W artykule dokonano przeglądu opublikowanych danych dotyczących dopęcherzowej chemioterapii powierzchownego raka pęcherza moczowego. Poziom dowodów opiera się na źródłach informacji: metaanalizie, przeglądzie systemowym, randomizowanych i nierandomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz niekontrolowanych badaniach lub dokumentach konsensusu.

Pierwszym krokiem w leczeniu powierzchownych brodawkowatych raków przejściowokomórkowych jest resekcja przezcewkowa, która umożliwia dokładną ocenę zaawansowania i gradacji guza. Jednak po TUR raki przejściowokomórkowe nawracają w 50-80% przypadków, a progresję procesu nowotworowego obserwuje się w 14% przypadków. Dlatego zaleca się chemioterapię adiuwantową lub immunoterapię. Immunoterapia szczepionką BCG pozostaje najskuteczniejszą formą leczenia dopęcherzowego w zapobieganiu nawrotom i progresji powierzchownego raka pęcherza moczowego. Jednak stosowaniu BCG może towarzyszyć znaczna liczba skutków ubocznych, w tym potencjalnie śmiertelnych powikłań, takich jak posocznica BCG, infekcje płuc, wątroby, nerek i prostaty. Chemioterapia dopęcherzowa jest pozbawiona takich wad, jednak jej skuteczność jest niewystarczająca, gdyż nabłonek dróg moczowych stanowi prawie nieprzepuszczalną barierę dla substancji dopęcherzowych. Chemioterapia dopęcherzowa również zmniejsza częstość nawrotów, ale skuteczność obecnych leków chemioterapeutycznych w zapobieganiu progresji nowotworu pozostaje nieudowodniona. AM Kamat i wsp. w swoim przeglądzie piśmiennictwa stwierdzili odsetek nawrotów na poziomie 44%, 39%, 36% i 39% odpowiednio dla tiotepy, adriamycyny, mitomycyny C i epirubicyny. Pomimo prawie podobnej skuteczności leki różnią się toksycznością i odpowiednio nasileniem działań niepożądanych.

Dlatego badania mają na celu poprawę skuteczności chemioterapii dopęcherzowej. Jednocześnie proponuje się różne podejścia do rozwiązania tego problemu. Niektórzy badacze dążą do wyboru najbardziej optymalnego czasu wkraplania, podczas gdy inni dążą do poprawy farmakokinetyki leków chemioterapeutycznych poprzez zmniejszenie ich rozcieńczenia, zwiększenie stabilności lub poprawę wchłaniania leków z błony śluzowej pęcherza moczowego. Niektórzy badacze badają zastosowanie nowych środków chemioterapeutycznych lub ich łączne zastosowanie. Sugerowane metody unikania chemiooporności przy użyciu środków modulujących lub testów in vitro na chemiowrażliwość w celu określenia najbardziej wrażliwego leku.

Warunki wkraplania

Badania mające na celu określenie optymalnego czasu wkraplania są prowadzone od początku pierwszych eksperymentów z zastosowaniem chemioterapii dopęcherzowej w raku pęcherza moczowego. W ciągu ostatnich kilku lat w różnych badaniach klinicznych udowodniono skuteczność jednorazowego podania dopęcherzowego bezpośrednio po TUR w każdej postaci raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego. Nawet najmniej złośliwe guzy pęcherza, takie jak brodawkowate nowotwory urotelialne o niskim potencjale złośliwości, powracają w 34% przypadków w ciągu pierwszych 2 lat, w 50% w ciągu 5 lat i w 64%- w ciągu 10 lat. W tych guzach, jak również w innych guzach niskiego ryzyka, wczesne pojedyncze wkroplenie może zmniejszyć ryzyko nawrotu o 39%. Wczesna chemioterapia jednodawkowa jest zalecana przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne (EUA) jako leczenie z wyboru po TUR w guzach niskiego ryzyka oraz jako leczenie początkowe w guzach wysokiego ryzyka. Metaanaliza przeprowadzona w ramach EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) nie stwierdzono znaczących różnic w skuteczności między różnymi lekami chemioterapeutycznymi. W przypadku podejrzenia perforacji pęcherza nie należy wykonywać wkraplania, aby uniknąć poważnych powikłań. Duże znaczenie ma również czas wkraplania. We wszystkich badaniach, w tym metaanalizie EORTC, wkroplenia wykonywano w ciągu pierwszych 24 godzin. MI. Kaasinen i inni stwierdzili, że ryzyko nawrotu podwoiło się, jeśli wkroplenie nie zostało wykonane w ciągu 24 godzin po TUR.

Samotne guzy powracają w 35,8% przypadków we wczesnym, pojedynczym wkropleniu, a w przypadku guzów mnogich odsetek nawrotów sięga 65,2%. Dlatego zaleca się, aby w przypadku wielu guzów i guzów umiarkowanego i wysokiego ryzyka, oprócz wczesnego pojedynczego zakroplenia, kontynuować leczenie przez 4-8 tygodniowych zakropleń.

Pytanie, jak długo powinno być prowadzone leczenie, jest nadal dyskusyjne. Przeprowadzono randomizowane badanie EORTC wykazali, że wyznaczenie chemioterapii podtrzymującej na 1 rok (1 zakroplenie na miesiąc) nie daje żadnych korzyści w porównaniu z 6 miesięcznym cyklem leczenia, jeśli pacjent otrzymał pierwsze zakroplenie bezpośrednio po TUR guza. Na podstawie wyników systematycznego przeglądu przeprowadzonych badań klinicznych można stwierdzić, że krótki, intensywny kurs w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy, pod warunkiem wczesnego wkroplenia, może być równie skuteczny jak długoterminowy schemat leczenia. Ta ostatnia może być zalecana, jeśli nie przeprowadzono wczesnej infuzji chemioterapii.

Poprawa farmakokinetyki leków do podawania dopęcherzowego

Resztkowe rozcieńczenie lub nadmierna diureza w okresie ekspozycji, niestabilność głównych środków chemioterapeutycznych przy niskim pH moczu, niewystarczający okres ekspozycji i ograniczona penetracja leków do ściany pęcherza moczowego mogą spowodować niepowodzenie chemioterapii dopęcherzowej. Zaproponowano kilka zaleceń do wdrożenia w praktyce klinicznej w celu zwiększenia dostarczania leku do komórek nowotworowych.

Zapobieganie rozcieńczaniu leku. Należy zwrócić szczególną uwagę na całkowite opróżnienie pęcherza przed wprowadzeniem leków chemioterapeutycznych. Dodatkową pomocą może być zmiana położenia cewnika lub zmiana położenia pacjenta.

Wykazano, że ograniczenie przyjmowania płynów na 6 godzin przed każdym zakropleniem zmniejsza diurezę i zapobiega rozcieńczeniu leku o 20%. Ta prosta technika jest również zalecana przez protokół EUA w przypadku powierzchownego raka pęcherza moczowego.

Doustne podanie 0,2 mg desmopresyny na 1 godzinę przed każdym wkropleniem jest jeszcze bardziej skuteczne, zwiększając dopęcherzowe stężenie leku średnio o 38%. Potencjalne korzyści kliniczne desmopresyny mogą być nieco ograniczone przez jej działania niepożądane. Można go jednak stosować, gdy wykluczono niewydolność serca lub hiponatremię. W celu uniknięcia zatrzymania płynów należy ograniczyć przyjmowanie płynów 1 godzinę i 8 godzin po podaniu desmopresyny.

Alkalizacja moczu. Stabilność leku, wchłanianie komórkowe i przenikanie do głębokich warstw mięśniowych mitomycyny C wzrasta wraz z alkalizacją moczu za pomocą doustnego wodorowęglanu sodu. Dawka 1,5 g poprzedniego wieczoru, rano i 30 minut przed każdym zakropleniem wystarcza do uzyskania optymalnego pH moczu (>7).

Czas ekspozycji na leki chemioterapeutyczne. Pacjentom należy zalecić, aby pozostawili wstrzyknięty roztwór przez 2 godziny.

Nie ma jednak badań wskazujących, że ta technika zmniejsza częstość nawrotów, dlatego zalecenie opiera się na dowodach pośrednich z różnych źródeł.

Zwiększona przepuszczalność ściany pęcherza. W ostatnich latach opracowano szereg urządzeń zwiększających przepuszczalność leków stosowanych do podawania dopęcherzowego. Pomimo ich względnej nowości, ich skuteczność została potwierdzona licznymi badaniami.

Elektroforeza dopęcherzowa leków chemioterapeutycznych. Zasada opiera się na elektrokinetycznym ruchu naładowanych (jonowych) cząsteczek w polu elektrycznym. W przeciwieństwie do dyfuzji biernej leku, która zależy od gradientu stężeń, elektroforeza jest znacznie wydajniejsza, a przede wszystkim zależy od natężenia prądu i ilości dostarczanej energii elektrycznej. Dodatnie jony leku wprowadzane są do tkanki przez anodę, ujemne przez katodę. Transport nienaładowanych roztworów jest wzmocniony dwoma dodatkowymi zjawiskami elektrokinetycznymi: elektroosmoza – transport niezjonizowanych cząsteczek jako powłoki hydratacyjnej zjonizowanych cząstek oraz elektroporacja – zwiększona przepuszczalność tkanek pod wpływem pola elektrycznego. Następnie przeprowadzono szereg badań eksperymentalnych, wspierających koncepcję zwiększenia transportu leków przez nabłonek dróg moczowych do głębszych warstw ściany pęcherza moczowego (wypieracza) za pomocą elektroforezy lekowej. Tak więc S. Di Stasi i wsp. wykazali znacznie zwiększone szybkości transferu mitomycyny C i oksybutyniny do żywotnej ściany pęcherza pod wpływem elektroforezy. Badania laboratoryjne z użyciem preparatów ludzkiego pęcherza moczowego wykazały, że elektroforeza leków zwiększa transport mitomycyny C przez nabłonek dróg moczowych 6-9 razy w porównaniu z dyfuzją bierną. W badaniu R.Colombo i wsp. na modelu guzów markerowych skuteczność elektrochemioterapii mitomycyną (20 minut) była w przybliżeniu równa skuteczności dopęcherzowego wkroplenia mitomycyny (2 godziny) (częstotliwość całkowitych regresji uzyskana w obu było 40%). Odsetek nawrotów u osób odpowiadających był wyższy w grupie wlewu mitomycyny (60%) niż w grupie elektrochemioterapii (33%). Czas do nawrotu był dłuższy w grupie elektrochemioterapii mitomycyną (średnio 14,5 miesiąca w porównaniu z 10 miesiącami).

We wrześniu 2003 r. przedstawiono wyniki badania III fazy porównującego skuteczność BCG, elektroforezy mitomycyny C i dopęcherzowych wlewów mitomycyny C w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego o złym rokowaniu. Skuteczność elektroforezy mitomycyny była około 2 razy wyższa niż w przypadku dyfuzji biernej leku chemioterapeutycznego. Zatem całkowity efekt po 3 i 6 miesiącach wyniósł odpowiednio 53% i 58% dla elektrochemioterapii oraz 28% i 31% dla chemioterapii dopęcherzowej z mitomycyną. Wręcz przeciwnie, wyniki elektroforezy dopęcherzowej i immunoterapii BCG były podobne: ogólny efekt po 3 i 6 miesiącach wyniósł odpowiednio 56% i 64% w grupie BCG. Stwierdzono zatem, że w raku pęcherza moczowego o niekorzystnym rokowaniu elektrochemioterapia jest znacznie skuteczniejsza niż bierna dyfuzja leku chemioterapeutycznego i jest porównywalna z immunoterapią BCG.

Metoda jest dobrze tolerowana, toksyczność elektrochemioterapii dopęcherzowej nie różni się znacząco od zwykłej. Zarówno w badaniach z użyciem mitomycyny C, jak i doksorubicyny nie zaobserwowano ogólnoustrojowych działań niepożądanych i toksyczności hematologicznej związanej z możliwym wchłanianiem leku do krwiobiegu. Wykazano na zwierzętach, że obszary rakowe nabłonka dróg moczowych są 100 razy bardziej przepuszczalne dla wody i elektrolitów niż normalne nabłonki dróg moczowych. Jest wysoce prawdopodobne, że obszary rakowe mają mniejszą oporność elektryczną niż normalne nabłonka dróg moczowych, a zatem istnieje pewna swoistość podawania leków na te obszary.

Zastosowanie lokalnej hipertermii mikrofalowej. Jak wiadomo z literatury, komórki złośliwe są bardziej wrażliwe na ciepło niż komórki normalne. Hipertermia powoduje zahamowanie syntezy DNA, RNA i białek. Zmiany te mogą być śmiertelne dla komórki, jeśli mechanizmy naprawcze nie będą skuteczne. Zlokalizowana hipertermia (synergo) wykazała synergistyczny wpływ na śmierć komórek, gdy jest stosowana w połączeniu z chemioterapią w leczeniu wielu guzów litych, w tym raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego. Jednocześnie za pomocą specjalnego sprzętu mikrofalowego i specjalnych cewników (ryc. 1) temperaturę ścian pęcherza doprowadza się do 42˚С.

Rycina 1. System do hipertermii śródpęcherzowej ( synergo). Eur. Ur., 46, 1, 2004.

Pacjenci stosunkowo dobrze tolerują skojarzoną chemioterapię i termoterapię. Większość działań niepożądanych jest zlokalizowana, przemijająca i nie może być powodem przerwania leczenia. Podczas zabiegu pacjenci zwykle zgłaszają łagodne parcie na mocz i czasami pieczenie w cewce moczowej. W niektórych przypadkach profilaktyczne podanie leków antycholinergicznych znacznie zmniejsza te objawy. Kilku pacjentów miało reakcję termiczną na tylnej ścianie pęcherza, która była bezobjawowa i ustąpiła bez interwencji. Lokalizacja tej reakcji termicznej odpowiada lokalizacji końcówki aplikatora dopęcherzowego, co zapewnia efekt hipertermii mikrofalowej. Zastosowanie hipertermii zmniejsza odsetek nawrotów rok po leczeniu do 14,3%, a po 2 latach do 24,6%. Nie stwierdzono progresji ani stopniowania stadium. Według A.G. Van der Heiden i inni podczas stosowania hipertermii w celach profilaktycznych u 15 z 24 pacjentów ze średnim okresem obserwacji 35,3 miesiąca nie wykryto nawrotów. Gdy ta metoda była stosowana do celów ablacji, 12 z 28 pacjentów doświadczyło całkowitej remisji guza, z których 83,3% pozostało bez guza przez medianę 20 miesięcy.

Dimetylosulfotlenek, szeroko stosowany w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego ( DMSO , roztwór o działaniu przeciwzapalnym i bakteriostatycznym), powoduje znieczulenie i blokadę nerwów, hamowanie cholinesterazy, rozszerzenie naczyń i rozluźnienie mięśni. DMSO ma zdolność przenikania do tkanek bez znacznych uszkodzeń. Jest stosowany w celu zwiększenia wchłaniania przez pęcherz leków stosowanych w chemioterapii, takich jak cisplatyna, pirarubicyna i doksorubicyna.

Obecnie trwają badania nad innymi metodami. W szczególności mówimy o zastosowaniu mikrosfer bioadhezyjnych z galaretowatym materiałem, które przylegają do błony śluzowej pęcherza, przyczyniając się do kontrolowanego uwalniania leku. Przeprowadzono badanie z wykorzystaniem nowej metody dopęcherzowego podawania paklitakselu, która wykazała wysoką skuteczność w ablacji słabo zróżnicowanych guzów u zwierząt.

Nowe eksperymentalne leki

W celu osiągnięcia maksymalnej skuteczności leczenia dopęcherzowego przeprowadził szereg badań nowych leków.

Jedynym lekiem o udowodnionej skuteczności w zapobieganiu nawrotom po TUR jest antracyklinowy środek pirarubicyna (tetrahydropiranylo-doksorubicyna). Nie znaleziono jednak opublikowanych artykułów w porównaniu z innymi powszechnie stosowanymi lekami (doksorubicyną, mitomycyną C, epirubicyną lub adriamycyną). Valrubicyna, półsyntetyczna pochodna adriamycyny, wykazała pewne korzyści u pacjentów z CIS opornym na BCG w badaniach klinicznych fazy I i II . Chociaż nie ma badań z randomizacją, walrubicyna jest zatwierdzona do stosowania w Stanach Zjednoczonych do dopęcherzowego leczenia pacjentów z CIS opornym na BCG.

Bardzo wysoką, potwierdzoną histologicznie skuteczność w 67,4% przypadków w drugiej fazie badania wykazano przez zastosowanie 6 dopęcherzowych wkropleń 4 mg apazikwonu (EO9, EOquin). Lek jest nieaktywny, tj. musi być aktywowany przez enzymy reduktazy komórkowej, aby wykazać jego cytotoksyczność. Enzym diaforaza dioksytymidynowa ( DTD ) odgrywa kluczową rolę w aktywacji EO9, a około 40% guzów pęcherza ma wyższą aktywność DTD , w porównaniu z normalną tkanką pęcherza moczowego, co potwierdza możliwość uzyskania selektywnej toksyczności wobec komórek nowotworowych. W badaniach przedklinicznych stężenie EO9 wymagane do osiągnięcia 50% śmierci komórek jest 6-78 razy niższe niż mitomycyny C, w zależności od użytej linii komórek nowotworowych.

Gemcytabina to lek o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego. Po wejściu do komórki ulega fosforylacji do DNA i RNA, co z kolei prowadzi do zahamowania wzrostu komórek (43,44). Gemcytabina podawana ogólnoustrojowo w monoterapii wykazuje istotne działanie przeciw inwazyjnemu rakowi pęcherza moczowego, ze skutecznością 27%-38%. W badaniach klinicznych II fazy dopęcherzowe wkroplenie gemcytabiny do guzów markerowych średniego ryzyka spowodowało całkowitą regresję guza w 60% przypadków.

Vinca alkaloid winorelbina jest stosowana w niedrobnokomórkowym raku płuca, raku z przerzutamigruczoły, rak prostaty, mleko oporne na terapię hormonalną (w połączeniu z małymi dawkami kortykosteroidów do podawania doustnego). W badaniach klinicznych I fazy winorelbina wykazała działanie proapoptotyczne w raku pęcherza moczowego. Winorelbina na poziomie molekularnym wpływa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubuli komórkowej, hamuje polimeryzację tubuliny poprzez wiązanie się głównie z mikrotubulami mitotycznymi, a przy wyższych stężeniach oddziałuje również na mikrotubule aksonalne.Lek blokuje mitozę komórek na etapie metafazy G2-M, powodując śmierć komórek podczas interfazy lub podczas późniejszej mitozy.

Kwas megluminowy gamma-linolowy jest niezbędnym kwasem tłuszczowym o działaniu cytostatycznym, który w badaniach I fazy wykazał podobną skuteczność jak inne leki dopęcherzowe.

Suramina to lek przeciwtrypanosomalny o właściwościach przeciwnowotworowych, który blokuje wiązanie naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) z jego receptorami (EGFr). W badaniach I fazy potwierdzono możliwość zastosowania tej metody leczenia, ze względu na jej niską toksyczność ogólnoustrojową i miejscową.[ 51].

Między innymi trwają badania nad lekami światłoczułymi, które po miejscowym wstrzyknięciu do pęcherza selektywnie gromadzą się w komórkach nowotworowych. Po dopęcherzowym podaniu źródła światła objawia się cytotoksyczne działanie tych leków. Terapia fotodynamiczna (PDT) jest z powodzeniem stosowana w powierzchownym raku pęcherza moczowego, którego nie można wyleczyć za pomocą TUR, w pierwotnym CIS oraz w guzach opornych na BCG. Photofrin był pierwszym światłoczułym lekiem stosowanym w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego, ale wykazywał znaczące miejscowe i ogólnoustrojowe skutki uboczne. W badaniu 51 pacjentów z Ta i/lub T1 TCC, 41% miało całkowitą odpowiedź, podczas gdy 39% miało częściową odpowiedź po pojedynczej sesji terapii fotodynamicznej. W przypadku raka brodawkowatego z komórek przejściowych wielkość guza miała znaczenie: całkowitą odpowiedź obserwowano tylko wtedy, gdy średnica guza była mniejsza niż 2 cm. W wieloogniskowym, randomizowanym badaniu obejmującym 36 pacjentów wstępne dane wykazały 83% do 33% redukcję nawrotów guza (poprawa 50%) przy pojedynczej sesji terapii fotodynamicznej po całkowitym TUR guza pęcherza moczowego. Mediana czasu do nawrotu wzrosła z 3 do 13 miesięcy po pojedynczej uzupełniającej terapii fotodynamicznej. Długoterminowe dane dotyczące zapobiegania nawrotom i progresji guza po terapii fotodynamicznej są wciąż niewystarczające.

