W artykule przedstawiono dane z piśmiennictwa zagranicznego i krajowego, a także dane własne dotyczące leczenia chorób związanych z: Helicobacter pylori, analiza przyczyn niskiej skuteczności stosowanych schematów terapii. Rozważane są możliwe opcje leczenia pierwszego rzutu, taktyki wyboru schematów drugiego i trzeciego rzutu w przypadku niepowodzenia początkowej terapii empirycznej.

Od Maastricht I do Maastricht IV. Ewolucja terapii eradykacyjnej

W artykule przedstawiono literaturę zagraniczną i krajową oraz dane własne dotyczące leczenia chorób związanych z Helicobacter pylori, analizę przyczyn niskiej skuteczności schematów leczenia. Omówiono możliwe opcje leczenia pierwszego rzutu, schematy trzecie stosowane w leczeniu drugiego rzutu oraz w przypadku niepowodzenia leczenia eradykacyjnego pierwszego rzutu.

Odkrycie przez Warrena i Marshalla w 1983 roku drobnoustroju H. pylori zrewolucjonizowało leczenie wrzodów trawiennych, a później innych chorób związanych z H. pylori. W 1994 r. (zaledwie 12 lat później) pojawiły się zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego (AGA), a w 1996 r. pierwsze europejskie zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia chorób związanych z H. pylori. Określają wskazania do terapii eradykacyjnej i taktykę jej realizacji. Istnieją dwie opcje terapii potrójnej i terapii poczwórnej. W Maastricht (Holandia) zebrała się Rada Ekspertów, która określiła nazwę rekomendacji. W Rosji w 1997 roku opublikowano zalecenia Rosyjskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego.

Po 4 latach konieczne stało się zrewidowanie zaleceń iw 2000 roku wydano drugie zalecenia z Maastricht. Określają strategię terapii anty-Helicobacter: leczenie jest traktowane jako całość, składająca się z dwóch linii terapii. Jako terapię pierwszego rzutu sugeruje się terapię potrójną, aw przypadku jej niepowodzenia kontynuację terapii poczwórnej. Z zaleceń zniknął trzyskładnikowy schemat leczenia pierwszego rzutu oparty na preparatach bizmutu oraz schemat oparty na blokerach receptora histaminowego H2. Kontrolę eradykacji przeprowadza się co 4-6 tygodni po zakończeniu leczenia. W przyszłości, w związku z otrzymaniem nowych danych o właściwościach patogenu, poszerzeniu zakresu chorób, w których patogenetyczną rolę odgrywa H. pylori oraz pojawieniu się informacji na temat skuteczności różnych schematów leczenia eradykacyjnego, zalecenia Maastricht-3 (2005) i Maastricht-4 (2010). Najnowsze zalecenia ekspertów nie zostały jeszcze opublikowane, ale zostały zaprezentowane na XXIV Międzynarodowych Warsztatach na temat roli Helicobacter i bakterii pokrewnych w rozwoju przewlekłego zapalenia przewodu pokarmowego i raka żołądka we wrześniu 2011 r. w Dublinie (Irlandia). a także podczas XIX Europejskiego Tygodnia Gastroenterologii w Sztokholmie (Szwecja) w październiku 2011 r. W Czwartych Zaleceniach z Maastricht rozszerzono wskazania do terapii eradykacyjnej, zdefiniowano metody diagnozowania H. pylori oraz strategię leczenia w zależności od oporności H. pylori na klarytromycynę. Do dostępnych wskazań do leczenia eradykacyjnego dodano idiopatyczną plamicę małopłytkową, idiopatyczną niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 (wrzód żołądka i dwunastnicy, MALToma, zanikowe zapalenie żołądka, stan po resekcji żołądka z powodu raka, bliscy krewni chorych na raka żołądka).

Zgodnie z IV Konsensusem z Maastricht, przewagę w diagnostyce pierwotnej i monitorowaniu wyników terapii mają metody nieinwazyjne: test oddechowy z mocznikiem znakowanym 13C, test ELISA w celu określenia stężenia antygenu H. pylori w kale . Badanie kontrolne należy przeprowadzić nie wcześniej niż 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Biorąc pod uwagę, że w większości placówek medycznych naszego kraju metody diagnostyczne zalecane przez społeczność europejską nie są dostępne, najnowsze rosyjskie zalecenia, w przypadku braku referencyjnych metod diagnostycznych, sugerują łączenie dostępnych testów diagnostycznych lub (w przypadku stosowania metod bezpośredniego wykrywania bakterii w biopsji błony śluzowej żołądka - bakteriologiczna, morfologiczna) wykonać co najmniej dwie biopsje z trzonu żołądka i jedną biopsję z antrum.

W ostatnich latach aktywnie dyskutowano o optymalnym czasie trwania terapii. Tak więc metaanaliza przeprowadzona w 2000 roku wykazała nieco większą (o 7-9%) skuteczność 14-dniowego kursu eradykacyjnego w porównaniu z 7-dniowym. Jednym z zapisów III Porozumienia z Maastricht było zalecenie wydłużenia przebiegu eradykacji do 14 dni, zwiększając skuteczność eradykacji o 9-12%. W opublikowanych w 2007 roku zaleceniach American College of Gastroenterology zaproponowano również wydłużenie czasu trwania terapii eradykacyjnej, jednak tylko do 10 dni. Jednak zgodnie z zapisami IV Porozumienia z Maastricht, opartym na wynikach badań z ostatnich lat, skuteczność zwalczania wzrosła jedynie o 5%.

Obecnie oporność na klarytromycynę zaczęła determinować wyniki terapii eradykacyjnej. Duża liczba prac wskazuje na spadek skuteczności zwalczania w ostatnich latach poniżej wymaganego 80%, a wyniki uzyskiwane w rutynowej praktyce są jeszcze niższe.

W badaniach z końca XX i początku XI w. skuteczność eradykacji za pomocą terapii pierwszego rzutu przekroczyła 90%. Jednak ostatnie publikacje odnotowują stały spadek skuteczności eradykacji H. pylori przy standardowej terapii pierwszego rzutu do 70%, aw niektórych krajach nawet do 60%. Główną przyczyną zmniejszenia skuteczności terapii eradykacyjnej jest oporność H. pylori na stosowane leki. W krajach europejskich taki spadek skuteczności terapii eradykacyjnej wynika przede wszystkim ze wzrostu oporności H. pylori na klarytromycynę, którą zaproponowano w leczeniu zakażenia H. pylori na początku lat 90. ubiegłego wieku. Chociaż żadne z zaleceń nie sugerowało jej stosowania w monoterapii, próby przepisania klarytromycyny jako jedynego antybiotyku w schematach eradykacji doprowadziły do ​​pojawienia się opornych szczepów H. pylori. W drugiej połowie lat 90. pojawiły się tendencje do szybkiego wzrostu liczby takich szczepów. Jeśli w niektórych krajach Europy Zachodniej oporność na klarytromycynę u nieleczonych pacjentów wynosiła tylko 0-2% i nie wpływała na wskaźniki eradykacji, to w wielu ośrodkach europejskich osiągnęła 8-15% lub więcej, a w Azji liczba szczepów opornych osiągnęła 60%. . Badania przeprowadzone w różnych krajach wykazały, że na początku XXI wieku średni poziom oporności na klarytromycynę na świecie wynosił 9,8%, przy wahaniach od 4,2% w Europie północnej do 18,4% w Europie południowej.

Według niektórych autorów wskaźniki eradykacji są zmniejszone z 87,8% w przypadku szczepów wrażliwych na klarytromycynę do 18,3% przy stosowaniu tego samego schematu u pacjentów ze szczepami H. pylori opornymi na klarytromycynę. Liczba szczepów H. pylori opornych na klarytromycynę stale rośnie na całym świecie, najprawdopodobniej z powodu powszechnego stosowania tego antybiotyku w leczeniu infekcji dróg oddechowych. Jedno badanie we Włoszech wykazało, że oporność H. pylori na klarytromycynę podwoiła się w latach 1990-2005 w tym kraju. Podobne zjawisko zaobserwowano w Anglii, gdzie oporność na klarytromycynę wzrosła o 57% w latach 2002-2006. W USA liczba szczepów H. pylori opornych na klarytromycynę wzrosła z 4% w latach 1993-1994 do 12,6% w latach 1995-1996, m.in. w wyniku wzrostu liczby pacjentów z nieskuteczną terapią eradykacyjną. Co ciekawe, w tym samym okresie znacząco wzrosła wtórna oporność na klarytromycynę (do 25%). Według innych autorów w 2001 r. poziom oporności H. pylori na klarytromycynę w Stanach Zjednoczonych wyniósł 10,1%. Istotny wzrost pierwotnej oporności na klarytromycynę odnotowano również we Włoszech, Japonii, Chinach i Korei.

Obserwacje oporności H.pylori na leki przeciwbakteryjne w naszym kraju zaczęły być prowadzone przez rosyjską grupę do badań H.pylori od 1996 roku. W przeciwieństwie do danych europejskich, gdzie w połowie lat 90. w populacji dorosłych poziom pierwotnej oporności H. pylori na klarytromycynę wynosił 7,6%, w Rosji nie było szczepów H. pylori opornych na ten lek przeciwbakteryjny. Względny wzrost szczepów H. pylori, pierwotnie opornych na klarytromycynę, wśród dorosłej populacji w pierwszym roku obserwacji (1996) wyniósł 8%, w drugim roku – 6,4%, w trzecim – 2,7%. W 1998 roku w Rosji poziom oporności H. pylori na klarytromycynę przekroczył średnią europejską i wyniósł 14,4%. W 1999 roku wśród dorosłej populacji w Rosji poziom oporności H. pylori na klarytromycynę osiągnął 17%.

W 2000 roku w Rosji wystąpiła tendencja do obniżania się poziomu oporności H. pylori na klarytromycynę (16,6%), która utrzymała się w 2001 roku (13,8%). Można to wytłumaczyć konsekwencjami ogólnego kryzysu gospodarczego, który doprowadził do wzrostu kosztów i tak już drogiej klarytromycyny, co z kolei doprowadziło do wzrostu kosztów schematów leczenia przeciwko Helicobacter, w tym klarytromycyny, i ograniczyło jej stosowanie. stosować w monoterapii w leczeniu innych infekcji. Jednak pomimo tendencji spadkowej, w 2005 roku w Moskwie odnotowano poziom oporności H. pylori na klarytromycynę sięgający 19,3%. . Tendencje te mogą nie odzwierciedlać prawdziwego stanu rzeczy w całym kraju, ponieważ prawie wszystkie wnioski dotyczące Rosji opierają się na wynikach badań szczepów uzyskanych w Moskwie i regionie moskiewskim.

Ogólnie istnieją sprzeczne dane dotyczące częstości występowania szczepów H. pylori. W jednej z prac wykazano, że oporność H. pylori na klarytromycynę w St. Petersburgu w latach 1999-2002 utrzymywała się na tym samym poziomie i wynosiła 15%. Według innych autorów w latach 2006-2008 oporność H. pylori na klarytromycynę wykryto w Petersburgu na poziomie 66%. Według najnowszych danych minimalna możliwa oporność na klarytromycynę w Petersburgu wynosi 32,1%, co znacznie przekracza dopuszczalny próg (15-20%) dla jej stosowania w schematach leczenia przeciwko Helicobacter. Oporność H.pylori na klarytromycynę u dzieci w Petersburgu w 2006 roku wyniosła 28%. W 2011 roku w Moskwie podczas badania 62 pacjentów z przewlekłym zapaleniem żołądka szczepy H. pylori oporne na klarytromycynę wykryto u 9 pacjentów (14,4%). W Smoleńsku oporność na klarytromycynę wyniosła 5,3%. w Kazaniu pod koniec lat 90. szczepy oporne na klarytromycynę nie zostały zidentyfikowane. Później (w 2005 r.) wykryto szczepy H. pylori oporne na klarytromycynę, a wskaźnik oporności wyniósł 3,5%. W 2011 roku poziom oporu wzrósł do 10%. Ponieważ oporność na makrolidy jest związana z mutacjami chromosomowymi, które w istocie są nieodwracalne, wzrost liczby opornych szczepów H. pylori jest stały i jest związany z powszechnym stosowaniem tych antybiotyków w programach eradykacji i leczeniu układu oddechowego infekcje. Ogólnie rzecz biorąc, oporność H. pylori na klarytromycynę wzrasta proporcjonalnie do jej spożycia w danym regionie. Wszystkie leki z grupy makrolidów charakteryzują się rozwojem krzyżowej oporności szczepów in vitro, ale nie wszystkie makrolidy mogą w równym stopniu tworzyć się w H. pylori in vivo, ponieważ zależy to również od zdolności leku do akumulacji w błonie śluzowej warstwa.

Stosując potrójną terapię, obejmującą PPI, metronidazol i klarytromycynę, eradykację można osiągnąć u 97% pacjentów w przypadku wrażliwości H. pylori na oba antybiotyki, natomiast przy oporności H. pylori na klarytromycynę skuteczność eradykacji spada do 50%, do metronidazolu - w 72,6%, do obu antybiotyków - prawie do zera. Tak więc oporność na klarytromycynę prowadzi, w dowolnej kombinacji, do znacznego obniżenia skuteczności terapii. W związku z tym, zgodnie z zaleceniami IV spotkania w Maastricht, zaleca się przepisywanie terapii pierwszego rzutu w zależności od stopnia oporności H. pylori na klarytromycynę. W regionach o małej częstości występowania szczepów H. pylori opornych na klarytromycynę (mniej niż 15-20%), zaleca się przepisanie terapii pierwszego rzutu opartej na skojarzeniu PPI, klarytromycyny i drugiego leku przeciwbakteryjnego: amoksycyliny, metronidazolu lub lewofloksacyna. Czas trwania terapii wynosi 10-14 dni. W populacjach z dużą częstością występowania szczepów Hp opornych na klarytromycynę (powyżej 15–20%), jako leczenie pierwszego rzutu zaleca się czterokrotny schemat leczenia oparty na połączeniu bizmutu, PPI i antybiotyków. Jeśli preparaty bizmutowe nie są dostępne, można zastosować terapię sekwencyjną lub terapię poczwórną bez bizmutu. W przypadku niepowodzenia terapii pierwszego rzutu, po ustaleniu zakażenia H. pylori, zleca się leczenie drugiego rzutu. W regionach o niskiej oporności na klarytromycynę może to być terapia poczwórna, aw regionach o wysokiej oporności na klarytromycynę terapia potrójna oparta na lewofloksacynie (PPI + amoksycylina + lewofloksacyna). Należy wziąć pod uwagę rosnącą oporność na lewofloksacynę.

