Etapy rozwoju leku. Etapy rozwoju nowych leków
Algorytm tworzenia nowego leku
Opracowanie nowego leku zwykle obejmuje następujące kroki:
1. pomysł;
2. synteza laboratoryjna;
3. bioskryning;
4. badania kliniczne;
Poszukiwanie nowych leków rozwija się w następujących obszarach:
I. Synteza chemiczna leków
A. Synteza kierunkowa:
1) reprodukcja składników odżywczych;
2) tworzenie antymetabolitów;
3) modyfikacja cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej;
4) badanie struktury podłoża, z którym oddziałuje lek;
5) połączenie fragmentów strukturalnych dwóch związków o wymaganych właściwościach;
6) synteza oparta na badaniu przemian chemicznych substancji w organizmie (proleki; środki wpływające na mechanizmy biotransformacji substancji).
B. Sposób empiryczny:
1) przypadkowe znaleziska; 2) badania przesiewowe.
II. Pozyskiwanie preparatów z surowców leczniczych i izolacja poszczególnych substancji:
1) pochodzenie zwierzęce;
2) pochodzenie roślinne;
3) z minerałów.
III. Izolacja substancji leczniczych będących produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów; biotechnologia (inżynieria komórkowa i genetyczna)
Obecnie leki pozyskiwane są głównie na drodze syntezy chemicznej. Jednym z ważnych sposobów ukierunkowanej syntezy jest reprodukcja substancji biogennych powstałych w organizmach żywych lub ich antagonistach. Na przykład zsyntetyzowano epinefrynę, norepinefrynę, kwas y-aminomasłowy, prostaglandyny, szereg hormonów i inne związki fizjologicznie czynne. Jednym z najczęstszych sposobów znajdowania nowych leków jest chemiczna modyfikacja związków o znanej aktywności biologicznej. Ostatnio aktywnie wykorzystuje się komputerowe modelowanie interakcji substancji z substratem, takim jak receptory, enzymy itd., ponieważ struktura różnych cząsteczek w ciele jest dobrze ustalona. Komputerowe modelowanie cząsteczek, zastosowanie systemów graficznych oraz odpowiednich metod statystycznych pozwalają uzyskać w miarę pełny obraz trójwymiarowej struktury substancji farmakologicznych i rozkładu ich pól elektronowych. Takie podsumowanie informacji o substancjach fizjologicznie czynnych i substracie powinno ułatwić efektywne projektowanie potencjalnych ligandów o wysokiej komplementarności i powinowactwie. Poza ukierunkowaną syntezą, empiryczna droga otrzymywania leków nadal zachowuje pewną wartość. Jedną z odmian poszukiwań empirycznych jest badanie przesiewowe (dość pracochłonny test działania leku na szczurach, a następnie na ludziach).
W badaniu farmakologicznym potencjalnych leków szczegółowo badana jest farmakodynamika substancji: ich specyficzna aktywność, czas trwania efektu, mechanizm i lokalizacja działania. Ważnym aspektem badań jest farmakokinetyka substancji: wchłanianie, dystrybucja i przemiana w organizmie oraz drogi wydalania. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, toksyczność przy jednorazowym i długotrwałym stosowaniu, teratogenność, rakotwórczość, mutagenność. Konieczne jest porównanie nowych substancji ze znanymi lekami z tych samych grup. W ocenie farmakologicznej związków stosuje się różnorodne metody fizjologiczne, biochemiczne, biofizyczne, morfologiczne i inne.
Duże znaczenie ma badanie skuteczności substancji w odpowiednich stanach patologicznych (farmakoterapia eksperymentalna). Tak więc działanie terapeutyczne substancji przeciwdrobnoustrojowych jest testowane na zwierzętach zakażonych patogenami niektórych infekcji, lekami przeciw zarodkowymi - na zwierzętach z nowotworami eksperymentalnymi i spontanicznymi.
Wyniki badań substancji obiecujących jako leki są przekazywane do Komitetu Farmakologicznego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, w skład którego wchodzą eksperci różnych specjalności (głównie farmakolodzy i klinicyści). Jeżeli Komisja Farmakologiczna uzna przeprowadzone badania eksperymentalne za wyczerpujące, proponowany związek przekazywany jest do klinik posiadających niezbędne doświadczenie w badaniu substancji leczniczych.
Badanie kliniczne – badanie naukowe skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji produktów medycznych (w tym leków) u ludzi. Istnieje międzynarodowy standard „Dobra Praktyka Kliniczna”. Narodowy Standard Federacji Rosyjskiej GOSTR 52379-2005 „Dobra Praktyka Kliniczna” zawiera pełny synonim tego terminu – badanie kliniczne, które jednak jest mniej preferowane ze względów etycznych.
Podstawą prowadzenia badań klinicznych (testów) jest dokument międzynarodowej organizacji „International Conference on Harmonization” (ICG). Dokument ten nosi nazwę „Wytyczne dobrej praktyki klinicznej” („Opis standardu GCP”; Dobra Praktyka Kliniczna tłumaczy się jako „Dobra Praktyka Kliniczna”).
Oprócz lekarzy w dziedzinie badań klinicznych pracują zwykle inni specjaliści zajmujący się badaniami klinicznymi.
Badania kliniczne muszą być prowadzone zgodnie z podstawowymi zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej, standardem GCP oraz obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Przed rozpoczęciem badania klinicznego należy dokonać oceny związku między przewidywalnym ryzykiem a oczekiwanymi korzyściami dla uczestnika i społeczeństwa. Na pierwszy plan wysuwa się zasada pierwszeństwa praw, bezpieczeństwa i zdrowia podmiotu nad interesami nauki i społeczeństwa. Uczestnik może zostać włączony do badania wyłącznie na podstawie dobrowolnej świadomej zgody (IC), uzyskanej po szczegółowym zapoznaniu się z materiałami badawczymi. Zgoda ta jest poświadczona podpisem pacjenta (osoby badanej, wolontariusza).
Badanie kliniczne musi być naukowo uzasadnione oraz szczegółowo i jasno opisane w protokole badania. Ocena bilansu ryzyka i korzyści, a także przegląd i zatwierdzenie protokołu badania oraz innej dokumentacji związanej z prowadzeniem badań klinicznych należą do obowiązków Rady Ekspertów Organizacji/Niezależnej Komisji Etyki (IEC/IEC). Po zatwierdzeniu przez IRB/IEC badanie kliniczne może być kontynuowane.
W większości krajów badania kliniczne nowych leków zwykle przechodzą przez 4 fazy.
I faza. Przeprowadzany jest na małej grupie zdrowych ochotników. Ustala się optymalne dawki, które powodują pożądany efekt. Wskazane są również badania farmakokinetyczne dotyczące wchłaniania substancji, ich okresu półtrwania i metabolizmu. Zaleca się, aby takie badania wykonywali farmakolodzy kliniczni.
Druga faza. Przeprowadza się go na niewielkiej liczbie pacjentów (zwykle do 100-200) z chorobą, na którą oferowany jest lek. Szczegółowo bada się farmakodynamikę (w tym placebo) i farmakokinetykę substancji oraz odnotowuje się występujące działania niepożądane. Zaleca się, aby ta faza testowania była przeprowadzana w wyspecjalizowanych ośrodkach klinicznych.
