Systematický (IUPAC) názov: kyselina 2-acetoxybenzoová
Právny štatút: Vydáva len lekárnik (S2) (Austrália); povolený na voľný predaj (Spojené kráľovstvo); dostupné bez lekárskeho predpisu (USA).
V Austrálii je liek podľa plánu 2, s výnimkou intravenózneho použitia (v tomto prípade je liek podľa plánu 4) a používa sa vo veterinárnej medicíne (plán 5/6).
Aplikácia: najčastejšie orálne, aj rektálne; lyzín acetylsalicylát sa môže použiť intravenózne alebo intramuskulárne
Biologická dostupnosť: 80-100%
Väzba na bielkoviny: 80-90%
Metabolizmus: pečeňový (CYP2C19 a možno CYP3A), časť sa hydrolyzuje na salicylát v stenách pažeráka.
Polčas: závisí od dávky; 2-3 hodiny pri malých dávkach a až 15-30 hodín pri veľkých dávkach.
Vylučovanie: moč (80-100%), pot, sliny, výkaly
Synonymá: kyselina 2-acetoxybenzoová; acetylsalicylát;
kyselina acetylsalicylová; kyselina o-acetylsalicylová
Vzorec: C9H8O4
Mol. hmotnosť: 180,157 g/mol
Hustota: 1,40 g/cm³
Teplota topenia: 136°C (277°F)
Bod varu: 140 °C (284 °F) (rozkladá sa)
Rozpustnosť vo vode: 3 mg/ml (20 °C)
Aspirín (kyselina acetylsalicylová) je salicylátové liečivo používané ako analgetikum na zmiernenie miernej bolesti, ako aj antipyretikum a protizápalové činidlo. Aspirín je tiež protidoštičkovým činidlom a inhibuje produkciu tromboxánu, ktorý normálne viaže molekuly krvných doštičiek a vytvára náplasť na poškodených stenách krvných ciev. Keďže táto náplasť môže tiež rásť a blokovať prietok krvi, aspirín sa tiež používa na prevenciu srdcových infarktov, mŕtvice a krvných zrazenín. Nízka dávka aspirínu sa používa ihneď po srdcovom infarkte, aby sa znížilo riziko ďalšieho záchvatu alebo odumretia srdcového tkaniva. Aspirín môže byť účinný pri prevencii určitých typov rakoviny, najmä rakoviny hrubého čreva a konečníka. Hlavné vedľajšie účinky aspirínu sú: žalúdočné vredy, žalúdočné krvácanie a hučanie v ušiach (najmä ak sa užíva vo vysokých dávkach). Aspirín sa neodporúča deťom a dospievajúcim s príznakmi podobnými chrípke alebo vírusovými infekciami kvôli riziku Reyovho syndrómu. Aspirín patrí do skupiny liekov nazývaných nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ale má odlišný mechanizmus účinku ako väčšina ostatných NSAID. Hoci aspirín a lieky s podobnou štruktúrou pôsobia ako iné NSAID (vykazujú antipyretické, protizápalové, analgetické účinky) a inhibujú rovnaký enzým cyklooxygenázu (COX), aspirín sa od nich líši tým, že pôsobí ireverzibilne a na rozdiel od iných liekov ovplyvňuje COX-1 ako COX-2.

Aktívna zložka aspirínu bola prvýkrát objavená vo vŕbovej kôre v roku 1763 Edwardom Stoneom z Wadham College v Oxforde. Lekár objavil kyselinu salicylovú, aktívny metabolit aspirínu. Aspirín bol prvýkrát syntetizovaný Felixom Hoffmannom, chemikom z nemeckej spoločnosti Bayer, v roku 1897. Aspirín je jedným z najpoužívanejších liekov na svete. Na celom svete sa ročne spotrebuje približne 40 000 ton aspirínu. V krajinách, kde je aspirín registrovaná ochranná známka spoločnosti Bayer, sa predáva generická kyselina acetylsalicylová. Droga je zaradená do zoznamu základných liekov Svetovej zdravotníckej organizácie.

Použitie aspirínu v medicíne

Aspirín sa používa na liečbu celého radu symptómov vrátane horúčky, bolesti, reumatickej horúčky a zápalových stavov, ako je reumatoidná artritída, perikarditída a Kawasakiho choroba. V nízkych dávkach sa aspirín používa na zníženie rizika úmrtia na srdcový infarkt alebo mŕtvicu. Existujú dôkazy, že aspirín možno použiť na liečbu rakoviny čriev, ale mechanizmus jeho účinku v tomto prípade nebol dokázaný.

Aspirínové analgetikum

Aspirín je účinné analgetikum na liečbu akútnej bolesti, ale horšie ako ibuprofén, pretože ten je spojený s nižším rizikom žalúdočného krvácania. Aspirín nie je účinný pri bolestiach spôsobených svalovými kŕčmi, plynatosťou, nadúvaním alebo závažnými kožnými léziami. Rovnako ako u iných NSAID, účinnosť aspirínu sa zvyšuje, ak sa užíva v kombinácii s. Šumivé tablety aspirínu, ako je Alkoseltzer alebo Blowfish, zmierňujú bolesť rýchlejšie ako bežné tablety a sú účinné pri liečbe migrény. Aspirínová masť sa používa na liečbu niektorých typov neuropatickej bolesti.

Aspirín a bolesť hlavy

Aspirín, samotný alebo v kombinovaných prípravkoch, je účinný pri liečbe niektorých typov bolestí hlavy. Aspirín nemusí byť účinný pri liečbe sekundárnych bolestí hlavy (spôsobených inými chorobami alebo zraneniami). Medzinárodná klasifikácia chorôb spojených s bolesťami hlavy rozlišuje medzi primárne bolesti hlavy tenzné bolesti hlavy (najčastejší typ bolestí hlavy), migrénu a klastrové bolesti hlavy. Tenzné bolesti hlavy sa liečia aspirínom alebo inými voľne predajnými analgetikami. Aspirín, najmä ako súčasť vzorca acetaminofén/aspirín/ (Excedrin Migréna), sa považuje za účinnú liečbu prvej línie na migrénu a je porovnateľný v účinnosti s nízkymi dávkami sumatriptánu. Liek je najúčinnejší na zastavenie migrény pri jej nástupe.

aspirín a horúčka

Aspirín pôsobí nielen na bolesť, ale aj na horúčku prostredníctvom prostaglandínového systému tým, že nezvratne inhibuje COX. Hoci je aspirín široko schválený na použitie u dospelých, mnohé lekárske spoločnosti a regulačné agentúry (vrátane Americkej akadémie rodinných terapeutov, Americkej akadémie pediatrie a FDA) neodporúčajú používanie aspirínu ako antipyretika u detí. Aspirín môže byť spojený s rizikom vzniku Reyovho syndrómu, zriedkavého, ale často smrteľného ochorenia spojeného s užívaním aspirínu alebo iných salicylátov u detí v prípade vírusovej alebo bakteriálnej infekcie. V roku 1986 FDA požadoval od výrobcov, aby na všetky štítky aspirínu uviedli varovanie o rizikách používania aspirínu u detí a dospievajúcich.

Aspirín a infarkty

Prvé štúdie o účinkoch aspirínu na srdce a infarkty uskutočnil začiatkom 70. rokov 20. storočia profesor Peter Slate, emeritný profesor srdcovej medicíny na Oxfordskej univerzite, ktorý vytvoril spoločnosť pre výskum aspirínu. V niektorých prípadoch môže byť aspirín použitý na prevenciu srdcového infarktu. V nižších dávkach je aspirín účinný pri prevencii rozvoja existujúcich kardiovaskulárnych ochorení, ako aj pri znižovaní rizika vzniku týchto ochorení u jedincov s takýmito ochoreniami v anamnéze. Aspirín je menej účinný pre ľudí s nízkym rizikom srdcového infarktu, ako sú ľudia, ktorí nikdy v minulosti infarkt nemali. Niektoré štúdie odporúčajú užívať aspirín priebežne, zatiaľ čo iné odrádzajú od takéhoto užívania kvôli vedľajším účinkom, ako je krvácanie do žalúdka, ktoré zvyčajne prevážia akýkoľvek potenciálny prínos lieku. Keď sa aspirín používa profylakticky, možno pozorovať fenomén rezistencie na aspirín, ktorý sa prejavuje znížením účinnosti lieku, čo môže viesť k zvýšeniu rizika srdcového infarktu. Niektorí autori navrhujú testovanie rezistencie na aspirín alebo iné antitrombotiká pred začatím liečby. Aspirín bol tiež navrhnutý ako zložka liečiva na liečbu kardiovaskulárnych ochorení.

Pooperačná liečba

Americká agentúra pre zdravotnícky výskum a usmernenia kvality odporúča dlhodobé používanie aspirínu po perkutánnom koronárnom intervenčnom zákroku, ako je stent koronárnej artérie. Aspirín sa často kombinuje s inhibítormi adenozíndifosfátového receptora, ako je klopidogrel, prasugrel alebo tikagrel, aby sa zabránilo vzniku krvných zrazenín (duálna protidoštičková terapia). Odporúčania na použitie aspirínu v Spojených štátoch a Európe sa mierne líšia, pokiaľ ide o to, ako dlho a na aké indikácie by sa takáto kombinovaná liečba mala podávať po operácii. V USA sa duálna protidoštičková terapia odporúča minimálne 12 mesiacov a v Európe 6–12 mesiacov po použití stentu obsahujúceho liečivo. Odporúčania v oboch krajinách sa však zhodujú na neobmedzenom užívaní aspirínu po ukončení protidoštičkovej liečby.

Aspirín a prevencia rakoviny

Účinok aspirínu na rakovinu, najmä na rakovinu hrubého čreva, bol dôkladne študovaný. Početné metaanalýzy a prehľady naznačujú, že chronické užívanie aspirínu znižuje dlhodobé riziko rakoviny čriev a úmrtnosť. Nezistil sa však žiadny vzťah medzi dávkou aspirínu, trvaním užívania a rôznymi mierami rizika, vrátane úmrtnosti, progresie ochorenia a rizika ochorenia. Hoci veľa dôkazov týkajúcich sa aspirínu a rizika rakoviny čriev pochádza skôr z pozorovacích štúdií než z randomizovaných kontrolovaných štúdií, dostupné údaje z randomizovaných štúdií naznačujú, že dlhodobé užívanie nízkych dávok aspirínu môže byť účinné pri prevencii niektorých typov rakoviny čriev. V roku 2007 vydala preventívna služba USA politiku týkajúcu sa tejto otázky, v ktorej používanie aspirínu na prevenciu rakoviny hrubého čreva ohodnotilo „D“. Služba tiež odrádza lekárov od používania aspirínu na tento účel.

