Vaskulárny endoteliálny rastový faktor (vaskulárny endoteliálny rastový faktor, VEGF)

Rodina rastových faktorov podobnej štruktúry a funkcie. VEGF-A, prvý z identifikovaných zástupcov, sa objavil ako „vaskulotropín“ (vaskulotropín, VAS) alebo faktor vaskulárnej permeability (VPF). Neskôr boli objavené VEGF-B, -C, -D a PIGF (rastový faktor placenty).

VEGF sú endotelovo špecifické polypeptidy vylučované mitogénmi, ktoré podporujú vaskulárny rast, proliferáciu a permeabilitu. Expresia VEGF je stimulovaná množstvom stimulov, najmä vysokými dávkami glukózy. VEGF hrajú patogénnu úlohu pri mikrocirkulačnej dysfunkcii spôsobenej hyperglykémiou. Transdukčný mechanizmus postreceptorových reakcií VEGF zahŕňa aktiváciu fosfolipázy C; existujú však možné spôsoby implementácie účinku prostredníctvom DAG, bez ohľadu na syntézu produktov kyseliny arachidónovej.

rast endotelových polypeptidových ciev

FAKTORY ENDOTELIÁLNEHO CIEVNEHO RASTU. izoformy. (Vaskulárne endoteliálne rastové faktory, VEGF-A, -B, -C, -D)

Štruktúra. Všeobecné charakteristiky.

VEGF-A. Zo spoločného génu sa vytvoria štyri izoformy, ktoré sa líšia počtom zahrnutých aminokyselinových zvyškov: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF s molekulovou hmotnosťou od 14 do 42 kDa.

Izoformy majú podobnú biologickú aktivitu, líšia sa však afinitou k heparínu. Svoju aktivitu realizujú pri interakcii s VEGFR-1, VEGF-2 receptormi (obr.).

VEGF-A má aktivitu rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek s pleiotropnými funkciami: zvýšená migrácia, proliferácia, tvorba tubulárnych bunkových štruktúr. Vďaka jedinečným funkciám VEGF-A implementuje koreláciu procesov permeability, zápalu a angiogenézy. Expresia VEGF-A mRNA bola zaznamenaná vo vaskulárnych oblastiach a vo vaječníkoch vo všetkých štádiách embryogenézy, predovšetkým v bunkách podliehajúcich kapilarizácii. Je zrejmé, že faktor nie je syntetizovaný priamo v endoteli a jeho vplyv je parakrinnej povahy. Expresia VEGF-A je indukovaná v makrofágoch, T bunkách, astrocytoch, bunkách hladkého svalstva, kardiomyocytoch, endoteli, keratinocytoch. Faktor je vyjadrený množstvom nádorov. Hypoxia je jednou z hlavných príčin aktivácie VEGF-A.

VEGF-B. Vyskytuje sa prevažne v mozgu, kostrových svaloch a obličkách. Koexpresia s VEGF-A môže tvoriť A/B heterodiméry. Na rozdiel od prvého nie je expresia VEGF-B indukovaná hypoxiou. Bola zaznamenaná účasť VEGF-B na vaskularizácii koronárnych ciev dospelého organizmu. Reguluje aktivitu plazminogénu v endotelových bunkách. Analýza polčasu mRNA VEGF-B naznačuje skôr chronický ako akútny typ regulácie. VEGF-B sa viaže iba na receptor VEGFR-1.

VEGF-C (alebo faktor súvisiaci s VEGF, VRF alebo VEGF-2). Je exprimovaný v dospelých bunkách srdca, placenty, pľúc, obličiek, tenkého čreva a vaječníkov. V období embryonálneho vývoja bola zaznamenaná jeho prítomnosť v mezenchýme mozgu; hrá úlohu vo vývoji žilového a lymfatického cievneho systému. Realizuje aktivitu prostredníctvom interakcie s VEGFR-2 a - VEGFR-3 receptormi. Expresia VEGF-C a receptora flt-4 súvisia s primárnou rakovinou žalúdka (Liu et al. 2004). Protilátky proti faktoru možno použiť na angiogénne testovanie protirakovinovej terapie in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (alebo c-fos-indukovaný rastový faktor, FIGF). Vyjadrené v pľúcach, srdci, tenkom čreve dospelého organizmu; má miernu mitogénnu aktivitu proti endotelovým bunkám. Úplná funkcia formy VEGF-D však zostáva neznáma. Aktivita faktora sa realizuje najmä interakciou s receptormi VEGFR-2 a - VEGFR-3.

VEGF receptory. Tri receptory sprostredkovávajú účinky rodiny VEGF: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Každý z nich patrí do triedy III receptorových tyrozínkináz, obsahujúcich vo svojej štruktúre extracelulárne motívy podobné IgG a intracelulárnu tyrozínkinázovú doménu. VEGFR-1 a VEGFR-2 sú exprimované v endotelových bunkách a podieľajú sa na angiogenéze. VEGFR-2 sa považuje za marker hematopoetických buniek. VEGFR-3 - špecifický marker embryonálnych prelymfatických ciev; identifikované u niektorých nádorov.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FYZIOLOGICKÉ REAKCIE

• Indukcia tPA uPA proteáz
• Morfogenéza krvných ciev
• Zvýšená vaskulárna permeabilita
• Chemotaxia monocytov a makrofágov
• Diferenciácia vaskulárnych endotelových buniek
• Mitogenéza: tvorba mikrotubulov
• Značenie hematopoetických kmeňových buniek
• Morfogenéza lymfatických uzlín
• Diferenciácia lymfatických endotelových buniek
• Chemotaxia endotelových buniek

Nové informácie o biologických a medicínskych aspektoch VEGF.