Trzecia faza. Badanie kliniczne (kontrolowane z randomizacją) na dużej grupie pacjentów (do kilku tysięcy). Skuteczność (w tym „podwójna ślepa kontrola”) i bezpieczeństwo substancji są szczegółowo badane. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, w tym reakcje alergiczne i toksyczność leków. Przeprowadzane jest porównanie z innymi lekami z tej grupy. Jeśli wyniki badania są pozytywne, materiały są przesyłane do oficjalnej organizacji, która wyraża zgodę na rejestrację i wydanie leku do praktycznego użytku. W naszym kraju jest to Komitet Farmakologiczny Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, którego decyzje zatwierdza Minister Zdrowia.
Czwarta faza. Obszerne badanie leku na jak największej liczbie pacjentów. Najważniejsze są dane dotyczące skutków ubocznych i toksyczności, które wymagają szczególnie długoterminowej, uważnej obserwacji na dużą skalę. Ponadto oceniane są odległe wyniki leczenia. Uzyskane dane są sporządzane w formie specjalnego raportu, który jest przesyłany do organizacji, która wyraziła zgodę na wydanie leku. Ta informacja jest ważna dla dalszych losów leku (jego zastosowanie w szerokiej praktyce medycznej).
Jakość leków wytwarzanych przez przemysł chemiczno-farmaceutyczny oceniana jest zwykle metodami chemicznymi i fizykochemicznymi określonymi w Farmakopei Państwowej. W niektórych przypadkach, gdy struktura substancji czynnych jest nieznana lub metody chemiczne nie są wystarczająco czułe, stosuje się normalizację biologiczną. Odnosi się to do określenia aktywności leków na obiektach biologicznych (przez najbardziej typowe efekty).
Według znanego na całym świecie zasobu informacyjnego „Wikipedia”, w Rosji obecnie badane są nowe leki głównie w dziedzinie leczenia raka, drugie miejsce zajmuje leczenie chorób układu hormonalnego. Tak więc w naszych czasach tworzenie nowych leków jest całkowicie kontrolowane przez państwo i zarządzane przez nie instytucje.
Opracowywanie nowych leków odbywa się wspólnym wysiłkiem wielu dziedzin nauki, z główną rolą specjalistów z dziedziny chemii, farmakologii i farmacji. Stworzenie nowego leku to seria kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i normy zatwierdzone przez instytucje państwowe - Komitet Farmakopei, Komitet Farmakologiczny, Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej w celu wprowadzenia nowe leki.
Proces tworzenia nowych leków odbywa się zgodnie z międzynarodowymi standardami GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) oraz GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Oznaką zgodności opracowywanego nowego leku z tymi standardami jest oficjalne zatwierdzenie procesu IND (Investigation New Drug) do dalszych badań.
Pozyskanie nowej substancji czynnej (substancji czynnej lub kompleksu substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.
Obejrzano: 12173 | Dodano: 24 marca 2013Źródłami leków mogą być:
- Produkty syntezy chemicznej. Obecnie większość leków pozyskuje się w ten sposób. Istnieje kilka sposobów na znalezienie leków wśród produktów syntezy chemicznej:
- przesiewowe badania farmakologiczne. doekran- przesiać). Metoda wyszukiwania substancji o określonym rodzaju aktywności farmakologicznej wśród różnorodnych związków chemicznych syntetyzowanych przez chemików na specjalne zamówienie. Po raz pierwszy z badań farmakologicznych skorzystał niemiecki naukowiec Domagk, który pracował w koncernie chemicznym IG-FI i poszukiwał środków przeciwdrobnoustrojowych wśród związków syntetyzowanych do barwienia tkanin. Stwierdzono, że jeden z tych barwników, czerwony streptocyd, ma działanie przeciwdrobnoustrojowe. W ten sposób odkryto sulfonamidy. Badania przesiewowe to niezwykle czasochłonny i kosztowny proces: aby wykryć pojedynczy lek, badacz musi przetestować kilkaset lub tysiące związków. Tak więc Paul Ehrlich w poszukiwaniu leków przeciwsyfilowych przebadał około 1000 organicznych związków arszeniku i bizmutu i tylko 606 lek, salwarsan, okazał się dość skuteczny. Obecnie do badań przesiewowych konieczne jest zsyntetyzowanie co najmniej 10 000 związków macierzystych, aby z większą dozą pewności wierzyć, że jest wśród nich jeden (!) Potencjalnie skuteczny lek.
- Projektowanie molekularne leków. Stworzenie tomografii skaningowej i analizy dyfrakcyjnej promieniowania rentgenowskiego, rozwój technologii komputerowych umożliwiły uzyskanie trójwymiarowych obrazów aktywnych centrów receptorów i enzymów oraz dobranie do nich cząsteczek, których konfiguracja dokładnie odpowiada ich kształtowi. Inżynieria molekularna nie wymaga syntezy tysięcy związków i ich testowania. Badacz natychmiast tworzy kilka cząsteczek idealnie dopasowanych do biologicznego podłoża. Jednak pod względem kosztów ta metoda nie jest gorsza od badań przesiewowych. Inhibitory neuraminidazy, nowej grupy leków przeciwwirusowych, uzyskano metodą projektowania molekularnego.
- Reprodukcja składników odżywczych. W ten sposób uzyskano środki mediatorowe - adrenalinę, norepinefrynę, prostaglandyny; środki o działaniu hormonów przysadki (oksytocyna, wazopresyna), tarczycy, nadnerczy.
- Ukierunkowana modyfikacja cząsteczek o znanej już aktywności. Na przykład stwierdzono, że wprowadzenie atomów fluoru do cząsteczek leku z reguły zwiększa ich aktywność. Poprzez fluorowanie kortyzolu powstały silne preparaty glukokortykoidowe, a poprzez fluorowanie chinolonów otrzymano najaktywniejsze środki przeciwdrobnoustrojowe – fluorochinolony.
- Synteza farmakologicznie czynnych metabolitów. Badając metabolizm środka uspokajającego, diazepamu, stwierdzono, że w wątrobie powstaje z niego substancja o działaniu uspokajającym, oksazepam. Obecnie oksazepam jest syntetyzowany i wytwarzany jako osobny lek.
- Przypadkowe znaleziska (metoda „serendipity”). Metoda wzięła swoją nazwę od opowieści Horacego Walpole'a „Trzy księżniczki Serendipi”. Siostry te często bezwiednie dokonywały udanych odkryć i same znajdowały rozwiązania problemów. Przykładem „szczęśliwego” pozyskania leku jest powstanie penicyliny, co w dużej mierze wynikało z faktu, że A. Fleming przypadkowo zwrócił uwagę na fakt, że mikroorganizmy zginęły w spleśniałym kubku, zapomnianym w termostacie na Boże Narodzenie. Czasami przypadkowe odkrycia są wynikiem pomyłki. Na przykład, błędnie wierząc, że przeciwdrgawkowe działanie fenytoiny wynika z faktu, że jest ona antagonistą kwasu foliowego, pracownicy Glaxo Wellcome zsyntetyzowali lamotryginę, nowy lek przeciwdrgawkowy. Okazało się jednak, że po pierwsze działanie fenytoiny nie jest związane z kwasem foliowym, a po drugie sama lamotrygina nie ingeruje w metabolizm folianów.