Tak więc R. Waidelich i wsp. podawali doustnie kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA). Jednocześnie 3 z 5 pacjentów z CIS i 4 z 19 pacjentów z guzami brodawkowatymi nie miało nawrotu w ciągu 36 miesięcy obserwacji. Większość pacjentów doświadczała hemodynamicznych skutków ubocznych, takich jak niedociśnienie i tachykardia. Tych ogólnoustrojowych skutków ubocznych można uniknąć przez dopęcherzowe wkraplanie 5-ALA. A.P. Berger i inni przebadano 31 pacjentów, z których 10 otrzymało wcześniej immunoterapię BCG. Średni okres obserwacji wyniósł 23,7 miesiąca, a 16 pacjentów nie miało nawrotów nowotworu, w tym 4 z 10, u których terapia BCG była nieskuteczna. Efekty uboczne to infekcja dróg moczowych i krwiomocz.

Rysunek 2. Mechanizm działania terapii fotodynamicznej (Medscape)

Mechanizm działania terapii fotodynamicznej (ryc. 2) obejmuje: działanie cytotoksyczne wywołane tlenem singletowym i wolnymi rodnikami; uszkodzenie śródbłonka naczyniowego z zakrzepicą i niedotlenieniem; intensywne miejscowe zapalenie połączone z odpowiedzią immunologiczną. Dlatego PDT powoduje objawy zapalenia pęcherza moczowego (tzw. zespół post-PDT): częste oddawanie moczu, parcie na mocz, nokturię, ból nadłonowy i skurcz pęcherza moczowego. Nasilenie i czas trwania objawów jest bezpośrednio związany z dawką terapii fotodynamicznej, stopniem uszkodzenia wypieracza po wcześniejszym leczeniu, nasileniem ostrego zapalenia oraz obecnością raka in situ (co zwiększa wiązanie fotofryny). Najgroźniejszym skutkiem ubocznym PDT jest uporczywy przykurcz pęcherza, który według różnych badań stwierdzono u 4%-24% pacjentów.

Porfimer sodu to kolejny światłoczuły lek do wkraplania, który okazał się skuteczny w CIS opornym na BCG. Wykazano, że hiperycyna i niedawno opracowany PAD-S31 są wysoce skuteczne w niszczeniu guzów pęcherza u zwierząt doświadczalnych. Pomimo wszystkich badań prowadzonych nad terapią fotodynamiczną, badanie tych leków u ludzi jest nadal ograniczone do niekontrolowanej i nierandomizowanej liczby indywidualnych przypadków (dowody na poziomie III).

Przy odpowiednim doborze i przeszkoleniu pacjentów problemy z nadwrażliwością skóry są minimalne. Należy jednak unikać ekspozycji na słońce przez 6 tygodni po wstrzyknięciu preparatu Photofrin. Wprowadzenie nowych fotosensybilizatorów oraz uproszczenie lasera WB-PDT spowoduje wzrost wykorzystania terapii fotodynamicznej w leczeniu raka pęcherza moczowego.

Możliwe doustne chemoprewencje, takie jak tegafur, difluorometyloornityna eflornityny, tipifarnib, fenretynid, celekoksyb, witaminy, fluorochinolony (i inne antybiotyki) mogą być skuteczne in vitro oraz w doświadczeniach na zwierzętach. Dotychczas przeprowadzono jedynie randomizowane badania kliniczne III fazy z udziałem ludzi, które wykazały, że długotrwałe doustne podawanie tegafuru (prekursora 5-fluorouracylu) po TUR zapobiega nawrotom powierzchownego raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego. Doustne leki chemoprewencyjne mogą być w przyszłości stosowane jako uzupełnienie chemioterapii dopęcherzowej, ale nie uważa się, aby mogły one całkowicie zastąpić wlewy po TUR. W rzeczywistości synergiczna interakcja jest możliwa, ponieważ: mają różne mechanizmy działania i zastosowania. Chociaż wydaje się mało prawdopodobne, że lek podawany doustnie może być tak samo skuteczny jak wysoce stężony lek w bezpośrednim kontakcie z nowotworem.

Połączone zażywanie narkotyków

Teoretycznie jedną z zalet sekwencyjnego stosowania chemioterapii i immunoterapii mogą być różne mechanizmy działania o zwiększonym działaniu przeciwnowotworowym. Drugą zaletą jest wzrost aktywności fibronektyny na tle rozwoju chemicznego zapalenia pęcherza moczowego, co może mieć pozytywny wpływ na adhezję cząsteczek BCG do ściany pęcherza moczowego. Głównym negatywnym punktem połączenia leku chemioterapeutycznego z BCG jest możliwy wzrost toksyczności. W badaniu EORTC W przypadku guzów markerowych konsekwentne stosowanie mitomyku C (4 wkroplenia) i BCG (6 wkropleń) u pacjentów z guzami o niskim stopniu zaawansowania i gradacji prowadzi do całkowitej regresji guza w 69% przypadków. W CIS skojarzenie dopęcherzowej chemioimmunoterapii jest znacznie bardziej skuteczne pod względem częstości nawrotów po 24 miesiącach i czasu trwania okresu bez nawrotów.

Niektórzy badacze proponują zastosowanie eksperymentalnych leków cytotoksycznych w celu zwiększenia skuteczności konwencjonalnych leków chemioterapeutycznych. Opiera się na koncepcji synergistycznego działania dwóch leków o różnych mechanizmach działania. Tamoksyfen, cyprofloksacyna, kwas gamma-linolowy, suramina były badane w połączeniu z preparatami dopęcherzowymi w kilku pokoleniach komórek i na zwierzętach (myszy), uzyskując zachęcające wyniki. Istnieje tylko jedno badanie kliniczne dotyczące doustnego tegafuru w połączeniu z terapią dopęcherzową po TUR, które wykazało nieznacznie lepsze wyniki w porównaniu z samą terapią dopęcherzową. Jednak w tym badaniu nie przedstawiono żadnych danych statystycznych. Chociaż łączne stosowanie leków jest atrakcyjnym podejściem, w chwili obecnej nie ma dowodów i udokumentowanych badań na ten temat, aby zalecić kombinacje leków do stosowania już teraz.

Środki modulujące

Środki modulujące są związkami niecytotoksycznymi, które wzmacniają działanie niektórych leków chemioterapeutycznych. Ich pojawienie się ułatwiło zidentyfikowanie niektórych procesów biochemicznych, które były zaangażowane w mechanizmy rozwoju lekooporności. Zbadano możliwość zastosowania interwencji farmakologicznej w celu przywrócenia wrażliwości na leki. Istnieją kliniczne, dobrze udokumentowane przykłady w onkologii, takie jak zastosowanie leukoworyny w połączeniu z 5-fluorouracylem w raku okrężnicy, żołądka i piersi.

Werapamil, bloker kanału wapniowego, hamuje aktywność glikoproteiny P-170 i jest najlepiej przebadanym modulatorem w powierzchownym raku pęcherza moczowego. Glikoproteina P-170 działa jak pompa kanału błonowego, powodując wyciek antracyklin i innych chemioterapeutyków, czyniąc komórki odpornymi na ich działanie. Duża liczba badań kolonii komórek raka pęcherza in vitro oraz in vivo w doświadczeniach na zwierzętach wykazała, że ​​werapamil przyłącza się do komórek opornych, blokuje glikoproteinę P-170, poprawiając w ten sposób działanie cytostatyczne epirubicyny, pirarubicyny, tiotepy, adriamycyny, peplomycyny i mitomycyna C Werapamil był również badany u ludzi, wykazując znacznie lepsze wyniki profilaktyczne po połączeniu werapamilu i adriamycyny w porównaniu z samą adriamycyną po TUR (dane naukowe na poziomie I) w randomizowanym badaniu III fazy. Badaniem objęto 157 pacjentów, średni okres obserwacji wynosił- 38,5 miesiąca. W grupie chorych otrzymujących adriamycynę w monoterapii odsetek nawrotów był istotnie wyższy. Jednak w badaniu klinicznym fazy II nie stwierdzono istotnej różnicy w działaniu ablacyjnym połączenia adriamycyny z werapamilem w porównaniu z monoterapią adriamycyną guzów markerowych. Tak więc istnieją wystarczające dowody na poparcie dodania werapamilu do adriamycyny w zapobieganiu nawrotom po TUR. Optymalna dawka to 5 ampułek werapamilu (25 mg/10 ml soli fizjologicznej) do adriamycyny (50 mg/40 ml soli fizjologicznej) do uzyskania całkowitej objętości 50 ml. Werapamil jest niedrogi, nie powoduje miejscowych skutków ubocznych, zaburzeń sercowo-naczyniowych, tk. nie wchodzi do krążenia ogólnoustrojowego.

Glikoproteina P-170 może być również hamowana przez hormony steroidowe, estramustynę, co wykazano w doświadczeniach in vitro na koloniach komórek raka pęcherza moczowego. Badana jest druga generacja inhibitorów glikoproteiny P-170, obejmująca leki, takie jak biricodar i walspodar. Ten ostatni był szeroko badany w badaniach klinicznych i wykazał wysoką toksyczność i wątpliwą skuteczność. Mniej toksyczna trzecia generacja modulatorów, w tym leki takie jak tariquidar, zosuquidar, laniquidar i ONT-093, jest obecnie badana w badaniach I i II fazy.

Testy chemiowrażliwości. Wybór leku dopęcherzowego jest zwykle oparty na umiejętnościach lub doświadczeniu z danym lekiem w praktyce klinicznej. Jednak niepowodzenia chemioterapii dopęcherzowej są głównie związane z opornością na jeden lub więcej leków. Nowatorskim podejściem badawczym jest dobór leków na podstawie testów chemowrażliwości, w przeciwieństwie do terapii empirycznej.

Testowanie leku pod kątem markerów nowotworowych można uznać za przykład testu chemoczułości in vivo stosowanego u pacjentów, który często jest wykonywany w badaniach II fazy. Teoretycznie wkroplenie wykonane przed TUR może ocenić skuteczność leku w praktyce klinicznej. Pozytywna odpowiedź, jako wskaźnik, jest zachętą do kontynuowania kolejnych zakropleń po TUR. Jednak w tym przypadku można przetestować tylko jeden lek.

Badanie in vitro umożliwia porównanie skuteczności różnych środków chemioterapeutycznych poprzez traktowanie pierwotnej hodowli komórkowej uzyskanej z biopsji różnymi środkami chemioterapeutycznymi i określenie cytotoksyczności każdego z nich. Opracowano już testy chemowrażliwości na raka żołądka, okrężnicy i odbytnicy, przełyku, wątroby, trzustki, układu krwiotwórczego, płuca, jajnika, piersi, głowy i szyi, mózgu, skóry, kości, grasicy, przytarczyc, nerek, pęcherza moczowego, jądra. Pomimo ograniczeń badań in vitro i ich wątpliwej ekstrapolacji na wyniki in vivo, korzyści z przeprowadzania testów chemoczułych wykazano już w przypadku glejaka wielopostaciowego i innych typów raka.

Ostatnio badano, że obok jednokomórkowych mechanizmów oporności, takich jak ekspresja genu mdr-1 glikoproteiny P-170, w lekooporność zaangażowane są również mechanizmy wielokomórkowe. W wyniku adhezji komórka-komórka i komórka-zrąb, oporność wielokomórkową można wykazać tylko w hodowlach trójwymiarowych. Sferoidy nowotworowe odtwarzają in vitro nie tylko jednokomórkowe, ale także wielokomórkowe mechanizmy oporności, stając się bardziej wiarygodnym modelem określania chemowrażliwości na leki. Ostatnio przeprowadzono test wrażliwości na chemioterapię na raka pęcherza moczowego, wykorzystując hodowlę sferoidalną 3D.

Badanie wrażliwości na chemioterapię in vitro można wykorzystać do określenia indywidualnej wrażliwości guza na wiele leków przed zakropleniem. Mogą być stosowane rutynowo w praktyce klinicznej, aby wybrać najlepszy lek dla każdego pacjenta i potencjalnie zmniejszyć lub opóźnić częstość nawrotów. Testy te są drogie i czasochłonne, ale analiza kosztów i korzyści byłaby pozytywna, gdyby można było uniknąć nieskutecznych wlewek. Prowadziłoby to do zmniejszenia nawrotów, zapobiegania operacji i zmniejszenia powikłań. Jednak żadne badanie nie wykazało jeszcze dowodów na skuteczność kliniczną testów wrażliwości na chemioterapię w powierzchownym TCC. Chociaż oczekuje się zmniejszenia częstości nawrotów, jest jeszcze za wcześnie na stosowanie testów chemowrażliwości w praktyce klinicznej.

Wniosek

Dowody na poziomie I wskazują na potrzebę wczesnego pooperacyjnego wkroplenia dopęcherzowego we wszystkich powierzchownych guzach (GR: A). W przypadku guzów średniego ryzyka zaleca się dalsze leczenie 4- i 8-tygodniowymi kursami (stopień rekomendacji A). Leczenie podtrzymujące trwające do 6 miesięcy prawdopodobnie poprawia skuteczność leczenia, chociaż nie ma na to mocnych dowodów (GR: C). Podaż płynów powinna być ograniczona, a urolog powinien upewnić się, że pęcherz został opróżniony przed wkropleniem (zalecenie stopnia C). Desmopresynę można podać doustnie, aby uniknąć dalszego nadmiernego rozpuszczania leku chemioterapeutycznego (GR: C). Alkalizacja moczu wodorowęglanem sodu jest pożądana w celu poprawy działania mitomycyny C (GR:C). Werapamil można podawać z adriamycyną (GR: A) lub innymi lekami chemioterapeutycznymi (GR: B) w celu zwiększenia ich skuteczności. Hipertermia miejscowa i EMDA to niedrogie metody, które można zastosować w każdym szpitalu na podstawie analizy kosztów i korzyści (stopień zalecenia A).

