riedenie alebo nadmerná diuréza počas expozičného obdobia, nestabilita hlavných chemoterapeutických činidiel pri nízkom pH moču, nedostatočný expozičný čas a obmedzené prenikanie liečiv do steny močového mechúra, to všetko môže prispieť k zlyhaniu intravezikálnej chemoterapie. Navrhuje sa niekoľko odporúčaní na implementáciu do klinickej praxe s cieľom zvýšiť dodávanie liečiv do nádorových buniek.

Prevencia riedenia lieku. Pred zavedením liekov na chemoterapiu je potrebné venovať osobitnú pozornosť úplnému vyprázdneniu močového mechúra. Ďalšou pomocou môže byť premiestnenie katétra alebo premiestnenie pacienta.

Ukázalo sa, že obmedzenie príjmu tekutín 6 hodín pred každou instiláciou znižuje diurézu a zabraňuje riedeniu lieku o 20 %. Túto jednoduchú techniku ​​odporúča aj protokol EUA pre povrchovú rakovinu močového mechúra.

Perorálne podanie 0,2 mg desmopresínu 1 hodinu pred každou instiláciou je ešte účinnejšie, pretože zvyšuje intravezikálnu koncentráciu liečiva v priemere o 38 %. Potenciálne klinické prínosy desmopresínu môžu byť do istej miery obmedzené jeho vedľajšími účinkami. Môže sa však použiť, ak sa vylúči srdcové zlyhanie alebo hyponatriémia. Príjem tekutín sa má obmedziť 1 hodinu a 8 hodín po podaní desmopresínu, aby sa zabránilo zadržiavaniu tekutín.

Alkalizácia moču. Stabilita lieku, bunková absorpcia a penetrácia mitomycínu C do hlbokých svalových vrstiev sa zvyšuje s alkalizáciou moču perorálnym hydrogénuhličitanom sodným. Na dosiahnutie optimálneho pH moču (>7) stačí dávka 1,5 g večer predtým, ráno a 30 minút pred každou instiláciou.

Trvanie expozície chemoterapeutickým liekom. Pacientom sa má odporučiť, aby ponechali injekčný roztok 2 hodiny.

Neexistujú však žiadne štúdie, ktoré by naznačovali, že táto technika znižuje mieru recidívy, takže odporúčanie je založené na nepriamych dôkazoch z rôznych zdrojov.

Zvýšená priepustnosť steny močového mechúra. V posledných rokoch bolo vyvinutých množstvo zariadení na zvýšenie priepustnosti liečiv používaných na intravezikálne podávanie. Napriek ich relatívnej novosti bola ich účinnosť preukázaná množstvom štúdií.

Intravezikálna elektroforéza chemoterapeutických liekov. Princíp je založený na elektrokinetickom pohybe nabitých (iónových) molekúl v elektrickom poli. Na rozdiel od pasívnej difúzie liečiva, ktorá závisí od koncentračného gradientu, je elektroforéza oveľa efektívnejšia a závisí predovšetkým od sily prúdu a množstva dodanej elektriny. Kladné ióny liečiva sú do tkaniva zavádzané anódou, záporné katódou. Transport nenabitých roztokov podporujú dva ďalšie elektrokinetické javy: elektroosmóza - transport neionizovaných molekúl ako hydratačných obalov ionizovaných častíc a elektroporácia - zvýšená priepustnosť tkaniva pod vplyvom elektrického poľa. Následne sa uskutočnilo množstvo experimentálnych štúdií, ktoré podporujú koncepciu zvýšenia transportu liečiv cez urotel do hlbších vrstiev steny močového mechúra (detruzora) pomocou liekovej elektroforézy. Takže S. Di Stasi et al preukázali významne zvýšené rýchlosti prenosu mitomycínu C a oxybutynínu do životaschopnej steny močového mechúra pod vplyvom elektroforézy. Laboratórne štúdie s použitím prípravkov z ľudského močového mechúra ukázali, že elektroforéza liečiva zvyšuje transport mitomycínu C cez urotel 6-9 krát v porovnaní s pasívnou difúziou. V štúdii R. Colomba a spol. na modeli markerových nádorov bola účinnosť elektrochemoterapie mitomycínom (20 minút) približne rovnaká ako účinnosť intravezikálnych instilácií mitomycínu (2 hodiny) (frekvencia kompletných regresií získaná v oboch skupín bolo 40 %). Miera relapsov u respondentov bola vyššia v skupine s instiláciou mitomycínu (60 %) ako v skupine s elektrochemoterapiou (33 %). Čas do relapsu bol dlhší v skupine s mitomycínovou elektrochemoterapiou (priemer 14,5 mesiaca oproti 10 mesiacom).

V septembri 2003 boli publikované výsledky štúdie fázy III porovnávajúcej účinnosť BCG, elektroforézy mitomycínu C a intravezikálnych instilácií mitomycínu C pri liečbe povrchového karcinómu močového mechúra so zlou prognózou. Účinnosť mitomycínovej elektroforézy bola približne 2-krát vyššia ako účinnosť pri pasívnej difúzii chemoterapeutického liečiva. Celkový účinok po 3 a 6 mesiacoch bol teda 53 % a 58 % pri elektrochemoterapii a 28 % a 31 % pri intravezikálnej chemoterapii mitomycínom. Naopak, výsledky intravezikálnej elektroforézy a BCG imunoterapie boli podobné: celkový efekt po 3 a 6 mesiacoch bol 56 %, resp. 64 % v skupine s BCG. Dospelo sa teda k záveru, že pri rakovine močového mechúra s nepriaznivou prognózou je elektrochemoterapia oveľa účinnejšia ako pasívna difúzia chemoterapeutického lieku a je porovnateľná s BCG imunoterapiou.

Metóda je dobre tolerovaná, toxicita intravezikálnej elektrochemoterapie sa výrazne nelíši od bežnej. Systémové vedľajšie účinky a hematologická toxicita spojená s možnou absorpciou lieku do krvného obehu neboli pozorované ani v štúdiách s mitomycínom C, ani pri použití doxorubicínu. U zvierat sa ukázalo, že karcinómové oblasti urotelu sú 100-krát priepustnejšie pre vodu a elektrolyty ako normálny urotel. Je veľmi pravdepodobné, že karcinómové oblasti majú menší elektrický odpor ako normálny urotel, a preto existuje určitá špecifickosť podávania liekov do týchto oblastí.

Aplikácia lokálnej mikrovlnnej hypertermie. Ako je známe z literatúry, malígne bunky sú citlivejšie na teplo ako normálne bunky. Hypertermia spôsobuje inhibíciu syntézy DNA, RNA a proteínov. Tieto zmeny môžu byť pre bunku fatálne, ak opravné mechanizmy nie sú účinné. Lokalizovaná hypertermia (synergo) preukázala synergický účinok na bunkovú smrť, keď sa použila v kombinácii s chemoterapiou na liečbu mnohých solídnych nádorov, vrátane karcinómu z prechodných buniek močového mechúra. Súčasne pomocou špeciálneho mikrovlnného zariadenia a špeciálnych katétrov (obr. 1) sa teplota stien močového mechúra zvýši na 42˚С.

Obrázok 1. Systém pre intravezikálnu hypertermiu ( synergo). Eur. Ur., 46, 1, 2004.

Pacienti pomerne dobre znášajú kombinovanú chemoterapiu a termoterapiu. Väčšina vedľajších účinkov je lokalizovaná, prechodná a nemôže byť dôvodom na prerušenie liečby. Počas procedúry pacienti zvyčajne hlásia mierne nutkanie na močenie a občas pocit pálenia v močovej rúre. V niektorých prípadoch profylaktické podávanie anticholinergík tieto symptómy výrazne znižuje. Niekoľko pacientov malo tepelnú reakciu na zadnej stene močového mechúra, ktorá bola asymptomatická a ustúpila bez akéhokoľvek zásahu. Miesto tejto tepelnej reakcie zodpovedá umiestneniu hrotu intravezikálneho aplikátora, ktorý poskytuje účinok mikrovlnnej hypertermie. Použitie hypertermie znižuje percento recidívy na 14,3 % jeden rok po liečbe a po 2 rokoch na 24,6 %. Nebola identifikovaná žiadna progresia štádia alebo gradácia. Podľa A.G. Van Der Heiden a kol pri použití hypertermie na profylaktické účely u 15 z 24 pacientov s priemernou dobou sledovania 35,3 mesiaca neboli zistené žiadne relapsy. Keď sa táto metóda použila na účely ablácie, u 12 z 28 pacientov došlo k úplnej remisii nádoru, z ktorých 83,3 % zostalo bez nádoru počas mediánu 20 mesiacov.

Dimetylsulfoxid, široko používaný pri liečbe intersticiálnej cystitídy ( DMSO , roztok s protizápalovou a bakteriostatickou aktivitou), spôsobuje analgéziu a nervovú blokádu, inhibíciu cholínesterázy, vazodilatáciu a svalovú relaxáciu. DMSO má schopnosť prenikať tkanivami bez výrazného poškodenia. Používa sa na zvýšenie absorpcie liekov na chemoterapiu z močového mechúra, ako je cisplatina, pyrarubicín a doxorubicín.

Ďalšie metódy sú v súčasnosti predmetom výskumu. Hovoríme najmä o použití bioadhezívnych mikroguľôčok so želatínovým materiálom, ktoré priľnú k sliznici močového mechúra, čo prispieva k riadenému uvoľňovaniu liečiva. Bola vykonaná štúdia s použitím takejto novej metódy intravezikálneho podávania liečiva paklitaxel, ktorá preukázala vysokú účinnosť pri ablácii zle diferencovaných nádorov u zvierat.

Nové experimentálne lieky

Aby sa dosiahla maximálna účinnosť intravezikálnej liečby uskutočnilo množstvo štúdií nových liekov.

Antracyklínové činidlo pyrarubicín (tetrahydropyranyl-doxorubicín) je jediným liekom s preukázanou účinnosťou v prevencii relapsu po TUR. Neboli však nájdené žiadne publikované články v porovnaní s inými bežne používanými liekmi (doxorubicín, mitomycín C, epirubicín alebo adriamycín). Valrubicín, semisyntetický derivát adriamycínu, preukázal určitý prínos u pacientov s BCG-rezistentným CIS v klinickej štúdii fázy I a fázy II . Hoci neexistujú žiadne randomizované štúdie, valrubicín je schválený na použitie v Spojených štátoch amerických na intravezikálnu liečbu pacientov s BCG-rezistentným CIS.

Veľmi vysoká, histologicky potvrdená účinnosť v 67,4 % prípadov v druhej fáze štúdie bola preukázaná použitím 6 intravezikálnych instilácií 4 mg apazikvónu (EO9, EOquin). Droga je neaktívna, tzn. musí byť aktivovaný bunkovými reduktázovými enzýmami, aby sa prejavila jeho cytotoxicita. Enzým dioxytymidín diaforáza ( DTD ) hrá ústrednú úlohu pri aktivácii EO9 a asi 40 % nádorov močového mechúra má vyššiu aktivitu DTD v porovnaní s normálnym tkanivom močového mechúra, čo potvrdzuje možnosť dosiahnutia selektívnej toxicity proti nádorovým bunkám. V predklinických štúdiách je koncentrácia EO9 potrebná na dosiahnutie 50 % bunkovej smrti 6-78-krát nižšia ako pri mitomycíne C, v závislosti od použitej rakovinovej bunkovej línie.

Gemcitabín je liek so širokým spektrom protinádorového účinku. Po vstupe do bunky sa fosforyluje na DNA a RNA, čo následne vedie k potlačeniu bunkového rastu (43,44). Pri systémovom podávaní gemcitabín vykazuje významnú aktivitu proti invazívnemu karcinómu močového mechúra v monoterapii s účinnosťou 27 % – 38 %. V klinických štúdiách fázy II viedli intravezikálne instilácie gemcitabínu do stredne rizikových markerových nádorov v 60 % prípadov k úplnej regresii nádoru.

Vinca alkaloid vinorelbín sa používa pri nemalobunkovom karcinóme pľúc, metastázujúcej rakovinežľazy, rakovina prostaty, mlieko rezistentné na hormonálnu liečbu (v kombinácii s malými dávkami kortikosteroidov na perorálne podanie). V klinických štúdiách fázy I preukázal vinorelbín proapoptotický účinok pri rakovine močového mechúra. Vinorelbín na molekulárnej úrovni ovplyvňuje dynamickú rovnováhu tubulínu v bunkovom mikrotubulovom aparáte, inhibuje polymerizáciu tubulínu väzbou prevažne na mitotické mikrotubuly a vo vyšších koncentráciách ovplyvňuje aj axonálne mikrotubuly.Liek blokuje bunkovú mitózu v štádiu G2-M metafázy, čo spôsobuje bunkovej smrti počas interfázy alebo počas následnej mitózy.

Kyselina meglumínová gama-linolová je esenciálna mastná kyselina s cytostatickou aktivitou, ktorá preukázala podobnú účinnosť v porovnaní s inými intravezikálnymi liekmi v štúdiách fázy I.

Suramin je antitrypanozomálny liek s protirakovinovými vlastnosťami, ktorý blokuje väzbu epidermálneho rastového faktora (EGF) na jeho receptory (EGFr). V štúdiách fázy I bola potvrdená možnosť tejto liečebnej metódy, vzhľadom na jej nízku systémovú a lokálnu toxicitu.[ 51].

Okrem iných techník prebiehajú štúdie o fotosenzitívnych liekoch, ktoré sa pri lokálnej injekcii do močového mechúra selektívne akumulujú v nádorových bunkách. Po intravezikálnom podaní svetelného zdroja sa prejaví cytotoxický účinok týchto liekov. Fotodynamická terapia (PDT) sa úspešne používa pri povrchovej rakovine močového mechúra, ktorú nebolo možné vyliečiť TUR, pri primárnom CIS a pri BCG-rezistentných nádoroch. Photofrin bol prvým fotosenzitívnym liekom používaným pri liečbe povrchovej rakoviny močového mechúra, no mal významné lokálne a systémové vedľajšie účinky. V štúdii s 51 pacientmi s Ta a/alebo T1 TCC malo 41 % úplnú odpoveď, zatiaľ čo 39 % malo čiastočnú odpoveď po jednom sedení fotodynamickej terapie. Pre papilárny karcinóm prechodných buniek záležalo na veľkosti nádoru: úplná odpoveď bola pozorovaná iba vtedy, ak bol priemer nádoru menší ako 2 cm. V multifokálnej, randomizovanej štúdii s 36 pacientmi predbežné údaje ukázali 83 % až 33 % zníženie recidívy nádoru (50 % zlepšenie) pri jedinom sedení fotodynamickej terapie po kompletnej TUR nádoru močového mechúra. Medián času do recidívy sa zvýšil z 3 na 13 mesiacov pri jednorazovej adjuvantnej fotodynamickej terapii. Dlhodobé údaje o prevencii recidívy a progresie nádoru po fotodynamickej terapii sú stále nedostatočné.

Takže R. Waidelich a kol. podávali kyselinu 5-aminolevulínovú (5-ALA) perorálne. Zároveň u 3 z 5 pacientov s CIS a u 4 z 19 pacientov s papilárnymi nádormi nedošlo k relapsu počas 36 mesiacov sledovania. Väčšina pacientov mala hemodynamické vedľajšie účinky, ako je hypotenzia a tachykardia. Týmto systémovým vedľajším účinkom sa možno vyhnúť intravezikálnymi instiláciami 5-ALA. A.P. Berger a kol vyšetrovali 31 pacientov, z ktorých 10 predtým dostávalo BCG imunoterapiu. Priemerná doba sledovania bola 23,7 mesiaca a u 16 pacientov nedošlo k recidíve nádoru, vrátane 4 z 10, u ktorých bola BCG terapia neúčinná. Vedľajšie účinky boli infekcie močových ciest a hematúria.

Obrázok 2. Mechanizmus účinku fotodynamickej terapie (Medscape)

Mechanizmus účinku fotodynamickej terapie (obr. 2) zahŕňa: cytotoxické pôsobenie spôsobené singletovým kyslíkom a voľnými radikálmi; poškodenie vaskulárneho endotelu s trombózou a hypoxiou; intenzívny lokálny zápal kombinovaný s imunitnou odpoveďou. Preto PDT spôsobuje príznaky cystitídy (takzvaný post-PDT syndróm): časté močenie, nutkanie na močenie, noktúriu, suprapubickú bolesť a kŕče močového mechúra. Intenzita a trvanie symptómov priamo súvisí s dávkou fotodynamickej terapie, stupňom poškodenia detruzora po predchádzajúcej liečbe, intenzitou akútneho zápalu a prítomnosťou karcinómu in situ (ktorý zvyšuje fixáciu fotofrínu). Najnebezpečnejším vedľajším účinkom PDT je ​​pretrvávajúca kontraktúra močového mechúra, ktorá bola podľa rôznych štúdií identifikovaná u 4 % až 24 % pacientov.

Porfimér sodný je ďalším fotosenzitívnym instilačným liekom, ktorý sa ukázal ako účinný pri BCG-rezistentnom CIS. Hypericín a novovyvinutý PAD-S31 sa ukázali ako vysoko účinné pri ničení nádorov močového mechúra u experimentálnych zvierat. Napriek všetkému výskumu, ktorý sa vykonáva na fotodynamickej terapii, je štúdium týchto liekov u ľudí stále obmedzené na nekontrolovaný a nerandomizovaný počet jednotlivých prípadov (dôkaz úrovne III).

Pri správnom výbere a zaškolení pacientov sú problémy s fotosenzitivitou kože minimálne. Počas 6 týždňov po injekcii Photofrinu sa však treba vyhýbať slnečnému žiareniu. Zavedenie nových fotosenzibilizátorov a zjednodušenie WB-PDT lasera povedie k väčšiemu využívaniu fotodynamickej terapie pri liečbe rakoviny močového mechúra.

Možné perorálne chemopreventívne látky ako tegafur, eflornitín, difluórmetylornitín, tipifarnib, fenretinid, celekoxib, vitamíny, fluorochinolóny (a iné antibiotiká) môžu byť účinné in vitro a pri pokusoch na zvieratách. Zatiaľ existujú iba randomizované klinické štúdie fázy I 3 u ľudí, ktoré ukazujú, že dlhodobé perorálne podávanie tegafuru (prekurzor 5-fluóruracilu) po TUR zabraňuje recidíve povrchového karcinómu z prechodných buniek močového mechúra. Perorálne chemopreventívne lieky sa môžu v budúcnosti použiť ako doplnok k intravezikálnej chemoterapii, ale neverí sa, že môžu úplne nahradiť instilácie po TUR. V skutočnosti je synergická interakcia možná, pretože majú rôzne mechanizmy účinku a použitia. Hoci sa zdá nepravdepodobné, že perorálne aplikovaný liek môže byť rovnako účinný ako vysoko koncentrovaný liek v priamom kontakte s nádorom.

Kombinované užívanie drog

Teoreticky jednou z výhod sekvenčného použitia chemoterapie a imunoterapie môžu byť odlišné mechanizmy účinku so zvýšeným protinádorovým účinkom. Druhou výhodou je zvýšenie aktivity fibronektínu na pozadí rozvoja chemickej cystitídy, čo môže mať pozitívny vplyv na adhéziu BCG častíc na stenu močového mechúra. Hlavným negatívnym bodom kombinácie chemoterapeutika s BCG je možné zvýšenie toxicity. V štúdiu EORTC s markerovými nádormi vedie dôsledné používanie mitomycu C (4 instilácií) a BCG (6 instilácií) u pacientov s nádormi s nízkym štádiom a gradáciou k úplnej regresii nádoru v 69 % prípadov. Pri CIS je kombinácia intravezikálnej chemoimunoterapie významne účinnejšia z hľadiska miery recidívy po 24 mesiacoch a trvania obdobia bez relapsu.

