Do cytowania: Sidorenko S.V., Jakowlew S.V. ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE // BC. 1997. Nr 21. S. 2

W artykule przedstawiono szczegółową analizę najliczniejszej grupy środków przeciwbakteryjnych – antybiotyków beta-laktamowych, ich klasyfikację oraz charakterystykę mikrobiologiczną. Podano zalecenia dotyczące ich stosowania w praktyce klinicznej.

W pracy przedstawiono szczegółową analizę najliczniejszej grupy środków przeciwbakteryjnych, antybiotyków β-laktamowych, ich klasyfikację oraz charakterystykę mikrobiologiczną. Podano zalecenia dotyczące ich klinicznego zastosowania

S.V. Sidorenko, Katedra Mikrobiologii i Chemioterapii Klinicznej, Rosyjska Akademia Medyczna Kształcenia Podyplomowego
S.V. Jakowlew, Zakład Hematologii Klinicznej i Intensywnej Terapii, Moskiewska Akademia Medyczna. IM Sechenov
S.V. Sidorenko, Katedra Mikrobiologii i Chemioterapii Klinicznej, Rosyjska Akademia Medyczna Kształcenia Podyplomowego
S.V. Jakowlew, Zakład Hematologii Klinicznej i Intensywnej Terapii, I.M. Akademia Medyczna im. Sechenowa w Moskwie

1. Klasyfikacja i charakterystyka mikrobiologiczna antybiotyków beta-laktamowych (BLA)

UAV są podstawą nowoczesnej chemioterapii, ponieważ zajmują czołowe lub ważne miejsce w leczeniu większości chorób zakaźnych. Pod względem liczby leków stosowanych w klinice jest to największa grupa spośród wszystkich środków przeciwbakteryjnych. Ich różnorodność tłumaczy się chęcią uzyskania nowych związków o szerszym spektrum działania przeciwbakteryjnego, ulepszonych właściwościach farmakokinetycznych oraz odporności na stale pojawiające się nowe mechanizmy odporności mikroorganizmów. Klasyfikację nowoczesnych UAV (na podstawie ich budowy chemicznej) i leków zarejestrowanych w Federacji Rosyjskiej przedstawiono w tabeli 1.
1.1. Mechanizmy działania UAV i odporność drobnoustrojów na nie

Wspólnym fragmentem w strukturze chemicznej BLA jest pierścień beta-laktamowy, a z jego obecnością związana jest aktywność mikrobiologiczna tych leków. Schematyczne przedstawienie mechanizmów działania UAV i odporności drobnoustrojów na nie pokazano na rysunku.

Ze względu na zdolność wiązania się z penicyliną (i innymi UAV) enzymy te otrzymały drugą nazwę - białka wiążące penicylinę(PSB). Cząsteczki PSB są sztywno związane z błoną cytoplazmatyczną komórki drobnoustroju, tworzą wiązania poprzeczne.
Wiązanie BLAH z PSB prowadzi do inaktywacji tego ostatniego, zaprzestania wzrostu, a następnie śmierci komórki drobnoustroju. Zatem poziom aktywności poszczególnych UAV w stosunku do poszczególnych drobnoustrojów determinowany jest przede wszystkim ich powinowactwem (powinowactwem) do PSB. W praktyce ważne jest, że im niższe powinowactwo oddziałujących cząsteczek, tym wyższe stężenia antybiotyku są wymagane do tłumienia funkcji enzymu.
Tabela 1. Klasyfikacja nowoczesnych UAV

I. Penicyliny
1. Naturalne: benzylopenicylina, fenoksymetylopenicylina
2. Półsyntetyczny
2.1. Stabilny na penicylinazę	2.2. aminopenicyliny	2.3 Karboksypenicyliny	2.4. Ureidopenicyliny
metycylina	ampicylina	karbenicylina	azlocylina
oksacylina	amoksycylina	tikarcylina	mezlocylina
			piperacylina
II. Cefalosporyny
1. generacja	II generacja	III generacja	IV generacja
pozajelitowe	pozajelitowe	pozajelitowe	pozajelitowe
cefalotyna	cefuroksym	cefotaksym	cefpir
cefalorydyna	cefamandol	ceftriakson	cefipim
cefazolina	cefoksytyna*	cefodyzym
doustny	cefotetan*	ceftizoksym
cefaleksyna	cefmetazol*	cefoperazon**
cefadroksyl	doustny	cefpiramid**
cefradyna	cefaklor	ceftazydym**
	aksetyl cefuroksymu	moksalaktam
		doustny
		cefiksym
		cefpodoksym
		ceftibuten
III. Połączone leki		IV. Karbapenemy	V. Monobaktamy
ampicylina/sulbaktam		imipenem	Aztreonam
amoksycylina/klawulanian		meropenem
tikarcylina/klawulanian
piperacylina/tazobaktam
cefoperazon/sulbaktam
Uwaga: *leki o wyraźnym działaniu przeciwtlenowym (cefamycyny); **preparaty o wyraźnym działaniu na P. aeruginosa i niefermentujące drobnoustroje.

Jednak, aby wejść w interakcję z PSB, antybiotyk musi przenikać ze środowiska zewnętrznego przez zewnętrzne struktury drobnoustroju. U drobnoustrojów Gram-dodatnich kapsułka i peptydoglikan nie stanowią znaczącej bariery dla dyfuzji BL. Warstwa lipopolisacharydowa bakterii Gram-ujemnych stanowi prawie nie do pokonania barierę dla dyfuzji UAV. Jedynym sposobem dyfuzji BLA są kanały porynowe błony zewnętrznej, które są strukturami w kształcie lejka o charakterze białkowym i są głównym sposobem transportu składników odżywczych do komórki bakteryjnej.
Kolejnym czynnikiem ograniczającym dostęp BLA do celu działania są enzymy beta-laktamazy, które hydrolizują antybiotyki. Prawdopodobnie beta-laktamazy pojawiły się po raz pierwszy w mikroorganizmach jednocześnie ze zdolnością do wytwarzania BLA jako czynników neutralizujących działanie syntetyzowanych substancji antybiotycznych. W wyniku międzygatunkowego transferu genów beta-laktamazy rozpowszechniły się wśród różnych mikroorganizmów, w tym patogenów. U drobnoustrojów Gram-ujemnych beta-laktamazy zlokalizowane są w przestrzeni peryplazmatycznej, u drobnoustrojów Gram-dodatnich swobodnie dyfundują do środowiska.
Praktycznie ważne właściwości beta-laktamaz to:
Profil podłoża(zdolność do preferencyjnej hydrolizy niektórych UAV, takich jak penicyliny lub cefalosporyny, lub w równym stopniu).
Lokalizacja genów kodujących(plazmid lub chromosom). Ta cecha określa epidemiologię odporności. W przypadku plazmidowej lokalizacji genów następuje szybkie wewnątrz- i międzygatunkowe rozprzestrzenianie się oporności, przy lokalizacji chromosomowej obserwuje się rozprzestrzenianie się odpornego klonu.
typ wyrażenia(konstytucyjne lub indukowalne). Na składowy typ, mikroorganizmy syntetyzują beta-laktamazę ze stałą szybkością, przy czym indukowana ilość syntetyzowanego enzymu gwałtownie wzrasta po kontakcie z antybiotykiem (indukcja).
wrażliwość na inhibitory. Inhibitory obejmują substancje o charakterze beta-laktamowym, które wykazują minimalną aktywność przeciwbakteryjną, ale są zdolne do nieodwracalnego wiązania się z beta-laktamazami i tym samym hamowania ich aktywności (hamowanie samobójcze). W efekcie przy jednoczesnym stosowaniu BLA i inhibitorów beta-laktamaza ostatnia chroni antybiotyki przed hydrolizą. Postacie dawkowania, w których łączy się antybiotyki i inhibitory beta-laktamazy, nazywane są połączonymi lub chronionymi beta-laktamami. Do praktyki klinicznej wprowadzono trzy inhibitory: kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam. Niestety nie wszystkie znane beta-laktamazy są wrażliwe na ich działanie.
Wśród różnorodnych beta-laktamaz należy wyróżnić kilka grup, które mają największe znaczenie praktyczne.(Tabela 2). Więcej informacji na temat nowoczesnej klasyfikacji beta-laktamaz i ich znaczenia klinicznego można znaleźć w przeglądach.

Ponieważ peptydoglikan (cel działania BLA) jest niezbędnym składnikiem komórki drobnoustrojów, wszystkie drobnoustroje są mniej lub bardziej wrażliwe na antybiotyki z tej klasy. Jednak w praktyce rzeczywista aktywność UAV jest ograniczona ich stężeniem we krwi lub źródle zakażenia. Jeśli PBP nie są hamowane w stężeniach antybiotyków, które są faktycznie osiągalne w ludzkim organizmie, to mówi się o naturalnej odporności drobnoustroju. Jednak tylko mykoplazmy mają prawdziwą naturalną odporność na BLA, ponieważ brakuje w nich peptydoglikanu, celu antybiotyków.
Oprócz poziomu naturalnej wrażliwości (lub odporności) o skuteczności klinicznej UAV decyduje obecność nabytej odporności u mikroorganizmów. Nabyta odporność powstaje poprzez zmianę jednego z parametrów określających poziom naturalnej wrażliwości drobnoustroju. Jego mechanizmami mogą być:
I. Zmniejszone powinowactwo PSB do antybiotyków.
II. Zmniejszenie przepuszczalności zewnętrznych struktur drobnoustroju.
III. Pojawienie się nowych beta-laktamaz lub zmiana wzoru ekspresji już istniejących.
Efekty te są wynikiem różnych zdarzeń genetycznych: mutacji w istniejących genach lub nabycia nowych.

1.2. Charakterystyka aktywności mikrobiologicznej UAV i ich zakres

Mikroorganizmy Gram-dodatnie

Zdecydowana większość UAV jest wysoce aktywna wobec mikroorganizmów Gram-dodatnich, z wyjątkiem grupy monobaktamowej.
Streptococcus spp. mają wysoki poziom wrażliwości na UAV. Jednocześnie najbardziej aktywne są naturalne penicyliny, co pozwala uznać je za środek z wyboru w leczeniu infekcji paciorkowcowych. Między poszczególnymi przedstawicielami półsyntetycznych penicylin i cefalosporyn istnieją pewne różnice w poziomie aktywności, ale nie ma powodu, aby uważać je za klinicznie istotne.
Wśród S. pyogenes nie znaleziono jeszcze ani jednego szczepu opornego na penicylinę, a zatem na inne UAV. Wśród innych paciorkowców częstość występowania oporności jest bardzo zróżnicowana. We wszystkich przypadkach wiąże się to z modyfikacją PSB, nie wykryto wytwarzania beta-laktamazy u paciorkowców. Największe znaczenie praktyczne ma rozprzestrzenianie się pneumokoków opornych na penicylinę w niektórych regionach geograficznych (Hiszpania, Francja, Węgry), częstość występowania różnych stopni odporności sięga 60%. Nie przeprowadzono szeroko zakrojonych, poprawnych metodologicznie badań nad rozprzestrzenianiem się oporności na penicylinę wśród pneumokoków w Federacji Rosyjskiej, jednak ograniczone dane nie dają podstaw do uznania tego zjawiska obecnie za poważny problem. To nie znaczy,że sytuacja nie zmieni się na gorsze w najbliższej przyszłości. Niektóre doniesienia wskazują na tendencję do wzrostu częstości występowania oporności na penicylinę wśród paciorkowców grupy B i Viridans, ale generalnie odkrycia dotyczące takich szczepów pozostają bardzo rzadkie.
Tabela 2. Charakterystyka głównych beta-laktamaz

Enzymy	Charakterystyka
beta-laktamazy gronkowcowe, plazmid, klasa A	Hydrolizować naturalne i półsyntetyczne penicyliny, z wyjątkiem metycyliny i oksacyliny.
	wrażliwe na inhibitory.
Plazmidowe beta-laktamazy bakterii Gram-ujemnych o szerokim spektrum działania, klasa A	Hydrolizować naturalne i półsyntetyczne penicyliny, cefalosporyny I generacji.
	wrażliwe na inhibitory.
Plazmidowe beta-laktamazy bakterii Gram-ujemnych o rozszerzonym spektrum, klasa A	Hydrolizuj naturalne i półsyntetyczne penicyliny, cefalosporyny I-IV pokoleń.
	wrażliwe na inhibitory.
Chromosomalne beta-laktamazy bakterii Gram-ujemnych, klasa C	Hydrolizuj naturalne i półsyntetyczne penicyliny, cefalosporyny I - III generacji.
	Niewrażliwy na inhibitory.
Chromosomalne beta-laktamazy bakterii Gram-ujemnych, klasa A	Hydrolizuj naturalne i półsyntetyczne penicyliny cefalosporyny I - II generacji. wrażliwe na inhibitory.
Chromosomalne beta-laktamazy bakterii Gram-ujemnych, klasa B	Skutecznie hydrolizują prawie wszystkie beta-laktamy, w tym karbapenemy. Niewrażliwy na inhibitory.