Literaturaa

1. Kurth K.H., Bouffioux C., Sylvester R., van der Meijden A.P., Oosterlinck W.,Brausi M.. The EORTC Genitourinary Group. Leczenie powierzchownych guzów pęcherza: osiągnięcia i potrzeby. EUR Urol. 2000;37:1-9.
2. Bohle A., Jocham D., Bock PR.. Intravesical Bacillus Calmette-Guerin kontra mitomycyna C dla powierzchownego raka pęcherza: formalna metaanaliza badań porównawczych dotyczących nawrotów i toksyczności. J Urol. 2003;169:90-95.
3. Bohle A., Bock P.R. Intravesical Bacille Calmette-Guerin kontra mitomycyna C w powierzchownym raku pęcherza moczowego: formalna metaanaliza badań porównawczych dotyczących progresji guza. Urologia. 2004;63:682-686dyskusja 6-7.
4. Sylvester RJ, Van der Meijden A., Lamm D.L. Dopęcherzowa bakteria Calmette-Guerin zmniejsza ryzyko progresji u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza: metaanaliza opublikowanych wyników randomizowanych badań klinicznych. J Urol. 2002;168:1964-1970.
5. Pawiński A., Sylvester R., Kurth K.H. et al. Połączona analiza Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka oraz randomizowanych badań klinicznych Rady ds. Badań Medycznych dotyczących profilaktycznego leczenia raka pęcherza w stadium TaT1. Grupa Współpracy Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Raka Układu Płciowo-Płciowego oraz Grupa Robocza Rady ds. Badań Medycznych ds. Powierzchniowego Raka Pęcherza Pęcherza. J Urol. 1996;156:1934-1940, 40-1.
6. van der Meijden A.P., Sylvester R., Oosterlinck W. i wsp. Wytyczne EAU dotyczące diagnozowania i leczenia raka urotelialnego in situ. EUR Urol. 2005;48:363-371. Teruo M., Watanabe H., Kobayashi T. Wchłanianie leków przeciwnowotworowych przez nabłonek pęcherza. Urologia, 27:148, 1986.
7. Kamat AM, Lamm D.L. Dopęcherzowa terapia raka pęcherza moczowego. Urologia. 2000;55:161-168.
8. Fujii Y., Kawakami S., Koga F., Nemoto T., Kihara K.. Długoterminowe wyniki nowotworów urotelialnych brodawkowatych pęcherza moczowego o niskim potencjale złośliwości. BJU wewn. 2003;92:559-562.
9. Sylvester RJ, Oosterlinck W., van der Meijden A.P.. Pojedyncze natychmiastowe pooperacyjne wkroplenie chemioterapii zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentów z rakiem pęcherza w stadium T1: metaanaliza opublikowanych wyników randomizowanych badań klinicznych. J Urol. 2004;171:2186-2190quiz 435.
10. Van der Meijden A.P.M., Bohle A., Oosterlinck W., et al. Wytyczne dotyczące nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego: European Association of Urology; 2001.
11. Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P. i in. Grupa Finna Pęcherza. Czynniki wyjaśniające nawrót u pacjentów poddawanych chemioimmunoterapii z powodu często nawracającego powierzchownego raka pęcherza moczowego. Eur Urol 2002; 42:167-174.
12. Bouffioux C., Kurth K.H., Bono A. i in. Grupa Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka Układ moczowo-płciowy. Dopęcherzowa chemioterapia adjuwantowa w powierzchownym przejściowokomórkowym raku pęcherza moczowego: wyniki 2 randomizowanych badań Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka z użyciem mitomycyny C i doksorubicyny porównujących wlewy wczesne i opóźnione oraz leczenie krótkoterminowe i długoterminowe. J Urol. 1995;153:934-941.
13. Sylvester RJ, Oosterlinck W., Witjes J.A. Harmonogram i czas trwania chemioterapii dopęcherzowej u pacjentów z nienaciekającym rakiem pęcherza moczowego: przegląd systematyczny opublikowanych wyników randomizowanych badań klinicznych. EuroUrol 2008; 53:709-719.
14. Au J.L., Badalament R.A., Wientjes M.G., et al. Metody poprawy skuteczności dopęcherzowej mitomycyny C: wyniki randomizowanego badania III fazy. J Natl Cancer Inst. 2001; 93:597-604.
15. Cliff A.M., Heatherwick B., Scoble J., Parr N.J. Wpływ postu lub desmopresyny przed leczeniem na stężenie mitomycyny C podczas podawania dopęcherzowego. BJU wewn. 2000; 86:644-647.
16. Gasion Burgues J.P., Jimenez Cruz J.F.. Poprawa skuteczności chemioterapii dopęcherzowej. Eur Urol 2006; 50:225-234.
17. Stillwell G.K. Stymulacja elektryczna i jonoforeza. W: Podręcznik Medycyny Fizycznej i Rehabilitacji, wyd. Pod redakcją F.H. Russena. św. Louis: W.B. Saunders Co., rozdz. 14, 1971.
18. Rolevich A.I., Sukonko O.G., Krasny SA, Zhukovets A.G. Elektroforeza dopęcherzowa doksorubicyny w powierzchownym raku pęcherza moczowego. Wyniki prospektywnego randomizowanego badania http://urobel.uroweb.ru/news/id-15.
19. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Dopęcherzowe elektromotoryczne podawanie leków do leczenia powierzchownego raka pęcherza moczowego: badanie porównawcze fazy II. Urologia 1998; 51:506-509.
20. Gurpinar T., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Elektromotoryczne podawanie leków do pęcherza moczowego: model zwierzęcy i wstępne wyniki. J. Urola. 1996; 156:1496.
21. Riedl C.R., Knoll M., Pfluger H.. Stymulacja wypieracza przez dopęcherzowe EMDA betanecholu. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
22. Di Stasi S.M., Castagnola M., Vespasiani G., Gianantoni A., Cancrini A., Micali F., Stephen R.L. Badanie in vitro pasywnej vs elektromotorycznej dyfuzji mitomycyny C w ścianie pęcherza moczowego człowieka. Wstępne rezultaty. J Urol 151: 447A, 1994.
23. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Termochemioterapia i podawanie leków elektromotorycznych mitomycyny C w powierzchownej eradykacji raka pęcherza moczowego. Badanie pilotażowe dotyczące zmiany markerowej. Eur. Urol. 2001. V. 39. P. 95-100.
24. Di Stasi S., Giannantoni A., Stephen R., Navarra P.., Capelli G., Massoud R., Vespasiani G.. Dopęcherzowa elektromotoryczna mitomycyna c kontra pasywny transport mitomycyna C dla powierzchownego raka pęcherza wysokiego ryzyka: prospektywne badanie z randomizacją . J Urol. 2003. V. 170. 777-782.
25. Giannantoni A., Di Stasi S.M., Kanclerz MB, Constantini E., Porena M.. Nowe granice w terapiach dopęcherzowych i podawaniu leków. Eur Urol 2006; tom 50, wydanie 6: 1183-1193.
26. Hicks R.M., Ketterer B., Warren R.C. Ultrastruktura i chemia luminalnej błony plazmatycznej pęcherza moczowego ssaków: struktura o niskiej przepuszczalności dla wody i jonów. Phil. Przeł. Roya. soc. Londyn Biol. Nauka 268:23, 1974.
27. Meyer J.L. Skuteczność kliniczna miejscowej hipertermii. Cancer Res 1984; 44:4745-4751.
28. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L. et al.. Termochemioterapia i elektromotoryczne podawanie mitomycyny C w eradykacji powierzchownego raka pęcherza, badanie pilotażowe nad zmianą markerową. EUR Urol. 2001; 39:95-100.
29. Di Stasi S.M., Gianantoni A., Stephen R.L. i wsp. Dopęcherzowa elektromotoryczna mitomycyna C w porównaniu z mitomycyną C w transporcie biernym w przypadku powierzchownego raka pęcherza moczowego wysokiego ryzyka: prospektywne badanie z randomizacją. J Urol. 2003; 170:777-782.
30. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit ON, et al. Wstępne europejskie wyniki leczenia miejscowej hipertermii mikrofalowej i chemioterapii w pośrednim lub wysokim ryzyku powierzchownego raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego. EUR Urol. 2004;46:65-71 dyskusja 72.
31. Colombo R., Da Pozzo L.F., Salonia A., et al. Wieloośrodkowe badanie porównujące samą chemioterapię dopęcherzową z miejscową hipertermią mikrofalową w profilaktyce nawrotu powierzchownego raka przejściowokomórkowego. J Clin Oncol. 2003; 21:4270-4276.
32. Colombo R., Lev A., Da Pozzo L., Freschi M., Gallus G., Rigatti P.. Nowe podejście wykorzystujące lokalną skojarzoną hipertermię mikrofalową i chemioterapię w powierzchownym leczeniu przejściowego raka pęcherza moczowego. J Urol 1995; 153:959-963.
33. Melchior D., Packer C.S., Johnson T.C., Kaefer M.. Dimetylosulfotlenek: czy zmienia właściwości funkcjonalne ściany pęcherza moczowego? J Urol 2003; 170:253-258.
34. Lu Z., Yeh T.K., Tsai M., Au J.L., Wientjes M.G. Klinika Raka Res. 2004; 10:7677-7684.
35. Eroglu M., Irmak S., Acar A., ​​Denkbas E.B.. Projektowanie i ocena systemu dostarczania mukoadhezyjnego środka terapeutycznego do pooperacyjnej chemioterapii w powierzchownym raku pęcherza moczowego. Int J Pharmacol. 2002; 235:51-59.
36. Le Visage C., Rioux-Leclercq N., Haller M., Breton P., Malavaud B., Leong K.. Skuteczność paklitakselu uwalnianego z bio-adhezyjnych mikrosfer polimerowych na modelu powierzchownego raka pęcherza moczowego. J Urol. 2004; 171:1324-1329.
37. Okamura K., Ono Y., Kinukawa T. i in. Randomizowane badanie pojedynczego wczesnego wkroplenia (2?R)-4?-O-tetrahydropiranylo-doksorubicyny dla pojedynczego powierzchownego raka pęcherza moczowego. nowotwór. 2002;94:2363-2368.
38. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S., Middleton R., Wajsman Z., Wehle M.. The Valrubicin Study Group. Skuteczność i bezpieczeństwo walrubicyny w leczeniu opornego raka pęcherza moczowego Bacillus Calmette-Guerin. J Urol. 2000;163:761-67.
39. Hendricksen K., Witjes J.A. Leczenie nienaciekającego mięśniówki raka blaszkowatego o pośrednim ryzyku. EuroUrol 2007; dodatek 6:800-808.
40. Witjes J.A. Postępowanie w przypadku niepowodzeń BCG w powierzchownym raku pęcherza moczowego: przegląd. Eur Urol 2006; 49:790-797.
41. Li D., Gan Y., Wientjes MG, Badalament RA, Au JL. Dystrybucja diaforazy DT i zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego: oksydoreduktaza cytochromu p450 w tkankach pęcherza i nowotworach. J Urol 2001; 166:2500-2505.
42. Gontero P., Tizzani A.. Dopęcherzowa gemcytabina: stan wiedzy. EuroUrol 2007; dodatek 6:800-808.
43. Witjes J.A., van der Heijden A.G., Vriesema J.L., Peters G.J., Laan A., Schalken J.A. Gemcytabina dopęcherzowa: badanie I fazy i badanie farmakokinetyczne. EUR Urol. 2004; 45:182-186.
44. Palou J., Carcas A., Segarra J. i in. Badanie farmakokinetyczne fazy I pojedynczego dopęcherzowego wkroplenia gemcytabiny podanej bezpośrednio po resekcji przezcewkowej z wielokrotnymi losowymi biopsjami u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego. J Urol. 2004;172:485-488.
45. Serretta V., Galuffo A., Pavone C., Allegro R., Pavone-MacAluso M.. Gemcytabina w dopęcherzowym leczeniu raka pęcherza moczowego z komórek przejściowych Ta-T1: badanie I-II fazy dotyczące zmian markerowych. Urologia. 2005; 65:65-69.
46. Gontero P., Casetta G., Maso G. i in. Badanie II fazy mające na celu zbadanie skuteczności ablacyjnej dopęcherzowego podania gemcytabiny w powierzchownym raku pęcherza moczowego o pośrednim ryzyku (SBC). EUR Urol. 2004; 46:339-343.
47. Bonfil R.D., Gonzalez A.D., Siguelboim D. et al. Analiza immunohistochemiczna Ki-67, p21waf1/cip1 i apoptozy w zmianach markerowych od pacjentów z powierzchownymi guzami pęcherza leczonych dopęcherzową terapią winorelbiną we wstępnej fazie I badania. BJU wewn. 2001; 88:425-431.
48. Bonfil RD, Russo DM, Binda MM, Delgado FM, Vincenti M.. Wyższa aktywność przeciwnowotworowa winfluniny niż winorelbiny wobec ortotopowego mysiego modelu przejściowego raka pęcherza moczowego. Urol Onkol. 2002; 7:159-166.
49. Harris N.M., Crook T.J., Dyer J.P. i in. Dopęcherzowy kwas gamma-linolenowy megluminy w powierzchownym raku pęcherza: badanie skuteczności. EUR Urol. 2002;42:39-42.
50. Uchio E.M., Linehan W.M., Figg W.D., Walther M.M. Faza I badanie dopęcherzowej suraminy w leczeniu powierzchownego raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego. J Urol. 2003;169:357-360.
51. Berger A.P., Steiner H., Stenzl A., Akkad T., Bartsch G., Holtl L.. Terapia fotodynamiczna z dopęcherzowym wkraplaniem kwasu 5-aminolewulinowego u pacjentów z nawracającym powierzchownym rakiem pęcherza: badanie jednoośrodkowe. Urologia. 2003; 61:338-341.
52. Waidelich R., Beyer W., Knuchel R. i in. Terapia fotodynamiczna całego pęcherza moczowego kwasem 5-aminolewulinowym z użyciem źródła światła białego. Urologia. 2003;61:332-337.
53. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. i in. Terapia fotodynamiczna (PDT) w leczeniu pacjentów z opornym powierzchownym rakiem pęcherza moczowego: doświadczenie wieloletnie. J Clin Laser Med Surg. 1998;16:61-68.
54. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R., Weninger E., Hofstetter A., ​​Kreigmair M.. Doświadczenie kliniczne z kwasem 5-aminolewulinowym i terapią fotodynamiczną opornego powierzchownego raka pęcherza moczowego. J Urol 2001; 165: 1904-1907.
55. Lamm D., Colombel M., Persad R., Soloway M., Bohle A., Palou J., Witjes J.A., Araza H., Buckley R., Brausi M.. Zalecenia dotyczące praktyki klinicznej w postępowaniu nieinwazyjnym rak pęcherza. EuroUrol 2008; dodatek 7:651-666.
56. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E., Nurmi M., Alfthan O.. Naprzemienna profilaktyka wkraplania mitomycyny C i Bacillus Calmette-Guerin w przypadku nawracającego brodawkowatego (stadia Ta do T1) powierzchownego raka pęcherza moczowego. Grupa Finna Pęcherza. J Urol 1996; 156(1): 56-59.
57. van der Heijden A.G., Witjes J.A. Chemioterapia dopęcherzowa: aktualizacja - nowe trendy i perspektywy. Seria aktualizacji EAU 2003; Tom 1, nr 2: 71-79.
58. Witjes J.A., Caris CT, Mungan NA, Debruyne F.M., Witjes W.P.. Wyniki randomizowanego badania fazy III nad sekwencyjną terapią dopęcherzową mitomycyną C i Bacillus Calmette-Guerin w porównaniu z samą mitomycyną C u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego. J Urol 1998; 160(5): 1668-1671.
59. Server Pastor G., Rigabert Montiel M., Banon Perez V. et al. Doustny tegafur w skojarzeniu z mitomycyną w porównaniu z samą mitomycyną dopęcherzową w zapobieganiu nawrotom guzów pęcherza moczowego w stadium Ta. Actas Urol Esp. 2003; 27:438-441.
60. Naito S., Kotoh S., Omoto T. i in. Grupa Urologiczno-Onkologiczna Uniwersytetu Kiusiu. Profilaktyczna chemioterapia dopęcherzowa przeciwko nawrotom po przezcewkowej resekcji powierzchownego raka pęcherza moczowego: randomizowana, kontrolowana próba doksorubicyny z werapamilem w porównaniu z samą doksorubicyną. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 42:367-372.
61. Tsushima T., Ohmori H., Ohi Y. i in. Dopęcherzowa chemioterapia zakraplająca adriamycyną z lub bez werapamilu w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego: końcowe wyniki wspólnego randomizowanego badania. Cancer Chemother Pharmacol. 1994; 35:S69-S75.
62. Greenberg P.L., Lee S.J., Advani R. i in. Mitoksantron, etopozyd i cytarabina z walspodarem lub bez walspodaru u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka: badanie III fazy (E2995). J Clin Oncol. 2004; 22:1078-1086.
63. Thomas H., Coley H.M.. Przezwyciężanie oporności wielolekowej w raku: aktualizacja klinicznej strategii hamowania glikoproteiny p. kontrola raka. 2003; 10:159-165.
64. Iwadate Y., Fujimoto S., Namba H., Yamaura A.. Obiecujące przeżycie pacjentów z glejakiem wielopostaciowym leczonych zindywidualizowaną chemioterapią opartą na testach wrażliwości na leki in vitro. BrJ Rak. 2003; 89:1896-1900.
65. Burgues J.P. Test chemowrażliwości na powierzchownego raka pęcherza moczowego oparty na trójwymiarowej hodowli sferoid nowotworowych z próbek biopsyjnych: dr hab. rozprawa. Szkoła Medyczna Uniwersytetu w Walencji; Walencja, Hiszpania; 2005.
66. Oddens J.R, van der Meijden A.P.M., Sylvester R.. Jedno natychmiastowe pooperacyjne wkroplenie chemioterapii u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego Ta, T1 niskiego ryzyka. Czy to zawsze jest bezpieczne? EUR Urol. 2004; 46:336-338.
67. Manyak M.J, Ogan K.. Terapia fotodynamiczna opornego powierzchownego raka pęcherza moczowego: długoterminowe wyniki kliniczne pojedynczego leczenia przy użyciu dopęcherzowego medium dyfuzyjnego. J Endourol. 2003; 17:633-639.
68. Kamuhabwa AA, Roskams T., D’Hallewin M.A., Baert L., Van Poppel H., de Witte P.A. Int J Rak. 2003; 107:460-467.
69. Asanuma H., Arai T., Morimoto Y. i in. Terapia fotodynamiczna z użyciem PAD-S31, nowego hydrofilowego fotosensybilizatora chloryny, w ortotopowym modelu nowotworu pęcherza moczowego szczura. J Urol. 2005; 174:2016-2021.
70. Nseyo U.O. Terapia fotodynamiczna. W Lamm D.L., wyd. Kliniki Urologiczne Ameryki Północnej, Filadelfia, PA: W.B. Saunders Co.; 1992; 19:591-599.
71. Nseyo U.O., Crawford ED, Shumaker B. et al. Terapia fotodynamiczna jako alternatywa dla cystektomii w opornym raku in situ. Materiały 86. dorocznego spotkania Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem; 1995 18-22 marca; Toronto, Kanada: 36:A1856.

Chemioterapia adiuwantowa i immunoterapia

Pomimo tego, że radykalne TUR z reguły pozwala na całkowite usunięcie powierzchownych guzów pęcherza, to jednak często (w 30-80% przypadków) nawracają, au części chorych choroba postępuje.

Na podstawie wyników 24 badań z randomizacją obejmujących 4863 pacjentów z powierzchownymi guzami pęcherza, w 2007 roku Europejska Organizacja Badań i Leczenia Raka Pęcherza Pęcherza opracowała metodę prospektywnej oceny ryzyka nawrotu i progresji guza. Metodologia opiera się na 6-punktowym systemie oceny kilku czynników ryzyka: liczby guzów, maksymalnej wielkości guza, częstości nawrotów w historii, stadium choroby, obecności CIS, stopnia guza różnicowanie. Suma tych punktów określa ryzyko nawrotu lub progresji choroby w %.

System do obliczania czynników ryzyka nawrotu i progresji powierzchownych guzów pęcherza moczowego

czynnik ryzyka	Nawrót	Postęp
Liczba guzów
jedyny
Średnica guza
Wcześniej zgłoszone nawroty
pierwotny nawrót
mniej niż 1 nawrót rocznie
więcej niż 1 nawrót rocznie
Stadium choroby
Stopień zróżnicowania
Suma punktów		Grupy powierzchownych guzów pęcherza według czynników ryzyka Nowotwory niskiego ryzyka: Tylko raz; wysoce zróżnicowany; rozmiar Guzy wysokiego ryzyka: słabo zróżnicowany; wiele; bardzo nawracający; Nowotwory pośredniego ryzyka: Ta-T1; średnio zróżnicowany; wiele; rozmiar >3 cm. Z powyższych danych jasno wynika potrzeba chemioterapii adiuwantowej lub immunoterapii po TURB u prawie wszystkich pacjentów z rakiem powierzchownym. Celem i przypuszczalnymi mechanizmami miejscowej chemio- i immunoterapii jest zapobieganie implantacji komórek nowotworowych we wczesnych stadiach po TUR. zmniejszenie możliwości nawrotu lub progresji choroby oraz ablacji resztkowej tkanki nowotworowej w przypadku jej niecałkowitego usunięcia („hemireejekcja”). Chemioterapia dopęcherzowa Istnieją dwa schematy chemioterapii dopęcherzowej po TURB w przypadku powierzchownego raka: pojedyncze wkroplenie wcześnie po operacji (w ciągu pierwszych 24 godzin) i wielokrotne wstrzyknięcia chemioterapii uzupełniającej. Pojedyncze wkroplenie we wczesnych stadiach po zabiegu W chemioterapii dopęcherzowej z równym powodzeniem stosuje się mitomycynę, epirubicynę i doksorubicynę. Dopęcherzowe podawanie leków chemioterapeutycznych odbywa się za pomocą cewnika cewki moczowej. Lek rozcieńcza się w 30-50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (lub wody destylowanej) i wstrzykuje do pęcherza przez 1-2 h. Zwykłe dawki dla mitomycyny wynoszą 20-40 mg, dla epirubicyny - 50-80 mg. dla doksorubicyny 50 mg. Aby zapobiec rozcieńczeniu leku w moczu, pacjenci w dniu wkroplenia ostro ograniczają przyjmowanie płynów. Dla lepszego kontaktu leku chemioterapeutycznego z błoną śluzową pęcherza zaleca się częstą zmianę pozycji ciała przed oddaniem moczu. Stosując mitomycynę należy liczyć się z możliwością wystąpienia reakcji alergicznej z zaczerwienieniem skóry dłoni i narządów płciowych (u 6% pacjentów), czemu można łatwo zapobiec poprzez dokładne umycie rąk i narządów płciowych bezpośrednio po pierwszym oddaniu moczu po wkropleniu leku. Poważne powikłania miejscowe, a nawet ogólnoustrojowe zwykle występują przy wynaczynieniu leku, dlatego wczesne założenie (w ciągu 24 godzin po TUR) jest przeciwwskazane w przypadku podejrzenia perforacji pęcherza pozaotrzewnowej lub wewnątrzotrzewnowej, co zwykle może wystąpić w przypadku agresywnego TUR pęcherza moczowego. Ze względu na niebezpieczeństwo rozprzestrzeniania się układowego (krwiopochodnego), miejscowa chemioterapia i immunoterapia są również przeciwwskazane w przypadku krwiomoczu. Pojedyncza instalacja leku chemioterapeutycznego zmniejsza ryzyko nawrotu o 40-50%, na podstawie czego jest przeprowadzana u prawie wszystkich pacjentów. Pojedyncze wstrzyknięcie leku chemioterapeutycznego w późniejszym terminie dwukrotnie zmniejsza skuteczność metody. Spadek częstości nawrotów następuje w ciągu 2 lat, co ma szczególne znaczenie u pacjentów z niskim ryzykiem onkologicznym, dla których pojedyncza instalacja stała się główną metodą metafilaktyki. Jednak pojedyncza instalacja jest niewystarczająca dla średniego, a zwłaszcza wysokiego ryzyka onkologicznego, a chorzy tacy ze względu na duże prawdopodobieństwo nawrotu i progresji choroby wymagają dodatkowej chemioterapii uzupełniającej lub immunoterapii. Wielodawkowa chemioterapia adiuwantowa Leczenie raka pęcherza polega na wielokrotnym dopęcherzowym podawaniu tych samych leków chemioterapeutycznych. Chemioterapia skutecznie zmniejsza ryzyko nawrotu. ale niewystarczająco skuteczne, aby zapobiec progresji guza. Dane dotyczące optymalnego czasu trwania i częstości chemioterapii dopęcherzowej są kontrowersyjne. Według randomizowanego badania European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer comiesięczne założenie przez 12 miesięcy nie poprawiło wyników leczenia w porównaniu z założeniem przez 6 miesięcy, pod warunkiem, że pierwsze założenie zostało wykonane bezpośrednio po TUR Według innych badań z randomizacją. częstość nawrotów po rocznej kuracji (19 instalacji) była mniejsza w porównaniu z 3-miesięcznym cyklem (9 zakropleń) epirubicyny. Immunoterapia dopęcherzowa U pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza z wysokim ryzykiem nawrotu i progresji najskuteczniejszą metodą metafilaktyki jest immunoterapia dopęcherzowa szczepionką BCG, której podanie prowadzi do wyraźnej odpowiedzi immunologicznej: cytokiny (interferon y, interleukina-2 itp. ) . stymulacja komórkowych czynników odporności. Ta odpowiedź immunologiczna aktywuje mechanizmy cytotoksyczne, które stanowią podstawę skuteczności BCG w zapobieganiu nawrotom i progresji choroby. Szczepionka BCG składa się z osłabionych prątków. Został opracowany jako szczepionka na gruźlicę, ale ma również działanie przeciwnowotworowe. Szczepionka BCG to liofilizowany proszek przechowywany w stanie zamrożonym. Jest produkowany przez różne firmy, ale wszyscy producenci wykorzystują kulturę prątków. z Instytutu Pasteura we Francji. Szczepionka BCG jest rozcieńczana w 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i natychmiast wstrzykiwana do pęcherza moczowego przez cewnik cewki moczowej pod wpływem siły ciężkości roztworu. Leczenie uzupełniające raka pęcherza moczowego rozpoczyna się 2–4 tygodnie po TURBT (czas wymagany do reepitelializacji) w celu zmniejszenia ryzyka hematogennego rozprzestrzeniania się żywych bakterii. W przypadku urazowego cewnikowania zabieg wkraplania odracza się o kilka dni. Po wkropleniu przez 2 godziny pacjent nie powinien oddawać moczu, często konieczna jest zmiana pozycji ciała w celu pełnej interakcji leku z błoną śluzową pęcherza (z jednej strony na drugą). W dniu zakropienia należy zaprzestać przyjmowania płynów i leków moczopędnych, aby zmniejszyć rozcieńczenie leku w moczu. Pacjentów należy ostrzec o konieczności czyszczenia toalety po oddaniu moczu, chociaż ryzyko zanieczyszczenia w gospodarstwie domowym uważa się za hipotetyczne. Pomimo przewagi BCG nad chemioterapią adjuwantową, ogólnie przyjmuje się, że immunoterapia jest zalecana tylko u pacjentów z wysokim ryzykiem raka. Wynika to z prawdopodobieństwa wystąpienia różnych, w tym groźnych powikłań (zapalenie pęcherza moczowego, gorączka, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie jąder, zapalenie wątroby, posocznica, a nawet śmierć). Ze względu na rozwój powikłań często konieczne jest przerwanie terapii adiuwantowej. Dlatego jego powołanie do pacjentów z niskim ryzykiem onkologicznym nie jest uzasadnione. Główne wskazania do powołania szczepionki BCG: obecność resztkowej tkanki nowotworowej po TUR; metafilaktyka nawrotu nowotworu u pacjentów z wysokim ryzykiem onkologicznym. Dużą wagę przywiązuje się do stosowania szczepionki BCG u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji choroby, ponieważ udowodniono, że tylko ten lek może zmniejszyć ryzyko lub opóźnić progresję nowotworu. Bezwzględne przeciwwskazania do terapii BCG: niedobór odporności (na przykład na tle przyjmowania cytostatyków); bezpośrednio po TUR; duży krwiomocz (ryzyko krwiopochodnego uogólnienia infekcji, posocznicy i śmierci); traumatyczne cewnikowanie. Względne przeciwwskazania do terapii BCG: zakażenie dróg moczowych; choroby wątroby, wykluczające możliwość zastosowania izoniazydu w przypadku sepsy gruźliczej; gruźlica w historii; ciężkie choroby współistniejące. Klasyczny schemat uzupełniającej terapii BCG został empirycznie opracowany przez Moralesa ponad 30 lat temu (cotygodniowa instalacja przez 6 tygodni). Jednak później okazało się, że 6-tygodniowa kuracja to za mało. Istnieje kilka odmian tego schematu, od 10 instalacji w ciągu 18 tygodni do 30 instalacji w ciągu 3 lat. Chociaż optymalny ogólnie przyjęty schemat stosowania BCG nie został jeszcze opracowany, większość ekspertów zgadza się, że jeśli jest dobrze tolerowany, czas trwania leczenia powinien mieć co najmniej 1 rok (po pierwszym 6-tygodniowym kursie powtarzane 3-tygodniowe kursy są przeprowadzane po 3, 6 i 12 miesiącach). Przy niskim lub średnim ryzyku nawrotu i bardzo niskim ryzyku progresji konieczne jest wykonanie jednorazowej instalacji preparatu chemicznego. Przy niskim lub umiarkowanym ryzyku progresji, niezależnie od stopnia ryzyka nawrotu. po jednorazowym wstrzyknięciu preparatu chemicznego konieczna jest podtrzymująca chemioterapia uzupełniająca dopęcherzowa (6-12 miesięcy) lub immunoterapia (BCG przez 1 rok). W przypadku wysokiego ryzyka progresji wskazana jest immunoterapia dopęcherzowa (BCG przez co najmniej 1 rok) lub natychmiastowa radykalna cystektomia. Wybierając konkretną terapię, należy ocenić możliwe powikłania. Leczenie raka pęcherza (stadia T2, T3, T4) Leczenie raka pęcherza moczowego (stadia T2, T3, T4) - chemioterapia ogólnoustrojowa raka pęcherza moczowego. U około 15% pacjentów z rakiem pęcherza stwierdza się również przerzuty regionalne lub odległe, a u prawie połowy pacjentów przerzuty występują po radykalnej cystektomii lub radioterapii. Bez dodatkowego leczenia przeżycie takich pacjentów jest znikome. Głównym lekiem chemioterapeutycznym w chemioterapii systemowej jest cisplatyna, jednak w postaci monoterapii wyniki leczenia są znacznie gorsze niż w przypadku skojarzonego stosowania tego leku z metotreksatem, winolastyną i doksorubicyną (MVAC). Jednak leczeniu raka pęcherza moczowego MVAC towarzyszy silna toksyczność (śmiertelność w trakcie leczenia wynosi 3-4%). W ostatnich latach zaproponowano zastosowanie nowego leku chemioterapeutycznego, gemcytabiny, w połączeniu z cisplatyną, co umożliwiło uzyskanie podobnych wyników MVAC przy znacznie mniejszej toksyczności. Chemioterapia skojarzona u 40-70% pacjentów jest częściowo lub całkowicie skuteczna, co było podstawą jej zastosowania w połączeniu z mystektomią lub radioterapią w terapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej. Neoadiuwantowa chemioterapia skojarzona Wskazana dla pacjentów w stadium T2-T4a przed radykalną cystektomią lub radioterapią i ma na celu leczenie raka pęcherza moczowego z możliwymi mikroprzerzutami, zmniejszając prawdopodobieństwo ponownego podziału. a u niektórych pacjentów w celu zachowania pęcherza. Pacjenci tolerują go łatwiej do czasu głównego leczenia (cystektomii lub radioterapii), ale randomizowane badania wykazały niewielką skuteczność lub jej brak. U części pacjentów (drobny guz, brak wodonercza, brodawkowata struktura guza, możliwość całkowitego wizualnego usunięcia guza przez TUR) w 40% przypadków chemioterapia uzupełniająca w skojarzeniu z radioterapią pozwala uniknąć cystektomii, ale potrzebne są badania z randomizacją takie zalecenie. Adiuwantowa chemioterapia ogólnoustrojowa Jego różne schematy (standardowy schemat MVAC, te same leki w dużych dawkach, gemcytabina w połączeniu z cisplatyną) są obecnie badane w randomizowanym badaniu Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka Pęcherza Pęcherza, która jeszcze nie dopuszcza jednej z opcji być zalecane. Schemat MVAC dla zmian przerzutowych był skuteczny tylko u >15-20% pacjentów (przedłużając życie tylko o 13 miesięcy). Jednocześnie wyniki były lepsze u pacjentów z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych w porównaniu z przerzutami do narządów odległych. Gdy połączenie MVAC było nieskuteczne, wykazano wysoką skuteczność zmiany reżimu na gemcytabinę i paklitaksel. Jako terapia podstawowa dobre wyniki uzyskano przy połączeniu gemcytabiny, cisplatyny i paklitakselu. Podsumowując, należy zauważyć, że chemioterapia systemowa nie jest wskazana w przypadku inwazyjnego raka pęcherza moczowego bez obecności przerzutów. Optymalne wskazania do jego stosowania można określić dopiero po zakończeniu badań z randomizacją.

