Równoważność farmaceutyczna

Produkty lecznicze są ekwiwalentem farmaceutycznym, jeśli zawierają te same substancje czynne w tej samej ilości i w tej samej postaci dawkowania, spełniają wymagania tych samych lub podobnych norm i są identyczne pod względem siły działania lub stężenia substancji czynnych. Często, pomimo tej samej zawartości substancji czynnej, lek generyczny różni się od oryginału składem substancji pomocniczych.

Skład oryginalnego leku Vigamox i generycznego Moxicin na 5 ml roztworu

• Wigamoks (28)
• Moksycyna (29)

Substancja czynna chlorowodorek oksyfloksacyny 0,02725 g chlorowodorek moksifloksacyny 0,02725 g

konserwujący chlorek benzalkoniowy

Inne substancje pomocnicze chlorek sodu chlorek sodu

kwas borowy

kwas solny i (lub) wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

woda do wstrzykiwań

Generyczny chlorowodorek moksyfloksacyny zawiera środek konserwujący, oryginalny lek Vigamox nie zawiera środka konserwującego.

Biorównoważność

Dwa produkty lecznicze są uważane za biorównoważne, jeśli są równoważne farmaceutycznie, mają taką samą biodostępność i, gdy są podawane w tej samej dawce, są podobne w celu zapewnienia odpowiedniej skuteczności i bezpieczeństwa. Biodostępność odnosi się do szybkości i proporcji wchłaniania składnika aktywnego lub składnika aktywnego leku, który zaczyna działać w miejscu podania.

Zasadniczo biorównoważność to równoważność szybkości i stopnia wchłaniania leku oryginalnego i generycznego w tych samych dawkach pod względem stężenia w płynach ustrojowych i tkankach. Wiarygodność wyników porównawczego badania biorównoważności w dużej mierze zależy od zgodności (GMP – dobra praktyka kliniczna) i powinna być niezależna, wieloośrodkowa, randomizowana, kontrolowana, długoterminowa.

Jeśli lek generyczny jest dopuszczony do stosowania w innych krajach, jest zarejestrowany w Federacji Rosyjskiej zgodnie z uproszczonym schematem (bez określania biorównoważności). Dlatego rejestrując zagraniczne leki generyczne w Federacji Rosyjskiej, w dużej mierze ufamy dokumentacjom przedłożonym przez firmy farmaceutyczne. Taka „naiwność” w niektórych przypadkach jest kosztowna dla pacjentów, ponieważ. leki generyczne mogą nie odpowiadać oryginalnemu lekowi pod względem właściwości farmakokinetycznych. Na przykładzie kontroli kontrolnej biorównoważności leków generycznych z oryginalną klarytromycyną, C.N. Nightingale i wsp. porównali oryginalny 40-kopiowy produkt klarytromycyny pod kątem biorównoważności, stosując standardy USP. Badanie wykazało, że 70% generyków rozpuszcza się znacznie wolniej niż oryginalny lek, co ma kluczowe znaczenie dla ich wchłaniania. 80% generyków różni się od oryginału ilością substancji czynnej w jednej jednostce produktu. Ilość zanieczyszczeń niezwiązanych z substancją czynną w większości próbek jest większa niż w oryginale. W „najlepszym” generyku były to 2%, w „najgorszym” 32%. Obecność zanieczyszczeń determinowała ciężkość działań niepożądanych.

W podobnej sytuacji stoją okuliści. Congdon N.G. i wsp. (2001), na podstawie wyników randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą, ustalili przewagę przypadków podrażnienia spojówki i rogówki w związku z miejscowym stosowaniem generycznego NLPZ - diklofenaku w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali markowy lek .

3.5.1. PODSTAWOWE KONCEPCJE

Pojęcie biorównoważności jest ściśle związane z pojęciem biodostępności. Dwa leki są uważane za biorównoważne, jeśli zapewniają taką samą biodostępność substancji leczniczej po podaniu w tej samej dawce i tej samej postaci dawkowania.

Zgodnie z regulacjami WHO (1994, 1996) i UE (1992) różnice w parametrach farmakokinetycznych leków biorównoważnych nie powinny przekraczać 20%.

Obecnie głównym rodzajem biomedycznej kontroli jakości leków generycznych jest badanie biorównoważności. Wprowadzenie oznaczania biorównoważności jako metody pozwala na wyciągnięcie rozsądnych wniosków o jakości, skuteczności i bezpieczeństwie porównywanych leków na podstawie mniejszej ilości informacji pierwotnych i w krótszym czasie niż w badaniach klinicznych.

Do chwili obecnej istnieją regulacje dotyczące badania biorównoważności WHO (1996), UE (1992), Federacja Rosyjska (1995, 2000). Przedstawiają główne uzasadnienia konieczności prowadzenia badań biorównoważności. Badania te należy przeprowadzić, jeśli istnieje ryzyko braku biorównoważności lub ryzyko zmniejszenia działania farmakoterapeutycznego i bezpieczeństwa klinicznego leku.

Na przykład leki są koniecznie oceniane pod kątem leczenia stanów, w których wymagany jest gwarantowany efekt terapeutyczny; leki o małej szerokości terapeutycznej; leki, których farmakokinetykę komplikuje zmniejszenie wchłaniania o mniej niż 70% lub z wysoką eliminacją (ponad 79%); preparaty o niezadowalających właściwościach fizykochemicznych (niska rozpuszczalność, niestabilność, polimorfizm); leki z udokumentowanymi dowodami na istnienie problemu biodostępności.