Iné použitia aspirínu

Aspirín sa používa ako liečba prvej línie pri príznakoch horúčky a bolesti kĺbov pri akútnej reumatickej horúčke. Liečba často trvá jeden až dva týždne a liek sa zriedka predpisuje na dlhú dobu. Po odstránení horúčky a bolesti zmizne potreba užívať aspirín, ale liek neznižuje riziko srdcových komplikácií a zvyškovej reumatickej choroby srdca. Naproxén má rovnakú účinnosť ako aspirín a je menej toxický, avšak vzhľadom na obmedzené klinické údaje sa naproxén odporúča len ako druhá línia liečby. U detí sa aspirín odporúča len pri Kawasakiho chorobe a reumatickej horúčke, kvôli nedostatku kvalitných údajov o jeho účinnosti. V nízkych dávkach je aspirín stredne účinný pri prevencii preeklampsie.

rezistencia na aspirín

U niektorých ľudí aspirín nie je taký účinný na krvné doštičky ako u iných. Tento účinok sa nazýva "rezistencia na aspirín" alebo necitlivosť. V jednej štúdii sa ukázalo, že ženy sú odolnejšie ako muži. Agregačná štúdia zahŕňajúca 2930 pacientov ukázala, že u 28 % pacientov sa vyvinula rezistencia na aspirín. Štúdia na 100 talianskych pacientoch ukázala, že na druhej strane, z 31 % pacientov rezistentných na aspirín, iba 5 % malo skutočnú rezistenciu a zvyšok mal non-compliance (nedodržiavanie príjmu lieku). Ďalšia štúdia na 400 zdravých dobrovoľníkoch ukázala, že žiadny z pacientov nemal skutočnú rezistenciu, ale niektorí mali „pseudo-rezistenciu, ktorá odráža oneskorenú alebo zníženú absorpciu lieku“.

Dávkovanie aspirínu

Tablety aspirínu pre dospelých sa vyrábajú v štandardných silách, ktoré sa v jednotlivých krajinách mierne líšia, napríklad 300 mg v Spojenom kráľovstve a 325 mg v USA. Znížené dávky sú tiež spojené s existujúcimi normami, ako je 75 mg a 81 mg. Tablety 81 mg sa bežne označujú ako „dávka pre deti“, aj keď sa neodporúčajú používať u detí. Rozdiel medzi 75 a 81 mg tabletami nemá významný medicínsky význam. Je zaujímavé, že v USA sú 325 mg tablety ekvivalentné 5 zrnkám aspirínu, ktorý sa používal pred metrickým systémom používaným dnes. Vo všeobecnosti sa na liečbu horúčky alebo artritídy dospelým odporúča užívať aspirín 4-krát denne. Na liečbu reumatickej horúčky sa historicky používali dávky blízke maximu. Na prevenciu reumatoidnej artritídy u jedincov so známou alebo suspektnou ischemickou chorobou srdca sa odporúčajú nižšie dávky jedenkrát denne. Americká preventívna služba odporúča používať aspirín na primárnu prevenciu koronárnej choroby srdca u mužov vo veku 45 – 79 rokov a žien vo veku 55 – 79 rokov len vtedy, ak potenciálne prínosy (zníženie rizika infarktu myokardu u mužov alebo mŕtvice u žien) prevažujú nad potenciálnym hrozí poškodenie žalúdka. Štúdia Women's Health Initiative ukázala, že pravidelné užívanie nízkych dávok aspirínu (75 alebo 81 mg) u žien znižuje riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia o 25 % a riziko úmrtia z iných príčin o 14 %. Užívanie nízkych dávok aspirínu je tiež spojené so zníženým rizikom kardiovaskulárnych ochorení a dávky 75 alebo 81 mg/deň môžu optimalizovať účinnosť a bezpečnosť u pacientov užívajúcich aspirín na dlhodobú prevenciu. U detí s Kawasakiho chorobou je dávka aspirínu založená na telesnej hmotnosti. Liečivo sa začína užívať štyrikrát denne maximálne štyri týždne a potom sa počas nasledujúcich 6-8 týždňov liek užíva v nižších dávkach raz denne.

Vedľajšie účinky aspirínu

Kontraindikácie

Aspirín sa neodporúča pre ľudí, ktorí sú alergickí na ibuprofén alebo naproxén, alebo ktorí majú neznášanlivosť na salicylát alebo všeobecnú intoleranciu na NSAID. Opatrnosť je potrebná u osôb trpiacich astmou alebo bronchospazmom spôsobeným NSAID. Keďže aspirín pôsobí na steny žalúdka, výrobcovia odporúčajú pacientom trpiacim žalúdočnými vredmi, cukrovkou alebo gastritídou, aby sa pred užívaním aspirínu poradili so svojím lekárom. Aj pri absencii vyššie uvedených podmienok zvyšuje kombinované použitie aspirínu s alkoholom riziko krvácania do žalúdka. Pacienti s hemofíliou alebo inými poruchami krvácania by nemali užívať aspirín ani iné salicyláty. Aspirín môže spôsobiť hemolytickú anémiu u jedincov s genetickým ochorením deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, najmä pri vysokých dávkach a v závislosti od závažnosti ochorenia. Použitie aspirínu pri horúčke dengue sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku krvácania. Aspirín sa tiež neodporúča ľuďom trpiacim ochorením obličiek, hyperurikémiou alebo dnou, pretože aspirín inhibuje schopnosť obličiek vylučovať kyselinu močovú, a tak môže zhoršiť tieto ochorenia. Aspirín sa neodporúča deťom a dospievajúcim na liečbu príznakov chrípky a prechladnutia, pretože takéto užívanie môže byť spojené s rozvojom Reyovho syndrómu.

Gastrointestinálny trakt

Ukázalo sa, že aspirín zvyšuje riziko krvácania do žalúdka. Aj keď existujú enterosolventné tablety aspirínu predávané ako „jemné na žalúdok“, jedna štúdia ukázala, že ani to nepomohlo znížiť škodlivé účinky aspirínu na žalúdok. Riziko zvyšuje aj kombinácia aspirínu s inými NSAID. Pri použití aspirínu v kombinácii s klopidogrelom sa zvyšuje aj riziko krvácania do žalúdka. Blokáda COX-1 aspirínom vyvoláva ochrannú odpoveď vo forme zvýšenia COX-2. Použitie inhibítorov COX-2 a aspirínu vedie k zvýšenej erózii žalúdočnej sliznice. Preto treba byť opatrný pri kombinovaní aspirínu s akýmikoľvek prírodnými doplnkami inhibujúcimi COX-2, ako sú výťažky z cesnaku, kurkumín, čučoriedka, borovicová kôra, ginkgo, rybí olej, genisteín, kvercetín, rezorcinol a iné. Na zníženie škodlivých účinkov aspirínu na žalúdok, okrem použitia enterosolventných povlakov, výrobné spoločnosti používajú metódu "nárazníka". "Pufrovacie" látky slúžia na zabránenie akumulácie aspirínu na stenách žalúdka, ale účinnosť takýchto liekov je sporná. Ako "tlmiče" sa používajú takmer všetky prostriedky používané v antacidách. Bufferín napríklad používa MgO. Iné formulácie používajú CaCO3. V poslednej dobe sa na ochranu žalúdka pri užívaní aspirínu pridáva vitamín C. Pri spoločnom užívaní dochádza k poklesu počtu poškodení v porovnaní s užívaním samotného aspirínu.

Centrálny účinok aspirínu

Pri pokusoch na potkanoch sa ukázalo, že veľké dávky salicylátu, metabolitu aspirínu, spôsobujú dočasné zvonenie v ušiach. K tomu dochádza v dôsledku vystavenia kyseline arachidónovej a NMDA receptorovej kaskáde.

Aspirín a Reyeov syndróm

Reyov syndróm, zriedkavé, ale veľmi nebezpečné ochorenie charakterizované akútnou encefalopatiou a stukovatením pečene, sa vyvíja, keď deti a dospievajúci užívajú aspirín na zníženie horúčky alebo na liečbu iných symptómov. Od roku 1981 do roku 1997 bolo v USA hlásených 1 207 prípadov Reyovho syndrómu u pacientov mladších ako 18 rokov. V 93 % prípadov sa pacienti tri týždne pred vypuknutím Reyovho syndrómu necítili dobre a najčastejšie sa sťažovali na infekcie dýchacích ciest, ovčie kiahne alebo hnačku. Salicyláty boli nájdené v tele 81,9% detí. Odkedy bola dokázaná súvislosť medzi Reyeovým syndrómom a užívaním aspirínu a boli prijaté bezpečnostné opatrenia (vrátane telefonátu od hlavného lekára a zmien balenia), užívanie aspirínu deťmi v USA prudko kleslo, čo viedlo k poklesu výskyt Reyovho syndrómu; podobná situácia bola pozorovaná v Spojenom kráľovstve. Americká FDA neodporúča užívať aspirín alebo produkty obsahujúce aspirín deťom mladším ako 12 rokov s príznakmi horúčky. Agentúra pre reguláciu liekov a liečiv Spojeného kráľovstva neodporúča deťom mladším ako 16 rokov užívať aspirín bez lekárskeho predpisu.

Alergické reakcie na aspirín

U niektorých ľudí môže aspirín spôsobiť príznaky podobné alergii, vrátane začervenania a opuchu kože a bolesti hlavy. Táto reakcia je spôsobená neznášanlivosťou salicylátov a nejde o alergiu v pravom zmysle slova, ale skôr o neschopnosť metabolizovať aj malé množstvá aspirínu, čo môže rýchlo viesť k predávkovaniu.

Ďalšie vedľajšie účinky aspirínu

Aspirín môže u niektorých ľudí spôsobiť angioedém (opuch kožného tkaniva). Jedna štúdia ukázala, že u niektorých pacientov sa angioedém rozvinie 1-6 hodín po užití aspirínu. Angioedém sa však vyvinul iba pri užívaní aspirínu v kombinácii s inými NSAID. Aspirín spôsobuje zvýšené riziko cerebrálneho mikrokrvácania, ktoré sa na MRI zobrazuje ako tmavé škvrny s priemerom 5–10 mm alebo menej. Tieto krvácania môžu byť prvými príznakmi ischemickej cievnej mozgovej príhody alebo hemoragickej cievnej mozgovej príhody, Binswangerovej choroby a Alzheimerovej choroby. Štúdia skupiny pacientov užívajúcich priemernú dávku aspirínu 270 mg denne ukázala priemerné absolútne zvýšenie rizika hemoragickej cievnej mozgovej príhody, rovnajúce sa 12 prípadom na 10 000 ľudí. Na porovnanie, absolútne zníženie rizika infarktu myokardu bolo 137 prípadov na 10 000 ľudí a zníženie rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody 39 prípadov na 10 000 ľudí. V prípade už existujúcej hemoragickej mŕtvice zvyšuje užívanie aspirínu riziko úmrtnosti, pričom dávky približne 250 mg denne spôsobujú zníženie rizika úmrtnosti do troch mesiacov po hemoragickej mŕtvici. Aspirín a iné NSAID môžu spôsobiť hyperkaliémiu inhibíciou syntézy prostaglandínov; avšak tieto lieky nemajú tendenciu spôsobovať hyperkaliémiu v prítomnosti normálnej funkcie pečene. Aspirín môže zvýšiť pooperačné krvácanie až na 10 dní. Jedna štúdia ukázala, že 30 pacientov s elektívnym chirurgickým zákrokom zo 6 499 vyžadovalo reoperáciu kvôli krvácaniu. Difúzne krvácanie sa pozorovalo u 20 pacientov a lokálne krvácanie u 10. U 19 z 20 pacientov bolo difúzne krvácanie spojené s predoperačným použitím samotného aspirínu alebo v kombinácii s inými NSAID.