Jako alternatywa dla poczwórnej terapii w leczeniu pierwszego rzutu w regionach o wysokiej częstości występowania szczepów Hp opornych na klarytromycynę (powyżej 15-20%), zaleca się terapię sekwencyjną: PPI + amoksycylina → 5 dni, następnie PPI + klarytromycyna + metronidazol → 5 dni. Dawki odpowiadają schematowi 1 linia. Głównym celem tego podejścia jest przezwyciężenie oporności na klarytromycynę. Zakłada się, że w pierwszym etapie leczenia stosowanie amoksycyliny osłabia ścianę komórkową bakterii, co stwarza warunki do działania klarytromycyny i zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju oporności na lek. Tłumaczy się to tym, że w populacji przeważają szczepy mieszane, dlatego podczas terapii sekwencyjnej szczepy oporne na klarytromycynę są niszczone w ciągu pierwszych pięciu dni, a w ciągu następnych pięciu, wszystkie pozostałe, biorąc pod uwagę wysoki poziom przeciwciał przeciwko Helicobacter. aktywność klarytromycyny. Stosowanie sekwencyjnego schematu terapii eradykacyjnej, według wielu badań, zwiększa skuteczność eradykacji z 76,9% przy zastosowaniu standardowej terapii potrójnej do 93,4%. Nie wykazano, aby na skuteczność terapii sekwencyjnej miały wpływ czynniki patogenności bakteryjnej, takie jak liczba drobnoustrojów lub obciążenie bakteryjne oraz status CagA i czynniki gospodarza (np. palenie), które, jak wykazano, mogą wpływać na skuteczność standardowa terapia potrójna terapia. Nawet w obecności szczepów H. pylori opornych na klarytromycynę skuteczność terapii sekwencyjnej sięga 82,2%, podczas gdy w przypadku terapii potrójnej skuteczność eradykacji spada u tych pacjentów do 40,6%. W dużej metaanalizie obejmującej 2747 pacjentów schematy sekwencyjne znacznie przewyższają standardowe schematy potrójne i są dwukrotnie bardziej skuteczne niż schematy standardowe u szczepów opornych na klarytromycynę.

Biorąc pod uwagę tak wysokie wskaźniki eradykacji, wytyczne dotyczące leczenia H. pylori przyjęte we Włoszech sugerują stosowanie terapii potrójnej lub sekwencyjnej jako schematów pierwszego rzutu. Najistotniejszym ograniczeniem powszechnego stosowania sekwencyjnych schematów eradykacji jest możliwy spadek przestrzegania zaleceń ze względu na konieczność zmiany leków. W związku z tym aktualne zalecenia dotyczące leczenia zakażenia H. pylori w różnych krajach wskazują na potrzebę dalszych badań nad skutecznością tych schematów.

Terapia trzeciej linii

Trudna i wciąż nierozwiązana pozostaje kwestia taktyki postępowania z pacjentami, u których oba kierunki terapii są nieskuteczne, pierwszego i drugiego rzutu. W takiej sytuacji sugeruje się empiryczne (bez badania wrażliwości) zastosowanie jednego z leków: ryfabutyny lub furazolidonu.

Innym podejściem do niepowodzenia terapii pierwszego i drugiego rzutu jest określenie wrażliwości szczepu H. pylori na leki przeciwbakteryjne.

Po zakończeniu leczenia eradykacyjnego niepowikłanego wrzodu dwunastnicy, dalsze stosowanie IPP w celu zahamowania wydzielania nie jest wymagane. W przypadku choroby wrzodowej żołądka lub powikłanego przebiegu choroby wrzodowej dwunastnicy, po zakończeniu terapii przeciw Helicobacter należy kontynuować przyjmowanie IPP.

RA Abdulkhakov S.R. Abdulchakow

Kazański Państwowy Uniwersytet Medyczny

Abdulkhakov Rustam Abbasovich - doktor nauk medycznych, profesor oddziału terapii szpitalnej

Literatura:

1. Aktualne koncepcje europejskie w postępowaniu z zakażeniem Helicobacter pylori. Raport konsensusu z Maastricht. Europejski H. pylori Grupa badawcza // Gut/-1997. - Tom. 41 ust. - str. 8-13.

2. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology. - 2012, - nr 1. - S. 87-89.

3. Kearney D.J., Brousal A. Leczenie infekcji Helicobacter pylori w praktyce klinicznej w Stanach Zjednoczonych. Dig Dis Sci 2000; 45:265-71.

4. Saad RJ, Chey W.D. Leczenie infekcji Helicobacter pylori w 2006 roku. Gastroenterol Hepatol Annu Rev 2006; 1:30-5.

5. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Zwalczanie Helicobacter pylori za pomocą potrójnej terapii: analiza epidemiologiczna trendów w Turcji przez 10 lat. Clin Ther 2006; 28:1960-6.

6. Graham D.Y., Fischbach L. Leczenie Helicobacter pylori w dobie narastającej antybiotykooporności / Gut. - 2010. - Cz. 59. - str. 1143-1153.

7. Horiki N., Omata F., Uemura M. i in. Roczna zmiana pierwotnej oporności na klarytromycynę wśród izolatów Helicobacter pylori w latach 1996-2008 w Japonii. Helicobacter 2009; 14:86-90. 8 Megraud F. H. pylori oporność na antybiotyki: rozpowszechnienie, znaczenie i postępy w testowaniu. Gut 2004; 53:1374-84.

9. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Terapia eradykacyjna Helicobacter pylori oparta na ezomeprazolu i wpływ oporności na antybiotyki: wyniki trzech wieloośrodkowych, podwójnie ślepych prób US // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - V. 95. - P. 3393-3398.

10. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. Czynniki ryzyka niepowodzenia terapii eradykacyjnej HP // Podstawowe mechanizmy leczenia klinicznego 2000 / Redakcja R.H. Hunt, G.N.J. Tygat. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, Londyn. - 2000. - str. 601-608.

11. Me´graud F.H. Oporność na antybiotyki pylori: rozpowszechnienie, znaczenie i postępy w testowaniu. Gut 2004; 53:1374-84.

12. Romano M., Iovene M.R., Russo M.I., Rocco A., Salerno R., Cozzolino D., Pilloni A.P., Tufano M.A., Vaira D., Nardone G. oporne kliniczne izolaty Helicobacter pylori. J Clin Pathol 2008; 61:.1112-5.

13 Boyanova L. Występowanie wielolekoopornego Helicobacter pylori w Bułgarii. J Med Microbiol 2009; 58 (Pt 7): 930-5.

14. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Terapia furazolidonem na Helicobacter pylori: czy jest skuteczna i bezpieczna? Świat J Gastroenterol 2009; 21:15.

15. Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K., Owen R.J. Nadzór nad pierwotną opornością na antybiotyki Helicobacter pylori w ośrodkach w Anglii i Walii przez okres sześciu lat (2000-2005). Nadzór nad Euro 2007; 12:E3-4.

16. Clancy R., Borody T., Clancy C. Jaka jest rola klarytromycyny w leczeniu infekcji HP? // Helicobacter pylori: podstawowe mechanizmy leczenia klinicznego 2000 / pod redakcją R.H. Hunt, G.N.J. Tygat. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, Londyn. - 2000. - str. 587-592.

17 Akifumi Tanaka, Kengo Tokunago, Hajime Sugano i in. Ocena wskaźnika odporności na klarytromycynę dla Helicobacter pylori wJaponia (1985-2007) // American J. of Gastroenterol. - 2008. - Cz. 103 (Suplement S.I.). - S50 (126).

18. DeFrancesco V. i in. Występowanie pierwotnej oporności na klarytromycynę u szczepów Helicobacter pylori w okresie 15 lat we Włoszech. Antybakteryjny. Chemia. - 2007. - Cz. 59, nie. 4. - str. 783-785.

19. Kudryavtseva L.V. Właściwości biologiczne Helicobacter pylori // Almanach Medycyny Klinicznej. - 2006r. - T. XIV. - S. 39-46.

20. Starosta B.D., Dovgal S.G. Odporność Helicobacter pylori na leki przeciwbakteryjne w Petersburgu w 2002 r. // Gastroenterologia w Petersburgu. - 2003r. - nr 2/3. - S.161.

21. Zhebrun A.B., Svarval A.V., Ferman R.S. Badanie antybiotykooporności szczepów Helicobacter pylori krążących w Petersburgu w nowoczesnych warunkach Mikrobiologia kliniczna i chemioterapia przeciwdrobnoustrojowa. - 2008. - V. 10, nr 2, (Załącznik 1). - S. 18-19.

22. Tkachenko E.I., Uspensky Yu.P., Barysznikova N.V. Badanie epidemiologiczne oporności Helicobacter pylori na klarytromycynę u mieszkańców Petersburga z wrzodem trawiennym // Eksperyment. i kliniczne Gastroenterologia. - 2009. - nr 5. - S. 73-79.

23. Kornienko E.A., Parolova N.I. Oporność na antybiotyki Helicobacter pylori u dzieci i wybór terapii // Pytania współczesnej pediatrii. - 2006. - nr 5. - S. 46-50.

24. Lazebnik L.B., Bordin D.S., Belousova N.L., Varlamicheva A.A. XII Kongres NOGR. - 1-2 marca 2012 r., Moskwa. - Streszczenia raportów. - S.17.

25. Dekhnich N.N., Kostyakova E.A., i inni Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology, 2011. - nr 5. - P. 27.

26. Abdulkhakov R.A., Kudryavtseva L.V., Isakov V.A. Odporność H.pylori na główne składniki terapii eradykacyjnej // Pediatria. - 2002. - nr 2. - S. 21-22.

27. Isaeva G.Sh., Pozdeev OK, Mufer K. Wrażliwość izolatów klinicznych Helicobacter pylori na leki przeciwbakteryjne // Mikrobiologia kliniczna i chemioterapia przeciwdrobnoustrojowa. - 2005. - V. 7, nr 2 (Załącznik 1). - S. 30-31.

28. Abdulkhakov R.A., Abuzarova E.R., Abdulkhakov S.R. et al. Gastroenterologia Petersburga. - 2011r. - nr 2-3 M2).

29. Starostin B.D., Dovgal S.G. Odporność Helicobacter pylori na leki przeciwbakteryjne w Petersburgu w 2002 r. // Gastroenterologia w Petersburgu. - 2003r. - nr 2/3. - S.161.

30 Głupczyński Y., Megroud F., Lopez-Brea M. i in. Europejskie wieloośrodkowe badanie oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe in vitro u Helicobacter pylori. - Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2000. - V. 11. - P. 820-823.

31. Isakov V.A., Domaradsky I.V. Helicobacteriosis. - M.: Medpraktika-M, 2003. - 412 s.

32. Essa S., Kramer J.R., Graham D.Y., Treiber G. Helicobacter, 2009. Malfertheiner P. & Seigrad M. Current Opinion in Gastroenterology, 2010.

33. O'Connor A., ​​​​Gisbert J., O'Morain C. Leczenie infekcji Helicobacter pylori / Helicobacter. - 2009. - Cz. 14. - str. 46-51.

34.JafriN.S.et. glin. Ann Stażysta Med 2008; 148:923-931.

35. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., El-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas T., Vakil N., Kuipers E.J. Aktualne koncepcje w postępowaniu z zakażeniem Helicobacter pylori: Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56:772-81.

Od odkrycia Helicobacter pylori w 1982 roku minęło zaledwie 30 lat, ale w ciągu tych trzech dekad podejście do diagnozowania, leczenia i zapobiegania wielu chorobom przewodu pokarmowego zostało fundamentalnie zmienione. Należy zauważyć, że badania nad zastosowaniem antybiotyków i leków chemioterapeutycznych w eradykacji H. pylori pod względem dynamiki i dramatyzmu jego rozwoju znacznie przewyższają inne obszary zastosowania terapii przeciwdrobnoustrojowej. Wynika to przede wszystkim z faktu, że już na początku opracowywania koncepcji eradykacji H. pylori było jasne, że przy pomocy stosunkowo prostej i krótkiej terapii przeciwdrobnoustrojowej można zapobiec rozwojowi szereg poważnych chorób przewodu pokarmowego. W kolejnych dekadach, w latach 80-90, arsenał leków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych do eradykacji został uzupełniony o nowe leki, a głównym przedmiotem badań było opracowanie i porównanie skuteczności różnych kombinacji i schematów dawkowania antybiotyków w schematach eradykacji.

Jednak początek nowego stulecia upłynął pod znakiem pojawienia się problemu, który od dawna identyfikowano w leczeniu innych infekcji - problemu rozwoju oporności H. pylori na leki przeciwdrobnoustrojowe. Pierwsze prace opisujące obecność oporności H. pylori na metronidazol ukazały się już pod koniec lat 80., jednak nie przyciągnęły one znaczącej uwagi klinicystów ze względu na niewielki wpływ na wyniki terapii. Pierwsze pojedyncze przypadki oporności na makrolidy odnotowano na początku lat 90. i często towarzyszyły im kliniczne niepowodzenia leczenia eradykacyjnego. Z reguły były to przypadki wtórnej oporności na H. pylori podczas terapii azytromycyną. Jednak pod koniec lat 90. wyraźnie zidentyfikowano problem polegający na radykalnej zmianie podejścia do wyboru schematów eradykacyjnych - rozwoju oporności na jeden z głównych leków wchodzących w skład schematów eradykacyjnych - klarytromycynę.

Obecnie populacyjny poziom oporności (częstotliwość izolacji opornych szczepów w populacji) jest jednym z decydujących kryteriów wyboru takiego lub innego programu zwalczania i stanowi podstawę zaleceń z Maastricht z 4. rewizji, opublikowanych w tym wydaniu Biuletynu.

Aktywne wykorzystanie danych dotyczących antybiotykooporności do przewidywania skuteczności antybiotykoterapii i optymalizacji schematów leczenia jest możliwe tylko wtedy, gdy istnieje wystarczająca ilość danych na temat korelacji między populacyjnym poziomem antybiotykooporności a spadkiem skuteczności terapii. W dziedzinie terapii anty-Helicobacter taka korelacja została dobrze zbadana, zarówno w analizie indywidualnej oporności na H. pylori (wartość MIC dla H. pylori poszczególnych pacjentów), jak i w analizie oporności populacyjnej – poziom chorobowości opornych szczepów H. pylori w populacji. Oczywiście właśnie z tego powodu znaczna część stwierdzeń dotyczących wyboru konkretnych schematów eradykacji w wytycznych Maastricht IV jest w jakiś sposób oparta lub uwzględnia dane dotyczące oporności H. pylori na antybiotyki (stwierdzenia 8, 14, 15, 16, 17, 18).

Należy wziąć pod uwagę, że wpływ oporności na H. pylori na skuteczność leków przeciwdrobnoustrojowych różnych grup stosowanych w eradykacji przejawia się w różnym stopniu (tab. 1).