Badania biorównoważności (równoważności farmakokinetycznej) nie powinny być w żaden sposób traktowane jako alternatywa dla badań równoważności farmaceutycznej - równoważności leków generycznych pod względem składu jakościowego i ilościowego leków, ocenianego za pomocą badań farmakopealnych, ponieważ równoważność farmaceutyczna nie gwarantuje równoważności farmakokinetycznej. Jednocześnie badania biorównoważności sugerują, że leki generyczne, które są biorównoważne w stosunku do oryginału, zapewniają taką samą skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii, czyli są terapeutycznymi odpowiednikami.

Ocena biorównoważności opiera się na wynikach badania względnej biodostępności substancji leczniczej w porównywanych preparatach. Ze swej natury badania biorównoważności są szczególnym rodzajem badań farmakokinetycznych. Przede wszystkim należy podkreślić, że badanie biorównoważności jest badaniem klinicznym, w którym przedmiotem badania jest osoba. Dlatego takie badania podlegają tym samym oficjalnym wymogom i regulacjom, co wszystkie inne badania kliniczne. Zespół specjalistów z różnych dziedzin powinien planować i prowadzić badania w celu określenia biorównoważności: farmakolodzy kliniczni, klinicyści, biochemicy, chemicy analityczni. Badania biorównoważności powinny być prowadzone w pełnej zgodności z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GLP) w celu zapewnienia jakości prezentowanych danych oraz ochrony praw, zdrowia i dobrostanu badanych.

Badania biorównoważności na zwierzętach nie są powszechnie akceptowane i nie są powszechnie stosowane. Korzysta się z nich jedynie na etapie badań przedklinicznych lub w przypadku studiowania leków przeznaczonych do stosowania w weterynarii. Z reguły termin „biorównoważność” zastępuje się w tym przypadku terminem „równoważność farmakokinetyczna”.

Przy określaniu równoważności środków przeciwdrobnoustrojowych możliwe jest zastosowanie metod in vitro, jednak w tym przypadku preferowane jest nieużywanie terminu „biorównoważność”.

Obecnie Ukraina dysponuje wystarczającym zapleczem materialnym i technicznym, stosuje wysoce efektywne metody wyznaczania parametrów farmakokinetycznych, szkoli specjalistów w zakresie badań biorównoważności, co pozwala rozwiązać pilne zadanie oceny skuteczności i bezpieczeństwa leków generycznych krajowych i zagranicznych.

3.5.2. OBIEKTY BADAŃ

BIORÓWNOWAŻNOŚĆ

Przedmiotem badania biorównoważności są leki generyczne przeznaczone do podawania pozanaczyniowego (doustnie, podjęzykowo itp.) pod warunkiem, że w działaniu tych leków pośredniczy pojawienie się leku w krążeniu ogólnoustrojowym. Jako lek referencyjny należy stosować odpowiedni lek oryginalny lub jego analog, który znalazł szerokie zastosowanie medyczne (najlepiej taki, który jest produkowany na licencji autorów leku oryginalnego).

W niektórych przypadkach potwierdzenie równoważności nie jest wymagane. Na przykład w przypadku farmaceutycznych analogów dozwolonych środków ogólnoustrojowych w postaci roztworów - roztworów do wstrzykiwań, roztworów do użytku zewnętrznego, kropli do oczu.

W przypadku leków, do których pojęcie biodostępności nie ma zastosowania (leki o działaniu nieustrojowym – zewnętrzne, oczne, dopochwowe i inne) zaleca się przeprowadzenie porównawczych badań klinicznych lub farmakodynamicznych.

3.5.3. UCZYC SIĘ UCZYĆ SIĘ

PODCZAS BADANIA BIORÓWNOWAŻNOŚCI

Biorąc pod uwagę fakt, że indywidualne cechy anatomiczne i fizjologiczne mogą istotnie wpływać na parametry biodostępności, kontyngent osób objętych badaniem biorównoważności powinien być jak najbardziej jednorodny. Aby zmniejszyć rozrzut uzyskanych danych, badania leków są prowadzone na zdrowych ochotnikach. W grę mogą wchodzić osoby obu płci w wieku od 18 do 55 lat. Masa ciała badanych nie powinna przekraczać 20% granicy normy fizjologicznej związanej z wiekiem dla danej płci. Badani są korzystnie osobami niepalącymi. Przed przystąpieniem do badania konieczne jest przeprowadzenie dokładnego wywiadu, a także zbadanie uczestników standardowymi badaniami laboratoryjnymi w celu wykluczenia osób z upośledzoną funkcją narządów wydalniczych (wątroba, nerki) oraz układu sercowo-naczyniowego. Przed i podczas testów można przeprowadzić specjalne badania lekarskie, których potrzeba wynika ze specyfiki właściwości farmakologicznych badanego leku.

W niektórych przypadkach zamiast zdrowych ochotników do grupy badanej włączani są pacjenci z określonymi chorobami. Taka sytuacja może mieć miejsce, jeśli badany lek ma znane działania niepożądane, a zdrowie ochotników może zostać poważnie uszkodzone (na przykład badanie leków stosowanych w onkologii, w leczeniu zakażenia wirusem HIV itp.).