Trudno jest przewidzieć podatność lub oporność paciorkowców opornych na penicylinę na inne UAV. Często aktywność zachowują cefalosporyny trzeciej generacji, prawie zawsze aktywne są karbapenemy. Najczęściej nieaktywne są półsyntetyczne penicyliny i cefalosporyny generacji I-II. Ponieważ oporność paciorkowców nie jest związana z wytwarzaniem batalaktamaz, leki chronione nie mają żadnych zalet. Kwestie oporności krzyżowej na BLA zostały najdokładniej zbadane pod kątem pneumokoków. Obecnie uważa się za celowe, w przypadku wykrycia szczepu pneumokoków opornego na penicylinę, ocenę jego wrażliwości na inne UAV metodą seryjnych rozcieńczeń.
Enterococcus spp. są znacznie mniej wrażliwe na BLA niż inne drobnoustroje Gram-dodatnie, co wiąże się ze zmniejszonym powinowactwem ich PBP do tych antybiotyków. Enterokoki charakteryzują się wyraźnymi międzygatunkowymi różnicami we wrażliwości na UAV, najwyższą wrażliwością charakteryzuje się E. faecalis. E. faecium i inne rzadkie gatunki enterokoków należy uznać za naturalnie oporne, syntetyzują one znaczną ilość PBP o niskim powinowactwie do BL.
Spośród wszystkich BLA, naturalne, amino-, ureidopenicyliny, częściowo cefalosporyny IV generacji i karbapenemy wykazują klinicznie istotną aktywność przeciw enterokokom (przeciwko E. faecalis). Pokolenia cefalosporyn I-III nie wykazują rzeczywistej aktywności. Lekami z wyboru w leczeniu zakażeń enterokokami (E. faecalis) są aminopenicyliny. Należy zauważyć, że UAV przeciwko enterokokom pokazują tylko działanie bakteriostatyczne, działanie bakteriobójcze objawia się tylko w połączeniu z aminoglikozydami.
Staphylococcus spp. (zarówno S. aureus, jak i koagulazo-ujemne) wykazują wysoki poziom naturalnej wrażliwości na BLA, naturalne i aminopenicyliny mają najniższe minimalne stężenie hamujące (MIC). W serii cefalosporyn z pokoleń I do III występuje niewielki spadek aktywności, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Wyjątkiem są doustne cefalosporyny cefiksym i ceftibuten, które są praktycznie pozbawione działania przeciwgronkowcowego.
Staphylococci były pierwszymi mikroorganizmami, wśród których rozprzestrzenianie się nabytej oporności doprowadziło do gwałtownego spadku skuteczności tradycyjnej terapii.

Mechanizm działania antybiotyków beta-laktamowych. Obowiązkowym składnikiem błony zewnętrznej mikroorganizmów prokariotycznych (z wyjątkiem mykoplazm) jest peptydoglikan, który jest polimerem biologicznym składającym się z równoległych łańcuchów polisacharydowych. Rama peptydoglikanu nabiera sztywności, gdy między łańcuchami polisacharydowymi tworzą się wiązania poprzeczne. Wiązania poprzeczne tworzą mostki aminokwasowe, zamykanie wiązań krzyżowych jest realizowane przez enzymy karboksy- i transpeptydazy (PSB). Antybiotyki beta-laktamowe są zdolne do wiązania się z miejscem aktywnym enzymu i hamowania jego funkcji. Specyficzną aktywność antybiotyków określa obecność pierścienia beta-laktamowego. Rodniki boczne determinują właściwości farmakokinetyczne, odporność na działanie beta-laktamaz i inne pomniejsze właściwości.

Po wprowadzeniu penicyliny do praktyki medycznej w latach 40., niecałe 10 lat później, częstość oporności na ten antybiotyk w niektórych szpitalach sięgała 50%, a obecnie prawie wszędzie, w tym w Federacji Rosyjskiej, przekracza 60-70%. Oporność okazała się być związana z produkcją plazmidowych beta-laktamaz i stosunkowo łatwo było ją przezwyciężyć tworząc półsyntetyczne penicyliny (metycylinę i oksacylinę), a także antybiotyki cefalosporynowe odporne na hydrolizę enzymatyczną. Amino-, karboksy- i ureidopenicyliny są niszczone przez te enzymy równie skutecznie jak naturalne penicyliny, obserwuje się niekiedy częściową hydrolizę cefalosporyn III generacji. Beta-laktamazy gronkowcowe są skutecznie tłumione przez inhibitory, co zapewnia wysoką aktywność chronionych penicylin.
Jednak już w 1961 roku pojawiły się pierwsze doniesienia o izolacji gronkowców opornych na metycylinę (MRS), zarówno Staphylococcus aureus, jak i koagulazoujemnych. Okazało się, że oporność jest związana z pojawieniem się w mikroorganizmie nowego PSB (PSB2a lub PSB2"), którego nie ma u wrażliwych szczepów i ma zmniejszone powinowactwo do wszystkich BLA. Ponieważ w praktyce do wykrywania oporności na metycylinę zwykle stosuje się oksacylinę (jest bardziej stabilny podczas przechowywania), pojawił się termin - synonim „odporności na oksacylinę”.
Tabela 3. Charakterystyka naturalnej aktywności antybiotyków beta-laktamowych oraz częstość nabytej oporności głównych drobnoustrojów o znaczeniu klinicznym

Mikroorganizmy

Naturalne penicyliny

Penicyliny stabilne penicylinazy

Penicyliny aminowe

Carboc sipenii cilina

Penicyliny ureido

Chronione penicyliny

Cefalosporyny I generacji

Cefalosporyny II generacji

Cefalosporyny III generacji

Cefalosporyny IV generacji

Mono baktam

Carba penema

Paciorkowiec

-pyogenes

-pneumoniae

-agalactiae

-grupa viridans

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus spp. (SM)

Staphylococcus spp. (PAN)

Neisseria spp.

Moraxella spp.

E.coli, Shigella spp.

Salmonella spp., Proteus mirabilis

Haemophilus spp.

Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, P. rettgeri.

Pseudomonas spp.

Bacteroides fragilis

Uwaga: ++ - wysoka aktywność; + - rzeczywista aktywność; +/- - słaba aktywność; - - brak aktywności; r - częstotliwość nabytej odporności z pojedynczych szczepów do 5 - 10%; R - częstotliwość nabytej rezystancji od 10 do 50%; r-R - częstość nabytej odporności między poszczególnymi gatunkami w grupie jest znacznie zróżnicowana, znaczna zmienność w geograficznym rozmieszczeniu odporności; MS - gronkowce wrażliwe na metycylinę; MR - gronkowce oporne na metycylinę; 1) - cefotetan, cefoksytyna, cefmetazol mają rzeczywiste działanie przeciw beztlenowe; 2) - ceftazydym, cefoperazon, cefpiramid mają realne działanie przeciwpseudomonas.

W badaniach in vitro cefalosporyny i karbapenemy wykazują dość wysoką aktywność przeciwko niektórym szczepom MRS. Formalnie, zgodnie z wartością MIC lub średnicą strefy zahamowania wzrostu, takie szczepy należy ocenić jako wrażliwe. Jednak badania kliniczne wykazały, że w przypadku oporności na metycylinę skuteczność wszystkich UAV jest znacznie zmniejszona, niezależnie od ich aktywności in vitro. Biorąc pod uwagę te obserwacje, ogólnie przyjęty punkt widzenia na interpretację wyników oceny antybiotykowrażliwości gronkowców jest następujący:
w przypadku wykrycia oporności na oksacylinę u gronkowców, żaden z UAV (niezależnie od ich aktywności in vitro) nie może być zalecany do leczenia.
Ocena wrażliwości na oksacylinę jest kluczowym punktem w planowaniu leczenia zakażeń gronkowcowych.
W ten sposób:

1. W zakażeniach wywołanych przez szczepy wrażliwe na oksacylinę i niewytwarzające beta-laktamazy (co jest obecnie rzadkie) lekami z wyboru są naturalne penicyliny.
2. Jeśli czynnik sprawczy wytwarza beta-laktamazy, ale pozostaje wrażliwy na oksacylinę, ten drugi antybiotyk jest lekiem z wyboru. Prawie równą skuteczność wykażą chronione penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy.
3. W przypadku wykrycia szczepów opornych na oksacylinę należy wykluczyć stosowanie UAV. Ze względu na dużą częstość związanej z tym oporności takich szczepów na antybiotyki z innych grup (makrolidy, fluorochinolony, aminoglikozydy itp.) lista leków alternatywnych jest ograniczona. W niektórych przypadkach ryfampicyna i kwas fusydowy mogą zachować aktywność, z niezwykle rzadkimi wyjątkami (znane są pojedyncze oporne szczepy S. haemoliticus), aktywne są antybiotyki glikopeptydowe.

Mikroorganizmy Gram-ujemne

ziarniaki Gram-ujemne

Neisseria (meningitidis, rzeżączka) i Moraxella mają wysoką naturalną wrażliwość na UAV. Ich błona zewnętrzna przepuszcza nie tylko cefalosporyny i półsyntetyczne penicyliny, ale także naturalne (na tej podstawie wymienione mikroorganizmy różnią się od innych gram-ujemnych). Tradycyjnie naturalne penicyliny uważane są za leki z wyboru w leczeniu zakażeń wywoływanych przez te drobnoustroje, ale cefalosporyny (przede wszystkim trzeciej generacji) nie ustępują im pod względem aktywności mikrobiologicznej. Penicyliny półsyntetyczne są dość aktywne, z wyjątkiem oksacyliny i metycyliny.
W częstości występowania oporności nabytej związanej z wytwarzaniem beta-laktamaz plazmidowych klasy A, obserwuje się wyraźne różnice wśród ziarniaków Gram-ujemnych. Najczęściej w Moraxella cattarhalis (do 60-80% szczepów) wykrywa się wytwarzanie plazmidowych beta-laktamaz o szerokim spektrum, enzymy hydrolizują naturalne i półsyntetyczne penicyliny, cefalosporyny pierwszej generacji. Inne UA (cefalosporyny II-III generacji, chronione penicyliny, karbapenemy i monobaktamy) pozostają wysoce aktywne.
Zwiększa się częstość wytwarzania beta-laktamaz o właściwościach zbliżonych do opisanych wcześniej u N. gonorrhoeae, co zmniejsza rolę penicyliny jako środka z wyboru w leczeniu rzeżączki i stawia cefalosporyny III generacji w pierwszej miejsce.
W przeciwieństwie do powyższego, wytwarzanie beta-laktamaz przez N. meningitidis jest niezwykle rzadkie, opisano szczepy o obniżonej wrażliwości na penicylinę z powodu modyfikacji PBP i zmniejszenia przepuszczalności błony zewnętrznej. Wartość penicyliny jako leku z wyboru w leczeniu zakażenia meningokokowego pozostaje.