Niektorí vedci navrhujú použitie experimentálnych cytotoxických liekov na zvýšenie účinnosti konvenčných chemoterapeutických liekov. Vychádza z koncepcie synergického účinku dvoch liečiv s odlišným mechanizmom účinku. Tamoxifén, ciprofloxacín, kyselina gama-linolová, suramín boli skúmané v kombinácii s intravezikálnymi prípravkami na niekoľkých generáciách buniek a na zvieratách (myši) s povzbudivými výsledkami. Existuje len jedna klinická štúdia s perorálnym tegafurom v kombinácii s intravezikálnou terapiou po TUR, ktorá preukázala o niečo lepšie výsledky v porovnaní so samotnou intravezikálnou liečbou. V tejto štúdii sa však nepreukázali žiadne štatistické údaje. Aj keď je kombinované užívanie drog atraktívnym prístupom, v súčasnosti neexistujú žiadne dôkazy a zdokumentované štúdie na túto tému, aby sa v súčasnosti odporúčali kombinácie liekov na užívanie.

Modulačné činidlá

Modulačné činidlá sú necytotoxické zlúčeniny, ktoré zvyšujú účinky určitých chemoterapeutických liečiv. Ich vznik uľahčila identifikácia niektorých biochemických procesov, ktoré sa podieľali na mechanizmoch vývoja liekovej rezistencie. Skúmala sa možnosť využitia farmakologickej intervencie na obnovenie citlivosti na lieky. Existujú klinické, dobre zdokumentované príklady v onkológii, ako je použitie leukovorínu v kombinácii s 5-fluóruracilom pri rakovine hrubého čreva, žalúdka a prsníka.

Verapamil, blokátor vápnikových kanálov, inhibuje aktivitu glykoproteínu P-170 a je najviac študovaným modulátorom pri povrchovej rakovine močového mechúra. Glykoproteín P-170 pôsobí ako membránová kanálová pumpa, ktorá spôsobuje únik antracyklínov a iných chemoterapeutických činidiel, vďaka čomu sú bunky odolné voči ich účinkom. Veľký počet štúdií in vitro kolónií buniek rakoviny močového mechúra a in vivo na pokusoch na zvieratách ukázali, že verapamil sa viaže na rezistentné bunky, blokuje glykoproteín P-170, čím sa zlepšuje cytostatický účinok epirubicínu, pyrarubicínu, tiotepy, adriamycínu, peplomycínu a mitomycín C Verapamil sa skúmal aj na ľuďoch, pričom v randomizovanej štúdii fázy III preukázal výrazne lepšie výsledky pri profylaktických kombináciách verapamilu s adriamycínom v porovnaní so samotným adriamycínom po TUR (dôkaz úrovne I). Štúdia zahŕňala 157 pacientov, priemerná doba sledovania bola- 38,5 mesiaca. V skupine pacientov, ktorí dostávali adriamycín ako monoterapiu, bola miera relapsov signifikantne vyššia. V ablatívnom účinku kombinácie adriamycínu s verapamilom v porovnaní s monoterapiou adriamycínom na markerové nádory sa však v klinickej štúdii fázy II nezistil žiadny významný rozdiel. Existuje teda dostatok dôkazov na podporu pridania verapamilu k adriamycínu v prevencii relapsu po TUR. Optimálna dávka je 5 ampuliek verapamilu (25 mg/10 ml fyziologického roztoku) až adriamycínu (50 mg/40 ml fyziologického roztoku), aby sa dosiahol celkový objem 50 ml. Verapamil je lacný, nespôsobuje lokálne vedľajšie účinky, kardiovaskulárne poruchy, tk. nevstupuje do systémového obehu.

Glykoproteín P-170 môže byť tiež inhibovaný steroidnými hormónmi estramustínom, čo bolo preukázané v in vitro experimentoch na kolóniách buniek rakoviny močového mechúra. Študuje sa druhá generácia inhibítorov glykoproteínu P-170, ktorá zahŕňa liečivá ako biricodar a valspodar. Posledne menovaný bol dôkladne študovaný v klinických štúdiách a preukázal vysokú toxicitu a pochybnú účinnosť. Menej toxická tretia generácia modulátorov, vrátane liekov, ako je tariquidar, zosuquidar, laniquidar a ONT-093, sa v súčasnosti skúma v štúdiách fázy I a II.

Testy chemosenzitivity. Voľba intravezikálneho lieku je zvyčajne založená na schopnosti alebo skúsenosti s konkrétnym činidlom v klinickej praxi. Zlyhania intravezikálnej chemoterapie sú však spojené hlavne s rezistenciou voči jednému alebo viacerým liekom. Výber liekov založený na testoch chemosenzitivity, na rozdiel od empirickej terapie, je novým výskumným prístupom.

Testovanie lieku na markerové nádory by sa mohlo považovať za príklad in vivo chemosenzitívneho testu používaného u pacientov, ktorý sa často vykonáva v štúdiách fázy II. Teoreticky by instilácia vykonaná pred TUR mohla zhodnotiť účinnosť lieku v klinickej praxi. Pozitívna odozva ako indikátor je podnetom na pokračovanie v ďalších instiláciách po TUR. V tomto prípade však možno testovať iba jeden liek.

Štúdia in vitro umožňuje porovnať účinnosť rôznych chemoterapeutických činidiel ošetrením primárnej bunkovej kultúry získanej z biopsie rôznymi chemoterapeutickými činidlami a určiť cytotoxicitu každého z nich. Testy chemosenzitivity už boli vyvinuté pre rakovinu žalúdka, hrubého čreva a konečníka, pažeráka, pečene, pankreasu, krvotvorného systému, pľúc, vaječníkov, prsníka, hlavy a krku, mozgu, kože, kostí, týmusu, prištítnych teliesok, obličiek, močového mechúra, semenníky. Napriek obmedzeniam štúdií in vitro a ich spornej extrapolácii na výsledky in vivo sa už preukázal prínos chemosenzitívneho testovania pri multiformnom glioblastóme a iných rakovinách.

Nedávno sa študovalo, že spolu s jednobunkovými mechanizmami rezistencie, ako je expresia génu pre glykoproteín P-170 mdr-1, sa na rezistencii voči liekom podieľajú aj mnohobunkové mechanizmy. V dôsledku adhézie bunka-bunka a bunka-stroma môže byť mnohobunková rezistencia preukázaná iba v trojrozmerných kultúrach. Nádorové sféroidy reprodukujú in vitro nielen jednobunkové, ale aj mnohobunkové mechanizmy rezistencie, čím sa stávajú spoľahlivejším modelom na stanovenie chemosenzitivity liečiva. Nedávno sa uskutočnil test chemosenzitivity na rakovinu močového mechúra na základe použitia 3D sféroidnej kultúry.

Štúdia chemosenzitivity in vitro sa môže použiť na stanovenie individuálnej citlivosti nádoru na viaceré lieky pred instiláciou. Mohli by sa bežne používať v klinickej praxi na výber najlepšieho lieku pre každého pacienta a potenciálne znížiť alebo oddialiť mieru relapsu. Tieto testy sú drahé a časovo náročné, ale analýza nákladov a prínosov by bola pozitívna, ak by sa dalo vyhnúť neúčinným instiláciám. To by viedlo k zníženiu recidívy, prevencii operácie a zníženiu komplikácií. Žiadna štúdia však zatiaľ nepreukázala klinickú účinnosť testovania chemosenzitivity pri povrchovom TCC. Aj keď sa očakáva zníženie miery recidívy, je ešte príliš skoro na použitie testovania chemosenzitivity v klinickej praxi.

Záver

Dôkazy úrovne I naznačujú potrebu včasnej pooperačnej intravezikálnej instilácie pre všetky povrchové nádory (GR: A). Ďalšia liečba 4- a 8-týždňovými kúrami sa odporúča aj pre stredne rizikové nádory (stupeň odporúčania A). Udržiavacia terapia po dobu až 6 mesiacov pravdepodobne zlepšuje účinnosť liečby, aj keď pre to neexistujú žiadne silné dôkazy (GR: C). Príjem tekutín by mal byť obmedzený a urológ by mal zabezpečiť vyprázdnenie močového mechúra pred instiláciami (odporúčanie stupňa C). Perorálny desmopresín sa môže podávať, aby sa zabránilo ďalšiemu nadmernému rozpusteniu chemoterapeutického lieku (GR: C). Alkalizácia moču hydrogénuhličitanom sodným je žiaduca na zlepšenie účinku mitomycínu C (GR: C). Verapamil sa môže instilovať s adriamycínom (GR: A) alebo s inými liekmi na chemoterapiu (GR: B), aby sa zvýšila ich účinnosť. Lokálna hypertermia a EMDA sú cenovo dostupné metódy, ktoré možno aplikovať v každej nemocnici na základe analýzy nákladov a prínosov (stupeň odporúčania A).

Literatúraa

1. Kurth K.H., Bouffioux C., Sylvester R., van der Meijden A.P., Oosterlinck W., Brausi M.. The EORTC Genitourinary Group. Liečba povrchových nádorov močového mechúra: úspechy a potreby. EUR Urol. 2000;37:1-9.
2. Bohle A., Jocham D., Bock P.R.. Intravezikálny bacil Calmette-Guerin versus mitomycín C pre povrchovú rakovinu močového mechúra: formálna metaanalýza komparatívnych štúdií o recidíve a toxicite. J Urol. 2003;169:90-95.
3. Bohle A., Bock P.R.. Intravezikálny bacil Calmette-Guerin verzus mitomycín C pri povrchovej rakovine močového mechúra: formálna metaanalýza komparatívnych štúdií o progresii nádoru. Urológia. 2004;63:682-686diskusia 6-7.
4. Sylvester R.J., Van der Meijden A., Lamm D.L.. Intravezikálny bacil Calmette-Guerin znižuje riziko progresie u pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra: metaanalýza publikovaných výsledkov randomizovaných klinických štúdií. J Urol. 2002;168:1964-1970.
5. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H. a kol.. Kombinovaná analýza Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny a Rady pre lekársky výskum randomizovali klinické štúdie na profylaktickú liečbu rakoviny močového mechúra v štádiu TaT1. Kooperatívna skupina Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny urogenitálneho traktu a pracovná skupina Rady pre lekársky výskum pre povrchovú rakovinu močového mechúra. J Urol. 1996;156:1934-1940, 40-1.
6. van der Meijden A.P., Sylvester R., Oosterlinck W., et al.. Pokyny EAU pre diagnostiku a liečbu urotelového karcinómu in situ. EUR Urol. 2005;48:363-371 Teruo M., Watanabe H., Kobayashi T. Absorpcia protirakovinových liekov cez epitel močového mechúra. Urology, 27:148,1986.
7. Kamat A.M., Lamm D.L. Intravezikálna terapia rakoviny močového mechúra. Urológia. 2000;55:161-168.
8. Fujii Y., Kawakami S., Koga F., Nemoto T., Kihara K.. Dlhodobý výsledok papilárnych uroteliálnych novotvarov močového mechúra s nízkym malígnym potenciálom. BJU Int. 2003;92:559-562.
9. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P.. Jediná okamžitá pooperačná instilácia chemoterapie znižuje riziko recidívy u pacientov s rakovinou močového mechúra v štádiu T1: metaanalýza publikovaných výsledkov randomizovaných klinických štúdií. J Urol. 2004;171:2186-2190kvíz 435.
10. Van der Meijden A.P.M., Bohle A., Oosterlinck W. a kol. Usmernenia o nesvalovej invazívnej rakovine močového mechúra: Európska urologická asociácia; 2001.
11. Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P. a kol. Skupina Finn Bladder Group. Faktory vysvetľujúce recidívu u pacientov podstupujúcich režimy chemoimunoterapie pre často sa opakujúci povrchový karcinóm močového mechúra. Eur Urol 2002; 42:167-174.
12. Bouffioux C., Kurth K.H., Bono A. a kol. Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny genitourinárnej skupiny. Intravezikálna adjuvantná chemoterapia pre povrchový karcinóm močového mechúra z prechodných buniek: výsledky 2 randomizovaných štúdií Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny s mitomycínom C a doxorubicínom porovnávajúcich včasné instilácie s oneskorenými instiláciami a krátkodobú verzus dlhodobú liečbu. J Urol. 1995;153:934-941.
13. Sylvester R.J., Oosterlinck W., Witjes J.A.. Schéma a trvanie intravezikálnej chemoterapie u pacientov s nesvalovo invazívnym karcinómom močového mechúra: systematický prehľad publikovaných výsledkov randomizovaných klinických štúdií. EuroUrol 2008; 53:709-719.
14. Au J.L., Badalament R.A., Wientjes M.G., a kol. Metódy na zlepšenie účinnosti intravezikálneho mitomycínu C: výsledky randomizovanej štúdie fázy III. J Natl Cancer Inst. 2001; 93:597-604.
15. Cliff A.M., Heatherwick B., Scoble J., Parr N.J. Účinok hladovania alebo desmopresínu pred liečbou na koncentráciu mitomycínu C počas intravezikálneho podávania. BJU Int. 2000; 86:644-647.
16. Gasion Burgues J.P., Jimenez Cruz J.F.. Zlepšenie účinnosti intravezikálnej chemoterapie. Eur Urol 2006; 50:225-234.
17. Stillwell G.K. Elektrická stimulácia a ionoforéza. In: Príručka telovýchovného lekárstva a rehabilitácie, 2. vyd. Spracoval F.H. Russen. St. Louis: W.B. Saunders Co., kap. 14, 1971.
18. Rolevich A.I., Sukonko O.G., Krasny S.A., Zhukovets A.G. Intravezikálna elektroforéza doxorubicínu pri povrchovej rakovine močového mechúra. Výsledky prospektívnej randomizovanej štúdie http://urobel.uroweb.ru/news/id-15.
19. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Intravezikálne elektromotorické podávanie liekov na liečbu povrchovej rakoviny močového mechúra: Porovnávacia štúdia fázy II. Urológia 1998; 51:506-509.
20. Gurpinar T., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Elektromotorické podávanie liečiva do močového mechúra: zvierací model a predbežné výsledky. J. Urol. 1996; 156:1496.
21. Riedl C.R., Knoll M., Pfluger H.. Stimulácia detruzora intravezikálnou EMDA betanecholu. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
22. Di Stasi S.M., Castagnola M., Vespasiani G., Giannantoni A., Cancrini A., Micali F., Stephen R.L. In vitro štúdia pasívnej vs. elektromotorickej difúzie mitomycínu C v stene ľudského močového mechúra. Predbežné výsledky. J Urol 151: 447A, 1994.
23. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Podávanie mitomycínu C pomocou termochemoterapie a elektromotorického liečiva pri eradikácii rakoviny povrchového močového mechúra. Pilotná štúdia o lézii markerov. Eur. Urol. 2001. V. 39. S. 95-100.
24. Di Stasi S., Giannantoni A., Stephen R., Navarra P.., Capelli G., Massoud R., Vespasiani G.. Intravezikálny elektromotorický mitomycín c verzus pasívny transport mitomycínu C pre vysoko rizikový povrchový karcinóm močového mechúra: prospektívna randomizovaná štúdia . J Urol. 2003. V. 170. 777-782.
25. Giannantoni A., Di Stasi S.M., kancelár M.B., Constantini E., Porena M.. Nové hranice v intravezikálnych terapiách a podávaní liekov. Eur Urol 2006; Vol. 50, vydanie 6: 1183-1193.
26. Hicks R.M., Ketterer B., Warren R.C.. Ultraštruktúra a chémia luminálnej plazmatickej membrány močového mechúra cicavcov: štruktúra s nízkou permeabilitou pre vodu a ióny. Phil. Trans. Roy. soc. London Biol. Sci., 268:23, 1974.
27. Meyer J.L. Klinická účinnosť lokalizovanej hypertermie. Cancer Res 1984; 44:4745-4751.
28. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L. et al.. Termochemoterapia a elektromotorické podávanie mitomycínu C pri eradikácii povrchovej rakoviny močového mechúra pilotná štúdia o markerovej lézii. EUR Urol. 2001; 39:95-100.
29. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Stephen R.L. et al.. Intravezikálny elektromotorický mitomycín C verzus pasívny transport mitomycínu C pre vysoko rizikový povrchový karcinóm močového mechúra: prospektívna randomizovaná štúdia. J Urol. 2003; 170:777-782.
30. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N., a kol. Predbežné európske výsledky lokálnej mikrovlnnej hypertermie a chemoterapeutickej liečby pri stredne alebo vysoko rizikovom superficiálnom karcinóme močového mechúra. EUR Urol. 2004;46:65-71 diskusia 72.
31. Colombo R., Da Pozzo L.F., Salonia A. a kol. Multicentrická štúdia porovnávajúca samotnú intravezikálnu chemoterapiu a lokálnu mikrovlnnú hypertermiu na profylaxiu recidívy povrchového karcinómu z prechodných buniek. J Clin Oncol. 2003; 21:4270-4276.
32. Colombo R., Lev A., Da Pozzo L., Freschi M., Gallus G., Rigatti P.. Nový prístup využívajúci lokálnu kombinovanú mikrovlnnú hypertermiu a chemoterapiu pri liečbe povrchového prechodného karcinómu močového mechúra. J Urol 1995; 153:959-963.
33. Melchior D., Packer C.S., Johnson T.C., Kaefer M.. Dimetylsulfoxid: mení funkčné vlastnosti steny močového mechúra? J Urol 2003; 170:253-258.
34. Lu Z., Yeh T.K., Tsai M., Au J.L., Wientjes M.G.. Želatínové nanočastice naplnené paklitaxelom na intravezikálnu terapiu rakoviny močového mechúra. Clinic Cancer Res. 2004; 10:7677-7684.
35. Eroglu M., Irmak S., Acar A., ​​​​Denkbas E.B.. Návrh a hodnotenie systému dodávania mukoadhezívneho terapeutického činidla pre pooperačnú chemoterapiu pri povrchovej rakovine močového mechúra. Int J Pharmacol. 2002; 235:51-59.
36. Le Visage C., Rioux-Leclercq N., Haller M., Breton P., Malavaud B., Leong K.. Účinnosť paclitaxelu uvoľneného z bioadhezívnych polymérnych mikrosfér na modeli povrchovej rakoviny močového mechúra. J Urol. 2004; 171:1324-1329.
37. Okamura K., Ono Y., Kinukawa T. a kol. Randomizovaná štúdia jednorazovej včasnej instilácie (2pR)-4p-O-tetrahydropyranyl-doxorubicínu pre jediný povrchový karcinóm močového mechúra. rakovina. 2002;94:2363-2368.
38. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S., Middleton R., Wajsman Z., Wehle M.. The Valrubicin Study Group. Účinnosť a bezpečnosť valrubicínu na liečbu bacilového Calmette-Guerinovho refraktérneho karcinómu in situ močového mechúra. J Urol. 2000;163:761-67.
39. Hendricksen K., Witjes J.A. Liečba nesvalovej neinvazívnej rakoviny blábolu so stredným rizikom. EuroUrol 2007; suppl. 6:800-808.
40. Witjes J.A. Manažment zlyhaní BCG pri povrchovej rakovine močového mechúra: prehľad. Eur Urol 2006; 49:790-797.
41. Li D., Gan Y., Wientjes M.G., Badalament R.A., Au J.L.. Distribúcia DT-diaforázy a redukovaného nikotínamidadeníndinukleotidfosfátu: cytochróm p450 oxidoreduktáza v tkanivách a nádoroch močového mechúra. J Urol 2001; 166:2500-2505.
42. Gontero P., Tizzani A.. Intravezikálny gemcitabín: najnovší stav techniky. EuroUrol 2007; suppl. 6:800-808.
43. Witjes J.A., van der Heijden A.G., Vriesema J.L., Peters G.J., Laan A., Schalken J.A. Intravezikálny gemcitabín: fáza 1 a farmakokinetická štúdia. EUR Urol. 2004; 45:182-186.
44. Palou J., Carcas A., Segarra J. a kol. Farmakokinetická štúdia fázy I jednej intravezikálnej instilácie gemcitabínu podanej bezprostredne po transuretrálnej resekcii plus viacnásobné náhodné biopsie u pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra. J Urol. 2004;172:485-488.
45. Serretta V., Galuffo A., Pavone C., Allegro R., Pavone-MacAluso M.. Gemcitabín pri intravezikálnej liečbe Ta-T1 prechodného bunkového karcinómu močového mechúra: štúdia fázy I-II na markerových léziách. Urológia. 2005; 65:65-69.
46. Gontero P., Casetta G., Maso G. a kol. Štúdia fázy II na skúmanie ablatívnej účinnosti intravezikálneho podávania gemcitabínu pri povrchovom karcinóme močového mechúra so stredným rizikom (SBC). EUR Urol. 2004; 46:339-343.
47. Bonfil R.D., Gonzalez A.D., Siguelboim D. a kol. Imunohistochemická analýza Ki-67, p21waf1/cip1 a apoptózy v markerových léziách od pacientov s povrchovými nádormi močového mechúra liečených intravezikálnou terapiou vinorelbínom v predbežnej fáze I štúdie. BJU Int. 2001; 88:425-431.
48. Bonfil R.D., Russo D.M., Binda M.M., Delgado F.M., Vincenti M.. Vyššia protinádorová aktivita vinflunínu ako vinorelbínu proti ortotopickému myšaciemu modelu prechodného bunkového karcinómu močového mechúra. Urol Oncol. 2002; 7:159-166.
49. Harris N.M., Crook T.J., Dyer J.P. a kol. Intravezikálna meglumínová kyselina gama-linolénová pri povrchovej rakovine močového mechúra: štúdia účinnosti. EUR Urol. 2002;42:39-42.
50. Uchio E.M., Linehan W.M., Figg W.D., Walther M.M.. Štúdia fázy I intravezikálneho suramínu na liečbu povrchového karcinómu z prechodných buniek močového mechúra. J Urol. 2003;169:357-360.
51. Berger A.P., Steiner H., Stenzl A., Akkad T., Bartsch G., Holtl L.. Fotodynamická terapia s intravezikálnou instiláciou kyseliny 5-aminolevulínovej pre pacientov s recidivujúcim povrchovým karcinómom močového mechúra: štúdia s jedným centrom. Urológia. 2003; 61:338-341.
52. Waidelich R., Beyer W., Knuchel R. a kol. Fotodynamická terapia celého močového mechúra kyselinou 5-aminolevulínovou s použitím zdroja bieleho svetla. Urológia. 2003;61:332-337.
53. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. a kol. Fotodynamická terapia (PDT) pri liečbe pacientov s rezistentným povrchovým karcinómom močového mechúra: dlhodobá skúsenosť. J Clin Laser Med Surg. 1998;16:61-68.
54. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R., Weninger E., Hofstetter A., ​​​​Kreigmair M.. Klinické skúsenosti s kyselinou 5-aminolevulínovou a fotodynamickou terapiou pre refraktérnu povrchovú rakovinu močového mechúra. J Urol 2001; 165: 1904-1907.
55. Lamm D., Colombel M., Persad R., Soloway M., Bohle A., Palou J., Witjes J.A., Araza H., Buckley R., Brausi M.. Odporúčania klinickej praxe pre manažment nesvalových invazív rakovina močového mechúra. EuroUrol 2008; suppl. 7:651-666.
56. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E., Nurmi M., Alfthan O.. Striedavá profylaxia instilácie mitomycínu C a bacilu Calmette-Guerin pre rekurentnú papilárnu (štádiá Ta až T1) povrchovú rakovinu močového mechúra. Skupina Finn Bladder Group. J Urol 1996; 156(1): 56-59.
57. van der Heijden A.G., Witjes J.A.. Intravezikálna chemoterapia: aktualizácia – nové trendy a perspektívy. Séria aktualizácie EAU 2003; 1, č. 2: 71-79.
58. Witjes J.A., Caris C.T., Mungan N.A., Debruyne F.M., Witjes W.P.. Výsledky randomizovanej štúdie fázy III sekvenčnej intravezikálnej liečby mitomycínom C a bacilom Calmette-Guerin oproti samotnému mitomycínu C u pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra. J Urol 1998; 160(5): 1668-1671.
59. Server Pastor G., Rigabert Montiel M., Banon Perez V. a kol. Perorálny tegafur plus mitomycín oproti samotnému intravezikálnemu mitomycínu pri prevencii recidívy nádorov močového mechúra v štádiu Ta. Actas Urol Esp. 2003; 27:438-441.
60. Naito S., Kotoh S., Omoto T. a kol. Urologická onkologická skupina Univerzity Kyushu. Profylaktická intravezikálna instilačná chemoterapia proti recidíve po transuretrálnej resekcii povrchového karcinómu močového mechúra: randomizovaná kontrolovaná štúdia doxorubicínu plus verapamil oproti samotnému doxorubicínu. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 42:367-372.
61. Tsushima T., Ohmori H., Ohi Y. a kol. Intravezikálna instilačná chemoterapia adriamycínom s verapamilom alebo bez neho na liečbu povrchovej rakoviny močového mechúra: konečné výsledky kolaboratívnej randomizovanej štúdie. Cancer Chemother Pharmacol. 1994; 35:S69-S75.
62. Greenberg P.L., Lee S.J., Advani R. a kol. Mitoxantrón, etopozid a cytarabín s valspodarom alebo bez neho u pacientov s recidivujúcou alebo refraktérnou akútnou myeloidnou leukémiou a vysokorizikovým myelodysplastickým syndrómom: štúdia fázy III (E2995). J Clin Oncol. 2004; 22:1078-1086.
63. Thomas H., Coley H.M.. Prekonanie rezistencie voči viacerým liekom pri rakovine: aktualizácia klinickej stratégie inhibície p-glykoproteínu. kontrola rakoviny. 2003; 10:159-165.
64. Iwadate Y., Fujimoto S., Namba H., Yamaura A.. Sľubné prežitie pacientov s multiformným glioblastómom liečených individualizovanou chemoterapiou na základe testovania citlivosti na liečivá in vitro. BrJ Cancer. 2003; 89:1896-1900.
65. Burgues J.P. Test chemosenzitivity pre povrchovú rakovinu močového mechúra založený na trojrozmernej kultúre nádorových sféroidov z bioptických vzoriek: Ph.D. dizertačnej práce. Lekárska fakulta univerzity vo Valencii; Valencia, Španielsko; 2005.
66. Oddens J.R., van der Meijden A.P.M., Sylvester R.. Jedna okamžitá pooperačná instilácia chemoterapie u pacientov s nízkym rizikom Ta, T1 s rakovinou močového mechúra. Je to vždy bezpečné? EUR Urol. 2004; 46:336-338.
67. Manyak M.J, Ogan K.. Fotodynamická terapia pre refraktérnu povrchovú rakovinu močového mechúra: dlhodobé klinické výsledky jednej liečby s použitím intravezikálneho difúzneho média. J Endourol. 2003; 17:633-639.
68. Kamuhabwa A.A., Roskams T., D'Hallewin M.A., Baert L., Van Poppel H., de Witte P.A.. Fotodynamická terapia celej steny močového mechúra nádorov močového mechúra potkanov s karcinómom prechodných buniek pomocou intravezikálne podávaného hypericínu. Int J Cancer. 2003; 107:460-467.
69. Asanuma H., Arai T., Morimoto Y. a kol. Fotodynamická terapia s PAD-S31, novým hydrofilným chlórovým fotosenzibilizátorom, v modeli ortotopického potkanieho nádoru močového mechúra. J Urol. 2005; 174: 2016-2021.
70. Nseyo U.O. Fotodynamická terapia. V Lamm D.L., ed. Urologické kliniky Severnej Ameriky, Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co.; 1992; 19:591-599.
71. Nseyo U.O., Crawford E.D., Shumaker B. a kol. Fotodynamická terapia ako alternatíva k cystektómii pri refraktérnom karcinóme in situ. Zborník 86. výročného stretnutia Americkej asociácie pre výskum rakoviny; 18.-22. marca 1995; Toronto, Kanada: 36:A1856.