• · Angiogenéza a neurogenéza vo vyvíjajúcom sa mozgu sú regulované VEGF a receptormi široko prítomnými v neurónoch a vaskulárnom endoteli (Emmanueli et al. 2003). Receptory typu flt-1 sa nachádzajú v hipokampe, agranulárnom kortexe a striate; Receptory typu flk-1 sú všadeprítomné v štruktúrach mozgu novorodencov (Yang et al. 2003).
• · Keď sú VEGF a receptory flt-1 a flk-1 knockoutované, v embryonálnom období sa zistí vysoká letalita zvierat; Na základe týchto údajov sa predpokladajú neuroprotektívne funkcie VEGF, ktoré sú nezávislé od vaskulárnej zložky a zohrávajú úlohu regulátora neurogenézy u dospelých (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Cvičením stimulovaná neurogenéza hipokampálnych buniek u potkanov a pamäťové funkcie priamo súvisia s expresiou VEGF (Fabel et al. 2003).
• · VEGF zvyšuje angiogenézu v ischemických oblastiach mozgu a znižuje neurologický deficit; blokáda VEGF špecifickými protilátkami v akútnej fáze ischemickej cievnej mozgovej príhody znižuje permeabilitu hematoencefalickej bariéry a zvyšuje riziko hemoragickej transformácie (Zhang et al. 2000). Chronická hypoperfúzia mozgových tkanív potkanov indukuje dlhodobú expresiu VEGF mRNA a samotného peptidu, čo koreluje so stimulovanou angiogenézou (Hai et al. 2003).
• · Krátkodobá globálna ischémia mozgu vedie k zvýšeniu hladiny VEGF a mRNA VEGF u dospelých potkanov počas prvého dňa. Podobne hypoxická cerebrálna ischémia u 10-dňových potkanov vedie k rýchlemu zvýšeniu VEGF v neurónoch. Expresia VEGF je v oboch prípadoch spojená s aktiváciou HIF-1alfa (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF stimuluje proliferáciu vaskulárnych endotelových buniek pri mechanickom poškodení miechy; tieto účinky sú sprostredkované expresiou receptorov Flk-1 a Ftl-1. Mikroinjekcie prostaglandínu E2 stimulujú aktivitu VEGF (Skold et al. 2000). Astrocytóza aktivovaná po poškodení mozgových buniek a následné reparačné procesy sú sprevádzané expresiou gliálneho fibrilárneho kyslého proteínu (GFAP); reaktívna astrocytóza a stimulovaná expresia VEFG tvoria postupné kroky v reparatívnej angiogenéze (Salhina et al. 2000).
• · VEGF je jedným z faktorov zmien priepustnosti hematoencefalickej bariéry a vzniku mozgového edému po jej poranení. Včasná invázia neutrofilov secernujúcich VEGF do parenchýmu poškodenej oblasti koreluje s fázickým narušením permeability hematoencefalickej bariéry, ktoré predchádza rozvoju edému (Chodobski et al. 2003). V prvých 3 hodinách po kontúzii je zaznamenaná expresia VEGF v niektorých astrocytoch a aktivácia KDD/fik-1 receptora v endotelových vaskulárnych bunkách v poškodenom tkanive; tieto procesy spojené so zvýšenou permeabilitou kapilár vedú k edému (Suzuki et al. 2003). Látky schopné blokovať aktivitu VEGF a ich receptorov sú zaujímavé na liečbu cerebrálneho edému (pozri prehľad od Josko & Knefel, 2003).
• · Zistilo sa, že VEGF sa syntetizuje v dopaminergných neurónoch striata potkanov. Jedna bolusová injekcia VEGF do striata dospelých potkanov stimulovala vaskulárny vývoj; transplantácia 14 dní starých buniek ventrálneho mezencefala do striatálnej oblasti vopred ošetrenej VEGF viedla k homogénnemu rastu malých krvných ciev. Výsledky získané na modeli Parkinsonovej patológie naznačujú možnosť využitia transplantátov exprimujúcich VEGF na zlepšenie funkcie mozgu (Pitzer et al. 2003).
• · Schopnosť VEGF ovplyvňovať angiogenézu vysvetľuje jeho zapojenie do vývoja nádoru a metastáz.

Spolu s ďalšími neurotrofnými rastovými faktormi (TGF-alfa, základný FGF, PD-ECGF) sa VEGF spája s genézou určitých karcinómov (Hong a kol. 2000) a nádorov prostaty (Kollerman & Helpap, 2001). Zvýšené hladiny VEGF v sére môžu slúžiť ako marker nádorového rastu pri niektorých formách karcinómu (Hayes et al. 2004). Molekulárny mechanizmus fungovania VEGF je spojený so stimuláciou bcl-2 proteínu a inhibíciou apoptotického procesu v bunkách adenokarcinómu u myší a ľudí (Pidgeon et al. 2001).