pałeczki Gram-ujemne

Charakteryzując naturalną aktywność BLA przeciwko pałeczkom Gram-ujemnym (Enterobacteriaceae, Pseudomonas itp.) Konieczne jest zastanowienie się nad niektórymi cechami tych mikroorganizmów. Przede wszystkim, ponieważ ich błona zewnętrzna jest słabo przepuszczalna dla naturalnych penicylin, antybiotyki te nie mają znaczenia w leczeniu odpowiednich infekcji.
Drugą fundamentalnie ważną właściwością pałeczek Gram-ujemnych jest obecność w ich chromosomach genów kodujących beta-laktamazy klasy A lub C. Chromosomalne beta-laktamazy nie zostały wykryte w mikroorganizmach z rodzaju Salmonella.
To właśnie zdolność do syntezy chromosomalnych beta-laktamaz i jej natura (konstytucyjna lub indukowalna) determinuje poziom naturalnej wrażliwości pałeczek Gram-ujemnych do BLA. W zależności od rodzaju ekspresji chromosomalnych beta-laktamaz, mikroorganizmy można podzielić na kilka grup.
E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. należą do pierwszej grupy, ich wytwarzanie chromosomalnych beta-laktamaz klasy C albo nie jest wykrywane, albo wykrywane w minimalnej ilości (konstytucyjnie niski poziom wytwarzania). Mają naturalną wrażliwość na wszystkie UAV, z wyjątkiem naturalnych i półsyntetycznych penicylin stabilnych przez penicylinazy, wrażliwość na cefalosporyny pierwszej generacji jest różna. Haemophilus spp. na cefalosporyny pierwszej generacji nie są wrażliwe.
Jednak rzeczywista aktywność amino-, karboksy-, ureidopenicylin i cefalosporyn pierwszej generacji jest ograniczona przez rozprzestrzenianie się oporności nabytej związanej z wytwarzaniem beta-laktamaz o szerokim spektrum działania. Częstotliwość ich wykrywania w E.coli. Proteus mirabilis na terytorium Federacji Rosyjskiej w niektórych przypadkach (szczególnie w przypadku infekcji szpitalnych) sięga 50%. Chronione penicyliny pozostają aktywne przeciwko takim szczepom. Tak więc, w zależności od ciężkości i charakteru zakażenia (szpitalnego lub pozaszpitalnego), chronione penicyliny lub cefalosporyny generacji II-III mogą być środkiem z wyboru do empirycznego leczenia zakażeń wywołanych przez drobnoustroje z tej grupy.
Należy zauważyć, że w przypadku szigellozy i salmonellozy jelitowej jedynie aminopenicyliny mają wśród beta-laktamów realne znaczenie kliniczne, ale ich rola w związku z rozprzestrzenianiem się beta-laktamaz o szerokim spektrum działania jest ograniczona, a fluorochinolony stanowią realną alternatywę. Cefalosporyny III generacji należy rozważyć jako lek z wyboru w leczeniu uogólnionej salmonellozy wywołanej przez UAV (beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum hydrolizujące te antybiotyki są nadal rzadkie).
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversuskonstytutywnie wytwarzają również niewielką ilość chromosomalnych beta-laktamaz klasy A. Mimo niskiego poziomu produkcji enzymy te hydrolizują amino-, karboksyl- i częściowo ureidopenicyliny, a także cefalosporyny I generacji. Beta-laktamazy P. vulgaris skutecznie hydrolizują cefalosporyny II generacji. Wymienione mikroorganizmy mają zatem rzeczywistą naturalną wrażliwość na cefalosporyny III-IV generacji, chronione penicyliny, monobaktamy i karbapenemy.
Głównym mechanizmem oporności nabytej jest wytwarzanie beta-laktamaz plazmidowych o szerokim i rozszerzonym spektrum. Te ostatnie ograniczają aktywność nie tylko półsyntetycznych penicylin, ale także cefalosporyn III-IV generacji. Dość często zdarzają się ogniska zakażeń szpitalnych wywoływanych przez szczepy Klebsiella spp. i inne drobnoustroje wytwarzające te beta-laktamazy, przy czym obserwuje się intensywny międzygatunkowy rozkład determinant oporności. Leczenie takich zakażeń komplikuje fakt, że standardowe metody oceny wrażliwości na antybiotyki w znacznej części przypadków (do 30%) nie ujawniają tego mechanizmu oporności. Obecnie nie rozwiązano kwestii, na ile chronione penicyliny są skuteczne przeciwko infekcjom wywoływanym przez szczepy wytwarzające beta-laktamazę o rozszerzonym spektrum.
Ogólnie rzecz biorąc, cefalosporyny III generacji są bardzo skuteczne w pozaszpitalnych zakażeniach wywoływanych przez tę grupę drobnoustrojów, natomiast przewidzenie ich skuteczności w zakażeniach szpitalnych bez badań laboratoryjnych jest bardzo trudne. Sytuację komplikuje fakt, że odporność na karbapenemy została już opisana u Klebsielli..
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii i P. rettgeri(typowe patogeny szpitalne) są jedną z najtrudniejszych grup leczenia UAV. W tych mikroorganizmach wykrywa się indukowaną produkcję chromosomalnych beta-laktamaz klasy C. Ponieważ większość UAV jest niszczona przez te enzymy, poziom naturalnej wrażliwości bakterii jest determinowany zdolnością antybiotyków do indukowania syntezy. Ponieważ aminopenicyliny, cefalosporyny pierwszej generacji są silnymi induktorami, mikroorganizmy są na nie odporne. Cefalosporyny II generacji w mniejszym stopniu indukują beta-laktamazy chromosomalne klasy C, ich aktywność jest bliska pośredniemu, ale nie mogą być traktowane jako środek z wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez tę grupę drobnoustrojów. Cefalosporyny III-IV generacji, monobaktamy, karboksy- i ureidopenicyliny nieznacznie indukują syntezę chromosomalnych beta-laktamaz i dlatego wykazują wysoką aktywność. Karbapenemy są silnymi induktorami, ale są odporne na działanie enzymów, co objawia się ich wysoką naturalną aktywnością.
Spośród mechanizmów oporności nabytej w tej grupie drobnoustrojów pierwszorzędne znaczenie mają plazmidowe beta-laktamazy o szerokim i rozszerzonym spektrum oraz hiperprodukcja chromosomalnych beta-laktamaz. Zjawisko nadprodukcji jest związane z mutacjami w regionach regulatorowych genomu, co prowadzi do derepresji syntezy enzymu. Szczególne znaczenie tego mechanizmu oporności tłumaczy się tym, że dość często powstaje on w przebiegu leczenia cefalosporynami III generacji u pacjentów z ciężkim szpitalnym zapaleniem płuc lub bakteriemią wywołaną przez Enterobacter spp. i Serratia marcescens (wybór mutantów-hiperproducentów na tle eliminacji wrażliwych mikroorganizmów). Jedynymi UAV, które zachowują aktywność przeciwko szczepom hiperproduktywnym, są cefalosporyny IV generacji i karbapenemy.
Różnorodność możliwych mechanizmów oporności w tej grupie patogenów oraz możliwość ich kombinacji sprawiają, że zaplanowanie terapii empirycznej jest niezwykle trudne. Do tej pory nawet karbapenemy nie mogą być uważane za leki o absolutnej aktywności (opisano pojedyncze szczepy S. marcescens i Enterobacter, które są oporne na karbapenemy w wyniku produkcji karbapenemaz).

Niefermentujące mikroorganizmy

Do mikroorganizmów, które są naturalnie odporne na wiele UAV, należą Pseudomonas spp. (głównie P. aeruginosa), Acinetobacter spp. oraz inne niefermentujące bakterie, co wiąże się z niską przepuszczalnością ich struktur zewnętrznych i produkcją chromosomalnych beta-laktamaz klasy C. oraz ureidopenicyliny, niektóre cefalosporyny trzeciej generacji (ceftazydym, cefoperazon, cefpiramid), monobaktamy i karbapenemy (meropenem jest nieco lepszy od imipenemu). Nabyta oporność tych drobnoustrojów może być związana z wieloma mechanizmami: wytwarzaniem plazmidowych beta-laktamaz o szerokim i rozszerzonym spektrum, metaloenzymami, nadprodukcją chromosomalnych beta-laktamaz i spadkiem przepuszczalności, często jest to połączenie kilku mechanizmów. W praktyce prowadzi to do pojawienia się i rozprzestrzeniania szczepów odpornych na wszystkie UAV. Wśród pseudomonad możliwe jest wytworzenie izolowanej oporności na imipenem, związanej z naruszeniem struktury poryny D2, która jest unikalną drogą transportu tego antybiotyku; takie szczepy często pozostają wrażliwe na meropenem.
W określonych warunkach (częściej na oddziałach intensywnej terapii i oddziałach intensywnej terapii), na tle stosowania karbapenemów, które mają możliwie najszersze spektrum działania, w wyniku eliminacji wrażliwych drobnoustrojów możliwa jest selekcja gatunków które wytwarzają beta-laktamazy klasy B (metaloenzymy) iw rezultacie wykazują naturalną odporność na te antybiotyki. Takie mikroorganizmy obejmują Stenotphomonas maltophillia, niektóre gatunki Flavobacterium.

Mikroorganizmy beztlenowe

Bacteroides fragilis i pokrewne mikroorganizmy wykazują wystarczająco wysoką naturalną odporność na UAV. Większość innych beztlenowców jest bardzo wrażliwa na UAV, w tym naturalne penicyliny. Clostridium difficile są odporne na wszystkie UAV.
Oporność B. fragilis zależy głównie od wytwarzania przez te mikroorganizmy chromosomalnych beta-laktamaz klasy A. Ze względu na oporność na hydrolizę, antybiotyki cefamycynowe (cefotetan, cefoksytyna i cefmetazol) wykazują klinicznie istotne działanie przeciwtlenowe. Bardzo aktywne są również chronione beta-laktamy i karbapenemy, przypadki nabytej oporności na nie są niezwykle rzadkie.
Przed rozważeniem klinicznego zastosowania UAV należy zauważyć, że jeśli w przypadku zakażeń pozaszpitalnych poziom i mechanizmy nabytej oporności na czynniki etiologiczne można dość dokładnie przewidzieć dla dużych regionów geograficznych na podstawie specjalnych badań, to w przypadku zakażeń szpitalnych, wskaźniki te mogą być unikalne dla poszczególnych szpitali nawet w obrębie jednego szpitala. Jeśli zatem w przypadku zakażeń pozaszpitalnych uzasadnienie skutecznej terapii empirycznej wydaje się bardzo realnym zadaniem, to w zakażeniach szpitalnych prawdopodobieństwo skuteczności terapii empirycznej gwałtownie spada, a tym samym wzrasta znaczenie badań laboratoryjnych.

2. Kliniczne zastosowanie UAV

naturalne penicyliny

Są lekami z wyboru w leczeniu zakażeń paciorkowcowych, pneumokokowych, meningokokowych i gonokokowych. W ostatnich latach obserwuje się wzrost częstości występowania opornych szczepów pneumokoków i gonokoków na penicylinę benzylową, dlatego w empirycznym leczeniu chorób wywołanych przez te drobnoustroje zaleca się stosowanie innych leków (cefalosporyny III generacji, makrolidy). ); benzylopenicylinę można stosować, gdy ustalono na nią wrażliwość S. pneumoniae i N. gonorrhoeae.
Benzylopenicylina jest dostępna w postaci soli sodowych i potasowych do podawania pozajelitowego (antybiotyk jest niszczony przez kwas żołądkowy po podaniu doustnym). Sól potasowa penicyliny benzylowej zawiera dużą ilość potasu (1,7 meq w 1 milionie jednostek), dlatego duże dawki tej postaci dawkowania penicyliny są niepożądane u pacjentów z niewydolnością nerek. Benzylopenicylina jest szybko wydalana z organizmu, dlatego wymagane jest częste podawanie leku (od 4 do 6 razy dziennie, w zależności od ciężkości zakażenia i dawki). Duże dawki penicyliny benzylowej (20-30 milionów jednostek dziennie) stosuje się w leczeniu ciężkich infekcji wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje: zapalenie opon mózgowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, zgorzel gazowa. Średnie dawki leku (10-18 mln jednostek na dobę) stosuje się w leczeniu zachłystowego zapalenia płuc lub ropnia płuca wywołanego przez paciorkowce grupy A lub ziarniaki beztlenowe, a także w połączeniu z aminoglikozydami w leczeniu infekcji enterokokowej (zapalenie wsierdzia). . W leczeniu pneumokokowego zapalenia płuc stosuje się małe dawki penicyliny benzylowej (4-8 milionów jednostek dziennie).
Wysokie dawki penicyliny benzylowej mogą być również stosowane w zakażeniach Listeria, ale w tym przypadku preferowana jest ampicylina. Nie zaleca się stosowania penicyliny benzylowej w dawkach dziennych powyżej 30 milionów jednostek ze względu na ryzyko wystąpienia objawów toksycznych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (drgawki).
Preparaty penicylinowe o długotrwałym działaniu (benzatynapenicylina lub bicylina) są stosowane w profilaktyce reumatyzmu i leczeniu kiły.
Fenoksymetylopenicylina nie jest niszczona przez kwas solny żołądka, podawana jest doustnie. W porównaniu z penicylinami benzylowymi jest mniej aktywny w przypadku rzeżączki. Stosowany w praktyce ambulatoryjnej z reguły u dzieci w leczeniu łagodnych infekcji górnych dróg oddechowych (zapalenie migdałków, zapalenie gardła), jamy ustnej, pneumokokowe zapalenie płuc.