Patka. 1. Znaczenie kliniczne oporności na antybiotyki H. pylori dla różnych leków stosowanych w eradykacji

Najwięcej danych dotyczących wpływu na skuteczność leczenia zgromadzono w odniesieniu do oporności H. pylori na makrolidy, przede wszystkim na klarytromycynę. Wyniki badań wskazują, że wraz ze wzrostem wartości MIC klarytromycyny wobec H. pylori powyżej 0,5 mg/l, a zwłaszcza > 2-4 mg/l następuje gwałtowny spadek częstości eradykacji (ryc. 1).

Ryż. 1. Zmniejszenie częstości eradykacji podczas eradykacji według schematu trójskładnikowego w przypadku wzrostu BMD H. pylori. Według różnych badań

Podobny wzór ujawniono również dla fluorochinolonów. Wykazano, że wraz ze wzrostem MIC lewofloksacyny do H. pylori z 1 mg/ml, szybkość eradykacji zmniejsza się z 84,1 do 50%, a wraz ze zmianą MIC z 8 mg/ml częstość eradykacji zmniejsza się od 82,3 do 0%.

Nieco inna sytuacja rozwija się w przypadku oporności H. pylori na metronidazol. Pomimo dość szerokiego rozmieszczenia opornych szczepów w populacji, oporność H. pylori na metronidazol nie ma tak dramatycznego wpływu na częstość eradykacji, jak w przypadku makrolidów i fluorochinolonów. Częstotliwość eradykacji w schematach terapii trójskładnikowej infekcji wywołanych przez szczepy oporne na metronidazol zmniejsza się nie więcej niż o 25%. Ponadto stosowanie dużych dawek i wydłużenie przebiegu terapii metronidazolem pozwala na utrzymanie akceptowalnego poziomu skuteczności klinicznej.

W ostatniej dekadzie dokonano znaczącego kroku naprzód w terapii przeciwdrobnoustrojowej zakażeń wywołanych przez H. pylori, związanego z aktywnym wprowadzaniem molekularnych metod diagnostycznych (PCR, real-time PCR, sekwencjonowanie, hybrydyzacja DNA itp.). Metody te pozwalają szybko, w ciągu kilku godzin, zidentyfikować wyznaczniki antybiotykooporności i dostosować terapię. Zastosowanie genotypowania pozwala naprawdę przejść do „złotego standardu” terapii przeciwdrobnoustrojowej – wyboru schematu leczenia opartego na profilu oporności patogenu. Ustalono, że już obecnie czułość metod genotypowych w przewidywaniu skuteczności eradykacji wynosi około 90% dla lewofloksacyny i 60-70% dla klarytromycyny, a swoistość dla obu klas antybiotyków przekracza 97%. Do genotypowego określenia oporności na klarytromycynę najczęściej stosuje się wykrywanie mutacji A21420 lub A21430 w podjednostce 23s rybosomu H. pylori, w szczególności metodą TaqMan real-time PCR. Po wyizolowaniu szczepów z podstawieniem A21420 MIC dla H. pylori wzrasta do 32-256 mg/l, a skuteczność trzyskładnikowego schematu eradykacji spada do 57,1%, po wykryciu podstawienia A21430 MIC wzrasta do 4 -128 mg/l, a skuteczność zwalczania jest zmniejszona do 30,7%.

Dlatego dane dotyczące oporności fenotypowej i (lub) genotypowej H. pylori są najważniejszym narzędziem do przewidywania skuteczności terapii przeciw Helicobacter i wyboru schematu eradykacji. Omawiane wytyczne wyraźnie podkreślają, że główną przyczyną spadku skuteczności schematów eradykacji jest wzrost oporności na klarytromycynę, dlatego nierozsądne jest przepisywanie schematu trójskładnikowego obejmującego klarytromycynę w regionach, w których wskaźnik oporności przekracza 15- 20% (stwierdzenie 7, część 2), jednak w obszarach, w których oporność na klarytromycynę jest niska, zalecaną empiryczną terapią pierwszego rzutu jest klarytromycyna (stwierdzenie 8, część 2).

W związku z tym dane uzyskane w badaniach epidemiologicznych dotyczących monitorowania oporności na H. pylori mają duże znaczenie przy wyborze optymalnego schematu eradykacji. Spośród dużych badań wieloośrodkowych, przede wszystkim ze względu na położenie geograficzne, dużym zainteresowaniem cieszy się III europejskie wieloośrodkowe badanie antybiotykooporności H. pylori, przeprowadzone w latach 2008-2009. . Badanie obejmowało 2204 szczepy z 32 ośrodków europejskich w 18 krajach UE (1 ośrodek na 10 mln mieszkańców), z każdego ośrodka przedstawiono 50-100 szczepów H. pylori. Oznaczenie wrażliwości na klarytromycynę, amoksycylinę, lewofloksacynę, metronidazol, tetracyklinę, ryfabutynę przeprowadzono metodą E-testów (ryc. 2).

Ryż. 2. Częstotliwość izolacji opornych szczepów H. pylori. w Europie 2008-2009

Jak widać na rysunku, poziom oporności H. pylori na amoksycylinę, tetracyklinę i ryfabutynę był przewidywalnie niski – około 1%, a poziom oporności na metronidazol był również spodziewany wysoki – 34,9%. Największym zainteresowaniem klinicznym są dane dotyczące oporności H. pylori na klarytromycynę, która w Europie wynosiła średnio 17,5%. Oporność H. pylori na lewofloksacynę była również dość wysoka - 14,1%. Co ciekawe, badanie potwierdziło występowanie istotnych różnic regionalnych w geografii odporności H. pylori, które zostały również określone we wcześniejszych badaniach, a mianowicie niższy poziom odporności w krajach północnych (Norwegia, Dania, Niemcy itp.) w porównaniu do „wschodniego” (Czechy, Węgry itd.) i „południowego” (Włochy, Portugalia, Grecja itd.) dla klarytromycyny i lewofloksacyny: 8%, 20,9%, 24,3% i 6,4%, 12,3%, 14,2 %, odpowiednio (rys. 3).

Ryż. 3. Częstotliwość izolacji opornych szczepów H. pylori w różnych regionach UE

Oczywistym jest, że przy interpretacji danych uzyskanych w Europie w odniesieniu do Federacji Rosyjskiej zasadne jest wykorzystanie ich części opisującej stabilność w centralnych i wschodnich regionach UE. Jednak bardziej uzasadnione jest wykorzystanie danych uzyskanych bezpośrednio w badaniach krajowych. Obecnie największym zainteresowaniem praktycznym jest występowanie szczepów opornych na klarytromycynę (tab. 2).

Patka. 2. Częstość izolacji szczepów H. pylori opornych na klarytromycynę w Federacji Rosyjskiej według różnych autorów Częstość izolacji szczepów opornych na klarytromycynę, % EA Kornienko P.L. Szczerbakow EI Tkaczenko EA Kornienko E.K. Baranskaja LV Kudryavtseva LV Kudryavtseva LV Kudryavtseva LV Kudryavtseva

Oczywiście liczba i objętość badań przeprowadzonych w Federacji Rosyjskiej dotyczących wrażliwości H. pylori na leki przeciwdrobnoustrojowe są nadal niewystarczające i prawdopodobnie nie odzwierciedlają w pełni istniejącego obrazu. Jednocześnie analiza zebranych danych pozwala wyciągnąć dwa wnioski - 1) odporność H. pylori na klarytromycynę w Federacji Rosyjskiej, podobnie jak w większości krajów świata, rośnie od lat 90. ubiegłego wieku wiek;

2) poziom oporności H. pylori na klarytromycynę w Federacji Rosyjskiej jest wysoki i wynosi 25-35%. Ten poziom zrównoważenia jest zgodny z danymi uzyskanymi we wspomnianym wyżej badaniu europejskim dla krajów na wschodzie UE.

W kontekście dyskusji nad wytycznymi z Maastricht IV warto przeanalizować potencjalne przyczyny wzrostu oporności populacyjnej H. pylori na klarytromycynę. W niedawno opublikowanym badaniu F. Megrauda i in. po raz pierwszy podjęto próbę odpowiedzi na to pytanie za pomocą dwóch podejść epidemiologicznych – porównania danych dotyczących oporności populacji H. pylori w różnych krajach UE oraz danych dotyczących spożycia środków przeciwdrobnoustrojowych. Co ciekawe, nie stwierdzono korelacji pomiędzy przyjmowaniem makrolidów przez krótki (erytromycyna) i średni (klarytromycyna) okres półtrwania a zwiększoną opornością na H. pylori. Jednocześnie stwierdzono istotną korelację między wzrostem częstości występowania szczepów opornych na makrolidy a spożyciem makrolidów o długim okresie półtrwania (azytromycyna).

Zatem indukcja oporności na klarytromycynę następuje pośrednio – poprzez wzrost spożycia azytromycyny, prawdopodobnie w większym stopniu z powodu przepisywania na infekcje dróg oddechowych. W każdym razie odsetek spożycia antybiotyków w przypadku infekcji dróg oddechowych w UE wynosi 54,6%, podczas gdy w przypadku infekcji żołądkowo-jelitowych jest to tylko 0,9% całkowitej ilości zużytych antybiotyków. Należy podkreślić, że sytuacja w Federacji Rosyjskiej jest w dużej mierze podobna do UE, a tempo wzrostu spożycia makrolidów o długim okresie półtrwania w Federacji Rosyjskiej jest nawet wyższe niż w większości krajów UE (rys. 4).

Ryż. 4. Dynamika wzrostu konsumpcji makrolidów w Federacji Rosyjskiej. DDD (zdefiniowana dzienna dawka) na 1000 populacji na dzień. Makrolidy z długim t1 / 2 - azytromycyna, średni t1 / 2 - roksytromycyna, josamycyna, klarytromycyna, z krótkim

Wymagania dotyczące środków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych w zwalczaniu H. pylori nie ograniczają się do obecności wysokiej aktywności przeciwko H. pylori in vitro. Nie mniej ważna jest zdolność do wytworzenia odpowiednio wysokich (wyższych niż MIC dla H. pylori) stężeń w błonie śluzowej żołądka, obecność postaci doustnej, wysoki profil bezpieczeństwa, niska częstotliwość podawania i akceptowalna cena.

Przy wyborze niektórych leków do włączenia do programów eradykacyjnych często bierze się pod uwagę parametry farmakokinetyczne leków przeciwdrobnoustrojowych, ale często można spotkać się z opinią, że do eradykacji H. pylori antybiotyk nie musi koniecznie stężenia ogólnoustrojowe – dzięki lokalizacji bakterii w wyściółce żołądka. Jest to zasadniczo błędne stanowisko, które wynika z braku dogłębnego zrozumienia farmakokinetyki leków przeciwdrobnoustrojowych. Leki przeciwdrobnoustrojowe przyjmowane doustnie znajdują się w świetle żołądka nie dłużej niż 1-1,5 godziny, po czym są wchłaniane w dwunastnicy. Z kolei ogólnoustrojowe stężenia antybiotyków powyżej MIC H. pylori są z reguły utrzymywane przez cały okres między dawkami leku. Nagromadzenie środków przeciwdrobnoustrojowych w błonie śluzowej żołądka następuje w fazie dystrybucji z krążenia ogólnoustrojowego. Pod tym względem stężenie leku przeciwdrobnoustrojowego w błonie śluzowej żołądka jest wprost proporcjonalne do stężenia w surowicy krwi, co z kolei zależy od biodostępności leku. Tak więc w programach eradykacji przewagę mają leki o wyższej biodostępności, na przykład do eradykacji stosuje się amoksycylinę, a nie ampicylinę, która ma podobną aktywność, ale jest słabiej wchłaniana z przewodu pokarmowego. Jedynym wyjątkiem potwierdzającym regułę są preparaty bizmutowe, które jak antyseptyki realizują swój potencjał antyhelicobacter - poprzez bezpośredni kontakt z bakteriami, tworząc bardzo wysokie stężenia miejscowe i szybko rozwijając działanie bakteriobójcze.

Kolejny ważny punkt w terapii anty-Helicobacter wiąże się z osobliwościami farmakokinetyki antybiotyków - obowiązkowym stosowaniem leków przeciwwydzielniczych. Ich zastosowanie może znacząco poprawić akumulację antybiotyków w błonie śluzowej żołądka oraz zwiększyć stabilność leków. Wiadomo, że niektóre leki, takie jak klarytromycyna, gorzej penetrują błonę śluzową żołądka wraz ze wzrostem kwasowości.

W przypadku wielu antybiotyków (makrolidy, fluorochinolony) aktywność przeciwko H. pylori zmniejsza się w środowisku kwaśnym (tab. 3).

Patka. 3. Zmiana IPC 90 różne środki przeciwdrobnoustrojowe przeciwko dzikim szczepom H. pylori przy różnych wartościach pH Przeciwdrobnoustrojowy IPC 90 , mg/l pH 7,5 pH 6,0 pH 5,5 Ampicylina Erytromycyna Klarytromycyna Ciprofloksacyna Tetracyklina Nitrofurantoina Metronidazol Subsalicylan bizmutu

Niektóre antybiotyki, w szczególności klarytromycyna, wykazują gorszą stabilność przy niskich wartościach pH. Istnieją bezpośrednie i pośrednie dowody, szczegółowo omówione w zaktualizowanych wytycznych Maastricht IV, na to, że inhibitory pompy protonowej (PPI) w dużych dawkach zwiększają wskaźnik skutecznego leczenia zakażenia H. pylori. Powyższe dane uzasadniają zatem zamieszczenie w wytycznych (stwierdzenie 9, część 2) uzasadnienia stosowania wysokich dawek PPI dwa razy dziennie.

Naturalna aktywność in vitro przeciwko H. pylori ma znaczną ilość leków przeciwdrobnoustrojowych - wiele beta-laktamów, makrolidów, tetracyklin, aminoglikozydów, fenikoli, fosfomycyny, ryfamycyny, fluorochinolonów, nitroimidazoli, nitrofuranów, preparatów bizmutu. Jednak nie wszystkie wymienione leki i klasy antybiotyków znalazły zastosowanie w programach eradykacji H. pylori. Wynika to ze specyfiki farmakokinetyki, profilu bezpieczeństwa środków przeciwdrobnoustrojowych i innych powodów.