Predávkovanie aspirínom

Predávkovanie aspirínom môže byť akútne alebo chronické. Akútne predávkovanie je spojené s jednorazovou dávkou veľkej dávky aspirínu. Chronické predávkovanie je spojené s dlhodobým užívaním dávok nad odporúčanú normu. Akútne predávkovanie je spojené s 2% rizikom úmrtnosti. Chronické predávkovanie je nebezpečnejšie a častejšie smrteľné (v 25 % prípadov); chronické predávkovanie je obzvlášť nebezpečné u detí. Na otravu sa používajú rôzne činidlá vrátane aktívneho uhlia, hydrogénuhličitanu sodného, ​​intravenóznej dextrózy a soli a dialýzy. Diagnóza otravy sa robí meraním salicylátu, aktívneho metabolitu aspirínu, v plazme pomocou automatizovaných spektrofotometrických metód. Plazmatické hladiny salicylátu sú 30–100 mg/l pri obvyklej dávke, 50–300 mg/l pri vysokých dávkach a 700–1400 mg/l pri akútnom predávkovaní. Salicylát sa vyrába aj zo subsalicylátu bizmutu, metylsalicylátu a salicylátu sodného.

Interakcie aspirínu s inými liekmi

Aspirín môže interagovať s inými liekmi. Napríklad azetazolamid a chlorid amónny zvyšujú škodlivé účinky salicylátov, zatiaľ čo alkohol zvyšuje krvácanie žalúdka pri užívaní aspirínu. Aspirín môže vytesniť niektoré lieky z väzbových miest na proteíny, vrátane antidiabetík tolbutamilu a chlórpropamidu, metotrexátu, fenytoínu, probenecidu, kyseliny valproovej (interferenciou s beta-oxidáciou, dôležitou súčasťou metabolizmu valproátu) a iných NSAID. Kortikosteroidy môžu tiež znižovať koncentrácie aspirínu. Ibuprofén môže znížiť protidoštičkový účinok aspirínu, ktorý sa používa na ochranu srdca a prevenciu mŕtvice. Aspirín môže znížiť farmakologickú aktivitu spironolaktónu. Aspirín súťaží s pinicilínom G o renálnu tubulárnu sekréciu. Aspirín môže tiež inhibovať vstrebávanie vitamínu C.

Chemické vlastnosti aspirínu

Aspirín sa rýchlo štiepi v roztokoch octanu amónneho alebo acetátov, uhličitanov, citrátov alebo hydroxidov alkalických kovov. V suchej forme je stabilný, ale pri kontakte s kyselinou acetylovou alebo salicylovou podlieha výraznej hydrolýze. Pri reakcii s alkáliou nastáva rýchlo hydrolýza a vytvorené čisté roztoky môžu pozostávať výlučne z acetátu alebo salicylátu.

Fyzikálne vlastnosti aspirínu

Aspirín, acetylový derivát kyseliny salicylovej, je biela, kryštalická, slabo kyslá zlúčenina s teplotou topenia 136 °C (277 °F) a teplotou varu 140 °C (284 °F). Kyslá disociačná konštanta látky (pKa) je 25 °C (77 °F).

Syntéza aspirínu

Syntéza aspirínu je klasifikovaná ako esterifikačná reakcia. Kyselina salicylová reaguje s acetylanhydridom, kyslým derivátom, čo spôsobuje chemickú reakciu, ktorá premieňa hydroxyskupinu kyseliny salicylovej na esterovú skupinu (R-OH → R-OCOCH3). V dôsledku toho vzniká aspirín a kyselina acetylová, ktorá sa považuje za vedľajší produkt tejto reakcie. Malé množstvá kyseliny sírovej (a niekedy kyseliny fosforečnej) sa bežne používajú ako katalyzátory.

Mechanizmus účinku aspirínu

Objav mechanizmu účinku aspirínu

V roku 1971 britský farmakológ John Robert Vane, ktorý bol neskôr prijatý na Royal College of Surgery v Londýne, preukázal, že aspirín inhibuje produkciu prostaglandínov a tromboxánov. Za tento objav bol vedec v roku 1982 spolu so Sune Bergströmovou a Bengtom Samuelsonom ocenený Nobelovou cenou za medicínu. V roku 1984 mu bol udelený titul rytiersky bakalár.

Potlačenie prostaglandínov a tromboxánov

Schopnosť aspirínu potlačiť produkciu prostaglandínov a tromboxánov je spôsobená jeho ireverzibilnou inaktiváciou enzýmu cyklooxygenázy (COX; oficiálny názov - prostaglandín endoperoxidsyntáza) spojeného so syntézou prostaglandínu a tromboxánu. Aspirín pôsobí ako acetylačné činidlo kovalentným naviazaním acetylovej skupiny na zvyšok na aktívnom mieste enzýmu COX. Toto je hlavný rozdiel medzi aspirínom a inými NSAID (ako je diklofenak a ibuprofén), ktoré sú reverzibilnými inhibítormi. Aspirín v nízkych dávkach ireverzibilne blokuje tvorbu tromboxánu A2 v krvných doštičkách a má inhibičný účinok na agregáciu krvných doštičiek počas ich životného cyklu (8–9 dní). Vďaka tomuto antitrombotickému účinku sa aspirín používa na zníženie rizika srdcového infarktu. Aspirín v dávke 40 mg denne môže inhibovať veľké percento maximálneho uvoľňovania tromboxánu A2 s malým účinkom na syntézu prostaglandínu I2; vysoké dávky aspirínu však môžu zvýšiť inhibíciu. Prostaglandíny, lokálne hormóny produkované v tele, majú rôzne účinky, vrátane prenosu signálov bolesti do mozgu, modulácie termostatu hypotalamu a zápalu. Tromboxány sú zodpovedné za agregáciu krvných doštičiek, ktoré tvoria krvné zrazeniny. Hlavnou príčinou srdcového infarktu je zrážanie krvi a nízka dávka aspirínu je uznávaná ako účinný prostriedok na prevenciu akútneho infarktu myokardu. Nežiaducim vedľajším účinkom antitrombotického účinku aspirínu je, že môže spôsobiť nadmerné krvácanie.

Inhibícia COX-1 a COX-2

Existujú najmenej dva typy cyklooxygenázy: COX-1 a COX-2. Aspirín ireverzibilne inhibuje COX-1 a modifikuje enzymatickú aktivitu COX-2. COX-2 normálne produkuje prostanoidy, z ktorých väčšina je prozápalová. Aspirínom modifikovaný PTGS2 produkuje lipoxíny, z ktorých väčšina je protizápalová. Nová generácia NSAID, inhibítory COX-2, bola vyvinutá na inhibíciu samotného PTGS2 a na zníženie rizika gastrointestinálnych vedľajších účinkov. Avšak novšia generácia inhibítorov COX-2, ako je rofecoxib (Vioxx), bola nedávno stiahnutá z trhu po dôkaze, že inhibítory PTGS2 zvyšujú riziko srdcového infarktu. Endotelové bunky exprimujú PTGS2 a selektívnou inhibíciou PTGS2 znižujú produkciu prostaglandínu (konkrétne PGI2; prostacyklínu), v závislosti od hladín tromboxánu. Tým sa znižuje ochranný antikoagulačný účinok PGI2 a zvyšuje sa riziko krvných zrazenín a infarktov. Keďže krvné doštičky nemajú DNA, nemôžu syntetizovať nové PTGS. Aspirín ireverzibilne inhibuje enzým, čo je jeho najdôležitejší rozdiel od reverzibilných inhibítorov.

Ďalšie mechanizmy účinku aspirínu

Aspirín má najmenej tri ďalšie mechanizmy účinku. Blokuje oxidačnú fosforyláciu v chrupavkových (a obličkových) mitochondriách difúziou z oblasti vnútornej membrány ako nosič protónov späť do mitochondriálneho priestoru, kde sa reionizuje a uvoľňuje protóny. Stručne povedané, aspirín tlmí a prenáša protóny. Keď sa aspirín užíva vo vysokých dávkach, môže spôsobiť horúčku v dôsledku tepelného skoku z elektrónového transportného reťazca. Okrem toho aspirín podporuje tvorbu NO-radikálov v tele, čo, ako ukázali pokusy na myšiach, je nezávislý mechanizmus na znižovanie zápalu. Aspirín znižuje adhéziu leukocytov, čo je dôležitý imunitný obranný mechanizmus proti infekciám; tieto údaje však neposkytujú presvedčivý dôkaz o účinnosti aspirínu proti infekciám. Novšie údaje tiež ukazujú, že kyselina salicylová a jej deriváty modulujú signalizáciu prostredníctvom NF-κB. NF-KB, komplex transkripčných faktorov, hrá dôležitú úlohu v mnohých biologických procesoch, vrátane zápalu. Aspirín sa v tele rýchlo rozkladá na kyselinu salicylovú, ktorá má sama o sebe protizápalové, protiteplotné a analgetické účinky. V roku 2012 sa ukázalo, že kyselina salicylová aktivuje proteínkinázu aktivovanú AMP, čo môže byť možným vysvetlením niektorých účinkov kyseliny salicylovej a aspirínu. Špeciálny účinok na telo má aj acetyl v molekule aspirínu. Acetylácia bunkových proteínov je dôležitým fenoménom, ktorý ovplyvňuje reguláciu funkcie proteínov na post-translačnej úrovni. Nedávne štúdie ukazujú, že aspirín môže acetylovať viac ako len izoenzýmy COX. Tieto acetylačné reakcie môžu vysvetliť mnohé z doteraz nevysvetlených účinkov aspirínu.

Aktivita hypotalamus-hypofýza-nadobličky

Aspirín, podobne ako iné lieky, ktoré ovplyvňujú syntézu prostaglandínov, má silný účinok na hypofýzu a nepriamo ovplyvňuje viaceré hormóny a fyziologické funkcie. Bolo preukázané, že aspirín priamo ovplyvňuje rastový hormón, prolaktín a hormón stimulujúci štítnu žľazu (s relatívnym účinkom na T3 a T4). Aspirín znižuje účinok vazopresínu a zvyšuje účinok naloxónu vylučovaním adrenokortikotropného hormónu a kortizolu v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky, ku ktorému dochádza prostredníctvom interakcie s endogénnymi prostaglandínmi.