Do cytowania: Figurin K.M. Chemioterapia nowotworów dróg moczowych // BC. 2003. nr 11. S. 631

Rosyjskie Centrum Badań nad Rakiem. N.N. Błochin RAMS

Do Układ moczowy obejmuje przewody zbiorcze, kielichy, miednicę, moczowód, pęcherz i cewkę moczową. Ich błona śluzowa pokryta jest nabłonkiem przejściowym, z wyjątkiem dystalnej części cewki moczowej, która jest wyłożona nabłonkiem płaskonabłonkowym. Nabłonek przejściowy wykazuje podobieństwo genetyczne i morfologiczne w całym układzie moczowym. Oprócz nazwy „nabłonek przejściowy” w literaturze często używa się terminu „urotelium”.

Wśród narządów dróg moczowych na pęcherz najczęściej wpływają nowotwory złośliwe: rak pęcherza moczowego stanowi około 2-2,5% wszystkich nowotworów . W strukturze zachorowalności onkologicznej w populacji rosyjskiej rak pęcherza moczowego stanowi 4,4% wszystkich nowotworów w populacji mężczyzn i 1,1% w populacji kobiet. Nowotwory miednicy i moczowodu są znacznie rzadsze i stanowią odpowiednio około 7% i 1% wszystkich nowotworów złośliwych nerek i górnych dróg moczowych. Pierwotny rak cewki moczowej występuje bardzo rzadko.

Ponad 90% guzów układu moczowego to rak przejściowokomórkowy, około 7% to nowotwory płaskonabłonkowe, gruczolakorak występuje rzadko.

Większość prac poświęconych chemioterapii raka urotelialnego dotyczy leczenia raka pęcherza moczowego (BC). Przyjmuje się, że guzy komórek przejściowych górnych dróg moczowych reagują na chemioterapię tak samo jak nowotwory pęcherza moczowego.

Farmakoterapia stosowana jest zarówno w przypadku powierzchownego, jak i inwazyjnego oraz rozsianego raka pęcherza moczowego. W przypadku nowotworów powierzchownych chemioterapię dopęcherzową stosuje się głównie po radykalnym chirurgicznym usunięciu guza. Głównym celem chemioterapii adiuwantowej jest zapobieganie nawrotom choroby i zapobieganie progresji nowotworu. .

Najbardziej aktywnymi lekami chemioterapeutycznymi do stosowania dopęcherzowego są tiofosfamid, mitomycyna C, doksorubicyna, epirubicyna. Stosuje się różne pojedyncze dawki i schematy leczenia. Według podsumowanych danych wielu autorów, którzy przeprowadzili badania z randomizacją w celu zbadania wpływu profilaktycznej chemioterapii na częstość nawrotów BC, nawroty powierzchownego BC po resekcji przezcewkowej pęcherza moczowego wynosiły średnio około 60%. Profilaktyczne stosowanie tiofosfamidu zmniejszyło ich częstość średnio o 17%, doksorubicyny – o 18%, mitomycyny C – o 15%.

Późniejsze badania z randomizacją obejmujące znaczną liczbę pacjentów również potwierdziły pozytywny wpływ uzupełniającej chemioterapii dopęcherzowej na zmniejszenie częstości nawrotów powierzchownego raka pęcherza moczowego, nie wykazały istotnych różnic w częstości progresji guza i nie odnotowano różnic w odległych wynikach leczenia pomiędzy pacjentami, którzy otrzymali leczenie profilaktyczne a tymi, którzy otrzymali tylko TUR.

Interesujące dane opublikowali Tolley et al. o uzupełniającym stosowaniu mitomycyny C u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego po resekcji przezcewkowej. Autorzy przeanalizowali częstość nawrotów raka pęcherza moczowego w trzech grupach pacjentów: w grupie 1 do pęcherza wstrzykiwano 40 mg mitomycyny przez 1 godzinę nie później niż 24 godziny po TUR, w grupie 2 mitomycynę podawano jeden raz po TUR tę samą dawkę, a następnie takie wkraplania wykonywano raz na 3 miesiące przez cały rok, w grupie 3 nie stosowano leczenia uzupełniającego. Analiza wykazała, że ​​ryzyko wznowy zmniejszyło się w grupie 1 o 34%, w grupie 2 o 50% (p=0,01 i 0,0001) w porównaniu z grupą 3 pacjentów.

Należy zauważyć, że dopęcherzowa chemioterapia uzupełniająca jest mniej skuteczna niż dopęcherzowa terapia BCG. Ten ostatni nie tylko zmniejsza częstość nawrotów średnio o 45%, ale także zmniejsza prawdopodobieństwo progresji nowotworu. Przezcewkowa resekcja pęcherza, a następnie dopęcherzowa immunoterapia szczepionką BCG uważana jest za „złoty standard” w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego. Niestety wysoka toksyczność BCG ogranicza jego zastosowanie.

Europejskie Towarzystwo Urologiczne zaleca jednokrotne dopęcherzowe wkroplenie chemioterapii u wszystkich pacjentów po TUR. Pacjenci z niskim ryzykiem nawrotu nie wymagają dalszej chemioterapii. Pacjenci ze średnim i wysokim ryzykiem nawrotu powinni przejść 4-8-tygodniowy cykl chemioterapii dopęcherzowej lub BCG. Wykonalność podtrzymującej chemioterapii dopęcherzowej przez ponad 6 miesięcy, jeśli nie ma nawrotu, nie została udowodniona.

Nowe leki chemioterapeutyczne są badane pod kątem powierzchownego raka pęcherza moczowego. Dalbagni i wsp. przeprowadzili badanie I fazy dopęcherzowej gemcytabiny u 18 pacjentów z opornym na BCG powierzchownym rakiem pęcherza moczowego. Stosowano dawki od 500 do 2000 mg. Gemcytabinę wstrzykiwano do pęcherza przez 1 godzinę dwa razy w tygodniu przez 3 tygodnie. Po tygodniowej przerwie wykonano drugi cykl tej samej chemioterapii. W wyniku leczenia 7 pacjentów miało całkowitą regresję guza (negatywne wyniki cytologiczne i histologiczne), a 4 pacjentów miało odpowiedź mieszaną (negatywne wyniki biopsji, ale pozytywne wyniki cytologiczne). Obecnie trwa kilka badań mających na celu zbadanie skuteczności gemcytabiny w powierzchownym raku pęcherza moczowego.

Oprócz zastosowania adiuwantowego chemioterapia dopęcherzowa może być również stosowana jako samodzielna metoda leczenia. Zwykle w takich przypadkach mówimy o pacjentach z rakiem pęcherza moczowego in situ lub pacjentach z guzami powierzchownymi, których z tego czy innego powodu nie można leczyć chirurgicznie. Najczęściej stosowaną chemioterapią dopęcherzową jest mitomycyna. Jednak skuteczność chemioterapii raka in situ jest gorsza niż terapii BCG.

Aby zwiększyć skuteczność, do schematu leczenia włącza się kilka leków chemioterapeutycznych lub stosuje się kombinację chemioterapii z immunoterapią. Łączne stosowanie kilku leków pozwala na osiągnięcie zadowalających efektów przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności terapii BCG.

w RONC im. N.N. Błochin RAMS badał również skuteczność chemioterapii dopęcherzowej w powierzchownym raku pęcherza moczowego. Zastosowano adriblastynę, farmarubicynę, tiofosfamid i mitomycynę. Wykazano, że Najskuteczniejszymi lekami w leczeniu raka brodawkowatego pęcherza moczowego są farmorubicyna. (odsetek remisji obiektywnych wyniósł 64,3%) oraz mitomycyna (częstotliwość całkowitej regresji 30,8%, częściowej regresji - 15,4%). W zakresie chemioterapii adiuwantowej zastosowano adriamycynę i thiotef. Największą skuteczność wykazał tiofosfamid, którego stosowanie pozwoliło zmniejszyć częstość nawrotów o 21,6% w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia uzupełniającego po TUR.

W przypadku powierzchownych guzów miedniczki nerkowej i moczowodu za metodę z wyboru uważa się leczenie chirurgiczne (chemioterapia dojamowa praktycznie nie jest stosowana). Omówiono zagadnienia dojamowej terapii BCG, niewiele jest publikacji na temat wyników immunoterapii, ale metoda ta nie znalazła jeszcze szerokiego zastosowania.

Rak przejściowokomórkowy cewki moczowej rozwija się najczęściej wtórnie u chorych na raka pęcherza moczowego. W przypadku uszkodzenia cewki moczowej preferowana jest chirurgiczna metoda leczenia. Podejmowano niewiele prób docewkowego podawania leków chemioterapeutycznych i niezwykle trudno jest ocenić skuteczność tej metody leczenia.

Chemioterapia systemowa raka urotelialnego zaczęła się szybko rozwijać w latach 80. ubiegłego wieku i była początkowo stosowana w przypadku guzów rozsianych. Po udowodnieniu skuteczności metotreksatu i innych środków przeciwnowotworowych, takich jak doksorubicyna, cisplatyna, winblastyna, przyszła kolej na kombinacje tych leków. Zostały opracowane schematy chemioterapii , główne z nich to CMV (cisplatyna 100 mg/m 2 w kroplówce dożylnej w dniu 2, metotreksat 30 mg/m 2 dożylnie w dniu 1 i 8, winblastyna 4 mg/m 2 dożylnie w dniu 1 i 8), CISCA (cisplatyna 70 mg/m 2 dożylnie kroplówka w dniu 1., doksorubicyna 40 mg/m 2 dożylnie w dniu 1., cyklofosfamid 400 mg/m 2 dożylnie w dniu 1.), MVAC (metotreksat 30 mg/m 2 dożylnie w dniach 1., 15 i 22, winblastyna 3 mg/m 2 dożylnie w dniach 2, 15 i 22, doksorubicyna 30 mg/m 2 dożylnie w dniu 2, cisplatyna 70 mg/m 2 wlew dożylny w dniu 2). Największą wydajność odnotowano przy zastosowaniu trybu M-VAC : obiektywny efekt zarejestrowano u 72% pacjentów, a 36% miało całkowitą remisję. Wyniki leczenia były lepsze u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych niż u pacjentów z przerzutami trzewnymi. Pacjenci z całkowitą regresją guza mieli długoterminowe przeżycie. Przerzuty raka nerki i moczowodu były bardziej wrażliwe na chemioterapię niż przerzuty raka pęcherza moczowego.

Następnie przeprowadzono randomizowane badanie porównujące skuteczność dwóch schematów chemioterapii: CISCA i M-VAC. Całkowitą i częściową regresję guza obserwowano u 65% w schemacie M-VAC i u 46% w schemacie CISCA (p<0,05). Средняя выживаемость была 11,2 мес. и 8,4 мес. после применения M-VAC и CISCA соответственно . Таким образом, схема M-VAC подтвердила свое преимущество перед другими видами комбинированной химиотерапии и до последнего времени считалась основным режимом при лечении больных распространенным уротелиальным раком.

Postępy w chemioterapii rozsianych guzów urotelialnych doprowadziły do ​​jej zastosowania w miejscowo zaawansowanym raku pęcherza moczowego jako leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe.

Cele chemioterapii neoadiuwantowej (CT) to: 1) zmniejszenie wielkości lub stadium guza; 2) zwiększenie ablastyczności operacji i zwiększenie resekcyjności guza; 3) wpływ na mikroprzerzuty.

Podczas prowadzenia chemioterapii neoadiuwantowej możliwe staje się określenie wrażliwości guza na środki przeciwnowotworowe in vivo. Jest to bardzo ważny punkt, ponieważ pozwala na szybkie zorientowanie się w dalszym leczeniu pacjenta. W przypadkach, w których CT okazała się nieskuteczna, pacjentowi proponuje się cystektomię. Jeśli po dwóch cyklach leczenia nastąpi znaczne zmniejszenie guza (ponad 50%), chemioterapię można kontynuować do czasu całkowitej regresji lub dodania radioterapii. Zakładając, że „odpowiedź” mikroprzerzutów będzie taka sama jak w przypadku guza pierwotnego, można mieć nadzieję na poprawę wyników leczenia. Wczesne leczenie mikroprzerzutów zwiększa możliwości CT, ponieważ leki działają na małe objętości najbardziej aktywnej części komórek. Wreszcie, przy całkowitej regresji nowotworu, możliwe staje się uratowanie pęcherza.

Oprócz powyższych zalet chemioterapia neoadiuwantowa ma również pewne wady: po pierwsze, nie wszyscy pacjenci wymagają chemioterapii z powodu mikroprzerzutów; po drugie, stosowana chemioterapia skojarzona jest dość toksyczna, obserwuje się zgony z powodu powikłań leczenia; po trzecie, jeśli chemioterapia neoadjuwantowa jest nieskuteczna, traci się czas na przeprowadzenie radykalnej operacji.

Ocena wpływu chemioterapii neoadiuwantowej to najtrudniejszy moment. Pomimo zastosowania najnowocześniejszych metod badawczych (CT, MRI) błąd sięga 30-40%. Według RCRC RAMS, u 75% pacjentów z klinicznie całkowitą regresją guza, którzy przeszli cystektomię, komórki nowotworowe znaleziono histologicznie w grubości ściany pęcherza moczowego. Oznacza to, że osiągnięcie klinicznie całkowitej regresji nie wskazuje na wyleczenie pacjenta. Dlatego większość specjalistów wykonuje cystektomię nawet u pacjentów z klinicznie całkowitą regresją guza.

Wyniki chemioterapii neoadiuwantowej są kontrowersyjne. Niektórzy autorzy donoszą o poprawie odległych wyników leczenia, inni wskazują, że poprawa dotyczy tylko pacjentów w zaawansowanych stadiach choroby – T3 – T4, inni nie odnotowują przewagi przeżycia pacjentów, którzy otrzymali terapię przedoperacyjną w porównaniu z tymi, którzy otrzymał tylko leczenie chirurgiczne. Istnieje opinia, że ​​chemioterapia neoadiuwantowa dzieli tylko pacjentów na pacjentów z dobrym rokowaniem (tych, którzy osiągnęli całkowitą regresję guza) i złym rokowaniem (leczonymi z częściowym efektem lub bez efektu).

Chemioterapia adiuwantowa jest wykonywana u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu po radykalnej operacji. . Czynnikami zwiększającymi prawdopodobieństwo nawrotu są histologicznie potwierdzone przerzuty w odległych regionalnych węzłach chłonnych, naciek nowotworowy tkanki przypęcherzowej, naciekanie guza do naczyń limfatycznych lub krwionośnych.

Pozytywną cechą chemioterapii adiuwantowej jest to, że wpływa ona na rzekome mikroprzerzuty – minimalna objętość guza stwarza najkorzystniejsze warunki do uzyskania pozytywnego wyniku. Dodatkowo chemioterapia podawana jest po operacji, a jeśli jest nieskuteczna, nie traci się czasu na radykalne leczenie operacyjne, jak to ma miejsce w przypadku chemioterapii neoadiuwantowej. Główną wadą chemioterapii pooperacyjnej jest brak kontroli nad jej skutecznością. Zakłada się, że niektórzy pacjenci otrzymują oczywiście nieskuteczną terapię, co może prowadzić do niepożądanych konsekwencji.

