MabThera znacząco obniża ryzyko poważnych krwawień u osób z zagrażającą życiu chorobą autoimmunologiczną.
Nowe dane przedstawione na 50. dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego wykazały, że pacjenci z nieleczoną idiopatyczną plamicą małopłytkową, którzy byli leczeni preparatem MabThera w skojarzeniu ze standardową terapią, byli wolni od krwawienia przez znacznie dłuższy okres niż pacjenci z listy recept, dla których lek MabThera był nie zawarty. Lek pomógł utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie, który pozwolił uniknąć potencjalnie zagrażającego życiu krwawienia w ważnych narządach, takich jak mózg.
Osoby z przewlekłą idiopatyczną plamicą małopłytkową i bardzo niską liczbą płytek krwi żyją w ciągłym zagrożeniu krwawieniem. Celem leczenia jest zatrzymanie spadku liczby płytek krwi we krwi, a tym samym zapobieganie możliwości krwawienia. „Nowe odkrycia dowodzą, że MabThera daje pacjentom cierpiącym na tę nieuleczalną chorobę prawdziwą nadzieję na wydłużenie średniej długości życia” – powiedział Francesco Zaia, szef Uniwersytetu w Udine we Włoszech, szef zespołu naukowców badających lek.
Idiopatyczna plamica małopłytkowa jest chorobą autoimmunologiczną, w której organizm niszczy własną krew, a organizmy krwiotwórcze nie wytwarzają wystarczającej ilości komórek krwi, aby się chronić.
Oznacza to, że krew nie krzepnie prawidłowo. Rezultatem jest krwawienie z nosa, dziąseł, wnętrzności, a nawet mózgu. Przewlekła idiopatyczna plamica małopłytkowa zwykle dotyka dorosłych i najczęściej występuje u kobiet.
Francesco Zaya uważa, że ​​„wiadomość o pojawieniu się takiego leku jest niezwykle dobrą wiadomością dla nosicieli tej potencjalnie zagrażającej życiu choroby, ponieważ istniejące do tej pory formy leczenia doprowadziły jedynie do złagodzenia objawów, ale nie do złagodzenia objawów. absolutne lekarstwo.”
Celem badań Francesco Zay'a była ocena działania przeciwciał monoklonalnych leku MabThera w połączeniu z kortykosteroidem deksametazonem u dorosłych pacjentów z nieleczoną plamicą małopłytkową. Badanie, które przeprowadzono od lipca 2005 do czerwca 2007, objęło 101 pacjentów z liczbą płytek krwi mniejszą niż 20 x 10E 9/l. Spośród nich 49 pacjentów leczono preparatem MabThera w skojarzeniu z deksametazonem, a 52 pacjentów leczono samym deksametazonem. Już po pierwszych sześciu miesiącach leczenia liczba płytek krwi u pacjentów z pierwszej grupy przekroczyła 50 x 10E9/L. Takie wyniki niewątpliwie pozwalają stwierdzić, że istnieją pozytywne wskazania do leczenia idiopatycznej plamicy małopłytkowej preparatem Mabthera.

24.02.2008, 12:55

Dzień dobry! Drodzy koledzy, proszę powiedzcie, czy jest zasadne stosowanie preparatu MABTERA w małopłytkowości idiopatycznej (u pacjentów bez zaostrzonego wywiadu oraz u pacjentów z wywiadem zaostrzonym chorobami układu krążenia)? Powodem tego problemu jest obserwacja pacjenta, któremu przepisano lek MABTERA z powodu małopłytkowości idiopatycznej (liczba płytek 32 tys.), u którego następnego dnia po wstrzyknięciu leku rozwinął się ostry zawał mięśnia sercowego (2 wlewy z przerwami w tygodniu - mięsień sercowy). zawał po pierwszej infuzji, nawrót po drugiej infuzji).

25.02.2008, 19:52

Rytuksymab (MabThera) jest stosowany poza wskazaniami do leczenia ITP u dorosłych opornych na inne terapie. O ile mi wiadomo przypadki AMI po wprowadzeniu pr-to nie są opisane, ale zgodnie z systemami. przegląd (Ann Intern Med. 2007 Styczeń 2;146(1):25-33) takie stosowanie może skutkować zgonami do 3% przypadków.

25.02.2008, 21:07

Znam jeden opis wstrząsu kardiogennego po podaniu rytuksymabu z powodu ITP u 20-letniej kobiety: [Tylko zarejestrowani i aktywowani użytkownicy widzą linki] Ten przypadek uznano za nietolerancję leku rytuksymab (nie było zawału serca jako takiego, o ile pamiętam).
IMHO, ten, który ponownie wprowadził rituximab po pierwszym przypadku „zawału serca” po 2 tygodniach, nie jest bardzo mądrą osobą… Czy „zawał serca” potwierdzają troponiny i echokardiografia?

26.02.2008, 11:41

AMI i jego nawroty potwierdziły również dodatnie testy t, ECHO-KG. Ponowne wprowadzenie preparatu MabThera przeprowadzono w 8 dniu AMI. To są rzeczy... Pacjentka kategorycznie odmówiła trzeciego zastrzyku, a także powrotu na oddział hematologii. A jednak, czy ten lek może być stosowany u pacjenta z historią zaostrzenia choroby sercowo-naczyniowej? Jak pokazano, wykonane po już zakończonym MI, CAG - zwężenie tułowia LCA 60%, ujście RTA 70%, ujście OA 80% itd.

26.02.2008, 11:44

W adnotacji do leku (Roche) nie ma takiego wskazania jak ITP. Jaki jest mechanizm działania rituximabu w tej patologii?

26.02.2008, 14:37

Oto fragment instrukcji dotyczących rytuksymabu:
Ważna, bezpieczna informacja
OSTRZEŻENIA
Śmiertelne reakcje na wlew: Zgłaszano zgony w ciągu 24 godzin od wlewu. Te śmiertelne reakcje następowały po kompleksie reakcji na wlew, który obejmował niedotlenienie, nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zawał mięśnia sercowego, migotanie komór lub wstrząs kardiogenny. Około 80% śmiertelnych reakcji na wlew wystąpiło w związku z pierwszym wlewem.
U pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje na wlew, należy przerwać wlew rytuksymabu i otrzymać leczenie.

Obecność patologii sercowo-naczyniowej nie jest przeciwwskazaniem do leczenia rytuksymabem, ale u pacjentów z chorobą wieńcową zaleca się monitorowanie EKG podczas i po infuzji.

ITP nie znajduje się na liście wskazań do rytuksymabu, ale istnieją dość przekonujące opisy skuteczności klinicznej, o których mówił dr. ). Mechanizm działania w ITP nie ulega zmianie – jest to deplecja komórek CD20-dodatnich (głównie osocza i limfocytów B), które są uważane za odpowiedzialne za produkcję przeciwciał prowadzących do ITP.

Kuźmicz A.

9. Miński Miejski Szpital Kliniczny, Białoruś

Nowoczesne metody leczenia małopłytkowości immunologicznej

Streszczenie. Przedstawiono krótką krytyczną ocenę bazy dowodowej skuteczności i bezpieczeństwa terapii pierwszego i drugiego rzutu małopłytkowości immunologicznej (ITP). Stwierdzono, że konieczne jest wprowadzenie nowych strategii leczenia o lepszym profilu skuteczności/bezpieczeństwa, opartych na obiektywnych informacjach uzyskanych w wysokiej jakości badaniach klinicznych. Przedstawiono aktualne dane dotyczące wyników badania klinicznego eltrombopagu, innowacyjnego leku czynnego doustnie o unikalnym mechanizmie działania (agonista receptora trombopoetyny) w ITP. Uzasadniono wniosek, że eltrombopag, charakteryzujący się wysoką skutecznością i korzystnym profilem bezpieczeństwa, otwiera nowe możliwości krótko- i długoterminowego leczenia pacjentów z ITP, co wymaga priorytetowego rozważenia kwestii włączenia eltrombopagu do krajowych norm dotyczących monitorowanie i leczenie ITP.

Słowa kluczowe: przewlekła małopłytkowość immunologiczna, skuteczność kliniczna, bezpieczeństwo, eltrombopag, rytuksymab, splenektomia, medycyna oparta na dowodach.

streszczenie. Praca poświęcona jest głównym problemom i sposobom doskonalenia programu leczenia przewlekłej małopłytkowości immunologicznej (CIT) u dorosłych pacjentów. Istnieje krótka ocena bazy dowodowej dotyczącej skuteczności i bezpieczeństwa metod leczenia stosowanych w pierwotnej i wtórnej terapii CIT. Wyciągnięto wniosek o znaczeniu wprowadzenia nowych strategii leczenia o lepszym profilu skuteczności/bezpieczeństwa. Strategie te powinny opierać się na obiektywnych informacjach otrzymanych w badaniach klinicznych. Podano współczesne dane dotyczące wyników badań klinicznych innowacyjnego doustnego leku o unikalnym mechanizmie działania (antagonisty receptora trombopoetyny) - eltrombopagu. Udowodniono, że eltrombopag jest bardzo skutecznym i bezpiecznym lekiem. Otwiera to nowe możliwości w postępowaniu z pacjentami z CIT, co oznacza możliwość włączenia eltrombopagu do krajowych standardów postępowania z CIT.

słowa kluczowe: przewlekła małopłytkowość immunologiczna, skuteczność kliniczna, bezpieczeństwo, eltrombopag, rytuksymab, splenektomia, medycyna oparta na dowodach.

Wiadomości Medycyńskie. - 2014 r. - N3. - str. 11-14.

Przewlekła małopłytkowość immunologiczna (idiopatyczna) (ITP) jest chorobą o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się zwiększonym zniszczeniem i upośledzoną produkcją płytek krwi, której towarzyszy przemijające lub trwałe zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100×109/l. W Europie rocznie rejestruje się około 50 nowych przypadków ITP na milion osób.

Rozróżnia się nowo zdiagnozowaną ITP, przetrwałą (od 3 do 12 miesięcy) i przewlekłą, definiowaną jako obecność przez ponad 12 miesięcy od momentu rozpoznania. U 50-60% pacjentów z ITP płytki krwi są wiązane przez przeciwciała immunoglobulin klasy G (IgG), które rozpoznają jedną z wielu glikoprotein na powierzchni błony płytek krwi. Płytki krwi związane z przeciwciałami są rozpoznawane przez receptory na makrofagach tkankowych, gdzie są w rezultacie fagocytowane. Limfocyty T i B reagujące na autoantygen płytkowy można znaleźć we krwi obwodowej i śledzionie pacjentów z ITP, wykazano również wytwarzanie autoprzeciwciał przez komórki śledziony, krwi i szpiku kostnego. Badania historii życia płytek krwi u pacjentów z ITP częściej wykazują prawidłową lub zmniejszoną produkcję płytek. Wskazuje to zarówno na zahamowanie produkcji, jak i na wzrost niszczenia płytek krwi. Najnowsze badania in vitro wykazały zmniejszenie produkcji i dojrzewania megakariocytów w obecności osocza pacjentów z ITP, co prawdopodobnie sprzyja supresji megakariocytów indukowanej przez przeciwciała.

Rozpoznanie pierwotnego ITP ustala się przez wykluczenie. Podczas wykonywania wywiadu należy wykluczyć zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności i / lub wirusem zapalenia wątroby typu C, dziedziczną małopłytkowość, plamicę poprzetoczeniową, a także przyjmowanie leków, które mogą powodować wtórną małopłytkowość. ITP może rozwinąć się u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, zespołem antyfosfolipidowym, guzami z komórek B oraz u pacjentów po przeszczepieniu autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych.