Wśród antybiotyków beta-laktamowych jedynym lekiem, który w pełni spełnia ustalone wymagania, jest amoksycylina. Ten antybiotyk ma szereg unikalnych właściwości, które pozwalają zaklasyfikować go jako lek pierwszego rzutu w programach eradykacji. Przede wszystkim jest to wysoka aktywność wobec H. pylori, która realizowana jest poprzez wiązanie z białkami wiążącymi penicylinę (PBP) i zakłócenie syntezy ściany drobnoustrojów. Niezwykle ważną cechą amoksycyliny jest brak klinicznie istotnej oporności na ten antybiotyk u H. pylori. W całym okresie obserwacji publikowano pojedyncze doniesienia o izolacji szczepów opornych, a ich rozpowszechnienie w populacji nie przekracza 1%. Bardziej powszechnym mechanizmem oporności jest modyfikacja docelowego -PSB, na przykład ze względu na mutację 8er-414-AKO mniej powszechne są szczepy wytwarzające beta-laktamazę z rodziny TEM-1.

Metronidazol, członek klasy nitroimidazolu, jest jednym z pierwszych leków chemioterapeutycznych stosowanych do eradykacji H. pylori. Mechanizm działania przeciwbakteryjnego metronidazolu nie jest w pełni poznany. Wykazano szkodliwy wpływ na DNA bakterii. Realizacja oporności następuje poprzez mutację genu roxA, kodującego syntezę niezależnej od tlenu nitroreduktazy, która odpowiada za aktywację nitroimidazoli wewnątrz komórki bakteryjnej. Rzadziej oporność rozwija się z powodu mutacji w genach reduktazy flawiny frA i funkcjonowania wypływu To1C. Co ciekawe, oporność H. pylori na metronidazol nie ma tak wyraźnego wpływu na wyniki leczenia jak oporność na makrolidy czy fluorochinolony. Zwiększenie dawki metronidazolu, wydłużenie czasu leczenia oraz połączenie z preparatami bizmutu umożliwiają przezwyciężenie oporności H. pylori na ten lek.

Tetracyklina, hamując syntezę białek przez wiązanie się z podjednostką s30-RNA, działa bakteriostatycznie na H. pylori. Pomimo faktu, że doksycyklina jest nowszym i pod wieloma względami bardziej zaawansowanym antybiotykiem, skuteczność kliniczna tetracykliny w programach eradykacji jest znacznie wyższa. Zastąpienie tetracykliny doksycykliną spowodowało spadek skuteczności. Częstość izolowania szczepów opornych na tetracyklinę jest niska i wynosi

Z grupy leków makrolidowych podstawowym lekiem przeciw Helicobacter jest klarytromycyna. Niewielkie doświadczenie uzyskano ze stosowaniem azytromycyny, ale jej skuteczność jest znacznie gorsza niż klarytromycyny. W związku ze wzrostem oporności H. pylori na klarytromycynę i związanym z tym zmniejszeniem częstości skutecznej eradykacji podejmowane są próby wykorzystania innych przedstawicieli klasy makrolidów w schematach leczenia infekcji wywołanych przez H. pylori. I tak w badaniu Liu (2000) porównano dwa schematy eradykacji: pierwszy, obejmujący dicytrynian tripotasu bizmutu, furazolidon, josamycynę i famotydynę, drugi – dicytrynian tripotasu bizmutu, klarytromycynę i furazolidon. Częstość eradykacji była nieznacznie wyższa w grupie pacjentów leczonych josamycyną w porównaniu z grupą leczoną klarytromycyną - 95% i 88%, ale różnice nie były znaczące.

W ostatnich latach szczególną uwagę naukowców i praktyków przyciągnęły fluorochinolony jako leki o działaniu przeciw Helicobacter pylori. Farmakodynamika fluorochinolonów wynika z wiązania leków z gyrazą DNA H. pylori, co prowadzi do zakłócenia procesu przemian topologicznych w cząsteczce DNA bakterii. Wszystkie fluorochinolony są mniej lub bardziej aktywne przeciwko H. pylori, ale leki nowszej generacji są bardziej aktywne. Aktywność fluorochinolonów in vitro wobec H. pylori rozkłada się następująco: sitafloksacyna > garenofloksacyna > lewofloksacyna ~ moksyfloksacyna ~ cyprofloksacyna. Należy zauważyć, że kliniczne znaczenie różnej aktywności fluorochinolonów in vitro wobec H. pylori nie zostało ustalone. Jednocześnie, wraz z rozwojem oporności H. pylori na jeden z fluorochinolonów, odnotowuje się oporność krzyżową na inne leki z tej grupy. Ponadto fluorochinolony charakteryzują się szybkim rozwojem oporności na antybiotyki zarówno podczas terapii, jak i rozprzestrzenianiem się oporności w populacji. W programach eradykacji najlepiej zbadane są schematy zawierające lewofloksacynę. W instrukcjach stosowania fluorochinolonów w Federacji Rosyjskiej nie ma obecnie wskazań na „eradykację H. pylori”.

Nitrofurany mają ograniczone zastosowanie w schematach eradykacji H. pylori. Najczęściej badanym lekiem jest furazolidon. Skuteczność terapii anty-Helicobacter, gdy jest uwzględniona w schemacie eradykacji tego leku, wynosi 78-81%. W Federacji Rosyjskiej oficjalne instrukcje dotyczące furazolidonu nie zawierają wskazania „eradykacja H. pylori”, jednak zdobyto doświadczenie w stosowaniu innego leku z grupy nitrofuranów - nifuratelu. Mechanizm działania nitrofuranów jest związany z naruszeniem oddychania komórkowego bakterii, cyklu Krebsa, zahamowaniem niektórych enzymów bakteryjnych (oksydoreduktaza pirogronianowo-flawodoksynowa,

reduktaza 1-oksoglutaranu). Cechą farmakodynamiczną nitrofuranów jest ich niski potencjał indukcji oporności.

Preparaty bizmutu, ze względu na specyfikę farmakodynamiki i farmakokinetyki, zajmują szczególne miejsce w schematach terapii przeciw Helicobacter pylori. Preparaty bizmutu są stosowane w medycynie od ponad 300 lat,

Patka. 4. Porównanie cech działania ogólnoustrojowych antybiotyków i środków antyseptycznych na komórki bakteryjne

pierwsze doświadczenie ich stosowania w niestrawności uzyskano w 1786 roku. Do cech preparatów bizmutu należą: 1) wieloskładnikowy mechanizm działania przeciwko H. pylori; 2) praktycznie brak odporności na H. pylori; 3) obecność „działań nieantybiotykowych”, które mają działanie wzmacniające w chorobach żołądka - otoczkowe, cytoprotekcyjne, przeciwzapalne;

1) zdolność do nasilania działania innych leków przeciwdrobnoustrojowych.

Działanie przeciwbakteryjne preparatów bizmutu, w przeciwieństwie do antybiotyków, jest realizowane dzięki miejscowemu działaniu „antyseptycznemu”. W przypadku kontaktu preparatów bizmutu z H. pylori następuje zahamowanie syntezy ATP i białek ściany bakteryjnej, zaburzona jest adhezja bakterii, synteza proteazy bakteryjnej, fosfolipazy i ureazy oraz uszkodzenie zewnątrzkomórkowego glikokaliksu bakteryjnego. Ostatnie badania wykazały, że jednym z mechanizmów uszkodzenia H. pylori jest modyfikacja metabolizmu żelaza i niklu w komórce bakteryjnej.

A.G. Evdokimova, L.V. Zhukolenko, G.S. Slobodkina, A.V. Tomova
MGMSU im. A.I.Evdokimova, Moskwa
Miejski Szpital Kliniczny nr 52, Moskwa

W artykule omówiono europejskie wytyczne dotyczące zwalczania H. pylori. Podkreśla się rozszerzenie wskazań do terapii eradykacyjnej, wzrost oporności na stosowane antybiotyki, a także wzrost dawek inhibitorów pompy protonowej.
Słowa kluczowe: wrzód trawienny, eradykacja, zalecenia.

Aktualne leczenie chorób związanych z Helicobacter (zgodnie z IV Konsensusem z Maastricht, 2010)

A.G.Evdokimova, L.V.Zhukolenko, G.S.Slobodkina, A.V.Tomova
A.I.Evdokimov MSMSU, Moskwa
Szpital Miejski №52, Moskwa

W artykule omówiono aktualne wytyczne dotyczące eradykacji H. pylori. Papierowe uwagi zwracają uwagę na poszerzanie wskazań do eradykacji, wzrost poziomu oporności bakterii na antybiotyki oraz zwiększanie dawek inhibitorów pompy protonowej.
Słowa kluczowe: wrzód trawienny, eradykacja, wytyczne.

O autorze:
Evdokimova Anna Grigorievna – doktor nauk medycznych, profesor, Zakład Terapii nr 1 Wydziału Kształcenia Podyplomowego Moskiewskiego Państwowego Uniwersytetu Medycyny i Stomatologii im. I.I. AI Evdokimova

W 1983 roku australijscy badacze B. Marshall i R. Warren niezależnie wyizolowali mikroorganizm z próbki biopsyjnej pacjenta z przewlekłym antralnym zapaleniem żołądka, nazwany później Helicobacter pylori (H. pylori). Odkrycie to zapoczątkowało nową gałąź rozwoju gastroenterologii, zmusiło światową społeczność medyczną do zrewidowania szeregu przepisów dotyczących patologii strefy żołądkowo-dwunastniczej i wyodrębnienia grupy chorób związanych z Helicobacter. Według współczesnych koncepcji H.pylori jest ważnym ogniwem w rozwoju etiopatogenetycznym przewlekłego zapalenia żołądka typu B, wrzodu trawiennego żołądka i dwunastnicy, chłoniaka MALT i niesercowego raka żołądka. W celu zbadania patogenezy chorób związanych z H.pylori w 1987 roku powołano Europejską Grupę Badawczą Helicobacter pylori (EHSG), pod patronatem której odbywały się konferencje pojednawcze z udziałem czołowych ekspertów w tej dziedzinie badań, dane kliniczne podsumowano i omówiono, sformułowano zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia H. pylori.
Pierwsze zalecenia zostały opracowane w mieście Maastricht w 1996 roku, w związku z czym otrzymały swoją nazwę - „Pierwszy konsensus z Maastricht”. W miarę uzyskiwania nowych danych dotyczących H. pylori co pięć lat dokonywana jest rewizja dokumentu regulującego taktykę i strategię postępowania z pacjentami cierpiącymi na choroby związane z Helicobacter. Tradycyjnie wszystkie spotkania pojednawcze, niezależnie od miejsca, zaczęły nosić nazwę Konsensusu z Maastricht. Pod auspicjami EHSG odbyły się konferencje i opracowano zalecenia Maastricht-II (2000) i Maastricht-III (2005). Ostatnia rewizja zaleceń miała miejsce w 2010 roku we Florencji (Maastricht IV). Pełny tekst rekomendacji został opublikowany w lutym 2012 roku w czasopiśmie Gut w języku angielskim. Tłumaczenie zaleceń na język rosyjski (w całości) znajduje się w dodatkowym numerze Biuletynu Lekarza Praktycznego.
W IV konferencji pojednawczej wzięło udział 44 ekspertów z 24 krajów. Grupa robocza rozważyła trzy zestawy zadań związanych z zakażeniem H. pylori:
scenariusze kliniczne i wskazania do leczenia zakażenia H. pylori;
testy diagnostyczne i leczenie infekcji;
zapobieganie rakowi żołądka i innym powikłaniom.
Rekomendacje oparte są na nowoczesnych i wiarygodnych danych (zgodnie z opracowanymi klasami i poziomami medycyny opartej na dowodach, formułowanymi na konferencjach konsensusowych).

Scenariusze kliniczne i wskazania do leczenia zakażenia H. pylori
Wskazania do diagnostyki i leczenia infekcji H. pylori (Maastricht-III i Maastricht-IV) obejmowały takie stany patologiczne jak:
niestrawność o nieokreślonej etiologii (niezbadana niestrawność);
dyspepsja czynnościowa (FD);
choroba refluksowa przełyku (GERD);
gastropatia NLPZ;
choroby pozajelitowe związane z zakażeniem Helicobacter pylori.
Konsensus (III i IV) rozróżnił koncepcje dyspepsji badanej i nie badanej. W przypadku nierozpoznanej dyspepsji zalecono strategię badania i leczenia – diagnozować i leczyć w obszarach o wysokiej częstości występowania zakażenia H. pylori (powyżej 20%), u młodych pacjentów bez występowania tzw. objawów „lękowych”. Strategia ta obejmuje stosowanie nieinwazyjnych testów do wykrywania zakażenia H. pylori: ureazowego testu oddechowego lub testu kału na obecność antygenów z użyciem przeciwciał monoklonalnych. Efekt kliniczny uzyskuje się przy minimalnych kosztach (wykluczone jest badanie endoskopowe), bez dyskomfortu psychicznego i fizjologicznego dla pacjenta.
W FD terapię eradykacyjną uznaje się za optymalną i skuteczną metodę leczenia i zaleca się ją wszystkim zakażonym pacjentom. Stwierdzono, że eradykacja H. pylori powoduje całkowite i trwałe złagodzenie objawów FD u 1 na 12 pacjentów, z przewagą nad innymi metodami leczenia. Podkreślono, że zakażenie H. pylori może powodować zarówno wzrost, jak i spadek kwasowości soku żołądkowego, w zależności od charakteru procesu zapalnego błony śluzowej.
Jeśli chodzi o taktykę leczenia pacjentów z GERD związanym z H. pylori, zalecenia pozostały prawie takie same. Zakażenie H. pylori nie wpływa istotnie na ciężkość przebiegu, nawrót objawów i skuteczność leczenia.
W nowym dokumencie konsensusu stwierdzono negatywny związek między występowaniem H. pylori a nasileniem GERD, a także występowaniem przełyku Barretta i gruczolakoraka przełyku.
W materiałach III Porozumienia z Maastricht istnieją wskazania na synergistyczny niszczący wpływ H. pylori i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) na błonę śluzową żołądka. IV Porozumienie z Maastricht zaleca, aby wszyscy pacjenci wymagający długotrwałego stosowania NLPZ, selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 lub kwasu acetylosalicylowego byli diagnozowani i leczeni z powodu zakażenia H. pylori. Ponadto podkreślono potrzebę długotrwałego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) w tej kategorii pacjentów wraz z terapią anty-Helicobacter.
Omówiono kwestię wpływu terapii przeciw Helicobacter na atrofię i metaplazję jelitową błony śluzowej. Metaanaliza 12 badań z udziałem 2658 pacjentów wykazała, że ​​eradykacja H. pylori w atrofii istotnie poprawia stan błony śluzowej organizmu, ale nie jamy brzusznej i nie wpływa na metaplazję jelit.
Terapia eradykacyjna jest terapią pierwszego rzutu w przypadku chłoniaka żołądka o niskim stopniu złośliwości (chłoniaka MALT). We wczesnych stadiach rozwoju chłoniaka MALT (stadium I-II), terapia anty-Helicobacter w 60-80% prowadzi do wyleczenia. W przypadku translokacji ten rodzaj leczenia jest nieskuteczny i wymagane są dodatkowe alternatywne metody.
W odniesieniu do chorób pozajelitowych istnieją dowody na związek zakażenia Helicobacter pylori z rozwojem niedokrwistości z niedoboru żelaza o nieokreślonej etiologii (w 40% przypadków), idiopatycznej plamicy małopłytkowej (w 50% przypadków) oraz niedoboru witaminy B12.
Dostępne dane nie pozwalają stwierdzić, że istnieje wyraźny związek między innymi chorobami, w tym chorobami układu krążenia i chorobami neurologicznymi. Ujawniono związek między H.pylori a szeregiem chorób neurologicznych: udarem, chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona. Uzyskane dane są jednak niewystarczające do ustalenia wyraźnego związku przyczynowego lub interakcji z leczeniem.
Wykazano negatywny związek między zakażeniem H. pylori a rozprzestrzenianiem się niektórych chorób, takich jak astma, otyłość i alergie w dzieciństwie.
Ustalono, że u części pacjentów zakażonych H. pylori eradykacja zwiększa biodostępność leków, w szczególności tyroksyny i L-dopa.