Przeprowadzono kilka prospektywnych badań kontrolowanych oceniających skuteczność chemioterapii adjuwantowej. W badaniu Skinnera i in. obejmował pacjentów, którzy przeszli cystektomię z powodu miejscowo zaawansowanego raka pęcherza moczowego (pT3-4, pN+). Zastosowano kombinację leków chemioterapeutycznych CISCA. Przeprowadził 3-4 kursy chemioterapii pooperacyjnej. Tylko 61% pacjentów było w stanie przenieść zaplanowaną terapię. Grupę kontrolną stanowili pacjenci, którzy nie byli leczeni po operacji. Mediana przeżycia w grupie chemioterapii wyniosła 4,3 roku, aw grupie kontrolnej 2,4 roku. Chemioterapia pooperacyjna pozwoliła wydłużyć okres bez nawrotów o 14 miesięcy. Jednak różnica w wynikach nie była znacząca.

W badaniu Stockle et al. u chorych na raka pęcherza moczowego pT3-4a pN1-2 stosowano schemat M-VAC do chemioterapii adiuwantowej; 69% pacjentów otrzymało 2-3 kursy chemioterapii. Grupa kontrolna nie była leczona po cystektomii. Przy średnim okresie obserwacji 24 miesiące. nawrót choroby wykryto u 17% chorych leczonych pooperacyjnie iu 78% w grupie kontrolnej. Nie było istotnej różnicy w całkowitym przeżyciu, chociaż przeżycie wolne od choroby było wyższe w grupie otrzymującej chemioterapię.

Nie ma zgody co do skuteczności chemioterapii adiuwantowej. Niektórzy autorzy uważają, że poprawia odległe wyniki leczenia w grupie pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu średnio o 20-30%. Przedmiotem badań pozostaje jednak kwestia celowości leczenia uzupełniającego.

Stosowanie schematów chemioterapii opartych na stosowaniu cisplatyny w raku urotelialnym wiąże się ze znaczną toksycznością. Toksyczne objawy to rozwój neutropenii i powikłań infekcyjnych na jej tle; wyraźne zapalenie błon śluzowych, powodujące trudności w jedzeniu, biegunka, która pogarsza ogólny stan pacjenta, prowadzi do utraty wagi, osłabienia. Ponadto obserwuje się nudności i wymioty, toksyczność nerkową, sercową i neurologiczną. Pomimo powodzenia chemioterapii w guzach rozsianych, średni wskaźnik przeżycia wynosi około 1 roku, przeżycie długoterminowe obserwuje się tylko u 15-20% chorych. Mniej niż 5% pacjentów przeżywa 5 lat. Dlatego konieczne było stworzenie nowych podejść do leczenia raka urotelialnego, które mogłyby zmniejszyć toksyczność terapii i poprawić wyniki odległe.

Jednym z tych podejść było zwiększenie dawek leków chemioterapeutycznych przy jednoczesnym stosowaniu czynników stymulujących kolonie. EORTC było randomizowanym badaniem porównującym standardowy M-VAC z wysoką dawką M-VAC z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów. W badaniu wykazano, że w grupie pacjentów leczonych schematem wysokodawkowym częstość występowania zapalenia błony śluzowej i objawów mielotoksyczności zmniejszyła się, ale odsetek obiektywnych remisji i oczekiwana długość życia była taka sama w obu grupach. Schemat wysokodawkowy M-VAC nie jest obecnie zalecany jako standardowe leczenie.

Nowe schematy i schematy leczenia raka urotelialnego zostały zbadane w związku z pojawieniem się nowych leków chemioterapeutycznych. Jednym z najbardziej obiecujących jest gemcytabina, lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów. , który wykazywał wysoką aktywność u pacjentów z rakiem przejściowym urotelialnym.

Badanie kliniczne gemcytabiny rozpoczęło się w 1994 roku. Podczas badań I fazy leku pojedyncza dawka gemcytabiny wynosiła 875-1370 mg/m 2 . Lek podawano w 30-minutowej infuzji co tydzień przez 3 kolejne tygodnie każdego 4-tygodniowego cyklu. Obiektywny efekt zaobserwowano u 27% pacjentów. W wyniku tego badania określono główną toksyczność gemcytabiny: neutropenię (53%), niedokrwistość (53%), małopłytkowość (20%), toksyczność niehematologiczną (podwyższony poziom AspAT, AlAT) stwierdzono u 27% , gorączka w 60%, wymioty w 40%. Stwierdzono również ograniczającą dawkę toksyczność hematologiczną gemcytabiny – 1370 mg/m 2 raz w tygodniu.

Biorąc pod uwagę zachęcające wyniki fazy I, badanie fazy II monoterapii gemcytabiną u chorych na gruźlicę przeprowadzono w kilku ośrodkach w Ameryce Północnej i Europie. W sumie 107 pacjentów z rozsianym rakiem pęcherza otrzymało leczenie, ze wskaźnikiem remisji około 25%.

Do chwili obecnej przeprowadzono kilka dużych badań fazy II z zastosowaniem schematu gemcytabina-cisplatyna. Terapię prowadzono według następującego schematu: gemcytabina 1000 mg/m2 we wlewie dożylnym w dniach 1., 8. i 15.; cisplatyna 70-100 mg/m2 we wlewie dożylnym w dniu 1. lub 2. każdego cyklu. Odstęp między cyklami leczenia wynosił 28 dni. Całkowita odpowiedź na leczenie wynosiła 48-66%, a odsetek całkowitej remisji wynosił 15-28%.

Wysoka skuteczność i dobra tolerancja kombinacji gemcytabiny i cisplatyny pozwoliły na porównanie go ze standardowym schematem MVAC. Do chwili obecnej ukończono duże, randomizowane, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie fazy III. W badaniu wzięło udział 405 pacjentów z rakiem pęcherza w IV stopniu zaawansowania, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii. Pierwsza grupa liczyła 203 pacjentów (gemcytabina + cisplatyna), druga grupa liczyła 202 pacjentów (MVAC). Całkowite przeżycie, czas do progresji, progresja w trakcie leczenia i odsetek remisji (49% dla gemcytabiny z cisplatyną i 46% dla MVAC) były podobne w obu grupach. Jednak toksyczność była mniejsza, a tolerancja lepsza w przypadku leczenia gemcytabiną + cisplatyną. Ponadto w schemacie GC w mniejszym stopniu stosowano adiuwanty i leki wspomagające (transfuzje krwi, leki przeciwwymiotne, przeciwbólowe).

W ten sposób, gemcytabina + leczenie cisplatyną okazał się bezpieczniejszy i jest alternatywą dla schematu MVAC w przypadku miejscowo zaawansowanego i rozsianego raka urotelialnego . U tych pacjentów schemat gemcytabina + cisplatyna może być stosowany jako standardowe leczenie.

Taksany to kolejna klasa leków przeciwnowotworowych. Mechanizm działania polega na stymulacji polimeryzacji tubuliny białkowej komórki i zapobieganiu jej depolimeryzacji, co prowadzi do zakłócenia tworzenia wrzeciona komórki i retencji komórek w fazach G2 i M mitozy. Zastosowanie docetakselu u chorych na przerzutowego raka urotelialnego jako chemioterapii pierwszego rzutu spowodowało obiektywną remisję u 31% chorych. Jednak zastosowanie docetakselu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię z innymi lekami, osiągnęło odpowiedź tylko u 13% pacjentów.

Zastosowanie paklitakselu w połączeniu z metotreksatem i cisplatyną spowodowało obiektywną regresję guza u 40% pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią M-VAC. Dalej badano kombinacje paklitakselu z cisplatyną, karboplatyną, jednak najbardziej obiecujące było wprowadzenie paklitakselu w kombinacji gemcytabiny z cisplatyną.

Do badania włączono wcześniej nieleczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego, którzy mieli mierzalne objawy choroby. Cisplatynę podawano pierwszego dnia w stałej dawce 70 mg/m2. Paklitaksel i gemcytabinę podawano w 1. i 8. dniu z eskalacją dawki. Łącznie podano do 6 kursów chemioterapii w odstępie 3 tygodni. W badaniu wzięło udział 61 pacjentów, w tym 15 w I fazie. Toksycznością ograniczającą dawkę była astenia. W fazie II badania zaleca się paklitaksel 80 mg/m2 i gemcytabinę 1000 mg/m2. Ten tryb w ostatecznej formie otrzymało 49 pacjentów. Główną toksycznością niehematologiczną była astenia 2. stopnia u 18 pacjentów, z wczesnym początkiem u 5 z nich i astenia 3. stopnia u 4 pacjentów. Neutropenię i małopłytkowość stopnia 3-4 obserwowano odpowiednio u 27 (55%) i 11 (22%) pacjentów. Gorączkę neutropeniczną odnotowano u 11 pacjentów, 1 pacjent zmarł z powodu sepsy neutropenicznej. Kombinacja okazała się aktywna na wszystkich poziomach dawek. Efekt oceniono u 58 z 61 pacjentów. Osiągnięto 16 (27,6%) całkowitych i 29 (50%) efektów częściowych, ogólna skuteczność terapii wyniosła 77,6% (95% przedział ufności, 60-98%). Mediana przeżycia znana jest tylko u pacjentów z I fazy badania, która wynosiła 24 miesiące. Autorzy wnioskują, że połączenie paklitakselu, cisplatyny i gemcytabiny okazało się bezpieczne i wysoce aktywne u pacjentów z zaawansowanym rakiem pęcherza moczowego.

U pacjentów z guzami urotelialnymi często dochodzi do upośledzenia czynności nerek, dlatego stosowanie schematów chemioterapii z włączeniem cisplatyny jest niepożądane. Potrzebne są alternatywne metody leczenia. Hussain i in. badali skuteczność kombinacji paklitakselu, karboplatyny i gemcytabiny u 49 nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym. Leczenie prowadzono według schematu: paklitaksel 200 mg/m2 w 1. dobie, karboplatyna AUC-5 w 1. dobie i gemcytabina 800 mg/m 2 w 1. i 8. dobie. 43 pacjentów miało przejściową komórkę, 6 miało raka płaskonabłonkowego lub mieszanego. Przeprowadzono łącznie 272 kursy chemioterapii, średnio każdy pacjent otrzymał 6 kursów (od 1 do 15). Główna toksyczność miała charakter hematologiczny: neutropenia 3–4 stopnia (odpowiednio u 17 i 19 pacjentów), małopłytkowość 3 stopnia u 15 pacjentów, małopłytkowość 4 stopnia u 6, niedokrwistość 3 i 4 stopnia została zarejestrowana odpowiednio u 10 i 2 pacjentów. Neuropatię obwodową III stopnia stwierdzono u 4 chorych, biegunkę u 2 chorych. Częstość występowania gorączki neutropenicznej wynosiła 1,4% i nie było zgonów z powodu toksyczności. Skuteczność leczenia można było ocenić u 47 pacjentów z 49. U 15 pacjentów (32%) stwierdzono całkowitą regresję choroby, u 17 (36%) regresję częściową. Obiektywny efekt zaobserwowano we wszystkich lokalizacjach guza, m.in. u 15 (68%) z 22 pacjentów z przerzutami trzewnymi. Średnia długość życia wyniosła 14,7 miesiąca, 59% pacjentów przeżyło 1 rok. Zatem połączenie paklitakselu, karboplatyny i gemcytabiny wykazało wysoką skuteczność w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym.

Tak więc wyniki farmakoterapii raka urotelialnego osiągnięte w ostatniej dekadzie pozwalają przypisać go guzom chemowrażliwym. W powierzchownych nowotworach pęcherza jednorazowe dopęcherzowe podanie mitomycyny bezpośrednio po resekcji przezcewkowej wykazało wysoką skuteczność w zapobieganiu nawrotom. W przypadku guzów miejscowo zaawansowanych i rozsianych pojawił się nowy standard chemioterapii – schemat gemcytabina + cisplatyna. Jest tak samo skuteczny jak schemat M-VAC, ale jest mniej toksyczny i łatwiej tolerowany przez pacjentów. Dalsze perspektywy farmakoterapii raka urotelialnego wiążą się z badaniem kombinacji trójskładnikowych z włączeniem taksanów, opracowaniem schematów chemioterapii drugiej linii oraz przezwyciężeniem mechanizmów oporności nowotworu.

Literatura:

1. Davydov MI, Axel E.M. „Nowotwory złośliwe w Rosji i krajach WNP w 2000 roku”. Moskwa, 2002.

2. Lamm D.L. „Diagnostyka i leczenie raka pęcherza”. "Leki przeciwnowotworowe" - 1992. - tom 3 (suppl 1) - str. 39-47.

3. Kurth K., Tunn U., Ay R., Schroder F.H. i in. „Adiuwantowa chemioterapia powierzchownego przejściowokomórkowego raka pęcherza moczowego: długoterminowe wyniki europejskiej organizacji badań i leczenia raka z randomizacją porównującym doksorubicynę, etoglucid i resekcję przezcewkową tylko”. J. Urol., 1997, t. 158, nr 2, str. 378-384.

4. Tolley D.A., Parmar MKB, Grigor K.M., Lallemand G. i grupa robocza zajmująca się powierzchownym rakiem pęcherza przy Radzie ds. Badań Medycznych. „Wpływ dopęcherzowej mitomycyny C na nawrót nowo zdiagnozowanego powierzchownego raka pęcherza moczowego: kolejny raport z 7-letnią obserwacją”. J. Uroł.”, 1996, t. 155, nr 4, str. 1233-1238.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. „Dopęcherzowe Bacillus Calmette-Guerin zmniejsza ryzyko progresji u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza: metaanaliza opublikowanych wyników randomizowanych badań klinicznych”. J. Urol., 2002, tom. 168, nr 5, s. 1964-1970.

6. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. i in. „Wytyczne dotyczące raka pęcherza moczowego” „Europ. Uroł.”, 2002, tom. 41, nr 2, s. 105-112.

7. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J. i in. „Próba I fazy dopęcherzowej gemcytabiny w opornym na raka przejściowokomórkowym raku pęcherza moczowego Bacillus Calmette-Guerin”. J. Clin. Oncol.”, 2002, 20: 3193-3198.

8. Lundholm C., Norlen B.J., Ekman P., Jahnson S. i wsp. „Randomizowane prospektywne badanie porównujące długotrwałe dopęcherzowe wkraplanie Mitomycyny C i Bacillus Calvette-Guerin u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego”. "J. Urol" 1996, V.156, N2 (część 1), P 372-376.

9. Sekine H., Fukui I., Yamada T. i in. „Dopęcherzowa terapia sekwencyjna mitomycyną C i doksorubicyną w przypadku raka in situ pęcherza: dłuższy wynik obserwacji”. J. Uroł.”, 1994, t. 151, nie. 1, s. 27-30.

10. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Sequential Bacillus Calmette-Guerin i sama epirubicyna kontra Bacillus Calmette-Guerin dla powierzchownych guzów pęcherza: randomizowane badanie prospektywne. J. Uroł.", 1999, tom. 162, nr 2, str. 339-342"

11. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P-U., et al. „Badanie skandynawskie porównujące dopęcherzowe wkraplanie naprzemiennej mitomycyny C i BCG z samym BCG w raku in situ pęcherza moczowego”. J. Uroł.", 1999, tom. 161, nr 4 doroczne spotkanie AUA 1-6 maja 1999 r., Dallas, Teksas. str. 286 nr 1107.

12. Matveev B.P., Figurin K.M., Romanov V.A., Burnaz A.O. „Dopęcherzowa chemioterapia powierzchownych guzów pęcherza”. „Urol. i Nephrol.", 1992, nr 4-6, str. 13-15.

13. Matveev B.P., Figurin K.M., Romanov V.A., Chebyn N.L. „Nasze doświadczenie w leczeniu pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza”. „Urol. i Nephrol.", 1995, nr 5, s. 35-37.

14. Harker W., Meyers F.J., Freiha F.S., et al. „Cisplatyna, metotreksat i winblastyna (CMV): skuteczny schemat chemioterapii w przypadku przerzutowego raka przejściowokomórkowego dróg moczowych: badanie Northern California Oncology Group”. J. Clin. Oncol.", 1985, 3: 1463-1470

15. Logothetis C.J., Samuels M.L., Ogden S. i in. „Cyklofosfamid, doksorubicyna i cisplatyna chemioterapia dla pacjentów z miejscowo zaawansowanymi guzami urotelialnymi z lub bez przerzutów do węzłów chłonnych”. J. Uroł.”, 1985, t. 134, str. 460-464.

16. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. „Wstępne wyniki M-VAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) w raku przejściowym nabłonka dróg moczowych”. J. Uroł.”, 1985, t. 133, s. 403-407.

17. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. „Metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna w zaawansowanym raku przejściowym nabłonka dróg moczowych: skuteczność i wzorce odpowiedzi i nawrotu”. "Rak", 1989, tom. 64, s. 2448-2458.

18. Logothetis C.J., Dexeus F., Sella A., et al. „Prospektywne randomizowane badanie porównujące CISCA do chemioterapii M-VAC w zaawansowanych przerzutowych guzach urotelialnych”. J. Clin. Oncol., 1989, 8:1050-1055.

19. Regalado R.I., Chechile G.E., Errando C., Marcuello E. i in. „Chemioterapia neoadjuwantowa (karbowina) w inwazyjnym raku pęcherza moczowego”. J. Uroł.”, 1997, t. 157, nr 4. Dziewięćdziesiąte drugie doroczne spotkanie AUA, 12-17 kwietnia 1997 r. nr 1513.

20. Malmstrom P-U., Rintala E., Wahlqvist R., Hellstrom P. i wsp. „Pięcioletnia obserwacja prospektywnego badania radykalnej cystektomii i chemioterapii neoadiuwantowej: badanie cystektomii nordyckiej I”. J. Uroł.”, 1996, t. 155, nr 6, s. 1903-1906.

21. Bassi P., Pagano F., Pappagallo G., Cosciani S. i in. „Neoadjuwantowa chemioterapia M-VAC inwazyjnego raka pęcherza moczowego: G.U.O.N.E. wieloośrodkowe badanie III fazy. Urologia europejska, 1988, 33, S1. XIII Kongres Europejskiego Towarzystwa Urologicznego, 21-25 marca 1998, Barcelona”. nr 567.

22. Cortesi E. Leczenie neoadjuwantowe miejscowo zaawansowanego raka pęcherza moczowego: randomizowane, prospektywne badanie kliniczne. Trzydzieste pierwsze doroczne spotkanie Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, 20-23 maja 1995. Program/Proceedings. Los Angeles, CA. nr 623.

23. Per-Uno M., Erkki R., Rolf W. i in. „Choioterapia neoadjuwantowa w raku pęcherza moczowego: badanie z randomizacją”. Skanowanie. J. Urola. Nephrol, 1993, 27: 355-362.

24. Skinner D.G., Daniels J.R., Russell C.A., et al. „Rola chemioterapii adjuwantowej po cystektomii w inwazyjnym raku pęcherza moczowego: prospektywne badanie porównawcze”. J. Uroł.”, 1991, t. 145, s. 459-464.

25. Stockle M., Meyenburg W., Wellek S. i in. "Zaawansowany rak pęcherza moczowego (stadia pT3b, pT4a, pN1 i pN2): Poprawa przeżycia po radykalnej cestektomii i uzupełniających cyklach chemioterapii - wyniki kontrolowanego badania prospektywnego." J. Uroł.”, 1992, t. 148, s. 302-307.

26. Sternberg C.N., de Mulder H.P., Schornagel J., et al. „Randomizowane badanie III fazy w zaawansowanych nowotworach dróg moczowych z chemioterapią M-VAC o wysokiej intensywności dawki i G-CSF w porównaniu z klasycznym M-VAC”. ASCO 2000, s. 329

27. Pollera CF, Ceribelli A, Crecco M i wsp.: „Tygodniowa gemcytabina w zaawansowanym raku pęcherza moczowego: wstępny raport z badania I fazy”. "Ann Oncol", 1994, 5: 182-184.

28. DeLena M, Gridelli C, Lorusso V i wsp.: „Aktywność gemcytabiny (obiektywne odpowiedzi i poprawa objawów) w opornym stadium IV raka pęcherza” (streszczenie). „Proc Am Soc Clin Oncol”, 1996 15: 246.

29. Stadler WM, Kuzel TM, Roth B i wsp.: „Faza II badania jednoczynnikowej gemcytabiny u wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym rakiem urotelialnym”. "J Clin Oncol.", 1997, 15: 3394-3398.

30 Moore MJ, Tannock IF. Ernst DS i wsp. „Gemcytabina: obiecujący nowy środek w leczeniu zaawansowanego raka urotelialnego”. J Clin. Onkol.", 1997, 15, 3441-3445

31. Kaufman D. Stadler W, Carducci M i in. „Gemcytabina (GEM) plus cisplatyna (CDDP) w przerzutowym raku z komórek przejściowych (TCQ: końcowe wyniki badania fazy II”. „Proc Am Soc Clin Oncol” 1998.17. 320a. streszczenie 1235.

32. Mancarella S. Lorusso V. Manzione L, et al. Gemcytabina/cisplatyna w zaawansowanym raku przejściowokomórkowym dróg moczowych (TCQ: badanie wielocemerowe fazy II. Eur J Cancer 1999, 35 (Suppl. 4), S347, streszczenie 1405.