Farmakokinetika aspirínu

Kyselina salicylová je slabá kyselina a po perorálnom podaní sa v žalúdku ionizuje len veľmi málo. Kyselina acetylsalicylová je slabo rozpustná v kyslom prostredí žalúdka, vďaka čomu sa jej absorpcia môže pri vysokých dávkach oneskoriť o 8-24 hodín. Zvýšené pH a väčšie pokrytie tenkého čreva podporuje rýchle vychytávanie aspirínu v tomto mieste, čo zase podporuje väčšie rozpúšťanie salicylátu. Pri predávkovaní sa však aspirín rozpúšťa oveľa pomalšie a jeho plazmatické koncentrácie sa môžu zvýšiť do 24 hodín po požití. Asi 50–80 % salicylátu v krvi je viazaných na proteíny, zvyšok zostáva v aktívnej ionizovanej forme; väzba na proteín je závislá od koncentrácie. Nasýtenie väzbových miest vedie k zvýšeniu množstva voľného salicylátu a zvýšeniu toxicity. Distribučný objem je 0,1 – 0,2 l/kg. Acidóza zvyšuje distribučný objem v dôsledku zvýšeného prieniku salicylátov do buniek. 80 % terapeutickej dávky kyseliny salicylovej sa metabolizuje v pečeni. Pri väzbe s vzniká kyselina salicylurová a s kyselinou glukurónovou vzniká kyselina salicylová a fenolový glukuronid. Tieto metabolické dráhy majú len obmedzené možnosti. Malé množstvo kyseliny salicylovej sa tiež hydrolyzuje na kyselinu gentisovú. Pri užívaní veľkých dávok salicylátu sa kinetika posúva z prvého do nultého rádu, pretože metabolické dráhy sú nasýtené a zvyšuje sa význam vylučovania obličkami. Salicyláty sa vylučujú z tela pomocou obličiek vo forme kyseliny salicylurovej (75 %), voľnej kyseliny salicylovej (10 %), salicylfenolu (10 %) a acylglukuronidov (5 %), kyseliny gentisovej (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.

História objavu aspirínu

Bylinné extrakty, vrátane vŕbovej kôry a lipnice lúčnej (spirea), ktorých aktívnou zložkou je kyselina salicylová, sa odpradávna používajú na zmiernenie bolesti hlavy, bolesti a horúčky. Otec modernej medicíny Hippokrates (460 – 377 pred Kristom) opísal použitie vŕbovej kôry a prášku z listov na zmiernenie takýchto príznakov. Francúzsky chemik Charles Frederic Gerhard prvýkrát vyrobil kyselinu acetylsalicylovú v roku 1853. Pri práci na syntéze a vlastnostiach rôznych anhydridov kyselín zmiešal acetylchlorid so sodnou soľou kyseliny salicylovej (salicylát sodný). Nasledovala silná reakcia a výsledná zliatina bola upravená. Gerhard nazval túto zlúčeninu „acetylanhydrid kyseliny salicylovej“ (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). O 6 rokov neskôr, v roku 1859, von Hilm získal analyticky čistú kyselinu acetylsalicylovú (ktorú nazval acetylierte Salicylsäure, acetylovaná kyselina salicylová) reakciou kyseliny salicylovej a acetylchloridu. V roku 1869 Schroeder, Prinzorn a Kraut zopakovali pokusy Gerharda a von Gilma a uviedli, že obe reakcie vedú k syntéze tej istej látky – kyseliny acetylsalicylovej. Ako prví popísali správnu štruktúru hmoty (v ktorej je acetylová skupina naviazaná na fenolický kyslík). V roku 1897 chemici v Bayer AG vyrobili synteticky upravenú verziu salicínu extrahovaného z rastliny Filipendula ulmaria (múčnatka), ktorá spôsobuje menšie podráždenie žalúdka ako čistá kyselina salicylová. Stále nie je jasné, kto bol hlavným chemikom, ktorý tento projekt vymyslel. Bayer uviedol, že prácu vykonal Felix Hoffmann, ale židovský chemik Artur Eichengrun neskôr uviedol, že bol hlavným vývojárom a záznamy o jeho príspevkoch boli zničené počas nacistického režimu. Nové liečivo, formálne kyselina acetylsalicylová, pomenovala spoločnosť Bayer AG „Aspirín“, podľa starého botanického názvu rastliny, ktorú obsahuje (múčnatka), Spiraea ulmaria. Slovo "Aspirín" je odvodené od slov "acetyl" a "Spirsäure", starého nemeckého slova pre kyselinu salicylovú, ktoré zasa pochádza z latinského "Spiraea ulmaria". V roku 1899 už Bayer predával aspirín po celom svete. Popularita aspirínu vzrástla v prvej polovici 20. storočia kvôli jeho údajnej účinnosti pri liečbe epidémie španielskej chrípky v roku 1918. Nedávne štúdie však ukazujú, že počet úmrtí na chrípku v roku 1918 bol čiastočne spôsobený aspirínom, toto tvrdenie je však kontroverzné a v akademických kruhoch nie je široko akceptované. Popularita aspirínu viedla k tvrdej konkurencii a oddeleniu značiek aspirínu, najmä po vypršaní patentu spoločnosti Bayer v USA v roku 1917. Po zavedení (acetaminofénu) v roku 1956 a ibuprofénu v roku 1969 popularita aspirínu trochu klesla. V 60. a 70. rokoch 20. storočia John Wayne a jeho tím objavili základné mechanizmy účinku aspirínu a klinické štúdie a ďalšie štúdie uskutočnené medzi 60. a 80. rokmi 20. storočia. preukázali, že aspirín je účinný liek proti zrážaniu krvi. V posledných desaťročiach 20. storočia predaj aspirínu opäť vzrástol a dodnes zostáva na pomerne vysokej úrovni.

Značka pre aspirín

Ako súčasť Versaillskej zmluvy z roku 1919 po porážke Nemecka v prvej svetovej vojne stratil aspirín (rovnako ako heroín) štatút registrovanej ochrannej známky vo Francúzsku, Rusku, Spojenom kráľovstve a Spojených štátoch, kde sa stal generickým. Doteraz sa aspirín považuje za generický v Austrálii, Francúzsku, Indii, Írsku, Novom Zélande, Pakistane, Jamajke, Kolumbii, na Filipínach, v Južnej Afrike, Spojenom kráľovstve a Spojených štátoch. Aspirín s veľkým „A“ zostáva registrovanou ochrannou známkou spoločnosti Bayer v Nemecku, Kanade, Mexiku a vo viac ako 80 ďalších krajinách, kde túto ochrannú známku vlastní spoločnosť Bayer.

Použitie aspirínu vo veterinárnej medicíne

Aspirín sa príležitostne používa na úľavu od bolesti alebo ako antikoagulant vo veterinárnej medicíne, predovšetkým u psov a príležitostne u koní, hoci v súčasnosti sa používajú novšie lieky s menšími vedľajšími účinkami. Psy a kone vykazujú gastrointestinálne vedľajšie účinky aspirínu spojené so salicylátmi, ale aspirín sa často používa na liečbu artritídy u starších psov. Aspirín sa ukázal ako účinný pri laminitíde (zápal kopýt) u koní, ale už sa na tento účel nepoužíva. Aspirín by sa mal u zvierat používať len pod prísnym lekárskym dohľadom; najmä mačkám chýbajú glukuronidové konjugáty, ktoré podporujú vylučovanie aspirínu, v dôsledku čoho môžu byť aj malé dávky lieku pre ne potenciálne toxické.

,

aspirín(kyselina acetylsalicylová) je salicylátový prípravok, ktorý sa často používa ako analgetikum na zmiernenie menších bolestí, ako antipyretikum na zníženie horúčky a ako protizápalové liečivo. Aspirín má tiež protidoštičkový účinok tým, že inhibuje produkciu tromboxánu, ktorý za normálnych okolností viaže molekuly krvných doštičiek k sebe, aby napravil poškodené steny krvných ciev. Keďže náplasť krvných doštičiek sa môže príliš zväčšiť a tiež blokovať prietok krvi, lokálne aj po prúde, aspirín sa tiež dlhodobo používa v nízkych dávkach na prevenciu srdcového infarktu, mŕtvice a krvných zrazenín u ľudí v skupine. vysoké riziko krvi zrazeniny. Okrem toho sa zistilo, že nízke dávky aspirínu je možné podávať ihneď po srdcovom infarkte, aby sa znížilo riziko smrti srdcového tkaniva alebo opakovaného infarktu myokardu. Okrem toho môže byť účinný pri prevencii niektorých typov rakoviny, najmä rakoviny konečníka.

... používa sa ako nenávyková alternatíva drog. Medzi najznámejších členov tejto triedy liekov patria ibuprofén a naproxén, ktoré sú vo väčšine krajín dostupné bez lekárskeho predpisu. Paracetamol (acetaminofén) sa vo všeobecnosti nepovažuje za NSAID, pretože...

Hlavnými vedľajšími účinkami aspirínu sú gastrointestinálne vredy, žalúdočné krvácanie a tinitus, najmä pri vysokých dávkach. U detí a dospievajúcich sa neodporúča pri príznakoch podobných chrípke alebo vírusových ochoreniach z dôvodu hrozby Reyovho syndrómu.

Aspirín je súčasťou skupiny liekov nazývaných nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ale od väčšiny ostatných NSAID sa líši v mechanizme účinku. Hoci sa tento a iné lieky s podobnou štruktúrou nazývajú salicyláty, majú podobné účinky ako iné NSAID (antipyretické, protizápalové, analgetické) a inhibujú rovnaký enzým cyklooxygenázu (COX), aspirín (okrem iných salicylátov) to robí nezvratným spôsobom. a na rozdiel od iných ovplyvňuje viac variant COX-1 ako variant COX-2 enzýmu.

Účinnú látku aspirín prvýkrát objavil z vŕbovej kôry v roku 1763 Edward Stone z Wadham College Oxfordskej univerzity. Objavil kyselinu salicylovú, aktívny metabolit aspirínu. Aspirín bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1897 chemikom Felixom Hoffmannom v nemeckej spoločnosti Bayer. Aspirín je jedným z najpoužívanejších liekov na svete, pričom sa ho ročne spotrebuje odhadom 40 000 ton. V krajinách, kde je aspirín registrovanou ochrannou známkou spoločnosti Bayer, je všeobecným pojmom kyselina acetylsalicylová (ASA). Nachádza sa na zozname esenciálnych liekov WHO, v zozname najdôležitejších liekov potrebných v systéme základnej zdravotnej starostlivosti.

Zdá sa, že aspirín poskytuje malý úžitok ľuďom so zníženým rizikom srdcového infarktu alebo mozgovej príhody, ako sú ľudia bez anamnézy alebo preexistujúcich ochorení. Hovorí sa tomu primárna prevencia. Niektoré štúdie to odporúčajú od prípadu k prípadu, zatiaľ čo iné naznačujú, že riziká iných udalostí, ako je gastrointestinálne krvácanie, boli dostatočne významné na to, aby prevážili akékoľvek potenciálne prínosy, a odporúčajú nepoužívať aspirín úplne na primárnu prevenciu.

Použitie činidla na profylaxiu je komplikované fenoménom rezistencie na aspirín. U pacientov s rezistenciou je účinnosť lieku znížená, čo môže viesť k zvýšenému riziku mŕtvice. Niektorí autori navrhli skúšobné režimy na identifikáciu pacientov, ktorí sú rezistentní na aspirín alebo iné antitrombotiká (napr. klopidogrel).

Aspirín bol tiež navrhnutý ako zložka polypreparátu na prevenciu chorôb kardiovaskulárneho systému.