Istnieją różne opinie na temat konieczności oznaczania przeciwciał przeciwpłytkowych. Specyficzne dla antygenu metody stosowane do wykrywania przeciwciał przeciwpłytkowych mają czułość około 49-66%, swoistość 78-92% i wartość diagnostyczną 80-83% przy porównywaniu pacjentów z ITP i osób zdrowych. Dodatni wynik analizy antygenowo-specyficznej jednoznacznie potwierdza rozpoznanie małopłytkowości immunologicznej, ale ujemny wynik testu nie może być jego zaprzeczeniem.

RzeczywistyProblemy poprawaprogramy leczenieITP

Głównym celem terapeutycznym w ITP jest przeprowadzenie minimalnych niezbędnych działań terapeutycznych w celu utrzymania poziomu płytek krwi wystarczającego do wyeliminowania zespołu krwotocznego (powyżej 30×10 9 /l) przy najmniejszej liczbie skutków ubocznych. Według wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego, liczbę płytek krwi 30-50×10 9/l bez innych czynników ryzyka uważa się za wystarczającą do zapobiegania poważnym powikłaniom ITP (krwawienie śródmózgowe lub ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego) oraz liczbę płytek krwi powyżej 50×10 9 /l jest zdefiniowany jako „bezpieczny” do realizacji inwazyjnych interwencji.

Glikokortykosteroidy (GCS) są zalecane jako leczenie pierwszego rzutu przez różne grupy badawcze i wytyczne kliniczne. Prednizolon 0,5-2 mg/kg/dobę jest ogólnie przyjętą dawką początkową u pacjentów z ITP. Gdy liczba płytek krwi osiągnie 50×10 9 /l, zaleca się zmniejszenie dawki do minimalnej skutecznej dawki wystarczającej do utrzymania poziomu płytek krwi na poziomie 30-50×10 9 /l. Jeden do czterech cykli deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez 4 dni jest preferowanym schematem leczenia glikokortykosteroidami ze wskaźnikiem odpowiedzi wynoszącym 50-80% u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną samoistną plamicą małopłytkową. Zgodnie z międzynarodowym konsensusem w sprawie badania i leczenia ITP, prednizolon, deksametazon lub metyloprednizolon są równie akceptowalne jako leczenie pierwszego rzutu. W przypadku oporności na GCS czas trwania terapii nie powinien przekraczać 4 tygodni.

Dożylne immunoglobuliny i immunoglobuliny anty-Rh (anty-D) skutecznie zwiększają liczbę płytek krwi, ale efekt jest zwykle przemijający. Leki te są zalecane jako terapia pierwszego rzutu w sytuacjach nagłych.

W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP, którzy nie odpowiedzieli na kortykosteroidy lub mają poważne działania niepożądane, splenektomię uważa się za terapię drugiego rzutu. Jednak około 15-20% pacjentów nie reaguje na splenektomię, a kolejne 15-20% respondentów nawraca po tygodniach, miesiącach lub latach. Ponadto wielu pacjentów z przewlekłą ITP odmawia splenektomii z powodu możliwych powikłań, takich jak krwawienie, infekcja, zakrzepica i ryzyko śmierci (0,2-1,0%), a także religii (Świadkowie Jehowy).

Na całym świecie istnieje doświadczenie w stosowaniu winkrystyny, cyklofosfamidu, azatiopryny, dapsonu, cyklosporyny A, mykofenolanu mofetylu i rytuksymabu u pacjentów opornych na splenektomię, nawrotów po splenektomii lub z przeciwwskazaniami do operacji. Odsetek odpowiedzi przy stosowaniu powyższych rodzajów terapii wahał się od 20 do 80%. Jednak większość badań oceniających skuteczność leków immunosupresyjnych nie została zrandomizowana, co wskazuje, że rygorystyczna baza dowodowa dotycząca skuteczności i bezpieczeństwa takich recept jest niewystarczająca. Ponadto ich długotrwałemu stosowaniu mogą towarzyszyć poważne skutki uboczne, w szczególności rozwój nowotworów wtórnych i powikłania infekcyjne.

Tak więc w prospektywnym badaniu klinicznym II fazy u pacjentów z ITP stosowanie rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 tygodniowo przez 4 tygodnie umożliwiło uzyskanie w jednym trzecia część pacjentów. W badaniu N. Coopera i in. Osiągnięcie stabilnej całkowitej lub częściowej remisji stwierdzono u 1/3 pacjentów, jednak nie odnotowano długiego okresu bez nawrotów. Rytuksymab nie ma obecnie zarejestrowanego wskazania do leczenia przewlekłego ITP. Według Fianchi i wsp. rytuksymab może powodować piorunujące zapalenie wątroby u nosicieli WZW typu B, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnym WZW B. Ponadto zgłoszono ponad 50 przypadków postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej ze stosowaniem rytuksymabu u pacjentów z chłoniakiem i toczniem rumieniowatym układowym. Zanim rytuksymab będzie mógł być zalecany jako standardowa terapia ITP, należy przeprowadzić dodatkowe badania w celu oceny jego skuteczności i bezpieczeństwa w tej patologii.

Wspomniane powyżej problemy i ograniczenia w postępowaniu z chorymi na ITP spowodowały konieczność poszukiwania nowych leków o lepszym profilu o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie, w tym opartych na nowych podejściach patofizjologicznych i farmakologicznych.

Zgodnie z wynikami licznych badań, u wielu pacjentów z ITP obserwuje się upośledzenie wytwarzania płytek krwi. Dlatego stymulacja megakariocytopoezy przez trombopoetynę lub leki trombopoetynopodobne może być uzasadniona patogenetycznie w leczeniu ITP. Zastosowanie rekombinowanej trombopoetyny wykazało możliwość zwiększenia liczby płytek krwi u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową, ale wiąże się z wytwarzaniem autoprzeciwciał neutralizujących endogenną trombopoetynę, prowadząc w ten sposób do ciężkiej małopłytkowości.

Na początku XXI wieku dwaj agoniści receptora trombopoetyny (TPO-R), romiplostym (Nplate; Amgen) i eltrombopag (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), uzyskali licencję na leczenie przewlekłego ITP. Zgodnie z zaleceniami wspomnianego konsensusu międzynarodowego, agoniści receptora trombopoetyny są wskazani u pacjentów po nawrotowej splenektomii z przewlekłym ITP, którzy są oporni na inne terapie lub u dorosłych pacjentów bez splenektomii, u których splenektomia jest przeciwwskazana.

Eltrombopag- pierwszy doustny syntetyczny niepeptydowy agonista receptora trombopoetyny o niskiej masie cząsteczkowej zarejestrowany na Białorusi. Lek ma dobrą biodostępność po podaniu doustnym z maksymalnym stężeniem w osoczu po 2-6 godzinach i okresem półtrwania w fazie eliminacji 21-32 godzin. Mechanizm działania eltrombopagu polega na zwiększeniu wytwarzania płytek krwi poprzez indukowanie proliferacji i różnicowania prekursorów szpiku kostnego z linii megakariocytowej. Wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza ludzkiego (>99%). W przeciwieństwie do natywnej trombopoetyny, która wiąże się z domeną zewnątrzkomórkową receptora trombopoetyny, eltrombopag selektywnie wiąże się z regionem transbłonowym receptora i nie konkuruje z trombopoetyną endogenną. Lek jest wskazany u pacjentów po splenektomii z ITP, którzy są oporni na inne leczenie (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny). Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. Jeśli po 2-3 tygodniach podawania nie nastąpi wzrost liczby płytek krwi, dawkę można zwiększyć. Po osiągnięciu stabilnego poziomu płytek, dawkę należy dalej dostosować do najniższego poziomu, aby utrzymać poziom płytek około 50x109/l przy minimalnych objawach krwotocznych.

Krótki recenzja poważny kliniczny Badania na aplikacja eltrombopaga w ITP

Skuteczność kliniczną eltrombopagu w przewlekłej ITP oceniano w 6-tygodniowym badaniu, 6-tygodniowym i 6-miesięcznym badaniu fazy III, dodatkowym trwającym badaniu oraz badaniu dotyczącym możliwości przerywanego leczenia ITP.

Celem pierwszego 6-tygodniowego badania było określenie optymalnej skutecznej dawki eltrombopagu. Łącznie 118 pacjentów z przewlekłą ITP zostało losowo przydzielonych do czterech grup: eltrombopag 30 mg, 50 mg, 75 mg lub placebo codziennie przez 6 tygodni. Kryteriami włączenia do badania byli pacjenci z samoistną plamicą małopłytkową od co najmniej 6 miesięcy i wyjściową liczbą płytek poniżej 30×10 9 /l. Pacjenci ci mieli historię braku odpowiedzi na wcześniejszą terapię, w tym splenektomię, lub nawrót choroby w ciągu 3 miesięcy od wcześniejszej terapii. Głównym celem przepisywania eltrombopagu było osiągnięcie poziomu płytek krwi powyżej 50×10 9 /l. Średnio w 43. dobie liczba płytek krwi u pacjentów z dawką eltrombopagu 50 i 75 mg/dobę wynosiła odpowiednio 128×10 9 /l i 183×10 9 /l w grupie placebo – 16×10 9 /l. Wzrostowi liczby płytek krwi w grupach eltrombopagu towarzyszyło znaczne zmniejszenie objawów krwawienia. Stężenie trombopoetyny we wszystkich czterech grupach mieściło się w normalnym zakresie (54-57 ng/l) i pozostawało niezmienione podczas leczenia eltrombopagiem.

Dane te stanowiły podstawę do zaprojektowania 6-tygodniowego badania III fazy, w którym 114 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag w dawce 50 mg/dobę lub placebo, stosując podobne kryteria włączenia. Znacząco więcej pacjentów w grupie eltrombopagu (n=73) wykazało odpowiedź z poziomem płytek powyżej 50x109 /l na dobę w porównaniu z grupą placebo (n=37) (59% vs 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

W obu 6-tygodniowych badaniach podobną odpowiedź na leczenie eltrombopagiem obserwowano niezależnie od wywiadu splenektomii, jednoczesnego leczenia ITP i wyjściowego poziomu płytek krwi poniżej 15x109/l. U pacjentów, którzy zareagowali na terapię, liczba płytek krwi zaczęła wzrastać po 1 tygodniu podawania i osiągała maksimum po 2 tygodniu.

RAISE, 6-miesięczne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, oceniało bezpieczeństwo i skuteczność długotrwałego stosowania eltrombopagu u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową. Łącznie 197 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do leczenia eltrombopagiem w dawce 50 mg/dobę (n=135) lub placebo (n=62). Około 80% pacjentów w grupach placebo i eltrombopagu otrzymało wcześniej co najmniej dwa leki, a ponad 50% w każdej grupie miało trzy lub więcej wcześniejszych terapii. W wyniku badania pacjenci leczeni eltrombopagiem mieli 8-krotnie większe prawdopodobieństwo osiągnięcia poziomu płytek krwi między 50 a 400×109/l w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Celem tego wieloośrodkowego, otwartego badania EXTEND, była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji eltrombopagu na podstawie klinicznych badań laboratoryjnych oraz częstości występowania działań niepożądanych. Dostępna jest analiza danych od 299 pacjentów leczonych eltrombopagiem przez okres do 3 lat. Częstość osiągania poziomu płytek krwi 50×10 9 /l lub więcej wśród pacjentów po splenektomii i bez splenektomii wynosiła odpowiednio 80% i 88%. Efekt ten utrzymywał się na stałym poziomie przy długotrwałym stosowaniu eltrombopagu, co pozwoliło niektórym pacjentom (69 na 100, którzy otrzymali dodatkową terapię) podjąć próbę anulowania lub zmniejszenia dawek jednocześnie stosowanych leków, co okazało się skuteczne w 65% sprawy. Częstość występowania objawów krwawienia, która w momencie włączenia do badania wynosiła 56%, zmniejszyła się do 20% po 2 latach leczenia i do 11% po 3 latach leczenia.