Badania diagnostyczne i leczenie zakażenia H. pylori
W ramach ostatnich konsensusów rozważono kwestię koncepcji i kryteriów pierwotnego rozpoznania zakażenia H. pylori. Priorytet nadano metodom nieinwazyjnym, przede wszystkim mocznikowemu testowi oddechowemu oraz analizie kału na obecność antygenów z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych, podkreślając ich wirtualną równoważność. W niektórych przypadkach (antybiotyki, PPI, krwawienie z przewodu pokarmowego, zanik błony śluzowej żołądka, rak żołądka) związanych ze zmniejszeniem obciążenia bakteryjnego możliwe jest zastosowanie metod serologicznych do oznaczania H. pylori. IV Porozumienie z Maastricht podkreśla dużą zmienność antygenów stosowanych w komercyjnych systemach testów serologicznych i zaleca wyłącznie standaryzowane testy do wykrywania przeciwciał Ig-G.
Stosowanie PPI może powodować fałszywie dodatnie wyniki dla wszystkich metod diagnostycznych (z wyjątkiem metod serologicznych). W związku z powyższym zaleca się zaprzestanie przyjmowania IPP na dwa tygodnie przed badaniami hodowlanymi. Jeśli nie można anulować leków, pierwszeństwo mają testy serologiczne z oznaczeniem przeciwciał Ig-G.
Maastricht-III (2005) zalecił stosowanie kombinacji jako terapii pierwszego rzutu przeciw Helicobacter:
PPI w standardowej dawce;
(omeprazol 20 mg, lanzoprazol 30 mg, rabeprazol 20 mg lub esomeprazol 20 mg);
klarytromycyna (CLR) 500 mg;
amoksycylina (AMC) 1000 mg lub metronidazol (MTR) 500 mg
Wszystkie leki były przepisywane 2 razy dziennie przez co najmniej 10-14 dni.
Jako terapia drugiego rzutu (kwadroterapia):
dicytrynian trójpotasu bizmutu (BCM) 120 mg 4 razy dziennie;
tetracyklina (TTP) 500 mg 4 razy dziennie;
metronidazol (MTR) 500 mg 3 razy dziennie;
PPI w standardowej dawce.
W niektórych przypadkach dopuszczono stosowanie terapii poczwórnej jako terapii pierwszego rzutu.
W IV Konsensusie z Maastricht proponuje się różne podejścia do przepisywania terapii, w zależności od oporności drobnoustroju na klarytromycynę (CLR). Zalecenia te opierają się na danych z ponad stu metaanaliz skuteczności różnych schematów terapii przeciw Helicobacter przeprowadzonych w latach 1992-2010. . W przypadku odporności na CLR skuteczność standardowego trzyskładnikowego schematu zwalczania (w tym CLR) jest znacznie zmniejszona i nie przekracza 10-30%. W przypadku braku wpływu na terapię pierwotną przy wyborze drugiej linii leczenia podczas endoskopii konieczne jest standardowe oznaczenie wrażliwości na antybiotyki, co wiąże się z dużym prawdopodobieństwem oporności na leki przeciwbakteryjne. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu, we wszystkich przypadkach wykonuje się badanie lekowrażliwości. W regionach, w których częstość oporności szczepów H. pylori przekracza 15–20% zalecana jest metoda hodowli w celu identyfikacji podatności H. pylori na CLR. Jednocześnie zwrócono uwagę, że jeśli nie jest możliwe przeprowadzenie kulturowego badania wrażliwości, wskazane jest zastosowanie metod molekularnych do określania wrażliwości bezpośrednio w próbkach biopsyjnych w celu określenia oporności na CLR, a także na antybiotyki fluorochinolonowe.
Tak więc IV Konsensus z Maastricht nieco rozszerzył wskazania do określenia wrażliwości H. pylori na leki przeciwbakteryjne:
Przed przepisaniem standardowej potrójnej terapii w regionach o wysokiej oporności na CLR (powyżej 15–20%).
Przed przepisaniem terapii drugiego rzutu podczas endoskopii we wszystkich regionach.
Jeśli terapia drugiego rzutu nie powiedzie się.
Zgodnie z nowymi zaleceniami wybór schematu terapii przeciw Helicobacter jest podyktowany poziomem oporności HP na leki przeciwbakteryjne w danym regionie.
I. Jeśli oporność na CLR nie przekracza 15-20%, jako terapię pierwszego rzutu można zastosować standardową terapię potrójną:
IPP + KLR + AMK lub IPP + KLR + MTP lub
standardowa poczwórna terapia preparatem bizmutu: PPI+MTR+TTR+VSM.
Obecnie schematy z AMK i MTP są uważane za równoważne. Dawki leków pozostają takie same. Innowacją IV Porozumienia z Maastricht jest wprowadzenie regulowanych schematów leczenia pacjentów z alergią na leki penicylinowe. W takich przypadkach schemat z AUA jest wykluczony, możliwa jest potrójna terapia lewofloksacyną: PPI + CLR + lewofloksacyna.
Jako terapię drugiego rzutu stosuje się standardową terapię poczwórną preparatem bizmutu (PPI + MTR + TTR + VSM). W przypadku nieskuteczności przeprowadza się indywidualny dobór leku na podstawie wrażliwości H. pylori na leki przeciwbakteryjne - terapia trzeciej linii (tabela).
II. W rejonach o wysokiej oporności na CLR jako terapię I rzutu zaleca się jedynie terapię bizmutem – terapię poczwórną (PPI + MTR + STR + VSM). W krajach, w których lek ten nie jest dostępny (Francja), terapię sekwencyjną należy rozważyć jako terapię alternatywną:
PPI+AMK 5 dni, następnie PPI+CLR+MTR 5 dni lub
poczwórna terapia bez bizmutu: PPI+CLR+AMA+MTR.
Sekwencyjna terapia anty-Helicobacter nie była omawiana w poprzednich konsensusach, ale seria udanych badań w ostatnich latach umożliwiła włączenie jej do najnowszych zaleceń. Konsekwentne przepisywanie leków przeciwbakteryjnych - przezwyciężenie oporności H. pylori na CLR i zmniejszenie skutków ubocznych stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Jako terapię drugiego rzutu zaleca się potrójną terapię lewofloksacyną: PPI + lewofloksacyna + AUA.
Jeśli nie ma efektu, aby kontynuować leczenie, konieczne jest określenie wrażliwości H. pylori na leki przeciwbakteryjne (patrz tabela) Materiały konsensusu podkreślają szybki wzrost szczepów H. pylori opornych na lewofloksacynę.
Konsensus z 2010 r. wykazał, że wydłużenie terapii potrójnej z 7 do 10–14 dnia zwiększyło wskaźnik eradykacji średnio o 5%, a nie o 12%, jak wcześniej sądzono.
W celu oceny skuteczności terapii anty-Helicobacter stosuje się standardowe nieinwazyjne testy (test oddechowy z mocznikiem i analiza kału na obecność antygenów przy użyciu przeciwciał monoklonalnych), nie zaleca się metod serologicznych. Wynik eradykacji określa się co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.
Argumentowano, że podawanie dużych dawek IPP (dwa razy dziennie) zwiększa skuteczność terapii potrójnej o 8%.
Zwrócono uwagę, że włączenie niektórych rodzajów probiotyków i prebiotyków do standardowej terapii potrójnej znacząco zmniejsza częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków przeciwbakteryjnych, ale kwestia ta wymaga dalszych badań.
Po raz pierwszy rada ekspertów najnowszego konsensusu jasno uregulowała wskazania i czas trwania terapii kwasopresyjnej. W niepowikłanych owrzodzeniach dwunastnicy nie zaleca się stosowania IPP po eradykacji. Przeciwnie, przy wrzodzie żołądka i powikłanym przebiegu choroby wrzodowej dwunastnicy wskazane jest kontynuowanie leczenia PPI. W przypadku krwawienia wrzodziejącego zaleca się rozpoczęcie terapii eradykacyjnej natychmiast po wznowieniu żywienia doustnego w celu zmniejszenia częstości występowania ponownego krwawienia.

Profilaktyka raka żołądka i innych powikłań
Częstość występowania raka żołądka w populacji i wysoka śmiertelność (około miliona osób rocznie) w wyniku choroby.
Według niektórych badaczy infekcja H. pylori zwiększa ryzyko zachorowania na raka żołądka około sześciokrotnie. W chwili obecnej związek patogenetyczny między rakiem żołądka a H. pylori jest przedmiotem licznych badań z zakresu genetyki, morfologii i patofizjologii. Zgodnie z Maastricht Consensus III, patogenne czynniki rakotwórcze obejmują czynniki wirulencji bakterii, pogorszenie wywiadu rodzinnego, patologię autoimmunologiczną, czynniki żywieniowe i czynniki socjoekonomiczne. Maastricht IV rozszerzył te przepisy. Do chwili obecnej istnieją dowody bezpośredniego działania mutagennego H. pylori w liniach komórkowych i modelach zwierzęcych. Jednak nie znaleziono jeszcze konkretnego markera genetycznego zalecanego do stosowania w praktyce klinicznej.
Jednym z aktualnych zagadnień jest możliwość zapobiegania i hamowania procesów paronoplastycznych w błonie śluzowej żołądka (atrofia i metaplazja jelitowa) poprzez terapię anty-Helicobacter pylori. Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​atrofia może się cofnąć, ale tylko w ciele żołądka. Metaplazja jelitowa jest procesem nieodwracalnym.
Najnowszy konsensus wskazuje, kiedy należy przeprowadzić eradykację, aby zapobiec rozwojowi raka żołądka:
diagnoza raka żołądka u krewnych, pierwszy stopień pokrewieństwa;
pacjenci z nowotworem żołądka w wywiadzie, którzy przeszli badanie endoskopowe lub subtotalną resekcję żołądka;
pacjenci cierpiący na zapalenie żołądka wysokiego ryzyka;
pacjenci z przewlekłą supresją produkcji kwasu żołądkowego (ponad rok);
pacjenci z zewnętrznymi czynnikami ryzyka raka żołądka (palenie, narażenie na pył, węgiel, kwarc);
Pacjenci H.pylori-dodatni, którzy obawiają się rozwoju raka żołądka
Stwierdzenie o potrzebie opracowania szczepionki jest akceptowane, ponieważ szczepienie może być najlepszym sposobem na wyeliminowanie zakażenia H. pylori w populacji.

Wniosek
Tak więc historia europejskich zaleceń dotyczących diagnozowania i leczenia zakażenia H. pylori ma ponad 15 lat. Ostatni okres odznaczył się szeregiem znaczących uzupełnień:
Zwraca się uwagę na rozszerzenie wskazań do terapii eradykacyjnej.
Wzrost oporności na CLR dyktuje potrzebę racjonalnego stosowania leków, potrzebę doskonalenia i integracji nowych schematów. Stosować jako terapię poczwórną pierwszego rzutu i terapię sekwencyjną. Wprowadzono nowe schematy leczenia lewofloksacyną dla pacjentów uczulonych na leki penicylinowe i rozważa się możliwość leczenia w regionach, w których leki bizmutowe nie są dostępne. Stosowanie leków o niskim poziomie oporności na H. pylori: leki bizmutowe, TTR, AMK.
Zaleca się stosowanie PPI w dużych dawkach w protokołach terapii trójlekowej pierwszego rzutu.
Znacząco wzmocniła pozycję zwolenników profilaktyki raka żołądka poprzez terapię eradykacyjną.

Literatura
1. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N., Kochetov S.A. Ewolucja poglądów na temat diagnozowania i leczenia infekcji Helicobacter pylori (na podstawie konsensusu z Maastricht IV, Florencja, 2010). Biuletyn praktycznego lekarza. Specjalna sprawa. 2012; 1:23–30.
2. Mubarakshina O.A., Shcherbova Z.R. Nowoczesne podejścia do leczenia chorób związanych z Helicobacter pylori. Biuletyn Medyczny. 2012; 27 (604): 14.
3. Pimanov S.I., Leya M., Makarenko E.V. Maastricht-4 konsensus zalecenia dotyczące diagnozy i leczenia zakażenia Helicobacter pylori: dyskusja podczas Europejskiego Tygodnia Gastroenterologicznego. Consilium medicum. 2012; 8(14):11–21.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. i in. Postępowanie w przypadku zakażenia Helicobacter Pylori – Maastricht IV / Florence Consensus Report Gut. 2012; 61:646–64.
5. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morian C.A., Atherton J., Axon A.T.R., Bazzoli F., Gensini G.F., Gisbert J.P., Graham D.Y., Rokkas T., El-Omar E.M., Kuipers E.J., European Helicobacter P. grupa badawcza (European Helicobacter Pylori Study Group, EHSG) Diagnostyka i leczenie infekcji Helicobacter pylori - Raport z konferencji konsensusowej Maastricht IV. Florencja. Biuletyn praktycznego lekarza. Specjalna sprawa. 2012; 1:6–22.
6. Rafalski W.W. Zalecenia Maastricht IV: wybór schematu eradykacji w erze rosnącej antybiotykooporności. Biuletyn praktycznego lekarza. Specjalna sprawa. 2012; 1:24–36.
7. Głupczinski Y. Europejskie wieloośrodkowe badanie podatności na H. pylori. Helicobacter pylori od badań podstawowych po zagadnienia kliniczne. Villars-sur-Ollon, Szwajcaria; 2011.
8. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori leczenie w dobie narastającej antybiotykooporności. jelito. 2010; 59(8):1143–53.
9. Megraud F. Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe i metody leczenia. W: Sutton P., Mitchell H.M., wyd. Helicobacter pylori w XXI wieku. Wallingford, Wielka Brytania: CABI; 2010.
10. Megraud F., Coenen S., Versporten A., Kist M., Lopez-Brea M., Hirschl A.M. i in. Odporność Helicobacter pylori na antybiotyki w Europie i jej związek ze spożywaniem antybiotyków. jelito. 2012; doi: 11.1136/gutjnl-2012-302254.
11. Tkaczenko E.I. Barysznikowa N.V., Denisova E.V. Badanie epidemiologiczne oporności Helicobacter pylori na klarytromycynę u mieszkańców St. Petersburga z chorobą wrzodową. Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2009; 5:73–76.
12. Kornienko E.A., Suvorov A.N., Tkachenko E.I., Uspensky Yu.P., Baryshnikova N.V. Krytyczny wzrost oporności Helicobacter pylori na klarytromycynę w praktyce gastroenterologicznej u dzieci i dorosłych. Informator lekarza polikliniki. 2010; 12:54–56.
13. Asaka M., Sepulveda A.R., Sugiyama T., Graham D.Y. rak żołądka. Helicobacter pylori: Fizjologia i Genetyka. Waszyngton (DC): ASM Press; 2001.Rozdział
14. Calvet X, Lario S, Ramirez-Lazaro M.J. i in. Dokładność monoklonalnych testów stolca do określenia wyleczenia zakażenia Helicobacter pylori po leczeniu. Helicobacter. 2010; 15:201–205.
15. Maev I.V., Golubev N.N. Zasady diagnozy i racjonalnej farmakoterapii przewlekłego zapalenia żołądka. Rus. miód. czasopismo Choroby układu pokarmowego. 2010; 28: 1702-1706.