Minimalna liczba uczestników wymagana do badania biorównoważności wynosi 12. Bank wolontariuszy spełniających powyższe kryteria jest tworzony z uwzględnieniem udziału kandydatów w innych studiach i darowiznach. Minimalny odstęp między uczestnictwem w innych badaniach a darowizną wynosi 3 miesiące. Wszyscy wolontariusze muszą zostać poinformowani o celu i procedurze badania, co jest udokumentowane w specjalnej „świadomej zgodzie”.

Planowanie i prowadzenie badania powinno opierać się na znajomości farmakokinetyki i farmakodynamiki badanego leku.

Ochotników zaprasza się do ponownego wykonania wywiadu na 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania. W przypadku, gdy w okresie poprzedzającym wywiad wolontariusz cierpiał na jakiekolwiek schorzenia, które mogą mieć wpływ na wyniki badania, nie jest on włączany do grupy badanych.

W ramach przygotowań do badania zastępcy są wybierani również w przypadku nieprzewidzianego zastąpienia ochotników, którzy wycofali się z badania. Liczba dubletów to 25% liczby wolontariuszy.

Dla wszystkich przedmiotów należy stworzyć standardowe warunki, a mianowicie:

> schemat żywienia i wody (standardowa dieta na 1 dzień przed badaniem i przez cały czas jego trwania);

> całkowite wykluczenie przyjmowania jakichkolwiek innych leków na 2 dni przed rozpoczęciem badania

oczekiwane leki i podczas badania farmakokinetycznego;

> wykluczenie używania alkoholu, kofeiny, środków odurzających, zagęszczonych soków;

> standardowy tryb silnika i codzienna rutyna.

Stan zdrowia wolontariuszy, ich zgodność z reżimem,

odżywianie, prawidłowe pobieranie i przetwarzanie krwi są monitorowane przez badaczy klinicznych.

Badania biorównoważności są prowadzone z pojedynczą dawką (najlepiej najwyższą) danego leku generycznego w danej postaci dawkowania, nawet jeśli jest on zgłoszony do rejestracji w kilku dawkach. W przypadku postaci dawkowania o przedłużonym działaniu, biorównoważność należy sprawdzić dla każdej dawki osobno. Ocenę biorównoważności można oprzeć zarówno na danych uzyskanych przy jednorazowym podaniu leków, jak i przy ich wielokrotnym (przebiegowym) stosowaniu. W tym ostatnim przypadku konieczne jest, aby pacjenci otrzymywali leki w tej samej pojedynczej dawce z tą samą przerwą w dawkowaniu (zgodnie z instrukcją użycia medycznego tego leku) aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego.

Cechą projektu badań biorównoważności jest to, że każdy z uczestników otrzymuje zarówno lek badany, jak i lek referencyjny. Przy doborze ochotników w grupach preferowana jest metoda przekrojowa z losowym rozmieszczeniem ochotników.

Odstęp czasu między przyjęciem leku badanego a lekiem referencyjnym zależy od czasu trwania krążenia leku w organizmie i powinien wynosić co najmniej 6 okresów półtrwania (T 1/2) - Czas po zakończeniu pierwszego okres studiów do początku drugiego okresu studiów, wolontariusze spędzają w domu, ale muszą przestrzegać tego ustalonego okresu.

3.5.4. POBIERANIE KRWI W CZASIE BADANIA

BIORÓWNOWAŻNOŚĆ

Biomateriałem, w którym należy oznaczać stężenie leku w badaniach biorównoważności, jest osocze, surowica lub całość

krew. Schemat pobierania próbek, jak w każdym badaniu farmakokinetycznym, jest określony przez kształt krzywej stężenie leku w czasie. Im bardziej złożony kształt, tym częściej należy pobierać próbki. Czas pobrania próbki powinien zapewnić, że dla każdego fragmentu krzywej farmakokinetycznej uzyskano kilka punktów – co najmniej dwa dla fazy początkowego wzrostu stężenia i co najmniej pięć dla fazy jego spadku. Całkowity czas monitorowania stężenia leku powinien wynosić co najmniej 4-krotność okresu półtrwania.

Podczas pobierania próbek krwi należy ściśle przestrzegać następujących warunków:

> krew pobierana jest z żyły łokciowej przez specjalny cewnik łokciowy;

> pierwsza porcja krwi (wstępna, czyli przed zażyciem leku) jest pobierana rano na czczo 5-10 minut po założeniu cewnika w żyle łokciowej;

> czas pobierania kolejnych próbek jest zgodny z programem badania i zależy od farmakokinetyki badanego leku;

> próbki krwi są dokładnie oznaczone (kod podmiotu, numer próbki i nazwa leku);

> odstęp czasowy między pobraniem krwi a przetwarzaniem krwi nie powinien przekraczać 5 minut;

> próbki osocza lub surowicy należy przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej -20 °C;

> pierwszy posiłek jest dozwolony nie wcześniej niż 4 godziny po zażyciu leku;

> w przypadku nieprzewidzianych sytuacji wykluczających możliwość „pobrania krwi w ustalonym przedziale czasowym, praca z tym tematem trwa dalej, ale zaszyfrowana probówka pozostaje pusta.