Nieporównawcze badanie REPEAT oceniające okresowy eltrombopag obejmował pacjentów z wcześniej leczoną przewlekłą ITP i wyjściową liczbą płytek krwi 20-50×109/l (n=66). Pacjenci otrzymywali 3 cykle eltrombopagu w dawce 50 mg/dobę przez okres do 6 tygodni z przerwami w terapii do 4 tygodni. Odpowiedź na terapię zdefiniowano jako osiągnięcie poziomu płytek krwi powyżej 50×109/l. Z badania wykluczono pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na terapię w I cyklu. Punktem końcowym badania było ustalenie istnienia wzorca – utrzymanie proporcji pacjentów, którzy odpowiedzieli w 1. cyklu, a także w 2. lub 3. cyklu. W sumie 80% pacjentów odpowiedziało w cyklu 1. i pozwolono im kontynuować badanie, 87% respondentów cyklu 1. odpowiedziało również w cyklu 2. lub 3. Średnia liczba płytek krwi utrzymywała się powyżej 70×10 9 /l po 8. dniu przyjmowania eltrombopag we wszystkich trzech cyklach.

W badaniu przeprowadzonym przez G. Cheng i wsp. 13 z 301 pacjentów (4,5%) miało długotrwałą remisję (średnio 50 tygodni) bez dodatkowej terapii ITP po odstawieniu eltrombopagu.

Recenzjamożliwy klinicznieistotne skutki uboczneefektyeltrombopaga

Około 10% pacjentów leczonych eltrombopagiem w badaniach analizowanych powyżej miało trzykrotny wzrost aktywności AlAT w porównaniu z górną granicą normy, w porównaniu z 3% w grupie placebo (p>0,05). U tych pacjentów podwyższony poziom ALT normalizował się podczas przyjmowania eltrombopagu lub wkrótce po jego odstawieniu. W badaniu EXTEND odnotowano epizody podwyższonego stężenia bilirubiny kosztem frakcji pośredniej, co nie wskazuje na ciężkie uszkodzenie wątroby.

W związku z tym nie ma obecnie dowodów klinicznych, że eltrombopag w zalecanej dawce może powodować poważne nieodwracalne uszkodzenie wątroby. Należy jednak regularnie wykonywać badania czynności wątroby, aw przypadku postępującego wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy należy odstawić lek.

W badaniu RAISE u trzech pacjentów (2%) leczonych eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe związane z terapią. Wszyscy trzej pacjenci mieli czynniki ryzyka rozwoju zakrzepicy żylnej, a liczba płytek krwi podczas zdarzeń zakrzepowych była mniejsza niż 50×109/l. W badaniu EXTEND u 16 pacjentów (5%) wystąpiło 20 potwierdzonych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych; Najczęstsze były zakrzepica żył głębokich (n=9) i zakrzepica naczyń mózgowych (n=5). Wszystkich 16 pacjentów miało co najmniej jeden czynnik ryzyka zakrzepicy, taki jak nadciśnienie, palenie tytoniu lub otyłość. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych eltrombopagiem w badaniu EXTEND była porównywalna z częstością w populacji pacjentów z ITP.

Tym samym dane z badań światowych nie pozwalają wnioskować, że istnieje istotny wzrost ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych po zastosowaniu eltrombopagu. Jednak u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zakrzepicy eltrombopag należy stosować ostrożnie, dokładnie monitorując liczbę płytek krwi i osiągając minimalny poziom płytek krwi wystarczający do zatrzymania zespołu krwotocznego.

Istnieją teoretyczne rozważania na temat możliwości zwiększenia ryzyka odkładania się włókien retykulinowych w szpiku kostnym podczas przyjmowania agonistów receptora trombopoetyny. W badaniu EXTEND przeanalizowano 147 próbek szpiku kostnego od ponad 100 pacjentów poddanych długotrwałej terapii eltrombopagiem. Nie zidentyfikowano przekonujących dowodów na rozwój lub postęp zwłóknienia.

Wniosek

Według światowych badań oceniających różne metody leczenia pacjentów z przewlekłą ITP, tylko dwie metody mają wysoką udowodnioną skuteczność: splenektomia i leczenie zachowawcze agonistami receptora trombopoetyny. Jednak ryzyko operacji, powikłań pooperacyjnych i ryzyko infekcji w ciągu całego życia ograniczają zastosowanie splenektomii. Tak więc eltrombopag, pierwszy przedstawiciel agonistów receptora trombopoetyny, zarejestrowany w Republice Białorusi i zalecany do leczenia przewlekłego ITP u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na poprzednią terapię, otwiera nowe możliwości leczenia tej złożonej grupy pacjentów, opartej na rygorystycznych danych medycyny opartej na dowodach.

Główne zalety leczenia zachowawczego eltrombopagiem to wyraźna skuteczność kliniczna (do 80%) i wysokie bezpieczeństwo, w tym brak działania immunosupresyjnego lub złośliwego, potwierdzone w kontrolowanych randomizowanych badaniach wysokiej jakości. Ponadto, ważnymi zaletami tej nowej strategii leczenia ITP są możliwość podawania doustnego raz dziennie, stopniowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki, gdy jest to klinicznie konieczne, oraz brak dowodów na zmniejszenie skuteczności przy długotrwałym stosowaniu. Jednak biorąc pod uwagę wysokie koszty tego nowego podejścia farmakoterapeutycznego, czołowi światowi eksperci w zakresie rozważań farmakoekonomicznych zalecają indywidualne podejście do leczenia pacjentów z ITP, oparte na dogłębnej ocenie sytuacji klinicznej i potrzeb pacjentów, z uwzględnieniem najnowszych osiągnięć naukowych. dane i rozważenie wszystkich nowoczesnych opcji leczenia, w tym agonistów receptorów trombopoetyny.

W związku z tym chcielibyśmy zwrócić uwagę specjalistów na fakt, że u większości pacjentów reagujących na terapię eltrombopagiem liczba płytek krwi zaczyna wzrastać po pierwszym tygodniu terapii i osiąga szczyt w drugim tygodniu, tj. ta strategia nie jest sposobem na zapewnienie opieki w nagłych wypadkach i terapii w nagłych wypadkach. Jednocześnie eltrombopag może być stosowany do indukcji remisji w przygotowaniu pacjentów z przewlekłym ITP na 2 tygodnie przed planowaną interwencją chirurgiczną.

Przedstawiona nowoczesna informacja naukowa pozwala na podejmowanie świadomych decyzji o włączeniu innowacyjnego leku eltrombopag (Revolade) do krajowych standardów monitorowania i leczenia ITP, z późniejszą ich aktualizacją w miarę pojawiania się nowych danych.

L I T E R A T U R A

1. Cheng G.// Tam. Przysł. Hematol. - 2012. - Tom 3 (3). - P.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K. // Krew. -1999. - tom 94. - P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. i in. // Krew. - 2008. - Tom 113. - P.2386-2393.

4.McMillan R.// Nasienie. Hematol. - 2000 r. - tom 37. - P.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. Inwestować. - 1998. - tom 102. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. i in. // J. Immunol. - 2003 r. - tom 168. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Wytwarzanie przeciwciał przeciwpłytkowych przez śledzionę i szpik kostny w immunologicznej plamicy małopłytkowej / Immunoaspekty śledziony, wyd. J.R. Battisto, J.W. Strainlein. - Amsterdam: Holandia Północna Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H.. i in. // Krew. - 1985 r. - tom 65. - P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. i in. // Krew. - 2004. - tom 103. - P.1364-1369.

10. Neylon AJ, Saunders P.W.G., Howard M.R. i in. // Br. J. Hematol. - 2003. - Vol.122. - P.966-974.

11.Drachman J.G.// Krew. - 2004. - tom 103. - P.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi PA. i in. // Krew. - 1996. - tom 88. - P.194-201.

13. Warner MN, Moore JC, Warkentin T.E. i in. // Br. J. Hematol. - 1999. - tom 104. - P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Hemosty. - 2003 r. - tom 1. - P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. i in. // Krew. - 2010. - Tom 115 (2). - P.168-186.

16. George J.N.// poł. Clin. J. Med. - 2004. - tom 71 (4). - P.277-278.

17.Cines DB, Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002 r. - tom 346. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. i in. // N. Engl. J. Med. - 2003 r. - tom 349. - P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. i in. // Krew. - 2007. - tom 109. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. i in. // Am. J. Hematol - 2003. - Tom 74. - P.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Jestem. J. Hematol. - 2008. - Tom 83. - P.122-125.

22.Schwartz J., Leber MD, Gillis S. i in. // Jestem. J. Hematol. - 2003 r. - tom 72. - str.94-98.

23.Kojouri K., Vesely SK, Terrell DR, George J.N.. // Krew. - 2004. - tom 104. - P.2623-2634.

24. herná ndez F., Linares M., Colomina P. i in. // Br. J. Hematol. - 1995. - Tom 90. - P.473-475.

25.Reiner A., ​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// Krew. - 1995. - Tom 85. - P.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van't Veer M.B.. // Br. J. Hematol. - 2001. - tom 114. - P.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. i in. // Jestem. J. Med. - 2004. - Cz. 116.-P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C. i in. // zł. J. Hematol. - 2005r. - tom 75. - str.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Krew. - 2007. - Tom 110. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Krew. - 2008. - Vol.112. - P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. i in. // Br. J. Hematol. - 2004. - tom 124. - P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// Ann. Hematol. - 2007. - Tom 86. - P.225-226.

33. Carson KR, Evens AM, Richey E.A.// Krew. - 2009. - Tom 113. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl EJ, Blom NR, van der Want J.J. i in. // Krew. - 2004. - tom 103. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. i in. // Krew. - 2002 r. - tom 100. - P.728-730.

36. Zhao YQ, Wang QY, Zhai M. i in. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - tom 43. - P.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. i in. // Krew. - 2001. - Cz. 98.-P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Krew. - 2002 r. - tom 99. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// klinika. Pharmacol. Tam. - 2004. - tom 76. - P.628-638.

40. Erickson-Miller CL, DeLorme E., Tian S.S.//Do potęgi. Hematol. - 2005. - tom 33. - str.85-93.

41. Proacta (tabletki eltrombopagu): informacje dotyczące przepisywania leków w USA. dostępne ohttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. i in. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Tom 357. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. i in. // Nazwa naukowego czasopisma medycznego. - 2009. - tom 373. - P.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// Nazwa naukowego czasopisma medycznego. - 2011. - Vol.377. - P.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. i in. // Krew. - 2013 r. - tom 121. - P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M.. i in. // Krew. - 2008. - Vol.112. - P.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. i in. // Hematologia. - 2011. - Vol.96 (Suppl. 2). - P.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. i in. // Hematologia. - 2010 r. - tom 95. - P.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C. // Jestem. J. Clin. Patol. -2002. - tom 117. - P.844-850.

Wiadomości medyczne. - 2014 r. - nr 3. - S. 11-14.

Uwaga!Artykuł adresowany jest do lekarzy specjalistów. Przedruk tego artykułu lub jego fragmentów w Internecie bez hiperłącza do oryginalnego źródła jest uważany za naruszenie praw autorskich.

Przeciwnowotworowy lek immunomodulujący. Przeciwciała monoklonalne

Substancja aktywna

Rytuksymab (rytuksymab)

Forma wydania, skład i opakowanie

Substancje pomocnicze: cytrynian sodu dwuwodny - 7,35 mg, polisorbat 80 - 0,7 mg, - 9 mg, kwas solny lub wodorotlenek sodu (do pH 6,5), woda do wstrzykiwań - do 1 ml.

10 ml - butelki szklane o klasie hydrolitycznej 1 EF (2) - opakowania tekturowe.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji przezroczyste lub lekko opalizujące, bezbarwne lub jasnożółte.