Penicyliny stabilne penicylinazą

Spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego tych leków jest podobne do naturalnych penicylin, ale są one gorsze pod względem działania przeciwdrobnoustrojowego. Jedyną zaletą jest stabilność wobec beta-laktamaz gronkowcowych, dlatego te półsyntetyczne penicyliny są uważane za leki z wyboru w leczeniu potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji gronkowcowej (skóra i tkanki miękkie, kości i stawy, z zapaleniem wsierdzia i ropniem mózgu). Metycylina nie jest obecnie zalecana do stosowania w praktyce klinicznej, ponieważ u 2-10% pacjentów prowadzi do rozwoju śródmiąższowego zapalenia nerek. Oksacylina, której działanie przeciwdrobnoustrojowe nie ustępuje metycylinie, jest lepiej tolerowana. Podczas doustnego przyjmowania oksacyliny we krwi powstają niezbyt wysokie stężenia, dlatego należy ją stosować wyłącznie pozajelitowo, a do podawania doustnego preferowane jest stosowanie kloksacyliny lub dikloksacyliny. Jedzenie zmniejsza wchłanianie tych leków, dlatego lepiej jest przyjmować je przed posiłkami. Oksacylina, kloksacylina i dikloksacylina są wydalane z moczem i żółcią, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie ma znaczącego spowolnienia wydalania tych leków i można je przepisywać w niezmienionych dawkach.

aminopenicyliny

Ampicylina i amoksycylina charakteryzują się tym samym spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego. Ampicylinę stosuje się pozajelitowo i doustnie, amoksycylinę - tylko wewnątrz. Ampicylina jest słabo wchłaniana po podaniu doustnym (biodostępność wynosi 20-40%), dlatego we krwi i tkankach powstają niezbyt wysokie stężenia; ponadto przyjmowanie pokarmu znacznie zmniejsza wchłanianie ampicyliny. Amoksycylina znacznie lepiej się wchłania (biodostępność wynosi 80 – 70%), niezależnie od przyjmowanych pokarmów we krwi i tkankach powstają wyższe i stabilniejsze stężenia.
Amoksycylina jest wolniej wydalana z organizmu, dlatego wymaga rzadszego dawkowania (co 8 godzin) w porównaniu do ampicyliny (co 6 godzin). Ponadto amoksycylina rzadziej powoduje dysbiozę jelitową i biegunkę. W związku z tymi zaletami, przy przepisywaniu leku doustnie w leczeniu nieciężkich infekcji, korzystne jest stosowanie amoksycyliny.
Ampicylinę stosuje się głównie pozajelitowo w leczeniu ostrych niepowikłanych pozaszpitalnych zakażeń dróg oddechowych i dróg moczowych, w połączeniu z aminoglikozydami w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez enterokoki (zapalenie wsierdzia, posocznica), meningokoki, Haemophilus influenzae i Listeria (zapalenie opon mózgowych) . Wewnątrz ampicylina jest przepisywana w leczeniu czerwonki bakteryjnej.
Amoksycylina jest uważana za lek pierwszego rzutu w praktyce ambulatoryjnej w leczeniu ostrych zakażeń górnych dróg oddechowych (zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego), dolnych dróg oddechowych (ostre bakteryjne zapalenie oskrzeli, pozaszpitalne bakteryjne zapalenie płuc), dróg moczowych (ostre zapalenie pęcherza moczowego, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, bezobjawowy bakteriomocz), niektóre infekcje jelitowe (dur brzuszny, salmonelloza), a także podczas zabiegów stomatologicznych jako profilaktyka bakteryjnego zapalenia wsierdzia.
Nie zaleca się przepisywania aminopenicylin w leczeniu przewlekłych lub szpitalnych zakażeń dróg oddechowych lub dróg moczowych, ponieważ zwiększa się częstość występowania opornych na te leki szczepów drobnoustrojów. W takim przypadku najlepiej jest stosować złożone preparaty aminopenicylin z inhibitorami beta-laktamazy - ko-amoksyklaw (amoksycylina + kwas klawulanowy) lub ampicylina + sulbaktam.

Penicyliny przeciwpseudomonalne

W zależności od budowy chemicznej wyodrębnia się karboksypenicyliny (karbenicylina, tikarcylina) i ureidopenicyliny (piperacylina, azlocylina, mezlocylina). Aktywność przeciwdrobnoustrojowa karboksypenicylin i ureidopenicylin jest taka sama, z wyjątkiem Klebsiella spp. (te ostatnie są bardziej aktywne). Charakterystyczną cechą spektrum przeciwdrobnoustrojowego tych penicylin jest ich aktywność wobec P. aeruginosa. Zgodnie z działaniem na Pseudomonas aeruginosa leki te są ułożone w następującej kolejności:
azlocylina = piperacylina > mezlocylina = tikarcylina > karbenicylina.

Głównymi wskazaniami do powołania karboksypenicylin i ureidopenicylin są ciężkie zakażenia szpitalne o różnej lokalizacji (drogi oddechowe, drogi moczowe, śródbrzuszne, ginekologiczne) wywołane przez wrażliwe mikroorganizmy. Najczęściej te leki (w połączeniu

Antybiotyki beta-laktamowe (BLA) stanowią podstawę nowoczesnej terapii chorób zakaźnych. Charakteryzują się wysoką aktywnością kliniczną, stosunkowo niską toksycznością oraz szerokim spektrum działania.

Podstawą struktury wszystkich przedstawicieli tej grupy jest pierścień beta-laktamowy. Określa również właściwości przeciwdrobnoustrojowe, polegające na blokowaniu syntezy błony komórkowej bakterii.

Wspólna budowa chemiczna beta-laktamów determinuje również możliwość wystąpienia alergii krzyżowej na leki z tej grupy.

Aktywność przeciwdrobnoustrojowa i manifestacja oporności

Jak antybiotyki beta-laktamowe dezaktywują bakterie? Jaki jest ich mechanizm działania? Komórka drobnoustrojowa zawiera enzymy transpeptydazę i karboksypeptydazę, za pomocą których łączy łańcuchy peptydoglikanu, główną substancję błony. Enzymy te są również znane jako białka wiążące penicylinę (PBP) ze względu na ich zdolność do łatwego tworzenia kompleksów z penicyliną i innymi lekami beta-laktamowymi.

Kompleks BLA + PSB blokuje integralność struktury peptydoglikanu, błona ulega zniszczeniu, a bakteria nieuchronnie umiera.

Aktywność BLA wobec drobnoustrojów zależy od właściwości powinowactwa, czyli powinowactwa do PSB. Im wyższe to powinowactwo i szybkość tworzenia kompleksu, tym niższe stężenie antybiotyku jest wymagane do zahamowania infekcji i odwrotnie.

Pojawienie się penicyliny w latach 40. zrewolucjonizowało leczenie chorób zakaźnych i stanów zapalnych wywołanych przez różne mikroorganizmy i uratowało wiele istnień, także w warunkach wojennych. Przez pewien czas uważano, że znaleziono panaceum.

Jednak w ciągu następnych dziesięciu lat skuteczność penicyliny wobec całych grup drobnoustrojów spadła o połowę.

Dziś odporność na ten antybiotyk wzrosła do 60-70%. W różnych regionach liczby te mogą się znacznie różnić.

Plagą oddziałów szpitalnych stały się szczepy paciorkowców, gronkowców i innych drobnoustrojów, które powodują ciężkie formy infekcji szpitalnych. Nawet w tym samym mieście mogą być różne i inaczej reagować na antybiotykoterapię.

Co powoduje oporność na antybiotyki beta-laktamowe? Okazało się, że w odpowiedzi na ich zastosowanie drobnoustroje były w stanie wytworzyć enzymy beta-laktamazy hydrolizujące BLA.

Stworzenie półsyntetycznych penicylin i cefalosporyn pozwoliło na jakiś czas rozwiązać ten problem, ponieważ nie ulegają one hydrolizie enzymatycznej. Rozwiązanie znajduje się w tworzeniu leków chronionych. Wprowadzenie inhibitorów beta-laktamazy umożliwia inaktywację tych enzymów, a antybiotyk swobodnie wiąże się z PBP komórki drobnoustroju.

Ale pojawienie się nowych mutacji w szczepach drobnoustrojów prowadzi do pojawienia się nowych typów beta-laktamaz, które niszczą aktywne centrum antybiotyków. Głównym źródłem oporności drobnoustrojów jest niewłaściwe stosowanie antybiotyków, a mianowicie:

W tych warunkach patogeny rozwijają oporność, a następująca infekcja czyni je odpornymi na antybiotyki.

Można stwierdzić, że w niektórych przypadkach wysiłki twórców nowych antybiotyków mają na celu wyprzedzenie konkurencji, ale coraz częściej trzeba szukać sposobów na przezwyciężenie zmian odporności mikroorganizmów, które już zaszły.

Prostota bakterii sprawia, że ​​ich zdolność do ewolucji jest praktycznie nieograniczona. Nowe antybiotyki od pewnego czasu stają się barierą dla przetrwania bakterii. Ale ci, którzy nie umierają, opracowują inne metody ochrony.

Klasyfikacja UAV

Antybiotyki beta-laktamowe obejmują zarówno leki naturalne, jak i syntetyczne. Dodatkowo stworzono formy łączone, w których substancja czynna jest dodatkowo chroniona przed enzymami wytwarzanymi przez mikroorganizmy i blokującymi działanie antybiotyku.

Lista zaczyna się od odkrytej w latach 40. ubiegłego wieku penicyliny, która również należy do beta-laktamów:

Cechy stosowania i przeciwwskazania

Zakres UAV w leczeniu infekcji jest nadal wysoki. Kilka rodzajów antybiotyków może być klinicznie aktywnych wobec tego samego typu drobnoustrojów chorobotwórczych.

Aby wybrać optymalną metodę leczenia, kierują się następującym podejściem:

Trudność w wyborze odpowiedniego leku polega nie tylko na selektywności działania na konkretny patogen, ale także na uwzględnieniu możliwej oporności, a także skutków ubocznych.

Z tego wynika najważniejsza zasada: tylko lekarz przepisuje leczenie antybiotykami, pacjent musi w pełni przestrzegać przepisanej dawki, odstępów między dawkami i czasu trwania kursu.

Antybiotyki beta-laktamowe przeznaczone są głównie do podawania pozajelitowego. W ten sposób możliwe jest osiągnięcie maksymalnego stężenia wystarczającego do stłumienia patogenu. Mechanizm wydalania UAV odbywa się przez nerki.

Jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna na jeden z antybiotyków beta-laktamowych, należy się jej spodziewać w odpowiedzi na inne. Objawy alergiczne są niewielkie, w postaci wysypki, swędzenia, a także poważne, aż do obrzęku Quinckego i mogą wymagać środków przeciwwstrząsowych.

Inne skutki uboczne to tłumienie prawidłowej mikroflory jelitowej, występowanie zaburzeń dyspeptycznych w postaci nudności, wymiotów, luźnych stolców. Jeśli wystąpi reakcja układu nerwowego, możliwe są drżenie rąk, zawroty głowy i drgawki. Wszystko to potwierdza potrzebę kontroli medycznej nad wyznaczaniem i przyjmowaniem leków w tej grupie.

β-laktamy były pierwszymi antybiotykami stosowanymi w medycynie i faktycznie dały początek erze nowoczesnej chemioterapii przeciwbakteryjnej. Pierwszym antybiotykiem jest penicylina benzylowa, która zaczęła być stosowana w praktyce klinicznej w 1941 roku. Pod koniec lat 50. zsyntetyzowano pierwsze półsyntetyczne penicyliny, na początku lat 60. cefalosporyny, a w połowie lat 80. karbapenemy.

Na przestrzeni lat zsyntetyzowano ponad 70 antybiotyków tej klasy, ale obecnie w medycynie stosuje się około 30 leków. Przez ponad pół wieku historii wiele β-laktamów zostało wykluczonych z praktycznego stosowania, ale pozostałe zachowują swoje czołowe pozycje w wielu obszarach chemioterapii przeciwdrobnoustrojowej, chociaż ich pozycja w niektórych chorobach zakaźnych uległa zmianie. Jednak do tej pory antybiotyki tej klasy są najczęściej przepisywane zarówno w praktyce ambulatoryjnej, jak i szpitalnej. W pracy przedstawiono współczesne spojrzenie na miejsce antybiotyków β-laktamowych w chemioterapii przeciwdrobnoustrojowej z podkreśleniem cech działania przeciwdrobnoustrojowego i oporności poszczególnych leków oraz wskazaniem ich preferencyjnego pozycjonowania w schematach leczenia (środki z wyboru lub I linii). Podjęto również próbę przedstawienia ważonej charakterystyki porównawczej poszczególnych leków, które są podobne pod względem spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego.

β-laktamy (antybiotyki β-laktamowe) obejmują dużą grupę leków posiadających pierścień β-laktamowy. Należą do nich penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy. Osobną grupę stanowią preparaty złożone składające się z antybiotyku β-laktamowego (penicyliny, cefalosporyny) i inhibitora β-laktamazy (kwas klawulanowy, sulbaktam, tazobaktam) i zwane „β-laktamami chronionymi przez inhibitor”.

Aktywność przeciwbakteryjna

β-laktamy mają szerokie spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego, w tym mikroorganizmy Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Mykoplazmy są naturalnie odporne na b-laktamy. β-laktamy nie działają na drobnoustroje zlokalizowane wewnątrz komórek, do których nie wnikają dobrze leki (chlamydia, rickettsia, legionella, brucella itp.). Większość b-laktamów nie ma wpływu na beztlenowce. Gronkowce oporne na metycylinę są również oporne na wszystkie b-laktamy.