- Składniki surowców roślinnych. Wiele roślin zawiera substancje o przydatnych właściwościach farmakologicznych, a odkrywanie coraz to nowych związków trwa do dziś. Powszechnie znanymi przykładami leków pochodzących z leczniczych materiałów roślinnych jest morfina wyizolowana z maku lekarskiego ( Papaversomniferum), atropina pochodząca z belladonny ( Atropabelladona).
- Tkanki zwierzęce. Niektóre preparaty hormonalne pozyskiwane są z tkanek zwierzęcych – insulina z tkanek trzustki świń, estrogeny z moczu ogierów, FSH z moczu kobiet.
- Produkty żywotnej aktywności mikroorganizmów. Szereg antybiotyków, leków stosowanych w leczeniu miażdżycy z grupy statyn uzyskuje się z płynu hodowlanego różnych grzybów i bakterii.
- Surowce mineralne. Wazelina pozyskiwana jest z produktów ubocznych rafinacji ropy naftowej, która jest stosowana jako baza maści.
Każdy lek, zanim zostanie zastosowany w medycynie praktycznej, musi przejść pewną procedurę badania i rejestracji, która gwarantowałaby z jednej strony skuteczność leku w leczeniu tej patologii, a z drugiej jego bezpieczeństwo . Wprowadzanie leków dzieli się na kilka etapów (patrz tabela 1).
Schemat 2 przedstawia główne etapy ruchu leków w procesie ich opracowywania i badania. Po zakończeniu badań klinicznych III fazy dokumentacja jest ponownie przekazywana do Komisji Farmakologicznej (objętość kompletnego dossier może wynosić do 1 mln stron) i zostaje zarejestrowana w Państwowym Rejestrze Leków i Wyrobów Medycznych w ciągu 1-2 lat . Dopiero po tym koncern farmakologiczny ma prawo rozpocząć przemysłową produkcję produktu leczniczego i jego dystrybucję za pośrednictwem sieci aptek.
Tabela 1. Krótki opis głównych etapów rozwoju nowych leków.
| Etap | krótki opis |
| Badania przedkliniczne (»4 lata) Po zakończeniu materiały są przekazywane do badania Komisji Farmakologicznej, która upoważnia do prowadzenia badań klinicznych. |
|
| Badania kliniczne (» 8-9 lat) Zawiera 3 fazy. Badanie dokumentacji przez Komisję Farmakologiczną przeprowadza się po zakończeniu każdego etapu. Lek można wycofać na dowolnym etapie. |
|
Schemat 2. Główne etapy badań i wprowadzania leku do praktyki medycznej.
Jednak równolegle ze sprzedażą leku koncern farmaceutyczny organizuje IV fazy badań klinicznych (badania postmarketingowe). Celem tej fazy jest identyfikacja rzadkich, ale potencjalnie niebezpiecznych skutków ubocznych leku. Uczestnikami tej fazy są wszyscy praktycy, którzy przepisują lek oraz pacjent, który go używa. W przypadku wykrycia poważnych braków lek może zostać wycofany z powodu obaw. Na przykład, po tym, jak nowa grepafloksacyna fluorochinolonowa trzeciej generacji pomyślnie przeszła wszystkie etapy testów i trafiła do sprzedaży, producent wycofał lek w niecały rok. W badaniach po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono, że grepafloksacyna jest przyczyną śmiertelnych zaburzeń rytmu serca.
Organizując i prowadząc badania kliniczne należy spełnić następujące wymagania:
- Badanie musi być kontrolowane – tj. Równolegle z grupą badanego leku należy rekrutować grupę, która otrzymuje standardowy lek porównawczy (kontrola pozytywna) lub nieaktywny lek, który z wyglądu naśladuje badany lek (kontrola placebo). Jest to konieczne w celu wyeliminowania elementu autohipnozy w leczeniu tego leku. W zależności od rodzaju sterowania istnieją:
- Proste ślepe badanie: pacjent nie wie, czy przyjmuje nowy lek, czy lek kontrolny (placebo).
- Badanie z podwójnie ślepą próbą: zarówno pacjent, jak i lekarz wydający leki i oceniający ich działanie nie wiedzą, czy pacjent otrzymuje nowy lek, czy lek kontrolny. Tylko kierownik badania ma tę informację.
- Badanie z potrójną ślepą próbą: ani pacjent, ani lekarz i kierownik badania nie wiedzą, która grupa jest leczona nowym lekiem, a która środkami kontrolnymi. Informacje na ten temat są u niezależnego obserwatora.
- Badanie musi być randomizowane – tj. jednorodną grupę pacjentów należy losowo podzielić na grupy eksperymentalne i kontrolne.
- Badanie musi być zorganizowane zgodnie ze wszystkimi normami i zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej.
Tworzenie leków to długi proces, który obejmuje kilka głównych etapów – od prognozowania po wdrożenie w aptece.
Stworzenie nowego leku to seria kolejnych etapów, z których każdy musi być zgodny z pewnymi przepisami i normami zatwierdzonymi przez instytucje państwowe, Komitet Farmakopei, Komitet Farmakologiczny, Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej w celu wprowadzenia nowych leków.
Rozwój nowego LP obejmuje następujące etapy:
- 1) Pomysł stworzenia nowego LP. Zwykle powstaje w wyniku wspólnej pracy naukowców dwóch specjalności: farmakologów i chemików syntetycznych. Już na tym etapie dokonywana jest wstępna selekcja syntetyzowanych związków, które zdaniem ekspertów mogą być substancjami potencjalnie biologicznie czynnymi.
- 2) Synteza wybranych struktur. Na tym etapie dokonywana jest również selekcja, w wyniku której substancje itp. nie są poddawane dalszym badaniom.
- 3) Badania farmakologiczne i badania przedkliniczne. Główny etap, podczas którego selekcjonowane są mało obiecujące substancje zsyntetyzowane na poprzednim etapie.
- 4) Testy kliniczne. Jest wykonywany tylko dla obiecujących substancji biologicznie czynnych, które przeszły wszystkie etapy badań farmakologicznych.
- 5) Opracowanie technologii wytwarzania nowego leku i bardziej racjonalnego produktu leczniczego.
- 6) Przygotowanie dokumentacji regulacyjnej, w tym metod kontroli jakości zarówno samego leku, jak i jego produktu leczniczego.
- 7) Wprowadzenie leków do produkcji przemysłowej i rozwój wszystkich etapów produkcji w fabryce.
Pozyskanie nowej substancji czynnej (substancji czynnej lub kompleksu substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.
- - Sposób empiryczny: screening, przypadkowe znaleziska;
- - Synteza ukierunkowana: odtwarzanie struktury substancji endogennych, modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek;
- - Celowa synteza (racjonalne projektowanie związku chemicznego), oparta na zrozumieniu zależności „struktura chemiczna – działanie farmakologiczne”.