PLACENTÁLNY rastový faktor (PIGF)

MV 29 kDa. Najprv izolovaný z kultúry gliómových buniek. Exprimuje sa v placente, ovplyvňuje trofoblasty autokrinným spôsobom a v menšej miere v srdci, pľúcach a štítnej žľaze. Hypoxia nestimuluje tvorbu PIGF, avšak počas hypoxie sa môžu koexprimovať heterodiméry PIGF/VEGF-A. Zvýšené hladiny PIGF a receptora flt-1 predpovedajú preeklampsiu u tehotných žien (Levine et al. 2004) Izoforma PIGF-2 (MB 38 kDa) slúži ako ligand pre receptor VEGFR-1; na rozdiel od PIGF-1 obsahuje doménu viažucu heparín.

Už v júli sa môže na trhu objaviť prvý ruský liek na génovú terapiu na liečbu ischémie ciev nôh. Vlani v septembri bol neovasculgen (ako sa nazýva) zaregistrovaný v Roszdravnadzor. Je možné, že čoskoro bude ponúknutý na verejné obstarávanie. V Inštitúte ľudských kmeňových buniek, biotechnologickej spoločnosti, ktorá vytvorila liek a vyvíja a pokúša sa predávať lieky a služby „založené na bunkových, génových a postgenomických technológiách“, je nový produkt označovaný za prielom vo vede. Mnohí odborníci však hodnotia nový liek inak a tvrdia, že v skutočnosti ide o „zmätenie pacientov“.

Lekársky riaditeľ Inštitútu ľudských kmeňových buniek (HSCI) Roman Deev vo svojom prejave 3. júna poznamenal, že v súčasnosti sú na svete registrované iba tri lieky na génovú terapiu, z ktorých jeden je neovaskulgen, a v Európe ide o prvý liek na génovú terapiu. všeobecne. "Z 1 500 klinických štúdií v oblasti génovej terapie je asi 20 v smere liečby pacientov s vaskulárnou patológiou a neovasculgen už preukázal svoju účinnosť, zatiaľ čo niektoré lieky prešli ďaleko," zdôraznil Deev. Zdá sa, že domáci výrobcovia liekov majú byť na čo hrdí! Je však nový liek skutočne účinný a bezpečný a koľko bude jeho užívanie pacientov stáť?

Spoločnosť špecialistov medicíny založenej na dôkazoch upozorňuje na skutočnosť, že Inštitút ľudských kmeňových buniek nie je vedecká inštitúcia, ale komerčná organizácia.

Liečivo, ktoré vytvorili genetici, bolo testované na klinikách v Jaroslavli, Ryazane, Moskve a predpisovalo sa na neoperovateľné formy chronickej ischémie nôh pacientom starším ako 40 rokov. Dal si dve injekcie. Lekári majú údaje, že po injekcii lieku mohol pacient prejsť bez bolesti už nie 100 metrov ako pred injekciou, ale až 800 metrov.

Náklady na dve injekcie sú asi 100 tisíc rubľov. "Mechanizmus účinku neovaskulgénu je založený na princípe terapeutickej angiogenézy," vysvetlil Artur Isaev, riaditeľ HSCI. – Liečivo je kruhová molekula DNA, ktorá obsahuje miesto zodpovedné za syntézu vaskulárneho endotelového rastového faktora. Lokálne podávanie lieku stimuluje rast a vývoj nových ciev. Vedci sú presvedčení, že pre mnohých pacientov by tento liek mohol byť alternatívou k amputácii. Percento „úspešnosti“ terapie podľa profesora R.E. Kalinin (Ryazan Medical State University) predstavoval 93,6%.

V Rusku nebol odladený systém angioplastiky a cievnej liečby ciev. To, čo sa považuje za „high-tech starostlivosť“ na prevenciu amputácií, je vo väčšine krajín každodennou praxou už mnoho rokov.

Situácia v Rusku je zlá aj s liekmi. Vedúci výskumný pracovník, Chirurgický ústav. Vishnevsky Leonid Blatun hovorí, že za prítomnosti dokonalých mastí a liekov majú pacienti na klinikách Ruskej federácie „skutočne prístup iba k najzastaranejším liekom“, pretože moderné lieky nie sú zahrnuté v štandardoch liečby.

Ako bezpečný je neovaskulgen? Treba zdôrazniť, že pri zavedení nového génu do ľudskej bunky môže pacient zažiť onkologické riziká. To je dôvod, prečo lieky s týmto spôsobom účinku neboli predtým schválené. „Teória, že výskumník môže pôsobiť na bunkový rastový faktor, stimulovať ho zavedením autogénu, ktorý bude produkovať rast bielkovín, je vo všeobecnosti správna,“ hovorí akademik Valentin Vlasov, riaditeľ Ústavu chemickej biológie a základnej medicíny. - To znamená, že pomocou génovej technológie sa odoberie vírus a ten dodá požadovaný gén do bunky.

Na túto tému

Orgány činné v trestnom konaní nezačali trestné stíhanie proti obyvateľke Moskvy Elene Bogolyubovej, ktorá pre svojho nevyliečiteľne chorého syna poštou objednala drogu neregistrovanú v Rusku.

„Poznám projekt Stem Cell Institute a neovaskulgenový liek,“ hovorí Valentin Vlasov. - V tomto prípade nie je reč o vírusovom vektore. Nevylučujem, že v nejakom veľmi krátkom čase po injekcii dôjde pomocou tohto produktu k syntéze bielkovín a zdá sa, že pacientovi neprináša nič zlé, ale či prináša niečo dobré, aby sa presadil na to je potrebná veľmi vážna dôkazová základňa“.