Pooperačné obdobie

Americká agentúra pre zdravotnícky výskum a usmernenia kvality odporúča, aby sa aspirín po perkutánnych koronárnych intervenciách (PCI), ako je umiestnenie stentu do koronárnej artérie, užíval neobmedzene. Často sa používa v kombinácii s inhibítorom receptora ADP, ako je klopidogrel, prasugrel alebo tikagrelor na prevenciu krvných zrazenín. Toto sa nazýva duálna protidoštičková terapia (DAPT). Smernice USA a Európskej únie sú trochu v rozpore s načasovaním a indikáciami pre pokračovanie tejto kombinovanej liečby po operácii. Americké smernice odporúčajú DAPT aspoň 12 mesiacov po zavedení stentu uvoľňujúceho liečivo, zatiaľ čo usmernenia EÚ odporúčajú 6-12 mesiacov. Súhlasia však s tým, že po ukončení DAPT je možné pokračovať v liečbe aspirínom neobmedzene.

Prevencia rakoviny

Predávkovanie aspirínom

Rozlišuje sa akútne a chronické predávkovanie aspirínom. Keď už hovoríme o akútnej otrave, znamená to, že bola prijatá jedna veľká dávka. V prípade chronickej otravy hovoríme o užívaní dávok vyšších ako zvyčajne po určitú dobu. Úmrtnosť pri akútnom predávkovaní je 2 %. Chronické predávkovanie je častejšie smrteľné, s úmrtnosťou 25 %. U detí môže byť chronické predávkovanie obzvlášť závažné. Toxicita sa lieči množstvom potenciálnych terapií, vrátane aktívneho uhlia, intravenóznej dextrózy a fyziologického roztoku, hydrogenuhličitanu sodného a dialýzy. Diagnóza otravy zvyčajne zahŕňa meranie plazmatického salicylátu, aktívneho metabolitu aspirínu, automatizovanými spektrofotometrickými metódami. Plazmatické hladiny salicylátu vo všeobecnom rozmedzí 30-100 mg/l po zvyčajných terapeutických dávkach, 50-300 mg/l u pacientov užívajúcich vysoké dávky a 700-1400 mg/l po akútnom predávkovaní. Salicylát sa tiež vytvára v dôsledku vystavenia subsalicylátu bizmutu, metylsalicylátu a salicylátu sodného.

Interakcia aspirínu

Je známe, že aspirín interaguje s inými liekmi. Napríklad je známe, že acetazolamid a chlorid amónny zvyšujú intoxikačný účinok salicylátov a alkohol tiež zvyšuje gastrointestinálne krvácanie sprostredkované týmito typmi liekov. Je známe, že aspirín vytláča množstvo liekov z miest viažucich proteíny v krvi, vrátane antidiabetík tolbutamidu a chlórpropamidu, warfarínu, metotrexátu, fenytoínu, probenecidu, kyseliny valproovej (ako aj interferencie s beta-oxidáciou, dôležitou súčasťou metabolizmus valproátu) a iné NSAID. Kortikosteroidy môžu tiež znížiť koncentráciu aspirínu. Ibuprofén môže negovať svoje protidoštičkové účinky používané na kardioprotekciu a prevenciu mŕtvice. Farmakologická aktivita spironolaktónu môže byť znížená podávaním aspirínu a je známe, že súťaží s penicilínom G o renálnu tubulárnu sekréciu. Okrem toho môže brániť vstrebávaniu vitamínu C.

Chemické vlastnosti

Aspirín sa rýchlo rozkladá v roztokoch octanu amónneho alebo octanu amónneho, citrátov, uhličitanov alebo hydroxidov alkalických kovov. Je stabilný na suchom vzduchu, ale pri kontakte s vlhkosťou postupne hydrolyzuje na kyselinu octovú a salicylovú. V roztoku s alkáliami hydrolýza prebieha rýchlo a vytvorené transparentné roztoky môžu pozostávať výlučne z acetátu a salicylátu.

Fyzikálne vlastnosti

Aspirín, acetylderivát kyseliny salicylovej, je kryštalická, mierne kyslá biela látka s teplotou topenia 136 ° C, teplotou varu 140 ° C. Jeho kyslá disociačná konštanta (pKa) je 3,5 pri 25 ° C.

Syntéza

Syntéza aspirínu je klasifikovaná ako esterifikačná reakcia. Kyselina salicylová sa spracuje s acetanhydridom, derivátom kyseliny, čo vedie k chemickej reakcii, pri ktorej sa hydroxylová skupina kyseliny salicylovej transformuje na esterovú skupinu (R-OH → R-OCOCH3). Pri tejto reakcii vzniká aspirín a kyselina octová, ktorá sa považuje za vedľajší produkt tohto procesu. Kyselina sírová (a niekedy kyselina fosforečná) sa takmer vždy používa v malých množstvách ako katalyzátor. Spravidla sa táto metóda používa v študentských vzdelávacích laboratóriách.

Prípravky s vysokou koncentráciou aspirínu často zapáchajú ako ocot, pretože sa vo vlhkom prostredí môže hydrolýzou rozložiť, čo vedie k tvorbe kyseliny salicylovej a octovej.

Polymorfizmus

Pri vývoji farmaceutických zložiek hrá dôležitú úlohu polymorfizmus, to znamená schopnosť látky vytvárať niekoľko kryštalických štruktúr. Mnohé lieky sú schválené len pre jednu kryštalickú formu alebo polymorf. Dlho bola známa iba jedna kryštalická štruktúra aspirínu. Od roku 1960 existuje podozrenie, že môže mať druhú kryštalickú formu. Nepolapiteľný druhý polymorf bol prvýkrát objavený Vishweshwarom a kol. v roku 2005 a jemné štrukturálne detaily boli identifikované Bondom a kol. Po pokuse o spoločnú kryštalizáciu aspirínu a levetiracetamu z horúceho acetonitrilu bol objavený nový typ kryštálu. Forma II je jediná stabilná pri 100 K a mení sa na formu I pri teplote okolia. Dve molekuly salicylovej kyseliny v jednoznačnej forme I tvoria centrosymetrické diméry cez acetylové skupiny s (kyslým) metylovým protónom ku karbonylovým vodíkovým väzbám a každá molekula salicylovej kyseliny v nedávno nárokovanej forme II tvorí rovnaké vodíkové väzby s dvoma susednými molekulami namiesto jednej. Pokiaľ ide o vodíkové väzby tvorené skupinami karboxylových kyselín, oba polymorfy tvoria rovnaké dimérne štruktúry.

Mechanizmus účinku aspirínu

V roku 1971 D.R. Wayne, britský farmakológ, ktorý neskôr pracoval na Royal College of Surgeons v Londýne, zistil, že aspirín potláča produkciu prostaglandínov a tromboxánov. Za tento objav mu bola v roku 1982 udelená Nobelova cena za fyziológiu a medicínu spolu s S.K. Bergstrom a B.I. Samuelson. V roku 1984 sa stal rytierskym mládencom.

Inhibícia prostaglandínov a tromboxánov

Schopnosť aspirínu inhibovať produkciu prostaglandínov a tromboxánov je spôsobená jeho ireverzibilnou inaktiváciou enzýmu cyklooxygenázy (COX; formálne známeho ako prostaglandín endoperoxid syntáza, PTGS), ktorý je potrebný na syntézu prostaglandínov a tromboxánov. Aspirín pôsobí ako acylačné činidlo, kde je acetylová skupina kovalentne pripojená k serínovému zvyšku v aktívnom mieste enzýmu PTGS. Tým sa odlišuje od iných NSAID (napr. diklofenak a ibuprofén), ktoré sú reverzibilnými inhibítormi.

Nízke dávky lieku ireverzibilne blokujú tvorbu tromboxánu A2 v krvných doštičkách, čo spôsobuje inhibičný účinok na agregáciu krvných doštičiek počas života postihnutých krvných doštičiek (8-9 dní). Táto antitrombotická vlastnosť robí aspirín užitočným pri znižovaní frekvencie srdcových infarktov. Dávka 40 mg denne je schopná inhibovať väčšinu maximálneho uvoľňovania tromboxánu A2, ktoré je akútne vyvolané, zatiaľ čo syntéza prostaglandínu I2 sa zdá byť mierne ovplyvnená. Aby sa však dosiahla ďalšia inhibícia, musia byť dávky aspirínu vyššie.

Prostaglandíny, lokálne hormóny produkované v tele, majú rôzne účinky, vrátane prenosu informácií o bolesti do mozgu, modulácie termostatu hypotalamu a zápalu. Tromboxány sú zodpovedné za agregáciu krvných doštičiek, ktoré tvoria krvné zrazeniny. Srdcové záchvaty sú primárne spôsobené krvnými zrazeninami a nízke dávky aspirínu sa považujú za účinný lekársky zásah pri akútnom infarkte myokardu. Nežiaducim vedľajším účinkom antitrombotického účinku lieku je, že môže spôsobiť nadmerné krvácanie.

Inhibícia COX-1 a COX-2

Existujú najmenej dva rôzne typy cyklooxygenázy: COX-1 a COX-2. Účinok aspirínu je zameraný na ireverzibilnú inhibíciu COX-1 a zmenu enzymatickej aktivity COX-2. Normálne COX-2 produkuje prostanoidy, z ktorých väčšina je prozápalová. Aspirínom modifikovaný PTGS2 produkuje lipoxíny, z ktorých väčšina je protizápalová. Nové NSAID lieky, COX-2 inhibítory (koxiby), boli vyvinuté na inhibíciu iba PTGS2, aby sa znížil výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov.

Niektoré novšie inhibítory COX-2, ako napríklad rofecoxib (Vioxx), však boli nedávno stiahnuté po tom, čo sa objavili dôkazy, že inhibítory PTGS2 zvyšujú riziko srdcového infarktu a mŕtvice. Predpokladá sa, že endotelové bunky, ktoré vystielajú mikrocievy v tele, vylučujú PTGS2 a prostredníctvom selektívnej inhibície PTGS2 je produkcia prostaglandínu (najmä PGI2; prostacyklínu) potlačená v porovnaní s hladinami tromboxánu, pretože PTGS1 zostáva v krvných doštičkách nedotknutý. Odstráni sa tak ochranný antikoagulačný účinok PGI2, čím sa zvyšuje riziko trombu a pridruženého srdcového infarktu a iných obehových problémov. Pretože krvným doštičkám chýba DNA, nie sú schopné syntetizovať nový PTGS, pretože aspirín ireverzibilne inhibuje enzým, čo je dôležitý rozdiel od reverzibilných inhibítorov.

Dodatočné mechanizmy

Ukázalo sa, že aspirín má najmenej tri ďalšie spôsoby účinku. Rozpája oxidačnú fosforyláciu v mitochondriách chrupavky (a pečene) difúziou z vnútra membrány ako nosič protónov späť do mitochondriálnej matrice, kde sa opäť ionizuje a uvoľňuje protóny. Stručne povedané, aspirín tlmí a transportuje protóny. Keď sa podávajú vysoké dávky, môže skutočne spôsobiť horúčku v dôsledku tepla generovaného z elektrónového transportného reťazca, na rozdiel od jeho antipyretického účinku pozorovaného pri nižších dávkach. Okrem toho aspirín spôsobuje tvorbu NO-radikálov v tele, ktoré u myší mali nezávislý mechanizmus na zníženie zápalu. To viedlo k zníženiu adhézie leukocytov, čo je dôležitý krok v imunitnej odpovedi na infekcie. V súčasnosti však nie je dostatok dôkazov, ktoré by naznačovali, že aspirín pomáha bojovať proti infekcii. Novšie údaje tiež naznačujú, že kyselina salicylová a jej deriváty modulujú prenos signálu cez NF-kB. NF-kB, komplex transkripčných faktorov, hrá ústrednú úlohu v mnohých biologických procesoch vrátane zápalu.