Ścieżka empiryczna (z greckiego empeiria - doświadczenie) tworzenia substancji leczniczych opiera się na metodzie „prób i błędów”, w której farmakolodzy biorą szereg związków chemicznych i określają, za pomocą zestawu testów biologicznych (na poziomie molekularnym, komórkowym). , na poziomie narządów i na całym zwierzęciu), obecność lub brak określonej aktywności farmakologicznej. Zatem obecność aktywności przeciwdrobnoustrojowej jest określana na mikroorganizmach; działanie przeciwskurczowe - na izolowane narządy mięśni gładkich (ex vivo); aktywność hipoglikemiczna poprzez zdolność do obniżania poziomu cukru we krwi badanych zwierząt (in vivo). Następnie spośród badanych związków chemicznych wybiera się te najaktywniejsze i porównuje stopień ich aktywności farmakologicznej i toksyczności z istniejącymi lekami stosowanymi standardowo. Ten sposób doboru substancji czynnych nazywamy screeningiem narkotykowym (z angielskiego screen - przesiać, sortować). Szereg leków zostało wprowadzonych do praktyki medycznej w wyniku przypadkowych odkryć. W ten sposób ujawniono działanie przeciwdrobnoustrojowe barwnika azowego z łańcuchem bocznym sulfanilamidu (czerwony streptocyd), w wyniku którego pojawiła się cała grupa środków chemioterapeutycznych, sulfanilamid.
Innym sposobem tworzenia substancji leczniczych jest otrzymywanie związków o określonym rodzaju aktywności farmakologicznej. Nazywa się to ukierunkowaną syntezą substancji leczniczych.
Pierwszym etapem takiej syntezy jest reprodukcja substancji powstających w żywych organizmach. W ten sposób zsyntetyzowano epinefrynę, norepinefrynę, szereg hormonów, prostaglandyny i witaminy.
Modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek umożliwia tworzenie substancji leczniczych o silniejszym działaniu farmakologicznym i mniejszych skutkach ubocznych. Tym samym zmiana budowy chemicznej inhibitorów anhydrazy węglanowej doprowadziła do powstania diuretyków tiazydowych, które mają silniejsze działanie moczopędne.
Wprowadzenie dodatkowych rodników i fluoru do cząsteczki kwasu nalidyksowego umożliwiło otrzymanie nowej grupy środków przeciwdrobnoustrojowych, fluorochinolonów, o rozszerzonym spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego.
Ukierunkowana synteza substancji leczniczych oznacza tworzenie substancji o ustalonych właściwościach farmakologicznych. Synteza nowych struktur o zakładanej aktywności odbywa się najczęściej w klasie związków chemicznych, w których znaleziono już substancje o określonym kierunku działania. Przykładem jest tworzenie blokerów receptora histaminowego H2. Wiadomo było, że histamina jest silnym stymulatorem wydzielania kwasu solnego w żołądku i że leki przeciwhistaminowe (stosowane w reakcjach alergicznych) nie odwracają tego efektu. Na tej podstawie stwierdzono, że istnieją podtypy receptorów histaminowych, które pełnią różne funkcje, a te podtypy receptorów są blokowane przez substancje o różnej budowie chemicznej. Postawiono hipotezę, że modyfikacja cząsteczki histaminy może prowadzić do powstania selektywnych antagonistów żołądkowego receptora histaminowego. W wyniku racjonalnego zaprojektowania cząsteczki histaminy w połowie lat 70. XX wieku pojawił się środek przeciwwrzodowy cymetydyna, pierwszy bloker receptorów histaminowych H2. Izolacja substancji leczniczych z tkanek i narządów zwierząt, roślin i minerałów
W ten sposób wyodrębnia się substancje lecznicze lub kompleksy substancji: hormony; preparaty galenowe, nowogalenowe, preparaty narządowe i substancje mineralne. Izolacja substancji leczniczych, będących produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów, metodami biotechnologicznymi (inżynieria komórkowa i genetyczna). Izolacja substancji leczniczych, będących produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów, odbywa się za pomocą biotechnologii.
Biotechnologia wykorzystuje systemy biologiczne i procesy biologiczne na skalę przemysłową. Powszechnie stosuje się mikroorganizmy, kultury komórkowe, kultury tkankowe roślin i zwierząt.
Antybiotyki półsyntetyczne są otrzymywane metodami biotechnologicznymi. Ogromnym zainteresowaniem cieszy się produkcja insuliny ludzkiej na skalę przemysłową za pomocą inżynierii genetycznej. Opracowano biotechnologiczne metody otrzymywania somatostatyny, hormonu folikulotropowego, tyroksyny i hormonów steroidowych. Po otrzymaniu nowej substancji czynnej i określeniu jej głównych właściwości farmakologicznych przechodzi szereg badań przedklinicznych.
Różne leki mają różne daty ważności. Okres trwałości to okres, w którym produkt leczniczy musi w pełni spełniać wszystkie wymagania odpowiedniej państwowej normy jakości. Stabilność (odporność) substancji leczniczej (DS) i jej jakość są ze sobą ściśle powiązane. Kryterium stabilności jest zachowanie jakości leku. Spadek ilościowej zawartości substancji farmakologicznie czynnej w leku potwierdza jego niestabilność. Proces ten charakteryzuje się stałą szybkości rozkładu leku. Spadkowi zawartości ilościowej nie powinno towarzyszyć tworzenie się produktów toksycznych ani zmiana właściwości fizykochemicznych leku. Z reguły 10% spadek ilości leków nie powinien nastąpić w ciągu 3-4 lat w gotowych postaciach dawkowania i w ciągu 3 miesięcy w lekach przygotowanych w aptece.
Okres przechowywania leków rozumiany jest jako okres, w którym muszą one w pełni zachować swoją aktywność terapeutyczną, nieszkodliwość oraz, pod względem cech jakościowych i ilościowych, spełniać wymagania GF lub FS, zgodnie z którymi zostały wydane i przechowywane na warunkach przewidzianych w tych artykułach.
Po upływie terminu ważności produkt leczniczy nie może być stosowany bez kontroli jakości i odpowiedniej zmiany ustalonej daty ważności.
Procesy zachodzące podczas przechowywania leków mogą prowadzić do zmiany ich składu chemicznego lub właściwości fizycznych (powstawanie osadu, zmiana koloru lub stanu skupienia). Procesy te prowadzą do stopniowej utraty aktywności farmakologicznej lub powstawania zanieczyszczeń zmieniających kierunek działania farmakologicznego.
Okres przechowywania leków zależy od zachodzących w nich procesów fizycznych, chemicznych i biologicznych. Na procesy te duży wpływ ma temperatura, wilgotność, światło, pH środowiska, skład powietrza i inne czynniki.
Procesy fizyczne zachodzące podczas przechowywania leków obejmują: wchłanianie i utratę wody; zmiana stanu fazowego, na przykład topienie, parowanie lub sublimacja, delaminacja, zgrubienie cząstek fazy rozproszonej itp. Tak więc przy przechowywaniu substancji lotnych (roztwór amoniaku, bromokamfor, jod, jodoform, olejki eteryczne) zawartość leku w postaci dawkowania może ulec zmianie.