Substancje pomocnicze: dwuwodny cytrynian sodu - 7,35 mg, polisorbat 80 - 0,7 mg, chlorek sodu - 9 mg, kwas solny lub wodorotlenek sodu (do pH 6,5), woda do wstrzykiwań - do 1 ml.

50 ml - butelki szklane o klasie hydrolitycznej 1 EF (1) - opakowania tekturowe.

efekt farmakologiczny

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący. Rytuksymab to chimeryczne mysio/ludzkie przeciwciało monoklonalne, które specyficznie wiąże się z antygenem transbłonowym CD20. Antygen ten znajduje się na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B, ale jest nieobecny na hematopoetycznych komórkach macierzystych, komórkach pro-B, normalnych komórkach plazmatycznych, komórkach innych tkanek i jest wyrażany w ponad 95% przypadków w B- chłoniaki nieziarnicze z komórek. CD20 ulegający ekspresji na komórce po związaniu z przeciwciałem nie ulega internalizacji i przestaje płynąć z błony komórkowej do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. CD20 nie krąży jako wolny antygen i dlatego nie współzawodniczy o wiązanie przeciwciała.

Rytuksymab wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i inicjuje odpowiedzi immunologiczne pośredniczące w lizie komórek B. Możliwe mechanizmy lizy komórek obejmują cytotoksyczność zależną od dopełniacza, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał i indukcję apoptozy. Rytuksymab uwrażliwia linie ludzkich chłoniaków B-komórkowych na cytotoksyczne działanie niektórych leków stosowanych w chemioterapii in vitro.

Liczba limfocytów B we krwi obwodowej po pierwszym wstrzyknięciu leku spada poniżej normy i zaczyna powracać u pacjentów z nowotworami hematologicznymi po 6 miesiącach, osiągając prawidłowe wartości po 12 miesiącach od zakończenia terapii, jednak w niektórych przypadkach , czas trwania okresu rekonwalescencji dla liczby komórek B może być dłuższy.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czas trwania spadku liczby komórek B jest różny, większość pacjentów kontynuuje terapię aż do całkowitego przywrócenia ich liczby. U niewielkiej liczby pacjentów obserwuje się długotrwały spadek liczby limfocytów B (w ciągu 2 lat lub dłużej po ostatniej dawce leku).

U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń spadek liczby limfocytów B CD19-dodatnich do poziomu poniżej 10 komórek/μl występuje po pierwszych dwóch infuzjach rytuksymabu i u większości pacjentów utrzymuje się na tym poziomie przez 6 miesięcy .

Przeciwciała antychimeryczne wykryto u 1,1% badanych pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i 10% z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U badanych pacjentów nie wykryto przeciwciał antymysich.

Farmakokinetyka

Chłoniak nieziarniczy

Według analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu leku w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklosporyna, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon), klirens nieswoisty (CL 1), klirens właściwy (CL 2) (prawdopodobnie związany z limfocytami B lub obciążeniem guzem) i objętość dystrybucji w osoczu (V1) wynoszą odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę i 2,7 l. Mediana terminalna T 1/2 wynosi 22 dni. Początkowy poziom komórek CD19-dodatnich i wielkość ogniska guza wpływa na CL2 rytuksymabu 375 mg/m2 IV raz w tygodniu przez 4 tygodnie. CL 2 jest wyższy u pacjentów z wyższym poziomem komórek CD19-dodatnich lub większym rozmiarem guza. Indywidualna zmienność CL 2 utrzymuje się nawet po korekcie wielkości ogniska guza i poziomu komórek CD19-dodatnich. Stosunkowo niewielkie zmiany V 1 zależą od wielkości powierzchni ciała (1,53-2,32 m2) i chemioterapii wg schematu CHOP i wynoszą odpowiednio 27,1% i 19%. Wiek, płeć, rasa, stan ogólny według skali WHO nie wpływają na farmakokinetykę rytuksymabu. Zatem dostosowanie dawki rytuksymabu w zależności od powyższych czynników nie wpływa znacząco na zmienność farmakokinetyczną.

Średnie Cmax wzrasta po każdym wlewie: po pierwszym wlewie – 243 μg/ml, po czwartym wlewie – 486 μg/ml, po ósmym – 550 μg/ml. Cmin i Cmax leku są odwrotnie skorelowane z początkową liczbą komórek B CD19-dodatnich i wielkością obciążenia nowotworem. Przy skutecznym leczeniu mediana Css leku jest wyższa. Mediana Css leku jest wyższa u pacjentów z guzami histologicznymi podtypami B, C i D (klasyfikacja IWF - International Working Formulation) niż z podtypem A. Ślady rytuksymabu można wykryć w organizmie w ciągu 3-6 miesięcy od ostatniego napar.

Profil farmakokinetyczny rituksymabu (6 wlewów po 375 mg/m 2 ) w połączeniu z 6 cyklami chemioterapii CHOP był prawie taki sam jak w przypadku monoterapii.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Średnie Cmax po piątym wlewie rytuksymabu w dawce 500 mg/m2 wynosi 408 μg/ml.

Reumatyzm

Po dwóch wlewach dożylnych po 1000 mg z 2-tygodniową przerwą średnie Cmax rytuksymabu wynosi 369 μg/ml, średni T1/2 wynosi 19,2-20,8 dni, średni klirens ogólnoustrojowy wynosi 0,23 l/dobę i Vd w stanie równowagi wynosi 4,6 l. Po drugim wlewie średnie Cmax jest o 16-19% wyższe w porównaniu z pierwszym wlewem. Podczas przeprowadzania drugiego cyklu leczenia parametry farmakokinetyczne rytuksymabu są porównywalne z pierwszym cyklem leczenia.

Według analizy farmakokinetyki populacyjnej po czterech wlewach rytuksymabu w dawce 375 mg/m2 raz w tygodniu mediana T1/2 wynosi 23 dni, średni klirens 0,313 l/dobę, a Vd 4,5 l. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń były prawie takie same jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Vd i klirens rytuksymabu dostosowany do powierzchni ciała u mężczyzn są nieco większe niż u kobiet, dostosowanie dawki rytuksymabu nie jest wymagane.

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby nie są dostępne.

Wskazania

Chłoniak nieziarniczy:

- nawracający lub oporny na chemioterapię chłoniak nieziarniczy o niskim stopniu złośliwości lub grudkowy z limfocytów B CD20-dodatnich;

- chłoniak grudkowy III-IV w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych;

- chłoniak grudkowy jako terapia podtrzymująca po odpowiedzi na terapię indukcyjną;

- CD20-dodatni rozlany chłoniak nieziarniczy z dużych limfocytów B w połączeniu z chemioterapią CHOP.

Przewlekła białaczka limfocytowa:

- przewlekła białaczka limfocytowa w połączeniu z chemioterapią u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali standardowej terapii;

- nawracającą lub oporną na chemioterapię przewlekłą białaczką limfocytową w połączeniu z chemioterapią.

Reumatyzm:

- reumatoidalne zapalenie stawów o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (postać aktywna) u dorosłych w połączeniu z nietolerancją lub niewystarczającą odpowiedzią na obecne schematy leczenia, w tym jeden lub więcej inhibitorów TNFα, w tym do hamowania potwierdzonego radiologicznie zniszczenia stawów.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń

- ciężkie postacie czynnej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń w połączeniu z kortykosteroidami.

Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na rytuksymab, którykolwiek składnik leku lub białka mysie;

- ostre choroby zakaźne;

- ciężki pierwotny lub wtórny niedobór odporności;

- 8 cykli (cykl: 28 dni) ze schematem R-MCP (rytuksymab, mitoksantron, chlorambucyl, prednizolon);

- 8 cykli (cykl: 21 dni) ze schematem R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon); w przypadku uzyskania całkowitej remisji po 4 cyklach można ograniczyć do 6 cykli;

- 6 cykli (cykl: 21 dni) ze schematem R-CHVP-Interferon (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, tenipozyd, prednizolon + interferon).

Ponowne użycie w przypadku nawrotu(u pacjentów, którzy zareagowali na pierwszy cykl terapii): 375 mg/m2 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Leczenie podtrzymujące(po odpowiedzi na terapię indukcyjną):

- u pacjentów wcześniej nieleczonych: 375 mg/m2 1 raz w ciągu 2 miesięcy, nie dłużej niż 2 lata (12 wlewów). Jeśli pojawią się oznaki progresji choroby, leczenie produktem MabThera należy przerwać;

- z chłoniakiem nawrotowym lub chemoopornym: 375 mg/m2 1 raz w ciągu 3 miesięcy, nie dłużej niż 2 lata. Jeśli pojawią się oznaki progresji choroby, leczenie produktem MabThera należy przerwać.

Rozlany chłoniak nieziarniczy z dużych limfocytów B

W połączeniu z chemioterapią CHOP: 375 mg/m2 w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu kortykosteroidów, 8 cykli. Pozostałe składniki schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna i winkrystyna) są podawane po podaniu preparatu MabThera.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Przed każdą infuzją produktu MabThera należy zastosować premedykację (przeciwbólową/przeciwgorączkową, np. paracetamol; lek przeciwhistaminowy, np. difenhydraminę). Jeśli produkt MabThera nie jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą kortykosteroidy, premedykacja obejmuje również kortykosteroidy.

W skojarzeniu z chemioterapią (u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali standardowej terapii oraz z nawrotową/chemooporną białaczką limfocytową): 375 mg/m2 pierwszego dnia pierwszego cyklu, następnie 500 mg/m2 pierwszego dnia każdego kolejnego cyklu, 6 cykli. Chemioterapia przeprowadzana jest po wprowadzeniu leku MabThera.

Aby zmniejszyć ryzyko zespołu rozpadu guza, zaleca się profilaktyczne zapewnienie odpowiedniego nawodnienia i wprowadzenie urykostatyki na 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową i liczbą limfocytów >25 000/mcL zaleca się dożylne podanie prednizonu/prednizolonu 100 mg na 1 godzinę przed infuzją produktu MabThera w celu zmniejszenia częstości i nasilenia ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin.

Reumatyzm

Przed każdą infuzją produktu MabThera należy zastosować premedykację (przeciwbólową/przeciwgorączkową, np. paracetamol; lek przeciwhistaminowy, np. difenhydraminę). Ponadto należy przeprowadzić premedykację GCS w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji na infuzję. Pacjenci powinni otrzymać 100 mg metyloprednizolonu dożylnie na 30 minut przed każdą infuzją produktu MabThera.

Terapia wstępna: Kroplówka 1000 mg IV, powoli, 1 raz na 2 tygodnie, oczywiście - 2 wlewy.

Ponowne zastosowanie: zaleca się, aby potrzebę powtórnych kursów leczenia ocenić 24 tygodnie po poprzednim kursie. Wielokrotne stosowanie przeprowadza się w przypadku resztkowej aktywności choroby lub przy wzroście aktywności choroby o ponad 2,6 zgodnie z DAS28-ESR (wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów i szybkość sedymentacji erytrocytów). Powtarzające się kursy można przepisać nie wcześniej niż 16 tygodni po poprzednim kursie.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń

Przed każdą infuzją produktu MabThera należy zastosować premedykację (przeciwbólową/przeciwgorączkową, np. paracetamol; lek przeciwhistaminowy, np. difenhydraminę).