33. Moore JM. Winquist EW, Murray N, et al. „Gemcytabina plus cisplatyna, aktywny schemat leczenia zaawansowanego raka urotelialnego: badanie II fazy prowadzone przez National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group”. Clin Oncol., 1999.17, 2876-2881.

34. Von der Maase H, Hansen S.W., Roberts J.T. i in. glin. „Gemcytabina i cisplatyna kontra MVAC w zaawansowanym lub przerzutowym raku pęcherza moczowego: wyniki dużego, randomizowanego, wielonarodowego, wieloośrodkowego badania III fazy”. J Clin Oncol., 2000, 17, 3068-3077.

35. de Wit R., Kruit W.H., Stoter G., et al. „Docetaksel (Taxotere): substancja czynna w przerzutowym raku urotelialnym: wyniki badania II fazy u pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią”, „Br. J. Cancer, 1998, 78: 1342-1345.

36. McCaffrey J.A., Hilton S., Mazumdar M. „Badanie fazy II docetakselu u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem przejściowym”. "J Clin Oncol.", 1997, 15: 1853-1857.

37. Tu S.M., Hossa E., Amato R. i in. Chemioterapia skojarzona paklitakselem, cisplatyną i metotreksatem jest aktywna w leczeniu opornych na leczenie nowotworów urotelialnych. J. Uroł., 1995, t. 154, s. 1719-1722.

38. Bellmunt J., Guillem V., Paz-Ares L. i in. „Faza I-II Badanie Paklitakselu, Cisplatyny i Gemcytabiny w zaawansowanym raku przejściowo-komórkowym Urothelium”. J. Clin. Oncol.", 2000, 18: 3247 - 3255.

39. Hussain M., Vaishampayan U., Du W. i in. „Połączenie paklitaksel, karboplatyna i gemcytabina jest aktywnym leczeniem zaawansowanego raka urotelialnego”. "J Clin Oncol", 2001, 19:2527-2533.

Chemioterapia dopęcherzowa u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza: możliwości poprawy skuteczności i perspektyw

K.M. Figurina

GWARANTUJE je. N.N. Błochin RAMS

Rak pęcherza moczowego (BC) zajmuje pierwsze miejsce wśród nowotworów układu moczowego. Ponad połowa pacjentów z pierwszą diagnozą ma guz powierzchowny: brodawkowaty - Ta, T1 - lub płaski, często niewidoczny - rak in situ (CIS).

Wśród powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego (BM) około 70% stanowią guzy brodawkowate ograniczone błoną śluzową ściany pęcherza moczowego. Z reguły są to nowotwory wysoce zróżnicowane, rzadko nawracające i postępujące. Natomiast CIS, który stanowi 1-4% guzów pierwotnych i towarzyszy powierzchownym nowotworom w 5% przypadków, jest guzem agresywnym i nieleczony rozwija się w 54% przypadków w ciągu 5 lat.

Cechami przebiegu powierzchownego raka pęcherza moczowego po chirurgicznym usunięciu guza są częste nawroty i tendencja do progresji, czyli przejścia do raka inwazyjnego lub zmniejszenia stopnia zróżnicowania komórek nowotworowych (G). Nawroty powierzchownego raka pęcherza moczowego po przezcewkowej resekcji pęcherza (TUR) rozwijają się średnio u 60-70% chorych w ciągu 5 lat, a tempo progresji wynosi około 15-20%.

Za przyczyny wznowy uważa się rozlany charakter zmian nowotworowych w nabłonku dróg moczowych, obecność ognisk CIS związanych z guzem brodawkowatym; możliwość implantacji komórek nowotworowych podczas operacji; małe guzy przeoczone podczas TUR. Cystoskopia 2-6 tygodni po TUR u 32-64% pacjentów wykazała nowotwory, które nie zostały usunięte podczas resekcji przezcewkowej.

Czynniki wpływające na nawrót guza, progresję guza i wyniki leczenia to: liczba guzów w czasie TUR; historia nawrotu, nawrót w ciągu 3 miesięcy; wielkość guza - im większy guz, tym większe ryzyko nawrotu; różnicowanie komórek nowotworowych (G).

Na podstawie czynników prognostycznych wyróżnia się kilka grup ryzyka: nowotwory niskiego ryzyka (stadium Ta, zróżnicowanie G1, pojedyncze

guz o wielkości mniejszej niż 3 cm); guzy wysokiego ryzyka (stadium T1, stopień G3, guzy mnogie lub często nawracające, CIS); guzy średniego ryzyka (wszystkie inne guzy Ta-1, G1-2, mnogie, powyżej 3 cm średnicy).

Przeprowadzenie powtórnej TUR we wczesnych stadiach znacznie zmniejsza częstość nawrotów w przyszłości. Radykalność TUR wzrasta podczas operacji z wykorzystaniem kontroli fluorescencyjnej. Jednak w przypadku powierzchownego raka pęcherza samo leczenie chirurgiczne nie wystarczy. Wraz z chirurgicznym usunięciem guza konieczne jest przeprowadzenie leczenia mającego na celu zapobieganie nawrotom i zapobieganie progresji. W tym celu stosuje się chemioterapię dopęcherzową (IVCT) lub immunoterapię.

Najskuteczniejszymi lekami na powierzchownego raka pęcherza są adriamycyna (doksorubicyna), farmarubicyna (epirubicyna), mitomycyna

C, tiofosfamid. Ponadto stosuje się etoglucyd (epodil) i walrubicynę.

Obecnie IVCT jako samodzielna metoda leczenia jest rzadko stosowana, głównie w CIS w przypadkach, gdy dopęcherzowa terapia BCG nie jest wskazana. Według L. Boccona-Giboda (1999) częstość całkowitych regresji wynosi 38-53%, w zależności od zastosowanego leku chemioterapeutycznego. Ogólnie skuteczność IVCT w CIS jest gorsza od skuteczności dopęcherzowej terapii BCG, przy której całkowitą regresję uzyskuje się u 70% pacjentów.

Opublikowano metaanalizę wyników leczenia 700 pacjentów z CIS. 444 pacjentów miało współistniejące guzy brodawkowate. W dziewięciu randomizowanych badaniach porównywano skuteczność BCG ze skutecznością leczenia mitomycyną C (347 pacjentów), epirubicyną (168 pacjentów), adriamycyną (143 pacjentów) oraz kombinacją adriblastyny ​​i mitomycyny C (42 pacjentów). Wykorzystano 5 różnych szczepów BCG. Całkowitą regresję guza stwierdzono u 68,1% pacjentów w grupie BCG i 51,5% w grupie HPCT. W długim okresie (średni czas obserwacji 3,6 roku) beznawrotowy przebieg choroby stwierdzono u 46,7% w grupie BCG oraz w

26,2% w grupie HPHT. Odległa korzyść z BCG była mniejsza w porównaniu z grupą mitomycyny C, jednak jeśli zastosowano leczenie podtrzymujące BCG, różnica ta stała się istotna (p = 0,04). W grupie BCG nastąpiło 26% zmniejszenie ryzyka progresji. Autorzy doszli do wniosku, że BCG jest lekiem z wyboru w leczeniu CIS.

W zmianach brodawkowatych VPCT jest przepisywany przede wszystkim jako leczenie uzupełniające po TURBT. W 1992 roku

D.L. Lamm dokonał przeglądu opublikowanych danych dotyczących skuteczności adiuwantowego stosowania tiofosfamidu, doksorubicyny i mitomycyny C w powierzchownym raku pęcherza moczowego. Okazało się, że zastosowanie chemioterapii dopęcherzowej po TUR prowadzi do zmniejszenia częstości nawrotów średnio o 15-18%. Adiuwant IPCT nie wpływał na tempo progresji powierzchownego raka pęcherza moczowego. Nie było istotnych różnic w skuteczności żadnego z leków.

Nowsze badania z randomizacją, obejmujące znaczną liczbę pacjentów, również potwierdziły pozytywny wpływ uzupełniającej IPCT na zmniejszenie częstości nawrotów powierzchownego raka pęcherza moczowego, nie wykazały istotnych różnic w częstości progresji nowotworu i nie odnotowały różnic w doraźne wyniki leczenia pomiędzy pacjentami, którzy otrzymali leczenie profilaktyczne, a tymi, którzy przeszli tylko TUR.

Przewaga w zakresie częstości nawrotów w grupie pacjentów otrzymujących adiuwantową IPCT zmniejsza się wraz ze wzrostem czasu obserwacji. Wspólnie kontrolowane badanie EORTC i MRC dotyczące profilaktycznej chemioterapii powierzchownego raka pęcherza moczowego u około 2500 pacjentów wykazało jedynie 7% redukcję nawrotów w okresie 5 lat.

Podejścia do wyboru środka chemioterapeutycznego i schematu IVCT, wykonalności i rodzaju leczenia podtrzymującego określa lekarz w zależności od jego doświadczenia; często decyzje te są subiektywne. Niemniej jednak istnieje szereg przepisów, które potwierdziły ich znaczenie i są rekomendowane do szerokiego stosowania.

Wiele badań wykazało wysoką skuteczność jednorazowego wkroplenia chemioterapeutyku do pęcherza moczowego w najkrótszym czasie po TUR. Tak, prokurator Tolley i in. badali częstotliwość nawrotów BC w 3 grupach pacjentów:

Grupa 1 otrzymała pojedyncze dopęcherzowe wkroplenie 40 mg mitomycyny przez 24 godziny po TUR; w II grupie wprowadzenie mitomycyny po TUR uzupełniono o kwartalnie

wkraplanie filaktyczne przez 1 rok; w grupie 3 nie przeprowadzono chemioterapii adjuwantowej. W efekcie ryzyko nawrotu w I grupie zmniejszyło się o 34% (p=0,01), aw II grupie o 50% (p=0,001) w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali HPCT.

E. Bokopa i in. opublikowane dane z randomizowanego badania, w którym pojedynczą dawkę 30 mg mitomycyny C w ciągu 6 godzin po TUR u pacjentów z niskim ryzykiem nawrotu. 57 pacjentów oceniono w grupie mitomycyny C (Grupa 1) i 64 w grupie obserwacyjnej (Grupa 2). Wczesna wznowa wystąpiła w 15,8% przypadków w grupie 1 i 34,3% w grupie 2 (p<0,05), Однако различия в частоте поздних рецидивов и общей частоте рецидивов были недостоверными: соответственно 33,3 и 40,3% в 1-й группе и 34,3 и 54,1% во

2. Tylko u 1 pacjenta w każdej grupie nastąpił postęp. Skutki uboczne mitomycyny C były minimalne. Autorzy doszli do wniosku, że jednorazowe podanie mitomycyny C po TUR wydłużyło odstęp bez nawrotów i zmniejszyło częstość wczesnych nawrotów, ale nie wpływało na częstość nawrotów późnych i całkowitych. Wczesne podanie chemioterapii pozwala kontrolować implantację komórek nowotworowych.

Obecnie Europejskie Towarzystwo Urologiczne zaleca jednokrotne wstrzyknięcie wczesnej chemioterapii u wszystkich pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza po TUR. Dodatkowe leczenie w grupie niskiego ryzyka nie może być prowadzone, w grupie pośredniego ryzyka należy kontynuować chemioterapię, aw grupie wysokiego ryzyka wskazana jest dopęcherzowa terapia BCG.

Kwestia czasu trwania VPHT, konieczność leczenia podtrzymującego nie została rozwiązana. W związku z tym opublikowano dane dotyczące większej skuteczności rocznej prewencyjnej IVCT z użyciem epirubicyny w porównaniu z 3-miesięcznym kursem: odsetek nawrotów wynosił odpowiednio 13 i 31,5%.

Istnieją doniesienia, w których nie potwierdzono skuteczności leczenia podtrzymującego

Wyniki standardowego IVCT są generalnie gorsze od wyników immunoterapii dopęcherzowej szczepionką BCG. Jednak ze względu na wysoką toksyczność dopęcherzowa terapia BCG jest zalecana głównie w przypadku guzów o wysokim stopniu złośliwości, gdy ryzyko progresji choroby przeważa nad ryzykiem powikłań. W guzach o niskim i średnim ryzyku preferowana jest IPT. Trwają badania mające na celu poprawę efektywności

aktywność HPHT i aproksymacja jej wyników do wyników terapii BCG. Jednocześnie badane są możliwości zastosowania nowych leków przeciwnowotworowych.

Przeprowadzono szereg badań dotyczących łącznego stosowania leków chemioterapeutycznych i szczepionki BCG. E. Rintala i in. badali skuteczność IVCT z mitomycyną C (grupa 1) i naprzemiennie mitomycyną C i BCG (grupa 2) w randomizowanym badaniu z udziałem 188 pacjentów z szybkim nawrotem raka pęcherza moczowego Ta i T1 po TUR. Leczenie prowadzono przez 2 lata. Nawroty w okresie zakropleń wykryto u 64% i 62% pacjentów odpowiednio w grupie I i II. Średni czas do pierwszego nawrotu wynosił 12 miesięcy w pierwszej grupie i 7 miesięcy w drugiej. W obu grupach odsetek nawrotów istotnie zmniejszył się w porównaniu z tymi samymi pacjentami przed rozpoczęciem leczenia profilaktycznego (po samym TUR). Autorzy nie stwierdzili różnicy w skuteczności obu terapii.

JA Witjes i in. po TUR pacjentów ze średnim i wysokim ryzykiem nawrotu przydzielono losowo do 2 grup: 90 pacjentów z grupy I otrzymywało 4 tygodniowe wlewy 40 mg mitomycyny C, a następnie 6 tygodniowych wlewek BCG (Tice); 92 pacjentów z drugiej grupy otrzymywało 10 tygodniowych wlewek mitomycyny C po 40 mg każdy. Częstość bakteryjnego i chemicznego zapalenia pęcherza była podobna w obu grupach. Reakcje alergiczne, w tym wysypka skórna, występowały częściej w grupie mitomycyny C (p=0,08). Reakcje ogólnoustrojowe występowały częściej w grupie 1 (p=0,07). Przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 32 miesiące, nawroty wystąpiły u 35 i 42 pacjentów (p=0,36), a progresja wystąpiła odpowiednio w 5 i 4 (p=0,70) w grupie I i II. Tak więc nie było różnic w skuteczności i toksyczności między dwiema grupami.

Oceniono wyniki leczenia 304 pacjentów z CIS, którzy otrzymywali terapię w 2 grupach: grupa 1 - 6 tygodniowe wlewy 40 mg mitomycyny C, a następnie pojedyncze comiesięczne wstrzyknięcia naprzemiennie BCG (120 mg) i mitomycyny C; grupa 2 - tylko dopęcherzowa terapia BCG w dawce 120 mg według tego samego schematu. Czas trwania leczenia wynosił 1 rok, średni czas obserwacji wyniósł 56 miesięcy. Całkowitą regresję guza pod koniec leczenia zaobserwowano odpowiednio w 78,9% i 77,9% przypadków w grupach 1 i 2. Średni okres bez nawrotów w I grupie wyniósł 39,1 miesiąca, w II grupie nie udało się go osiągnąć (p=0,03). Pięcioletnie przeżycie bez choroby wyniosło odpowiednio 40,7% i 53,8%. Wystąpiła tendencja do poprawy przeżycia wolnego od progresji w grupie 2 (p=0,07). Autorzy doszli do wniosku, że stosowanie monoterapii BCG było bardziej

bardziej skuteczne, ale naprzemienne leczenie było lepiej tolerowane.

Skuteczność adiuwantowego IVCT badano przy naprzemiennych wstrzyknięciach 150 mg szczepionki BCG i 50 mg epirubicyny (grupa 1) i tylko 150 mg BCG (grupa 2). Zakroplenia prowadzono co tydzień przez 6 tygodni, a następnie co miesiąc przez 10 miesięcy. Ocenie poddano 124 pacjentów, średni czas obserwacji wyniósł 30,4 miesiąca. Różnice w częstości nawrotów i progresji raka pęcherza moczowego między obiema grupami nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej. Odstęp do pierwszego nawrotu w I grupie był dłuższy niż w II (p=0,05). Częstość występowania toksyczności i powikłań była znacząco niższa przy leczeniu przerywanym (27,3%) niż przy samym BCG (70,7%; p=0,001). Stwierdzono, że sekwencyjna terapia BCG/epirubicyna jest porównywalna do samego BCG pod względem skuteczności i przewyższa ją pod względem toksyczności.

Podejmowane są próby zastosowania HPHT na tle wyznaczenia immunomodulatorów. Tak więc profilaktyczne IVCT z epirubicyną (8 tygodniowych wkropleń 30 mg epirubicyny w 30 ml soli fizjologicznej przez 12 tygodni po TUR) w połączeniu z doustnym podaniem preparatu Lactobacillus Casey było bardziej skuteczne niż sama epirubicyna w tym samym schemacie: w średnim czasie okres obserwacji 24,5 miesiąca 3-letnie przeżycie bez nawrotów wyniosło odpowiednio 71,1 i 58,4%. Przejawy toksyczności HPHT w obu grupach nie różniły się.

Wcześniej opublikowano wyniki kilku badań łącznego stosowania leku chemioterapeutycznego i interferonu-a. U. Ungelmann i in. w randomizowanym badaniu w 3 grupach pacjentów badano skuteczność uzupełniającego dopęcherzowego stosowania mitomycyny C, interferonu-a i kombinacji tych leków. Nawroty choroby wystąpiły odpowiednio w 21,7, 18,2 i 0% przypadków. Autorzy doszli do wniosku, że połączenie mitomycyny C i interferonu jest skuteczniejsze niż każdy z tych leków osobno.

Badane jest łączne stosowanie kilku leków chemioterapeutycznych, a także wyższych pojedynczych i całkowitych dawek leków chemioterapeutycznych.

Skuteczność sekwencyjnego stosowania mitomycyny C i doksorubicyny badali H. Sekine i in. u 43 pacjentów z CIS. Całkowitą regresję guza uzyskano u 32 (74%) pacjentów. U trzynastu (41%) pacjentów z całkowitą regresją doszło następnie do nawrotu choroby. Spośród 11 pacjentów, którzy nie zareagowali na leczenie, 2

regresję naya uzyskano po powtórzeniu tego samego kursu. Przeżycie bez nawrotów po 3 i 5 latach u pacjentów z całkowitą regresją wyniosło odpowiednio 63 i 57%. U 8 pacjentów stwierdzono progresję choroby. U większości pacjentów występowało chemiczne zapalenie pęcherza, z których 18 miało ciężkie zapalenie pęcherza wymagające leczenia.

Opublikowano wyniki stosowania wysokiej dawki epirubicyny w leczeniu uzupełniającym TI2BC. Epirubicynę podawano w dawce 80 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie, a następnie raz w miesiącu przez 11 miesięcy. Średni czas obserwacji 38 miesięcy. Nawroty choroby wykryto u 52 (43,3%) pacjentów, średni czas do nawrotu wyniósł 44 miesiące.

W innym badaniu, w którym autorzy stosowali niskie pojedyncze dawki epirubicyny (30 mg), wykazano, że intensyfikacja leczenia, a tym samym zwiększenie całkowitej dawki chemioterapii do 360 mg w ciągu 10-12 tygodni (w porównaniu do 180 mg w ciągu 6 tygodni). -12 tygodni) również prowadzi do wydłużenia przeżycia wolnego od choroby.

Interesujące są badania mające na celu zwiększenie skuteczności HPHT poprzez zwiększenie stężenia leku chemioterapeutycznego w MP. Tak więc M. Kuroda i in. w wieloośrodkowym badaniu, które obejmowało 622 pacjentów z BC Ta-T1, G1-G2, zbadaliśmy skuteczność IPCT z epirubicyną. Pacjenci zostali losowo podzieleni na 3 grupy. Pojedyncza dawka epirubicyny w grupach 1, 2 i 3 wynosiła odpowiednio 20, 30 i 40 mg. Za każdym razem lek rozpuszczano w takiej samej ilości soli fizjologicznej – 40 ml. Pacjenci I grupy przeszli 17 zakropleń w ciągu roku, II - 12 zakropleń przez 7 miesięcy,

3 - 9 wkropleń przez 4 miesiące. Harmonogram pierwszych 9 wkropleń był taki sam we wszystkich 3 grupach. Łącznie pacjenci otrzymywali odpowiednio 340, 360 i 360 mg epirubicyny. Czas nawrotu choroby u 50% pacjentów wynosił odpowiednio 688, 1007 i 1186 dni. Tym samym autorzy wykazali, że największy efekt przeciwnowotworowy uzyskano przy zastosowaniu wyższego stężenia epirubicyny, pomimo krótszego przebiegu profilaktycznego. Działania niepożądane w postaci częstomoczu i bolesnego oddawania moczu również rozwijały się znacznie częściej wraz ze wzrostem stężenia leku chemioterapeutycznego. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania dyzurii, krwiomoczu i przykurczu MP.