Adjuvantná chemoterapia a imunoterapia

Napriek tomu, že radikálne vykonaná TUR spravidla umožňuje úplné odstránenie povrchových nádorov močového mechúra, často (v 30-80% prípadov) sa opakujú a u niektorých pacientov ochorenie progreduje.

Na základe výsledkov 24 randomizovaných štúdií zahŕňajúcich 4 863 pacientov s povrchovými nádormi močového mechúra vyvinula Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra v roku 2007 metódu na prospektívne hodnotenie rizika recidívy a progresie nádoru. Metodika je založená na 6-bodovom systéme hodnotenia viacerých rizikových faktorov: počet nádorov, maximálna veľkosť nádoru, frekvencia relapsov v anamnéze, štádium ochorenia, prítomnosť CIS, stupeň nádoru. diferenciácie. Súčet týchto bodov určuje riziko recidívy alebo progresie ochorenia v %.

Systém na výpočet rizikových faktorov recidívy a progresie povrchových nádorov močového mechúra

rizikový faktor	Opakovanie	Progresia
Počet nádorov
jediný
Priemer nádoru
Predtým hlásené opakovanie
primárny relaps
menej ako 1 opakovanie za rok
viac ako 1 opakovanie za rok
Štádium ochorenia
Stupeň diferenciácie
Celkový počet bodov		Skupiny povrchových nádorov močového mechúra podľa rizikových faktorov Nízko rizikové nádory: jediní; vysoko diferencované; veľkosť Vysoko rizikové nádory: slabo diferencované; viacnásobné; vysoko opakujúce sa; Nádory so stredným rizikom: Ta-T1; stredne diferencované; viacnásobné; veľkosť > 3 cm. Z vyššie uvedených údajov je zrejmá potreba adjuvantnej chemoterapie alebo imunoterapie po TURB takmer u všetkých pacientov s povrchovým karcinómom. Cieľom a predpokladanými mechanizmami lokálnej chemo- a imunoterapie je zabrániť implantácii rakovinových buniek v skorých štádiách po TUR. zníženie možnosti recidívy alebo progresie ochorenia a ablácia reziduálneho nádorového tkaniva v prípade jeho neúplného odstránenia („hemireejekcia“). Intravezikálna chemoterapia Existujú dve schémy intravezikálnej chemoterapie po TUR močového mechúra pre povrchovú rakovinu: jedna inštalácia v skorých štádiách po operácii (v priebehu prvých 24 hodín) a adjuvantné viacnásobné podávanie chemoterapeutického lieku. Jednorazová instilácia v skorých štádiách po operácii Mitomycín, epirubicín a doxorubicín sa používajú s rovnakým úspechom na intravezikálnu chemoterapiu. Intravezikálne podávanie chemoterapeutických liekov sa uskutočňuje pomocou uretrálneho katétra. Liečivo sa zriedi v 30-50 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (alebo destilovanej vody) a vstrekuje sa do močového mechúra počas 1-2 hodín.Zvyčajné dávky pre mitomycín sú 20-40 mg, pre epirubicín - 50-80 mg. pre doxorubicín 50 mg. Aby sa zabránilo zriedeniu lieku v moči, pacienti v deň instilácie výrazne obmedzujú príjem tekutín. Pre lepší kontakt chemoterapeutika so sliznicou močového mechúra sa odporúča často meniť polohu tela pred močením. Pri použití mitomycínu treba počítať s možnosťou alergickej reakcie so začervenaním pokožky dlaní a genitálií (u 6 % pacientov), ​​ktorej sa dá ľahko predísť dôkladným umytím rúk a genitálií ihneď po prvom močení po instilácii lieku. Pri extravazácii lieku sa zvyčajne vyskytujú závažné lokálne a dokonca systémové komplikácie, takže skoré zavedenie (do 24 hodín po TUR) je kontraindikované pri podozrení na extra- alebo intraperitoneálnu perforáciu močového mechúra, čo sa zvyčajne môže vyskytnúť pri agresívnej TUR močového mechúra. Pre nebezpečenstvo systémového (hematogénneho) šírenia je pri hrubej hematúrii kontraindikovaná aj lokálna chemoterapia a imunoterapia. Jediná inštalácia chemoterapeutického lieku znižuje riziko recidívy o 40-50%, na základe čoho sa vykonáva takmer u všetkých pacientov. Jedna injekcia chemoterapeutického lieku v neskoršom termíne znižuje účinnosť metódy dvakrát. Pokles frekvencie recidív nastáva do 2 rokov, čo je obzvlášť dôležité u pacientov s nízkym onkologickým rizikom, pre ktorých sa jedna inštalácia stala hlavnou metódou metafylaxie. Jedna inštalácia je však pre stredné a najmä vysoké onkologické riziko nedostačujúca a takíto pacienti si kvôli vysokej pravdepodobnosti recidívy a progresie ochorenia vyžadujú dodatočnú adjuvantnú chemoterapiu alebo imunoterapiu. Adjuvantná viacdávková chemoterapia Liečba rakoviny močového mechúra spočíva v opakovanom intravezikálnom podávaní rovnakých chemoterapeutických liekov. Chemoterapia je účinná pri znižovaní rizika recidívy. ale nie je dostatočne účinný na to, aby zabránil progresii nádoru. Údaje o optimálnom trvaní a frekvencii intravezikálnej chemoterapie sú kontroverzné. Podľa randomizovanej štúdie Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra, mesačné zavádzanie počas 12 mesiacov nezlepšilo výsledky liečby v porovnaní s liečbou počas 6 mesiacov za predpokladu, že prvé zavedenie bolo vykonané ihneď po TUR. Podľa iných randomizovaných štúdií. frekvencia recidívy pri jednoročnej kúre liečby (19 inštalácií) bola nižšia v porovnaní s 3-mesačnou kúrou (9 instilácií) epirubicínu. Intravezikálna imunoterapia Pre pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra s vysokým rizikom recidívy a progresie je najúčinnejšou metódou metafylaxie intravezikálna imunoterapia BCG vakcínou, ktorej zavedenie vedie k výraznej imunitnej odpovedi: cytokíny (interferón y, interleukín-2 atď. ). stimulácia bunkových faktorov imunity. Táto imunitná odpoveď aktivuje cytotoxické mechanizmy, ktoré tvoria základ účinnosti BCG pri prevencii recidívy a progresie ochorenia. BCG vakcína pozostáva z oslabených mykobaktérií. Bola vyvinutá ako vakcína proti tuberkulóze, ale má aj protinádorovú aktivitu. BCG vakcína je lyofilizovaný prášok, ktorý sa uchováva zmrazený. Vyrábajú ho rôzne spoločnosti, ale všetci výrobcovia používajú kultúru mykobaktérií. z Pasteurovho inštitútu vo Francúzsku. BCG vakcína sa zriedi v 50 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného a okamžite sa vstrekne do močového mechúra cez uretrálny katéter pod vplyvom gravitácie roztoku. Adjuvantná liečba rakoviny močového mechúra sa začína 2–4 ​​týždne po TURBT (čas potrebný na reepitelizáciu), aby sa znížilo riziko hematogénneho šírenia živých baktérií. V prípade traumatickej katetrizácie sa postup instilácie odloží na niekoľko dní. Po instilácii počas 2 hodín by pacient nemal močiť, často je potrebné zmeniť polohu tela pre úplnú interakciu lieku so sliznicou močového mechúra (otočí sa z jednej strany na druhú). V deň instilácie by ste mali prestať užívať tekutiny a diuretiká, aby ste znížili riedenie lieku v moči. Pacienti by mali byť upozornení na potrebu vyčistiť toaletu po močení, hoci riziko kontaminácie domácnosti sa považuje za hypotetické. Napriek výhodám BCG oproti adjuvantnej chemoterapii sa všeobecne uznáva, že imunoterapia sa odporúča len pacientom s vysokým rizikom rakoviny. Je to kvôli pravdepodobnosti vzniku rôznych, vrátane hrozivých komplikácií (cystitída, horúčka, prostatitída, orchitída, hepatitída, sepsa a dokonca smrť). Vzhľadom na vývoj komplikácií je často potrebné ukončiť adjuvantnú liečbu. To je dôvod, prečo jeho vymenovanie pacientom s nízkym onkologickým rizikom nie je opodstatnené. Hlavné indikácie pre vymenovanie BCG vakcíny: prítomnosť reziduálneho nádorového tkaniva po TUR; metafylaxia recidívy nádoru u pacientov s vysokým onkologickým rizikom. Veľký význam sa prikladá použitiu BCG vakcíny u pacientov s vysokým rizikom progresie ochorenia, pretože je dokázané, že iba tento liek môže znížiť riziko alebo oddialiť progresiu nádoru. Absolútne kontraindikácie liečby BCG: imunodeficiencia (napríklad na pozadí užívania cytostatík); bezprostredne po TUR; hrubá hematúria (riziko hematogénnej generalizácie infekcie, sepsy a smrti); traumatická katetrizácia. Relatívne kontraindikácie liečby BCG: Infekcie močových ciest; ochorenie pečene s vylúčením možnosti použitia izoniazidu v prípade tuberkulóznej sepsy; tuberkulóza v histórii; ťažké komorbidity. Klasický režim adjuvantnej BCG terapie bol empiricky vyvinutý Moralesom pred viac ako 30 rokmi (týždenná inštalácia počas 6 týždňov). Neskôr sa však zistilo, že 6-týždňová liečba nestačí. Existuje niekoľko variácií tejto schémy, od 10 inštalácií za 18 týždňov až po 30 inštalácií za 3 roky. Hoci optimálny všeobecne akceptovaný režim používania BCG ešte nebol vyvinutý, väčšina odborníkov súhlasí s tým, že ak je dobre tolerovaný, dĺžka liečby by mala byť najmenej 1 rok (po prvom 6-týždňovom kurze sa opakujú 3-týždňové kurzy po 3, 6 a 12 mesiacoch). Pri nízkom alebo strednom riziku recidívy a veľmi nízkom riziku progresie je potrebné vykonať jednu inštaláciu chemického prípravku. Pri nízkom alebo strednom riziku progresie, bez ohľadu na stupeň rizika relapsu. po jednorazovej injekcii chemického prípravku je nevyhnutná udržiavacia adjuvantná intravezikálna chemoterapia (6-12 mesiacov) alebo imunoterapia (BCG počas 1 roka). Pri vysokom riziku progresie je indikovaná intravezikálna imunoterapia (BCG minimálne 1 rok) alebo okamžitá radikálna cystektómia. Pri výbere konkrétnej terapie je potrebné zhodnotiť možné komplikácie. Liečba rakoviny močového mechúra (štádiá T2, T3, T4) Liečba rakoviny močového mechúra (štádiá T2, T3, T4) - systémová chemoterapia rakoviny močového mechúra. Približne u 15 % pacientov s rakovinou močového mechúra sú diagnostikované aj regionálne alebo vzdialené metastázy a takmer u polovice pacientov sa metastázy objavia po radikálnej cystektómii alebo rádioterapii. Bez ďalšej liečby je prežitie takýchto pacientov zanedbateľné. Hlavným chemoterapeutickým liekom v systémovej chemoterapii je cisplatina, avšak vo forme monoterapie sú výsledky liečby výrazne horšie v porovnaní s kombinovaným použitím tohto lieku s metotrexátom, vinolastínom a doxorubicínom (MVAC). Avšak liečba rakoviny močového mechúra MVAC je sprevádzaná ťažkou toxicitou (úmrtnosť počas liečby je 3-4%). V posledných rokoch bolo navrhnuté použiť nový chemoterapeutický liek gemcitabín v kombinácii s cisplatinou, čo umožnilo dosiahnuť podobné výsledky MVAC s výrazne nižšou toxicitou. Kombinovaná chemoterapia je u 40-70% pacientov čiastočne alebo úplne účinná, čo slúžilo ako základ pre jej použitie v kombinácii s mystektómiou alebo rádioterapiou v neoadjuvantnej alebo adjuvantnej terapii. Neoadjuvantná kombinovaná chemoterapia Indikovaná pacientom v štádiu T2-T4a pred radikálnou cystektómiou alebo radiačnou liečbou a je zameraná na liečbu rakoviny močového mechúra z možných mikrometastáz, čím sa znižuje pravdepodobnosť reidivácie. a u niektorých pacientov na zachovanie močového mechúra. Pacienti ho ľahšie tolerujú až do hlavnej liečby (cystektómia alebo ožarovanie), ale randomizované štúdie ukázali malú alebo žiadnu účinnosť. U niektorých pacientov (malý nádor, absencia hydronefrózy, papilárna štruktúra nádoru, možnosť úplného vizuálneho odstránenia nádoru pomocou TUR) v 40 % prípadov sa adjuvantná chemoterapia v kombinácii s ožarovaním vyhla cystektómii, ale sú potrebné randomizované štúdie takéto odporúčanie. Adjuvantná systémová chemoterapia Jeho rôzne režimy (štandardný režim MVAC, rovnaké lieky vo vysokých dávkach, gemcitabín v kombinácii s cisplatinou) sú predmetom štúdie v randomizovanej štúdii Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra, ktorá zatiaľ neumožňuje jednu zo svojich možností byť odporúčané. Režim MVAC pre metastatické lézie bol účinný len u > 15-20 % pacientov (predĺženie života len o 13 mesiacov). Zároveň boli výsledky lepšie u pacientov s metastázami do regionálnych lymfatických uzlín v porovnaní s metastázami do vzdialených orgánov. Keď bola kombinácia MVAC neúčinná, odhalila sa vysoká účinnosť zmeny režimu na gemcitabín a paklitaxel. Ako primárna terapia sa dosiahli dobré výsledky s kombináciou gemcitabínu, cisplatiny a paklitaxelu. Na záver je potrebné poznamenať, že systémová chemoterapia nie je indikovaná pri invazívnom karcinóme močového mechúra bez prítomnosti metastáz. Optimálne indikácie na jeho použitie možno určiť až po ukončení randomizovaných štúdií.