Aspirín sa v tele ľahko rozkladá na kyselinu salicylovú, ktorá má sama o sebe protizápalové, antipyretické a analgetické účinky. V roku 2012 sa zistilo, že kyselina salicylová aktivuje proteínkinázu aktivovanú AMP, čo bolo navrhnuté ako možné vysvetlenie niektorých účinkov kyseliny salicylovej a aspirínu. Acetylová časť molekuly liečiva nie je zbavená svojich vlastných účelov. Acetylácia bunkových proteínov je dobre známym fenoménom v regulácii funkcie proteínov na post-translačnej úrovni. Nedávne štúdie ukázali, že aspirín je schopný acetylovať niekoľko ďalších cieľov okrem izoenzýmov COX. Tieto acetylačné reakcie môžu vysvetliť jeho mnohé doteraz nevysvetlené účinky.

Pôsobenie hypotalamus-hypofýza-nadobličky

Podobne ako iné lieky, ktoré ovplyvňujú syntézu prostaglandínov, má aspirín výrazný účinok na hypofýzu, ktorá nepriamo ovplyvňuje množstvo ďalších hormónov a fyziologických funkcií. Účinky na rastový hormón, prolaktín a TSH sa pozorovali priamo (so zodpovedajúcimi účinkami na T3 a T4). Aspirín znižuje účinky vazopresínu a zvyšuje účinky naloxónu na sekréciu ACTH a kortizolu v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA), k čomu pravdepodobne dochádza prostredníctvom interakcie s endogénnymi prostaglandínmi a ich úlohou pri regulácii osi FPA.

Farmakokinetika aspirínu

Kyselina salicylová je slabá kyselina a po perorálnom podaní sa v žalúdku veľmi málo ionizuje. Kyselina acetylsalicylová je slabo rozpustná v kyslom prostredí žalúdka, čo môže oddialiť absorpciu veľkých dávok o 8-24 hodín. Zvýšenie pH a väčší povrch tenkého čreva spôsobuje rýchlejšiu absorpciu aspirínu do tenkého čreva, čo zase umožňuje rozpustenie väčšieho množstva salicylátu. V dôsledku tohto problému s rozpustnosťou sa však pri predávkovaní absorbuje oveľa pomalšie a plazmatické koncentrácie môžu naďalej stúpať až 24 hodín po požití.

Asi 50-80% kyseliny salicylovej v krvi je viazaných na albumínový proteín, zatiaľ čo zvyšok zostáva v aktívnom, ionizovanom stave; väzba na proteín je závislá od koncentrácie. Nasýtenie väzbových miest má za následok viac voľného salicylátu a zvýšenú toxicitu. Distribučný objem je 0,1-0,2 l / g V dôsledku acidózy sa distribučný objem zvyšuje v dôsledku zvýšeného prenikania salicylátov do tkanív.

Až 80 % terapeutických dávok kyseliny salicylovej sa metabolizuje v pečeni. V kombinácii s glycínom vzniká kyselina salicylurová a s kyselinou glukurónovou vzniká salicylacyl a fenolový glukuronid. Tieto metabolické dráhy majú len obmedzené možnosti. Kyselina salicylová je tiež v malých množstvách hydroxylovaná na kyselinu gentisovú. Pri vysokých dávkach salicylátu sa kinetika mení z prvého rádu na nulový, keď sa metabolické dráhy saturujú a vylučovanie obličkami sa stáva čoraz dôležitejším.

Salicyláty sa z tela vylučujú hlavne obličkami vo forme kyseliny salicylurovej (75 %), voľnej kyseliny salicylovej (10 %), salicylfenolu (10 %) a acylglukuronidov (5 %), kyseliny gentisovej (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.

História aspirínu

Bylinné extrakty, vrátane vŕbovej kôry a spirea, ktorých aktívnou zložkou je kyselina salicylová, sú známe už od staroveku, že pomáhajú zmierniť bolesti hlavy, bolesti a horúčky. Otec modernej medicíny Hippokrates (asi 460-377 pred Kr.) zanechal historické záznamy popisujúce použitie prášku vyrobeného z vŕbovej kôry a listov na pomoc pri týchto príznakoch.

Francúzsky chemik Charles Frederic Gerhardt ako prvý vyrobil v roku 1853 kyselinu acetylsalicylovú. V rámci svojej práce na syntéze a vlastnostiach rôznych anhydridov kyselín zmiešal acetylchlorid so sodnou soľou kyseliny salicylovej (salicylát sodný). Nasledovala prudká reakcia a výsledná tavenina čoskoro stuhla. Keďže štrukturálna teória v tom čase neexistovala, Gerhardt pomenoval získanú zlúčeninu „anhydrid kyseliny salicylovej“. Tento aspirínový prípravok bol jednou z mnohých Gerhardtových reakcií uskutočnených pre jeho rozhovory o anhydridoch, v ktorých nepokračoval.

O šesť rokov neskôr, v roku 1859, Von Hilm získal analyticky čistú kyselinu acetylsalicylovú (ktorú nazval acetylovanou kyselinou salicylovou) reakciou kyseliny salicylovej a acetylchloridu. V roku 1869 Schroeder, Prinzhorn a Kraut zopakovali syntézu Gerhardta (zo salicylátu sodného) a Von Gthlma (z kyseliny salicylovej) a dospeli k záveru, že obe reakcie poskytujú rovnakú zlúčeninu, kyselinu acetylsalicylovú. Ako prví mu priradili správnu štruktúru s acetylovou skupinou naviazanou na fenolický kyslík.

V roku 1897 chemici pracujúci v Bayer AG vyrobili synteticky upravenú verziu salicínu odvodenú z druhu lúčnej Filipendula ulmaria(múčnik), ktorý spôsoboval menšie tráviace ťažkosti ako čistá kyselina salicylová. Identita hlavného chemika na tomto projekte je predmetom sporov. Bayer tvrdí, že prácu vykonal Felix Hoffmann, ale židovský chemik Artur Eichengrun neskôr tvrdil, že bol hlavným výskumníkom a záznamy o jeho príspevkoch boli počas nacistického režimu zničené. Nový liek, oficiálne kyselina acetylsalicylová, pomenovala spoločnosť Bayer AG aspirín podľa starého botanického názvu pre lipnicu, Spiraea ulmaria. V roku 1899 ho Bayer predával po celom svete. Názov "aspirín" je odvodený od "acetyl" a "Spirsäure", starého nemeckého názvu pre kyselinu salicylovú. Aspirín vzrástol na popularite v prvej polovici 20. storočia kvôli jeho vnímanej účinnosti v dôsledku pandémie španielskej chrípky v roku 1918. Nedávny výskum však naznačuje, že vysoká úmrtnosť na chrípku z roku 1918 bola čiastočne spôsobená aspirínom, aj keď je to veľmi kontroverzné a nie je všeobecne akceptované. Nákladová efektívnosť aspirínu viedla k tvrdej konkurencii a šíreniu aspirínových značiek a produktov, najmä potom, čo v roku 1917 vypršal americký patent Bayer.

Popularita aspirínu klesla po uvedení paracetamolu (acetaminofénu) na trh v roku 1956 a ibuprofénu v roku 1969. V 60. a 70. rokoch 20. storočia John Wayne a ďalší objavili základný mechanizmus účinku aspirínu a klinické štúdie a ďalšie štúdie od 60. do 80. rokov 20. storočia. preukázali účinnosť aspirínu ako činidla proti zrážaniu krvi, ktoré znižuje riziko porúch zrážanlivosti. Predaj aspirínu sa v posledných desaťročiach 20. storočia výrazne zvýšil a zostáva silný aj v 21. storočí vďaka jeho širokému používaniu ako preventívnej liečby srdcových infarktov a mozgových príhod.

ochranná známka

Ako súčasť vojnových reparácií špecifikovaných vo Versaillskej zmluve z roku 1919 po kapitulácii Nemecka po prvej svetovej vojne stratil aspirín (spolu s heroínom) svoj štatút registrovanej ochrannej známky vo Francúzsku, Rusku, Británii a Spojených štátoch, kde sa stal všeobecným názvom. . Dnes je aspirín všeobecný názov v Austrálii, Francúzsku, Indii, Írsku, Novom Zélande, Pakistane, Jamajke, Kolumbii, na Filipínach, v Južnej Afrike, Spojenom kráľovstve a USA. Aspirín s veľkým „A“ zostáva registrovanou ochrannou známkou spoločnosti Bayer v Nemecku, Kanade, Mexiku a vo viac ako 80 ďalších krajinách, kde túto ochrannú známku vlastní spoločnosť Bayer, pričom na všetkých trhoch používa kyselinu acetylsalicylovú, ale pre každý z nich používa iné balenie a fyzikálne aspekty. .

Veterinárne použitie aspirínu

Aspirín sa niekedy používa na úľavu od bolesti alebo ako antikoagulant vo veterinárnej medicíne, predovšetkým u psov a niekedy koní, hoci sa namiesto toho používajú novšie lieky s menšími vedľajšími účinkami.

Psy aj kone sú náchylné na gastrointestinálne vedľajšie účinky spojené so salicylátmi, ale je to vhodná liečba artritídy u starších psov a trochu upokojujúca v prípadoch laminitídy u koní. Zvyčajne sa už nepoužíva na prípady laminitídy, pretože môže byť kontraproduktívne pri liečbe.

Aspirín by sa mal používať u zvierat len ​​pod priamym dohľadom veterinárneho lekára. Najmä mačkám chýbajú glukuronidové konjugáty, ktoré napomáhajú vylučovaniu aspirínu, takže aj nízke dávky sú potenciálne toxické.

Mnohí z nás poznajú príznaky prechladnutia, angíny, chrípky. V ľudovom liečiteľstve je oddávna zvykom znižovať horúčku a tlmiť bolesť vodnou tinktúrou z vŕby alebo vŕbovej kôry. Už v dávnych dobách sa rôzne výťažky z vŕbovej kôry používali na liečbu infekčných chorôb a dny, na zmiernenie bolesti a zníženie teploty.

V roku 1763 duchovný Edward Stone dal Royal Society of London dokument o liečbe horúčkovitých zimnic s tinktúrou z vŕbovej kôry. V roku 1838 sa ukázalo, že účinnou zložkou vŕbovej kôry je kyselina salicylová.

Taliansky chemik Rafael Piria (1814-1865) izoloval kyselinu salicylovú z vŕbovej kôry, určil chemické zloženie tejto látky a úspešne ju syntetizoval. Volala sa kyselina salicylová (predtým známa ako „špirálová“). Do praktického medicínskeho využitia sa však okamžite nedostal. Len 15 rokov potom, čo bola táto kyselina prvýkrát umelo získaná (1860), sa začala používať jej sodná soľ.