Procesy chemiczne przebiegają w postaci reakcji hydrolizy, utleniania-redukcji, racemizacji, tworzenia związków wielkocząsteczkowych. Procesy biologiczne powodują zmiany w lekach pod wpływem żywotnej aktywności mikroorganizmów, co prowadzi do zmniejszenia stabilności leków i infekcji ludzi.
Leki są najczęściej skażone saprofitami, które są szeroko rozpowszechnione w środowisku. Saprofity są w stanie rozkładać substancje organiczne: białka, lipidy, węglowodany. Drożdże i grzyby nitkowate niszczą alkaloidy, antypirynę, glikozydy, glukozę, różne witaminy.
Okres przechowywania leków może zostać znacznie skrócony z powodu złej jakości opakowania. Na przykład podczas przechowywania roztworów do wstrzykiwań w fiolkach lub ampułkach wykonanych z niskiej jakości szkła, krzemian sodu i potasu przechodzi ze szkła do roztworu. Prowadzi to do wzrostu wartości pH medium i powstawania tzw. „błysków” (rozbite drobinki szkła). Wraz ze wzrostem pH sole alkaloidów i syntetycznych zasad zawierających azot rozkładają się ze zmniejszeniem lub utratą efektu terapeutycznego i tworzeniem się produktów toksycznych. Roztwory alkaliczne katalizują utlenianie kwasu askorbinowego, chlorpromazyny, ergotalu, vikasolu, witamin, antybiotyków, glikozydów. Ponadto alkaliczność szkła sprzyja również rozwojowi mikroflory.
Trwałość leków można wydłużyć poprzez stabilizację.
Stosowane są dwie metody stabilizacji leków - fizyczna i chemiczna.
Metody stabilizacji fizycznej z reguły opierają się na ochronie substancji leczniczych przed niekorzystnym wpływem środowiska zewnętrznego. W ostatnich latach zaproponowano szereg fizycznych metod zwiększania stabilności leków podczas ich wytwarzania i przechowywania. Na przykład stosuje się liofilizację substancji termolabilnych. Tak więc wodny roztwór penicyliny benzylowej zachowuje swoją aktywność przez 1–2 dni, podczas gdy lek odwodniony jest aktywny przez 2–3 lata. Roztwory w ampułkach można przeprowadzać w strumieniu gazów obojętnych. Możliwe jest nakładanie powłok ochronnych na stałe układy niejednorodne (tabletki, drażetki, granulki), a także mikrokapsułkowanie.
Jednak metody stabilizacji fizycznej nie zawsze są skuteczne. Dlatego częściej stosuje się metody stabilizacji chemicznej polegające na wprowadzeniu do leków specjalnych zaróbek - stabilizatorów. Stabilizatory zapewniają stabilność właściwości fizykochemicznych, mikrobiologicznych, aktywności biologicznej leków przez pewien okres ich przechowywania. Stabilizacja chemiczna ma szczególne znaczenie w przypadku leków poddawanych różnego rodzaju sterylizacji, zwłaszcza termicznej. Zatem stabilizacja leków jest złożonym problemem, obejmującym badanie oporności leków w postaci rzeczywistych roztworów lub układów rozproszonych na przemiany chemiczne i skażenie mikrobiologiczne.
Pytanie 1. Zasady odkrywania nowych leków, sposoby wprowadzania ich do praktyki lekarskiej
Postęp farmakologii charakteryzuje się ciągłym poszukiwaniem i tworzeniem nowych leków. Tworzenie leków zaczyna się od badań chemików i farmakologów, których twórcza współpraca jest absolutnie niezbędna w odkrywaniu nowych leków. Jednocześnie poszukiwania nowych środków rozwijają się w kilku kierunkach.
Główną drogą jest synteza CHEMICZNA leków, która może być realizowana w formie syntezy KIERUNKOWEJ lub mieć ścieżkę EMPIRYCZNĄ. Jeśli ukierunkowana synteza wiąże się z reprodukcją substancji biogennych (insulina, adrenalina, norepinefryna), tworzeniem antymetabolitów (PABA-sulfanilamidy), modyfikacją cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej (zmiany w strukturze ) itp., to ścieżka empiryczna składa się albo z losowych znalezisk, albo z poszukiwania przez przesiewanie, czyli przesiewanie różnych związków chemicznych pod kątem aktywności farmakologicznej.
Jednym z przykładów ustaleń empirycznych jest przypadek odkrycia efektu hipoglikemicznego przy stosowaniu sulfonamidów, co w konsekwencji doprowadziło do powstania syntetycznych sulfonamidowych perforowanych leków przeciwcukrzycowych (butamid, chlorpropamid).
Inny wariant empirycznego sposobu tworzenia leków jest również bardzo pracochłonny - METODA PRZESIEWOWA. Jest to jednak nieuniknione, zwłaszcza jeśli bada się nową klasę związków chemicznych, których właściwości na podstawie ich struktury są trudne do przewidzenia (sposób nieefektywny). I tutaj ogromną rolę odgrywa obecnie komputeryzacja badań naukowych.
Obecnie leki uzyskuje się głównie poprzez ukierunkowaną syntezę chemiczną, którą można przeprowadzić a) przez podobieństwo (wprowadzenie dodatkowych łańcuchów, rodników) b) przez komplementarność, czyli dopasowanie do dowolnych receptorów tkanek i narządów.
W arsenale leków, oprócz leków syntetycznych, znaczące miejsce zajmują leki i poszczególne substancje z SUROWCÓW LECZNICZYCH pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, a także z różnych minerałów. Są to przede wszystkim preparaty galenowe, nowogalenowe, alkaloidy, glikozydy. Tak więc morfinę, kodeinę, papawerynę otrzymuje się z opium, rezerpinę z serpentyny rauflphia, a glikozydy nasercowe - digitoksynę, digoksynę - z naparstnicy; z wielu gruczołów dokrewnych bydła - hormonów, leków immunoaktywnych (insulina, tarczyca, taktivin itp.).
Niektóre leki są produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów. Przykładem są antybiotyki. Substancje lecznicze pochodzenia roślinnego, zwierzęcego, drobnoustrojowego, grzybowego często służą jako podstawa ich syntezy, a także późniejszych przemian chemicznych i produkcji leków półsyntetycznych i syntetycznych.
Nabierają rozpędu w tworzeniu leków dzięki wykorzystaniu metod inżynierii genetycznej (insulina itp.).
Nowy lek, po przejściu przez wszystkie te „sita” (badanie farmakoaktywności, farmakodynamiki, farmakokinetyki, badanie skutków ubocznych, toksyczności itp.), jest dopuszczony do badań klinicznych. Wykorzystuje metodę „ślepej kontroli”, efekt placebo, metodę podwójnej „ślepej kontroli”, kiedy ani lekarz, ani pacjent nie wiedzą, kiedy stosuje się placebo. Tylko specjalna komisja wie. Badania kliniczne prowadzone są na ludziach, aw wielu krajach na ochotnikach. Tu oczywiście jest masa prawnych, deontologicznych, moralnych aspektów problemu, które wymagają jasnego opracowania, uregulowania i zatwierdzenia przepisów w tym zakresie.