Odborník poznamenal, že na základe poskytnutých snímok je dosť ťažké vyvodiť takýto záver: „Ako sa na ne pozerať, s akým rozlíšením boli röntgenové snímky urobené, ako boli vyvolané – to všetko má na svedomí výskumníkov. Zdá sa, že ide o vetvenie malých plavidiel. Správa o lieku bola pompézna, ale môžem povedať, že ak existuje takýto účinok, potom je to veľmi krátke, môže to trvať len niekoľko dní. A nie je dôvod očakávať od drogy zázračný účinok. Vedci musia podľa akademika Vlasova dosiahnuť proces dlhodobej produkcie proteínov, a to sa dá dosiahnuť iba „vložením“ požadovaného génu do bunky, ale vedci to zatiaľ nedokázali pre pacienta bezpečne urobiť.

Dokonca aj časopis, ktorý zverejnil výsledky štúdie Neovasculgen, vyzerá, že patrí tej istej spoločnosti. Podľa odborníkov tieto otázky spôsobujú zhon pri vykonávaní klinických skúšok, nedostatok randomizácie v nich (špeciálny algoritmus na vykonávanie, s vylúčením záujmu o výsledky). Miesto injekcie lieku bolo spochybnené, jeho opis je „konštrukcia plazmidu“.

V dôsledku toho odborníci dospeli k záveru, že môžeme hovoriť o „zmätení spotrebiteľa“, pretože veľké cievy, v ktorých nie je prietok krvi, sa nikdy neobnovia. Vedci sľubujú pacientom výhody na dva roky, no skutočný pokus trval len šesť mesiacov. Podozrivý je aj nedostatok hlásených vedľajších účinkov takéhoto lieku.Túžba vedcov nájsť nové možnosti terapie nie je sporná. Ale to všetko si vyžaduje mnoho rokov výskumu a silné dôkazy pred aplikáciou.

Pacienti s kritickou ischémiou dolných končatín v 20–50 % prípadov prežijú takzvané primárne amputácie, ale len o niečo viac ako polovica operovaných si o rok neskôr ponechá obe nohy. Každý piaty človek umiera a v každom štvrtom prípade je už vykonaná „veľká amputácia“. Je zrejmé, že mnohí pacienti sa doslova postavia do radu na zázračný liek. Bude medzi nimi obrovské množstvo diabetikov.

V Rusku je počet pacientov s diabetes mellitus komplikovaným syndrómom diabetickej nohy asi 4 milióny ľudí. Takáto komplikácia v polovici prípadov je hlavným indikátorom amputácie. U takmer polovice pacientov sa liečba tejto komplikácie začína neskoro. Zároveň sa v Rusku v porovnaní s európskymi krajinami vykonáva len veľmi málo nízkotraumatických endovaskulárnych operácií na cievach nôh. Tvrdí to Ruská štátna lekárska univerzita. N.I. Pirogov, v krajinách EÚ končí 8% komplikácií periférnych ciev nôh amputáciou, zatiaľ čo v Rusku je toto číslo výrazne vyššie a pri diabetes mellitus dosahuje viac ako 50%. Podľa prezidenta Ruskej akadémie lekárskych vied, riaditeľa Centra endokrinologického výskumu Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ivana Dedova, syndrómom diabetickej nohy je postihnutých asi 8 – 10 % diabetických pacientov a až 50 % možno ich klasifikovať ako rizikové. Po amputáciách sa úmrtnosť pacientov zdvojnásobí, no ak takých pacientov neoperujú, tak do dvoch rokov zomrú na gangrénu.

Injekciou narastú nové žily namiesto starých

Inštitút ľudských kmeňových buniek predstavil liek, ktorý podporuje rast nových ciev namiesto deformovaných.

Ruská biotechnologická spoločnosť ako prvá na svete spustila masovú výrobu lieku, ktorý pestuje nové cievy, ktoré nahrádzajú staré upchaté cholesterolovými plakmi. Liek je tzv "Neovasculgen", jeho injekcie spôsobujú chaotický rast kapilárnej siete. Vývojári tvrdia, že tento spôsob liečby ischémie je jedinou alternatívou k chirurgickému zákroku v pokročilých prípadoch ochorenia.

Urobili sme pilotnú dávku Neovasculgenu. Teraz prechádza štátnou certifikáciou a potom sa liek dostane do predaja. Všetky fázy klinických skúšok sú ukončené, Roszdravnadzor to schválil, ministerstvo zdravotníctva vydalo osvedčenie o registrácii. Očakávam, že do mesiaca v rámci rôznych programov sa liek začne dostávať do nemocníc, - povedal pre Izvestija Artur Isaev, generálny riaditeľ HSCI. Princípom účinku lieku je použitie špeciálneho génu VEGF 165, ktorý spôsobuje, že v tele rastú nové cievy. Väčšina lieku, ktorý sa dostane do tela, sa takmer okamžite zničí – spracuje ho pečeň a slezina. Ale asi 1% génu je absorbované bunkami v oblasti jeho zavedenia a tento gén tvorí proteín v cytoplazme, ktorý je zodpovedný za tvorbu nových krvných ciev. Proteín sa uvoľňuje z buniek do medzibunkového prostredia - do svalového tkaniva sa blízke cievne bunky začínajú deliť: rastie nové kapilárne tkanivo, vytvárajú sa v ňom medzery, vytvárajú sa vrstvy a v dôsledku toho sa vytvára sieť ciev . Proces vybledne a zastaví sa po prirodzenom čistení bunky cytoplazmy - látka sa vylučuje z tela. Pacientovi sa podá druhá injekcia a proces pokračuje, kým sa nevytvorí biologický skrat – sieť ciev, ktorá spája krvný obeh na oboch stranách zúženia. Tak sa vytvorí alternatívna cesta a obnoví sa prietok krvi.