W tabeli podano dane dotyczące naturalnej aktywności b-laktamów wobec klinicznie istotnych drobnoustrojów oraz orientacyjne informacje na temat ich nabytej oporności na poszczególne antybiotyki.

Mechanizm działania i oporu

Indywidualne właściwości poszczególnych b-laktamów określają:

• powinowactwo (powinowactwo) do białek wiążących penicylinę (PSB);
• zdolność penetracji zewnętrznych struktur mikroorganizmów;
• odporność na hydrolizę przez β-laktamazy.

Celem działania antybiotyków β-laktamowych w komórce drobnoustroju jest PSB, enzymy biorące udział w syntezie głównego składnika błony zewnętrznej mikroorganizmów (peptydoglikanu); wiązanie b-laktamów z PBP prowadzi do inaktywacji PBP, zaprzestania wzrostu, a następnie śmierci komórki drobnoustroju.

b-laktamy swobodnie przenikają przez kapsułkę i peptydoglikan do komórki drobnoustrojów gram-dodatnich. b-laktamy nie przechodzą przez zewnętrzną błonę bakterii Gram-ujemnych, a przenikanie do komórki odbywa się przez kanały porynowe błony zewnętrznej.

Dostęp antybiotyków β-laktamowych do PSB ograniczają enzymy β-laktamazy, które inaktywują antybiotyki. Stworzono specjalne substancje, które chronią antybiotyki β-laktamowe przed destrukcyjnym działaniem β-laktamaz (inhibitorów β-laktamaz). Postacie dawkowania, w których łączy się antybiotyki i inhibitory β-laktamaz, nazywane są „β-laktamami chronionymi przez inhibitor”.

Oprócz naturalnej wrażliwości (lub oporności) skuteczność kliniczną b-laktamów określa oporność nabyta, której mechanizmami mogą być:

• zmniejszone powinowactwo PSB do b-laktamów;
• zmniejszenie przepuszczalności zewnętrznych struktur drobnoustroju dla b-laktamów;
• pojawienie się nowych b-laktamaz lub zmiany w ekspresji już istniejących.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

reakcje alergiczne

β-laktamy są przeciwwskazane tylko w przypadku udokumentowanej nadwrażliwości na nie. Reakcje alergiczne częściej obserwuje się po zastosowaniu penicylin (5-10%), rzadziej innych b-laktamów (1-2% lub mniej). Istnieje ryzyko krzyżowej reakcji alergicznej między β-laktamami: w przypadku uczulenia na penicylinę benzylową w wywiadzie prawdopodobieństwo wystąpienia nadwrażliwości na penicyliny półsyntetyczne wynosi około 10%, na cefalosporyny 2-5%, na karbapenemy około 1% . Jeśli w wywiadzie stwierdzono ciężkie reakcje nadwrażliwości na penicylinę (wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), stosowanie innych β-laktamów jest niedozwolone; przy umiarkowanych reakcjach (pokrzywka, zapalenie skóry) można ostrożnie przepisać cefalosporyny i karbapenemy pod przykrywką blokerów receptora histaminowego H1.

Ciąża

Jeśli to konieczne, β-laktamy mogą być stosowane w leczeniu infekcji u kobiet w ciąży, ponieważ nie wykazano, aby były teratogenne, mutagenne lub embriotoksyczne.

Upośledzona czynność nerek

Większość β-laktamów nie ma działania nefrotoksycznego i jest bezpieczna w dawkach terapeutycznych, szczególnie u pacjentów z chorobą nerek. Na tle stosowania oksacyliny w rzadkich przypadkach możliwy jest rozwój śródmiąższowego zapalenia nerek. Wskazania nefrotoksyczności cefalosporyn dotyczą wyłącznie leków wczesnych (cefalorydyna, cefalotyna, cefapiryna), które nie są już stosowane.

Hepatotoksyczność

Przejściowy wzrost poziomu transaminaz i fosfatazy alkalicznej jest możliwy przy zastosowaniu dowolnych b-laktamów. Reakcje te ustępują samoistnie i nie wymagają odstawienia leku.

Reakcje przewodu pokarmowego

W przypadku wszystkich β-laktamów mogą wystąpić nudności, wymioty i biegunka. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się biegunka związana z antybiotykami wywołana przez C. difficile.

Reakcje hematologiczne

Stosowanie niektórych cefalosporyn i karboksypenicylin może prowadzić do zespołu krwotocznego. Niektóre cefalosporyny (cefamandol, cefotetan, cefoperazon, cefmetazol) mają zdolność wywoływania hipoprotrombinemii z powodu złego wchłaniania witaminy K w jelicie; krwawienie jest mniej powszechne. Niedożywienie, niewydolność nerek, marskość wątroby, nowotwory złośliwe predysponują do tej reakcji.

Karbenicylinę i tikarcylinę należy podawać ostrożnie przed zabiegiem chirurgicznym ze względu na możliwość wystąpienia zespołu krwotocznego związanego z dysfunkcją błon płytek krwi.

Upośledzona tolerancja na alkohol

Reakcje podobne do disulfiramu podczas przyjmowania alkoholu mogą powodować niektóre cefalosporyny (cefamandol, cefoperazon). Pacjenci leczeni tymi antybiotykami powinni być świadomi możliwości wystąpienia takiej reakcji.

naturalne penicyliny

benzylopenicylina

Działa głównie na ziarniaki Gram-dodatnie i Gram-ujemne: gronkowce (z wyjątkiem wytwarzających penicylinazę), paciorkowce, pneumokoki, E. faecalis (w mniejszym stopniu), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; wykazuje wysoką aktywność wobec beztlenowców, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. Pod względem wpływu na florę kokosową przewyższa inne penicyliny i cefalosporyny generacji I-II.

Nabyta odporność

Obecnie większość szczepów gronkowców (zarówno pozaszpitalnych, jak i szpitalnych) wytwarza penicylinazę i jest oporna na penicylinę benzylową. Nie udokumentowano oporności paciorkowców ropotwórczych na penicylinę benzylową. Odporność pneumokoków na penicylinę benzylową w Federacji Rosyjskiej waha się od 10 do 20% i wzrosła w ostatnich latach. Klinicznie istotna oporność gonokoków wynosi ponad 30%.

Główne wskazania

W klinice niezakaźnej stosowanie penicyliny benzylowej jest uzasadnione w przypadku infekcji paciorkowcami i meningokokami, a także zgorzeli gazowej. W leczeniu infekcji oskrzelowo-płucnych przewagę mają półsyntetyczne penicyliny.

• Zakażenia S. pyogenes (paciorkowcowe zapalenie migdałków, szkarlatyna, róża)
• Zakażenia S. pneumoniae (zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych)
• Zakażenia E. faecalis (w połączeniu z gentamycyną)
• Leczenie i zapobieganie infekcji Clostridium (lek z wyboru)
• Zakażenie meningokokami (lek z wyboru)
• Kiła (środki z wyboru)
• Leptospiroza
• Promienica
• Jako środek terapii empirycznej:
  • natywne zapalenie wsierdzia z infekcją zastawek (w połączeniu z gentamycyną)
  • zapalenie płuc ropnia (w połączeniu z metronidazolem)

Dozowanie

Stosuje się go dożylnie i domięśniowo w dawce dziennej od 6 milionów jednostek (infekcje paciorkowcowe) do 24-30 milionów jednostek (infekcje OUN).

Penicylina benzylowa benzatyny

Długotrwała postać dawkowania benzylopenicyliny Aktywność przeciwdrobnoustrojowa i oporność - patrz Benzylpenicylina

Cechy farmakokinetyki

Sól N,N-dibenzyloetylenodiaminowa penicyliny benzylowej jest przedłużoną postacią penicyliny benzylowej. Po podaniu domięśniowym tworzy magazyn, z którego powoli uwalnia się składnik czynny, penicylina benzylowa (Tmax osiąga się po 12-24 godzinach), co oznacza we krwi w niskich stężeniach przez długi czas (do 3 tygodni) . Po wstrzyknięciu domięśniowym w dawce 1,2 mln j.m. średnie stężenia we krwi po 1 tygodniu wynoszą 0,1 mg/l, po 2 tygodniach 0,02 mg/l, po 3 tygodniach 0,01 mg/l.

Komunikacja z białkami osocza 40-60%, wydalana głównie przez nerki.

Główne wskazania

• Syfilis
• Szkarlatyna (leczenie i profilaktyka)
• Profilaktyka reumatyzmu

Fenoksymetylopenicylina

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego jest podobne do penicyliny benzylowej. Pierwotne działanie na ziarniaki Gram-dodatnie (gronkowce, paciorkowce) i Gram-ujemne (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), Treponema spp., H. influenzae, Corynebacterium spp.

Nabyta odporność- patrz Benzylpenicylina

Główne wskazania

• Paciorkowcowe zapalenie migdałków u dzieci
• Profilaktyka zapalenia wsierdzia podczas zabiegów stomatologicznych
• szkarlatyna
• Infekcje jamy ustnej i dziąseł

Penicyliny stabilne penicylinazą

oksacylina

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Działa głównie na ziarniaki Gram-dodatnie (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); nie wpływa na enterokoki. Pod względem naturalnego działania przeciwko gram-dodatnim ziarniakom jest gorszy od naturalnych penicylin. Nie wykazuje aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych (z wyjątkiem Neisseria spp.), beztlenowców. Stabilny wobec β-laktamaz gronkowcowych.

Nabyta odporność

Wskaźnik oporności pozaszpitalnych szczepów S. aureus jest mniejszy niż 5%, częstość występowania szczepów opornych na oksacylinę w szpitalach różni się w zależności od oddziału, a na oddziałach intensywnej terapii może osiągnąć 50% lub więcej.

Główne wskazania

Obecnie stosowanie oksacyliny jest wskazane tylko w przypadku zakażeń gronkowcowych (głównie pozaszpitalnych).

• Zakażenia gronkowcowe o różnej lokalizacji (środki z wyboru)
• Zakażenia o podejrzeniu etiologii gronkowcowej:
• nieskomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich (czyrak, carbuncle, ropne zapalenie skóry itp.)
  • zapalenie sutek
  • infekcyjne zapalenie wsierdzia u osób zażywających narkotyki dożylnie (lek z wyboru)
  • ostre ropne zapalenie stawów (lek z wyboru)
  • infekcja angiogenna związana z cewnikiem

Dozowanie

Dożylnie, domięśniowo i do wewnątrz; dzienna dawka 4-12 g (w odstępie 4-6 godzin). Lek korzystnie podaje się pozajelitowo, ponieważ biodostępność po podaniu doustnym nie jest bardzo wysoka. Do podawania doustnego korzystna jest kloksacylina. W ciężkich zakażeniach dzienna dawka wynosi 8-12 g (w 4-6 wstrzyknięciach).

kloksacylina

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego jest zbliżone do oksacyliny (patrz). Stabilny wobec β-laktamaz gronkowcowych.

Nabyta odporność- patrz oksacylina

Główne wskazania

• Zakażenia gronkowcowe o różnej lokalizacji, łagodne i umiarkowane
• Zakażenia o podejrzeniu etiologii gronkowcowej:
  • nieskomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich (czyrak, carbuncle, ropne zapalenie skóry itp.)
  • ostre zapalenie sutka

Dozowanie

Wewnątrz 500 mg 4 razy dziennie

aminopenicyliny

Amoksycylina

Półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum do stosowania doustnego.

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Posiada szerokie spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego. Najaktywniejszy na ziarniaki Gram-dodatnie (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, gronkowce wrażliwe na penicylinę), Gram-ujemne ziarniaki (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), Listeria, H. influenzae, Gram-dodatnie beztlenowce , w mniejszym stopniu - enterokoki, H. pylori, niektóre enterobakterie (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.).

Nabyta odporność

Niestabilny wobec penicylinaz gronkowcowych, więc większość szczepów S. aureus jest oporna. Oporność pneumokoków i Haemophilus influenzae na amoksycylinę w Federacji Rosyjskiej jest nieznaczna, oporność E. faecalis wynosi 10-15%. Oporność pozaszpitalnych szczepów enterobakterii jest umiarkowana (10-30%), szczepy szpitalne są zwykle oporne.

Główne wskazania

Obecnie uważany za środek z wyboru w przypadku nieskomplikowanych pozaszpitalnych infekcji dróg oddechowych u dorosłych i dzieci w praktyce ambulatoryjnej; w tych chorobach nie jest gorszy pod względem skuteczności niż aminopenicyliny chronione inhibitorem. Zawarte w głównych schematach leczenia eradykacyjnego wrzodów żołądka i dwunastnicy.