Pre citáciu: Figurka K.M. Chemoterapia nádorov močových ciest // BC. 2003. Číslo 11. S. 631

Ruské centrum pre výskum rakoviny. N.N. Blokhin RAMS

Komu Močový trakt zahŕňa zberné kanáliky, kalichy, panvu, močovod, močový mechúr a močovú trubicu. Ich sliznica je pokrytá prechodným epitelom, s výnimkou distálnej časti močovej rúry, ktorá je vystlaná dlaždicovým epitelom. Prechodný epitel má genetickú a morfologickú podobnosť v celom močovom trakte. Okrem názvu „prechodný epitel“ sa v literatúre často používa aj pojem „urotel“.

Z orgánov močového traktu je močový mechúr najčastejšie postihnutý malígnymi novotvarmi: rakovina močového mechúra je asi 2-2,5% všetkých druhov rakoviny . V štruktúre onkologickej morbidity v ruskej populácii predstavuje rakovina močového mechúra 4,4 % všetkých nádorov u mužskej populácie a 1,1 % u ženskej populácie. Nádory panvy a močovodu sú oveľa menej časté a tvoria asi 7 % a 1 % všetkých malígnych novotvarov obličiek a horných močových ciest. Primárna rakovina močovej trubice je veľmi zriedkavá.

Viac ako 90 % nádorov močových ciest sú karcinómy z prechodných buniek, asi 7 % sú skvamocelulárne neoplazmy, zriedkavý je adenokarcinóm.

Väčšina prác venovaných chemoterapii uroteliálneho karcinómu sa zaoberá liečbou karcinómu močového mechúra (BC). Predpokladá sa, že nádory z prechodných buniek horných močových ciest reagujú na chemoterapiu rovnako ako novotvary močového mechúra.

Medikamentózna terapia sa používa pri povrchovej aj invazívnej a diseminovanej rakovine močového mechúra. Pri povrchových novotvaroch sa intravezikálna chemoterapia používa najmä po radikálnom chirurgickom odstránení nádoru. Hlavným cieľom adjuvantnej chemoterapie je zabrániť recidíve ochorenia a zabrániť progresii nádoru. .

Najaktívnejšie chemoterapeutické lieky na intravezikálne použitie sú tiofosfamid, mitomycín C, doxorubicín, epirubicín. Používajú sa rôzne jednotlivé dávky a liečebné režimy. Podľa súhrnných údajov mnohých autorov, ktorí vykonali randomizované štúdie na štúdium vplyvu profylaktickej chemoterapie na výskyt relapsov BC, boli relapsy povrchovej BC po transuretrálnej resekcii (TUR) močového mechúra v priemere asi 60 %. Profylaktické použitie tiofosfamidu znížilo ich frekvenciu v priemere o 17%, doxorubicín - o 18%, mitomycín C - o 15%.

Neskoršie randomizované štúdie zahŕňajúce významný počet pacientov tiež potvrdili pozitívny účinok adjuvantnej intravezikálnej chemoterapie na zníženie miery recidívy povrchového karcinómu močového mechúra, neodhalili významné rozdiely vo frekvencii progresie nádoru a nezaznamenali rozdiely v dlhodobej liečbe výsledky medzi pacientmi, ktorí dostávali profylaktickú liečbu, a tými, ktorí dostávali iba TUR.

Zaujímavé údaje publikovali Tolley et al. o adjuvantnom použití mitomycínu C u pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra po transuretrálnej resekcii. Autori analyzovali frekvenciu recidívy karcinómu močového mechúra u troch skupín pacientov: v skupine 1 bolo do močového mechúra po dobu 1 hodiny najneskôr 24 hodín po TUR podaných 40 mg mitomycínu, v skupine 2 bol mitomycín podaný jedenkrát po TUR pri rovnakú dávku a potom sa takéto instilácie robili raz za 3 mesiace počas celého roka, v skupine 3 sa adjuvantná liečba nerobila. Analýza ukázala, že riziko recidívy sa znížilo v skupine 1 o 34 %, v skupine 2 o 50 % (p=0,01 a 0,0001) v porovnaní s pacientmi v skupine 3.

Je potrebné poznamenať, že intravezikálna adjuvantná chemoterapia je menej účinná ako intravezikálna BCG terapia. Posledne menovaný nielen znižuje frekvenciu relapsov v priemere o 45%, ale znižuje aj pravdepodobnosť progresie nádoru. Transuretrálna resekcia močového mechúra nasledovaná intravezikálnou imunoterapiou BCG vakcínou sa považuje za „zlatý štandard“ v liečbe povrchovej rakoviny močového mechúra. Bohužiaľ, vysoká toxicita BCG obmedzuje jeho použitie.

Európska urologická asociácia odporúča všetkým pacientom po TUR jednorazovú intravezikálnu instiláciu chemoterapie. Pacienti s nízkym rizikom recidívy nepotrebujú ďalšiu chemoterapiu. Pacienti s priemerným a vysokým rizikom recidívy by mali podstúpiť 4-8-týždňovú kúru intravezikálnej chemoterapie alebo BCG terapie. Uskutočniteľnosť udržiavacej intravezikálnej chemoterapie dlhšie ako 6 mesiacov, ak nedôjde k relapsu, nebola dokázaná.

Pri povrchovej rakovine močového mechúra sa skúmajú nové chemoterapeutické lieky. Dalbagni et al vykonali štúdiu fázy 1 intravezikálneho gemcitabínu u 18 pacientov s BCG-rezistentným povrchovým karcinómom močového mechúra. Boli použité dávky v rozmedzí od 500 do 2000 mg. Gemcitabín sa podával injekčne do močového mechúra počas 1 hodiny dvakrát týždenne počas 3 týždňov. Po týždňovej prestávke sa uskutočnil druhý cyklus rovnakej chemoterapie. V dôsledku liečby došlo u 7 pacientov k úplnej regresii nádoru (negatívny cytologický a histologický nález), u 4 pacientov bola odpoveď zmiešaná (negatívne výsledky biopsie, ale pozitívny cytologický nález). V súčasnosti prebieha niekoľko štúdií na skúmanie účinnosti gemcitabínu pri povrchovej rakovine močového mechúra.

Okrem adjuvantného použitia možno ako nezávislý spôsob liečby použiť aj intravezikálnu chemoterapiu. Zvyčajne v takýchto prípadoch hovoríme o pacientoch s rakovinou močového mechúra in situ alebo pacientoch s povrchovými nádormi, ktoré z toho či onoho dôvodu nemožno chirurgicky liečiť. Najčastejšie používanou intravezikálnou chemoterapiou je mitomycín. Avšak účinnosť chemoterapie rakoviny in situ je nižšia ako účinnosť terapie BCG.

Na zvýšenie účinnosti sa do liečebného režimu zaraďuje viacero liekov na chemoterapiu alebo sa používa kombinácia chemoterapie s imunoterapiou. Kombinované použitie viacerých liekov umožňuje dosiahnuť uspokojivé výsledky a súčasne znížiť toxicitu BCG terapie.

v RONC im. N.N. Blokhin RAMS tiež študoval účinnosť intravezikálnej chemoterapie pri povrchovej rakovine močového mechúra. Použili sa adriablastín, farmarubicín, tiofosfamid a mitomycín. Ukázalo sa, že Najúčinnejšími liekmi na liečbu papilárnej rakoviny močového mechúra sú farmorubicín. (objektívna miera remisie bola 64,3 %) a mitomycín (frekvencia úplnej regresie 30,8 %, parciálnej regresie - 15,4 %). V rámci adjuvantnej chemoterapie bol použitý adriamycín a tiotef. Najväčšiu účinnosť vykázal tiofosfamid, ktorého užívanie umožnilo znížiť frekvenciu relapsov o 21,6 % v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov, ktorí po TUR nedostávali adjuvantnú liečbu.

Vzhľadom na povrchové nádory obličkovej panvičky a močovodu je chirurgická liečba považovaná za metódu voľby (intrakavitárna chemoterapia sa prakticky nepoužíva). Diskutuje sa o problematike intrakavitárnej BCG terapie, publikácií o výsledkoch imunoterapie je málo, ale metóda zatiaľ nenašla široké uplatnenie.

Karcinóm z prechodných buniek močovej trubice sa u pacientov s rakovinou močového mechúra vyvinie najčastejšie sekundárne. Pri postihnutí močovej trubice sa uprednostňuje chirurgický spôsob liečby. Pokusov o intrauretrálne podávanie liekov na chemoterapiu bolo málo a je mimoriadne ťažké posúdiť účinnosť tohto spôsobu liečby.

Systémová chemoterapia uroteliálnej rakoviny sa začala rýchlo rozvíjať v 80. rokoch minulého storočia a spočiatku sa používala pri diseminovaných nádoroch. Po preukázaní účinnosti metotrexátu a ďalších protinádorových látok ako doxorubicín, cisplatina, vinblastín, prišlo na rad použitie kombinácií týchto liekov. Boli vyvinuté režimy chemoterapie , pričom hlavné sú CMV (cisplatina 100 mg/m 2 intravenózne kvapkať na 2. deň, metotrexát 30 mg/m 2 intravenózne na 1. a 8. deň, vinblastín 4 mg/m 2 intravenózne na 1. a 8. deň), CISCA (cisplatina 70 mg/m 2 intravenózne kvapkať 1. deň, doxorubicín 40 mg/m 2 intravenózne 1. deň, cyklofosfamid 400 mg/m 2 intravenózne 1. deň), MVAC (metotrexát 30 mg/m 2 intravenózne 1., 15. a 22. deň, vinblastín 3 mg/m 2 intravenózne 2., 15. a 22. deň, doxorubicín 30 mg/m 2 intravenózne 2. deň, cisplatina 70 mg/m 2 intravenózne drip v deň 2). Najvyššia účinnosť bola zaznamenaná pri aplikácii režimu M-VAC : objektívny účinok bol zaznamenaný u 72 % pacientov a 36 % malo úplnú remisiu. Výsledky liečby boli lepšie u pacientov s metastázami v lymfatických uzlinách ako u pacientov s viscerálnymi metastázami. Pacienti s úplnou regresiou nádoru mali dlhodobé prežívanie. Metastázy rakoviny obličkovej panvičky a močovodu reagovali na chemoterapiu lepšie ako metastázy rakoviny močového mechúra.

Následne sa uskutočnila randomizovaná štúdia porovnávajúca účinnosť dvoch režimov chemoterapie: CISCA a M-VAC. Úplná a čiastočná regresia nádoru sa pozorovala u 65 % pri režime M-VAC a u 46 % pri režime CISCA (p<0,05). Средняя выживаемость была 11,2 мес. и 8,4 мес. после применения M-VAC и CISCA соответственно . Таким образом, схема M-VAC подтвердила свое преимущество перед другими видами комбинированной химиотерапии и до последнего времени считалась основным режимом при лечении больных распространенным уротелиальным раком.

Pokroky v chemoterapii pre diseminované uroteliálne nádory viedli k jej použitiu pri lokálne pokročilom karcinóme močového mechúra ako neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby.

Ciele neoadjuvantnej chemoterapie (CT) sú: 1) zmenšenie veľkosti alebo štádia nádoru; 2) zvýšenie ablasticity operácie a zvýšenie resekability nádoru; 3) vplyv na mikrometastázy.

Pri vykonávaní neoadjuvantnej chemoterapie je možné určiť citlivosť nádoru na protinádorové činidlá in vivo. Toto je veľmi dôležitý bod, pretože vám umožňuje včas sa orientovať v súvislosti s ďalšou liečbou pacienta. V prípadoch, keď CT bolo neúčinné, je pacientovi ponúknutá cystektómia. Ak po dvoch liečebných cykloch dôjde k výraznému poklesu nádoru (viac ako 50 %), potom možno pokračovať v chemoterapii, kým sa nepridá úplná regresia alebo radiačná terapia. Za predpokladu, že „odpoveď“ mikrometastáz bude rovnaká ako pri primárnom nádore, možno dúfať v zlepšenie výsledkov liečby. Včasná liečba mikrometastáz zvyšuje možnosti CT, pretože lieky pôsobia na malé objemy najaktívnejšej časti buniek. Nakoniec, s úplnou regresiou novotvaru, je možné zachrániť močový mechúr.

Spolu s vyššie uvedenými výhodami má neoadjuvantná chemoterapia aj určité nevýhody: po prvé, nie všetci pacienti potrebujú chemoterapiu na mikrometastázy; po druhé, použitá kombinovaná chemoterapia je dosť toxická, pozorujú sa úmrtia v dôsledku komplikácií liečby; po tretie, ak je neoadjuvantná chemoterapia neúčinná, stráca sa čas na vykonanie radikálnej operácie.

Hodnotenie efektu neoadjuvantnej chemoterapie je najťažším momentom. Napriek použitiu najmodernejších výskumných metód (CT, MRI) chyba dosahuje 30-40%. Podľa RCRC RAMS u 75 % pacientov s klinicky úplnou regresiou nádoru, ktorí podstúpili cystektómiu, boli nádorové bunky nájdené histologicky v hrúbke steny močového mechúra. To znamená, že dosiahnutie klinicky úplnej regresie neznamená vyliečenie pacienta. Preto väčšina špecialistov vykonáva cystektómiu aj u pacientov s klinicky úplnou regresiou nádoru.

Výsledky neoadjuvantnej chemoterapie sú kontroverzné. Niektorí autori uvádzajú zlepšenie dlhodobých výsledkov liečby, iní uvádzajú, že zlepšenie sa týka iba pacientov s pokročilými štádiami ochorenia – T3 – T4, iní nezaznamenávajú výhodu v prežívaní pacientov, ktorí podstúpili predoperačnú liečbu v porovnaní s tými, ktorí dostali iba chirurgickú liečbu. Existuje názor, že neoadjuvantná chemoterapia rozdeľuje pacientov iba na pacientov s dobrou prognózou (tých, ktorí dosiahli úplnú regresiu nádoru) a zlou prognózou (liečených s čiastočným efektom alebo bez efektu).

Adjuvantná chemoterapia sa vykonáva u pacientov s vysokým rizikom recidívy po radikálnej operácii. . Medzi faktory, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť recidívy, patria histologicky potvrdené metastázy vo vzdialených regionálnych lymfatických uzlinách, nádorová infiltrácia paravezikálneho tkaniva, nádorová invázia do lymfatických alebo krvných ciev.

Pozitívna kvalita adjuvantnej chemoterapie spočíva v tom, že ovplyvňuje údajné mikrometastázy - minimálny objem nádoru vytvára najpriaznivejšie podmienky na dosiahnutie pozitívneho výsledku. Okrem toho sa chemoterapia podáva po operácii a ak je neúčinná, nestráca sa čas pred radikálnou chirurgickou liečbou, ako to môže byť pri neoadjuvantnej chemoterapii. Hlavnou nevýhodou pooperačnej chemoterapie je nedostatočná kontrola jej účinnosti. Predpokladá sa, že niektorí pacienti dostávajú zjavne neúčinnú liečbu, čo môže viesť k nežiaducim následkom.

Uskutočnilo sa niekoľko prospektívnych kontrolovaných štúdií, ktoré skúmali účinnosť adjuvantnej chemoterapie. V štúdii Skinnera a spol. zahŕňali pacientov, ktorí podstúpili cystektómiu pre lokálne pokročilý karcinóm močového mechúra (pT3-4, pN+). Bola použitá kombinácia chemoterapeutických liekov CISCA. Vykonali 3-4 kurzy pooperačnej chemoterapie. Len 61 % pacientov dokázalo preniesť plánovanú terapiu. Kontrolnú skupinu tvorili pacienti, ktorí po operácii nedostali liečbu. Medián prežívania v skupine s chemoterapiou bol 4,3 roka a v kontrolnej skupine 2,4 roka. Pooperačná chemoterapia umožnila predĺžiť obdobie bez relapsu o 14 mesiacov. Rozdiel vo výsledkoch však nebol významný.

V štúdii Stockleho a kol. u pacientov s rakovinou močového mechúra pT3-4a pN1-2 sa na adjuvantnú chemoterapiu použil režim M-VAC; 69 % pacientov dostalo 2-3 cykly chemoterapie. Kontrolná skupina nedostala žiadnu liečbu po cystektómii. S priemerným sledovaním 24 mesiacov. recidíva ochorenia bola zistená u 17 % pacientov, ktorí dostávali pooperačnú liečbu, a u 78 % v kontrolnej skupine. V celkovom prežívaní nebol žiadny významný rozdiel, hoci prežívanie bez ochorenia bolo vyššie v skupine s chemoterapiou.

Neexistuje konsenzus o účinnosti adjuvantnej chemoterapie. Niektorí autori sa domnievajú, že zlepšuje dlhodobé výsledky liečby v skupine pacientov s vysokým rizikom recidívy v priemere o 20 – 30 %. Otázka vhodnosti adjuvantnej liečby však zostáva predmetom výskumu.

Použitie chemoterapeutických režimov založených na použití cisplatiny pri uroteliálnom karcinóme je spojené s významnou toxicitou. Toxické prejavy sú vývoj neutropénie a infekčných komplikácií na jej pozadí; výrazná mukozitída, ktorá spôsobuje ťažkosti pri jedení, hnačka, ktorá zhoršuje celkový stav pacienta, vedie k strate hmotnosti, slabosti. Okrem toho sa pozoruje nevoľnosť a vracanie, renálna, kardiálna a neurologická toxicita. Napriek úspešnosti chemoterapie u diseminovaných nádorov je priemerná miera prežitia asi 1 rok, dlhodobé prežívanie sa pozoruje len u 15 – 20 % pacientov. Menej ako 5 % pacientov prežije 5 rokov. Preto bolo potrebné vytvoriť nové prístupy k liečbe uroteliálneho karcinómu, ktoré by mohli znížiť toxicitu terapie a zlepšiť dlhodobé výsledky.

Jedným z týchto prístupov bolo zvýšenie dávok chemoterapeutických liekov so súčasným použitím faktorov stimulujúcich kolónie. EORTC bola randomizovaná štúdia porovnávajúca štandardný M-VAC s vysokou dávkou M-VAC s faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov. Štúdia ukázala, že v skupine pacientov liečených vysokodávkovým režimom sa frekvencia mukozitídy a prejavov myelotoxicity znížila, ale podiel objektívnych remisií a priemernej dĺžky života bol v oboch skupinách rovnaký. Režim vysokých dávok M-VAC sa v súčasnosti neodporúča ako štandardná liečba.

V súvislosti s príchodom nových chemoterapeutických liekov sa skúmali nové režimy a režimy pre uroteliálny karcinóm. Jedným z najperspektívnejších je gemcitabín, protinádorové činidlo zo skupiny antimetabolitov. , ktorý vykazoval vysokú aktivitu u pacientov s prechodným karcinómom urotelových buniek.