Niektóre odkrycia z dziedziny farmakologii i ich zastosowanie w praktyce medycznej:
1865 – ustalono wpływ glikozydów nasercowych na serce
1879 – odkrycie nitrogliceryny
1921 – odkrycie insuliny
1939 - odkrycie penicyliny
1942 - odkrycie pierwszych leków przeciwnowotworowych
1952 – odkrycie leków psychotropowych
1955 - doustne środki antykoncepcyjne
1958 – pierwsze beta-blokery
1987 – grupa statyn (leki obniżające poziom lipidów)
1992 - inhibitory ACE
1994 Inhibitory pompy protonowej
pytanie 2. . Leki zwiotczające mięśnie o działaniu obwodowym (leki kuraropodobne) Klasyfikacja, mechanizm działania, farmakodynamika Leki: bromek pipekuronium (arduan), jodek suksametonium (ditilina), atrakurium (trakrium), tubokuraryna Wskazania i przeciwwskazania do stosowania. Środki przedawkowania.
Klasyfikacja:
1) Środki antydepolaryzacyjne:
chlorek tubokuraryny
Bromek pankuronium
Bromek pipekuronium
2) Środki depolaryzujące:
3) Działanie mieszane typu In-va:
dioksonium
1 Leki antydepolaryzujące blokują receptory n-cholinergiczne i zapobiegają depolaryzującemu działaniu acetylocholiny. Efekt blokowania kanałów jonowych ma drugorzędne znaczenie. Środki przeciwdepolaryzujące mogą być konkurencyjnymi i niekonkurencyjnymi n-antycholinergicznymi. Tak więc możliwy jest prawdziwy konkurencyjny antagonizm między substancją kurarypodobną (na przykład tubokuraryną) a acetylocholiną pod względem jej wpływu na receptory n-cholinergiczne. Jeżeli na tle blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez tubokurarynę, w rejonie receptorów n-cholinergicznych płytki końcowej, stężenie acetylocholiny znacznie wzrośnie, doprowadzi to do przywrócenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (działająca konkurencyjnie acetylocholina wypiera tubokuraryna związana z receptorami cholinergicznymi). Jeśli w tym samym czasie stężenie tubokuraryny zostanie ponownie zwiększone do określonych wartości, wówczas ponownie wystąpi efekt blokowania. Leki curariform działające na tej zasadzie nazywane są konkurencyjnymi. Konkurencyjne leki obejmują również pankuronium (pavulon), pipekuronium (arduan). Ponadto istnieją leki typu niekonkurencyjnego (na przykład prestonalne). W tym przypadku lek podobny do kurary i acetylocholina wydają się reagować z różnymi, ale powiązanymi substratami receptora płytki końcowej.
2. Środki depolaryzujące (na przykład ditylina) pobudzają receptory n-cholinergiczne i powodują trwałą depolaryzację błony postsynaptycznej. Początkowo rozwój depolaryzacji objawia się drganiami mięśni-fascykulacjami (przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe ustępuje na krótki czas). Po krótkim czasie pojawia się efekt myparalityczny.
3. Oddzielne leki kurariogenne mają mieszany rodzaj działania (może występować połączenie właściwości depolaryzujących i antydepolaryzujących). Do tej grupy należy dioksonium (lek depolaryzujący, niekonkurencyjny). Po pierwsze powoduje krótkotrwałą depolaryzację, która zostaje zastąpiona blokiem niedepolaryzującym.
W zależności od czasu trwania działania myparalitycznego leki podobne do kurary można warunkowo podzielić na trzy grupy: krótko działające (5-10 minut) - ditilin, średnioterminowe (20-50 minut) - tubokuraryna, pipekuronium, pankuronium.
Większość leków kurarypodobnych wykazuje wysoką selektywność działania w stosunku do synaps nerwowo-mięśniowych. Mogą jednak również wpływać na inne części łuku odruchowego. Szereg substancji przeciwdepolaryzujących ma umiarkowaną aktywność ganglioblokującą (zwłaszcza tubokurarynę), której jednym z objawów jest obniżenie ciśnienia krwi, a także działanie depresyjne na receptory n-cholinergiczne strefy zatoki szyjnej i rdzenia nadnerczy. W przypadku niektórych substancji (pankuronium) odnotowano wyraźny wpływ m-antycholinergiczny (wagolityczny) na serce, co prowadzi do tachykardii.
Tubokuraryna i niektóre inne leki mogą stymulować uwalnianie histaminy, czemu towarzyszy spadek ciśnienia krwi, wzrost napięcia mięśni oskrzeli.
Depolaryzujące środki podobne do kurary mają pewien wpływ na równowagę elektrolitową. W wyniku depolaryzacji błony postsynaptycznej jony potasu opuszczają mięśnie szkieletowe i wzrasta ich zawartość w płynie pozakomórkowym i osoczu krwi. Może to być przyczyną arytmii serca.
Substancje depolaryzujące kuraripodobne stymulują zakończenia pierścieniowo-spiralne mięśni szkieletowych. Prowadzi to do wzrostu impulsów aferentnych we włóknach proprioceptywnych i może powodować zahamowanie odruchów monosynaptycznych.
Leki kuraropodobne, będące czwartorzędowymi związkami amonowymi, słabo wchłaniają się w przewodzie pokarmowym, dlatego podaje się je pozajelitowo, zwykle dożylnie.
Leki podobne do kurary są szeroko stosowane w anestezjologii podczas różnych zabiegów chirurgicznych. Powodując rozluźnienie mięśni szkieletowych, znacznie ułatwiają wykonywanie wielu operacji narządów klatki piersiowej i jamy brzusznej, a także kończyn górnych i dolnych. Służą do intubacji tchawicy, bronchoskopii, redukcji zwichnięć i repozycji odłamów kostnych. Ponadto leki te są czasami stosowane w leczeniu tężca za pomocą terapii elektrowstrząsowej.
Skutki uboczne leków podobnych do kurary nie są groźne. Ciśnienie krwi może spadać (tubokuraryna) i wzrastać (ditilina). W przypadku wielu leków typowa jest tachykardia. Czasami występują zaburzenia rytmu serca (ditilin), skurcz oskrzeli (tubokuraryna), zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe (ditilin). Substancje depolaryzujące charakteryzują się bólem mięśni. U osób z genetycznie uwarunkowanym niedoborem cholinesterazy osoczowej ditilina może powodować przedłużający się bezdech (do 6-8 godzin lub dłużej zamiast zwykłych 5-10 minut).
Leki podobne do kurary należy stosować ostrożnie w chorobach wątroby, nerek, a także w starszym wieku.
Należy pamiętać, że leki podobne do kurary przygnębiają lub całkowicie wyłączają oddychanie. Dlatego mogą być stosowane w praktyce medycznej tylko w obecności antagonistów i wszystkich niezbędnych warunków sztucznego oddychania.
Pytanie 3. Leki przeciwdławicowe beta-blokery i blokery kanału wapniowego. Mechanizm działania przeciwdławicowego, farmakodynamika. Charakterystyka porównawcza - propranolol (anaprilin), atenolol (tenormin), werapamil, (izoptyna), nifedypina. Wskazania do wizyty. Efekt uboczny.