• Nieciężkie zakażenia pozaszpitalne górnych i dolnych dróg oddechowych:
  • zapalenie płuc (środki z wyboru)
  • ostre zapalenie ucha środkowego (lek z wyboru)
  • ostre zapalenie zatok (lek z wyboru)
  • paciorkowcowe zapalenie migdałków - zapalenie migdałków (środki z wyboru)
• Infekcje jelitowe (czerwonka, salmonelloza)
• W programach zwalczania H. pylori
• Zapobieganie zapaleniu wsierdzia podczas zabiegów stomatologicznych

Dozowanie

Stosuje się go doustnie (dzieci w formie zawiesiny). Wielość aplikacji - 3 razy dziennie. Zalecana dzienna dawka u dorosłych to 1,5 g. Zapobieganie zapaleniu wsierdzia - 3 g jednorazowo.

Cechy postaci dawkowania: rozproszona postać dawkowania antybiotyku (solutab) charakteryzuje się pełniejszym wchłanianiem w przewodzie pokarmowym w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami dawkowania w postaci tabletek i kapsułek, czemu towarzyszy tworzenie wyższych stężeń w surowicy w krwi, a także słabszy wpływ leku na mikroflorę jelitową.

Ampicylina

Półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum do stosowania pozajelitowego i doustnego.

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Spektrum naturalnego działania jest podobne do amoksycyliny. Odporność nabyta - patrz Amoksycylina

Główne wskazania

• Zakażenia E. faecalis (lek z wyboru)
• Zapalenie opon mózgowych wywołane przez Listeria i Haemophilus influenzae (w połączeniu z aminoglikozydami)
• Infekcje dolnych dróg oddechowych:
  • pozaszpitalne zapalenie płuc o umiarkowanym przebiegu (środki z wyboru)
  • zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli
• Wtórne ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci i osób starszych (w połączeniu z cefalosporynami III generacji)
• Infekcje jelitowe (shigelloza, salmonelloza)
• Natywne zapalenie wsierdzia z infekcją zastawek (w połączeniu z gentamycyną) (lek z wyboru)

Dozowanie

Stosuje się pozajelitowo i do wewnątrz. Lek charakteryzuje się niską biodostępnością doustną, dlatego do podawania doustnego wskazane jest stosowanie amoksycyliny, z wyjątkiem infekcji jelitowych.

Dzienna dawka do podawania domięśniowego i dożylnego wynosi 4-12 g (w odstępie 4-6 godzin): na infekcje dróg oddechowych - 4 g / dzień, na infekcje ośrodkowego układu nerwowego i zapalenie wsierdzia - 8-12 g / dzień; wewnątrz (tylko w przypadku infekcji jelitowych) - 0,5-1 g 4 razy dziennie.

Karboksypenicyliny

Karbenicylina

Penicylina przeciwpseudomonas o szerokim spektrum.

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Działa na drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, w tym paciorkowce, pneumokoki, Neisseria, Listeria, Gram-dodatnie beztlenowce (Clostridia, peptostreptococci), w mniejszym stopniu - niektóre rodzaje enterobakterii, pałeczki hemofilne, Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) gorsza od innych penicylin antipseudomonas).

Nabyta odporność

Wysoki poziom jest charakterystyczny dla gronkowców, enterobakterii, Pseudomonas aeruginosa, dlatego stosowanie ogranicza się do przypadków infekcji z udokumentowaną wrażliwością patogenów na antybiotyk.

Główne wskazania

Zakażenia wywołane przez wrażliwe na karbenicylinę szczepy P. aeruginosa (w połączeniu z aminoglikozydami lub fluorochinolonami).

Dozowanie

Stosuje się go jako wlew dożylny w dużych dawkach (5 g 5-6 razy dziennie).

Bądź ostrożny wyznaczaj, gdy:

• dysfunkcja nerek
• historia krwawienia
• niewydolność sercowo-naczyniowa
• nadciśnienie tętnicze

W niewydolności sercowo-naczyniowej lub nerek stosowanie karbenicyliny może powodować hipernatremię i hipokaliemię.

Ureidopenicyliny

Ta grupa obejmuje piperacylinę, azlocylinę, mezlocylinę, ale tylko azlocylina pozostaje ważna w praktyce medycznej.

Azlocylina

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego obejmuje drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, a także beztlenowce. W stosunku do bakterii z rodziny Enterobacteriaceae jest bardziej aktywny wobec E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Wysoce aktywny przeciwko H. influenzae i N. gonorrhoeae. Odnosi się do penicylin przeciwpseudomonalnych, a jego działanie jest lepsze niż karbenicyliny.

Nabyta odporność

Niestabilny wobec penicylinaz gronkowcowych, więc większość szczepów jest oporna. Obecnie wiele szpitalnych szczepów bakterii Gram-ujemnych jest opornych na azlocylinę.

Główne wskazania

Zakażenia P. aeruginosa wrażliwe na karbenicylinę (w połączeniu z aminoglikozydami lub fluorochinolonami)

Obecnie wskazania do stosowania karbenicyliny są ograniczone ze względu na wysoki poziom oporności mikrobiologicznej na lek.

Dozowanie

Stosuje się dożylnie (kroplówka, bolus), domięśniowo. Standardowa dawka dla dorosłych to 2 g 3 razy dziennie. W ciężkich zakażeniach: jednorazowa dawka 4-5 g (nawet 10 g).

Bądź ostrożny wyznaczaj: w pierwszym trymestrze ciąży; podczas karmienia piersią; z jednoczesnym wyznaczeniem leków hepatoksycznych i antykoagulantów.

Penicyliny chronione przez inhibitor

Jedną z metod zwalczania oporności drobnoustrojów związanych z produkcją przez nie b-laktamaz jest stosowanie specjalnych substancji o strukturze b-laktamów, które wiążą enzymy i tym samym zapobiegają ich destrukcyjnemu wpływowi na antybiotyki b-laktamowe. Substancje te nazywane są „inhibitorami β-laktamazy”, a ich połączenia z antybiotykami β-laktamowymi nazywane są „β-laktamami chronionymi przez inhibitor”.

Obecnie w użyciu są 3 inhibitory β-laktamaz:

• kwas klawulanowy
• Sulbaktam
• Tazobaktam

Inhibitory β-laktamaz nie są stosowane samodzielnie, ale są stosowane tylko w połączeniu z β-laktamami.

Penicyliny chronione inhibitorem obejmują: amoksycylinę/klawulanian, ampicylinę/sulbaktam, amoksycylinę/sulbaktam, piperacylinę/tazobaktam, tikarcylinę/klawulanian.

Antybiotyki te są ustalonymi kombinacjami półsyntetycznych penicylin (aminopenicylin, karboksypenicylin lub ureidopenicylin) z inhibitorami β-laktamaz, które nieodwracalnie wiążą różne β-laktamazy i w ten sposób chronią penicyliny przed rozkładem przez te enzymy. W efekcie szczepy drobnoustrojów opornych na penicyliny stają się wrażliwe na połączenie tych leków z inhibitorami. Spektrum naturalnej aktywności b-laktamów chronionych inhibitorem odpowiada penicylinom zawartym w ich składzie; różni się tylko poziom nabytej odporności.

Penicyliny chronione inhibitorem są szeroko stosowane w praktyce klinicznej, z amoksycyliną / klawulanianem, ampicyliną / sulbaktamem i amoksycyliną / sulbaktamem głównie w zakażeniach pozaszpitalnych, a tikarcylinę / klawulanian i piperacylinę / tazobaktam - w zakażeniach szpitalnych.

Amoksycylina/klawulanian

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Kwas klawulanowy zapobiega enzymatycznej inaktywacji amoksycyliny przez działanie b-laktamaz.

Aktywny wobec Gram-dodatnich (paciorkowce, pneumokoki, gronkowce, z wyjątkiem opornych na oksacylinę) i Gram-ujemnych (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listerii, H. influenzae, M. catarrhalis, beztlenowców (w tym B. fragilis), mniej aktywny wobec enterokoków i niektórych enterobakterii (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Nabyta odporność

Większość pozaszpitalnych szczepów S. aureus jest podatna. Odporność S. pneumoniae, H. influenzae w Federacji Rosyjskiej jest znikoma. W ostatnich latach nastąpił wzrost oporności pozaszpitalnych uropatogennych szczepów E. coli, która obecnie wynosi około 30%. Oporność Gram-ujemnych bakterii jelitowych jest różna – szczepy pozaszpitalne są zwykle podatne, podczas gdy szczepy szpitalne często są oporne.

Główne wskazania

Najlepiej zbadany spośród chronionych inhibitorem aminopenicylin w kontrolowanych badaniach klinicznych i dlatego ma najszersze wskazania.

• Infekcje pozaszpitalne górnych i dolnych dróg oddechowych:
  • łagodne do umiarkowanego zapalenie płuc
  • niszczące i ropne zapalenie płuc (środki z wyboru)
  • zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (środek z wyboru)
  • ostre zapalenie ucha środkowego
  • ostre zapalenie zatok
  • zaostrzenie przewlekłego zapalenia zatok (środek z wyboru)
  • nawracające zapalenie migdałków i gardła (lek z wyboru)
  • zapalenie nagłośni (środki z wyboru)
• Nieskomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich
• Pozaszpitalne zakażenia wewnątrzbrzuszne (lek z wyboru)
• Pozaszpitalne infekcje ginekologiczne narządów miednicy (w połączeniu z doksycykliną):
  • zapalenie błony śluzowej macicy
  • zapalenie jajowodów
• Rany po ukąszeniach zwierząt (lekarstwo z wyboru)
• Profilaktyka w chirurgii jamy brzusznej i położniczo-ginekologii (środki z wyboru)

Dozowanie

Wewnątrz 375-625 mg 3 razy dziennie lub 1 g 2 razy dziennie, dożylnie 1,2 g 3 razy dziennie. Profilaktyka w zabiegu: dożylnie 1,2 g 30-60 min przed zabiegiem.

Cechy postaci dawkowania: rozproszona postać dawkowania antybiotyku (solutab) charakteryzuje się bardziej równomierną absorpcją w przewodzie pokarmowym w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami dawkowania leku, co zapewnia bardziej stabilne stężenia terapeutyczne amoksycyliny i kwasu klawulanowego we krwi. W wyniku zwiększenia biodostępności kwasu klawulanowego zmniejsza się częstość występowania żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych.

Ampicylina/sulbaktam

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Aktywny wobec ziarniaków Gram-dodatnich (paciorkowce, gronkowce, z wyjątkiem opornych na oksacylinę) i Gram-ujemnych (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listerii, H. influenzae, M. catarrhalis, beztlenowców (w tym B. fragilis), mniej aktywny przeciwko enterokokom i niektórym enterobakteriom (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Nabyta odporność- patrz Amoksycylina/Klawulanian

Główne wskazania

• Infekcje skóry i tkanek miękkich
• Pozaszpitalne zakażenia w obrębie jamy brzusznej
• Pozaszpitalne zakażenia ginekologiczne
• Pozaszpitalne niszczące lub ropne zapalenie płuc
• Profilaktyka w chirurgii jamy brzusznej oraz położnictwie i ginekologii

W przypadku infekcji górnych dróg oddechowych i zapalenia płuc bardziej odpowiednie jest przepisanie amoksycyliny / klawulanianu.

Dozowanie

Dożylnie 1,5-3 g 4 razy dziennie, doustnie 375-750 mg 2 razy dziennie Profilaktyka w zabiegu: dożylnie 3 g 30-60 minut przed zabiegiem

Amoksycylina/sulbaktam

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego i oporności - patrz Ampicylina / sulbaktam.

Główne wskazania

Mniej zbadane niż amoksycylina z klawulanianem. Powołanie jest możliwe przy pozaszpitalnych infekcjach dróg oddechowych i nieskomplikowanych infekcjach skóry i tkanek miękkich, infekcjach jamy brzusznej.

Dozowanie

Wewnątrz 0,5 g 3 razy dziennie, dożylnie lub domięśniowo, 1 g 3 razy dziennie (obliczenia dla amoksycyliny).

Tikarcylina/klawulanian

Połączenie antypseudomonalnej karboksypenicyliny tikarcyliny i klawulanianu inhibitora β-laktamazy.

Cechy działania przeciwdrobnoustrojowego

Kwas klawulanowy zapobiega enzymatycznej inaktywacji tikarcyliny pod wpływem b-laktamaz. Działa na Gram-dodatnie (paciorkowce, wrażliwe na penicylinę pneumokoki, wrażliwe na oksacylinę gronkowce) i Gram-ujemne (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, M. catarrhalis, beztlenowce (w tym B. fragilis) , P. aeruginosa, niektóre gatunki Enterobacteriaceae.