- Zaleca się rozpoczęcie terapii GCS w ciągu 2 tygodni przed pierwszym wlewem preparatu MabThera lub bezpośrednio w dniu pierwszego wlewu preparatu MabThera: metyloprednizolon (IV) w dawce 1000 mg/dobę przez 1 do 3 dni, następnie prednizolon doustnie o godz. dawka 1 mg / dzień kg / dzień (ale nie więcej niż 80 mg / dzień) ze stopniowym zmniejszaniem dawki tego ostatniego aż do całkowitego anulowania (szybkość zmniejszania dawki zależy od konkretnej sytuacji klinicznej). Terapię doustnymi kortykosteroidami można kontynuować w trakcie i po zakończeniu stosowania leku MabThera;

- MabThera – 375 mg/m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Profilaktyka Pneumocystis jiroveci jest zalecana w trakcie i po leczeniu produktem MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowym zapaleniem naczyń.

Dozowanie w szczególnych przypadkach

Na pacjenci powyżej 65 roku życia dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Skutki uboczne

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następujące kryteria: bardzo często (≥10%), często (≥1% -<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Doświadczenie w stosowaniu leku w chorobach onkohematologicznych

MabThera w leczeniu chłoniaka nieziarniczego o niskim stopniu złośliwości lub grudkowego - monoterapia/terapia podtrzymująca

Działania niepożądane zgłaszano do 12 miesięcy po monoterapii i do 1 miesiąca po leczeniu podtrzymującym produktem MabThera.

bardzo często - leukopenia, neutropenia; często - małopłytkowość, niedokrwistość; rzadko - limfadenopatia, zaburzenia krwawienia, przejściowa częściowa niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna.

często - nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, kaszel, choroby układu oddechowego, duszność, ból w klatce piersiowej; rzadko - niedotlenienie, upośledzenie czynności płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików, astma oskrzelowa.

Z układu odpornościowego: bardzo często - obrzęk naczynioruchowy; często - reakcje nadwrażliwości.

Od strony metabolizmu i odżywiania: często - hiperglikemia, utrata masy ciała, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, zwiększona aktywność LDH, hipokalcemia.

bardzo często - ból głowy, gorączka, dreszcze, astenia; często - ból w ogniskach guza, zespół grypopodobny, uderzenia gorąca, osłabienie; rzadko - ból w miejscu wstrzyknięcia.

Z przewodu pokarmowego: bardzo często - nudności; często - wymioty, biegunka, niestrawność, brak apetytu, dysfagia, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, ból brzucha, ból gardła; rzadko - wzrost brzucha.

często - obniżenie ciśnienia krwi, podwyższenie ciśnienia krwi, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków*, zawał mięśnia sercowego*, patologia serca*; rzadko - niewydolność lewej komory serca *, częstoskurcz komorowy i nadkomorowy *, bradykardia, niedokrwienie mięśnia sercowego *, dławica piersiowa *.

Z układu nerwowego: często - zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia snu, niepokój, pobudzenie, rozszerzenie naczyń; rzadko - perwersja smaku.

Od strony psychiki: rzadko - nerwowość, depresja.

Od strony tkanki mięśniowo-szkieletowej i łącznej: często - bóle mięśni, bóle stawów, hipertoniczność mięśni, ból pleców, ból szyi, ból.

bardzo często - swędzenie, wysypka; często - pokrzywka, zwiększone pocenie się w nocy, pocenie się, łysienie*.

Od strony narządu wzroku: często - zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek.

Ze strony narządu słuchu i zaburzeń błędnika: często - ból i hałas w uszach.

bardzo często - spadek stężenia immunoglobulin G (IgG).

*Częstotliwość dotyczy wyłącznie kryteriów toksyczności National Cancer Institute (NCI-CTC) ≥3.

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią (R-CHOP, R-CVP, R-FC) w przypadku chłoniaka nieziarniczego i przewlekłej białaczki limfocytowej

Poniżej wymieniono ciężkie działania niepożądane, oprócz tych obserwowanych podczas monoterapii/leczenia podtrzymującego i (lub) występujące z większą częstością.

Z krwi i układu limfatycznego: bardzo często - neutropenia**, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość; często - pancytopenia, granulocytopenia.

Ze skóry i tkanek podskórnych: bardzo często - łysienie; często - choroby skóry.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: często - zmęczenie, dreszcze.

* częstotliwość na podstawie obserwacji w leczeniu nawrotowej/chemoopornej przewlekłej białaczki limfocytowej według schematu R-FC.

** Przedłużoną i (lub) opóźnioną neutropenię obserwowano po zakończeniu leczenia R-FC u wcześniej nieleczonych pacjentów lub u pacjentów z nawracającą/chemooporną przewlekłą białaczką limfocytową.

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas stosowania preparatu MabThera z taką samą częstością (lub mniejszą) jak w grupie kontrolnej: hematotoksyczność, zakażenia z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, wstrząs septyczny, nadkażenia płuc, zakażenie implantów, posocznica gronkowcowa, wydzielina śluzowa z nos, obrzęk płuc, niewydolność serca, zaburzenia czucia, zakrzepica żylna, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn, zapalenie błon śluzowych, obrzęk kończyn dolnych, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, podwyższenie temperatury ciała, pogorszenie ogólnego samopoczucia, upadki, niewydolność wielonarządowa, bakteriemia, dekompensacja cukrzycy mellitus.

Profil bezpieczeństwa MabThera w skojarzeniu z chemioterapią MCP, CHVP-IFN nie różni się od tego w skojarzeniu z CVP, CHOP lub FC w odpowiednich populacjach.

Reakcje na wlew

U ponad 50% pacjentów wystąpiły zjawiska przypominające reakcje na wlew, najczęściej podczas pierwszych wlewów. Reakcje na wlew obejmują dreszcze, drżenie, osłabienie, duszność, nudności, wysypkę, zaczerwienienie, obniżenie ciśnienia krwi, gorączkę, swędzenie, pokrzywkę, uczucie podrażnienia języka lub obrzęk krtani (obrzęk naczynioruchowy), nieżyt nosa, wymioty, ból w ogniskach guza, ból głowy, skurcz oskrzeli . Zgłaszano objawy zespołu rozpadu guza.

Reakcje na wlew 3 i 4 stopnia nasilenia podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin po wlewie produktu MabThera obserwowano podczas pierwszego cyklu chemioterapii u 12% pacjentów. Częstość reakcji na wlew zmniejszała się z każdym kolejnym cyklem, a do 8. cyklu chemioterapii częstość reakcji na wlew osiągnęła mniej niż 1%. Poza wymienionymi powyżej reakcjami na wlew (przy monoterapii produktem MabThera) obejmowały: niestrawność, wysypkę, podwyższone ciśnienie krwi, tachykardię, objawy zespołu rozpadu guza, w niektórych przypadkach zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostrą odwracalną małopłytkowość.

infekcje

Monoterapia MabThera (przez 4 tygodnie)

MabThera powoduje zmniejszenie puli komórek B u 70-80% pacjentów i zmniejszenie stężenia immunoglobulin w surowicy u niewielkiej liczby pacjentów. Zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze oraz infekcje bez określonej etiologii (wszystkie, niezależnie od przyczyny) rozwijają się u 30,3% pacjentów. Ciężkie zakażenia (3 i 4 nasilenie), w tym sepsę, odnotowano u 3,9% pacjentów.

W trakcie terapii preparatem MabThera zaobserwowano wzrost ogólnej częstości zakażeń, m.in. infekcje o 3-4 stopniach nasilenia. Nie zaobserwowano wzrostu częstości powikłań infekcyjnych przy leczeniu podtrzymującym trwającym 2 lata. U pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym po progresji choroby i ponownym leczeniu zgłaszano śmiertelne przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według następujących schematów: R-CVP w chłoniaku nieziarniczym; R-CHOP dla rozlanego chłoniaka nieziarniczego z dużych limfocytów B; R-FC w przewlekłej białaczce limfocytowej

Podczas terapii MabThera R-CVP nie zaobserwowano wzrostu liczby infekcji ani inwazji. Najczęstsze były infekcje górnych dróg oddechowych (12,3% w grupie R-CVP). Poważne infekcje obserwowano u 4,3% pacjentów leczonych chemioterapią R-CVP; Zakażenia zagrażające życiu nie zostały zgłoszone.

Odsetek pacjentów z zakażeniami stopnia 2-4 i/lub gorączką neutropeniczną w grupie R-CHOP wyniósł 55,4%. Ogólna częstość występowania zakażeń o nasileniu 2-4 w grupie R-CHOP wyniosła 45,5%. Częstość zakażeń grzybiczych o nasileniu 2-4 w grupie R-CHOP była wyższa niż w grupie CHOP ze względu na większą częstość występowania kandydozy miejscowej i wyniosła 4,5%. Częstość zakażenia wirusem opryszczki o nasileniu 2-4 była wyższa w grupie R-CHOP w porównaniu z grupą CHOP i wynosiła 4,5%.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową częstość występowania zapalenia wątroby typu B (reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B i pierwotne zakażenie) 3-4 nasilenie w grupie R-FC wyniosła 2%.

Z układu krwiotwórczego

Monoterapia MabThera (przez 4 tygodnie)

1,7% - ciężka małopłytkowość (3 i 4 nasilenie); 4,2% - ciężka neutropenia; 1,1% - niedokrwistość o ciężkim nasileniu (stopnie 3 i 4).

Terapia podtrzymująca (chłoniak nieziarniczy) do 2 lat

Leukopenia (stopień 3 i 4) obserwowano u 5% pacjentów, neutropenię (stopień 3 i 4) - u 10% pacjentów leczonych preparatem MabThera. Częstość występowania małopłytkowości (stopień 3-4) podczas terapii preparatem MabThera była niska i wynosiła<1%.

Około 50% pacjentów, dla których dostępne były dane dotyczące odzyskiwania limfocytów B, potrzebowało 12 miesięcy lub więcej po zakończeniu leczenia indukcyjnego MabThera, aby przywrócić liczbę limfocytów B do normalnego poziomu.

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według następujących schematów: R-CVP w chłoniaku nieziarniczym; R-CHOP dla rozlanego chłoniaka nieziarniczego z dużych limfocytów B; R-FC w przewlekłej białaczce limfocytowej

Ciężka neutropenia i leukopenia (stopień 3. i 4.): Pacjenci leczeni produktem MabThera w skojarzeniu z chemioterapią mieli wyższą leukopenię stopnia 3 i 4 niż pacjenci leczeni samą chemioterapią. Częstość występowania ciężkiej leukopenii wynosiła 88% u pacjentów leczonych R-CHOP i 23% u pacjentów leczonych R-FC. Częstość występowania ciężkiej neutropenii wynosiła 24% w grupie R-CVP, 97% w grupie R-CHOP i 30% w grupie R-FC w przypadku wcześniej nieleczonej przewlekłej białaczki limfocytowej. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów leczonych produktem MabThera i chemioterapią nie była związana ze zwiększoną częstością zakażeń i inwazji w porównaniu z pacjentami leczonymi samą chemioterapią. U pacjentów z nawracającą lub oporną na chemioterapię przewlekłą białaczką limfocytową po terapii R-FC w niektórych przypadkach neutropenia charakteryzowała się długim przebiegiem lub późniejszymi objawami.

Ciężka niedokrwistość i małopłytkowość (stopień 3. i 4.): nie było istotnej różnicy w częstości niedokrwistości o nasileniu 3 i 4 w grupach. W grupie R-FC w I linii leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej niedokrwistość 3 i 4 stopnia nasilenia wystąpiła u 4% pacjentów, małopłytkowość 3 i 4 stopnia nasilenia u 7% pacjentów. W grupie R-FC z nawracającą lub oporną na chemioterapię przewlekłą białaczką limfocytową niedokrwistość 3 i 4 nasilenia wystąpiła u 12% chorych, małopłytkowość 3 i 4 nasilenia u 11% chorych.