HSCI hovorí, že liek pomohol 94 % subjektov: vzdialenosť ich bezbolestnej chôdze sa niekoľkonásobne zvýšila (kľúčový ukazovateľ koronárnej choroby). Päť zo 140 subjektov sa nedokázalo vyhnúť amputácii končatiny. Ale bolo možné to oddialiť: röntgenové snímky ukázali rast kapilárnej siete u všetkých subjektov.

Podľa tvorcov lieku sa začala registrácia lieku na Ukrajine, potom dúfajú, že vstúpia na európsky trh tým, že sa dohodnú na predaji lieku partnerovi.

Investície do nového prostriedku boja proti ischémii dosiahli podľa Artura Isaeva niekoľko miliónov dolárov a prostriedky investorov, najmä vrcholových manažérov HSCI, a zisky dcérskej spoločnosti Gemabank, banky na skladovanie kmeňových buniek z pupočníkovej krvi, boli použité. "Neovasculgen" sa bude vyrábať na základe Hematologického výskumného centra (FGBU SSC) Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie. HSCI plánuje do konca roka distribuovať 1 000 balení, potom sa produkcia zvýši a prinesie až 40 000 balení ročne. Jedno balenie lieku bude stáť distribútora 80 tisíc rubľov, priebeh liečby - 160 tisíc rubľov. Treba poznamenať, že alternatívne možnosti liečby ischémie tiež nie sú lacné: štandardná operácia cievnej protézy podľa Isaeva stojí asi 300 tisíc rubľov.

Riaditeľ ústavu nepochybuje o tom, že liek bude komerčne úspešný vzhľadom na bezútešnú situáciu s koronárnou chorobou v krajine. Podľa HSCI najmenej 1,5 milióna Rusov trpí zúžením priesvitu krvných ciev a znížením ich priechodnosti. Ťažká forma ochorenia sa zároveň zistí u 144-tisíc ľudí ročne a 30- až 40-tisíc pacientom ročne amputujú končatiny. Teoreticky by Neovasculgen mohol pomôcť všetkým týmto ľuďom.

Ministerstvo zdravotníctva potvrdzuje, že liek je účinný a má perspektívu pri liečbe aterosklerózy či trombózy.

Samozrejme, "Neovasculgen" bude indikovaný pre tie stavy, pri ktorých je narušený prívod krvi do tkanív. Ale to je široká skupina pacientov a jeden liek na ich liečbu zjavne nestačí. Na liečbu ischémie je potrebný komplex liekov, rovnako ako napríklad pri hypertenzii nestačí jeden klonidín. Kardiologické centrum Bakulev má podobný liek Corvian, ktorý prechádza treťou fázou testovania. Podobné nástroje sa vyvíjajú aj v zahraničí. A ak neprešli klinickými skúškami, stále existujú otázky o ich účinnosti, “hovorí Izvestijov partner na ministerstve zdravotníctva.

Odborníci upozorňujú, že v rôznych krajinách sveta sa teraz snaží vynájsť asi 20 liekov, ktoré využívajú rovnaký princíp na riešenie rovnakých problémov ako liek HSCI.

Nikto okrem HSCI neurobil v tomto smere žiadny pokrok. Pre inštitút je to však riskantný startup, berúc do úvahy prostriedky, ktoré doň investujú, - hovorí riaditeľ analytickej spoločnosti Cegedim Strategic Data, farmaceutický expert David Melik-Guseinov. - Ako sa bude liek správať v praxi, zatiaľ nie je známe - existujú otázky týkajúce sa lekárskych dôkazov, farmakoekonomiky tohto lieku. Okrem toho existujú aj iné konzervatívne spôsoby liečby ischémie.

Lekári očakávajú prelom v liečbe kardiovaskulárnych ochorení pomocou genetického inžinierstva – objav zásadne nových liekov. Ministerstvo zdravotníctva hovorí, že najsľubnejší vývoj súvisí s enzýmom urokináza (používa sa na liečbu trombózy), ktorý tiež vykazoval vlastnosti stimulujúce rast krvných ciev. Liek založený na tomto proteíne "Jupicor" už prešiel fázou predklinických skúšok, pred testovaním na ľuďoch.