S cieľom získať ďalšie druhy kyseliny salicylovej, ktorej liečivý účinok by mohol byť ešte silnejší, v roku 1893 (podľa iných zdrojov - v roku 1997) Felix Hofmann, zamestnanec firmy Bayer (Nemecko), vyvinul technológiu výroby acetylsalicylovej kyselina. Produkt dostal obchodný názov aspirín. Tento názov sa skladá z dvoch častí: „a“ z acetylu a „spir“ zo Spiraea, latinského názvu pre lipnicu lúčnu, rastlinu, z ktorej bola prvýkrát chemicky izolovaná kyselina salicylová.

Nemeckí lekári Kurt Witthauser a Julius Wohlgemuth veľmi skoro úspešne používali aspirín vo svojej lekárskej praxi, po ktorej sa stal jedným z najbežnejších liekov. Tento liek si okamžite a na dlhú dobu získal popularitu. Aspirín a príbuzné látky sa teraz nachádzajú vo viac ako 400 voľne predajných liekoch používaných na liečbu bolesti hlavy a artritídy. V Spojených štátoch sa ročne spotrebuje až 20 ton aspirínu.

Aspirín má protizápalový, antipyretický a analgetický účinok, preto je široko používaný pri horúčke, bolestiach hlavy, neuralgii a reumatizme.

Klinické štúdie ukázali, že užívanie malých dávok aspirínu denne zabraňuje nedostatočnému prekrveniu srdca (oklúzia koronárnej artérie) a mozgu (mŕtvica). Takúto nedostatočnosť spôsobujú tukové usadeniny, ktoré zužujú lúmen tepien. V dôsledku toho sa prietok krvi v týchto cievach znižuje a zvyšuje sa riziko ich upchatia krvnými zrazeninami. Hlavnou fázou tvorby krvných zrazenín je adhézia krvných doštičiek. Aspirín môže znížiť agregáciu krvných doštičiek. Je užitočný pri tromboflebitíde, zabraňuje zrážaniu krvi a tvorbe pooperačných krvných zrazenín, zmierňuje záchvaty angíny pectoris pri ischemickej chorobe srdca.

Aspirín blokuje tvorbu prostaglandínov – látok podobných hormónom, ktoré sa s najväčšou pravdepodobnosťou podieľajú na zápaloch, agregácii krvných doštičiek, zvýšenej priepustnosti ciev a prispievajú k zvýšeniu telesnej teploty. Okrem toho aspirín potláča citlivosť na bolesť.

Predpokladá sa, že pravidelný príjem aspirínu môže znížiť riziko kardiovaskulárnych porúch a znížiť pravdepodobnosť srdcového infarktu. Protizápalový účinok aspirínu je spôsobený znížením priepustnosti kapilárnych ciev a antipyretický účinok je spôsobený účinkom na termoregulačné centrá tela.

Ukázalo sa tiež, že lieky proti bolesti ako aspirín môžu znížiť riziko Alzheimerovej choroby či stareckej demencie. Pri pokusoch na myšiach vedci z Kalifornskej univerzity v San Diegu a Mayo Clinic (Florida) zistili, že znižujú množstvo špeciálneho proteínu v mozgu, ktorý sa podieľa na tvorbe amyloidných plakov v mozgu pacientov. čo vedie k progresívnej demencii. Predpokladá sa, že účinok skupiny nesteroidných protizápalových liekov možno využiť na boj proti tejto hrozivej chorobe.

Tvrdí sa tiež, že aspirín môže spomaliť stratu zraku pri diabetickej retinopatii a lekári z Johns Hopkins University objavili novú užitočnú vlastnosť aspirínu: liek inhibuje syntézu interleukínu-4, ktorý sa podieľa na rozvoji zápalových procesov a alergických reakcií. reakcie. Práve táto vlastnosť účinku aspirínu z neho robí prostriedok na prevenciu reumatoidnej artritídy a kardiovaskulárnych ochorení.

Lekári sa domnievajú, že užívanie aspirínu v malých dávkach má priaznivý vplyv na priebeh tehotenstva. Britskí lekári zistili, že ženy, ktoré užívali aspirín počas tehotenstva v malých dávkach, majú menšiu pravdepodobnosť, že porodia mŕtve deti, majú menej potratov.

Medzitým kyslé prostredie, ktoré aspirín vytvára pri interakcii s vodou, môže zhoršiť ochorenia, ako sú žalúdočné a dvanástnikové vredy a gastrointestinálne krvácanie.
Preto sa vedci snažia vynájsť druhy aspirínu, ktoré nemajú škodlivý účinok na žalúdok. Napríklad v Poli Aspirin sú molekuly kyseliny spojené do reťazca, takže tableta prejde žalúdkom bez rozpustenia a rozkladá sa už v črevách. Tu alkalické prostredie neutralizuje pôsobenie kyseliny. Preto aj vredy môžu užívať liek.

Ďalšou novou liekovou formou je rozpustný aspirín, ktorý okrem kyseliny acetylsalicylovej obsahuje aj sódu bikarbónu. Objavila sa ďalšia novinka – aspirín s vitamínom C, ktorý podporuje schopnosť organizmu odolávať prechladnutiu.

Univerzálne liečivé vlastnosti a široká distribúcia v medicíne dávajú dôvod nazývať aspirín jedným z hlavných liekov dvadsiateho storočia.

Majú heroín a aspirín rovnakého tvorcu?

Friedrich Bayer
Friedrich Bayer sa narodil v roku 1825. Bol jediným synom v rodine so šiestimi deťmi. Jeho otec bol tkáč a farbiar a Bayer išiel v jeho šľapajach. V roku 1848 si otvoril vlastný obchod s farbami, ktorý sa rýchlo stal úspešným. V minulosti sa všetky farbivá vyrábali z organických materiálov, no v roku 1856 boli objavené farbivá, ktoré sa dali vyrobiť z derivátov uhoľného dechtu, čo vyvolalo revolúciu v textilnom priemysle.

Bayer a Friedrich Wescott (hlavný maliar) videli veľký potenciál pre rozvoj tohto smeru a v roku 1863 vytvorili vlastnú spoločnosť na výrobu farieb „Friedrich Bayer et Compagnie“.

Aspirín Hoffman.
Bayer zomrel 6. mája 1880, v tom čase jeho spoločnosť stále podnikala v oblasti farbív na látky. Spoločnosť naďalej najímala chemikov, aby prišli s inovatívnymi e farby a výrobky a v roku 1897 sa šťastie usmialo na jedného z chemikov. Volal sa Felix Hoffman.
Vytrvalý chemik hľadal liek na otcovu reumu. A v dôsledku experimentov s nepotrebným produktom jednej zo zložiek farby dokázal chemicky syntetizovať stabilnú formu prášku kyseliny salicylovej.

Zlúčenina sa stala aktívnou zložkou mnohých farmaceutických produktov nazývaných "aspirín". Názov pochádza z „a“ z acetylu a „spir“ z názvu rastliny spirea (Filipendula ulmaria, tiež známa ako Spiraea ulmaria alebo lipnica), zdroja salicínu.
Ďalšou verziou pôvodu mena bolo meno patróna všetkých, ktorí trpia bolesťami hlavy, svätého Aspirina.

Tento liek sa používa už 3500 rokov!
Hoffman však nebol prvý, kto objavil a syntetizoval „aspirín“. Pred 40 rokmi francúzsky chemik Charles Gerhardt už syntetizoval kyselinu acetylsalicylovú. V roku 1837 prišiel Gerhardt s dobrými výsledkami, ale postup bol komplikovaný a časovo náročný. Preto sa rozhodol, že to nie je praktické a experimenty odložil. Gerhardt si však celkom dobre uvedomoval potenciálne možnosti liečby kyselinou acetylsalicylovou, pretože tá je známa už viac ako 3500 rokov!

Začiatkom roku 1800 kúpil nemecký egyptológ Georg Ebers papyrusy od egyptského pouličného predavača.
Je známe, že Ebersov papyrus obsahoval zbierku 877 lekárskych predpisov z roku 2500 pred naším letopočtom a konkrétne odporúčal, aby sa na zmiernenie reumatických bolestí chrbta použila infúzia sušenej myrty.

Už v roku 400 pred Kristom Hippokrates, otec všetkých lekárov, odporúčal extrahovať čaj z kôry vŕby na liečbu horúčky a bolesti.
Aktívnou zložkou tejto šťavy, ktorá skutočne tlmí bolesť, ako dnes vieme, je kyselina salicylová.
Vedci potvrdili, že horká časť vŕbovej kôry je prirodzeným zdrojom chemickej látky salicín. Táto chemikália sa môže premeniť na kyselinu salicylovú. Aspirín je členom tejto rodiny chemikálií pomenovaných po esteroch kyseliny salicylovej.
V Číne a Ázii, medzi severoamerickými Indiánmi a kmeňmi Južnej Afriky, boli blahodarné účinky rastlín s obsahom kyseliny salicylovej známe už od raných čias.

Prelom a autorstvo.
Jednou z prvých, ktorá sa pokúsila uspokojiť potrebu syntetickej náhrady za prírodné antipyretiká, bola nemecká spoločnosť Heyden Chemical Co, ktorá v roku 1874 vybudovala vlastnú továreň na kyselinu salicylovú.
Zatiaľ čo kyselina salicylová extrahovaná z vŕbovej kôry zmierňovala bolesť, jej vedľajším účinkom bolo silné podráždenie žalúdka a úst. Vtedajší pacienti stáli pred voľbou: neškodný drahý salicín (v Londýne v roku 1877 stál asi 50 pencí za uncu) alebo lacná kyselina salicylová (5 pencí za uncu) s rizikom pre žalúdok.
Hoffmannov prelom nastal 10. augusta 1897, keď prvýkrát vyrobil 100% chemicky čistú formu kyseliny acetylsalicylovej, t.j. bez prírodnej kyseliny salicylovej.

6. marca 1899 spoločnosť Bayer zaregistrovala aspirín ako ochrannú známku. Ale stále nie bez problémov.
Zástupca dekana Farmaceutickej fakulty Univerzity Strathclyde v Glasgowe profesor Walter Snyder predložil svoju verziu autorstva. Tvorcom aspirínu je podľa nej Arthur Eichengrün, tiež Bayerov chemik, ale židovského pôvodu, na rozdiel od Hoffmana s árijskými koreňmi. V čase uverejnenia v histórii chorého otca a autorstva Hoffmana v roku 1934 v Nemecku to bolo celkom relevantné zo známych dôvodov.
Ľudstvo dodnes používa ďalšie vynálezy Eichengrünu: sú to ohňovzdorné fólie, látky, plastový nábytok a nemrznúca zmes.

Napriek úspešnej spolupráci vedca s týmto najväčším nemeckým koncernom v roku 1944 bol 76-ročný chemik napriek tomu poslaný do koncentračného tábora Theresienstadt v Českej republike a jeho majetok bol skonfiškovaný.
V roku 1945 ho oslobodila Červená armáda. A len krátko pred svojou smrťou („zdesený samotnou myšlienkou, že nespravodlivosť zvíťazí na ďalšie polstoročie“), vo svojom článku-testamente v Pharmazie napísal skutočný vývoj udalostí. Eichengrün prežil svoj článok o dva týždne. Bayer AG nepodporuje túto verziu zrodu aspirínu.
Spočiatku úspech spoločnosti v roku 1899 získal obchodné osvedčenia iba v Spojených štátoch. V Anglicku a Nemecku ďalšie spoločnosti trvali na vlastnom autorstve.