Klinická štúdia gemcitabínu sa začala v roku 1994. Počas fázy I skúšania lieku bola jedna dávka gemcitabínu 875-1370 mg/m2. Liečivo sa podávalo 30-minútovou infúziou týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov každého 4-týždňového cyklu. Objektívny účinok sa pozoroval u 27 % pacientov. Ako výsledok tejto štúdie bola stanovená hlavná toxicita gemcitabínu: neutropénia (53 %), anémia (53 %), trombocytopénia (20 %), nehematologická toxicita (zvýšené hladiny AST, ALT) bola zaznamenaná u 27 %. , horúčka v 60%, vracanie v 40%. Bola tiež stanovená dávka obmedzujúca hematologická toxicita gemcitabínu – 1370 mg/m 2 raz týždenne.

Vzhľadom na povzbudivé výsledky fázy I sa v niekoľkých centrách v Severnej Amerike a Európe uskutočnila štúdia fázy II monoterapie gemcitabínom u pacientov s TBC. Celkovo bolo liečených 107 pacientov s diseminovaným karcinómom močového mechúra s mierou remisie približne 25 %.

Doteraz bolo dokončených niekoľko veľkých štúdií fázy II s použitím režimu gemcitabín-cisplatina. Terapia sa uskutočňovala podľa nasledujúcej schémy: gemcitabín 1000 mg/m2 intravenóznou infúziou v dňoch 1, 8 a 15; cisplatina 70-100 mg/m 2 intravenóznou infúziou v 1. alebo 2. deň každého cyklu. Interval medzi liečebnými cyklami bol 28 dní. Celková odpoveď na liečbu bola 48 – 66 % s mierou kompletnej remisie 15 – 28 %.

Vysoká účinnosť a dobrá znášanlivosť kombinácie gemcitabínu a cisplatiny umožnila jej porovnanie so štandardným režimom MVAC. K dnešnému dňu bola dokončená veľká, randomizovaná, nadnárodná, multicentrická štúdia fázy III. Štúdie sa zúčastnilo 405 pacientov s rakovinou močového mechúra v štádiu IV, ktorí predtým neabsolvovali chemoterapiu. V prvej skupine bolo 203 pacientov (gemcitabín + cisplatina), v druhej skupine 202 pacientov (MVAC). Celkové prežívanie, čas do progresie, progresia pri liečbe a miery remisie (49 % s gemcitabínom plus cisplatinou a 46 % s MVAC) boli podobné v oboch skupinách. Toxicita však bola nižšia a znášanlivosť bola lepšia pri liečbe gemcitabínom + cisplatinou. Okrem toho sa v režime GC v menšej miere používali adjuvans a podporné lieky (krvné transfúzie, antiemetiká, analgetiká).

Touto cestou, liečba gemcitabínom + cisplatinou sa ukázalo byť bezpečnejšie a je alternatívou k režimu MVAC pre lokálne pokročilý a diseminovaný uroteliálny karcinóm . U týchto pacientov možno ako štandardnú liečbu použiť režim gemcitabín + cisplatina.

Taxány sú ďalšou triedou protirakovinových liekov. Mechanizmus účinku je stimulovať polymerizáciu bunkového proteínu tubulín a zabrániť jeho depolymerizácii, čo vedie k narušeniu tvorby bunkového vretienka a bunkovej retencii v G2 a M fáze mitózy. Použitie docetaxelu u pacientov s metastatickým uroteliálnym karcinómom ako chemoterapie prvej línie viedlo k objektívnej remisii u 31 % pacientov. Avšak použitie docetaxelu u pacientov, ktorí predtým dostávali chemoterapiu s inými liekmi, dosiahlo odpoveď len u 13 % pacientov.

Použitie paklitaxelu v kombinácii s metotrexátom a cisplatinou viedlo k objektívnej regresii nádoru u 40 % pacientov predtým liečených chemoterapiou M-VAC. Ďalej sa skúmali kombinácie paklitaxelu s cisplatinou, karboplatinou, avšak najsľubnejšie bolo zavedenie paklitaxelu v kombinácii gemcitabínu s cisplatinou.

Štúdia zahŕňala predtým neliečených pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom močového mechúra, ktorí mali merateľné prejavy ochorenia. Cisplatina sa podávala v deň 1 vo fixnej ​​dávke 70 mg/m2. Paklitaxel a gemcitabín sa podávali v dňoch 1 a 8 so zvyšovaním dávky. Celkovo bolo podaných až 6 cyklov chemoterapie s intervalom 3 týždňov. Štúdia zahŕňala 61 pacientov, vrátane 15 vo fáze I. Toxicita limitujúca dávku bola asténia. Pre fázu II štúdie sa odporúča paklitaxel 80 mg/m2 a gemcitabín 1000 mg/m2. Tento režim vo finálnej podobe dostalo 49 pacientov. Hlavnou nehematologickou toxicitou bola asténia 2. stupňa u 18 pacientov, s včasným nástupom u 5 z nich a asténia 3. stupňa u 4 pacientov. Neutropénia a trombocytopénia 3.-4. stupňa sa pozorovali u 27 (55 %) a 11 (22 %) pacientov. Febrilná neutropénia bola zaznamenaná u 11 pacientov, 1 pacient zomrel na neutropenickú sepsu. Ukázalo sa, že kombinácia je aktívna pri všetkých úrovniach dávky. Účinok bol hodnotený u 58 zo 61 pacientov. Dosiahnutých 16 (27,6 %) úplných a 29 (50 %) čiastočných účinkov, celková účinnosť terapie bola 77,6 % (95 % interval spoľahlivosti, 60-98 %). Medián prežívania je známy len u pacientov z fázy I štúdie, ktorá bola 24 mesiacov. Autori dospeli k záveru, že kombinácia paklitaxelu, cisplatiny a gemcitabínu sa ukázala ako bezpečná a vysoko účinná u pacientov s pokročilým karcinómom močového mechúra.

U pacientov s urotelovými nádormi sa často rozvinie porucha funkcie obličiek, a preto je použitie chemoterapeutických režimov so zaradením cisplatiny nežiaduce. Sú potrebné alternatívne liečby. Hussain a kol. študovali účinnosť kombinácie paklitaxelu, karboplatiny a gemcitabínu u 49 pacientov s pokročilým uroteliálnym karcinómom bez predchádzajúcej chemoterapie. Liečba sa uskutočňovala podľa schémy: paclitaxel 200 mg/m2 1. deň, karboplatina AUC-5 1. deň a gemcitabín 800 mg/m2 1. a 8. deň. 43 pacientov malo prechodné bunky, 6 malo skvamózny alebo zmiešaný karcinóm. Celkovo bolo vykonaných 272 cyklov chemoterapie, v priemere každý pacient dostal 6 cyklov (od 1 do 15). Hlavná toxicita bola hematologická: neutropénia 3.-4. stupňa (u 17 a 19 pacientov), ​​trombocytopénia 3. stupňa - u 15 pacientov, 4. stupeň - u 6., anémia 3. a 4. stupňa bola registrovaná u 10 a 2 pacientov. Periférna neuropatia 3. stupňa bola zaznamenaná u 4 pacientov, hnačka - u 2 pacientov. Frekvencia febrilnej neutropénie bola 1,4 % a nevyskytli sa žiadne úmrtia v dôsledku toxicity. Účinnosť liečby bolo možné vyhodnotiť u 47 pacientov zo 49. U 15 pacientov (32 %) bola zaznamenaná úplná regresia ochorenia, u 17 (36 %) čiastočná regresia. Objektívny efekt bol pozorovaný vo všetkých nádorových lokalizáciách, vrátane. u 15 (68 %) z 22 pacientov s viscerálnymi metastázami. Priemerná dĺžka života bola 14,7 mesiaca, 1 rok žilo 59 % pacientov. Kombinácia paklitaxelu, karboplatiny a gemcitabínu teda preukázala vysokú účinnosť pri liečbe pacientov s pokročilým uroteliálnym karcinómom.

Výsledky medikamentóznej terapie uroteliálneho karcinómu dosiahnuté v poslednom desaťročí teda umožňujú pripísať ho chemosenzitívnym nádorom. Pri povrchových novotvaroch močového mechúra jednorazové intravezikálne podanie mitomycínu bezprostredne po transuretrálnej resekcii ukázalo vysokú účinnosť pri prevencii relapsov. Pri lokálne pokročilých a diseminovaných nádoroch sa objavil nový štandard chemoterapie – režim gemcitabín + cisplatina. Je rovnako účinný ako režim M-VAC, ale je menej toxický a pacienti ho ľahšie znášajú. Ďalšie perspektívy medikamentóznej terapie uroteliálneho karcinómu sú spojené so štúdiom trojzložkových kombinácií so zaradením taxánov, vývojom chemoterapeutických režimov druhej línie a prekonávaním mechanizmov nádorovej rezistencie.

Literatúra:

1. Davydov M.I., Axel E.M. "Zhubné novotvary v Rusku a krajinách SNŠ v roku 2000". Moskva, 2002.

2. Lamm D.L. "Diagnostika a liečba rakoviny močového mechúra". "Protirakovinové lieky." - 1992. - Vol 3 (Suppl 1). - S. 39-47.

3. Kurth K., Tunn U., Ay R., Schroder F.H. a kol. "Adjuvantná chemoterapia pre povrchový karcinóm močového mechúra z prechodných buniek: dlhodobé výsledky randomizovanej štúdie európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny porovnávajúcej samotný doxorubicín, etoglucid a transuretrálnu resekciu". J. Urol., 1997, zv. 158, č. 2, str. 378-384.

4. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. a pracovná skupina Rady pre lekársky výskum pre povrchnú rakovinu močového mechúra. "Účinok intravezikálneho mitomycínu C na recidívu novo diagnostikovaného povrchového karcinómu močového mechúra: ďalšia správa so 7-ročným sledovaním". J. Urol.", 1996, roč. 155, č. 4, str. 1233-1238.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. "Intravezikálny Bacillus Calmette-Guerin znižuje riziko progresie u pacienta s povrchovým karcinómom močového mechúra: metaanalýza publikovaných výsledkov randomizovaných klinických štúdií." J. Urol., 2002, roč. 168, č. 5, str. 1964-1970.

6. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. a kol. "Usmernenia pre rakovinu močového mechúra" "Europ. Urol.", 2002, roč. 41, č. 2, s. 105-112.

7. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J. a kol. "Štúdia fázy I s intravezikálnym gemcitabínom u bacilu Calmette-Guerin-refraktérneho karcinómu z prechodných buniek močového mechúra". J. Clin. Oncol.", 2002, 20: 3193-3198.

8. Lundholm C., Norlen B.J., Ekman P., Jahnson S., et al.. "Randomizovaná prospektívna štúdia porovnávajúca dlhodobé intravezikálne instilácie Mitomycínu C a Bacillus Calvette-Guerin u pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra". "J. Urol." 1996, V.156, N2 (časť 1), P 372-376.

9. Sekine H., Fukui I., Yamada T. a kol. "Intravezikálna sekvenčná terapia mitomycínom C a doxorubicínom pre karcinóm močového mechúra in situ: výsledok dlhšieho sledovania". J. Urol.", 1994, roč. 151, č. 1, str. 27-30.

10. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Sekvenčný bacil Calmette-Guerin a epirubicín verzus samotný bacil Calmette-Guerin pre povrchové nádory močového mechúra: randomizovaná prospektívna štúdia. J. Urol.", 1999, roč. 162, č. 2, str. 339-342"

11. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P-U., a kol. „Severská štúdia porovnávajúca intravezikálne instilácie striedajúceho sa mitomycínu C a BCG so samotným BCG pri karcinóme močového mechúra in situ“. J. Urol.", 1999, roč. 161, č. 4 Výročná schôdza AUA 1. až 6. mája 1999, Dallas, Texas. S. 286 č. 1107.

12. Matveev B.P., Figurin K.M., Romanov V.A., Burnaz A.O. "Intravezikálna chemoterapia pre povrchové nádory močového mechúra". „Urol. and Nephrol.", 1992, č. 4-6, str. 13-15.

13. Matveev B.P., Figurin K.M., Romanov V.A., Chebyn N.L. "Naše skúsenosti s liečbou pacientov s povrchovou rakovinou močového mechúra". „Urol. and Nephrol.", 1995, č. 5, str. 35-37.

14. Harker W., Meyers F.J., Freiha F.S., a kol. "Cisplatina, metotrexát a vinblastín (CMV): Účinný režim chemoterapie pre metastatický karcinóm prechodných buniek močového traktu: Štúdia onkologickej skupiny v Severnej Kalifornii". J. Clin. Oncol.", 1985, 3: 1463-1470

15. Logothetis C.J., Samuels M.L., Ogden S., a kol. "Chemoterapia cyklofosfamidom, doxorubicínom a cisplatinou pre pacientov s lokálne pokročilými uroteliálnymi nádormi s metastázami v uzlinách alebo bez nich". J. Urol.", 1985, roč. 134, str. 460-464.

16. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. "Predbežné výsledky M-VAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) pre karcinóm prechodných buniek urotelu". J. Urol.", 1985, roč. 133, str. 403-407.

17. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. "Metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina pre pokročilý karcinóm prechodných buniek urotelu: účinnosť a vzorce odpovede a relapsu". "Rakovina", 1989, zv. 64, str. 2448-2458.

18. Logothetis C.J., Dexeus F., Sella A., et al. "Prospektívna randomizovaná štúdia porovnávajúca CISCA s chemoterapiou M-VAC pri pokročilých metastatických uroteliálnych nádoroch". J. Clin. Oncol., 1989, 8:1050-1055.

19. Regalado R.I., Chechile G.E., Errando C., Marcuello E. a kol. "Neoadjuvantná chemoterapia (karbovín) pri invazívnej rakovine močového mechúra". J. Urol.", 1997, roč. 157, č. 4. 92. výročná schôdza AUA, 12. - 17. apríla 1997. č. 1513.

20. Malmstrom P-U., Rintala E., Wahlqvist R., Hellstrom P. a kol., "Päťročné sledovanie prospektívnej štúdie radikálnej cystektómie a neoadjuvantnej chemoterapie: štúdia severskej cystektómie I". J. Urol.", 1996, roč. 155, č. 6, str. 1903-1906.

21. Bassi P., Pagano F., Pappagallo G., Cosciani S. a kol. „Neoadjuvantná M-VAC chemoterapia invazívnej rakoviny močového mechúra: G.U.O.N.E. multicentrická štúdia fázy III. Európska urológia, 1988, 33, S1. XIII. kongres Európskej urologickej asociácie, 21. – 25. marca 1998, Barcelona“. nie 567.

22. Cortesi E. Neoadjuvantná liečba lokálne pokročilého karcinómu močového mechúra: randomizovaná prospektívna klinická štúdia. Tridsiate prvé výročné stretnutie Americkej spoločnosti klinickej onkológie, 20. – 23. mája 1995. Program/Proceedings. Los Angeles, CA. nie 623.

23. Per-Uno M., Erkki R., Rolf W. a kol. "Neoadjuvantná chemoterapia pri rakovine močového mechúra: randomizovaná štúdia." Scand. J. Urol. Nephrol, 1993, 27: 355-362.

24. Skinner D.G., Daniels J.R., Russell C.A., a kol. "Úloha adjuvantnej chemoterapie po cystektómii pre invazívny karcinóm močového mechúra: prospektívna porovnávacia štúdia". J. Urol.", 1991, roč. 145, str. 459-464.

25. Stockle M., Meyenburg W., Wellek S. a kol. "Pokročilý karcinóm močového mechúra (štádiá pT3b, pT4a, pN1 a pN2): Zlepšené prežitie po radikálnej cestektómii a adjuvantných cykloch chemoterapie - výsledky kontrolovanej prospektívnej štúdie." J. Urol.", 1992, roč. 148, str. 302-307.

26. Sternberg C.N., de Mulder H.P., Schornagel J. a kol. "Randomizovaná štúdia fázy III v pokročilých nádoroch urotelového traktu s vysokou intenzitou M-VAC chemoterapie a G-CSF oproti klasickému M-VAC". ASCO 2000, s. 329

27. Pollera CF, Ceribelli A, Crecco M, et al: "Týždenný gemcitabín pri pokročilom karcinóme močového mechúra: predbežná správa zo štúdie fázy I". "Ann Oncol", 1994, 5: 182-184.

28. DeLena M, Gridelli C, Lorusso V, et al: "Aktivita gemcitabínu (objektívne odpovede a zlepšenie symptómov) pri rezistentnom štádiu IV rakoviny močového mechúra" (abstrakt). "Proc Am Soc Clin Oncol", 1996 15: 246.

29. Stadler WM, Kuzel TM, Roth B, et al: "Štúdia fázy II jednočinného gemcitabínu u predtým neliečených pacientov s metastatickým uroteliálnym karcinómom." "J Clin Oncol.", 1997, 15: 3394-3398.

30 Moore MJ, Tannock IF. Ernst DS, et al.. "Gemcitabín: sľubný nový prostriedok v liečbe pokročilého uroteliálneho karcinómu". J Clin. Oncol.", 1997, 15, 3441-3445

31. Kaufman D. Stadler W, Carducci M, a kol. „Gemcitabín (GEM) plus cisplatina (CDDP) pri metastatickom karcinóme prechodných buniek (TCQ: konečné výsledky štúdie fázy II". „Proc Am Soc Clin Oncol" 1998.17. 320a. abstrakt 1235.

32. Mancarella S. Lorusso V. Manzione L, a kol. Gemcitabín/cisplatina pri pokročilom karcinóme prechodných buniek močového traktu (TCQ: multicemerová štúdia fázy II. Eur J Cancer 1999, 35 (Suppl. 4), S347, abstrakt 1405.

33. Moore JM. Winquist EW, Murray N, a kol. "Gemcitabín plus cisplatina, aktívny režim pri pokročilom uroteliálnom karcinóme: štúdia fázy II skupiny klinických skúšok National Cancer Institute of Canada". Clin Oncol., 1999.17, 2876-2881.

34. Von der Maase H, Hansen S.W., Roberts J.T. et. al. „Gemcitabín a cisplatina verzus MVAC pri pokročilom alebo metastatickom karcinóme močového mechúra: výsledky veľkej, randomizovanej, nadnárodnej, multicentrickej štúdie fázy III“. J Clin Oncol., 2000, 17, 3068-3077.

35. de Wit R., Kruit W. H., Stoter G. a kol. "Docetaxel (Taxotere): účinná látka pri metastatickej uroteliálnej rakovine: výsledky štúdie fázy II u pacientov bez chemoterapie, "Br. J. Cancer, 1998, 78: 1342-1345.

36. McCaffrey J.A., Hilton S., Mazumdar M. "Štúdia fázy II s docetaxelom u pacientov s pokročilým alebo metastatickým karcinómom z prechodných buniek". "J Clin Oncol.", 1997, 15: 1853-1857.

37. Tu S.M., Hossa E., Amato R., a kol. Kombinovaná chemoterapia paklitaxel, cisplatina a metotrexát je účinná pri liečbe refraktérnych uroteliálnych malignít. J. Urol.", 1995, roč. 154, str. 1719-1722.

38. Bellmunt J., Guillem V., Paz-Ares L. a kol. "Štúdia fázy I-II paklitaxelu, cisplatiny a gemcitabínu pri pokročilom karcinóme urotelu z prechodných buniek". J. Clin. Oncol.", 2000, 18: 3247 - 3255.

39. Hussain M., Vaishampayan U., Du W. a kol. „Kombinácia paklitaxelu, karboplatiny a gemcitabínu je aktívna liečba pokročilého uroteliálneho karcinómu“. "J Clin Oncol", 2001, 19:2527-2533.

Intravezikálna chemoterapia u pacientov s povrchovou rakovinou močového mechúra: príležitosti na zlepšenie účinnosti a vyhliadok

K.M. Figúrka

GURONTS im. N.N. Blokhin RAMS

Rakovina močového mechúra (BC) je na prvom mieste medzi novotvarmi močového systému. Viac ako polovica pacientov s prvou diagnózou má povrchový nádor: papilárny – Ta, T1 – alebo plochý, často neviditeľný – karcinóm in situ (CIS).