02.04.2017

W ciągu ostatnich kilku lat gastroenterolodzy na całym świecie czekali na zaktualizowane zalecenia dotyczące diagnozowania i leczenia infekcji. Helicobacter pylori (HP). W 2016 roku we Florencji odbyła się V konferencja pojednawcza, w jej pracach wzięło udział 43 ekspertów z 24 krajów świata. Tym razem powstało 5 grup roboczych, które rozważały aktualne zagadnienia w głównych obszarach: wskazania do terapii, diagnoza, leczenie, profilaktyka, HP i mikrobiota żołądka.

Do tej pory główne zapisy tych zaleceń były dostępne wyłącznie w formie elektronicznej na stronie internetowej czasopisma Gut. Ostateczna wersja dokumentu porozumienia Maastricht V / Florencja została opublikowana w styczniowym numerze tej autorytatywnej międzynarodowej publikacji. Proponujemy praktykującym gastroenterologom zapoznanie się z jego podsumowaniem.

Grupa Robocza 1: Wskazania do Leczenia/Związków

Oświadczenie 1. HP związane z zapaleniem błony śluzowej żołądka jest chorobą zakaźną niezależnie od objawów i powikłań.

Poziom wiarygodności (LE): 1B; stopień ważności rekomendacji (SOR): A.

Oświadczenie 2. Strategia „zbadaj i lecz” (testuj i lecz) jest optymalna dla niezbadanej niestrawności. To podejście można dostosować, biorąc pod uwagę rozpowszechnienie w regionie HP, stosunek kosztów do wydajności; nie stosuje się go u pacjentów z tzw. objawy lęku i pacjentów w podeszłym wieku.

UD: wysoki; SOR: silny.

Oświadczenie 3. Należy rozważyć możliwość zastosowania strategii obejmującej badanie endoskopowe u pacjentów z dolegliwościami dyspeptycznymi, zwłaszcza przy niskiej częstości występowania Hp w populacji.

Oświadczenie 4. HP związane z zapaleniem błony śluzowej żołądka może powodować zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Zabieg może całkowicie lub częściowo zneutralizować te efekty.

UD: wysoki; SOR: słaby.

Oświadczenie 5. HP-związane zapalenie żołądka jest oddzielną jednostką nozologiczną, która może wywoływać u niektórych pacjentów objawy dyspeptyczne. likwidacja HP przyczynia się do łagodzenia objawów niestrawności na długi czas u około 10% pacjentów w porównaniu z placebo lub terapią hamującą wydzielanie kwasu.

UD: średnie; SOR: silny.

Oświadczenie 6. Treść " HP-związane zapalenie żołądka "do obiektywnego potwierdzenia diagnozy, w tym przypadku można postawić diagnozę dyspepsji czynnościowej.

UD: wysoki; SOR: silny.

Oświadczenie 7. Stosowanie aspiryny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zwiększa ryzyko rozwoju wrzodów trawiennych u osób zakażonych HP. Antykoagulanty (aspiryna, kumaryny, nowsze doustne antykoagulanty) zwiększają ryzyko krwawienia u pacjentów z wrzodami trawiennymi.

UD: wysoki; SOR: silny.

Oświadczenie 8. Pacjenci z chorobą wrzodową w wywiadzie, którzy przyjmują aspirynę i NLPZ, powinni zostać zbadani pod kątem: HP.

UD: średnie; SOR: silny.

Oświadczenie 9. Długotrwała terapia inhibitorami pompy protonowej (PPI) zmienia topografię HP związane z zapaleniem żołądka. likwidacja HP pomaga leczyć zapalenie żołądka u osób przyjmujących IPP przez długi czas.

UD: niski; SOR: silny.

Oświadczenie 10. Istnieją dowody łączące HP z niedokrwistością z niedoboru żelaza o nieznanej etiologii, idiopatyczną plamicą małopłytkową, niedoborem witaminy B12. W takich przypadkach należy przeprowadzić dochodzenie w celu identyfikacji HP i przepisać terapię eradykacyjną.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 11. Między nimi istnieją pozytywne i negatywne relacje HP i różne patologie pozagastrodwunastnicze. Związek przyczynowy między związkami nie został udowodniony.

UD: średnie; SOR: średni.

Oświadczenie 12. likwidacja HP jest terapią pierwszego rzutu dla MALT-oma zlokalizowanego w żołądku.

UD: średnie; SOR: silny.

II grupa robocza: Diagnostyka

Oświadczenie 1. Ureazowy test oddechowy jest dobrze zbadaną i najczęściej zalecaną nieinwazyjną metodą testowania w kontekście strategii testu i leczenia. Można również zastosować wykrywanie antygenu HP w kale przy użyciu przeciwciał monoklonalnych (test antygenu kałowego). Testy serologiczne należy stosować dopiero po potwierdzeniu ich trafności diagnostycznej (walidacji). W związku z tym pożądane jest unikanie stosowania szybkich („biurowych”) testów serologicznych z pełną krwią.

UD: 2a; SOR: W.

Oświadczenie 2. PPI należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed badaniem pod kątem HP. Antybiotyki i preparaty bizmutowe należy odstawić co najmniej 4 tygodnie przed badaniem.

LE: 2b; SOR: W.

Oświadczenie 3. W praktyce klinicznej, jeśli wskazana jest endoskopia, a biopsja nie jest przeciwwskazana, jako test diagnostyczny pierwszego rzutu zalecany jest szybki test ureazowy. Dzięki pozytywnemu wynikowi dozwolone jest natychmiastowe leczenie.
Jedną biopsję należy pobrać z korpusu żołądka, a drugą z antrum. Szybki test ureazowy nie powinien być używany jako dowód skuteczności eradykacji. HP po zabiegu.

LE: 2b; SOR: W.

Oświadczenie 4. Do diagnostyki HP-Związane zapalenie błony śluzowej żołądka wymaga minimum standardowej biopsji: dwie biopsje z antrum (na krzywiźnie większej i mniejszej, 3 cm proksymalnie do odźwiernika) oraz dwie biopsje ze środka trzonu żołądka. W celu zdiagnozowania zmian przedrakowych zaleca się wykonanie dodatkowej biopsji z wcięcia żołądka.

LE: 2b; SOR: W.

Oświadczenie 5. W większości przypadków infekcja HP można zdiagnozować, badając biopsje żołądka za pomocą pojedynczego barwienia histochemicznego. W przypadkach przewlekłego (czynnego) zapalenia żołądka, w którym HP niewykrywane histochemicznie, jako test pomocniczy można zastosować detekcję immunohistochemiczną HP. W prawidłowej histologii nie należy wykonywać barwienia immunohistochemicznego.

LE: 2b; SOR: A.

Oświadczenie 6. Zaleca się badanie wrażliwości na klarytromycynę, gdy standardowy schemat eradykacji klarytromycyną jest uważany za leczenie pierwszego rzutu, z wyjątkiem populacji lub regionów, w których udowodniono niski poziom oporności na klarytromycynę (<15%). Этот тест может быть выполнен с использованием стандартной методики (антибиотикограммы) после культурального исследования или при помощи молекулярного тестирования непосредственно в гастробиоптате.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 7. Jeśli badanie endoskopowe wykonuje się po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu, zaleca się posiew i rutynowe badania lekowrażliwości w celu skorygowania leczenia, chyba że planowana jest czterokrotna terapia bizmutem.

UD: niski; SOR: silny.

Oświadczenie 8. Wysoce dokładne, lokalnie zwalidowane testy serologiczne mogą być stosowane do nieinwazyjnej diagnostyki HP.

UD: 2a; SOR: W.

Oświadczenie 9. Na podstawie dostępnych danych serologiczne oznaczanie poziomów pepsynogenu jest uważane za najskuteczniejszy nieinwazyjny test do oceny stanu (zanikowy lub niezanikowy) błony śluzowej żołądka. Stosunek pepsynogen I/pepsynogen II nie może być stosowany jako biomarker dla neoplazji żołądka.

UD: 2a; SOR: A.

Oświadczenie 10. Test oddechowy z ureazami jest najlepszym sposobem potwierdzenia eradykacji. HP alternatywą dla tej metody jest test na obecność antygenu monoklonalnego w kale. Badania te należy przeprowadzić co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu terapii eradykacyjnej.

UD: wysoki; SOR: silny.

Oświadczenie 11. likwidacja HP prowadzi do znacznego zmniejszenia nasilenia zapalenia żołądka i zaniku żołądka, ale nie metaplazji jelitowej.

UD: średnie; SOR: silny.

III grupa robocza: Leczenie

Oświadczenie 1. W większości części świata wzrasta opór HP do leków przeciwbakteryjnych.

UD: średnie; SOR: silny.

Oświadczenie 2. Trzyskładnikowy schemat z PPI, klarytromycyna nie powinna być stosowana bez wcześniejszego badania wrażliwości na antybiotyki w obszarach, w których oporność na klarytromycynę przekracza 15%.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 3. W przypadku dowolnego schematu leczenia możliwe jest przewidzenie poziomu eradykacji, jeśli znane są wskaźniki powodzenia leczenia szczepów wrażliwych i opornych, a także poziom oporności w populacji.

U pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali jeden z kluczowych antybiotyków, zaleca się określenie prawdopodobnej antybiotykooporności (pomimo niskiego poziomu oporności w populacji). Wyniki uzyskane po określeniu wrażliwości pozwalają na osiągnięcie znaczącego sukcesu zarówno na poziomie populacyjnym, jak i indywidualnym.

UD: niski; SOR: silny.

Oświadczenie 4. W regionach o wysokiej (>15%) oporności na klarytromycynę zaleca się czterokrotną terapię bizmutem lub jednoczesną czterokrotną terapię bez bizmutu (PPI, amoksycylina, klarytromycyna, nitroimidazol). Na obszarach o wysokiej podwójnej oporności na klarytromycynę i metronidazol zaleca się czterokrotną terapię bizmutem jako leczenie pierwszego rzutu (ryc.).

UD: niski; SOR: silny.

Oświadczenie 5. Czas trwania czterokrotnej terapii bizmutem należy przedłużyć do 14 dni, chyba że 10-dniowy schemat okazał się skuteczny regionalnie.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 6. Oporność na klarytromycynę neutralizuje skuteczność terapii potrójnej i sekwencyjnej, oporność na metronidazol zmniejsza skuteczność terapii sekwencyjnej, podwójna oporność na klarytromycynę i metronidazol negatywnie wpływa na skuteczność terapii sekwencyjnej, hybrydowej i jednoczesnej.

UD: średnie; SOR: silny.

Oświadczenie 7. Obecnie nie należy preferować czteroskładnikowego schematu bez bizmutu, ale stosuje się równoczesną terapię (równolegle PPI, amoksycylina, klarytromycyna, nitroimidazol). jest to najskuteczniejszy sposób na pokonanie oporności na antybiotyki.

UD: średnie; SOR: silny.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 9. W regionach o niskim poziomie oporności na klarytromycynę zalecanym schematem empirycznym pierwszego rzutu jest schemat trójskładnikowy. Leczenie poczwórne bizmutem jest uważane za leczenie alternatywne.

UD: wysoki; SOR: silny.

Oświadczenie 10. Stosowanie IPP w dużych dawkach (2 r/dobę) zwiększa skuteczność terapii potrójnej. Esomeprazol i rabeprazol mogą być preferowane w Europie i Ameryce Północnej, gdzie liczba szybko metabolizujących PPI jest wysoka.

UD: niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 11. Czas trwania potrójnej terapii z PPI, klarytromycyną należy wydłużyć do 14 dni, chyba że krótsze schematy okazały się skuteczne miejscowo.

UD: niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 12. W przypadku nieskutecznej quadroterapii bizmutem można zalecić schemat trzy- lub czteroskładnikowy z fluorochinolonem. Przy wysokiej oporności na fluorochinolony alternatywą może być połączenie bizmutu z innymi antybiotykami lub ryfabutyną.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 13. W przypadku niepowodzenia terapii trójlekowej z PPI, klarytromycyną, jako terapię drugiego rzutu zaleca się czterokrotny schemat z bizmutem lub trzy/czteroosobowy schemat z fluorochinolonem.