W innym wieloośrodkowym badaniu podjęto próbę poprawy wyników HPCT poprzez zwiększenie stężenia leku. Pacjenci otrzymywali chemioterapię adiuwantową mitomycyną C w 2 grupach. Pacjentom z grupy głównej poinstruowano, aby powstrzymali się od picia

8 godzin przed podaniem mitomycyny C i podczas retencji leku (2 godziny); otrzymali doustnie 1,3 g wodorowęglanu sodu poprzedniej nocy, rano w dniu HPHT i 30 minut przed zakropleniem. Bezpośrednio przed wkropleniem cewnika cały mocz usunięto pod kontrolą ultradźwięków (pozostało mniej niż 10 ml) i przez cewnik wstrzyknięto dopęcherzowo 40 mg mitomycyny C w 20 ml sterylnej wody grawitacyjnie. Pacjenci z grupy kontrolnej nie otrzymali instrukcji i wodorowęglanu sodu, nie osiągnęli całkowitego opróżnienia MP i wstrzyknięto im 20 mg mitomycyny C w 20 ml sterylnej wody. Adiuwant IPCT rozpoczęto w ciągu 28 dni po TUR. Protokół obejmował 230 pacjentów, 201 zostało ocenionych na koniec leczenia: 99 pacjentów w grupie kontrolnej i 102 w grupie głównej. Przebieg bez nawrotów u pacjentów, którzy zakończyli leczenie w grupie głównej i kontrolnej przez 5 lat, odnotowano w 41,0 i 24,6% przypadków, a czas do nawrotu wyniósł odpowiednio 29,1 i 11,8 miesiąca (p = 0,005). Nie stwierdzono toksyczności hematologicznej. Dyzuria występowała częściej w grupie głównej (33,3%) niż w grupie standardowej (17,9%). Dysuria III stopnia wystąpiła u 4 pacjentów w grupie głównej i żadnego w grupie kontrolnej. Jeden pacjent w każdej grupie przerwał leczenie z powodu dyzurii.

Wielu autorów widzi możliwość optymalizacji HPHT w połączeniu z miejscową hipertermią. Zakłada się, że pod wpływem hipertermii zwiększa się przepuszczalność błony komórkowej dla leków, wzrasta reakcja leku z DNA, a procesy naprawy DNA są hamowane.

Opublikowano wstępne wyniki wieloośrodkowego europejskiego badania nad łącznym stosowaniem HPHT i miejscowej hipertermii. Badaniem objęto 115 pacjentów z BC Ta-T1 należących do grup wysokiego i średniego ryzyka, z których 41 było opornych na terapię BCG. Wszyscy przeszli TUR, guzy usunięto. Leczenie polegało na wkropleniu do MP 20 mg mitomycyny C w 50 ml soli fizjologicznej. Aby utrzymać stałe stężenie leku po 30 min, roztwór mitomycyny C rozcieńczony moczem został zastąpiony nowym. Chemioterapia została przeprowadzona na tle miejscowej hipertermii 41-44°C. Czas trwania sesji 60 min. Spędzone 6-8 tygodniowych, a następnie 4-6 miesięcznych sesji. Ocenie poddano 90 pacjentów, średni czas obserwacji wyniósł 18 miesięcy. Ryzyko nawrotu w ciągu 1 roku - 14,3%, na koniec

2 lata obserwacji - 24,6%. U pacjentów z nawrotami po terapii BCG ryzyko nawrotu wyniosło odpowiednio 23,1 i 41,2% po 1 i 2 latach. Działania niepożądane odnotowano u 65 pacjentów i składały się z

zmiana termiczna tylnej ściany MP. Z reguły urazom tym nie towarzyszyły objawy i przechodziły same. Reakcja tkankowa na hipertermię była obserwowana u 24% pacjentów. Podczas leczenia pacjenci zauważyli umiarkowanie ciężką dyzurię, imperatywne popędy. Nie wystąpiły reakcje ogólnoustrojowe, ponieważ pomimo zwiększenia wchłaniania mitomycyny C w warunkach miejscowej hipertermii stężenie w osoczu przy stosowanych dawkach chemioterapeutyku jest znacznie niższe niż toksyczne.

Stosunkowo niska skuteczność HPCT w BC wynika w dużej mierze z oporności komórek nowotworowych na leki. Niektóre komórki mają pierwotną oporność, inne nabywają ją podczas chemioterapii. Istnieje kilka mechanizmów odpowiedzialnych za oporność wielolekową. Jeśli chodzi o antracykliny, mechanizm oporności na nie polega na aktywnym uwalnianiu leku z komórki przez specjalne glikoproteiny (p-GP) zlokalizowane w błonie jądrowej i cytoplazmatycznej i działające jako pompy. W latach 90. stwierdzono, że werapamil hamuje działanie p-GP, zapobiega uwalnianiu antracyklin z komórki, a tym samym wzmacnia cytotoksyczne działanie leków stosowanych w chemioterapii. Ponadto istnieją dowody na to, że pH środowiska, w którym znajduje się lek chemioterapeutyczny, wpływa na jego skuteczność.

N.M. Harris i in. przeprowadzili badanie w celu określenia aktywności cytotoksycznej epirubicyny w zależności od pH podłoża i obecności werapamilu. Prace prowadzono in vitro na linii komórkowej RMP wrażliwej i opornej na chemioterapię. Badanie wykazało, że zmiana reakcji pożywki na stronę zasadową (do pH 8,0) jest bardziej wyraźna (wzrost wewnątrzjądrowego stężenia epirubicyny) komórek wrażliwych na chemioterapię niż komórek opornych. Dodatek werapamilu przywrócił komórkom oporności na epirubicynę. Było to szczególnie widoczne, gdy pH wzrosło z 6,0 do 8,0.

Metoda jonoforezy - ruchu naładowanych cząstek w polu elektrycznym - jest od dawna stosowana w medycynie. W latach 90. wykazano w badaniu in vitm, że przenikanie mitomycyny C do ściany MP w polu elektrycznym jest 4-7 razy większe niż w przypadku dyfuzji biernej. Później w klinice zastosowano opracowaną metodę EMDA (elektromotorycznego podawania leków), m.in. w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego. Adiuwantowe zastosowanie metody z użyciem mitomycyny C umożliwiło uzyskanie beznawrotowego przebiegu

ból u 56,6% pacjentów ze średnim okresem obserwacji 14,1 miesiąca. Częstość działań niepożądanych (ból macicy, bolesne oddawanie moczu) była umiarkowana. Następnie wykazano, że w grupie pacjentów wysokiego ryzyka metoda EMDA z zastosowaniem mitomycyny C nie ustępuje pod względem skuteczności terapii BCG i jest prawie 2 razy lepsza od standardowego IPCT z mitomycyną C.

Ostatnio opublikowano wyniki zastosowania elektroforezy doksorubicyny w powierzchniowej BC Ta-T1 G1-G2. Grupa główna składała się z 17 pacjentów z guzem markerowym lub nieusuniętym. W grupie kontrolnej (17 pacjentów) zastosowano konwencjonalny IVCT z doksorubicyną. Całkowitą regresję guza uzyskano u 64,7% pacjentów w grupie głównej i 35,5% w grupie kontrolnej. Częstość powikłań nie różniła się. U 4 pacjentów z grupy głównej i 5 z grupy kontrolnej leczenie przerwano z powodu rozwoju powikłań (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego)

8, oparzenie dna pęcherza - 1).

Wiele badań poświęconych jest stosowaniu leków chemioterapeutycznych, które nie były dotychczas stosowane do podawania dopęcherzowego. Jednym z nich jest gemcytabina, która sprawdziła się już w chemioterapii systemowej. W przerzutowym i inwazyjnym raku pęcherza standardem jest kombinacja gem-cytabina + cisplatyna.

W wielu badaniach fazy I zbadano tolerancję gemcytabiny w dawkach 500-2000 mg. Lek rozpuszczono w 50-100 ml soli fizjologicznej; ekspozycja w pęcherzu wynosiła 60-120 min. Stężenia gemcytabiny w osoczu były niewykrywalne lub niskie, ze szczytem między 30 a 60 minutami. Poziom metabolitu difluororodeoksyurydyny osiągnął maksymalny poziom

5 μM, co wskazywało na bardzo małe przejście leku do krążenia ogólnoustrojowego. Toksyczność miejscowa była nieznaczna, objawiała się parciem naglącym, dyzurią I stopnia i nie wymagała specjalnego leczenia. Rzadko obserwowano dyzurię II stopnia. Wrzodziejącą zmianę błony śluzowej pęcherza opisano u 1 pacjenta. Rzadko obserwowano ogólnoustrojowe działania niepożądane. Opisano ból głowy, zmęczenie, uczucie ciężkości w nogach, zawroty głowy i gorączkę poniżej 38°C podczas pierwszych zakropleń. Toksyczność hematologiczna była obserwowana rzadko i z reguły nie przekraczała I stopnia. Zanotowano toksyczność wątrobową w postaci wzrostu aktywności AST i ALT

Wykazano, że gemcytabina jest wysoce skuteczna w badaniach klinicznych II fazy. Tak więc R. Gontero i in. którzy badali skuteczność gemcytabiny na guzy markerowe u pacjentów z nawrotowym rakiem pęcherza o pośrednim ryzyku, odnotowali całkowitą regresję guza u 22 (56%) z 39 pacjentów.

towarzysz U 17 pacjentów, którzy nie reagowali na leczenie, nie zaobserwowano progresji choroby.

Opisano wyniki wieloośrodkowego badania obejmującego 116 pacjentów z pośrednim i wysokim ryzykiem raka pęcherza Ta-T1 lub CIS. Wykonano TUR i gemcytabinę (2000 mg w 50 ml soli fizjologicznej) podawano adiuwantowo przez 1 godzinę raz w tygodniu przez 6 tygodni. Rok po leczeniu 29 (25,43%) pacjentów miało nawrót choroby (7 z nich z progresją) średnio 7 miesięcy po TUR. Nawroty występowały częściej u wcześniej leczonych pacjentów (p = 0,0408) i częściej z T1 niż z Ta (p = 0,0018). W grupie średniego ryzyka nawroty wystąpiły u 25,92% (2 z progresją), aw grupie wysokiego ryzyka u 77,14% (5 z progresją), jednak nie było różnic w przeżyciu tych pacjentów. U pacjentów opornych na BCG odsetek nawrotów wyniósł 32,5%, podczas gdy u pacjentów nieotrzymujących wcześniej terapii BCG 21% (p = 0,4863).

W innym badaniu oceniano skuteczność IPC z gemcytabiną w guzach markerowych u 42 pacjentów. Leczenie rozpoczęto 7-15 dni po TUR. Lek (2000 mg) podawano raz w tygodniu przez 8 tygodni. Całkowitą regresję osiągnięto u 28 (66,6%) pacjentów, 14 (33,3%) pacjentów nie odpowiedziało na leczenie. Działania niepożądane (krwiomocz, bolesne oddawanie moczu) zaobserwowano u 6 pacjentów.

IV. Seregin i in. zastosował gemcytabinę u 14 pacjentów z rakiem pęcherza opornego na terapię BCG. Lek przepisano 2-3 tygodnie po TUR wszystkich widocznych guzów, 1000 mg w 100 ml soli fizjologicznej z ekspozycją 2 h. Wkroplenia wykonywano 2 razy w tygodniu na

3 tygodnie Po tygodniowej przerwie powtórzono podobny kurs. Przebieg bez nawrotów choroby stwierdzono u 10 (71,5%) chorych, średni czas bez nawrotów wyniósł 11,3 miesiąca. U 4 pacjentów doszło do nawrotu choroby, nie obserwowano progresji choroby.

W ten sposób gemcytabina okazała się skutecznym lekiem przy podawaniu dopęcherzowym u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego. Co ciekawe, przy określaniu wrażliwości nowotworów pęcherza moczowego in vitro na chemioterapeutyki stosowane w HPCT najwyższą stwierdzono gemcytabinę, podczas gdy doksorubicyna i mitomycyna C były skuteczne tylko w 40% przypadków. Możliwe, że gemcytabina może być lekiem z wyboru w II linii IVCT, szczególnie u pacjentów z nawrotami po leczeniu BCG, którzy nie kwalifikują się do cystektomii. Aby zgromadzić dane, należy kontynuować badania fazy III.

stosowanie docetakselu. Do protokołu włączono pacjentów z BC Ta, T1 i CIS z nawrotami po wcześniejszej terapii dopęcherzowej. Wykonano 6 tygodniowych wkropleń docetakselu, zaczynając od 5 mg, ze wzrastającymi dawkami aż do osiągnięcia maksymalnej tolerowanej dawki. Skuteczność oceniano za pomocą cystoskopii z biopsją, cytologią moczu i CT. 14 (78%) z 18 pacjentów zakończyło leczenie. Żaden z pacjentów nie doświadczył wchłaniania docetakselu i nie było ani jednego przypadku toksyczności stopnia III-IV. U 9 ​​(64%) pacjentów stwierdzono toksyczność I-II stopnia, najczęściej dyzuria. U 8 (57%) pacjentów pod koniec leczenia nie było oznak choroby. Przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,6 miesiąca żaden z pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą regresję, nie miał nawrotu.

Zatem docetaksel wykazał minimalną toksyczność i brak wchłaniania ogólnoustrojowego. Potrzebne są badania kliniczne fazy II.

Marker, zostały wycięte. Prowadzone

6 tygodniowych wkropleń EOquinu (apaz-iquone, EO9). Efekt oceniano 2-4 tygodnie po ostatnim wkropleniu. Jeden pacjent przerwał leczenie z powodu działań niepożądanych. Histologicznie udowodniony całkowity efekt zaobserwowano u 30 (65%) pacjentów. Nie stwierdzono progresji do inwazyjnego raka pęcherza moczowego. Toksyczność miejscowa była porównywalna z mitomycyną C i epirubicyną, ale była mniej powszechna i mniej ciężka niż w przypadku BCG.

Tak więc HPHT jest szeroko stosowane w leczeniu pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego. Jest ogólnie gorsza od skuteczności dopęcherzowej terapii BCG. Prowadzone są liczne badania eksploracyjne mające na celu poprawę wyników HPHT. Połączenie leków chemioterapeutycznych z BCG i innymi immunomodulatorami, łączne stosowanie kilku leków chemioterapeutycznych i stworzenie warunków do wzmocnienia ich wpływu na nowotwór (wzrost stężenia, zmiana pH pożywki itp.), dodatkowe zastosowanie niektórych czynników fizycznych (hipertermia, elektroforeza) może zwiększyć skuteczność HPCT i zbliżyć ją do skuteczności BCG przy mniejszej liczbie skutków ubocznych. Perspektywy na przyszłość wiążą się z rozwojem i badaniem nowych leków (sprawdzona już gemcytabina, docetaksel, EOquin™ itp.), przełamujących lekooporność.

Literatura

1. Kaasinen E., Wijkstro m H., Malmstro m P.-U. i in. Naprzemienne wkraplanie mitomycyną C i BCG w porównaniu z samym BCG w leczeniu raka in situ pęcherza moczowego: badanie nordyckie. Eur Urol 2003; 43:637-45.

2. Herr H. Wartość drugiej resekcji przezcewkowej w ocenie pacjentów z guzami pęcherza moczowego. Urologia 1999; 162:74-6.

3. Klan R., Loy V., Huland H. Resztkowy guz wykryty podczas rutynowej drugiej resekcji przezcewkowej u pacjentów z rakiem przejściowokomórkowym pęcherza w stadium T1. Urologia 1991; 146:316-8.

4. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. i in. Wytyczne dotyczące raka pęcherza. Eur Urol 2002; 41(2): 105-12.

5. Matveev B.P. Chemioterapia powierzchownego raka pęcherza. W książce. Onkologia kliniczna. Wyd. prof. B.P. Matwiejewa. M., 2003; Z. 260-70.

6. Sylvester R., Van der Meijden A., Witjes J.A., Kurth K. Bacillus Calmette-Guerin chemioterapia a dopęcherzowe leczenie raka in situ: metaanaliza opublikowanych wyników randomizowanych badań klinicznych. Eur Urol Suppl 2005; 4(3): 219.

7. Lamm D.L. Diagnostyka i leczenie raka pęcherza moczowego. Leki przeciwnowotworowe 1992; 3(1): 39-47.

8. Kurth K., Tunn U., Ay R. i in. Chemioterapia adjuwantowa w powierzchownym raku przejściowokomórkowym pęcherza moczowego: długoterminowe wyniki europejskiej organizacji badań i leczenia randomizowanego badania raka porównującego tylko doksorubicynę, etoglucid i resekcję przezcewkową. J Urol 1997; 158(2): 378-84.

9. Pawiński A., Bouffioux C., Sylvester R. i in. Metaanaliza losowych mieszanych badań klinicznych EORTC/MRC dotyczących profilaktycznego leczenia raka pęcherza moczowego Ta, T1. J Urol 1996; 155:492A.

10. Tolley D.A., Parmar MKB, Grigor K.M., Lallemand G. i grupa robocza zajmująca się powierzchownym rakiem pęcherza przy Radzie ds. Badań Medycznych. Wpływ dopęcherzowej mitomycyny C na nawrót nowo zdiagnozowanego powierzchownego raka pęcherza moczowego: kolejny raport z 7-letnim okresem obserwacji. J Urol 1996; 155(4): 1233-8.

11. Solsona E., Iborra I., Ricos J. Y. i in. Skuteczność jednorazowego, natychmiastowego wkroplenia mitomycyny C u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza niskiego ryzyka: krótko- i długoterminowa obserwacja. J Urol 1999; 161(4): 1120-3.

12. Europejskie Towarzystwo Urologiczne. Wytyczne. 2006; R. 1-17.

13. Koga H., Kuroiwa K., Yamagushi A. i in. Randomizowane kontrolowane badanie krótkoterminowej lub długoterminowej profilaktycznej chemioterapii dopęcherzowej w przypadku nawrotu po przezcewkowej resekcji raka przejściowokomórkowego Ta/T1 pęcherza moczowego. J Urol 2004; 171(1): 153-7.

14. Sekine H., Fukui I., Yamada T i in. Dopęcherzowa terapia sekwencyjna mitomycyną C i doksorubicyną w przypadku raka in situ pęcherza moczowego: dłuższy wynik obserwacji. J Urol 1994; 151(1): 27-30.

15. Yurchenko A.N., Safiullin K.N., Karyakin O.B. Leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego u pacjentów ze złym rokowaniem. Onkourologia 2005; (2): 46-50.

16. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Sequential Bacillus Calmette-Guerin i sama epirubicyna kontra Bacillus Calmette-Guerin dla powierzchownych guzów pęcherza: randomizowane badanie prospektywne. J Urol 1999;

17. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E. i in. Naprzemienna profilaktyka wkraplania mitomycyny C i Bacillus Calmette-Guerin w przypadku nawracającego raka brodawkowatego (stadia Ta do T1) powierzchownego raka pęcherza moczowego.

J Urol 1996; 156(1): 56-60.

18. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P.-U. i in. Badanie skandynawskie porównujące dopęcherzowe wkraplanie naprzemiennie mitomycyny C i BCG z samym BCG w raku in situ pęcherza moczowego. J Urol 1999; 161(4): 286.

19. Witjes J.A., Caris C.TM., Mungan N.A. i in. Wyniki randomizowanego badania fazy III nad sekwencyjną terapią dopęcherzową mitomycyną C i Bacillus Calmette-Guerin w porównaniu z samą mitomycyną C u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego. J Urol 1998; 160(5): 1668-72.

20. Koga H., Hasui Y, Fujimoto N. i in. Randomizowane kontrolowane badanie profilaktycznej chemioterapii wlewowej do pęcherza moczowego w połączeniu z doustnym podawaniem preparatu Lactobacillus Casei w porównaniu z samą chemioterapią dopęcherzową w przypadku nawrotu po przezcewkowej resekcji powierzchownego raka pęcherza moczowego. J Urol 2005; 173(4): 249.

21. Ungelmann U., Knopf H.J., Graff J. i in. Profilaktyka wlewu interferonu-a2b w powierzchownym raku pęcherza moczowego – prospektywne, kontrolowane trójramienne badanie. Leki przeciwnowotworowe 1992; 3 (Suplement 1): 33-7.

22. Torelli F, Catanzaro F (Desio), Conti G. i in. Epirubicyna w dużych dawkach w profilaktyce powierzchownych guzów pęcherza moczowego T1G2. Eur Urol 2001; 39 (1 Suplement 2): 11-4.

23. Mitsumori K., Tsuchiya N., Habuchi T. i in. Wczesne i duże dawki dopęcherzowego wkroplenia epirubicyny w celu zapobiegania nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego po resekcji przezcewkowej. BJU Int 2004; 94:317-21.

24. Kuroda M., Niijima T, Kotake T i in. Wpływ leczenia profilaktycznego epirubicyną dopęcherzową na nawrót powierzchownego raka pęcherza moczowego – 6. badanie Japońskiej Grupy Badawczej ds. Raka Urologicznego (JUCRC): randomizowane badanie epirubicyny podawanej dopęcherzowo w dawce 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40ml. Eur Urol 2004; 45:600-5.