Konštantín Pukemov

V roku 2013 pri jazde na kolieskových korčuliach utrpela zlomeninu fibuly. Keďže som nevedel, čo mám robiť, obrátil som sa na BSPM, kde mi dali sadru. O týždeň neskôr som si uvedomil, že niečo nie je v poriadku a moji priatelia mi poradili, aby som kontaktoval Olega Arkadyeviča Jukhimčuka.
O pár dní som prišla na konzultáciu, kde som zistila, že kosti nezrastú správne a potrebujem operáciu platničky.
Služba a prístup k pacientovi Olega Arkadyeviča a jeho tímu sú na vrchole! Všetko je rýchle, prehľadné, profesionálne a vtipné. Po operácii - plnohodnotná "servisná" podpora. Členok sa zotavil, funguje ako predtým, žiadna bolesť ani známky zlomeniny, okrem najtenšej jazvy. V roku 2018 došlo k zraneniu kolena a nepochybne som sa opäť obrátil na Olega Arkadyeviča. Netreba dodávať, že to opäť opravili, pomohli a upokojili ma! Celkovo vzaté, skvelý lekár a skvelý človek! Úprimne odporúčam!

Irina Životko

Pred rokom som sa vážne zranil.

Pred rokom utrpela vážne zranenie členkového kĺbu, zloženú zlomeninu 2 kostí s posunutím, pretrhnutie väzov a čiastočné poškodenie svalov.
žijem v Európe. Hlásila som sa do mnohých ambulancií... Po mnohých konzultáciách a diagnostike som, žiaľ, nedostala od lekárov jednoznačné stanovisko. Záver, ktorý mi zaznel, bol: "Je nepravdepodobné, že budete chodiť ako predtým."
Na odporúčanie svojich priateľov sa obrátila s prosbou o odbornú pomoc na ukrajinskú kliniku, na jedného z najlepších chirurgov/traumatológov, konkrétne na Juchimčuka Olega Arkadieviča.
výsledok:
1. Jasné, rýchle odborné vyšetrenie a rozhodol som sa o operácii.
2. Operácia dopadla dobre. Implantáty boli nainštalované.
3. Dostal som vysokú úroveň pooperačnej rehabilitačnej konzultácie.
4. ÚPLNE zotavený bez najmenšieho náznaku zranenia!
BRAVO NAŠIM LEKÁROM!!!

Pani doktorku pozname dlho, likuvav opakovane

Lekára poznáme už dlho, opakovane sme si užili všetkých členov rodnej krajiny, no mama po nehode v roku 2006. so zlomeninami všetkých mojich kostí (rameno, gomilka, rebrá) bola operovaná ďaleko, dlho pracovala, dojčila onukiv, vyrástla mesto na vidieku. Zdravie pre vás, doktor, a sila vašej vlasti! Určite viete, je to škaredé - de force slamku!

Citovať

Už viac ako 10 rokov

Už viac ako 10 rokov sa celá moja vlasť obrátila k Olegovi Arkadiyovičovi. Buďte vždy kvalifikovaní a efektívne pomáhajte. 21. decembra 2017 si zlomila nohu, zlomila dve kosti predkolenia, ostatné kosti mala vypitvané v strede a zlomila sa „ružou“. Jedného dňa sme išli k Olegovi Arkadiyovichovi, zlomili dôležitú operáciu, dali mi dve platničky... Už som chodil bez milície, no zároveň som začal ísť až do zlomeniny. Pre dobro tohto doktora.

Antonina

Viac ako rok trpel zápalom achilovky,

Z času na čas využívam služby Olega Arkadieviča a odporúčam svojim priateľom.
Vyše roka som trpel zápalom achilovky, už som ráno chodil ako Charlie Chaplin 🙁
Oleg Arkadyevich ma o mesiac položil na parket. Obrovský zážitok, zlaté ruky, bystrá hlava a len dobrý človek. Ďakujem mnohokrát!!!

P.S. Pre tých, ktorí sa aktívne venujú športu a v dôsledku toho sa zrania, dôrazne odporúčam Olega Arkadyevicha.

Alexander

Oleg Arkadievich, ďakujem veľmi pekne!!!

Oleg Arkadievich, ďakujem veľmi pekne!!! V roku 2015 bol môj otec operovaný, sám je lekár, v práci trávi 99% času na nohách a aj vďaka Vám pokračuje v rovnakom duchu, ale už na protetickom bedrovom kĺbe. Sám som chirurg a pamätám si, ako všetko prebiehalo, môžem povedať, že predoperačné aj pooperačné obdobie prebehlo veľmi „hladko“. Po 1,5 mesiaci bol ocko už na operačnej sále (pôrodník-gynekológ), aj keď si pamätám, že si to hovorila skoro :)) ale nevydržal. Už tento rok som po 3. krát dobyl Hoverlu) Spomíname si na vás každý 14. február, v deň operácie. VĎAKA!!!

(Vaskulárny endoteliálny rastový faktor, VEGF)

Rodina rastových faktorov podobnej štruktúry a funkcie. VEGF-A, prvý z identifikovaných zástupcov, objavil sa ako „vaskulotropín“ ( vaskulotropín, VAS), alebo faktor vaskulárnej permeability ( faktor vaskulárnej permeability, VPF). Neskôr bol objavený VEGF-B,

C, -D a PIGF (rastový faktor placenty).

VEGF sú endotelovo špecifické polypeptidy vylučované mitogénmi,ktoré urýchľujú rast ciev, ich bujnenie a priepustnosť. Výraz VEGF stimulované množstvom vplyvov, najmä vysokými dávkami glukózy. VEGF hrajú patogenetická úloha pri dysfunkcii mikrocirkulácie spôsobenej hyperglykémiou.Transdukčný mechanizmus postreceptorových reakcií VEGF zahŕňa aktiváciu fosfolipázy C;existujú však spôsoby, ako efekt implementovať cez DAG bez ohľadu na syntézu produktovkyselina arachidónová.