Hoffmanove písomné dôkazy však v tom čase zvíťazili a spoločnosť si patentovala proces hromadnej výroby aspirínu. A napadlo jej vydať 200-stranový katalóg svojich liekov, medzi ktorými novinka obzvlášť vynikala, a poslať ho 30 000 praktickým lekárom v Európe. .
A keď Hoffman v roku 1928 odišiel do dôchodku, aspirín bol známy po celom svete. Napriek tomu chemik žil až do svojej smrti 8. februára 1946 vo Švajčiarsku ako neuznaný autor.

Majú aspirín a heroín toho istého tvorcu?
Aspirín bol najpozoruhodnejším úspechom spoločnosti Bayer, ale nie jediným. Niekoľko dní po tom, čo sa Hoffmanovi podarilo syntetizovať kyselinu acetylsalicylovú, vyrobil ďalšiu zlúčeninu, s ktorou mala spoločnosť Bayer veľké plány. Dnes má tento objav pochybnú hodnotu.

Diacetylmorfín (alebo heroín), látka, ktorú pred niekoľkými desaťročiami objavil aj anglický chemik C.R.A. Wright. Heroín opatrne odporúčali lekárnici počas 1. svetovej vojny, ale do roku 1931 zmizol zo zoznamov drog takmer vo všetkých krajinách. V roku 1924 bol v USA prijatý federálny zákon, ktorý zakazoval jeho výrobu, predaj a spotrebu.

Dodatočné fakty.
Felix Hoffmann sa narodil v Ludwigsburgu v roku 1868. Svoj farmaceutický výskum uskutočnil na univerzite v Mníchove. 1. apríla 1894 vstúpil do Friedrich Bayer & Co. Po objavení čistej kyseliny acetylsalicylovej sa stal vedúcim farmaceutického oddelenia.

Firma Friedricha Bayera spočiatku vyrábala len anilíny. Jej zakladateľ zomrel v roku 1880, nevedel, že Bayer je predurčený stať sa farmaceutickým gigantom. V roku 1891 spoločnosť Bayer predstavila iný sortiment výrobkov. Dnes je to viac ako 10 000 produktov.

V tridsiatych rokoch minulého storočia zamestnanec spoločnosti (prekvapivo) s rovnakým priezviskom (Otto Bayer) vynašiel polyuretán.

Nemecký mikrobiológ Gerhard Domagk ("Bayer") spolu s kolegami objavil terapeutický účinok sulfónamidov. Tento objav spôsobil revolúciu v chemoterapii infekčných chorôb a Domagku získal v roku 1939 Nobelovu cenu.

Od roku 1950 aspirín sa stal známym ako preventívny liek v boji proti srdcovým chorobám, v 37,6% prípadov ľudia užívajú aspirín v tejto schopnosti (len 23,3% pri bolestiach hlavy).

Aspirín sa používal aj vo vesmíre ako súčasť balíka prvej pomoci pre amerických astronautov Apolla 11 (lunárny modul).

Spoločnosť Bayer neustále bojuje s „ľavicovými“ výrobcami svojho slávneho aspirínu. Preto sa známy „sovietsky“ aspirín už dlho nazýva kyselina acetylsalicylová.

Každý rok sa vo svete niečo mení. Dospievame, mestská krajina okolo sa mení. Mení sa aj zoznam liekov, ktoré máme k dispozícii. Mnohé lieky z tých, ktoré som v detstve „počul“ (a často som ochorela), na dlhý čas zmizli z trhu. Solutan, norsulfazol (z ktorého sa získal krásny faraónsky had - o tomto zážitku som kedysi čítal aj v "Chémii a živote" ... Ale jeden liek nám zostal v lekárňach viac ako sto rokov. Môj starý otec, môj otec, ja a teraz aj moje deti niekedy beru tieto tabletky.

Zdalo by sa, že čo môže byť jednoduchšie, nudnejšie a slávnejšie ako aspirín? Autor tohto článku pracuje vo vedeckej žurnalistike presne desať rokov. A čo je najdôležitejšie, počas tejto doby sa mi podarilo pochopiť, že neexistuje zaujímavejšia téma ako tá, o ktorej „každý vie“.

História tejto látky sa začala v 16. storočí ... pred naším letopočtom. Už ako egyptský papyrus z roku 1543 p.n.l. spomínajú sa lieky na báze vŕbovej kôry. Ako v dobových sumerských dokumentoch. Vŕbu používal aj Hippokrates a už rímsky lekár Aulus Cornelius Celsus – prakticky súčasník Krista – priamo povedal, že extrakt z vŕbovej kôry pomáha pri zápaloch.

Novodobá história aspirínu ako látky a liečiva sa však začína už v našej dobe, v 18. storočí, no aj tak možno nejedného chemika nazvať „objaviteľmi“ lieku č. V roku 1763 prírodovedec z Oxfordshire (a vikár na čiastočný úväzok) reverend Edward Stone ukázal, že sušená a mletá vŕbová kôra znižuje teplo. Ďalší krok urobil v roku 1828 Nemec Johann Büchner, ktorý už pracoval s extraktom z kôry, ktorý nazval Salicin. Zdá sa však, že kyselina salicylová bola prvá, ktorú dostal ešte neskorší Talian Raffaele Piria.
Deväť desaťročí po Stoneovi Francúz Charles Frederic Gerard prvýkrát získal kyselinu acetylsalicylovú reakciou acetylchloridu a salicylátu sodného.

Charles Frederic Gerard

Gerard nazval novú látku „anhydrid kyseliny salicylovej a octovej“. Uplynulo ďalších šesť rokov a nemecký chemik von Glim uskutočnil reakciu medzi kyselinou salicylovou a acetylchloridom. Výsledné kryštály von Glim nazývané acetylierte Salicylsäure - acetylovaná kyselina salicylová. Trvalo ďalšie desaťročie (1869), kým ďalší traja chemici - Schroeder, Prinzhorn a Kraut - zopakovali prácu Gerarda a von Glima a uvedomili si, že získali rovnakú látku. Paralelne táto trojica dokázala ukázať správnu štruktúru aspirínu.

aspirínový vzorec

Napriek tomu sa v polovici 19. storočia ako liek používala najmä kyselina salicylová – samotná aj vo forme sodnej vrstvy. Dobre bojovali s horúčkou, bolesťou a zápalom, ale mali veľa vedľajších účinkov. Po prvé - podráždenie žalúdočnej sliznice.

Ďalší krok bol pre Bayer AG. V roku 1890 v nej Carl Duisberg založil špecializované farmaceutické oddelenie, respektíve dve, oddelenie pre tvorbu nových liečiv, ktoré viedol Arthur Eichengrün, a oddelenie testovania získaných látok, ktoré v čase, ktorý nás zaujímal (od r. 1897) viedol Heinrich Dreser. V zásade to možno považovať za začiatok modernej veľkej farmácie. Zostáva predstaviť ešte jednu figúrku na šachovnici: v roku 1894 vstúpil do spoločnosti mladý chemik Felix Hoffman.

Felix Hoffman

Bol to on, kto v roku 1897 začal pracovať na nájdení menej dráždivej náhrady za salicylát sodný. Treba povedať, že Hoffman mal na celej záležitosti aj osobný záujem: jeho otec veľmi trpel vedľajšími účinkami užívania salicylátu sodného na reumu. Týchto troch mužov – Eicherngrüna, Dresera a Hoffmana – možno považovať za otcov aspirínu ako lieku. Podľa Hoffmanových laboratórnych poznámok bola 10. októbra 1897 objavená nová metóda výroby aspirínu, ktorá poskytla liek vhodný na lekárske použitie.

Obchodné meno nášho hrdinu je rastlinného pôvodu. Kyselina acetylsalicylová v nemčine - Acetylspirsäure. Salicylic - spirsäure, na počesť lipnice lúčnej, Spirea ulmaria, odkiaľ bola tiež získaná. Aspirín bol jedným z prvých liekov, ktoré sa distribuovali a „propagovali“ podľa pravidiel moderných farmaceutických spoločností. Bayer dokonca rozposlal „vzorky“ lekárňam, nemocniciam, súkromným lekárom a lekárnikom.

Mimochodom, aký zaujímavý a odlišný môže byť osud liekov: ten istý chemik dostal dve látky v liekovej forme. Navyše na reklamách z konca 19. a začiatku 20. storočia ich možno vidieť spolu: „Kúpte si aspirín a heroín od Bayeru!“ (viď obrázok na začiatku článku).

Áno, nie každý dnes vie, že heroín, ktorý prvýkrát získal v liekovej forme ten istý Felix Hoffman, sa pôvodne používal ako liek. A ak si niekto pamätá vtip - „matka je hrdinka, otec je heroín“, musíte si uvedomiť, že názov tejto látky skutočne pochádza zo slova „hrdina“. Avšak o heroíne - v jednom z nasledujúcich vydaní drogových príbehov. Medzitým sa spýtajme – kde je teraz heroín? A aspirín pokračuje vo svojom víťaznom pochode po celej planéte.

Ale keď už hovoríme o triumfoch...

strýko_doc bezdôvodne dodáva: obrovský počet obetí „španielskej chrípky“ (asi 50 miliónov mŕtvych a asi 550 miliónov chorých) môže byť spôsobený aj tým, že aspirín bol vtedy veľmi aktívne propagovaný ako liek na chrípku. Ale podľa moderných konceptov je to kontraindikované pre chrípku, pretože vírus chrípky zvyšuje priepustnosť krvných ciev a aspirín pôsobí rovnakým smerom, zosilňuje vzájomný účinok, môže vyvolať vnútorné krvácanie. Vrátane - vo forme hemoragickej fulminantnej pneumónie, ktorá bola jednou z hlavných príčin smrti počas pandémie.

Tento triumfálny sprievod sa však mohol skončiť v 60. – 70. rokoch 20. storočia, po zavedení paracetamolu a ibuprofénu do klinickej praxe, ktoré sa ukázali ako silnejšie antipyretické, protizápalové a analgetické lieky. Ale…

V 60. a 70. rokoch sa objavili údaje, ktoré ukázali, že aspirín výrazne znižuje riziko infarktu myokardu a iných kardiovaskulárnych ochorení. Práca troch biochemikov - Johna Wayna, Bengta Samuelsona a Sune Bergströmovej ukázala, že aspirín inhibuje syntézu prostaglandínov a tromboxánov v tele, čo spôsobilo jeho "riedenie krvi". Za to (ako aj za štúdium biochémie prostaglandínov) boli všetci traja v roku 1982 ocenení Nobelovou cenou za chémiu (a Vane bol tiež pasovaný za rytiera). Každý z nich však bude aj tak poctený vlastným článkom.

Ukázalo sa teda, že táto jednoduchá molekula nie je taká jednoduchá, ako by sa na prvý pohľad mohlo zdať. V každom prípade história aspirínu pokračuje – a možno o 50 rokov v novom čísle „V podstate o látke“ o ňom napíšeme úplne iný príbeh.

Prostredníctvom neho môžete tiež sledovať aktualizácie nášho blogu.