Spomedzi povrchových novotvarov močového mechúra (BM) tvoria asi 70 % papilárne nádory ohraničené sliznicou steny močového mechúra. Spravidla ide o vysoko diferencované novotvary, ktoré sa zriedka opakujú a progredujú. Naproti tomu CIS, ktorý predstavuje 1-4 % primárnych nádorov a v 5 % prípadov je spojený s povrchovými novotvarmi, je agresívny nádor a ak sa nelieči, progreduje v 54 % prípadov do 5 rokov.

Charakteristickým znakom priebehu povrchového karcinómu močového mechúra po chirurgickom odstránení nádoru sú časté recidívy a tendencia k progresii, teda k prechodu do invazívneho karcinómu alebo k zníženiu stupňa diferenciácie nádorových buniek (G). Relapsy povrchového karcinómu močového mechúra po transuretrálnej resekcii močového mechúra (TUR) sa v priebehu 5 rokov vyvinú v priemere u 60 – 70 % pacientov a rýchlosť progresie je asi 15 – 20 %.

Príčiny recidívy sú difúzna povaha neoplastických zmien v uroteli, prítomnosť ložísk CIS spojených s papilárnym nádorom; možnosť implantácie nádorových buniek počas operácie; malé tumory vynechané počas TUR. Cystoskopia 2-6 týždňov po TUR u 32-64 % pacientov odhalila neoplazmy, ktoré neboli odstránené počas transuretrálnej resekcie.

Faktory ovplyvňujúce recidívu nádoru, progresiu nádoru a výsledky liečby sú: počet nádorov v čase TUR; história recidívy, relaps do 3 mesiacov; veľkosť nádoru - čím väčší je nádor, tým vyššie je riziko recidívy; diferenciácia nádorových buniek (G).

Na základe prognostických faktorov sa rozlišuje niekoľko rizikových skupín: nádory s nízkym rizikom (štádium Ta, diferenciácia G1, jednotlivé

nádor, veľkosť menšia ako 3 cm); vysokorizikové nádory (štádium T1, stupeň G3, mnohopočetné alebo často sa opakujúce nádory, CIS); nádory stredného rizika (všetky ostatné nádory, Ta-1, G1-2, mnohopočetné, s priemerom väčším ako 3 cm).

Vykonávanie opakovanej TUR v počiatočných štádiách výrazne znižuje frekvenciu relapsov v budúcnosti. Radikalita TUR sa zvyšuje počas operácie s použitím fluorescenčnej kontroly. Pri povrchovej rakovine močového mechúra však samotná chirurgická liečba nestačí. Spolu s chirurgickým odstránením nádoru je potrebné vykonať liečbu zameranú na prevenciu relapsov a prevenciu progresie. Na tento účel sa používa intravezikálna chemoterapia (IVCT) alebo imunoterapia.

Najúčinnejšie lieky na povrchovú rakovinu močového mechúra sú adriamycín (doxorubicín), farmarubicín (epirubicín), mitomycín

C, tiofosfamid. Okrem toho sa používa etoglucid (epodil) a valrubicín.

V súčasnosti sa IVCT ako nezávislá metóda liečby používa zriedkavo, hlavne v CIS v prípadoch, keď nie je indikovaná intravezikálna BCG terapia. Podľa L. Boccona-Giboda (1999) je frekvencia kompletných regresií 38 – 53 % v závislosti od použitého chemoterapeutického lieku. Vo všeobecnosti je účinnosť IVCT pri CIS nižšia ako účinnosť intravezikálnej BCG terapie, pri použití ktorej sa dosiahne úplná regresia u 70 % pacientov.

Bola publikovaná metaanalýza výsledkov liečby 700 pacientov s CIS. 444 pacientov malo súčasne papilárne nádory. Deväť randomizovaných štúdií porovnávalo účinnosť BCG s účinnosťou liečby mitomycínom C (347 pacientov), ​​epirubicínom (168 pacientov), ​​adriamycínom (143 pacientov) a kombináciou adriablastínu a mitomycínu C (42 pacientov). Použilo sa 5 rôznych kmeňov BCG. Úplná regresia tumoru bola pozorovaná u 68,1 % pacientov v skupine BCG a u 51,5 % v skupine HPCT. Z dlhodobého hľadiska (priemerná doba sledovania 3,6 roka) sa bezrelapsový priebeh ochorenia pozoroval u 46,7 % v skupine BCG a v r.

26,2 % v skupine HPHT. Dlhodobý prínos BCG bol menší v porovnaní so skupinou s mitomycínom C, avšak ak sa použila udržiavacia liečba BCG, tento rozdiel sa stal signifikantným (p = 0,04). V skupine BCG došlo k 26 % zníženiu rizika progresie. Autori dospeli k záveru, že BCG je liekom voľby v liečbe CIS.

Pri papilárnych léziách sa VPCT predpisuje predovšetkým ako adjuvantná liečba po TURBT. V roku 1992

D.L. Lamm zhodnotil publikované údaje o účinnosti adjuvantného použitia tiofosfamidu, doxorubicínu a mitomycínu C pri povrchovej rakovine močového mechúra. Ukázalo sa, že použitie intravezikálnej chemoterapie po TUR vedie k zníženiu frekvencie relapsov v priemere o 15-18%. Adjuvantná IPCT neovplyvnila rýchlosť progresie povrchovej rakoviny močového mechúra. Nezistili sa žiadne významné rozdiely v účinnosti ani jedného lieku.

Novšie randomizované štúdie zahŕňajúce významný počet pacientov tiež potvrdili pozitívny účinok adjuvantnej IPCT na zníženie miery recidívy povrchového karcinómu močového mechúra, neodhalili významné rozdiely vo frekvencii progresie nádoru a nezaznamenali rozdiely v dlhodobej liečbe výsledky medzi pacientmi, ktorí dostali profylaktickú liečbu, a tými, ktorí podstúpili TUR samostatne.

Výhoda z hľadiska miery relapsov v skupine pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú IPCT, klesá so zvyšujúcim sa časom sledovania. Spoločná kontrolovaná štúdia vykonaná EORTC a MRC o profylaktickej chemoterapii povrchovej rakoviny močového mechúra, ktorá zahŕňala približne 2 500 pacientov, ukázala zníženie frekvencie relapsov počas 5-ročného obdobia iba o 7 %.

Prístupy k výberu chemoterapeutika a režim IVCT, uskutočniteľnosť a typ udržiavacej liečby určuje lekár v závislosti od svojich skúseností; často sú tieto rozhodnutia subjektívne. Napriek tomu existuje množstvo ustanovení, ktoré potvrdili ich dôležitosť a odporúčajú sa na široké uplatnenie.

Množstvo štúdií preukázalo vysokú účinnosť jednorazovej instilácie chemoterapeutika do močového mechúra v najkratšom čase po TUR. Áno, D.A. Tolley a kol. študovali frekvenciu relapsov BC u 3 skupín pacientov:

Skupina 1 dostala jednu intravezikálnu instiláciu 40 mg mitomycínu počas 24 hodín po TUR; v 2. skupine bolo zavedenie mitomycínu po TUR doplnené štvrťročne

fylaktické instilácie počas 1 roka; v skupine 3 adjuvantná chemoterapia nebola vykonaná. V dôsledku toho sa riziko recidívy v 1. skupine znížilo o 34 % (p=0,01) a v 2. skupine o 50 % (p=0,001) v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostali HPCT.

E. Bokopa a kol. publikované údaje z randomizovanej štúdie s jednorazovou dávkou 30 mg mitomycínu C v priebehu 6 hodín po TUR u pacientov s nízkym rizikom relapsu. 57 pacientov bolo hodnotených v skupine s mitomycínom C (skupina 1) a 64 v skupine s pozorovaním (skupina 2). Včasná recidíva bola zaznamenaná v 15,8 % prípadov v skupine 1 a v 34,3 % v skupine 2 (p<0,05), Однако различия в частоте поздних рецидивов и общей частоте рецидивов были недостоверными: соответственно 33,3 и 40,3% в 1-й группе и 34,3 и 54,1% во

2. V každej skupine postupoval iba 1 pacient. Vedľajšie účinky mitomycínu C boli minimálne. Autori dospeli k záveru, že jednorazové podanie mitomycínu C po TUR predĺžilo interval bez relapsu a znížilo počet skorých relapsov, neovplyvnilo však počet neskorých a celkových relapsov. Včasné podanie chemoterapeutického lieku umožňuje kontrolovať implantáciu nádorových buniek.

V súčasnosti Európska urologická asociácia odporúča jednorazovú včasnú instiláciu chemoterapie pre všetkých pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra po TUR. Dodatočná liečba v skupine s nízkym rizikom sa nesmie vykonávať, v skupine so stredným rizikom sa má pokračovať v chemoterapii a v skupine s vysokým rizikom je indikovaná intravezikálna BCG terapia.

Otázka trvania VPHT, potreba udržiavacej liečby nie je vyriešená. Boli teda publikované údaje o vyššej účinnosti 1-ročnej preventívnej IVCT s epirubicínom v porovnaní s 3-mesačnou kúrou: miera recidív bola 13 a 31,5 %, v uvedenom poradí.

Existujú správy, v ktorých účinnosť udržiavacej liečby nebola potvrdená

Výsledky štandardnej IVCT sú vo všeobecnosti horšie ako výsledky intravezikálnej imunoterapie s BCG vakcínou. Intravezikálna BCG terapia sa však pre svoju vysokú toxicitu odporúča hlavne pri vysoko zhubných nádoroch, kedy riziko progresie ochorenia prevažuje nad rizikom komplikácií. Pri nádoroch s nízkym a stredným rizikom sa uprednostňuje IPT. Prebieha výskum na zlepšenie účinnosti

aktivita HPHT a priblíženie jej výsledkov k výsledkom BCG terapie. Zároveň sa skúmajú možnosti využitia nových protirakovinových liekov.

Uskutočnilo sa množstvo štúdií o kombinovanom použití chemoterapeutických liekov a BCG vakcíny. E. Rintala a kol. študovali účinnosť IVCT s mitomycínom C (skupina 1) a striedanie mitomycínu C a BCG (skupina 2) v randomizovanej štúdii u 188 pacientov s rýchlou recidívou rakoviny močového mechúra Ta a T1 po TUR. Liečba prebiehala 2 roky. Relapsy počas obdobia instilácií boli zistené u 64 % a 62 % pacientov v 1. a 2. skupine. Priemerný čas do 1. relapsu bol 12 mesiacov v 1. skupine a 7 mesiacov v 2. skupine. V oboch skupinách sa miera recidív výrazne znížila v porovnaní s tými istými pacientmi pred začiatkom profylaktickej liečby (po samotnej TUR). Autori nezistili žiadny rozdiel v účinnosti oboch liečebných postupov.

J.A. Witjes a kol. po TUR boli pacienti so stredným a vysokým rizikom recidívy randomizovaní do 2 skupín: 90 pacientov z 1. skupiny dostávalo 4 týždenné instilácie 40 mg mitomycínu C a potom 6 týždenných instilácií BCG (Tice); 92 pacientov z 2. skupiny dostávalo 10 týždňových instilácií mitomycínu C, každá po 40 mg. Frekvencia bakteriálnej a chemickej cystitídy bola v oboch skupinách podobná. Alergické reakcie, vrátane kožnej vyrážky, boli častejšie v skupine s mitomycínom C (p=0,08). Systémové reakcie boli častejšie v skupine 1 (p=0,07). Pri priemernom čase sledovania 32 mesiacov sa relapsy vyskytli u 35 a 42 pacientov (p=0,36) a progresia sa vyskytla u 5 a 4 (p=0,70) z 1. a 2. skupiny, v uvedenom poradí. Medzi týmito dvoma skupinami teda neboli žiadne rozdiely v účinnosti a toxicite.

Hodnotili sa výsledky liečby 304 pacientov s CIS, ktorí dostávali terapiu v 2 skupinách: skupina 1 - 6 týždňových instilácií 40 mg mitomycínu C, po ktorých nasledovali jednomesačné injekcie striedavo BCG (120 mg) a mitomycín C; skupina 2 - iba intravezikálna BCG terapia v dávke 120 mg podľa rovnakej schémy. Dĺžka liečby bola 1 rok, priemerná doba sledovania bola 56 mesiacov. Úplná regresia nádoru na konci liečby bola pozorovaná v 78,9 % a 77,9 % prípadov v skupine 1 a 2, v uvedenom poradí. Priemerná doba bez relapsu bola v 1. skupine 39,1 mesiaca, v 2. skupine nebola dosiahnutá (p=0,03). Päťročné prežívanie bez ochorenia bolo 40,7 % a 53,8 %. V skupine 2 bol trend k zlepšeniu prežívania bez progresie (p=0,07). Autori dospeli k záveru, že použitie monoterapie BCG bolo viac

účinnejšie, ale striedanie liečby bolo lepšie tolerované.

Účinnosť adjuvantnej IVCT sa skúmala so striedavými injekciami 150 mg BCG vakcíny a 50 mg epirubicínu (skupina 1) a iba 150 mg BCG (skupina 2). Instilácie sa uskutočňovali týždenne počas 6 týždňov, potom mesačne počas 10 mesiacov. Hodnotilo sa 124 pacientov, priemerná doba sledovania bola 30,4 mesiaca. Rozdiely vo frekvencii relapsov a progresie karcinómu močového mechúra medzi oboma skupinami nedosiahli hladinu štatistickej významnosti. Interval do 1. relapsu v 1. skupine bol dlhší ako v 2. skupine (p=0,05). Výskyt toxicity a komplikácií bol významne nižší pri intermitentnej liečbe (27,3 %) ako pri samotnej BCG (70,7 %; p=0,001). Dospelo sa k záveru, že sekvenčná liečba BCG/epirubicínom je z hľadiska účinnosti porovnateľná so samotnou BCG a lepšia z hľadiska toxicity.

Uskutočňujú sa pokusy o použitie HPHT na pozadí vymenovania imunomodulátorov. Profylaktické IVCT s epirubicínom (8 týždenných instilácií 30 mg epirubicínu v 30 ml fyziologického roztoku počas 12 týždňov po TUR) v kombinácii s perorálnym podávaním prípravku Lactobacillus Casey bolo v rovnakej schéme účinnejšie ako epirubicín samotný: pri priemernom sledovaní - až 24,5 mesiaca 3-ročné prežívanie bez relapsu bolo 71,1 a 58,4 %, v uvedenom poradí. Prejavy toxicity HPHT sa v oboch skupinách nelíšili.

Predtým boli publikované výsledky niekoľkých štúdií o kombinovanom použití lieku na chemoterapiu a interferónu-a. U. Ungelmann a kol. v randomizovanej štúdii na 3 skupinách pacientov skúmali účinnosť adjuvantného intravezikálneho použitia mitomycínu C, interferónu-a a kombinácie týchto liekov. Relapsy ochorenia sa vyvinuli v 21,7, 18,2 a 0 % prípadov. Autori dospeli k záveru, že kombinácia mitomycínu C a interferónu je účinnejšia ako každé liečivo samostatne.

Skúma sa kombinované použitie viacerých chemoterapeutických liekov, ako aj vyšších jednorazových a celkových dávok chemoterapeutických liekov.

Účinnosť sekvenčného použitia mitomycínu C a doxorubicínu študovali H. Sekine et al. u 43 pacientov s CIS. Kompletná regresia nádoru sa dosiahla u 32 (74 %) pacientov. U trinástich (41 %) pacientov s úplnou regresiou sa následne rozvinul relaps ochorenia. Z 11 pacientov, ktorí nereagovali na liečbu, 2 polovica

naya regresia bola získaná po opakovaní toho istého kurzu. 3- a 5-ročné prežívanie bez relapsu pacientov s úplnou regresiou bolo 63 a 57 %, v uvedenom poradí. U 8 pacientov bola pozorovaná progresia ochorenia. Chemická cystitída bola u väčšiny pacientov, z ktorých 18 malo ťažkú ​​cystitídu, ktorá si vyžadovala liečbu.

Boli publikované výsledky použitia vysokej dávky epirubicínu v adjuvantnej liečbe TI2 BC. Epirubicín sa podával v dávke 80 mg raz týždenne počas 4 týždňov a potom raz mesačne počas 11 mesiacov. Priemerná doba sledovania 38 mesiacov. Relapsy ochorenia boli zistené u 52 (43,3 %) pacientov, priemerný čas do recidívy bol 44 mesiacov.

V ďalšej štúdii, kde autori použili nízke jednotlivé dávky epirubicínu (30 mg), sa ukázalo, že zintenzívnenie liečby a tým zvýšenie celkovej dávky chemoterapie na 360 mg za 10-12 týždňov (oproti 180 mg za 6 -12 týždňov) tiež vedie k zvýšeniu prežívania bez ochorenia.

Zaujímavé sú štúdie zamerané na zvýšenie účinnosti HPHT zvýšením koncentrácie chemoterapeutického liečiva v MP. Takže M. Kuroda a kol. v multicentrickej štúdii, ktorá zahŕňala 622 pacientov s BC Ta-T1, G1-G2, sme skúmali účinnosť IPCT s epirubicínom. Pacienti boli randomizovaní do 3 skupín. Jedna dávka epirubicínu v skupinách 1, 2 a 3 bola 20, 30 a 40 mg, v uvedenom poradí. Zakaždým, keď sa liek rozpustil v rovnakom množstve fyziologického roztoku - 40 ml. Pacienti 1. skupiny absolvovali počas roka 17 instilácií, 2. - 12 instilácií počas 7 mesiacov,

3. - 9 instilácií počas 4 mesiacov. Rozvrh prvých 9 instilácií bol rovnaký vo všetkých 3 skupinách. Celkovo pacienti dostali 340, 360 a 360 mg epirubicínu. Čas, počas ktorého sa ochorenie opakovalo u 50 % pacientov, bol 688, 1007 a 1186 dní, v uvedenom poradí. Autori teda ukázali, že najväčší protinádorový účinok sa dosiahol pri použití vyššej koncentrácie epirubicínu, napriek kratšiemu profylaktickému priebehu. Pri zvýšenej koncentrácii chemoterapeutického lieku sa výrazne častejšie rozvinuli aj nežiaduce reakcie vo forme polakizúrie a bolestivého močenia. Vo výskyte dyzúrie, hematúrie a kontrahovanej MP neboli štatisticky významné rozdiely.

Ďalšia multicentrická štúdia sa pokúsila zlepšiť výsledky HPCT zvýšením koncentrácie lieku. Pacienti dostávali adjuvantnú chemoterapiu s mitomycínom C v 2 skupinách. Pacienti hlavnej skupiny boli poučení, aby sa zdržali pitia

8 hodín pred podaním mitomycínu C a počas retencie liečiva (2 hodiny); dostali 1,3 g hydrogénuhličitanu sodného perorálne večer predtým, ráno v deň HPHT a 30 minút pred instiláciou. Bezprostredne pred instiláciou katétrom sa všetok moč evakuoval pod ultrazvukovou kontrolou (zostalo menej ako 10 ml) a cez katéter sa gravitačne injektovalo 40 mg mitomycínu C v 20 ml sterilnej vody. Pacienti v kontrolnej skupine nedostali inštrukcie a hydrogénuhličitan sodný, nedosiahli úplné vyprázdnenie MP a injekčne im bolo podaných 20 mg mitomycínu C v 20 ml sterilnej vody. Adjuvantná IPCT sa začala do 28 dní po TUR. Protokol zahŕňal 230 pacientov, na konci liečby bolo hodnotených 201: 99 pacientov v kontrolnej skupine a 102 v hlavnej skupine. Priebeh bez relapsu u pacientov, ktorí ukončili liečbu v hlavnej a kontrolnej skupine počas 5 rokov, bol zaznamenaný v 41,0 a 24,6 % prípadov a čas do relapsu bol 29,1 a 11,8 mesiacov (p = 0,005). Nebola zaznamenaná žiadna hematologická toxicita. Dyzúria bola častejšia v hlavnej skupine (33,3 %) ako v štandardnej skupine (17,9 %). Dyzúria III. stupňa bola u 4 pacientov v hlavnej skupine a u žiadneho v kontrolnej skupine. Jeden pacient v každej skupine prerušil liečbu z dôvodu dyzúrie.