Nabyta odporność

Szeroko rozpowszechnione w szpitalnych szczepach Enterobacteriaceae i P. aeruginosa.

Główne wskazania

Pozaszpitalne infekcje szpitalne (tlenowo-beztlenowe) poza oddziałami intensywnej terapii:

• płucny - ropień, ropniak
• w jamie brzusznej, miednicy

Dozowanie

Dożylnie (infuzja) dla dorosłych 3,2 g 3-4 razy dziennie.

Cefalosporyny

Wszystkie cefalosporyny są pochodnymi kwasu 7-aminocefalosporanowego.

W zależności od spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego cefalosporyny dzielą się na 4 pokolenia (pokolenia).

Cefalosporyny I generacji działają głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie (gronkowce, paciorkowce, pneumokoki). Niektóre Gram-ujemne enterobakterie (E. coli, P. mirabilis) są naturalnie wrażliwe na cefalosporyny I generacji, ale nabyta oporność na nie jest wysoka. Leki są łatwo hydrolizowane przez beta-laktamazy. Spektrum cefalosporyn doustnych i pozajelitowych jest takie samo, chociaż aktywność jest nieco wyższa w przypadku leków pozajelitowych, wśród których najbardziej aktywna jest cefazolina.

Cefalosporyny II generacji są bardziej aktywne wobec bakterii Gram-ujemnych niż cefalosporyny I generacji i są bardziej odporne na b-laktamazy (cefuroksym jest bardziej stabilny niż cefamandol). Preparaty pozostają bardzo aktywne wobec bakterii Gram-dodatnich.

Środki doustne i pozajelitowe nie różnią się istotnie pod względem działania. Jeden lek, cefoksytyna, jest aktywny przeciwko mikroorganizmom beztlenowym.

Cefalosporyny III generacji działają głównie na drobnoustroje Gram-ujemne i paciorkowce/pneumokoki. Aktywność przeciwgronkowcowa jest niska. Cefalosporyny antipseudomonas III generacji (ceftazydym, cefoperazon) są aktywne przeciwko P. aeruginosa i niektórym innym niefermentującym mikroorganizmom. Cefalosporyny III generacji są bardziej oporne na β-laktamazy, ale są rozkładane przez β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania i chromosomalne β-laktamazy klasy C (AmpC).

Cefalosporyny IV generacji łączą wysoką aktywność cefalosporyn I-II generacji przeciwko gronkowcom i cefalosporyn III generacji przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym. Obecnie cefalosporyny IV generacji (cefepim) mają najszersze spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego spośród antybiotyków cefalosporynowych. Cefalosporyny IV generacji w niektórych przypadkach działają na szczepy Enterobacteriaceae, które są oporne na cefalosporyny III generacji.

Cefepim jest całkowicie odporny na hydrolizę AmpC przez β-laktamazy i częściowo odporny na hydrolizę przez β-laktamazy plazmidowe o rozszerzonym spektrum, wykazuje wysoką aktywność wobec P. aeruginosa (porównywalną z ceftazydymem).

Tak więc w cefalosporynach z pokolenia I do IV zwiększa się aktywność przeciwko bakteriom Gram-ujemnym i pneumokokom, a aktywność przeciwko gronkowcom nieznacznie spada od pokolenia I do III; od I do IV pokolenia wzrasta odporność na działanie b-laktamaz bakterii Gram-ujemnych.

Wszystkie cefalosporyny są praktycznie pozbawione działania na enterokoki, nieaktywne na beztlenowce Gram-dodatnie i słabo aktywne na beztlenowce Gram-ujemne.

• WPROWADZANIE
• 1. Charakterystyczne właściwości nowych antybiotyków beta-laktamowych
• 2. Powikłania bakteryjne zakażenia wirusem HIV i ich leczenie
• Wniosek