1.1. FAKTORY ENDOTELIÁLNEHO CIEVNEHO RASTU. izoformy.(Vaskulárne endoteliálne rastové faktory, VEGF-A, -B, -C, -D)

Štruktúra. Všeobecné charakteristiky.

VEGF-A. Zo spoločného génu sa tvoria štyri izoformy, ktoré sa líšia počtom zahrnutýchaminokyselinové zvyšky: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF s MW od 14 do 42 kDa.

Izoformy majú podobnú biologickú aktivitu, ale líšia sa v afinite kheparín. Uvedomte si ich aktivitu pri interakcii s receptormi VEGFR 1, VEGF-2 (obr.).

VEGF -A má aktivitu rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek spleiotropné funkcie: zvýšená migrácia, proliferácia, tvorba tubulárnych štruktúrbunky. S jedinečnými vlastnosťami VEGF -A implementuje procesnú koreláciupermeabilita, zápal, angiogenéza. expresia mRNA VEGF -A označené v cievnomoblastiach a vo vaječníkoch vo všetkých štádiách embryogenézy, predovšetkým v bunkách,podlieha kapilarizácii. Je zrejmé, že faktor nie je syntetizovaný priamo vendotel a jeho vplyv má parakrinný charakter. Výraz VEGF -A je indukovaný vmakrofágy, T bunky, astrocyty, bunky hladkého svalstva, kardiomyocyty, endotel,keratinocyty. Faktor je vyjadrený množstvom nádorov. Hypoxia je jednou z hlavnýchaktivačné dôvody VEGF-A.

VEGF-B. Vyskytuje sa prevažne v mozgu, kostrových svaloch a obličkách. O koexpresia s VEGF -A môže tvoriť A/Bheterodiméry. Na rozdiel od tohopo prvé, výraz VEGF-B nie je vyvolaná hypoxiou. Zaznamenaná účasť VEGF-B vaskularizácia koronárnych ciev dospelého organizmu. Reguluje aktivitu plazminogénuv endotelových bunkách. analýza polčasu mRNA VEGF-B skôr svedčískôr chronická ako akútna regulácia. VEGF-B komunikuje iba s VEGFR1 receptor.

VEGF-C (alebo VEGF - Related Factor, VRF alebo VEGF-2). Vyjadrené u dospelýchbunky srdca, placenty, pľúc, obličiek, tenkého čreva a vaječníkov. Počas obdobiaembryonálny vývoj poznačený jeho prítomnosťou v mezenchýme mozgu; zohráva úlohu vo vývojižilový a lymfatický cievny systém. Vykonáva aktivitu prostredníctvom interakcie s VEGFR2 a -VEGFR 3 receptory. Výraz VEGF-C a flt receptor -4 súvisia sprimárna rakovina žalúdka(Liu a kol. 2004). Protilátky proti faktoru sa môžu použiť naangiogénne testovanie protirakovinovej terapie in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (alebo c-fosindukovaný rastový faktor, FIGF).Vyjadrené v pľúcach, srdci, tenkom čreve dospelého organizmu; má miernu mitogénnu aktivitu včo sa týka endotelových buniek. Avšak plnú funkciu formulára VEGF-D zostáva neznámy. Činnosť činiteľa sa realizuje najmä prostredníctvom interakcie s VEGFR 2 a - VEGFR 3 receptory.

VEGF receptory. Tri receptory sprostredkovávajú rodinné účinky VEGF: VEGFR 1 (flt -1); VEGFR2 (KDR/flk-1); VEGFR3 (flt - štyri). Každý patrí do triedy III receptor tyrozínkinázy obsahujúce vo svojej štruktúre LGG -ako extracelulárne motívy aintracelulárna tyrozínkinázová doména. VEGFR1 a VEGFR 2 sú vyjadrené vendotelových buniek, podieľajúcich sa na realizácii angiogenézy. VEGFR 2 sa zaobchádza akomarker hematopoetických buniek. VEGFR 3 špecifický marker embryonprelymfatické cievy; identifikované u niektorých nádorov.

RYŽA. VEGF, receptory a hlavné účinky.

L I G A N D S

VEGF-A VEGF-B PIGF VEGF-C VEGF-D

Receptory VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FYZIOLOGICKÉ REAKCIE

• indukcia tPA uPA

proteázy

• Morfogenéza cievy

• Zvýšiť vaskulárna permeabilita

• Chemotaxia monocyty a makrofágy

• Diferenciáciacievne bunky

endotel

• Mitogenéza: vzdelávanie mikrotubuly

• stopkové označenie

krvotvorných buniek

• Morfogenéza lymfatického systému

plavidlá

• Diferenciácialymfatické bunky

endotel

• Chemotaxia endotelové bunky

Nové informácie o biologických a medicínskych aspektoch VEGF.