Od strony układu krążenia

Monoterapia MabThera (przez 4 tygodnie)

Skutki uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego odnotowano w 18,8% przypadków. Najczęściej - wzrost i spadek ciśnienia krwi; w pojedynczych przypadkach - zaburzenia rytmu serca o 3 i 4 stopniach nasilenia (w tym częstoskurcz komorowy i nadkomorowy), dusznica bolesna.

Terapia podtrzymująca (chłoniak nieziarniczy) do 2 lat

Częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3 i 4 była podobna u pacjentów otrzymujących i nieotrzymujących produktu MabThera. Poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów, którzy nie otrzymywali produktu MabThera oraz u 3% pacjentów, którzy otrzymywali lek (migotanie przedsionków – u 1%, zawał mięśnia sercowego – u 1%, niewydolność lewej komory – u 1%).<1%, ишемия миокарда - у <1%).

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według następujących schematów: R-CVP w chłoniaku nieziarniczym; R-CHOP dla rozlanego chłoniaka nieziarniczego z dużych limfocytów B; R-FC w przewlekłej białaczce limfocytowej

Częstość występowania zaburzeń rytmu serca 3. i 4. stopnia, głównie nadkomorowych (tachykardia, trzepotanie i migotanie przedsionków), była wyższa w grupie R-CHOP niż w grupie CHOP i wynosiła 6,9%. Wszystkie arytmie rozwinęły się albo w związku z infuzją produktu MabThera, albo były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, infekcja, ostry zawał mięśnia sercowego lub współistniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Grupy R-CHOP i CHOP nie różniły się między sobą częstością występowania innych kardiologicznych zdarzeń niepożądanych o nasileniu 3 i 4, w tym niewydolności serca, choroby mięśnia sercowego i manifestacji choroby wieńcowej.

Ogólna częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych stopnia 3 i 4 była niska zarówno w leczeniu pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (4% w grupie R-FC), jak i w leczeniu nawracającej/chemoopornej przewlekłej białaczki limfocytowej (4% w grupie R-FC). grupa FC).

Od strony układu nerwowego

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według następujących schematów: R-CVP w chłoniaku nieziarniczym; R-CHOP dla rozlanego chłoniaka nieziarniczego z dużych limfocytów B; R-FC w przewlekłej białaczce limfocytowej

U pacjentów (2%) z grupy R-CHOP z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego incydenty mózgowo-zatorowe wystąpiły w pierwszym cyklu terapii, w przeciwieństwie do pacjentów z grupy CHOP, u których wystąpiły incydenty mózgowo-naczyniowe w okresie obserwacji bez leczenia. Nie było różnicy między grupami w częstości występowania innych chorób zakrzepowo-zatorowych.

Ogólna częstość występowania zaburzeń neurologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w leczeniu pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (4% w grupie R-FC), jak i w leczeniu nawrotowej/chemoopornej przewlekłej białaczki limfocytowej (3% w grupie R-FC). grupa FC).

stężenie IgG

Terapia podtrzymująca (chłoniak nieziarniczy) do 2 lat

Po terapii indukcyjnej stężenie IgG było poniżej dolnej granicy normy (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Monoterapia MabThera (przez 4 tygodnie)

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) częstość i nasilenie wszystkich działań niepożądanych i działań niepożądanych stopnia 3 i 4 nie różni się od tych występujących u młodszych pacjentów.

Terapia skojarzona

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej) w pierwszej linii leczenia, a także w leczeniu nawrotowej/chemoopornej przewlekłej białaczki limfocytowej częstość działań niepożądanych 3 i 4 stopnia nasilenia z krwi i układu limfatycznego była wyższa w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Przy dużym obciążeniu guzem (średnica pojedynczych ognisk jest większa niż 10 cm) zwiększa się częstość działań niepożądanych o 3 i 4 stopniach nasilenia.

Przy powtarzanej terapii częstość i nasilenie działań niepożądanych nie różni się od tych podczas początkowej terapii.

Doświadczenie z lekiem w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas terapii produktem MabThera z częstością występowania co najmniej 2% i co najmniej 2% różnicy w porównaniu z grupą kontrolną.

Z układu odpornościowego, ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: bardzo często - reakcje na wlew* (często - wzrost i spadek ciśnienia krwi, uderzenia gorąca, wysypka, pokrzywka, świąd, dreszcze, gorączka, nudności, nieżyt nosa, ból gardła, tachykardia, osłabienie, ból jamy ustnej i gardła, obrzęki obwodowe, rumień) .

* - rzadko obserwowano również następujące klinicznie istotne reakcje na wlew: uogólniony obrzęk, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, obrzęk krtani, obrzęk naczynioruchowy, uogólniony świąd, anafilaksja, reakcja rzekomoanafilaktyczna.

Z układu pokarmowego: często - niestrawność, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha.

Z układu nerwowego: bardzo często - ból głowy; często - migrena, parestezje, zawroty głowy, rwa kulszowa.

Zaburzenia psychiczne: często - depresja, lęk.

często - bóle stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapalenie kaletki.

Ze skóry i tkanek podskórnych: często - łysienie.

Dane laboratoryjne i instrumentalne: często - hipercholesterolemia.

Powtórz terapię. Profil działań niepożądanych przy wielokrotnym stosowaniu nie różni się od tego podczas początkowej terapii. Profil bezpieczeństwa poprawiał się z każdym kolejnym cyklem terapii i charakteryzował się zmniejszeniem częstości reakcji na wlew, infekcji i zaostrzeń choroby, które występowały najczęściej w pierwszych 6 miesiącach terapii.

reakcje na wlew. Reakcje związane z infuzją były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym produktu MabThera. U 35% pacjentów zaobserwowano co najmniej jedną reakcję na wlew, przy czym poważne reakcje na wlew obserwowano u mniej niż 1% pacjentów, niezależnie od dawki. W większości przypadków reakcje na wlew miały nasilenie 1 i 2 stopnia. Odsetek reakcji na infuzję stopnia 3 i reakcji na infuzję prowadzących do przerwania leczenia zmniejszał się z każdym kolejnym cyklem leczenia i począwszy od trzeciego cyklu, takie reakcje były rzadko obserwowane. Nie było reakcji na infuzję stopnia 4 ani zgonów z powodu ich rozwoju.

U 23% pacjentów po pierwszym wstrzyknięciu produktu MabThera wystąpiły następujące objawy reakcji na wlew: nudności, swędzenie, gorączka, pokrzywka/wysypka, dreszcze, drżenie, kichanie, obrzęk naczynioruchowy, podrażnienie gardła, kaszel i skurcz oskrzeli z nasileniem lub bez spadek ciśnienia krwi. Premedykacja dożylnymi kortykosteroidami znacznie zmniejsza częstość i nasilenie takich zdarzeń.

Infekcje. W przypadku produktu MabThera ogólna częstość występowania zakażeń, które miały przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego (najczęściej zakażenia górnych dróg oddechowych i dróg moczowych), wynosiła 97 na 100 pacjentolat. Wskaźnik ciężkich zakażeń, z których niektóre były śmiertelne, wynosił 4 na 100 pacjentolat. Wśród klinicznie istotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych obserwowano również zapalenie płuc (1,9%).

Choroby złośliwe. Zapadalność na nowotwory złośliwe po wyznaczeniu MabThera nie przekracza wskaźników w populacji dobranej wiekowo i wynosi 0,8 na 100 pacjentolat.

Hipogammaglobulinemia (spadek stężenia immunoglobulin IgG i IgM poniżej dolnej granicy normy), której nie towarzyszy wzrost ogólnej częstości zakażeń lub częstości ciężkich zakażeń. Podczas pierwszego kursu terapii preparatem MabThera m.in. kilka miesięcy po zakończeniu leczenia zgłaszano przypadki neutropenii, przeważnie przemijające i o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Jednocześnie częstość występowania ciężkiej neutropenii (stopień 3 i 4) wyniosła 0,94% w porównaniu z 0,27% w grupie, która nie otrzymywała leku.

Biorąc pod uwagę, że po pierwszym cyklu leczenia produktem MabThera częstość występowania ciężkiej neutropenii wynosiła 1,06 na 100 pacjento-lat w porównaniu z 0,53 na 100 pacjento-lat w przypadku braku takiej terapii, a po wielokrotnym stosowaniu częstość ciężkiej neutropenii wynosiła 0,97 na 100 pacjentolat w porównaniu z 0,88 na 100 pacjentolat w przypadku braku takiej terapii ciężką neutropenię można uznać za działanie niepożądane tylko w związku z pierwszym cyklem leczenia produktem MabThera. Czas wystąpienia neutropenii był różny. Neutropenia nie wiązała się ze zwiększeniem częstości występowania ciężkich zakażeń iw większości przypadków pacjenci otrzymywali powtarzane cykle leczenia produktem MabThera po epizodach neutropenii.

Doświadczenie z lekiem w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowym zapaleniem naczyń

Poniżej przedstawiono zdarzenia niepożądane, które obserwowano po zastosowaniu produktu MabThera z częstością ≥10% (bardzo często) w porównaniu z częstością występowania działań niepożądanych po zastosowaniu cyklofosfamidu (zmiana leku lub zmiana na inną była dozwolona na podstawie ważonej decyzji klinicznej).

Z przewodu pokarmowego: nudności - 18,2% (w grupie porównawczej - 20,4%), biegunka - 17,2% (w grupie porównawczej - 12,2%).

Z układu nerwowego: ból głowy - 17,2% (w grupie porównawczej -19,4%).

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni - 17,2% (w grupie porównawczej - 15,3%), bóle stawów - 13,1% (w grupie porównawczej - 9,2%).

Z krwi i układu limfatycznego: niedokrwistość - 16,2% (w grupie porównawczej - 20,4%), leukopenia - 10,1% (w grupie porównawczej - 26,5%).

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: obrzęk obwodowy - 16,2% (w grupie porównawczej - 6,1%), osłabienie - 13,1% (w grupie porównawczej - 21,4%).

Z układu odpornościowego: reakcje na wlew, w tym najczęstsze, zespół uwalniania cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła, drżenie – 12,1% (w grupie porównawczej – 11,2%).

Zaburzenia psychiczne: bezsenność - 14,1% (w grupie porównawczej - 12,2%).

Dane laboratoryjne i instrumentalne: wzrost aktywności ALT - 13,1% (w grupie porównawczej - 15,3%).

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel 13,1% (w grupie porównawczej 11,2%), krwawienie z nosa 11,1% (w grupie porównawczej 6,1%), duszność 10,1% (w grupie porównawczej 11,2%).

Od strony układu sercowo-naczyniowego: wzrost ciśnienia krwi - 12,1% (w grupie porównawczej - 5,1%).

Ze skóry i tkanek podskórnych: wysypka - 10,1% (w grupie porównawczej - 17,3%).

reakcje na wlew. Wszystkie reakcje na wlew obserwowane podczas lub w ciągu 24 godzin od wlewu produktu MabThera były stopnia 1. i 2. Najczęściej obserwowany zespół uwalniania cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła i drżenie. Stosowanie produktu MabThera w połączeniu z dożylnymi kortykosteroidami może zmniejszyć częstość i nasilenie opisanych działań niepożądanych.

infekcje. Ogólny wskaźnik zakażeń produktem MabThera wynosił 210 na 100 pacjentolat. Zakażenia miały przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego i najczęściej obejmowały infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych i półpasiec. Częstość występowania poważnych zakażeń produktem MabThera wynosiła 25 na 100 pacjentolat. Najczęściej zgłaszanym poważnym zakażeniem produktem MabThera było zapalenie płuc (4%).

Choroby złośliwe. Częstość występowania nowych przypadków chorób nowotworowych po zastosowaniu leku MabThera odpowiada wskaźnikom w populacji i wynosi 2,05 na 100 pacjentolat.