3.5.5. METODY OKREŚLANIA STĘŻENIA LEKÓW W PRÓBACH KRWI W BADANIACH BIORÓWNOWAŻNOŚCI

Aby określić stężenie leków w osoczu, surowicy lub pełnej krwi, można zastosować różne metody (fizykochemiczne, immunologiczne, mikrobiologiczne itp.), Zapewniając możliwość pewnego monitorowania stężenia leku w wybranych warunkach farmakokinetyki badania, w szczególności jego czasu trwania oraz spełniania ogólnych wymagań selektywności, dokładności, odtwarzalności.

Jeżeli z powodu przedukładowej eliminacji leku nie zostanie on wykryty we krwi w stanie niezmienionym i (lub) nie ma aktywności biologicznej (prolek), konieczne jest określenie stężenia biologicznie czynnego metabolitu, a nie prolek.

3.5.6. ANALIZA FARMAKOKINETYCZNA

DANE. OCENA BIORÓWNOWAŻNOŚCI

Ocena biodostępności leku lub jego głównego biologicznie czynnego metabolitu (jeśli badane leki są prolekami) opiera się na porównaniu wartości parametrów farmakokinetycznych uzyskanych z analizy krzywych „stężenie C – czas t” dla badany lek i lek referencyjny.

Poszczególne wartości pola pod krzywymi „stężenie – czas” – AUC (zarówno w okresie obserwacji stężenia leku – AUQ, jak i w zakresie od 0 do °° – AUCL), maksymalne stężenie C max i czas do jego osiągnięcia f max należy obliczyć zgodnie z danymi „stężenie – czas”, ustalonymi dla każdego badanego dla każdego z badanych leków. Wartości parametrów A11C g, C max i t max można oszacować zarówno metodami modelowymi (opisując dane „stężenie leku – czas” modelem matematycznym), jak i metodami niemodelowymi (największe wartości mierzonych stężeń – C max i odpowiadający czas obserwowanego maksimum – imax). Wartość AUC* oblicza się metodą trapezów zwykłych lub logarytmicznych. Wartości AUCL są określane wzorem: AUCL = AUC t + C t /K el gdzie C t i K e1 są odpowiednio obliczonymi wartościami stężenia leku w ostatniej próbce i stałej eliminacji. Aby obliczyć Ct i Kei, ostatni (jednowykładniczy) odcinek krzywej farmakokinetycznej opisano przy użyciu analizy regresji nieliniowej lub równania linii prostej we współrzędnych In C - t przy użyciu metody regresji liniowej.

Przy wystarczającym czasie obserwacji, gdy AUC t > > 80% AUCoo, wartości AUC* należy stosować do oceny kompletności wchłaniania badanego leku oraz pod warunkiem, że AUCj Późniejsza analiza danych farmakokinetycznych obejmuje obliczenie poszczególnych wskaźników AUCt lub AUC, (odpowiednio f i f - oszacowanie względnego stopnia wchłaniania) i Cmax (/") dla dowolnej postaci dawkowania, stosunki Cmax/AUC* lub Cmax/AUCoo jako charakterystyka szybkości wchłaniania - dla form konwencjonalnych, a dla form o przedłużonym działaniu - różnice między wartościami Cmax i minimalnego stężenia Cmin odniesione do całkowitego średniego stężenia C ss = AUC t /t, gdzie t jest czasem monitorowania stężenia substancja lecznicza.

Ocenę biorównoważności przeprowadza się według parametrów AUCf lub AUC^, a także Cmax - dla dowolnych postaci dawkowania, według parametrów Cmax/AUCf lub C raax/AUCoo - dla form konwencjonalnych oraz według parametru (C max - C min) / C ss - dla form o przedłużonym działaniu.

Leki uważa się za biorównoważne, jeśli 90% przedział ufności dla średniej geometrycznej obliczonej dla poszczególnych stosunków logarytmicznie przekształconych wartości każdego z wymienionych parametrów farmakokinetycznych (z wyjątkiem Cmax) dla badanego leku do tych dla odniesienia leku, mieści się w zakresie 0,80...1,25. Dla C max odpowiednie granice wynoszą 0,70 ... 1,43. Granice ww. przedziału ufności oblicza się za pomocą dwóch testów jednostronnych (najlepiej metodą Schuirmanna) po przekształceniu logarytmicznym wartości parametrów farmakokinetycznych.

Jeżeli wskazany przedział ufności dla parametrów AUC* lub AUCoo wykracza poza określone granice, produkty uznaje się za niebiorównoważne.

Generyczny produkt leczniczy musi spełniać następujące wymagania:

• zawierać tę samą substancję czynną w tej samej dawce i postaci dawkowania, co oryginalny produkt leczniczy;
• być identyczne z oryginalnym produktem leczniczym pod względem siły działania;
• mają takie same wskazania do stosowania jak oryginalny produkt leczniczy;
• być biorównoważne z lekiem oryginalnym (tj. po podaniu doustnym ta sama ilość leku musi mieć takie samo stężenie we krwi jak lek oryginalny).