• Angiogenéza a neurogenéza vo vyvíjajúcom sa mozgu sú regulované VEGF a receptory široko prítomné v neurónoch a vaskulárnom endoteli(Emmanueli et al. 2003). receptory typu flt -1 sa nachádzajú v hipokampe, agranulárnom kortexe a striate; receptory typu flk -1 sú všadeprítomné v štruktúrach mozgu novorodencov(Yang a kol. 2003).
  • S VEGF knockout a flt -1 a flk -1 receptory detegovateľná vysoká letalitazvieratá v embryonálnom období; Na základe týchto údajov sa predpokladáneuroprotektívne funkcie VEGF , nezávislú od cievnej zložky, ktorá hrá úlohuregulátor neurogenézy u dospelých(Rosenstein a kol. 2003; Khaibullina a kol. 2004). cvičenie stimulovalo neurogenézu hipokampálnych buniek u potkanov amnestické funkcie priamo súvisia s výrazom VEGF (Fabel a kol. 2003).
  • VEGF zvyšuje angiogenézu v ischemických oblastiach mozgu a znižujeneurologický deficit; blokáda VEGF špecifické protilátky v akútnej fázeischemická cievna mozgová príhoda znižuje priepustnosť hematoencefalickej bariéry azvyšuje riziko hemoragickej transformácie ( Zhang a kol. 2000). Chronický hypoperfúzia mozgového tkaniva potkana indukuje predĺženú expresiu mRNA VEGF a peptid, ktorý koreluje so stimulovanou angiogenézou(Hai a kol. 2003).
  • Krátkodobá globálna cerebrálna ischémia vedie k zvýšeniu hladín mRNA VEGF a VEGF u dospelých potkanov počas prvého dňa. Rovnakým spôsobomhypoxická ischémia mozgu 10-dňových potkanov vedie k rýchlemu nárastu VEGF neuróny. Výraz VEGF v oboch prípadoch je spojená s aktiváciou faktora HIF-1 alfa (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule a kol. 2003; Mu a kol. 2003).
  • VEGF stimuluje proliferáciu vaskulárnych endotelových buniek počas mechanickéhoporanenie miechy; tieto účinky sú sprostredkované expresiou receptorov Flk-1 a Ftl - jeden. Mikroinjekcie prostaglandínu E2 a stimulovať aktivitu VEGF (Skold a kol. 2000). Astrocytóza aktivovaná poškodením mozgových buniek a následným reparačnýmprocesy sú sprevádzané expresiou gliového fibrilárneho kyslého proteínu ( GFAP ); reaktívna astrocytóza a stimulovaná expresia VEFG tvoria po sebe nasledujúceštádia reparatívnej angiogenézy(Salhina a kol. 2000).
  • VEGF sa ukazuje ako jeden z faktorov, ktoré menia permeabilitu hemato-encefalická bariéra a rozvoj mozgového edému po traume. skorá invázia VEGF- sekrécia neutrofilov do parenchýmu poškodenej oblasti koreluje s fázouporušenie permeability hematoencefalickej bariéry, predchádzajúce vývoju edém (Chodobski et al. 2003). V prvých 3 hodinách po pomliaždenine, výraz VEGF časti astrocytov a aktivácia receptorov KDD/fik -1 v endotelových vaskulárnych bunkách vpoškodené tkanivo; tieto procesy spojené so zvýšením priepustnosti kapilár, viesť k edému (Suzuki et al. 2003). Nástroje, ktoré môžu blokovať aktivitu VEGF a ich receptory sú zaujímavé na liečbu mozgového edému (pozri prehľad Josko & Knefel, 2003).

• To sa rozhodlo VEGF syntetizované v dopamínergných neurónoch striata potkanov.Jednorazová bolusová injekcia VEGF do striata dospelých potkanov stimulovanýchvývoj ciev; transplantácia 14-dňových buniek ventrálneho mezencefala dopredspracované VEGF úseku striata viedlo k homogénnemu klíčeniu malýchcievy. Výsledky získané na modeli Parkinsonovej patológie,naznačujú možnosť použitia VEGF -exprimovanie transplantátov prezlepšiť funkciu mozgu(Pitzer et al. 2003).
  • schopnosť VEGF vplyv angiogenéza vysvetľuje jej účasť na vzniku nádorov ametastázy. Spolu s ďalšími neurotrofickými rastovými faktormi ( TGF-alfa, bázický FGF, PD-ECGF), VEGF spojené s genézou určitých typov karcinómov(Hong a kol. 2000) a nádory prostaty(Kollerman & Helpap, 2001). Zvýšená úroveň VEGF v krvnom séremôže slúžiť ako marker nádorového rastu niektorých foriem karcinómu(Hayes a kol. 2004). Molekulárny mechanizmus fungovania VEGF spojené s proteínovou stimuláciou bcl-2 a inhibícia apoptotického procesu v bunkách adenokarcinómu u myší a ľudí(Pidgeon a kol. 2001).

1.2 PLACENTÁLNY RASTOVÝ FAKTOR

(Р laktálny rastový faktor, PIGF)

MV 29 kDa. Najprv izolovaný z kultúry gliómových buniek. Vyjadrené vplacenta, autokrinné postihujúce trofoblasty a v menšej miere aj srdce, pľúca,štítna žľaza. Hypoxia nestimuluje tvorbu PIGF , avšak počas hypoxie môžekoexpresné heterodiméry PIGF/VEGF -ALE. Vylepšená úroveň PIGF a flt-1 receptor slúžia ako prediktor preeklampsie u tehotných žien(Levine a kol. 2004). Izoforma PIGF - 2 (MV 38 kDa) slúži ako ligand pre receptor VEGFR-1; na rozdiel od PIGF. -1 obsahuje heparín-prepojovacia doména.