Od strony wskaźników laboratoryjnych. Hipogammaglobulinemia (spadek stężenia immunoglobulin poniżej dolnej granicy normy) IgA, IgG i IgM po 6 miesiącach terapii w grupie MabThera wynosiły odpowiednio 27%, 58% i 51% w porównaniu z 25%, 50% i 46% w grupie kontrolnej. U pacjentów z niskimi stężeniami IgA, IgG i IgM nie zaobserwowano wzrostu ogólnej częstości zakażeń ani częstości występowania ciężkich zakażeń.

Neutropenię 3. i 4. stopnia obserwowano u 24% pacjentów z grupy MabThera i u 23% pacjentów z grupy porównawczej. U pacjentów leczonych rytuksymabem nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń związanych z neutropenią. Nie badano wpływu rytuksymabu na rozwój neuropenii przy wielokrotnym stosowaniu.

Stosowanie produktu MabThera po wprowadzeniu do obrotu w chłoniaku nieziarniczym i przewlekłej białaczce limfocytowej

Od strony układu sercowo-naczyniowego: ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe związane z reakcjami na wlew, takie jak niewydolność serca i zawał mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie i/lub otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną; bardzo rzadko - zapalenie naczyń, głównie skóry (leukocytoklastyczne).

Od strony układu oddechowego: niewydolność oddechowa i nacieki płucne spowodowane reakcjami na wlew; oprócz działań niepożądanych ze strony płuc wywołanych reakcjami na wlew, obserwowano śródmiąższową chorobę płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym.

Z układu krążenia i limfatycznego: odwracalna ostra małopłytkowość związana z reakcjami na wlew.

rzadko - ciężkie reakcje pęcherzowe, w tym toksyczna nekroliza naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym.

Z układu nerwowego: rzadko - neuropatia nerwów czaszkowych w połączeniu z neuropatią obwodową lub bez niej (wyraźne pogorszenie ostrości wzroku, słuchu, uszkodzenie innych narządów zmysłów, niedowład nerwu twarzowego) w różnych okresach terapii do kilku miesięcy po zakończeniu kursu leczenia preparatem MabThera. U pacjentów leczonych produktem MabThera obserwowano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii z tylnym uszkodzeniem mózgu (PRES)/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii z tylnym uszkodzeniem mózgu (PRLS).

Objawy obejmowały niewyraźne widzenie, ból głowy, drgawki i zaburzenia psychiczne z podwyższonym ciśnieniem krwi lub bez niego. Rozpoznanie PRES/PRLS można potwierdzić za pomocą technik obrazowania mózgu. W opisanych przypadkach pacjenci mieli czynniki ryzyka rozwoju PRES/PRLS, takie jak choroba podstawowa, podwyższone ciśnienie krwi, terapia immunosupresyjna i/lub chemioterapia.

Na części ciała jako całości i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: rzadko - choroba posurowicza.

Infekcje: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (w większości przypadków z kombinacją MabThera i chemioterapii cytotoksycznej); jak również inne ciężkie zakażenia wirusowe (zakażenie pierwotne, reaktywacja lub zaostrzenie wirusa), z których niektóre były śmiertelne, wywołane przez wirus cytomegalii, półpaśca, opryszczkę pospolitą, poliomawirusa JC (PML), wirus zapalenia wątroby typu C.

Przepisując produkt MabThera ze wskazań nieobjętych instrukcją do użytku medycznego, u pacjentów z wcześniej rozpoznanym mięsakiem Kaposiego obserwowano progresję mięsaka (większość pacjentów była zakażona wirusem HIV).

Z przewodu pokarmowego: perforacja żołądka i/lub jelit (prawdopodobnie śmiertelna) przy połączeniu leku MabThera z chemioterapią w przypadku chłoniaka nieziarniczego.

rzadko - neutropenia, która wystąpiła 4 tygodnie po ostatnim wstrzyknięciu rytuksymabu; przemijający wzrost stężenia IgM u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, a następnie powrót do pierwotnej wartości po 4 miesiącach.

Stosowanie produktu MabThera po wprowadzeniu do obrotu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowego zapalenia naczyń

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu, spodziewane lub obserwowane u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowym zapaleniem naczyń.

Infekcje: PML, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B.

Na części ciała jako całości reakcje w miejscu wstrzyknięcia: reakcje przypominające chorobę posurowiczą; ciężkie reakcje na wlew, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

Ze skóry i jej przydatków: bardzo rzadko - martwica toksyczno-rozpływna naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym.

Z krwi i układu limfatycznego: rzadko - neutropenia (w tym ciężkie przypadki o późnej manifestacji i przypadki przedłużającej się neutropenii), z których niektóre były związane z zakażeniami prowadzącymi do zgonu.

Z układu nerwowego: występowały przypadki PRES/PRLS u pacjentów leczonych produktem MabThera. Objawy obejmowały niewyraźne widzenie, ból głowy, drgawki i zaburzenia psychiczne z podwyższonym ciśnieniem krwi lub bez niego. Rozpoznanie PRES/PRLS można potwierdzić za pomocą technik obrazowania mózgu. W opisanych przypadkach pacjenci mieli czynniki ryzyka rozwoju PRES/PRLS, takie jak podwyższone ciśnienie krwi, terapia immunosupresyjna i/lub inna równoczesna terapia.

Przedawkować

Nie obserwowano przypadków przedawkowania u ludzi. Nie badano pojedynczych dawek rytuksymabu większych niż 1000 mg. Pacjentom z przewlekłą białaczką limfocytową podawano maksymalną dawkę 5000 mg, nie uzyskano dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Ze względu na zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych w przypadku wyczerpania puli limfocytów B należy przerwać wlew produktu MabThera, monitorować stan pacjenta i zlecić szczegółową morfologię krwi.

interakcje pomiędzy lekami

Dane dotyczące interakcji leków z produktem MabThera są ograniczone.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową przy równoczesnym stosowaniu preparatu MabThera, fludarabiny i cyklofosfamidu parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie.

Jednoczesne podawanie metotreksatu nie wpływa na farmakokinetykę rytuksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

W przypadku przepisania z innymi przeciwciałami monoklonalnymi do celów diagnostycznych lub terapeutycznych, pacjenci z przeciwciałami przeciwko białkom mysim lub przeciwciałami antychimerowymi zwiększają ryzyko reakcji alergicznych.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów częstość występowania poważnych zakażeń podczas leczenia produktem MabThera (przed leczeniem innymi biologicznymi lekami przeciwzapalnymi modyfikującymi przebieg choroby) wynosi 6,1 na 100 pacjentolat, podczas gdy podczas późniejszej terapii innymi LMPCh wynosi 4,9 na 100 pacjentolat .

Podczas podawania produktu MabThera można używać zestawów infuzyjnych lub worków z polichlorku winylu lub polietylenu ze względu na kompatybilność materiałową z lekiem.

Specjalne instrukcje

W dokumentacji medycznej pacjenta należy wskazać nazwę handlową leku (MabThera). Zmiana leku na jakikolwiek inny lek biologiczny wymaga uzgodnienia z lekarzem prowadzącym. Informacje zawarte w tej ulotce dotyczą wyłącznie produktu MabThera.

MabThera jest podawana pod ścisłym nadzorem onkologa, hematologa lub reumatologa, o ile są dostępne warunki niezbędne do resuscytacji.

Chłoniak nieziarniczy i przewlekła białaczka limfocytowa

reakcje na wlew. Rozwój reakcji na wlew może być spowodowany uwolnieniem cytokin i (lub) innych mediatorów. Ciężkie reakcje na wlew są trudne do odróżnienia od reakcji nadwrażliwości lub zespołu uwalniania cytokin. Istnieją doniesienia o śmiertelnych reakcjach na infuzję opisanych w okresie stosowania leku po rejestracji. U większości pacjentów gorączka z dreszczami lub drżeniem występuje w ciągu 0,5-2 godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji produktu MabThera. Ciężkie reakcje obejmują objawy płucne, niskie ciśnienie krwi, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, nudności, wymioty, osłabienie, ból głowy, swędzenie, podrażnienie języka lub gardła (obrzęk naczyniowy), nieżyt nosa, uderzenia gorąca, ból w zmianach i w niektórych przypadkach objawy przedmiotowe zespołu szybkiego rozpadu guza. Reakcje na wlew zanikają po przerwaniu podawania produktu MabThera i terapii lekowej (w tym dożylnym podaniu 0,9% roztworu chlorku sodu, difenhydraminy i acetaminofenu, leków rozszerzających oskrzela, kortykosteroidów itp.). W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można wznowić z szybkością 50% poprzedniej (np. 50 mg/h zamiast 100 mg/h). U większości pacjentów z niezagrażającymi życiu reakcjami na infuzję przebieg leczenia rytuksymabem został całkowicie zakończony. Kontynuacji leczenia po całkowitym ustąpieniu objawów rzadko towarzyszy ponowny rozwój ciężkich reakcji na wlew.

W związku z możliwością rozwoju reakcji anafilaktycznych i innych reakcji nadwrażliwości przy dożylnym podawaniu preparatów białkowych, konieczne jest posiadanie środków na ich złagodzenie: adrenaliny, leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów.

Skutki uboczne z płuc. Niedotlenienie, nacieki w płucach i ostra niewydolność oddechowa. Niektóre z tych zdarzeń były poprzedzone silnym skurczem oskrzeli i dusznością. Może wystąpić nasilenie objawów w czasie lub pogorszenie stanu klinicznego po początkowej poprawie. Pacjentów z objawami płucnymi lub innymi ciężkimi reakcjami na wlew należy uważnie obserwować aż do całkowitego ustąpienia objawów. Ostrej niewydolności oddechowej może towarzyszyć powstawanie nacieków śródmiąższowych w płucach lub obrzęk płuc, często objawiający się w ciągu pierwszych 1-2 godzin po rozpoczęciu pierwszego wlewu. Wraz z rozwojem ciężkich reakcji z płuc należy natychmiast przerwać wlew rytuksymabu i zalecić intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po początkowej poprawie objawów klinicznych może nastąpić pogorszenie, pacjentów należy uważnie obserwować aż do ustąpienia objawów ze strony płuc.

Zespół rozpadu guza. MabThera pośredniczy w szybkiej lizie łagodnych lub złośliwych komórek CD20-dodatnich. Zespół rozpadu guza jest możliwy po pierwszej infuzji produktu MabThera u pacjentów z dużą liczbą krążących limfocytów złośliwych. Zespół rozpadu guza obejmuje: hiperurykemię, hiperkaliemię, hipokalcemię, hiperfosfatemię, ostrą niewydolność nerek, zwiększoną aktywność LDH. Pacjenci z grupy ryzyka (pacjenci z dużą masą nowotworu lub z liczbą krążących komórek nowotworowych >25 000/μl, np. z przewlekłą białaczką limfocytową lub chłoniakiem z komórek płaszcza) wymagają starannego nadzoru lekarskiego i regularnych badań laboratoryjnych. Wraz z rozwojem objawów szybkiego rozpadu guza przeprowadzana jest odpowiednia terapia. Po całkowitym ustąpieniu objawów w ograniczonej liczbie przypadków leczenie produktem MabThera kontynuowano w połączeniu z profilaktyką zespołu szybkiego rozpadu guza.

Pacjenci z dużą liczbą krążących komórek nowotworowych(>25 000/µl) lub duże obciążenie guzem(np. przewlekła białaczka limfocytowa lub chłoniak z komórek płaszcza), u których ryzyko bardzo ciężkich reakcji na wlew może być szczególnie wysokie, produkt MabThera należy podawać z najwyższą ostrożnością i pod ścisłym nadzorem. U takich pacjentów pierwszą infuzję leku należy podawać wolniej lub dawkę należy podzielić na 2 dni podczas pierwszego cyklu terapii i w każdym kolejnym cyklu, jeśli liczba krążących komórek nowotworowych utrzymuje się >25 000/µl.