Jeżeli leki nie są równoważne w sensie biologicznym ze względu na różne techniki wytwarzania i/lub obecność nierównych składników pomocniczych i pomocniczych, to ich działanie terapeutyczne może się różnić (brak równoważności). Dlatego przy porównywaniu leków różnych firm głównymi cechami farmakologicznymi są pojęcia biorównoważności, równoważności farmaceutycznej i alternatywnej równoważności terapeutycznej.

Farmaceutycznie równoważne produkty lecznicze - preparaty w tej samej postaci dawkowania, które zawierają te same substancje czynne w tej samej ilości, spełniające wymagania tych samych lub podobnych norm. W Stanach Zjednoczonych produkty lecznicze są uważane za ekwiwalenty farmaceutyczne, jeśli zawierają te same składniki czynne w tej samej postaci dawkowania, są przeznaczone do tej samej drogi podawania i mają identyczną moc lub stężenie substancji czynnych.

Farmaceutyczne leki alternatywne - leki, które zawierają tę samą substancję leczniczą, ale różnią się formą chemiczną tej substancji (są to różne sole, estry lub kompleksy tych substancji), postacią dawkowania lub siłą działania.

Biorównoważne produkty lecznicze - leki, które dają takie samo stężenie substancji czynnych we krwi i tkankach organizmu, gdy leki podaje się w równych dawkach w ten sam sposób.

W UE dwa produkty lecznicze są uważane za biorównoważne, jeśli są farmaceutycznie równoważne lub alternatywne, a ich biodostępność (szybkość i stopień wchłaniania) po podaniu w tej samej dawce molowej jest podobna w zakresie, w jakim ich skuteczność i bezpieczeństwo są zasadniczo to samo.

W USA leki biorównoważne definiuje się jako leki równoważne farmaceutycznie lub alternatywne, które mają porównywalną biodostępność podczas testowania w podobnych warunkach eksperymentalnych.

Biorównoważność oznacza, że ​​leki generyczne, które są biorównoważne z oryginałem, zapewniają taki sam efekt farmakodynamiczny, taką samą skuteczność i bezpieczeństwo terapii lekowej.

Badanie biorównoważności jest niezbędne do potwierdzenia jakości leków generycznych i ich zgodności z lekiem oryginalnym.

Preparaty biorównoważne mają być terapeutycznie równoważne.

Terapeutycznie równoważne produkty lecznicze - leki, które zawierają tę samą substancję czynną lub substancję leczniczą i, zgodnie z wynikami badań klinicznych, mają taką samą skuteczność i bezpieczeństwo. Przy określaniu równoważności terapeutycznej badany lek porównuje się z lekiem, którego skuteczność i bezpieczeństwo zostały już ustalone i ogólnie zaakceptowane.

Produkty lecznicze można uznać za równoważne terapeutycznie tylko wtedy, gdy są równoważne farmaceutycznie. W takim przypadku można oczekiwać, że będą miały taki sam efekt kliniczny i takie samo bezpieczeństwo, gdy będą podawane pacjentom.

Pojęcie biodostępności jest ściśle związane z pojęciem biorównoważności.

Biodostępność - część leku, która dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego drogą pozanaczyniową.

Przy podawaniu donaczyniowym substancja lecznicza całkowicie dostaje się do krwioobiegu, a jej biodostępność wynosi 100%. W przypadku innych dróg podawania (nawet domięśniowego i podskórnego) biodostępność prawie nigdy nie osiąga 100%, ponieważ lek musi przechodzić przez wiele biologicznych błon komórkowych (błona śluzowa żołądka, wątroba, mięśnie itp.) I tylko jego część wchodzi krążenie ogólnoustrojowe. Działanie leku w dużej mierze zależy od tego, jak duża jest ta część.

Czynniki wpływające na biodostępność:

• droga podania leku;
• Indywidualne cechy ciała pacjenta;
• Stan przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, wątroby, nerek;
• czynniki biofarmaceutyczne (postać dawkowania, skład substancji pomocniczych, cechy technologii wytwarzania leków).

Preparaty zawierające te same substancje lecznicze, ale produkowane przez różne firmy farmaceutyczne, mogą znacznie różnić się biodostępnością. Różnice w biodostępności prowadzą do różnic w skuteczności terapeutycznej oraz różnej częstotliwości i nasilenia skutków ubocznych.

Kwestie wymienności leków to najbardziej kontrowersyjne i złożone zagadnienia rynku farmaceutycznego. Związek między lekami oryginalnymi i generycznymi (lub lekami generycznymi) jest daleki od różowego.

Specyfika ochrony patentowej leków oryginalnych

Rzeczywiście, można zrozumieć firmę, która opracowała oryginalny lek. Kolosalne środki, które są wydawane na poszukiwanie cząsteczki leku, badania leku, wprowadzanie go na rynek, uważne monitorowanie ewentualnych skutków ubocznych i interakcji, po kilku latach, kiedy ochrona patentowa nadal działa, wydają się bezpowrotnie stracone.

Lek generyczny, który często zaczyna być reprodukowany przez kilka firm jednocześnie, „dziedziczy” wszystkie te właściwości, koszty wysiłku, czasu i pieniędzy, jak lek oryginalny. I można arbitralnie twierdzić, że oryginał zawsze pozostaje oryginałem, a reprodukowany jest tylko reprodukowanym środkiem. Powszechna międzynarodowa niezastrzeżona nazwa upodabnia te leki do konsumenta, a lek generyczny, ze względu na zwykle niższą cenę, jest bardziej atrakcyjny.