Viacero autorov vidí možnosť optimalizácie HPHT v kombinácii s lokálnou hypertermiou. Predpokladá sa, že pod vplyvom hypertermie sa zvyšuje priepustnosť bunkovej membrány pre liečivá, zvyšuje sa reakcia liečiva s DNA a inhibujú sa procesy opravy DNA.

Boli publikované predbežné výsledky multicentrickej európskej štúdie o kombinovanom použití HPHT a lokálnej hypertermie. Štúdia zahŕňala 115 pacientov s BC Ta-T1 patriacich do vysoko a stredne rizikových skupín, z ktorých 41 pacientov bolo rezistentných na BCG terapiu. Všetci podstúpili TUR, nádory boli odstránené. Liečba pozostávala z instilácie 20 mg mitomycínu C v 50 ml fyziologického roztoku do MP. Na udržanie konštantnej koncentrácie liečiva po 30 minútach bol roztok mitomycínu C zriedený močom nahradený novým. Chemoterapia sa uskutočňovala na pozadí lokálnej hypertermie 41-44°C. Trvanie relácie 60 min. Strávil 6-8 týždenne a potom 4-6 mesačných sedení. Hodnotilo sa 90 pacientov, priemerná doba sledovania bola 18 mesiacov. Riziko recidívy do 1 roka - 14,3 %, na konci

2 roky pozorovania – 24,6 %. U pacientov s relapsmi po BCG terapii bolo riziko relapsu 23,1 % po 1 roku a 41,2 % po 2 rokoch. Vedľajšie účinky boli zaznamenané u 65 pacientov a pozostávali z

tepelná zmena zadnej steny MP. Tieto zranenia spravidla neboli sprevádzané príznakmi a prešli samy. Reakcia tkaniva na hypertermiu sa pozorovala u 24 % pacientov. Počas liečby pacienti zaznamenali stredne ťažkú ​​dyzúriu, nevyhnutné nutkanie. Nevyskytli sa žiadne systémové reakcie, pretože napriek zvýšeniu absorpcie mitomycínu C v podmienkach lokálnej hypertermie je plazmatická koncentrácia pri dávkach použitej chemoterapie výrazne nižšia ako toxická.

Relatívne nízka účinnosť HPCT pri BC je do značnej miery spôsobená rezistenciou nádorových buniek na lieky. Niektoré bunky majú primárnu rezistenciu, niektoré ju získajú počas chemoterapie. Existuje niekoľko mechanizmov zodpovedných za rezistenciu voči viacerým liekom. Pokiaľ ide o antracyklíny, mechanizmus rezistencie voči nim spočíva v aktívnom uvoľňovaní liečiva z bunky pomocou špeciálnych glykoproteínov (p-GP) umiestnených v jadrovej a cytoplazmatickej membráne a pôsobiacich ako pumpy. V deväťdesiatych rokoch sa zistilo, že verapamil inhibuje účinok p-GP, zabraňuje uvoľňovaniu antracyklínov z bunky, a tým zvyšuje cytotoxický účinok chemoterapeutických liekov. Okrem toho existujú dôkazy, že pH prostredia, v ktorom sa chemoterapeutický liek nachádza, ovplyvňuje jeho účinnosť.

N.M. Harris a kol. vykonali štúdiu na stanovenie cytotoxickej aktivity epirubicínu v závislosti od pH média a prítomnosti verapamilu. Práca bola vykonaná in vitro na RMP bunkovej línii citlivej a rezistentnej na chemoterapiu. Štúdia ukázala, že zmena v reakcii média na alkalickú stranu (do pH 8,0) je výraznejšia (zvýšenie intranukleárnej koncentrácie epirubicínu) bunky, ktoré sú citlivé na chemoterapeutický liek, ako rezistentné bunky. Pridanie verapamilu obnovilo rezistenciu buniek na epirubicín. Toto bolo obzvlášť zrejmé, keď sa pH zvýšilo zo 6,0 na 8,0.

V medicíne sa už dlho používa metóda ionoforézy – pohybu nabitých častíc v elektrickom poli. V 90. rokoch minulého storočia sa v štúdii in vitm ukázalo, že prienik mitomycínu C do steny MP v elektrickom poli je 4-7 krát väčší ako pri pasívnej difúzii. Neskôr bola vyvinutá metóda EMDA (electromotive drug administration) aplikovaná na klinike, a to aj na liečbu povrchovej rakoviny močového mechúra. Adjuvantné použitie metódy s použitím mitomycínu C umožnilo dosiahnuť bezrelapsový priebeh

bolesť u 56,6 % pacientov s priemernou dobou sledovania 14,1 mesiaca. Frekvencia vedľajších účinkov (bolesť v maternici, dyzúria) bola mierna. Následne sa ukázalo, že v skupine rizikových pacientov nie je metóda EMDA s použitím mitomycínu C z hľadiska účinnosti BCG terapie nižšia a je takmer 2-krát lepšia ako štandardná IPCT s mitomycínom C.

Nedávno boli publikované výsledky použitia elektroforézy doxorubicínu v povrchových BC Ta-T1 G1-G2. Hlavnú skupinu tvorilo 17 pacientov s markerom alebo neodstráneným nádorom. V kontrolnej skupine (17 pacientov) bola použitá konvenčná IVCT s doxorubicínom. Kompletná regresia nádoru bola dosiahnutá u 64,7 % pacientov v hlavnej skupine a u 35,5 % v kontrolnej skupine. Frekvencia komplikácií sa nelíšila. U 4 pacientov z hlavnej a 5 kontrolnej skupiny bola liečba prerušená pre rozvinuté komplikácie (chemická cystitída

8, popálenina dna močového mechúra - 1).

Veľký počet štúdií sa venuje použitiu chemoterapeutických liekov, ktoré sa predtým nepoužívali na intravezikálne podávanie. Jedným z nich je gemcitabín, ktorý sa už osvedčil v systémovej chemoterapii. Pri metastatickom a invazívnom karcinóme močového mechúra je štandardná kombinácia gem-cytabin + cisplatina.

Množstvo štúdií fázy I skúmalo znášanlivosť gemcitabínu v dávkach 500-2000 mg. Liečivo sa rozpustilo v 50-100 ml fyziologického roztoku; expozícia v močovom mechúre bola 60-120 min. Plazmatické koncentrácie gemcitabínu boli nedetegovateľné alebo nízke, s vrcholom medzi 30 a 60 minútami. Hladina metabolitu difluór-rodeoxyuridínu dosiahla maximálnu hladinu

5 μM, čo naznačovalo veľmi nízky prechod liečiva do systémového obehu. Lokálna toxicita bola nevýznamná, prejavovala sa nutkaním na močenie, dyzúriou I. stupňa a nevyžadovala špeciálnu liečbu. Dyzúria II. stupňa sa pozorovala zriedkavo. U 1 pacienta bola popísaná ulcerózna lézia sliznice močového mechúra. Systémové vedľajšie účinky boli zriedkavo pozorované. Boli opísané bolesti hlavy, únava, tiaže v nohách, závraty a horúčka nižšia ako 38 °C počas prvých instilácií. Hematologická toxicita sa pozorovala zriedkavo a spravidla nepresahovala I. stupeň. Hepatálna toxicita bola zaznamenaná vo forme zvýšenia aktivity AST a ALT

V klinických štúdiách fázy II sa preukázalo, že gemcitabín je vysoko účinný. Takže, R. Gontero a kol. ktorí študovali účinnosť gemcitabínu na markerové nádory u pacientov so stredným rizikom recidivujúceho karcinómu močového mechúra, zaznamenali úplnú regresiu nádoru u 22 (56 %) z 39 pacientov.

súdruh U 17 pacientov, ktorí nereagovali na liečbu, sa progresia ochorenia nepozorovala.

Popisujú sa výsledky multicentrickej štúdie zahŕňajúcej 116 pacientov so stredným a vysokým rizikom rakoviny močového mechúra Ta-T1 alebo CIS. Uskutočnila sa TUR a adjuvantne sa podával gemcitabín (2000 mg v 50 ml fyziologického roztoku) počas 1 hodiny raz týždenne počas 6 týždňov. 1 rok po liečbe došlo u 29 (25,43 %) pacientov k relapsu ochorenia (7 z nich s progresiou) v priemere 7 mesiacov po TUR. Relapsy sa vyvinuli častejšie u predtým liečených pacientov (p = 0,0408) a častejšie s T1 ako s Ta (p = 0,0018). V skupine so stredným rizikom boli relapsy u 25,92 % pacientov (2 s progresiou) a v skupine s vysokým rizikom - u 77,14 % (5 s progresiou), neboli však rozdiely v prežívaní týchto pacientov. U pacientov refraktérnych na BCG bola miera recidívy 32,5 %, zatiaľ čo u pacientov, ktorí predtým BCG terapiu nedostávali, to bolo 21 % (p = 0,4863).

Ďalšia štúdia skúmala účinnosť IPC s gemcitabínom pri markerových nádoroch u 42 pacientov. Liečba sa začala 7-15 dní po TUR. Liečivo (2000 mg) sa podávalo raz týždenne počas 8 týždňov. Kompletná regresia sa dosiahla u 28 (66,6 %) pacientov, 14 (33,3 %) pacientov na liečbu nereagovalo. Nežiaduce účinky (hematúria, dyzúria) boli pozorované u 6 pacientov.

I.V. Seregin a kol. použili gemcitabín u 14 pacientov s rakovinou močového mechúra rezistentnou na BCG terapiu. Liek bol predpísaný 2-3 týždne po TUR všetkých viditeľných nádorov, 1000 mg v 100 ml fyziologického roztoku s expozíciou 2 hodiny.Instilácie sa vykonávali 2-krát týždenne pre

3 týždne Po týždňovej prestávke sa podobný priebeh zopakoval. Bezrelapsový priebeh ochorenia bol zaznamenaný u 10 (71,5 %) pacientov, priemerná dĺžka obdobia bez relapsu bola 11,3 mesiaca. Recidíva sa rozvinula u 4 pacientov, progresia ochorenia nebola pozorovaná.

Gemcitabín sa teda ukázal ako účinný liek pri intravezikálnom použití u pacientov s povrchovou rakovinou močového mechúra. Je zaujímavé, že pri určovaní in vitro citlivosti novotvarov močového mechúra na chemoterapeutické činidlá používané na HPCT bola najvyššia zistená u gemcitabínu, zatiaľ čo doxorubicín a mitomycín C boli účinné len v 40 % prípadov. Je možné, že gemcitabín môže byť liekom voľby pre IVCT druhej línie, najmä u pacientov s relapsmi po BCG terapii, ktorí nie sú vhodní na cystektómiu. Štúdie fázy III musia pokračovať, aby sa zhromaždili údaje.

použitie docetaxelu. Protokol zahŕňal pacientov s BC Ta, T1 a CIS s relapsmi po predchádzajúcej intravezikálnej terapii. Uskutočnilo sa 6 týždňových instilácií docetaxelu, počínajúc dávkou 5 mg, so zvyšujúcimi sa dávkami, kým sa nedosiahla maximálna tolerovaná dávka. Účinnosť bola hodnotená cystoskopiou s biopsiou, cytológiou moču a CT. 14 (78 %) z 18 pacientov dokončilo liečbu. U žiadneho z pacientov nedošlo k absorpcii docetaxelu a nevyskytol sa ani jeden prípad toxicity stupňa III-IV. U 9 ​​(64 %) pacientov bola zaznamenaná toxicita I-II. stupňa, najčastejšia bola dyzúria. U 8 (57 %) pacientov neboli na konci liečby žiadne známky ochorenia. Pri priemernom sledovaní 5,6 mesiaca sa u žiadneho z pacientov, ktorí dosiahli úplnú regresiu, nerozvinul relaps.

Docetaxel teda preukázal minimálnu toxicitu a žiadnu systémovú absorpciu. Sú potrebné klinické štúdie fázy II.

Marker, boli resekované. Dirigované

6 týždenných instilácií EOquinu (apaz-iquone, EO9). Účinok bol hodnotený 2-4 týždne po poslednej instilácii. Jeden pacient prerušil liečbu pre vedľajšie účinky. Histologicky dokázaný úplný účinok bol pozorovaný u 30 (65 %) pacientov. Nebola zaznamenaná žiadna progresia do invazívneho karcinómu močového mechúra. Lokálna toxicita bola porovnateľná s toxicitou mitomycínu C a epirubicínu, ale bola menej častá a menej závažná ako toxicita BCG.

HPHT sa teda široko používa pri liečbe pacientov s povrchovou rakovinou močového mechúra. Vo všeobecnosti je nižšia ako účinnosť intravezikálnej BCG terapie. Na zlepšenie výsledkov HPHT sa vykonáva množstvo prieskumných štúdií. Kombinácia chemoterapeutických liekov s BCG a inými imunomodulátormi, kombinované použitie viacerých chemoterapeutických liekov a vytvorenie podmienok pre zosilnenie ich účinku na nádor (zvýšenie koncentrácie, zmena pH média a pod.), dodatočné použitie určitých fyzikálne faktory (hypertermia, elektroforéza) môžu zvýšiť účinnosť HPCT a priblížiť ju účinnosti BCG s menším počtom vedľajších účinkov. Vyhliadky do budúcnosti sú spojené s vývojom a štúdiom nových liekov (už osvedčený gemcitabín, docetaxel, EOquin™ atď.), ktoré prekonajú rezistenciu na lieky.

Literatúra

1. Kaasinen E., Wijkstro m H., Malmstro m P.-U. a kol. Striedanie instilácií mitomycínu C a BCG oproti samotnému BCG pri liečbe karcinómu močového mechúra in situ: severská štúdia. Eur Urol 2003; 43:637-45.

2. Herr H. Hodnota druhej transuretrálnej resekcie pri hodnotení pacientov s nádormi močového mechúra. Urológia 1999; 162:74-6.

3. Klan R., Loy V., Huland H. Reziduálny tumor objavený pri rutinnej druhej transuretrálnej resekcii u pacientov so štádiom T1 karcinómu z prechodných buniek močového mechúra. Urológia 1991; 146:316-8.

4. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. a kol. Pokyny pre rakovinu močového mechúra. Eur Urol 2002; 41(2): 105-12.

5. Matveev B.P. Chemoterapia povrchovej rakoviny močového mechúra. V knihe. Klinická onkourológia. Ed. Prednášal prof. B. P. Matveeva. M., 2003; s. 260-70.

6. Sylvester R., Van der Meijden A., Witjes J.A., Kurth K. Bacillus Calmette-Guerin chemoterapia verzus intravezikálna liečba karcinómu in situ: metaanalýza publikovaných výsledkov randomizovaných klinických štúdií. Eur Urol Suppl 2005; 4(3): 219.

7. Lamm D.L. Diagnostika a liečba rakoviny močového mechúra. Anti-Cancer Drugs 1992; 3(1): 39-47.

8. Kurth K., Tunn U., Ay R. a kol. Adjuvantná chemoterapia povrchového karcinómu močového mechúra z prechodných buniek: dlhodobé výsledky randomizovanej štúdie európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny porovnávajúcej samotný doxorubicín, etoglucid a transuretrálnu resekciu. J Urol 1997; 158(2): 378-84.

9. Pawinski A., Bouffioux C., Sylvester R. a kol. Metaanalýza náhodných zmiešaných klinických štúdií EORTC/MRC na profylaktickú liečbu rakoviny močového mechúra Ta, T1. J Urol 1996; 155:492A.

10. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. a pracovná skupina Rady pre lekársky výskum pre povrchnú rakovinu močového mechúra. Účinok intravezikálneho mitomycínu C na recidívu novodiagnostikovaného povrchového karcinómu močového mechúra: ďalšia správa so 7-ročným sledovaním. J Urol 1996; 155(4): 1233-8.

11. Solsona E., Iborra I., Ricos J. Y a kol. Účinnosť jednej okamžitej instilácie mitomycínu C u pacientov s nízkorizikovým povrchovým karcinómom močového mechúra: krátkodobé a dlhodobé sledovanie. J Urol 1999; 161(4): 1120-3.

12. Európska urologická asociácia. Smernice. 2006; R. 1-17.

13. Koga H., Kuroiwa K., Yamagushi A. a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia krátkodobej versus dlhodobej profylaktickej intravezikálnej instilačnej chemoterapie pre recidívu po transuretrálnej resekcii Ta/T1 karcinómu z prechodných buniek močového mechúra. J Urol 2004; 171(1): 153-7.

14. Sekine H., Fukui I., Yamada T a kol. Intravezikálna sekvenčná terapia mitomycínom C a doxorubicínom pre karcinóm in situ močového mechúra: výsledok dlhšieho sledovania. J Urol 1994; 151(1): 27-30.

15. Jurčenko A.N., Safiullin K.N., Karyakin O.B. Liečba povrchovej rakoviny močového mechúra u pacientov so zlou prognózou. Onkourológia 2005; (2): 46-50.

16. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Sekvenčný bacil Calmette-Guerin a epirubicín verzus samotný bacil Calmette-Guerin pre povrchové nádory močového mechúra: randomizovaná prospektívna štúdia. J Urol 1999;

17. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E. a kol. Striedavá profylaxia instilácie mitomycínu C a Bacillus Calmette-Guerin pri recidivujúcej papilárnej (štádiá Ta až T1) povrchovej rakoviny močového mechúra.

J Urol 1996; 156(1): 56-60.

18. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P.-U. a kol. Severská štúdia porovnávajúca intravezikálne instilácie striedajúceho sa mitomycínu C a BCG so samotným BCG pri karcinóme močového mechúra in situ. J Urol 1999; 161(4): 286.

19. Witjes J.A., Caris C.TM., Mungan N.A. a kol. Výsledky randomizovanej štúdie fázy III sekvenčnej intravezikálnej terapie s mitomycínom C a Bacillus Calmette-Guerin oproti samotnému mitomycínu C u pacientov s povrchovým karcinómom močového mechúra. J Urol 1998; 160(5): 1668-72.

20. Koga H., Hasui Y, Fujimoto N. a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia profylaktickej intravezikálnej instilačnej chemoterapie v kombinácii s perorálnym podávaním prípravku Lactobacillus Casei oproti samotnej intravezikálnej instilačnej chemoterapii pre recidívu po transuretrálnej resekcii povrchového karcinómu močového mechúra. J Urol 2005; 173(4): 249.

21. Ungelmann U., Knopf H.J., Graff J. a kol. Profylaxia instilácie interferónu-a2b pri povrchovej rakovine močového mechúra – prospektívna, kontrolovaná trojramenná štúdia. Anti-Cancer Drugs 1992; 3 (Suppl 1): 33-7.

22. Torelli F, Catanzaro F (Desio), Conti G. a kol. Vysoká dávka epirubicínu v profylaktickej liečbe T1G2 povrchových nádorov močového mechúra. Eur Urol 2001; 39 (1. dodatok 2): 11-4.

23. Mitsumori K., Tsuchiya N., Habuchi T. a kol. Včasná a veľká intravezikálna instilácia epirubicínu na prevenciu recidívy povrchového karcinómu močového mechúra po transuretrálnej resekcii. BJU Int 2004; 94:317-21.

24. Kuroda M., Niijima T, Kotake T a kol. Účinok profylaktickej liečby intravezikálnym epirubicínom na recidívu povrchovej rakoviny močového mechúra – 6. štúdia Japonskej urologickej výskumnej skupiny pre rakovinu (JUCRC): randomizovaná štúdia intravezikálneho epirubicínu v dávke 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40 ml. Eur Urol 2004; 45:600-5.

25. Au J L.-S., Badalament R.A., Wientjes G. a kol. Metódy na zlepšenie účinnosti intravezikálneho mitomycínu C: výsledky randomizovanej štúdie fázy III. J Natl Cancer Inst 2001; 93(8): 597-604.

26. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. a kol. Predbežné európske výsledky lokálnej mikrovlnnej hypertermie a chemoterapeutickej liečby pri stredne alebo vysoko rizikovom superficiálnom karcinóme močového mechúra. Eur Urol 2004; 46(1): 65-72.

Študijná schéma

Úvod.