Podczas infuzji konieczne jest uważne monitorowanie pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie ze względu na możliwość wystąpienia dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca (trzepotanie i migotanie przedsionków), niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego. Ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia, leki przeciwnadciśnieniowe należy odstawić co najmniej 12 godzin przed infuzją produktu MabThera.

Kontrola komórek krwi. Chociaż monoterapia preparatem MabThera nie wydaje się działać mielosupresyjnie, należy zachować ostrożność przepisując lek w przypadku neutropenii <1500/mcL i/lub trombocytopenii <75 000/mcL, ponieważ doświadczenie kliniczne w jego stosowaniu u takich pacjentów jest ograniczone. Preparat MabThera stosowano u pacjentów po autologicznym przeszczepie szpiku kostnego oraz w innych grupach ryzyka z możliwym zaburzeniem czynności szpiku kostnego, nie powodując mielotoksyczności. W trakcie leczenia konieczne jest regularne określanie szczegółowej analizy krwi obwodowej, w tym liczenie liczby płytek krwi zgodnie z rutynową praktyką.

Infekcje. Produktu MabThera nie należy podawać pacjentom z ciężkim ostrym zakażeniem.

Zapalenie wątroby typu B. Podczas przepisywania skojarzenia produktu MabThera z chemioterapią odnotowano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B lub piorunujące zapalenie wątroby (w tym ze skutkiem śmiertelnym). Czynniki predysponujące obejmowały zarówno stadium choroby podstawowej, jak i chemioterapię cytotoksyczną.

Przed przepisaniem preparatu MabThera wszyscy pacjenci powinni być poddani badaniu przesiewowemu w kierunku zapalenia wątroby typu B. Minimalny zestaw testów powinien zawierać HBsAg i HBcAb i może być rozszerzony zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Produktu MabThera nie należy stosować u pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Pacjenci z dodatnimi markerami serologicznymi zapalenia wątroby typu B powinni przed zastosowaniem leku MabThera skonsultować się z hepatologiem; w przypadku takich pacjentów konieczne jest prowadzenie odpowiedniego monitoringu i podjęcie działań zapobiegających reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B zgodnie z lokalnymi normami.

Przypadki PML obserwowano podczas stosowania preparatu MabThera u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i przewlekłą białaczką limfocytową. Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub w skojarzeniu z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. W przypadku wystąpienia u takich pacjentów objawów neurologicznych konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki różnicowej w celu wykluczenia PWL oraz skonsultowanie się z neurologiem.

Reakcje skórne. Zgłaszano przypadki rozwoju takich ciężkich reakcji skórnych, jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Jeśli te reakcje zostaną wykryte, produkt MabThera należy odstawić.

Immunizacja. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności uodporniania szczepionkami zawierającymi żywe wirusy po leczeniu produktem MabThera. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy. Szczepienie szczepionkami inaktywowanymi jest możliwe, ale wskaźnik odpowiedzi może się zmniejszyć. U pacjentów z nawracającym chłoniakiem nieziarniczym o niskim stopniu złośliwości zaobserwowano zmniejszenie odsetka odpowiedzi na podanie toksoidu tężcowego i neoantygenu KHL (hemocyjanina KHL fissurelius mięczak) w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali produktu MabThera (16% vs. 81%). i odpowiednio 4% vs 76% (kryterium oceny - ponad 2-krotny wzrost miana przeciwciał). Jednak średnie miano przeciwciał na zestaw antygenów (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, ospa wietrzna) nie zmieniło się przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera (w porównaniu z mianem przeciwciał przed leczeniem).

Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń

W przypadku innych chorób autoimmunologicznych skuteczność i bezpieczeństwo preparatu MabThera nie zostały ustalone.

reakcje na wlew. Rozwój reakcji na wlew może być spowodowany uwolnieniem cytokin i (lub) innych mediatorów. Przed każdą infuzją produktu MabThera należy przeprowadzić premedykację lekiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym. Ponadto przed każdą infuzją produktu MabThera pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów powinni otrzymać premedykację kortykosteroidami w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji związanych z infuzją.

W większości przypadków reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów były łagodne lub umiarkowane. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje na wlew, które zakończyły się zgonem. Konieczne jest uważne monitorowanie pacjentów z wcześniej zdiagnozowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, a także tych, u których wcześniej wystąpiły niepożądane reakcje serca i płuc. Najczęściej obserwowano następujące reakcje związane z infuzją: ból głowy, swędzenie, ból gardła, uderzenia gorąca, wysypka, pokrzywka, podwyższone ciśnienie krwi i gorączka. Reakcje na wlew były częstsze po pierwszym wlewie dowolnego cyklu leczenia niż po drugim wlewie. Kolejne wlewy MabThery były lepiej tolerowane niż pierwsze. Poważne reakcje na infuzję obserwowano u mniej niż 1% pacjentów, najczęściej podczas pierwszej infuzji pierwszego cyklu. Reakcje na wlew ustępują po spowolnieniu lub przerwaniu podawania produktu MabThera i terapii lekowej (leki przeciwgorączkowe, przeciwhistaminowe i czasami tlen, dożylne podanie 0,9% roztworu chlorku sodu, leki rozszerzające oskrzela i w razie potrzeby kortykosteroidy). Wraz z rozwojem reakcji na wlew, w zależności od ich nasilenia i koniecznego leczenia, podawanie produktu MabThera należy czasowo zawiesić lub przerwać.

W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można wznowić z szybkością 50% poprzedniej (np. 50 mg/h zamiast 100 mg/h).

Reakcje na wlew obserwowane w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniu naczyń były zgodne z tymi już opisanymi w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Mniejsza częstość i nasilenie reakcji na infuzję w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń mogą być związane ze stosowaniem dużych dawek kortykosteroidów.

W związku z możliwością rozwoju reakcji anafilaktycznych i innych natychmiastowych reakcji nadwrażliwości przy dożylnym podaniu preparatów białkowych, konieczne jest posiadanie środków na ich złagodzenie: adrenaliny, leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów.

Skutki uboczne układu sercowo-naczyniowego. Ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, leki przeciwnadciśnieniowe należy odstawić co najmniej 12 godzin przed infuzją produktu MabThera.

Ze względu na możliwość wystąpienia dławicy piersiowej lub arytmii (trzepotanie i migotanie przedsionków), niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego, konieczne jest uważne monitorowanie pacjentów z chorobami układu krążenia w wywiadzie.

Infekcje. Ze względu na możliwe zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych produktu MabThera nie należy przepisywać pacjentom z ostrym zakażeniem lub ciężkim niedoborem odporności (hipogammaglobulinemia lub niski poziom CD4, CD8). Należy zachować ostrożność przepisując produkt MabThera pacjentom z przewlekłym zakażeniem lub w stanach predysponujących do rozwoju ciężkich zakażeń. W przypadku wystąpienia powikłań infekcyjnych należy przepisać odpowiednią terapię.

Zapalenie wątroby typu B. Podczas stosowania leku MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń zdarzały się przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym ze skutkiem śmiertelnym). Przed przepisaniem preparatu MabThera wszyscy pacjenci powinni być poddani badaniu przesiewowemu w kierunku zapalenia wątroby typu B. Minimalny zestaw testów powinien zawierać HBsAg i HBcAb i może być rozszerzony zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Produktu MabThera nie należy stosować u pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Pacjenci z dodatnimi markerami serologicznymi zapalenia wątroby typu B powinni przed zastosowaniem leku MabThera skonsultować się z hepatologiem; w przypadku takich pacjentów konieczne jest prowadzenie odpowiedniego monitoringu i podjęcie działań zapobiegających reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B zgodnie z lokalnymi normami.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). W okresie porejestracyjnego stosowania leku MabThera przez pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, m.in. z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano śmiertelne przypadki PML. Niektórzy pacjenci mieli wiele czynników ryzyka PML: choroby współistniejące, długotrwałe stosowanie terapii immunosupresyjnej lub chemioterapii. Zgłaszano również przypadki PML u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, którzy nie otrzymywali produktu MabThera. W przypadku wystąpienia u takich pacjentów objawów neurologicznych konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki różnicowej w celu wykluczenia PWL oraz skonsultowanie się z neurologiem.

Reakcje skórne. Zgłaszano przypadki rozwoju takich ciężkich reakcji skórnych, jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Jeśli te reakcje zostaną wykryte, produkt MabThera należy odstawić.

Immunizacja. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności uodporniania szczepionkami zawierającymi żywe wirusy po leczeniu produktem MabThera. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy. Szczepienie szczepionkami inaktywowanymi jest możliwe, ale wskaźnik odpowiedzi może się zmniejszyć.

Przed zastosowaniem preparatu MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów należy ocenić stan szczepień pacjenta i zastosować się do odpowiednich zaleceń. Szczepienie powinno być zakończone co najmniej 4 tygodnie przed wyznaczeniem rytuksymabu.

Po 6 miesiącach leczenia preparatem MabThera i metotreksatem nastąpił spadek odsetka odpowiedzi na wprowadzenie polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom (43% w porównaniu z monoterapią metotreksatem). Po terapii produktem MabThera i metotreksatem wskaźnik odpowiedzi na podanie toksoidu tężcowego był podobny do tego po monoterapii metotreksatem (39% w porównaniu z 42%).

W razie potrzeby szczepienie szczepionkami inaktywowanymi należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed drugim cyklem leczenia.

Liczba pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i dodatnim mianem przeciwciał przeciwko Streptococcus pneumoniae, grypie A, śwince, różyczce, ospie wietrznej i toksynie tężcowej nie zmieniła się przed rozpoczęciem leczenia preparatem MabThera i 1 rok po jego rozpoczęciu.

przeciwciała antychimeryczne. Pojawieniu się przeciwciał antychimerowych u większości pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie towarzyszyły objawy kliniczne ani zwiększenie ryzyka reakcji podczas kolejnych wlewów, ale rzadko ich obecność może być związana z cięższymi reakcjami alergicznymi lub reakcjami na wlew podczas powtarzanych wlewów podczas kolejnych niewystarczający wpływ na redukcję puli komórek B podczas kolejnych cykli terapii.

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej nie otrzymywali metotreksatu. MabThera nie jest zalecana w leczeniu pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali metotreksatu, ponieważ. korzystny stosunek korzyści do ryzyka dla tej kategorii pacjentów nie został potwierdzony.

Zastosowanie pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci nie zostały ustalone.

Podczas stosowania leku MabThera u dzieci obserwowano hipogammaglobulinemię, w niektórych przypadkach ciężką, wymagającą długotrwałej terapii zastępczej immunoglobulinami. Konsekwencje deplecji komórek B u dzieci nie są znane.

Sprzedaż

Produkt MabThera należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i mechanizmów kontrolnych

Nie wiadomo, czy rytuksymab wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn oraz mechanizmów, chociaż aktywność farmakologiczna i opisane zdarzenia niepożądane nie wskazują na taki efekt.

Ciąża i laktacja

Immunoglobuliny G (IgG) mogą przenikać przez barierę łożyskową.

Nie badano poziomu komórek B u noworodków podczas wyznaczania leku MabThera kobietom w ciąży.

Niektóre noworodki, których matki otrzymywały rytuksymab w czasie ciąży, doświadczyły tymczasowego uszczuplenia puli komórek B i limfocytopenii. Dlatego produktu MabThera nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

W trakcie leczenia i w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem MabThera kobiety w wieku rozrodczym musi stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Nie wiadomo, czy rytuksymab przenika do mleka matki. Biorąc pod uwagę, że immunoglobuliny IgG krążące we krwi matki przenikają do mleka matki, produktu MabThera nie należy stosować w okresie karmienia piersią.