Producenci oryginalnych marek farmaceutycznych na różne sposoby chronią swoje prawa wyłączne, przede wszystkim poprzez prawo patentowe. Wdrożenie ochrony patentowej na konkretną cząsteczkę substancji leczniczej przewiduje zakaz jej powielania przez okres, którego czas trwania jest różny w różnych krajach, ale średnio

wynosi 20 lat. Należy pamiętać, że od rozpoczęcia testowania nowej cząsteczki do momentu zgłoszenia patentu pojawienie się leku na rynku może potrwać 10–15, a nawet więcej lat. Tym samym producent oryginalnego leku ma do dyspozycji średnio do 5 lat na zrekompensowanie kosztów i otrzymanie dywidendy z oryginalnego leku. Pod koniec tego okresu, co do zasady, podejmowane są próby, wykorzystując specyfikę prawa patentowego i luki w nim prawne, wydłużenia okresu ochrony patentowej. Na przykład w 1978 r. uzyskano główny patent na cząsteczkę omeprazolu, począwszy od końca lat 90. - na sól magnezową omeprazolu, metodę leczenia chorób przewodu pokarmowego za pomocą lewoskrętnego izomeru omeprazolu, S-enancjomeru omeprazolu. sól magnezowa omeprazolu w postaci trihydratu, nowej krystalicznej postaci omeprazolu. Każdy z tych patentów pozwolił deweloperowi poradzić sobie z próbami wprowadzenia na rynek leków generycznych omeprazolu. Cechy wdrożenia prawa patentowego polegają na rozróżnieniu takich pojęć, jak lek generyczny (lub generyczny) i lek kopiowany (kopia).

Leki generyczne i kopie

Lek generyczny odnosi się do produktu leczniczego, którego ochrona patentowa już wygasła. W związku z tym lek generyczny nie jest wyłączną własnością firmy farmaceutycznej, która go opracowała lub posiadała pierwszą licencję na jego wprowadzanie do obrotu.

Kopie- są to leki, które są prezentowane na rynkach krajów o słabej lub żadnej ochronie patentowej cząsteczek chemicznych - składników aktywnych leków.

Zasadniczo różnica między lekiem kopiowanym a lekiem generycznym jest jedynie naruszeniem przepisów prawnych dotyczących reprodukcji produktu leczniczego (naruszenie praw właściciela patentu).

Ostatecznie w krajach o rozwiniętej ochronie patentowej konsumenci mają do czynienia z oryginalnym lekiem i dopiero wtedy linia generyczna musi zdobyć swoje miejsce na rynku.

W Rosji sytuacja jest nieco inna. Po pierwsze, należy wziąć pod uwagę udział leków generycznych w rosyjskim rynku farmaceutycznym (według różnych źródeł od 78 do 95%). Rynek krajów G7 kształtuje się następująco: w USA – 12% leków generycznych, w Japonii – 30%, w Niemczech – 35%, we Francji – 50%, w Anglii – 55%, we Włoszech – 60%, w Kanadzie - 64% .

Po drugie, tradycje medycyny radzieckiej i wieloletnia obecność na rynku wyłącznie leków krajowych lub produkowanych w krajach byłego RWPG spowodowały pewną zmianę w postrzeganiu nazw marek. Tak więc Piracetam dla rosyjskich lekarzy jest przede wszystkim reprodukowanym lekiem Nootropil; Ko-trimoksazol jest lepiej znany pod nazwą Biseptol; Renitek (maleinian enalaprylu) wszedł do użytku pod nazwą swojego najpopularniejszego leku generycznego na rynku rosyjskim – Enap; oryginalna ciprofloksacyna (Tsiprobay) została zastąpiona nazwami Tsifran i Tsiprolet.

Specyfika rynku dyktuje zatem postrzeganie oryginalnych nazw, co determinuje subiektywny wybór między oryginałem a nazwą generyczną na korzyść tych ostatnich.

Po trzecie, jak każdy kraj o wysokim poziomie protekcjonizmu państwowego w dziedzinie medycyny, Rosja wybiera leki generyczne, ponieważ są drogie. To determinuje wypełnienie generykami największego sektora medycyny - medycyny shareware.

Aktywna polityka antygeneryczna prowadzona przez twórców oryginalnych leków doprowadziła do tego, że sam termin generyczny stał się nieco obraźliwy. Przyczynia się to do tego, że ukrytymi cechami leku generycznego są jego drugorzędna jakość, niewystarczająca wiedza i nieokreślony profil bezpieczeństwa. Tymczasem nie ma do tego obiektywnych podstaw.

Oceniając leki generyczne, należy pamiętać o następujących kwestiach.

1. Lek generyczny zawiera tę samą aktywną substancję leczniczą (substancję) co oryginalny (opatentowany) lek.
2. Lek generyczny różni się od oryginalnego leku substancjami pomocniczymi (składnikami nieaktywnymi, wypełniaczami, konserwantami, barwnikami itp.).
3. Różnice obserwuje się również w procesie technologicznym wytwarzania leków generycznych.