WPROWADZANIE Antybiotyki (substancje antybiotykowe) to produkty przemiany materii mikroorganizmów, które selektywnie hamują wzrost i rozwój bakterii, mikroskopijnych grzybów i komórek nowotworowych. Powstawanie antybiotyków jest jednym z przejawów antagonizmu.Termin ten został wprowadzony do literatury naukowej w 1942 roku przez Waksmana – „antybiotyk – przeciwko życiu”. Według N.S. Egorov: „Antybiotyki są specyficznymi produktami odpadowymi organizmów, ich modyfikacjami, które mają wysoką aktywność fizjologiczną wobec pewnych grup mikroorganizmów (bakterie, grzyby, algi, pierwotniaki), wirusy lub nowotwory złośliwe, opóźniające ich wzrost lub całkowicie hamujące rozwój”. antybiotyków w porównaniu do innych produktów przemiany materii (alkohole, kwasy organiczne), które również hamują wzrost niektórych gatunków drobnoustrojów, jest niezwykle wysoką aktywnością biologiczną.Istnieje kilka podejść do klasyfikacji antybiotyków: według typu producenta, struktury, charakteru akcja. Przez strukturę chemiczną rozróżnia się antybiotyki o strukturze acyklicznej, alicyklicznej, chinony, polipeptydy itp. Zgodnie ze spektrum działania biologicznego antybiotyki można podzielić na kilka grup: antybakteryjne, które mają stosunkowo wąskie spektrum działania, hamują rozwój drobnoustrojów Gram-dodatnich o szerokim spektrum działania oraz drobnoustrojów Gram-ujemnych, przeciwgrzybiczych, grupa antybiotyków polienowych działających na mikroskopijne grzyby, przeciwnowotworowych, działających na ludzkie i zwierzęce komórki nowotworowe, a także na mikroorganizmy. Opisano 6000 antybiotyków, ale tylko około 150 jest stosowanych w praktyce, ponieważ wiele z nich ma wysoką toksyczność dla ludzi, inne są inaktywowane w organizmie itp. Antybiotyki beta-laktamowe (antybiotyki beta-laktamowe, beta-laktamy) to grupa antybiotyki połączone obecnością pierścienia β-laktamowego w strukturze. penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy. Podobieństwo budowy chemicznej determinuje ten sam mechanizm działania wszystkich β-laktamów (naruszenie syntezy ściany komórkowej bakterii), a także u niektórych pacjentów alergię krzyżową na nie.Penicyliny, cefalosporyny i monobaktamy są wrażliwe na działanie hydrolizujące działanie specjalnych enzymów – β-laktamaz wytwarzanych przez szereg bakterii. Karbapenemy charakteryzują się istotnie wyższą opornością na β-laktamazy.Biorąc pod uwagę wysoką skuteczność kliniczną i niską toksyczność, antybiotyki β-laktamowe stanowią na obecnym etapie podstawę chemioterapii przeciwdrobnoustrojowej, zajmując wiodącą pozycję w leczeniu większości zakażeń. Antybiotyki beta-laktamowe, które są przestrzennie podobne do substratu reakcji D-alanylo-D-alaniny, tworzą kowalencyjne wiązanie acylowe z miejscem aktywnym transpeptydazy i nieodwracalnie je hamują. Dlatego też transpeptydazy i podobne enzymy biorące udział w transpeptydacji nazywane są również białkami wiążącymi penicylinę Prawie wszystkie antybiotyki hamujące syntezę ściany komórkowej bakterii mają działanie bakteriobójcze – powodują śmierć bakterii w wyniku lizy osmotycznej. W obecności takich antybiotyków autoliza ściany komórkowej nie jest równoważona procesami naprawczymi, a ściana jest niszczona przez endogenne hydrolazy peptydoglikanów (autolizyny), które zapewniają jej rearanżację podczas normalnego wzrostu bakterii. 1. Charakterystyczne właściwości nowych antybiotyków beta-laktamowych Antybiotyki beta-laktamowe (BLA) stanowią podstawę nowoczesnej chemioterapii, ponieważ zajmują czołowe lub ważne miejsce w leczeniu większości chorób zakaźnych. Pod względem liczby leków stosowanych w klinice jest to największa grupa spośród wszystkich środków przeciwbakteryjnych. Ich różnorodność tłumaczy się chęcią uzyskania nowych związków o szerszym spektrum działania przeciwbakteryjnego, ulepszonych właściwościach farmakokinetycznych oraz odporności na ciągle pojawiające się nowe mechanizmy oporności drobnoustrojów.Ze względu na zdolność wiązania się z penicyliną (i innymi UAV) enzymy te otrzymały druga nazwa - białka wiążące penicylinę (PBP). Cząsteczki PBPs są sztywno związane z błoną cytoplazmatyczną komórki drobnoustroju, tworzą wiązania krzyżowe.Wiązanie PBPs z PBP prowadzi do inaktywacji tych ostatnich, zatrzymania wzrostu, a następnie śmierci komórki drobnoustroju. Zatem poziom aktywności poszczególnych UAV w stosunku do poszczególnych mikroorganizmów jest determinowany przede wszystkim ich powinowactwem (powinowactwem) do PBP. Dla praktyki ważne jest, że im niższe powinowactwo oddziałujących cząsteczek, tym wyższe stężenia antybiotyku są wymagane do tłumienia funkcji enzymu.Praktycznie ważne właściwości beta-laktamaz to: i inne w równym stopniu), lokalizacja genów kodujących ( plazmidowy lub chromosomalny). Ta cecha określa epidemiologię odporności. W przypadku plazmidowej lokalizacji genów następuje szybkie wewnątrz- i międzygatunkowe rozprzestrzenianie się oporności, w przypadku chromosomu obserwuje się szerzenie opornego klonu, rodzaj ekspresji (konstytucyjny lub indukowalny). Przy typie konstytutywnym drobnoustroje syntetyzują beta-laktamazę ze stałą szybkością, przy typie indukowalnym ilość syntetyzowanego enzymu gwałtownie wzrasta po kontakcie z antybiotykiem (indukcja), wrażliwość na inhibitory. Inhibitory obejmują substancje o charakterze beta-laktamowym, które wykazują minimalną aktywność przeciwbakteryjną, ale są zdolne do nieodwracalnego wiązania się z beta-laktamazami i tym samym hamowania ich aktywności (hamowanie samobójcze).W efekcie przy równoczesnym stosowaniu BLA i inhibitorów beta-laktamaz , te ostatnie chronią antybiotyki przed hydrolizą. Postacie dawkowania, w których łączy się antybiotyki i inhibitory beta-laktamazy, nazywane są połączonymi lub chronionymi beta-laktamami. Do praktyki klinicznej wprowadzono trzy inhibitory: kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam, dlatego o indywidualnych właściwościach poszczególnych UAV decyduje ich powinowactwo do PSB, zdolność wnikania w zewnętrzne struktury drobnoustrojów oraz odporność na hydrolizę przez beta- laktamazy Oporność bakterii przejawia się na poziomie PBP, to znaczy, że cele zmniejszają powinowactwo do „starych” beta-laktamów. Dlatego też badane są nowe naturalne i półsyntetyczne beta-laktamy pod kątem stopnia powinowactwa do PBP tych szczepów. Wysokie powinowactwo oznacza, że ​​nowe struktury beta-laktamowe są obiecujące.Oceniając nowe struktury beta-laktamowe, badana jest ich odporność na działanie różnych beta-laktamaz - renicylaz i cefalosporynaz pochodzenia plazmidowego i chromosomalnego, izolowanych z różnych bakterii. Jeśli większość stosowanych beta-laktamaz nie dezaktywuje nowej struktury beta-laktamów, to jest to dla kliniki obiecujące.Chemicy stworzyli półsyntetyczne penicyliny niewrażliwe na penicylinazy powszechne u gronkowców: metycylinę, oksacylinę i karbenicylinę, która jest niewrażliwy na enzym z Pseudomonas aeruginosa. Możliwe było otrzymanie tych półsyntetycznych penicylin po wyprowadzeniu 6APK (kwas 6-aminopenicylinowy) z penicyliny benzylowej. Antybiotyki te uzyskano poprzez ich acylację.Wiele beta-laktaz traci zdolność hydrolizowania pierścienia beta-laktamowego antybiotyków takich jak cefamycyna C w obecności grupy metoksy lub innych podstawników w pozycji 6b penicylin oraz w pozycji 7b- pozycji cefalosporyn Skuteczność beta-laktamów przeciwko bakteriom Gram-ujemnym zależy od i od takiego czynnika, jak szybkość przejścia przez progi porynowe. Zaletą są zwarte cząsteczki, które mogą przechodzić przez kanały kationoselektywne i anionoselektywne, takie jak imipenem. Do jego cennych właściwości należy również odporność na szereg beta-laktamaz.Betalaktamy, w których cząsteczki podstawników wprowadzone do jądra tworzą centrum kationowe, wykazują dużą aktywność wobec wielu bakterii jelitowych dzięki selektywności kationowej kanałów porynowych u bakterii żyjących w jelicie ceftazydym, często modyfikacje wpływają na strukturę pięcio- lub sześcioczłonowego pierścienia skondensowanego z beta-laktamem. Jeśli siarka zostanie w nim zastąpiona tlenem lub węglem, wówczas takie związki nazywane są „nieklasycznymi” beta-laktamami (na przykład imipenem). „Nieklasyczny” obejmuje również beta-laktamy, w których pierścień beta-laktamowy nie jest połączony z innym pierścieniem. Nazywa się je „monobaktamami”. Aztreonam jest najbardziej znanym lekiem monobaktamowym, dużym zainteresowaniem cieszą się naturalne związki o wysokiej aktywności przeciwbakteryjnej i szerokim spektrum działania. W kontakcie z celem następuje rozszczepienie ich pierścienia gamma-laktamowego i następuje acylacja jednej z reszt aminokwasowych w centrum aktywnym transpeptydaz. Betalaktamy mogą również inaktywować gamma-laktamy, ale większa stabilność pięcioczłonowego pierścienia gamma-laktamowego rozszerza możliwości syntezy chemicznej, czyli wytwarzania syntetycznych gamma-laktamów z przestrzenną ochroną pierścienia gamma-laktamowego przed beta-laktamami. laktamazy. 2. Powikłania bakteryjne zakażenia wirusem HIV i ich leczenie HIV - ludzki wirus niedoboru odporności wywołujący chorobę wirusową - zakażenie wirusem HIV, którego ostatni etap określany jest jako zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) - w przeciwieństwie do wrodzonego niedoboru odporności. HIV infekuje przede wszystkim komórki układu odpornościowego (limfocyty T CD4+, makrofagi i komórki dendrytyczne), a także niektóre inne typy komórek. Zakażone HIV limfocyty T CD4+ stopniowo obumierają. Ich śmierć wynika głównie z trzech czynników: bezpośredniego zniszczenia komórek przez wirusa, zaprogramowanej śmierci komórki, zabicia zakażonych komórek przez limfocyty T CD8+ Stopniowo zmniejsza się subpopulacja limfocytów T CD4+, w wyniku czego zmniejsza się odporność, a po osiągnięciu krytycznego poziomu liczby limfocytów T CD4 + organizm staje się podatny na infekcje oportunistyczne (oportunistyczne).Bakteryjne zapalenie płuc u osób zakażonych wirusem HIV obserwuje się częściej niż w pozostałej części populacji, a , podobnie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis, pozostawia blizny w płucach. Prowadzi to często do restrykcyjnych zaburzeń oddechowych, które utrzymują się przez lata. Bakteryjne zapalenie płuc występuje również we wczesnych stadiach zakażenia wirusem HIV, ale wraz z pogarszaniem się niedoboru odporności zwiększa się jego ryzyko. Choroba bakteryjnego zapalenia płuc istotnie pogarsza rokowanie odległe. Dlatego też bakteryjne zapalenie płuc, które występuje częściej niż raz w roku, jest uważane za chorobę wskaźnikową AIDS.Najczęstsze patogeny to pneumokoki i Haemophilus influenzae. Na tle zakażenia HIV częściej niż przy normalnej odporności wysiewa się Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, aw późniejszych stadiach, gdy liczba limfocytów CD4 nie przekracza 100 μl -1, Pseudomonas spp. W obecności powoli narastającego nacieku z jamą w płucach należy podejrzewać rzadką infekcję wywołaną przez Rhodococcus equi i nokardiozę płucną. U 10-30% pacjentów z zapaleniem płuc istnieje kilka czynników wywołujących zapalenie płuc, a jednym z nich może być Pneumocystis jiroveci, utrudniający rozpoznanie i ceftriakson) lub preparat złożony z aminopenicyliny i inhibitora laktamazy - ampicylina / sulbaktam lub amoksycylina / klawulanian (na przykład Augmentin® w dawce 875/125 mg 2 razy dziennie). Na obszarach, na których wzrasta częstość występowania legionellozy, do tych leków dodaje się makrolid, na przykład Klacid w dawce 500 mg 2 razy dziennie. Z infekcji bakteryjnych u pacjentów w stadium AIDS-AC często obserwuje się rozsianą gruźlicę. Obwodowe węzły chłonne wpływają na skórę, płuca, przewód pokarmowy, ośrodkowy układ nerwowy i inne narządy. Jest to uważane za główną przyczynę zgonów pacjentów zakażonych wirusem HIV w regionach, w których zachorowalność na gruźlicę jest zwiększona.Pogorszenie sytuacji epidemiologicznej gruźlicy na świecie związane jest z szybkim wzrostem skali pandemii HIV. Brak wiarygodnych środków zapobiegania i leczenia tych ostatnich pozwala zaklasyfikować ten problem jako jeden z najpilniejszych na obecnym etapie, ponieważ wysoka infekcja Mycobacterium tuberculosis i szybkie rozprzestrzenianie się HIV w tym samym środowisku sprawiają, że rokowanie chorób współistniejących wyjątkowo niekorzystnie. W krajach o wysokim wskaźniku zakażenia HIV u 30-50% pacjentów zakażonych wirusem HIV rozwija się gruźlica.Gruźlica jest wykrywana z uszkodzeniem narządów oddechowych: gruźlica naciekowa, ogniskowa, włóknikowo-jamista, gruźlica jamista, często pozapłucne postacie gruźlicy stwierdzono: uszkodzenie węzłów chłonnych, wysiękowe zapalenie opłucnej, rozsianą gruźlicę, gruźlicze zapalenie opon mózgowych, uogólnione Podczas diagnozowania gruźlicy i jej leczenia u osób zakażonych wirusem HIV należy pamiętać, że objawy kliniczne gruźlicy są często nietypowe: zajęte są węzły chłonne, często dochodzi do uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych, nietypowego dla innych postaci gruźlicy, zachodzi proces prosówkowy, prątki można wyizolować podczas hodowli krwi, co nigdy nie ma miejsca w przypadku zwykłej gruźlicy, przy gruźlicy płuc nie ma typowych oznaki uszkodzenia płuc, często odnotowuje się wzrost cienia limfatycznego śródpiersia Węzły, wysięk opłucnowy Niemożliwe jest jednoczesne rozpoczęcie leczenia gruźlicy i zakażenia HIV ze względu na nakładanie się skutków ubocznych stosowanych leków, niepożądane interakcje leków.1. Jeśli liczba limfocytów CD4<200 мкл-1: начать ВААРТ с эфа-вирензом через 2-8 недель после начала противотуберкулезной терапии.2. Количество лимфоцитов CD4 200-350 мкл-1, то решение о назна-чении ВААРТ принимается индивидуально. Если принято положительное решение о ВААРТ, ее начинают после завершения начальной фазы противотуберкулезной терапии. Применяют либо схемы, содержащие эфавиренз в дозе 600-800 мг/сут, либо ИП-содержащие схемы, одновременно заменяя в схеме противотуберкулезной терапии рифампин на рифабутин и корректируя дозы препаратов исходя из лекарственных взаимодействий.При нокардиозе назначают: имипенем + амикацин; сульфаниламид + амикацин или миноциклин; цефтриаксон + амикацин.Другими заболеваниями, которые могут быть следствием развития СПИДа, являются сепсис, менингит, поражение костей и суставов, абсцесс, отит и другие воспалительные процессы, вызванные бактериями родов Haemophilus и Streptococcus (включая Streptococcus pneumoniae) или другими гноеродными бактериями.Антибактериальная терапия сепсиса определяется видом предполагаемого или установленного возбудителя. Если сепсис вызван грамотрицательными микроорганизмами, больному назначают карбенициллин (20-30 г/сут В/в капельно или струйно за 6-8 введений), по-прежнему продолжая применение гентамицина.При стафилококковом сепсисе терапию целесообразно начинать с применения антибиотика из группы цефалоспоринов вместе с гентамицином. Гентамицин можно заменить амикацином (500 мг 2-3 раза в день) или тобрамицином (80 мг 2-3 раза в день).У ВИЧ-инфицированных наиболее часто встречаются следующие виды стафилококковых инфекций: фурункулез, пиомиозит - типичная гнойная инфекция мышечной ткани, вызываемая S. aureus, как правило, чувствительными к метициллину штаммами; стафилококковые инфекции, связанные с введением наркотиков инъекционным путем.Лечение: при инфекции, вызванной метициллинчувствительными S. aureus (MSSA) используют антистафилококковые беталактамы (нафциллин, оксациллин, цефазолин, цефтриаксон); как правило, стафилококки чувствительны также к клиндамицину, фторхиноло-нам и ТМП-СМК. Внутрь назначается: цефалексин 500 мг 4 раза в сутки, диклоксациллин 500 мг 4 раза в сутки, клиндамицин 300 мг 3 раза в сутки или фторхинолон.Цефалоспориновые антибиотики сегодня занимают одно из ведущих мест при лечении бактериальных инфекций. Широкий спектр микробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, низкая токсичность, синергизм с другими антибиотиками - делают цефалоспорины препаратами выбора при многих инфекционно-воспалительных заболеваниях.К III поколению цефалоспоринов относятся препараты, обладающие высокой активностью в отношении семейства Enterobacte-riaceae. гемофильной палочки, гонококков, менингококков, и меньше - в отношении грамположительных микроорганизмов.Одним из представителей цефалоспоринов III-поколения является цефтриаксон (офрамакс. "Ranbaxy", Индия). Цефтриаксон имеет более широкий спектр антимикробной активности. Антибиотик обладает стабильностью по отношению к в - лактамазам и высокой проницаемостью через стенку грамотрицательных микроорганизмов.Wniosek Problem rozwoju oporności bakterii na antybiotyki wymaga opracowania leków przeciwbakteryjnych o nowych mechanizmach działania. Białka podziału komórkowego mogą być kandydatami do roli celów dla antybiotyków o szerokim spektrum działania, ponieważ prawie wszystkie z nich są niezbędne do rozmnażania, a tym samym do istnienia kolonii bakteryjnych. i mogą wykazywać nieznaczną homologię z białkami ludzkimi, co komplikuje opracowanie bezpiecznych antybiotyków o szerokim spektrum działania.Dla pomyślnego rozwoju antybiotyków w przyszłości, oprócz badań przesiewowych chemikaliów, konieczne jest zastosowanie nowych podejść mających na celu stworzenie leków, które działają na znanych potencjalnych celach Przeszukiwanie bibliotek związków chemicznych na dużą skalę umożliwiło wykrycie kilku potencjalnych cząsteczek hamujących podział komórek. Okazało się, że są to związki blokujące funkcjonowanie najbardziej konserwatywnych białek podziału komórek: FtsZ i FtsA.Obecnie białka FtsZ i FtsA są najatrakcyjniejszymi celami poszukiwań leków przeciwbakteryjnych. Ponieważ w procesie podziału komórki zachodzi wiele interakcji białko-białko, możliwość wpływania na te interakcje może być przydatna do tworzenia leków.Intensywnie rozwijane są technologie poszukiwania substancji wpływających na interakcje białko-białko, a niektóre z nich mogą być skuteczne w poszukiwaniu nowych antybiotyków. Jednocześnie postępujący postęp w dziedzinie celowanego dostarczania leków może w przyszłości zwiększyć skuteczność leków przeciwbakteryjnych. Bibliografia

1. Albert A. Toksyczność selektywna. Fizykochemiczne podstawy terapii: w dwóch tomach / Per. z angielskiego. M.: Medycyna, 1989.

2. Alberts B., Bray D., Lewis J. i in. Biologia molekularna komórki: w dwóch tomach. M.: Mir, 1994.

3. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Farmakologia kliniczna i farmakoterapia. Przewodnik dla lekarzy. Moskwa: Wydawnictwo Universum, 1997.

4. Gaus G.F. Molekularne podstawy działania antybiotyków. / Per. z angielskiego. M.: „Mir”, 1975.

5. Jegorow N.S. Podstawy doktryny antybiotyków. Moskwa: Szkoła Wyższa, 1986.

6. Elinov N.P. Mikrobiologia chemiczna. Moskwa: Szkoła Wyższa, 1989.

7. lekarz medycyny Maszkowski. Leki. M., 1993, t. 1, s. 313-314.

8. Materiały z konferencji naukowo-praktycznej „Leki przeciwbakteryjne w praktyce terapeuty”, Petersburg, 16-17 maja 2000 r.

9. Michajłow I.B. Farmakologia kliniczna. Petersburg: Folio, 1999.

10. Strachunsky L.S., Kozlov S.N. Antybiotyki: farmakologia kliniczna. Smoleńsk: Amipress, 1994.

11. Jakowlew W.P. Chemioterapia przeciwbakteryjna w klinice niezakaźnej: nowe beta-laktamy, monobaktamy i chinolony. // Wyniki nauki i technologii. Moskwa, 1992, 201 stron.