BETA-BLOCKERY
W ostatnich latach ta grupa leków znalazła szerokie zastosowanie w leczeniu wielu chorób terapeutycznych.
Istnieją nieselektywne beta-blokery (timolol, propranolol, sotalol, nadolol, oksprenolol, pindolol itp.) oraz selektywne beta-1-blokery (metoprolol, atenolol, acebutolol itp.).
Aktywność terapeutyczna tej grupy leków w dławicy piersiowej wynika z ich zdolności do blokowania wpływu współczulnego układu nerwowego na serce, co prowadzi do zmniejszenia jego pracy i zmniejszenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy.
ANAPRILIN (propranolol, inderal, obzidan; tabletki 0,01 i 0,04) jest niekardioselektywnym beta-blokerem bez własnej aktywności sympatykomimetycznej o krótkim czasie działania. Anaprilin zmniejsza wszystkie 4 funkcje serca, przede wszystkim kurczliwość mięśnia sercowego. Najbardziej wyraźny efekt obserwuje się w ciągu 30-60 minut, efekt terapeutyczny, ze względu na krótki okres półtrwania (2,5-3,2 godziny), trwa 5-6 godzin. Oznacza to, że lek należy przyjmować 4-5 razy dziennie. Anaprilin stosuje się tylko w zapobieganiu atakom dusznicy bolesnej, tylko w jej typowej postaci, ponieważ przy naczynioskurczowej postaci dusznicy bolesnej na tle zablokowanych receptorów beta-adrenergicznych katecholaminy zwiększają skurcz naczyń wieńcowych.
Skutki uboczne: zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego, bradykardia, blokada przedsionkowo-komorowa, skurcz oskrzeli; nudności, wymioty, biegunka, ogólne osłabienie, zawroty głowy, czasem reakcje alergiczne. Depresja jest możliwa. Przy równoczesnym stosowaniu środków hipoglikemizujących - ryzyko hipoglikemii.
ANTAGONIŚCI WAPNIA (BLOKERY KANAŁU WAPNIA)
Znaczenie wapnia w wykonywaniu przez organizm funkcji życiowych jest ogromne. Wapń jest niezbędny do regulacji procesów pobudzających i hamujących zarówno w mięśniach gładkich, jak i szkieletowych. Pochodzący ze środowiska zewnętrznego lub z magazynu wewnątrzkomórkowego pod wpływem różnych bodźców wapń oddziałuje z wiążącymi wapń białkami cytoplazmatycznymi, które działają jak regulatory.
W przypadku serca i naczyń krwionośnych wartość wapnia jest nieco inna, co jest związane z przewagą (w sercu lub naczyniach krwionośnych) określonych białek wiążących wapń. W miokardiocytach znajduje się specjalne białko - troponina (leiotonina), aw miocytach naczyń gładkich - specjalne termostabilne białko zależne od wapnia kalmodulina. W zależności od tego, czy działają bardziej na troponinę czy kalmodulinę, niektóre blokery kanału wapniowego w większym stopniu wpływają na serce, podczas gdy inne wpływają na naczynia. Na przykład taki antagonista wapnia jak VERAPAMIL ma większy wpływ na serce (jego działanie antyarytmiczne jest bardzo ważne).
Działanie przeciwdławicowe tej grupy leków związane jest zarówno z ich bezpośrednim działaniem na mięsień sercowy, jak i przede wszystkim z wpływem na hemodynamikę obwodową. Antagoniści wapnia blokują jego wejście do komórek mięśni gładkich, zmniejszając w ten sposób jego zdolność do skurczu. Działanie tych leków na naczynia wieńcowe charakteryzuje się działaniem przeciwspastycznym, w wyniku czego zwiększa się przepływ krwi wieńcowej, a na skutek działania na naczynia obwodowe obniża się ciśnienie krwi. Zmniejsza to obciążenie następcze serca, poprawia przepływ krwi w strefie niedokrwiennej. Leki te zmniejszają mechaniczną pracę serca i zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, zwiększają liczbę zabezpieczeń. W przypadku stosowania u pacjentów zmniejsza się częstotliwość i intensywność napadów dusznicy bolesnej, a wzrasta tolerancja na aktywność fizyczną.
Najczęściej do tego celu stosuje się nifedypinę (synonimy: fenigidyna, corinfar, cordafen, cordipin, itp.; tab. 0, 01). Efekt pojawia się po 15-20 minutach i utrzymuje się 4-6 godzin. Lek jest gorszy od nitrogliceryny pod względem siły działania przeciwdławicowego.
W przeciwieństwie do werapamilu lek wykazuje słabe działanie antyarytmiczne, znacznie obniża ciśnienie rozkurczowe. Szczególnie dobrze rozluźnia naczynia wieńcowe w dławicy naczynioskurczowej. Ogólnie, przy tej postaci dusznicy bolesnej preferowani są antagoniści wapnia. Oprócz nifedypiny do przewlekłego leczenia dusznicy bolesnej stosuje się pochodne nifedypiny drugiej generacji powstałe w latach 80-tych: isradypinę (syn.:lomir).
Ta grupa leków daje niewielką liczbę skutków ubocznych: obniżenie ciśnienia krwi, bóle głowy, osłabienie mięśni, nudności, zaparcia. Ciągłe stosowanie leków przez 2-3 miesiące prowadzi do rozwoju tolerancji.
W przypadku dusznicy bolesnej z bradykardią stosuje się pochodną efedryny - OXYFEDRIN (ildamen, MYOPHEDRIN; tabletki 0,016). Lek wykazuje częściowe działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta-1 serca, ma bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia wieńcowe, zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego bez nadmiernego wzrostu zapotrzebowania na tlen. Inny podobny lek NONAKHLAZIN produkcji krajowej jest dostępny w tabletkach 0,03 - pochodna fenotiazyny. Lek ma pozytywne działanie inotropowe i zmniejsza napięcie tętnic wieńcowych.
W leczeniu pacjentów z dusznicą bolesną stosuje się również lek, taki jak dipirydamol (kurantil), pochodna pirymidyny. Lek ten działa na mikrokrążenie krwi w małych naczyniach, zapobiegając agregacji płytek krwi, zwiększa liczbę zabezpieczeń i intensywność obocznego przepływu krwi, jednak może powodować objaw „kradzieży”, zwłaszcza przy podawaniu dożylnym u pacjentów z ciężką miażdżycą naczyń wieńcowych, ponieważ lek powoduje rozszerzenie naczyń, które nie są dotknięte stwardnieniem. Z drugiej strony lek ten jest wskazany dla pacjentów z dusznicą bolesną, a także z różnych przyczyn zwiększoną krzepliwością krwi.
Środki takie jak validol mają działanie typu odruchowego. Skład tego leku obejmuje mentol (25% roztwór mentolu w mentolu estru kwasu izowalerianowego). Jest słabym środkiem przeciw dusznicy bolesnej, ma działanie uspokajające i umiarkowane odruchowe działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Wskazany w łagodnych postaciach dusznicy bolesnej.