Równoważność farmaceutyczna, biologiczna i terapeutyczna

Często termin „generyczny” jest błędnie zastępowany terminem „równoważna substancja lecznicza”. W rzeczywistości taki termin jest bez znaczenia, ponieważ nie ma pojęcia „równoważności substancji leczniczych”. Wyróżnia się następujące rodzaje równoważności: farmaceutyczną, biologiczną i terapeutyczną. W krajach UE oraz w USA stosowane są definicje równoważności farmaceutycznej substancji leczniczych.

W ostatnich latach na rosyjskim rynku farmaceutycznym znacznie wzrosło zainteresowanie lekami generycznymi. Wynika to ze zmniejszenia wydatków rządowych na leczenie przy wzroście obrotów generyków. Leki generyczne są również bardziej dostępne dla ubogich. Oczywiście leki generyczne muszą spełniać te same standardy jakości, skuteczności i bezpieczeństwa, które obowiązują w przypadku leków oryginalnych.Generyczny (z angielskiego „generic” – kalka techniczna) to lek, którego wymienność z lekiem oryginalnym została udowodniona pod względem skuteczności i bezpieczeństwa [WHO] .Generic powinien być równoważny z oryginałem pod względem właściwości farmaceutycznych, farmakokinetycznych i farmakodynamicznych jako podstawa dowodowa dla jego terapeutycznej równoważności ( FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation, wydanie 20., 2000.). W związku z tym do rejestracji przez państwo leku generycznego wymagane jest udowodnienie jego terapeutycznej równoważności z oryginalnym lekiem opatentowanym.

Istnieją następujące rodzaje równoważności leków:

farmaceutyczny,
• farmakokinetyka,
• terapeutyczny.

Farmaceutycznie równoważne leki to: w tej samej postaci dawkowania, zawierające te same składniki aktywne w tej samej ilości i stężeniu. Równoważność farmaceutyczna nie zawsze oznacza biorównoważność!

Może to wynikać z różnic w zaróbkach i/lub procesach produkcyjnych.

Równoważność terapeutyczna oznacza zbliżoną do leku oryginalnego skuteczność i bezpieczeństwo leku generycznego w farmakoterapii.

Równoważność terapeutyczna jest głównym wymogiem wymienności leków.W przypadku leków generycznych w tabletkach powszechnie uznaje się, że równoważność terapeutyczna opiera się na równoważności farmakokinetycznej (biorównoważność).Równoważność farmakokinetyczna (biorównoważność) to podobieństwo parametrów farmakokinetycznych. Ministerstwo Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej 10.08.2004): Dwa leki są biorównoważne, jeśli zapewniają taką samą biodostępność leku, a zatem: dwa leki są biorównoważne, jeśli ich biodostępność, maksymalne stężenie i czas do jego osiągnięcia (odpowiednio Cmax i Tmax) pole pod krzywą (AUC) po podaniu tej samej dawki molowej tą samą drogą podania jest podobne.Jakie są granice różnicy dla powyższych fałszywe wskaźniki?

Leki uważa się za biorównoważne, jeżeli granice parametrycznego dwustronnego 90% przedziału ufności dla stosunku średnich geometrycznych wartości AUC i Cmax/AUC dla badanego leku i leku referencyjnego mieszczą się w zakresie 80 - 125%, a wskaźniki C max mieszczą się w przedziale 70-143%.

Określenie biorównoważności jest głównym wymogiem rejestracji leków generycznych, ponieważ leki biorównoważne mogą być wzajemnie zastępowane bez zmiany dawkowania i dodatkowej obserwacji terapeutycznej (jeśli wskazania i instrukcje stosowania są identyczne).
REGULAMIN BADANIA BIORÓWNOWAŻNOŚCI.

Ocena biorównoważności leków jest obecnie uważana za główną metodę kontroli jakości biomedycznej leków generycznych. Aby przeprowadzić takie testy, zatwierdza się:

Zalecenia dotyczące badania biodostępności i biorównoważności (Uwaga do wytycznych dotyczących „badania biodostępności i biorównoważności”, CPMP/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001). Odniesienie do produktów wieloźródłowych (generycznych) WHO, 1999).

Przepisy dotyczące badania biorównoważności w Federacji Rosyjskiej:

Zasady prowadzenia badań biorównoważności leków (Państwowy Komitet Farmakologiczny Ministerstwa Zdrowia i Przemysłu Medycznego Federacji Rosyjskiej. Protokół nr 23 z 26 grudnia 1995 r.) Prowadzenie jakościowych badań biorównoważności leków. Wytyczne (zatwierdzone przez Ministerstwo Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej 10 sierpnia 2004 r.)

Aby ocenić równoważność terapeutyczną oryginalnego leku i leku generycznego, stosuje się następujące metody:

Porównawcze badania farmakokinetyczne (badania biorównoważności) z udziałem zdrowych ochotników, w których stężenie aktywnego składnika farmaceutycznego i/lub jego metabolitów jest określane w funkcji czasu w różnych płynach biologicznych (osocze, krew, surowica lub mocz) z obliczeniem farmakokinetyki wskaźniki w postaci AUC, C max, tmax;
• Porównawcze badania farmakokinetyczne na niektórych zwierzętach;
Porównawcze badania farmakodynamiczne i/lub kliniczne z udziałem pacjentów (badania równoważności terapeutycznej) Badania porównawcze in vitro (jako dowód równoważności farmaceutycznej w obecności udowodnionej korelacji między wskaźnikami in vitro i in vivo).