Osobitným problémom je liečba povrchových nádorov močového mechúra, to znamená nádorov s inváziou nie hlbšou ako mukózna vrstva (Ta, T je, T1 N0 M0). Hlavnou metódou liečby povrchového karcinómu močového mechúra sa v posledných rokoch stala transuretrálna resekcia močového mechúra (TUR), ktorá prakticky nahradila iné orgánovo zachovávajúce metódy chirurgickej liečby. Miera recidív po TUR je však extrémne vysoká (50 – 90 %). Výskyt relapsov je spojený s difúznym charakterom neoplastických zmien na sliznici močového mechúra, mnohopočetnosťou nádorových zárodkov, prítomnosťou nedetegovateľných ložísk karcinómu in situ spojených s papilárnymi nádormi a možnosťou implantácie nádorových buniek počas operácie. Navyše, radikálna TUR nie je niekedy uskutočniteľná s multicentrickým rastom nádoru, v prítomnosti rakovinových miest in situ. Všetky tieto faktory nás nútia hľadať ďalšie spôsoby liečby a spôsoby prevencie recidívy rakoviny močového mechúra využitím rôznych možností intravezikálnej terapie.

Intravezikálne podávanie protirakovinových liekov môže byť terapeutické, keď sa instilácie uskutočňujú na dosiahnutie regresie reziduálnych nádorov po TUR a/alebo karcinómu in situ, a profylaktické, keď sa lieky podávajú po TUR bez prítomnosti vizualizovaných nádorov a negatívnej cytológie moču. Podľa povahy protinádorového činidla sa intravezikálna terapia rozdeľuje do 2 skupín: chemoterapia a imunoterapia. Ideálny liek na intravezikálnu liečbu alebo profylaxiu by mal mať 2 hlavné kvality: vysokú protinádorovú účinnosť proti rakovine močového mechúra z prechodných buniek a minimálne lokálne a systémové toxické vedľajšie účinky, akútne aj chronické.

Doteraz najbežnejšou metódou intravezikálnej terapie povrchového karcinómu močového mechúra je cytostatická liečba. Intravezikálna chemoterapia sa používa od roku 1961, ako instilačné činidlá sa používa veľa rôznych liekov, ale iba 3 z nich sa ukázali ako účinné: mitomycín, doxorubicín, tiofosfamid. Najväčšie uplatnenie v klinickej praxi našiel mitomycín C. Tradične sa liek podáva týždenne v dávke 30–40 mg počas 6–8 týždňov, niekedy sa hlavný chod dopĺňa mesačnými instiláciami počas 6–12 mesiacov. Podľa väčšiny uskutočnených klinických štúdií adjuvantná intravezikálna chemoterapia mitomycínom C významne znižuje počet relapsov v porovnaní s kontrolnou skupinou. Podľa rôznych autorov je výhoda profylaktickej chemoterapie mitomycínom C 7–33 % (podľa frekvencie relapsov po TUR). Lamm poskytuje analýzu 5 randomizovaných štúdií zahŕňajúcich 859 pacientov s povrchovou rakovinou močového mechúra. Priemerná miera recidív v skupine pacientov, ktorí dostávali mitomycínové instilácie, bola 37 %, zatiaľ čo v skupine pacientov, ktorí podstúpili iba TURB, boli relapsy diagnostikované v 52 % prípadov (výhoda mitomycínu C bola v priemere 15 %). Väčšina štúdií zároveň ukázala, že intravezikálna chemoterapia mitomycínom C nevedie k zníženiu rýchlosti progresie nádorového procesu. V tejto súvislosti viacerí autori navrhujú použitie jednorazového injekčného režimu vo včasnom pooperačnom období a uvádzajú rovnakú účinnosť tejto techniky v porovnaní s tradičnými predĺženými režimami intrapurálnej chemoterapie u pacientov s dobrou alebo strednou prognózou (Solsona E., 1999).

Od 70. rokov 20. storočia sa skúmala možnosť intravezikálnej imunoterapie a imunoprofylaxie povrchového karcinómu močového mechúra. Údaje z experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že pri liečbe pacientov s touto patológiou môžu zohrávať dôležitú úlohu imunologicky aktívne lieky, ktoré majú priame aj nepriame účinky na nádorové bunky a bunky v rôznych štádiách transformácie nádoru, čo má veľkú hodnotu profylaktická intravezikálna terapia.

Z nešpecifických imunomodulátorov je najviac študovaným liekom BCG vakcína, ktorú v klinickej praxi prvýkrát použil v roku 1976 Morales. Intravezikálna BCG terapia je účinná metóda na liečbu a prevenciu recidív povrchového karcinómu močového mechúra. Ale BCG vakcína, keď sa používa intravezikálne, má pomerne výraznú lokálnu a systémovú toxicitu, čo často vedie k rozvoju nežiaducich reakcií a komplikácií (cystitída, granulómy, horúčka). Keďže ide o živú vakcínu, BCG môže viesť k infekcii pacienta a zdravotníckeho personálu tuberkulózou, sú opísané prípady úmrtí po intravezikálnych instiláciách BCG. Intravezikálne podanie BCG vakcíny je kontraindikované pri hematúrii, cystitíde, ktorá pretrváva po predchádzajúcej instilácii, znížení kapacity močového mechúra a anamnéze tuberkulózy. Tieto nedostatky BCG terapie vyvolávajú potrebu hľadať bezpečnejšie lieky na intravezikálnu liečbu a prevenciu recidívy povrchového karcinómu močového mechúra.

V súčasnosti sa na imunoterapiu malígnych nádorov močového mechúra používa množstvo rekombinantných a natívnych imunologicky aktívnych liečiv, ako sú interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gama, interleukín-2, interleukín-1, tumor nekrotizujúci faktor, kľúčová dierka limpet hemocyanin “, bropyrimín, streptokokový extrakt OK-432 atď. Interferón-a2b (IFN-a2b) sa vyznačuje najširším spektrom imunoterapeutických aplikácií. IFN-a2b je glykoproteín produkovaný leukocytmi a makrofágmi. Protinádorový účinok IFN-a2b je spôsobený jeho antiproliferatívnymi, antivírusovými účinkami, schopnosťou stimulovať NK-bunky (natural killers), T- a B-lymfocyty, fagocytózu.

Možnosť a uskutočniteľnosť použitia IFN-a2b na liečbu rakoviny močového mechúra bola preukázaná v niekoľkých experimentálnych štúdiách na bunkových kultúrach a zvieratách. Väčšina klinických štúdií je venovaná intravezikálnej imunoterapii s použitím IFN-a2b ako činidla na prevenciu recidívy povrchového karcinómu močového mechúra. Na štúdium profylaktickej účinnosti IFN-a2b väčšina autorov použila režim týždenných instilácií počas 12 týždňov, po ktorých nasledovali mesačné instilácie počas 1 roka.

V randomizovanej štúdii Portilla et al. intravezikálna imunoprofylaxia IFN-a2b po TUR bola vykonaná v skupine 30 pacientov, rovnaký počet pacientov bol zaradený do kontrolnej skupiny. Dávka lieku bola 60 miliónov IU. Všetci pacienti mali prediktívne nepriaznivé nádory: T1G2-3 a rekurentný T1G1. Relapsy sa vyvinuli v 23,3 % prípadov v skupine IFN a u 36,6 % pacientov v kontrolnej skupine. Zároveň medzi recidivujúcimi nádormi bola progresia (invazívne prerastanie do svalovej vrstvy steny) pozorovaná v 35,7 % prípadov v kontrolnej skupine a iba v 8,3 % prípadov v skupine pacientov liečených IFN. Obdobie bez relapsu bolo 11,5 mesiaca v skupine s imunoterapiou a 6,7 ​​mesiaca v skupine s TUR. Počas liečby neboli pozorované žiadne lokálne a celkové vedľajšie účinky. Autori dospeli k záveru, že intravezikálne použitie IFN-a2b je účinné pri prevencii recidívy a progresie povrchových nádorov močového mechúra a bezpečnosti liečby. V inej štúdii španielskych autorov, ktorá zahŕňala 26 pacientov a ktorá sa uskutočnila v podobnom režime, bola dávka lieku 50 miliónov IU. Relapsy boli pozorované v 38% prípadov, progresia - v 3,8%, trvanie obdobia bez relapsu bolo 25,7 mesiacov. Hoeltl porovnával preventívny účinok IFN-a2b v dávkach 100 miliónov IU a 10 miliónov IU. U 44 pacientov s nádormi Ta/T1G1/G2 bola účinnosť v oboch dávkovacích režimoch rovnaká, priemerná doba do recidívy bola 22,36 a 22,23 mesiacov. Možnosť dosiahnutia dobrého výsledku pri intravezikálnej imunoprofylaxii s použitím nízkych dávok IFN-a2b bola preukázaná aj v iných prácach.
Malo by sa tiež poznamenať zníženie výskytu recidív a predĺženie trvania obdobia bez recidívy pri vykonávaní 2 cyklov predĺžených instilácií IFN počas 5 dní.

V posledných rokoch bolo publikovaných množstvo štúdií o novom smere intravezikálnej terapie: kombinácii IFN-a2b s cytostatikami a BCG vakcínou. Pre svoju nízku toxicitu pri intravezikálnom podaní je možné IFN úspešne kombinovať s inými protinádorovými liekmi, čo umožňuje znížiť ich dávku a tým aj nežiaduce reakcie a zvýšiť účinnosť liečby.

V štúdii Engelmanna a spol., ktorá zahŕňala 66 pacientov, sa skúmala účinnosť monoterapie mitomycínom C (20 mg) a IFN a-2b (10 miliónov IU), ako aj kombinovanej liečby týmito dvoma liekmi. V skupine pacientov liečených mitomycínom C boli relapsy diagnostikované v 23 % prípadov, v skupine liečenej IFN-a2b - v 18 %, pri kombinovanej liečbe neboli zaznamenané žiadne relapsy (priemerná doba sledovania - 6,2 mesiaca). Rovnaká účinnosť IFN-a2b a mitomycínu C pri profylaktickom použití bola preukázaná aj v inej práci. V randomizovanej štúdii fínskych autorov bola kombinácia 50 mg epirubicínu a 10 miliónov IU IFN-a2b signifikantne účinnejšia ako monoterapia týmito liekmi (81 pacientov, doba sledovania – 20 mesiacov).

Účel štúdie.

Cieľom tejto štúdie je preskúmať účinnosť a komparatívne vyhodnotenie štyroch rôznych spôsobov liečby povrchového karcinómu močového mechúra: TURBT nasledovaná adjuvantnou intravezikálnou imunoterapiou s uIntronom A, TURBT nasledovanou adjuvantnou intravezikálnou chemoterapiou s mitomycínom, TURBT nasledovanou adjuvantnou intravezikálnou chemoimunoterapiou s mitomycínom a Intrón A, TUR močového mechúra s následným sledovaním.

Na dosiahnutie tohto cieľa boli stanovené tieto úlohy:
Určite frekvenciu recidívy v každej študijnej skupine.
Určite frekvenciu progresie nádorového procesu (vývoj invázie do svalovej vrstvy) v každej študijnej skupine.
Stanovte trvanie obdobia bez relapsu v každej študijnej skupine.
Posúďte povahu a rozsah toxicity a vedľajších účinkov v každej študijnej skupine.

Kritériá pre zaradenie.
Histologicky overený karcinóm z prechodných buniek močového mechúra.
Štádium ochorenia, ktoré umožňuje zaradenie pacienta do štúdie: štádium 0 (Ta, Tis NXM0) a štádium I (T1NXM0).
Nedostatok predchádzajúcej a súbežnej špeciálnej liečby (chemoterapia, imunoterapia alebo rádioterapia).
Vek - 17 - 75 rokov.
Status WHO je menší ako 2.

Kritériá vylúčenia:
Predchádzajúca a súbežná špeciálna liečba (chemoterapia, imunoterapia alebo rádioterapia) Vek do 17 rokov alebo nad 75 rokov.
Pacienti s aktívnym infekčným procesom alebo závažnými interkurentnými ochoreniami v štádiu dekompenzácie.
Pacienti, ktorí nemôžu navštíviť zdravotnícke zariadenie zapojené do protokolu na kontrolné vyšetrenia.
Stav na stupnici WHO je viac ako 2.

Informácie o liekoch.
Rekombinantný interferón alfa-2b (Intrón A)

Popis lieku: Intron A - sterilný,
stabilná forma vysoko purifikovaného IFN alfa-2b produkovaného technológiou rekombinantnej DNA. Rekombinantný IFN alfa-2b je vo vode rozpustný proteín s molekulovou hmotnosťou približne 19 300 daltonov. Intrón A sa získa z klonu E. coli, do ktorého bol genetickým inžinierstvom zavedený plazmid s génom IFN alfa-2b z ľudského leukocytu.
Aktivita intrónu A sa meria v medzinárodných jednotkách (IU). Liečivo vyrába spoločnosť Schering-Plough (USA) v každom z nasledujúcich dávok: 3 IU/liekovka, 5 IU/liekovka, 10 IU/liekovka. Intron A obsahuje 9 mg NaCl a 5 mg ľudského sérového albumínu. Liečivo sa vyrába v lyofilizovanej forme na injekciu.
Príprava roztoku: Intron Roztok na intravezikálne podanie sa pripraví bezprostredne pred podaním pridaním 50,0 ml 0,9 % roztoku NaCl (fyziologický roztok). Výsledná zmes sa musí pretrepávať, kým sa nezíska číry roztok.
Pokyny na skladovanie: Fľaša Intronu A sa má až do použitia uchovávať v chladničke alebo mrazničke pri t od +2 do +8 C.
Stabilita: Roztok Intronu A sa má použiť ihneď po príprave.

Mitomycín

Zdroj nákupu: zdravotnícke zariadenia, reťazec lekární
Popis lieku: Mitomycín je protinádorové antibiotikum izolované z huby Streptomyces caespitosus, štrukturálne pozostáva z chinónu, aziridínu a uretánu. Látka sú modrofialové kryštály, termostabilné s vysokou teplotou topenia a ľahko rozpustné v organických rozpúšťadlách.
Liečivo vyrába Kiowa (Japonsko) - Mitomycín C - v každej z nasledujúcich dávok: 2 mg / liekovka, 10 mg / liekovka, 20 mg / liekovka a Bristol-Myers Squibb (USA) - Mutamycín - v dávkach: 5 mg/injekčná liekovka (obsahuje 10 mg manitolu), 20 mg/injekčná liekovka (40 mg manitolu) a 40 mg/injekčná liekovka (80 mg manitolu).
Príprava roztoku: Roztok mitomycínu na intravezikálne podanie sa pripraví bezprostredne pred podaním pridaním 50,0 ml 0,9 % roztoku NaCl (fyziologický roztok). Výsledná zmes sa musí pretrepávať, kým sa nezíska roztok.
Pokyny na skladovanie: Uchovávajte pri teplote 15-25°C, chráňte pred svetlom.
Stabilita: Roztok mitomycínu sa má použiť ihneď po príprave.
Spôsob podania: Intravezikálne instilácie.

Liečebný plán.
Všetci pacienti budú zaregistrovaní v centre zberu hlavných údajov na nasledujúcej adrese: 125264 Moskva, 2. Botkinskij proezd, 3 MNIOI im. P.A. Gertsena Rusakova I. G. Pacienti budú randomizovaní do 4 skupín podľa kritérií zaradenia.
Liečba začína u všetkých pacientov vykonaním transuretrálnej resekcie (TUR) močového mechúra. Kritériá pre radikálne vykonanú TUR močového mechúra sú: 1. Neprítomnosť nádorov v močovom mechúre (vrátane bioptických vzoriek z lôžka nádoru). 2. Neprítomnosť nádorových buniek v cytológii moču (negatívna cytológia moču).
Pacienti zo skupiny 1 po TUR močového mechúra podstupujú intravezikálnu chemoterapiu mitomycínom.
Mitomycín sa podáva intravezikálne v dávke 40 mg (v 50,0 ml fyzikálneho roztoku) cez katéter jedenkrát vo včasnom pooperačnom období (najneskôr 6 hodín po ukončení operácie) počas 2 hodín, po ktorých sa liek evakuuje z dutiny močového mechúra.

Pacienti skupiny 2 podstupujú intravezikálnu imunoterapiu Intronom A.
Pacienti absolvujú 5 cyklov imunoterapie s intervalom 3 týždňov. Trvanie každého kurzu je 3 dni. Jedna dávka lieku bola 6 miliónov IU, denná dávka 12 miliónov IU, kurzová dávka 36 miliónov IU. Celková dávka Intronu A za celé obdobie liečby je 180 miliónov IU. Polovica dennej dávky lieku (6 miliónov IU), rozpustená ex tempora v 50,
0 ml sterilného fyziologického roztoku sa vstrekne cez katéter do predtým vyprázdneného močového mechúra, po čom nasleduje zadržanie roztoku v dutine močového mechúra počas 3 hodín. Pacienti počas tejto doby pravidelne menia polohu tela, po ktorej sa liek vylučuje počas močenia. Ďalej sa podobne vykonáva podávanie a evakuácia druhej polovice dennej dávky Intronu A. Kurz začína 1. dňom intravezikálnych instilácií Intronu A. Instilácie začínajú ihneď po odznení dysurických javov, najneskôr však do 14 dní. odo dňa operácie.
Liečebný režim:
0. týždeň - TURB
1. týždeň – 1. deň – 12 miliónov IU Intronu A intravezikálne (v 2 rozdelených dávkach)
Deň 2 – 12 miliónov IU Intronu A intravezikálne (v 2 rozdelených dávkach)
Deň 3 – 12 miliónov IU Intronu A intravezikálne (v 2 rozdelených dávkach)
2-3 týždeň - prestávka
Kurzy sa opakujú každých 21 dní počas 3,5 mesiaca.
V budúcnosti sú pacienti v tejto skupine sledovaní.
Pacienti skupiny 3 po TUR močového mechúra podstupujú intravezikálnu chemoimunoterapiu mitomycínom a Intronom A.
Zavedenie mitomycínu a Intonu A sa uskutočňuje v rovnakých dávkach a podľa rovnakých schém ako v skupinách 1 a 2.
V budúcnosti sú pacienti v tejto skupine sledovaní.
Pacienti skupiny 4 podstupujú TUR močového mechúra, adjuvantná intravezikálna terapia sa nevykonáva. Pacienti sú dynamicky monitorovaní.

Vyšetrenie pacienta pred liečbou.
Kompletná anamnéza a vyšetrenie pacienta, vrátane určenia celkového stavu, sprievodných nerakovinových ochorení a liečby, ktorá sa pri nich podáva.
Laboratórne štúdie zahŕňajú kompletný krvný obraz s leukocytovým vzorcom a počtom krvných doštičiek, všeobecnú analýzu moču, biochemický krvný test, EKG.
Cystoskopia s biopsiou nádoru.
Ultrazvuk močového mechúra a brucha.
Rádiografia pľúc.

Vyšetrenie pacienta počas liečby.

Povaha štúdie	Skupiny s adjuvantnou intravezikálnou terapiou	Dynamická pozorovacia skupina
Vyšetrenie pacienta		Každé 3 mesiace
Všeobecná analýza krvi	Pred začatím každého liečebného cyklu	Každé 3 mesiace
Analýza moču	Pred začatím každého liečebného cyklu	Každé 3 mesiace
Cystoskopia	Každé 3 mesiace	Každé 3 mesiace
Cytologické vyšetrenie moču	Pred začatím každého liečebného cyklu	Každé 3 mesiace
Ultrazvuk močového mechúra	Každé 3 mesiace	Každé 3 mesiace
brušný ultrazvuk	Každých 6 mesiacov	Každých 6 mesiacov
RTG pľúc	Ročne	Ročne

Akýkoľvek spôsob vyšetrenia môže byť predpísaný neplánovane a dodatočne rozhodnutím ošetrujúceho lekára.

Kritériá na zastavenie liečby.
Recidíva nádoru alebo vzdialené metastázy.
Vývoj toxicity, definovaný ako ireverzibilný alebo stupeň IV.
Nedodržiavanie požiadaviek protokolu zo strany pacienta.
Odmietnutie pacienta zúčastniť sa štúdie.

Otázky štatistiky.

Štatistické spracovanie výsledkov štúdie sa uskutoční na MNIOI. P. A. Herzen pomocou vhodných štatistických metód.

(Navštívené 11-krát, dnes 1 návštev)