Bilet 10
Przemysł chemiczny i farmaceutyczny produkuje ogromną liczbę leków terapeutycznych i profilaktycznych. Ponad 3000 leków zostało zarejestrowanych i wpisanych do Państwowego Rejestru w naszym kraju. Jednak przed farmakologami i chemikami stoi zadanie nieustannego poszukiwania i tworzenia nowych, skuteczniejszych środków terapeutycznych i profilaktycznych.
Szczególny sukces w tworzeniu nowych leków odniosła w drugiej połowie ubiegłego wieku farmakologia i przemysł farmaceutyczny. 60-90% nowoczesnych leków nie było znanych 30-40 lat temu. Rozwój i produkcja nowych leków to długi proces wnikliwych, wieloetapowych badań farmakologicznych oraz wszechstronne działania organizacyjne farmakologów, chemików i farmaceutów.
Tworzenie leków można podzielić na kilka etapów:
1) sporządzenie planu poszukiwań pojedynczej substancji lub całości leku, który można uzyskać z różnych źródeł;
2) pozyskiwanie zamierzonych substancji;
3) pierwotne badanie nowego leku na zwierzętach laboratoryjnych. Jednocześnie badana jest farmakodynamika substancji (aktywność właściwa, czas trwania efektu, mechanizm i lokalizacja działania) oraz farmakokinetyka leku (wchłanianie, dystrybucja, przemiana w organizmie i wydalanie). Określ również efekt uboczny, toksyczność, rakotwórczość, teratogenność i immunogenność, skuteczność substancji w stanach patologicznych;
4) bardziej szczegółowe badanie wybranych substancji i ich porównanie ze znanymi lekami;
5) przekazanie obiecujących leków komisji farmakologicznej składającej się z ekspertów z różnych specjalności;
6) badania kliniczne nowych leków. Od lekarzy w tym czasie wymagane jest kreatywne, ściśle naukowe podejście do określania dawek, schematów stosowania, ustalania wskazań, przeciwwskazań i skutków ubocznych;
7) wtórne przedstawienie wyników badań klinicznych komisji farmakologicznej. W przypadku pozytywnej decyzji substancja lecznicza otrzymuje „akt urodzenia”, przypisywana jest jej nazwa farmaceutyczna i wydawane jest zalecenie do produkcji przemysłowej;
8) rozwój technologii przemysłowej produkcji leków.
Źródła leków obejmują:
· - minerały;
- surowce pochodzenia roślinnego i zwierzęcego;
- związki syntetyczne;
- produkty żywotnej aktywności mikroorganizmów i grzybów.
Obecnie poszukiwania narkotyków prowadzone są w następujących obszarach:
- synteza chemiczna leków;
- pozyskiwanie preparatów z surowców leczniczych;
· - biosynteza substancji leczniczych - produkty odpadowe mikroorganizmów i grzybów;
- Inżynieria genetyczna leków.
Synteza chemiczna leków dzieli się na dwa obszary:
synteza ukierunkowana;
ścieżka empiryczna.
Ukierunkowana synteza można przeprowadzić przez rozmnażanie substancji biogennych syntetyzowanych przez żywe organizmy. W ten sposób uzyskano adrenalinę, norepinefrynę, oksytocynę itp. Poszukiwanie antymetabolitów - antagonistów naturalnych metabolitów - należy do syntezy ukierunkowanej. Na przykład antymetabolitami kwasu para-aminobenzoesowego, który jest niezbędny do wzrostu i rozwoju mikroorganizmów, są preparaty sulfanilamidowe. Tworzenie nowych substancji leczniczych może odbywać się poprzez chemiczną modyfikację cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej. W ten sposób zsyntetyzowano wiele skuteczniejszych preparatów sulfanilamidowych. Szczególnie interesujący jest sposób tworzenia nowych leków, oparty na badaniu przemian chemicznych leków w organizmie i ich produktów przemiany materii, a także mechanizmów przemian chemicznych substancji. Na przykład podczas biotransformacji imizyny w organizmie powstaje dimetyloimipramina, która ma większą aktywność. Pozyskiwanie nowych leków jest również możliwe dzięki połączeniu struktur dwóch lub więcej znanych związków o wymaganych właściwościach.
Szczególne znaczenie przy tworzeniu nowych leków ma ścieżka empiryczna. W wyniku przypadkowych znalezisk odkryto szereg leków. Około 40 lat temu firmy kosmetyczne zaczęły produkować kremy do golenia z dodatkiem substancji drażniących włókna mięśniowe podnoszące włosy (nastroszoną brodę łatwiej się golić). Przypadkowo jeden dociekliwy fryzjer zwrócił uwagę na to, że jego klientki, które cierpiały na nadciśnienie, po zastosowaniu nowego kremu obniżają ciśnienie krwi. Klonidyna, która była częścią kremu, jest obecnie szeroko stosowana do obniżania ciśnienia krwi. Przypadkowo odkryto środek przeczyszczający fenoloftaleinę i budamid, lek przeciwcukrzycowy.
Zasadniczo przeprowadza się empiryczny sposób odkrywania nowych leków przez badanie przesiewowe(z angielskiego na ekran - do przesiewania). Ta ścieżka opiera się na testowaniu wielu związków chemicznych w celu zidentyfikowania nowego skutecznego leku. Jest to nieefektywny i czasochłonny sposób wyszukiwania substancji leczniczych. Średnio na 5-10 tys. badanych związków przypada jeden oryginalny lek. Koszt jednego uzyskanego w ten sposób leku to około 7 milionów dolarów.
Biotechnologia- jeden z przyszłych kierunków pozyskiwania leków z surowców pochodzenia roślinnego i zwierzęcego oraz mikroorganizmów.
Obiecującym kierunkiem dla farmakologii w tworzeniu nowych leków jest wykorzystanie osiągnięć inżynierii genetycznej. W ten sposób manipulacje genami umożliwiły stworzenie bakterii produkujących insulinę, ludzki hormon wzrostu i interferon. Leki te są setki razy tańsze niż ich naturalne odpowiedniki i często można je otrzymać w bardziej oczyszczonej formie. A jeśli weźmiemy pod uwagę, że wiele substancji czynnych pochodzenia białkowego jest obecnych w ciele ludzkim i zwierzęcym w niewielkich ilościach, a nawet do ich badania konieczne jest przetwarzanie kilogramów biomateriału, to perspektywy tego kierunku w farmakologii stają się jasne. W oparciu o metody inżynierii genetycznej uzyskano białka regulujące odpowiedź immunologiczną; białka będące podstawą szkliwa zębów; białka o wyraźnym działaniu przeciwzapalnym; białka stymulujące wzrost i rozwój naczyń krwionośnych.
W wielu krajach zaczęto już stosować genetycznie modyfikowany aktywator plazminogenu, który umożliwia szybkie i skuteczne rozpuszczanie skrzepów krwi w naczyniach krwionośnych. Genetycznie modyfikowany czynnik martwicy nowotworu jest coraz częściej stosowany jako skuteczny środek przeciwnowotworowy.
Normy techniczne dotyczące produkcji produktu leczniczego i jego form, metody kontroli ich jakości są zatwierdzane przez Rosyjski Komitet Farmakopealny. Dopiero za jego zgodą produkt leczniczy jest dopuszczony do szerokiego zastosowania medycznego lub weterynaryjnego.