UD: niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 14. W przypadku niepowodzenia schematu czteroskładnikowego bez bizmutu, zaleca się leczenie czteroskładnikowe bizmutem lub schemat trój/czterokwadranowy z fluorochinolonami.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 15. W przypadku niepowodzenia terapii drugiej linii zaleca się przeprowadzenie badania posiewu z określeniem wrażliwości na antybiotyki lub molekularnym określeniem genotypu oporności w celu późniejszej korekty terapii.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 16. W przypadku niepowodzenia terapii pierwszego rzutu (klarytromycyna) i drugiego rzutu (poczwórny bizmut), zalecany jest schemat leczenia fluorochinolonami. Na obszarach o udowodnionym wysokim poziomie oporności na fluorochinolony należy rozważyć przepisywanie bizmutu w połączeniu z różnymi antybiotykami lub przeprowadzenie terapii ratunkowej ryfabutyną.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 17. W przypadku nieskuteczności terapii I rzutu (schemat trój- lub czteroskładnikowy bez bizmutu) i II (schemat fluorochinolonowy) zaleca się przepisanie terapii czteroskładnikowej preparatem bizmutowym.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 18. W przypadku nieskuteczności leczenia pierwszego rzutu (terapia czteroskładnikowa bizmutem) i leczenia drugiego rzutu (schemat fluorochinolonów) zaleca się zastosowanie schematu trzy- lub czteroskładnikowego z klarytromycyną. Alternatywną opcją może być przepisanie preparatu bizmutu w połączeniu z różnymi antybiotykami.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 19. U pacjentów z alergią na penicylinę w obszarach o małej oporności na klarytromycynę jako leczenie pierwszego rzutu można podawać połączenia PPI/klarytromycyny/metronidazolu; w obszarach o wysokiej oporności na klarytromycynę preferowana jest czterokrotna terapia bizmutem.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 20. Terapia ratunkowa: Schemat fluorochinolonów może być stosowany jako empiryczna terapia ratunkowa drugiego rzutu w przypadku alergii na penicylinę.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Grupa Robocza 4: Profilaktyka/Zdrowie Publiczne

Oświadczenie 1. Infekcja Hp jest uważana za główny czynnik etiologiczny raka żołądka.

UD: 1a; SOR: A.

Oświadczenie 2. Infekcja HP jest również czynnikiem ryzyka zmian nowotworowych proksymalnego odcinka żołądka, pod warunkiem całkowitego wykluczenia gruczolakoraka przełyku i połączenia przełykowo-żołądkowego.

UD: 2s; SOR: W.

Oświadczenie 3. likwidacja HP zmniejsza ryzyko zachorowania na raka żołądka.

UD: niski; SOR: średni.

Oświadczenie 4. Wpływ czynników środowiskowych ma drugorzędne znaczenie w porównaniu z wpływem infekcji HP.

UD: 2a; SOR: A.

Oświadczenie 5. likwidacja HP likwiduje proces zapalny, a wczesne leczenie zapobiega progresji stanów przedrakowych.

LE: 1b; SOR: W.

Oświadczenie 6. likwidacja HP przyczynia się do regresji zaniku żołądka przy braku metaplazji jelitowej, a także zapobiega progresji zmian przedrakowych do patologii nowotworowej u wielu pacjentów.

LE: 1b; SOR: W.

Oświadczenie 7. Ryzyko zachorowania na raka żołądka zmniejsza się skuteczniej, jeśli terapię eradykacyjną prowadzi się przed rozwojem atrofii i metaplazji jelitowej.

LE: 2b; SOR: W.

Oświadczenie 8. likwidacja HP zapobieganie rakowi żołądka jest opłacalne w populacjach o wysokim ryzyku rozwoju tej patologii.

UD: średnie; SOR: silny.

Oświadczenie 9. Oprócz zapobiegania rakowi żołądka, eradykacja HP zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne i ekonomiczne; jego wykonalność należy rozważyć we wszystkich populacjach.

UD: niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 10. W populacjach o wysokim ryzyku zachorowania na raka żołądka zaleca się stosowanie strategii przesiewowej i leczenia. HP.

UD: średnie; SOR: silny.

Oświadczenie 11. W populacjach o umiarkowanym lub niskim ryzyku zachorowania na raka żołądka należy rozważyć strategię badań przesiewowych i leczenia dla: HP związane z zapaleniem żołądka.

UD: niski; SOR: słaby.

UD: średnie; SOR: silny.

Oświadczenie 13. Badania przesiewowe endoskopowe należy rozważyć jako alternatywną opcję w populacjach i osobach z wysokim ryzykiem zachorowania na raka żołądka.

UD: bardzo niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 14. Progresja zmian przedrakowych (atrofia/metaplazja jelitowa) wymaga dynamicznej obserwacji endoskopowej.

UD: bardzo niski; SOR: średni.

Oświadczenie 15. Należy zachęcać do publicznych kampanii uświadamiających na temat zapobiegania rakowi żołądka.

UD: D; SOR: A.

Oświadczenie 16. Masowa eradykacja przy użyciu strategii badań przesiewowych i leczenia oraz przepisywanie powszechnie stosowanych antybiotyków może prowadzić do dodatkowej oporności i presji selekcyjnej na patogeny inne niż HP.

LE: 1b; SOR: A.

Oświadczenie 17. Skuteczna szczepionka przeciwko HP, prawdopodobnie będzie jednym z najlepszych środków zapobiegawczych przeciwko tej bakterii.

LE: 1b; SOR: A.

Grupa Robocza 5: Hp i mikrobiota żołądka

Oświadczenie 1. Oprócz HP mikroflora żołądka zawiera inne mikroorganizmy.

UD: 2s; SOR: W.

Oświadczenie 2. Skład zdrowej mikroflory żołądka i sposób interakcji HP z tymi mikroorganizmami nie zostały w pełni zbadane.

UD: 5; SOR: W.

Oświadczenie 3. Inne składniki mikroflory żołądka mogą odgrywać istotną rolę w rozwoju chorób związanych z Hp.

UD: niski; SOR: słaby.

Oświadczenie 4. Szczepy Helicobacter, różny od HP może powodować problemy żołądkowe u ludzi.

UD: 2s; SOR: W.

Oświadczenie 5. likwidacja HP może mieć negatywny wpływ na stan zdrowej mikroflory jelitowej, prowokując pojawienie się krótkotrwałych następstw klinicznych.

UD: 2s; SOR: W.

Oświadczenie 6. Pacjenci z niedorozwiniętą lub niestabilną mikroflorą jelitową powinni zachować ostrożność podczas leczenia eradykacyjnego. HP aby uniknąć długotrwałych konsekwencji klinicznych.

UD: 2s; SOR: W.

Oświadczenie 7. likwidacja HP przy użyciu leków przeciwbakteryjnych może powodować pojawienie się składników mikrobioty jelitowej, które są odporne na antybiotyki.

UD: 2s; SOR: W.

Oświadczenie 8. Potrzebne są dalsze badania, aby zbadać długofalowy wpływ terapii eradykacyjnej na skład mikroflory jelitowej.

UD: 2s; SOR: W.

Oświadczenie 9. Tylko kilka probiotyków udowodniło swoją zdolność do skutecznego zmniejszania nasilenia żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych wywołanych terapią eradykacyjną. HP. Niektóre szczepy probiotyczne powinny być wybierane wyłącznie na podstawie udowodnionej skuteczności klinicznej.

06.01.2020 gastroenterologia Zespół drażnionych jelit: etiologia, patogeneza i lіkuvannya

Krajowa konferencja naukowo-praktyczna z międzynarodowym udziałem "Zapalenie i funkcjonalne choroby jelit", która odbyła się w dniach 21-22 opadania liści w Kijowie, przyciągnęła publiczność fahivtsiv z Ukrainy i zagranicy. W ramach wpisu uczestnicy mogli zapoznać się z aktualnymi spostrzeżeniami na temat diagnozowania i leczenia najbardziej rozległych patologii błony śluzowej przewodu pokarmowego (SCT). ...

03.01.2020 gastroenterologia Stan podshlunkovoy zloza w dolegliwościach z zaburzeniami metabolicznymi

Tempo życia współczesnego człowieka może prowadzić do wczesnego usprawiedliwienia zaburzeń metabolicznych, które najczęściej rozwijają się u mszyc insulinooporności (IR), a w rzeczywistości pacjenci trafiają do lekarzy nie tylko z oczywistymi czynnikami rozwoju choroba, ale ze stanami patologicznymi. Fenotyp nieprawidłowy metabolicznie powstaje w wyniku takich czynników jak niska lub codzienna aktywność fizyczna, palenie tytoniu, otyłość, dyslipidemia, stres....

02.01.2020 gastroenterologia Zapalenie i choroba czynnościowa jelit: w centrum uwagi znajduje się zespół bólu brzucha

W ramach wizyty lekarzy i międzynarodowych specjalistów z zakresu gastroenterologii przedstawili aktualne spojrzenie na problemy leczenia najbardziej rozpowszechnionych chorób przewodu pokarmowego (ICT). Szczególny szacunek publiczności został zwrócony dzięki dodatkowym dowodom, że zarządzanie funkcjonalnymi chorobami jelit odbywało się zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach....

Artykuł przeglądowy poświęcony jednemu z wiodących problemów gastroenterologii - doborowi inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu zwiększenia skuteczności eradykacji Helicobacter pylori. Na podstawie analizy wyników badań eksperymentalnych i klinicznych stwierdzono, że rabeprazol posiada szereg cech wyróżniających spośród innych IPP, które decydują o wysokiej celowości jego wyboru w skutecznej terapii eradykacyjnej. Wśród nich - maksymalny efekt po pierwszej dawce; dawka rabeprazolu jest mniejsza w porównaniu z dawkami innych IPP (najwyższa aktywność farmakologiczna); rabeprazol skuteczniej hamuje wydzielanie kwasu solnego, ponieważ jego zniszczenie w wątrobie nie zależy od obecności polimorfizmów genu cytP450, a skutki rabeprazolu są przewidywalne; rabeprazol jest bezpieczny dla pacjentów przyjmujących jednocześnie wiele leków; Rabeprazol ma szereg efektów plejotropowych. Istotnym argumentem przemawiającym za przepisywaniem leków generycznych zawsze był ich niższy koszt w porównaniu z ceną leku oryginalnego, ale nie zawsze mają one odpowiednią równoważność biologiczną, farmaceutyczną i terapeutyczną z lekiem oryginalnym. Obecnie lekarzom i ich pacjentom oferuje się Razo®, generyczny rabeprazol produkowany przez Dr. Reddy's, który łączy wysoką skuteczność kliniczną oryginalnego leku, bezpieczeństwo stosowania, dostępność ekonomiczną i wysoką kulturę produkcyjną zgodną z kryteriami GMP, zarejestrowany w FDA w „Pomarańczowa Księga” w kategorii AB.

Słowa kluczowe: eradykacja H. pylori, inhibitory pompy protonowej, rabeprazol, lek generyczny, Razo®.

Do cytowania: Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu. Wybór inhibitora pompy protonowej w terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori. Maastricht V // RMJ. 2017. nr 10. s. 712-717

Wybór inhibitora pompy protonowej w terapii eradykacyjnej zakażenia Helicobacter pylori. Maastricht V
Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu.

Moskiewski Państwowy Medyczny Uniwersytet Stomatologiczny im. A.I. Jewdokimow

Praca poświęcona jest jednemu z głównych problemów gastroenterologii – doborowi inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu zwiększenia skuteczności terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori. Na podstawie analizy wyników badań eksperymentalnych i klinicznych stwierdzono, że rabeprazol posiada szereg cech wyróżniających spośród innych IPP, które decydują o wysokiej wykonalności jego wyboru w skutecznej terapii eradykacyjnej. Wśród nich - maksymalny efekt po pierwszym spożyciu; dawka rabeprazolu jest mniejsza w porównaniu z dawkami innych IPP (najwyższa aktywność farmakologiczna); rabeprazol skutecznie hamuje wydzielanie kwasu solnego, ponieważ jego zniszczenie w wątrobie nie zależy od obecności polimorfizmów genu cytP450, a skutki rabeprazolu są przewidywalne; rabeprazol jest bezpieczny dla pacjentów przyjmujących jednocześnie kilka leków; rabeprazol ma szereg efektów plejotropowych. Niższy koszt leków generycznych w porównaniu z ceną leku oryginalnego zawsze był ważnym powodem ich powołania, ale nie zawsze mają one odpowiednią równoważność biologiczną, farmaceutyczną i terapeutyczną z lekiem oryginalnym. Obecnie lekarzom i ich pacjentom oferowany jest generyczny rabeprazol Razo® produkowany przez Dr Reddy's®, który łączy wysoką skuteczność kliniczną oryginalnego leku, bezpieczeństwo stosowania, dostępność ekonomiczną i wysoką kulturę produkcyjną zgodną z kryteriami GMP, zarejestrowany w FDA w „Pomarańczowa Księga” w kategorii AB.

słowa kluczowe: Zwalczanie H. pylori, inhibitory pompy protonowej, rabeprazol, lek generyczny, Razo®.
Do wyceny: Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu. Wybór inhibitora pompy protonowej w terapii eradykacyjnej zakażenia Helicobacter pylori. Maastricht V // RMJ. 2017. Nr 10. S. 712-717.