25. Au J L.-S., Badalament R.A., Wientjes G. et al. Metody poprawy skuteczności dopęcherzowej mitomycyny C: wyniki randomizowanego badania fazy III. J Natl Cancer Inst 2001; 93(8): 597-604.

26. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit ON. i in. Wstępne europejskie wyniki leczenia miejscowej hipertermii mikrofalowej i chemioterapii w pośrednim lub wysokim ryzyku powierzchownego raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego. Eur Urol 2004; 46(1): 65-72.

Program studiów

Wstęp.

Szczególnym problemem jest leczenie powierzchownych guzów pęcherza, czyli guzów z inwazją nie głębszą niż warstwa śluzowa (Ta, T is, T1 N0 M0). W ostatnich latach przezcewkowa resekcja pęcherza moczowego (TUR) stała się główną metodą leczenia powierzchownego raka pęcherza moczowego, praktycznie wypierając inne metody leczenia chirurgicznego z zachowaniem narządów. Jednak odsetek nawrotów po TUR jest niezwykle wysoki (50-90%). Występowanie nawrotów wiąże się z rozlanym charakterem zmian nowotworowych w błonie śluzowej pęcherza moczowego, mnogością drobnoustrojów nowotworowych, obecnością niewykrywalnych ognisk raka in situ związanych z guzami brodawkowatymi oraz możliwością implantacji komórek nowotworowych podczas operacji. Ponadto radykalna TUR jest czasami niewykonalna przy wieloośrodkowym wzroście guza, w obecności ognisk nowotworowych in situ. Wszystkie te czynniki zmuszają nas do poszukiwania dodatkowych metod leczenia i sposobów zapobiegania nawrotom raka pęcherza poprzez zastosowanie różnych opcji terapii dopęcherzowej.

Dopęcherzowe podanie leków przeciwnowotworowych może być terapeutyczne, gdy wkrapla się w celu uzyskania regresji guzów resztkowych po TUR i/lub raku in situ, oraz profilaktycznie, gdy leki są podawane po TUR przy braku uwidocznionych guzów i ujemnej cytologii moczu. W zależności od charakteru środka przeciwnowotworowego, terapię dopęcherzową dzieli się na 2 grupy: chemioterapię i immunoterapię. Idealny lek do leczenia lub profilaktyki dopęcherzowej powinien mieć 2 główne cechy: wysoką skuteczność przeciwnowotworową w przypadku raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego oraz minimalne miejscowe i ogólnoustrojowe toksyczne skutki uboczne, zarówno ostre, jak i przewlekłe.

Do tej pory najczęstszą metodą dopęcherzowego leczenia powierzchownego raka pęcherza moczowego jest terapia cytostatyczna. Chemioterapia dopęcherzowa stosowana jest od 1961 roku, jako środki wkraplające stosowano wiele różnych leków, ale tylko 3 z nich okazały się skuteczne: mitomycyna, doksorubicyna, tiofosfamid. Największe zastosowanie w praktyce klinicznej znalazła mitomycyna C. Tradycyjnie lek podaje się raz w tygodniu w dawce 30-40 mg przez 6-8 tygodni, czasami danie główne uzupełnia się comiesięcznymi wlewkami przez 6-12 miesięcy. Według większości przeprowadzonych badań klinicznych dopęcherzowa chemioterapia uzupełniająca mitomycyną C istotnie zmniejsza liczbę nawrotów w porównaniu z grupą kontrolną. Według różnych autorów przewaga profilaktycznej chemioterapii mitomycyną C wynosi 7–33% (według częstości nawrotów po TUR). Lamm przedstawia analizę 5 badań z randomizacją, obejmujących 859 pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego. Średni odsetek nawrotów w grupie pacjentów otrzymujących wlewki mitomycyny wyniósł 37%, natomiast w grupie pacjentów poddanych jedynie TURB nawroty rozpoznano w 52% przypadków (przewaga mitomycyny C średnio 15%). Jednocześnie większość badań wykazała, że ​​chemioterapia dopęcherzowa mitomycyną C nie prowadzi do zmniejszenia tempa progresji procesu nowotworowego. W związku z tym wielu autorów sugeruje stosowanie schematu pojedynczego wstrzyknięcia we wczesnym okresie pooperacyjnym i donosi o równej skuteczności tej techniki w porównaniu z tradycyjnymi schematami przedłużonej chemioterapii dooponowej u pacjentów z dobrym lub pośrednim rokowaniem (Solsona E., 1999).

Od lat 70. badano możliwość dopęcherzowej immunoterapii i immunoprofilaktyki powierzchownego raka pęcherza moczowego. Dane z badań eksperymentalnych i klinicznych sugerują, że leki aktywne immunologicznie mogą odgrywać ważną rolę w leczeniu pacjentów z tą patologią, wywierając zarówno bezpośredni, jak i pośredni wpływ zarówno na komórki nowotworowe, jak i komórki na różnych etapach transformacji nowotworu, co ma dużą wartość w profilaktyczna terapia dopęcherzowa.

Spośród nieswoistych immunomodulatorów najlepiej przebadanym lekiem jest szczepionka BCG, która została po raz pierwszy zastosowana w praktyce klinicznej w 1976 roku przez Moralesa. Dopęcherzowa terapia BCG jest skuteczną metodą leczenia i zapobiegania nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego. Ale szczepionka BCG podawana dopęcherzowo ma dość wyraźną toksyczność miejscową i ogólnoustrojową, często prowadzącą do rozwoju działań niepożądanych i powikłań (zapalenie pęcherza moczowego, ziarniniaki, gorączka). Będąc żywą szczepionką, BCG może prowadzić do zakażenia pacjenta i personelu medycznego gruźlicą, opisano przypadki zgonów po dopęcherzowym wkropleniu BCG. Dopęcherzowe podanie szczepionki BCG jest przeciwwskazane w krwiomoczu, zapaleniu pęcherza moczowego utrzymującym się po poprzednim wkropleniu, zmniejszeniu pojemności pęcherza moczowego i gruźlicy w wywiadzie. Te wady terapii BCG powodują konieczność poszukiwania bezpieczniejszych leków do leczenia dopęcherzowego i zapobiegania nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego.

Obecnie do immunoterapii nowotworów złośliwych pęcherza moczowego stosuje się szereg rekombinowanych i natywnych leków czynnych immunologicznie, takich jak interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gamma, interleukina-2, interleukina-1, czynnik martwicy nowotworu, dziurka od klucza hemocyjanina mięczaka ”, bropirymina, ekstrakt paciorkowcowy OK-432 itp. Najszerszy zakres zastosowań immunoterapeutycznych charakteryzuje interferon-a2b (IFN-a2b). IFN-a2b jest glikoproteiną wytwarzaną przez leukocyty i makrofagi. Działanie przeciwnowotworowe IFN-a2b wynika z jego działania antyproliferacyjnego, przeciwwirusowego, zdolności do stymulacji komórek NK (naturalni zabójcy), limfocytów T i B, fagocytozy.

Możliwość i wykonalność zastosowania IFN-a2b do leczenia raka pęcherza wykazano w kilku badaniach eksperymentalnych na hodowlach komórkowych i zwierzętach. Większość badań klinicznych poświęcona jest immunoterapii dopęcherzowej z zastosowaniem IFN-a2b jako środka zapobiegającego nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego. Aby zbadać profilaktyczną skuteczność IFN-a2b, większość autorów stosowała schemat cotygodniowych wlewów przez 12 tygodni, a następnie comiesięcznych wlewów przez 1 rok.

W randomizowanym badaniu Portillo et al. dopęcherzową immunoprofilaktykę IFN-a2b po TUR wykonano w grupie 30 chorych, tyle samo chorych włączono do grupy kontrolnej. Dawka leku wynosiła 60 milionów jm. Wszyscy pacjenci mieli prognostyczne niekorzystne nowotwory: T1G2-3 i nawracające T1G1. Nawroty wystąpiły w 23,3% przypadków w grupie IFN i 36,6% pacjentów w grupie kontrolnej. Jednocześnie wśród guzów nawrotowych progresję (inwazyjny wzrost do warstwy mięśniowej ściany) zaobserwowano w 35,7% przypadków w grupie kontrolnej i tylko w 8,3% przypadków w grupie pacjentów leczonych IFN. Okres bez nawrotów wyniósł 11,5 miesiąca w grupie immunoterapii i 6,7 miesiąca w grupie TUR. W trakcie leczenia nie zaobserwowano miejscowych i ogólnych skutków ubocznych. Autorzy konkludują, że dopęcherzowe zastosowanie IFN-a2b skutecznie zapobiega nawrotom i progresji powierzchownych guzów pęcherza moczowego oraz zapewnia bezpieczeństwo leczenia. W innym badaniu autorów hiszpańskich, obejmującym 26 pacjentów i przeprowadzonym w podobnym schemacie, dawka leku wynosiła 50 mln IU. Nawroty zaobserwowano w 38% przypadków, progresję - w 3,8%, czas bez nawrotów wynosił 25,7 miesiąca. Hoeltl porównał działanie zapobiegawcze IFN-a2b w dawkach 100 milionów jm i 10 milionów jm. U 44 pacjentów z guzami Ta/T1G1/G2 skuteczność w obu schematach dawkowania była taka sama, średni czas do nawrotu wynosił odpowiednio 22,36 i 22,23 miesiąca. W innych badaniach wykazano również możliwość uzyskania dobrego wyniku przy dopęcherzowej immunoprofilaktyce przy użyciu niskich dawek IFN-a2b.
Należy również zauważyć zmniejszenie częstości nawrotów i wydłużenie okresu bez nawrotów podczas 2 cykli przedłużonego wkraplania IFN przez 5 dni.

W ostatnich latach opublikowano szereg badań dotyczących nowego kierunku terapii dopęcherzowej: połączenia IFN-a2b z cytostatykami i szczepionką BCG. Ze względu na niską toksyczność przy podawaniu dopęcherzowym IFN może być z powodzeniem łączony z innymi lekami przeciwnowotworowymi, co pozwala na zmniejszenie ich dawki, a tym samym działań niepożądanych i zwiększenie skuteczności leczenia.

W badaniu Engelmanna i wsp. obejmującym 66 pacjentów badano skuteczność monoterapii mitomycyną C (20 mg) i IFN a-2b (10 mln j.m.) oraz terapii skojarzonej tymi dwoma lekami. W grupie chorych leczonych mitomycyną C nawroty rozpoznano w 23% przypadków, w grupie leczonej IFN-a2b – w 18%, w terapii skojarzonej nie odnotowano nawrotów (średni okres obserwacji – 6,2 miesiąca). Taką samą skuteczność IFN-a2b i mitomycyny C w zastosowaniu profilaktycznym wykazano również w innej pracy. W randomizowanym badaniu fińskich autorów połączenie 50 mg epirubicyny i 10 milionów jm IFN-a2b było znacznie skuteczniejsze niż monoterapia tymi lekami (81 pacjentów, okres obserwacji - 20 miesięcy).

Cel badania.

Celem tego badania jest zbadanie skuteczności i ocena porównawcza czterech różnych metod leczenia powierzchownego raka pęcherza moczowego: TURBT, a następnie uzupełniająca immunoterapia dopęcherzowa z użyciem uIntron A, TURBT, a następnie uzupełniająca chemioterapia dopęcherzowa z użyciem mitomycyny, TURBT, a następnie uzupełniająca chemioimmunoterapia dopęcherzowa z użyciem mitomycyny oraz Intron A, TUR pęcherza, a następnie kontrola.

Aby osiągnąć ten cel, postawiono następujące zadania:
Określ częstotliwość nawrotów w każdej grupie badanej.
Określ częstotliwość progresji procesu nowotworowego (rozwój naciekania warstwy mięśniowej) w każdej badanej grupie.
Określ czas trwania okresu bez nawrotów w każdej grupie badawczej.
Oceń charakter i zakres toksyczności i skutków ubocznych w każdej grupie badawczej.

Kryteria przyjęcia.
Histologicznie zweryfikowany rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego.
Stopień zaawansowania choroby, który pozwala na włączenie pacjenta do badania: stadium 0 (Ta, Tis NXM0) i stadium I (T1NXM0).
Brak wcześniejszego i jednoczesnego specjalnego leczenia (chemioterapia, immunoterapia lub radioterapia).
Wiek - 17 - 75 lat.
Status WHO jest mniejszy niż 2.

Kryteria wyłączenia:
Wcześniejsze i towarzyszące specjalne leczenie (chemioterapia, immunoterapia lub radioterapia) Wiek poniżej 17 lub powyżej 75 lat.
Pacjenci z aktywnym procesem zakaźnym lub poważnymi współistniejącymi chorobami na etapie dekompensacji.
Pacjenci, którzy nie mogą zgłosić się do placówki medycznej uczestniczącej w protokole na badania kontrolne.
Status w skali WHO przekracza 2.

Informacje o lekach.
Rekombinowany interferon alfa-2b (Intron A)

Opis leku: Intron A - sterylny,
stabilna forma wysoce oczyszczonego IFN alfa-2b wytwarzana technologią rekombinacji DNA. Rekombinowany IFN alfa-2b to rozpuszczalne w wodzie białko o masie cząsteczkowej około 19 300 daltonów. Intron A otrzymuje się z klonu E. coli, do którego plazmid z genem IFN alfa-2b z ludzkiego leukocytu został wprowadzony za pomocą inżynierii genetycznej.
Aktywność Intronu A mierzy się w jednostkach międzynarodowych (jm). Lek jest produkowany przez firmę Schering-Plough (USA) w każdej z następujących dawek: 3 jm/fiolkę, 5 jm/fiolkę, 10 jm/fiolkę. Intron A zawiera 9 mg NaCl i 5 mg albuminy surowicy ludzkiej. Lek jest produkowany w postaci liofilizowanej do wstrzykiwań.
Przygotowanie roztworu: Intron Roztwór do podania dopęcherzowego przygotowuje się bezpośrednio przed podaniem przez dodanie 50,0 ml 0,9% roztworu NaCl (sól fizjologiczna). Powstałą mieszaninę należy wstrząsać, aż do uzyskania klarownego roztworu.
Instrukcja przechowywania: Intron Butelkę należy przechowywać w lodówce lub zamrażarce w temp. od +2 do +8 C do momentu użycia.
Stabilność: Roztwór Intron A należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.

Mitomycyna

Źródło zakupu: placówki medyczne, sieć aptek
Opis leku: Mitomycyna jest antybiotykiem przeciwnowotworowym wyizolowanym z grzyba Streptomyces caespitosus, który strukturalnie składa się z chinonu, azyrydyny i uretanu. Substancja to niebiesko-fioletowe kryształy, termostabilne o wysokiej temperaturze topnienia i łatwo rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych.
Lek jest produkowany przez Kiowa (Japonia) - Mitomycynę C - w dawkach: 2 mg/fiolkę, 10 mg/fiolkę, 20 mg/fiolkę oraz Bristol-Myers Squibb (USA) - Mutamycin - w dawkach: 5 mg/fiolkę (zawiera 10 mg mannitolu), 20 mg/fiolkę (40 mg mannitolu) i 40 mg/fiolkę (80 mg mannitolu).
Przygotowanie roztworu: Roztwór mitomycyny do podania dopęcherzowego przygotowuje się bezpośrednio przed podaniem przez dodanie 50,0 ml 0,9% roztworu NaCl (sól fizjologiczna). Powstałą mieszaninę należy wstrząsać, aż do uzyskania roztworu.
Instrukcja przechowywania: Przechowywać w temperaturze 15-25°C, chronić przed światłem.
Stabilność: Roztwór mitomycyny należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.
Droga podania: wlewki dopęcherzowe.

Plan traktowania.
Wszyscy pacjenci zostaną zarejestrowani w głównym centrum gromadzenia danych pod adresem: 125264 Moskwa, 2nd Botkinsky proezd, 3 MNIOI im. rocznie Gertsena Rusakova I.G. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 4 grup zgodnie z kryteriami włączenia.
Leczenie rozpoczyna się od wykonania przezcewkowej resekcji pęcherza moczowego u wszystkich pacjentów. Kryteriami radykalnie przeprowadzonego TUR pęcherza moczowego są: 1. Brak guzów w pęcherzu (w tym wycinków biopsyjnych z loży po guzie). 2. Brak komórek nowotworowych w cytologii moczu (cytologia moczu ujemna).
Chorzy z grupy 1 po TUR pęcherza poddawani są dopęcherzowej chemioterapii mitomycyną.
Mitomycynę podaje się dopęcherzowo w dawce 40 mg (w 50,0 ml roztworu fizycznego) przez cewnik jednorazowo we wczesnym okresie pooperacyjnym (nie później niż 6 godzin po zakończeniu operacji) przez 2 godziny, po czym lek jest ewakuowany z jamy pęcherza.

Pacjenci z grupy 2 poddawani są immunoterapii dopęcherzowej Intronem A.
Pacjenci przechodzą 5 kursów immunoterapii w odstępie 3 tygodni. Czas trwania każdego kursu to 3 dni. Pojedyncza dawka leku wynosiła 6 milionów jm, dzienna dawka 12 milionów jm, dawka oczywiście 36 milionów jm. Całkowita dawka leku Intron A na cały okres leczenia wynosi 180 milionów jm. Połowa dziennej dawki leku (6 mln j.m.), rozpuszczona ex tempora w 50,
0 ml sterylnej soli fizjologicznej wstrzykuje się przez cewnik do wcześniej opróżnionego pęcherza, po czym roztwór utrzymuje się w jamie pęcherza przez 3 godziny. Pacjenci w tym czasie regularnie zmieniają pozycję ciała, po czym lek jest wydalany podczas oddawania moczu. Ponadto w podobny sposób przeprowadza się wprowadzenie i opróżnienie drugiej połowy dziennej dawki Intronu A. Kurs rozpoczyna się pierwszego dnia dopęcherzowego wkraplania Intronu A. Wkraplanie rozpoczyna się natychmiast po ustąpieniu objawów dysurycznych, ale nie później niż 14 dni od dnia operacji.
Schemat leczenia:
Tydzień 0 - TURB
Tydzień 1 - Dzień 1 - 12 milionów jm Intron A dopęcherzowo (w 2 dawkach podzielonych)
Dzień 2 - 12 milionów jm Intronu A dopęcherzowo (w 2 dawkach podzielonych)
Dzień 3 - 12 milionów jm Intronu A dopęcherzowo (w 2 dawkach podzielonych)
Tydzień 2-3 - przerwa
Kursy są powtarzane co 21 dni przez 3,5 miesiąca.
W przyszłości pacjenci z tej grupy są monitorowani.
Pacjenci z grupy 3 po TUR pęcherza poddawani są dopęcherzowej chemioimmunoterapii mitomycyną i Intronem A.
Wprowadzenie Mitomycyny i Intonu A odbywa się w tych samych dawkach i według tych samych schematów jak w grupach 1 i 2.
W przyszłości pacjenci z tej grupy są monitorowani.
Pacjenci z grupy 4 poddawani są TUR pęcherza moczowego, nie stosuje się uzupełniającej terapii dopęcherzowej. Pacjenci są monitorowani dynamicznie.

Badanie pacjenta przed leczeniem.
Pełny wywiad i badanie pacjenta, w tym określenie stanu ogólnego, współistniejących chorób nienowotworowych i leczenia na ich temat.
Badania laboratoryjne obejmują pełną morfologię krwi z wzorem leukocytów i płytek krwi, ogólną analizę moczu, biochemiczne badanie krwi, EKG.
Cystoskopia z biopsją guza.
USG pęcherza i brzucha.
Radiografia płuc.

Badanie pacjenta podczas leczenia.

Charakter badania	Grupy z uzupełniającą terapią dopęcherzową	Dynamiczna Grupa Obserwacyjna
Badanie pacjenta		Każde 3 miesiące
Ogólna analiza krwi	Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia	Każde 3 miesiące
Analiza moczu	Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia	Każde 3 miesiące
Cystoskopia	Każde 3 miesiące	Każde 3 miesiące
Badanie cytologiczne moczu	Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia	Każde 3 miesiące
USG pęcherza	Każde 3 miesiące	Każde 3 miesiące
USG jamy brzusznej	Co 6 miesięcy	Co 6 miesięcy
RTG płuc	Rocznie	Rocznie

Każda metoda badania może być przepisana poza harmonogramem i dodatkowo na podstawie decyzji lekarza prowadzącego.

Kryteria przerwania leczenia.
Nawrót guza lub przerzuty odległe.
Rozwój toksyczności, definiowany jako nieodwracalny lub IV stopień.
Niezgodność pacjenta z wymaganiami protokołu.
Odmowa udziału pacjenta w badaniu.

Pytania statystyki.

Przetwarzanie statystyczne wyników badania będzie prowadzone w MNIOI. P. A. Herzen stosując odpowiednie metody statystyczne.

(Odwiedzone 11 razy, 1 wizyt dzisiaj)