Artykuł poświęcony problemowi wyboru inhibitora pompy protonowej

Literatura

1. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Choroby żołądka. M.: GEOTAR-Media, 2015. 976 s. .
2. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Zakażenie Helicobacter pylori. M.: GEOTAR-Media, 2016. 256 s. .
3. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D.T., Zaborovsky A.V., Partsvania-Vinogradova E.V. Diagnostyka i leczenie infekcji Helicobacter pylori: postanowienia konsensusu Maastricht V (2015) // Archives of Internal Medicine. 2017. Nr 2. S. 85–94.
4. Kalinin A.V. Przewlekłe zapalenie żołądka. Gastroenterologia i hepatologia: diagnostyka i leczenie. M.: Miklosz, 2007. S. 59–92.
5 Ford A.C., Axon A.T. Epidemiologia zakażenia Helicobacter pylori i implikacje dla zdrowia publicznego // Helicobacter. 2010 obj. 15 ust. s. 1–6.
6. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. Epidemiologia i diagnostyka infekcji Helicobacter pylori // Helicobacter. 2012. Cz. 17(1). s. 1–8.
7. Lazebnik L.B., Vasiliev Yu.V., Shcherbakov P.L. Helicobacter pylori: występowanie, diagnostyka i leczenie // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2010. Nr 2. S. 3–7.
8. Niemiecki S.V., Zykova I.E., Modestova A.V., Ermakov N.V. Częstość występowania infekcji H. pylori wśród ludności Moskwy // Ros. czasopismo gastroenterologia, hepatologia, koloproktologia. 2010. Nr 2. S. 25-30.
9. N. V. Barysznikova, E. I. Tkachenko i Yu. Współczesne aspekty stanu problemu chorób związanych z Helicobacter pylori // Gastroenterologia. Choroby dorosłych / pod generałem. wyd. FUNT. Łazebnik, P.L. Szczerbakow. M.: MK, 2011. S. 103.
10. Cukanow W.W., Chomenko O.W., Rzhavicheva O.S. i wsp. Występowanie Helicobacter pylori i GERD u mongoloidów i kaukazu wschodniej Syberii // Ros. czasopismo gastroenterologia, hepatologia, koloproktologia. 2009. Nr 19(3). s. 38–41.
11. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Lapina T.A. Przewlekłe zapalenie żołądka wywołane przez zakażenie Helicobacter pylori: rozpoznanie, znaczenie kliniczne, rokowanie. Przewodnik dla lekarzy. RGA. M., 2009. 23 s. .
12. Loranskaya ID, Rakitskaya L.G., Mamedova L.D. Problemy leczenia infekcji Helicobacter pylori // BC. 2013. Nr 31. S. 1638-1641.
13. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. i in. w imieniu Europejskiej Grupy Badawczej ds. Helicobacter i Mikrobioty oraz panelu ds. uzgodnień. Postępowanie w przypadku zakażenia Helicobacter pylori – raport konsensusowy Maastricht V. Florence // Gut. 2017 obj. 66(1). s. 6–30.
14. Kucheryavyi Yu.A., Barkalova E.V. Nasilenie działania hamującego kwasy inhibitorów pompy protonowej i skuteczność nowoczesnych programów zwalczania // Farmateka. 2013. Nr 10. S. 11–17.
15. Scott D., Tygodnie D., Melchers K. i in. Życie i śmierć Helicobacter pylori // Gut 1998. Cz. 43(1). s. 56-60.
16. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. i in. Dowody, że stopień i czas trwania supresji kwasu są związane z eradykacją Helicobacter pylori przez potrójną terapię // Helicobacter. 2007 obj. 12 ust. 4. s. 317-323.
17. Kazyulin A.N., Samsonov A.A., Pavleeva E.E. Cechy wyboru inhibitora pompy protonowej do leczenia chorób kwasozależnych w praktyce klinicysty // Consilium Medicum. 2014. Nr 08. S. 9–13.
18. Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.E., Goncharenko A.Yu. Farmakoterapeutyczne aspekty stosowania inhibitorów pompy protonowej // Biuletyn Medyczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych. 2013. Nr 3(64). s. 9-14.
19. Maev I.V., Andreev D.N., Goncharenko A.Yu., Dicheva D.T. Inhibitory pompy protonowej jako podstawa leczenia chorób związanych z nadkwaśnością // ref. klinika. lekarz. 2013. Nr 7-8. s. 42–44.
20. Blume H., Donat F., Warnke A., Shug B.S. Interakcje farmakokinetyczne leków z udziałem inhibitorów pompy protonowej // BC. 2009. Nr 9. S. 622.
21. Samsonow AA Inhibitory pompy protonowej są lekami z wyboru w leczeniu chorób związanych z nadkwaśnością // Farmateka. 2007. Nr 6. S. 10-15.
22. Zakharova N.V., Bakulin I.G., Simanenkov V.I., Maslygina A.A. Przegląd zaleceń piątego konsensusu z Maastricht/Florence w sprawie diagnozowania i leczenia zakażenia Helicobacter pylori // Farmateka. 2016. Nr 5. S. 8–26.
23. Villoria A., Garcia P., Calvet X. et al. Metaanaliza: wysokodawkowe inhibitory pompy protonowej vs. standardowa dawka w terapii potrójnej w celu eradykacji Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 2008 obj. 28. S. 868-877.
24. Vallve M., Vergara M., Gisbert J.P. i in. Single vs. podwójna dawka inhibitora pompy protonowej w potrójnej terapii eradykacji Helicobacter pylori: metaanaliza // Aliment Pharmacol Ther. 2002 tom. 16. S. 1149–1156.
25. Molina-Infante J., Gisbert J.P. Optymalizacja terapii zawierającej klarytromycynę dla Helicobacter pylori w erze antybiotykooporności // World J Gastroenterol. 2014. tom. 20. S. 10338–10347.
26. Furuta T., Ohashi K., Kamata T. i in. Wpływ różnic genetycznych w metabolizmie omeprazolu na wskaźniki wyleczenia zakażenia Helicobacter pylori i wrzodu trawiennego // Ann Intern Med. 1998 tom. 129. S. 1027-1030.
27. Sharara AI Rabeprazol: rola inhibitorów pompy protonowej w eradykacji Helicobacter pylori // Expert Rev Anti Infect Ther. 2005 tom. 3. S. 863–870.
28. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C. i in. Terapia Helicobacter pylori: teraźniejszość i przyszłość // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012. Cz. 3. S. 68-73.
29. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F. i in. Wpływ wariantów utraty funkcji CYP2C19 na eradykację zakażenia H. pylori u pacjentów leczonych schematami terapii potrójnej opartej na inhibitorach pompy protonowej: metaanaliza randomizowanych badań klinicznych // PLoS One. 2013. Cz. 8. P. e62162.
30. Padol S., Yuan Y., Thabane M. i in. Wpływ polimorfizmów CYP2C19 na szybkość eradykacji H. pylori w dwu- i trzykrotnej pierwszej linii terapii PPI: metaanaliza // Am J Gastroenterol. 2006 obj. 101. S. 1467-1475.
31. Zhao F., Wang J., Yang Y. i in. Wpływ polimorfizmów genetycznych CYP2C19 na skuteczność potrójnej terapii opartej na inhibitorach pompy protonowej w eradykacji Helicobacter pylori: metaanaliza // Helicobacter. 2008 obj. 13. S. 532–541.
32. McNicholl A.G., Linares PM, Nyssen O.P. i in. Metaanaliza: esomeprazol lub rabeprazol vs. inhibitory pompy pierwszej generacji w leczeniu infekcji Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 2012. Cz. 36. S. 414-425.
33. Lopina OD, Maev I.V. Rodzina inhibitorów pompy protonowej błony śluzowej żołądka // Charkowska Szkoła Chirurgii. 2004. Nr 4. S. 123.
34. Maev I.V., Trukhmanov A.S. Kliniczna i funkcjonalna ocena skuteczności rabeprazolu, omeprazolu i esomeprazolu u pacjentów z nienadżerkową chorobą refluksową związaną z astmą oskrzelową. 2004. Nr 5. S. 22-30.
35. Iwaszkina W.T. i inne Profilaktyka i leczenie chorób przewlekłych górnego odcinka przewodu pokarmowego / wyd. 2, poprawione i dodatkowe. M.: MEDpress-inform, 2013. 152 s. .
36. Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. i in. Rabeprazol ma przewagę nad omeprazolem w hamowaniu wydzielania kwasu żołądkowego stymulowanego przez pepton u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 2003 tom. 17(9). s. 1109-1114.
37. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. i in. Zahamowanie kwasowości w pierwszym dniu dawkowania: porównanie czterech inhibitorów pompy protonowej // Aliment Pharmacol Ther. 2003 tom. 17(12). S. 1507-1514.
38. Maliti R., Jaida J., Izrael P.L. Rabeprazol i esomeprazol w łagodnej do umiarkowanej erozyjnej chorobie refluksowej przełyku: badanie porównawcze skuteczności i bezpieczeństwa // J. Pharmacol. Farmakotera. 2011 tom. 2(3). s. 150–157.
39. Kareva E.N. Rabeprazol przez pryzmat "metabolizmu - wydajność" // BC. 2016. Nr 17. S. 1172–1176.
40. Pasechnikov V.D. Klucze do wyboru optymalnego inhibitora pompy protonowej do leczenia chorób kwasozależnych // RJGGK. 2004. Nr 3. S. 32-39.
41. Marelli S., Pace F. Rabeprazol w leczeniu zaburzeń związanych z kwasem // Expert Rev Gastroent Hepatol. 2012. Cz. 6(4). s. 423–435.
42. Bardhun K. Przerywane i na żądanie stosowanie inhibitora pompy protonowej w leczeniu objawowej choroby refluksowej przełyku // Amer. J. Gastroenterol. 2003 tom. 98. S. 40–48.
43. Ishizaki T., Horai Y. Artykuł przeglądowy: cytochrom P450 i metabolizm inhibitorów pompy protonowej - nacisk na rabeprazol // Aliment Pharmacol Ther. 1999 tom. 13 ust. 3. s. 27–36.
44. Horn J. Artykuł przeglądowy: związek między metabolizmem a skutecznością inhibitorów pompy protonowej - skoncentruj się na rabeprazolu // Aliment Pharmacol Ther. 2004 obj. 20(6). s. 11–19.
45. Adachi K., Katsube T., Kawamura A. i in. Status genotypu CYP2C19 i pH wewnątrzżołądkowe podczas podawania lanzoprazolu lub rabeprazolu. Pokarm // Pharmacol. Tam. 2000. Nr 14(10). s. 1259-1266.
46. ​​​​Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. Możliwości optymalizacji terapii eradykacyjnej zakażenia Helicobacter pylori w nowoczesnej praktyce klinicznej. archiwum. 2017. Nr 2. S. 84–90.
47. Horai Y., Kimura M., Furuie H. i in. Działanie farmakodynamiczne i dyspozycja kinetyczna rabeprazolu w odniesieniu do genotypów CYP 2C19 // Aliment Pharmacol Ther. 2001 tom. 15(6). s. 793-803.
48. Kita T., Sakaeda T., Baba T. i in. Inny udział CYP 2C19 w metabolizmie in vitro trzech inhibitorów pompy protonowej // Biol Pharm Bull. 2003 tom. 26 ust. 3. s. 386–390.
49. Goldstein J.A. Kliniczne znaczenie polimorfizmów genetycznych w ludzkiej podrodzinie CYP 2C // Br J Clin Pharmacol. 2001 tom. 52 ust. 4. s. 349-355.
50. Desta Z., Zhao X., Shin J.G., Flockhart D.A. Kliniczne znaczenie polimorfizmu genetycznego cytochromu P450 2C19 // Clin Pharmacokinet. 2002 tom. 41(12). s. 913-958.
51. Lin C.J., Yang J.C., Uang Y.S. i in. Zależne od czasu, wzmocnione odpowiedzi farmakokinetyczne i farmakodynamiczne rabeprazolu u osób słabo metabolizujących cytochrom P450 2C19 // Farmakoterapia. 2003 tom. 23(6). s. 711-719.
52. Saitoh T., Fukushima Y., Otsuka H. i in. Wpływ rabeprazolu, lanzoprazolu i omeprazolu na wewnątrzżołądkowe pH u osób intensywnie metabolizujących CYP 2C19 // Aliment Pharmacol Ther. 2002 tom. 16(10). S. 1811-1817.
53. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G. i in. Badania farmakokinetyczne z esomeprazolem, (S)-izomerem omeprazolu // Clin Pharmacokinet. 2001 tom. 40(6). s. 411–426.
54. Zvyaga T., Chang S.Y., Chen C. i in. Ocena sześciu inhibitorów pompy protonowej jako inhibitorów różnych ludzkich cytochromów P450: skoncentruj się na cytochromie P450 2C19 // Drug Metab Dispos. 2012. Cz. 40(9). S. 1698-1711.
55. McGowan CC, Cover T.L., Blaser M.J. Inhibitor pompy protonowej omeprazol hamuje przeżycie kwasu Helicobacter pylori w mechanizmie niezależnym od ureazy // Gastroenterologia. 1994 tom. 107. S. 1573-1578.
56. Tsutsui N., Taneike I., Ohara T. i in. Nowe działanie inhibitora pompy protonowej Rabeprazolu i jego pochodnej tioeterowej przeciwko ruchliwości Helicobacter pylori // Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia. 2000 obj. 44(11). s. 3069-3073.
57. Ohara T., Goshi S., Taneike I. et al. Hamujące działanie nowego inhibitora pompy protonowej, rabeprazolu i jego pochodnej tioeterowej, na wzrost i ruchliwość opornych na klarytromycynę Helicobacter pylori // Helicobacter. 2001 tom. 6 ust. s. 125–129.
58. Osipenko MF, Lopina OD, Estulin D.G. Plejotropowe działanie rabeprazolu // BC. 2014. Nr 20. S. 1468.
59. Heo J., Jeon S.W. Optymalna strategia leczenia Helicobacter pylori: Era oporności na antybiotyki // World J Gastroenterol. 2014. tom. 20(19). s. 5654–5659.
60. Yamamoto T., Sanaka M., Anjiki H. i in. Brak związku między poziomami desacylo-greliny w osoczu a opóźnieniem związanym z rabeprazolem w kontrolowanym badaniu opróżniania żołądka u zdrowych ochotników // Drugs RD. 2008. Vol. 9(5). s. 345–348.
61. Takahashi Y., Amano Y., Yuki T. i in. Wpływ środków hamujących wydzielanie kwasu na opróżnianie żołądka Ott: analiza krzyżowa u zdrowych ochotników // J Gastroenterol Hepatol. 2006 obj. 21. S. 1664-1668.
62. Sanaka M., Yamamoto T., Kuyama Y. Czy Rabeprazol poprawia zakwaterowanie żołądka wywołane rozdęciem? // Dig Dis Sci. 2009 obj. 54. S. 416-418.
63. Zhang Z., Liu Z.Q., Zheng P.Y. i in. Wpływ inhibitorów pompy usuwającej substancje z komórki na wielolekową oporność Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010 obj. 16(10). s. 1279-1284.
64. Watanabe T., Higuchi K., Tominaga K. i in. Cytoprotekcyjne działanie rabeprazolu przeciwko uszkodzeniom błony śluzowej żołądka wywołanym przez etanol: możliwy wkład tlenku azotu: możliwy wkład tlenku azotu // Lek. wył. Clin. Res. 2000 obj. 26 ust. s. 41–45.
65. Chlynov I.B., Chikunova M.V. Wartość bariery śluzowo-wodorowęglanowej żołądka w chorobach kwasozależnych // BC. 2016. Nr 7. S. 1125-1129.
66. Skoczylas T., Sarosiek I., Sostarich S. i in. Znaczące zwiększenie zawartości mucyny żołądkowej po podaniu rabeprazolu, jego potencjalne znaczenie kliniczne w zaburzeniach związanych z kwasami // Choroby trawienne i nauki. 2003 tom. 48 ust. s. 322–328.
67. Jaworski T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Regenerujący wpływ rabeprazolu na upośledzenie wytwarzania śluzu żołądkowego i mucyny podczas podawania naproksenu: jego potencjalne znaczenie kliniczne // Dig. Dis. nauka. 2005 tom. 50. S. 357–365.
68. Ustawa federalna Federacji Rosyjskiej z dnia 12 kwietnia 2010 r. Nr 61-FZ „O obiegu leków” // Rossiyskaya Gazeta. 2010. S. 5157.
69. Andreev D.N., Dicheva D.T. Racjonalna terapia przeciwwydzielnicza choroby refluksowej przełyku // Odn. klinika. lekarz. 2013. Nr 12. S. 21-24.
70. Tarlovskaya I.E. Leki generyczne i oryginalne leki: spojrzenie lekarza praktycznego // Zdrowa Ukraina 2011. Nr 2. S. 34–35.
71. Meshkovsky A.P. Miejsce leków generycznych w dystrybucji leków // Farmateka. 2003. Nr 3. S. 103-104.