Badania biorównoważności nie są prowadzone w przypadku rejestracji leków równoważnych farmaceutycznie:

gdy lek podawany jest pozajelitowo w postaci roztworu wodnego zawierającego tę samą substancję biologicznie czynną w tej samej dawce molowej co lek referencyjny, gdy lekami ekwiwalentnymi farmaceutycznie są roztwory (lub proszki do przygotowania roztworu) do stosowania doustnego (na przykład: syropy, eliksiry i nalewki); gdy preparatami farmaceutycznie równoważnymi są gazy; gdy preparatami farmaceutycznie równoważnymi są roztwory wodne, tj. zawierające tę samą substancję biologicznie czynną w tej samej dawce molowej (np. krople do oczu, krople do uszu, środki do stosowania miejscowego, inhalatory do nebulizatorów lub aerozoli).

Potwierdzenie równoważności in vivo (przeprowadzenie badania biorównoważności) jest konieczne w przypadkach, w których istnieje ryzyko różnic w biodostępności leku oryginalnego i generycznego (a w rezultacie nierównoważności terapeutycznej). Dotyczy to leków:

do podawania doustnego o działaniu ogólnoustrojowym o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku:
- leki w nagłych wypadkach
- wąska szerokość terapeutyczna (stroma krzywa dawka-odpowiedź)
-udokumentowane problemy dotyczące biodostępności lub bionierównoważności związanej z API lub jego formami do stosowania pozaustnego i pozajelitowego o działaniu ogólnoustrojowym (plastry przezskórne, czopki, gumy do żucia z nikotyną, żele testosteronowe i dopochwowe środki antykoncepcyjne) ze zmodyfikowanym uwalnianiem działania ogólnoustrojowego ;
• nie w postaci roztworów wodnych, działanie nie ogólnoustrojowe (np. do stosowania doustnego, donosowego, okulistycznego, dermatologicznego lub doodbytniczego) bez wchłaniania ogólnoustrojowego.

W takich przypadkach równoważność wykazuje się w porównawczych badaniach klinicznych, farmakodynamicznych lub dermatofarmakokinetycznych i/lub in vitro. Badania biorównoważności to porównawcze badania farmakokinetyczne. Ocenę biorównoważności wszystkich leków (z wyjątkiem leków toksycznych) przeprowadza się na zdrowych ochotnikach.Walidacja metod, ocena zmienności i optymalizacja odstępów czasu pobierania próbek mają duże znaczenie przy prowadzeniu badań farmakokinetycznych. Zazwyczaj otwarte, dwufazowe, naprzemienne (badawcze i porównawcze) randomizowane badanie jest przeprowadzane z udziałem 18-24 (do 36) pacjentów. Liczba badanych jest zdeterminowana zmiennością parametrów farmakokinetycznych leków.

Pomiędzy fazami badania powinien być okres wypłukiwania wystarczający do wyeliminowania całego leku z I etapu badania. Próbki krwi należy pobierać z częstotliwością wystarczającą do oceny Cmax, AUC i innych parametrów. Selekcji należy dokonać przed dawkowaniem, co najmniej 1–2 selekcji przed Cmax, 2 selekcje przy Cmax i 3–4 selekcje w fazie eliminacji. Najczęściej do oceny szybkości i stopnia wchłaniania w badaniach biorównoważności wykorzystuje się kształt krzywej i pole pod nią (Cmax, Tmax, AUC).

Statystyczna metoda określania biorównoważności farmakokinetycznej opiera się na ustaleniu 90% przedziału ufności, który jest zbliżony do średniej populacji przekształconej logarytmicznie (ogólna/porównawcza). 90% przedział ufności dla średniej geometrycznej leku generycznego i porównawczego powinien mieścić się w zakresie biorównoważności od 80 do 125%. Przekształcone logarytmicznie parametry farmakokinetyczne zależne od stężenia należy oceniać za pomocą analizy zmienności (ANOVA). Model ANOVA zwykle obejmuje skład, okres, kolejność lub przeniesienie, biorąc pod uwagę czynniki subiektywne.

Podczas rejestracji leków generycznych często dochodzi do sytuacji, w której do rejestracji zgłaszane są różne dawki w tej samej postaci dawkowania. W takim przypadku badanie biorównoważności z jedną (dowolną) dawką leku generycznego jest dozwolone, jeżeli:

skład jakościowy postaci dawkowania zawierającej różne ilości leku jest taki sam; stosunek zawartości leku do substancji pomocniczych w postaci dawkowania zawierającej różne ilości leku jest taki sam; technologia produkcji leków zawierających różne ilości lek jest taki sam; farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie terapeutycznym; kinetyka rozpuszczania leku dla leków o różnych dawkach jest równoważna

Badania farmakodynamiczne> Takie badania biorównoważności mogą być konieczne:

jeżeli analiza ilościowa API i/lub metabolitów w płynach biologicznych nie może być przeprowadzona z wystarczającą dokładnością i czułością jeżeli stężenia API nie mogą być użyte jako substytut wyników końcowych w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa konkretnego leku.

Na przykład w przypadku preparatów do stosowania miejscowego nie ma realnej alternatywy dla prowadzenia badań farmakodynamicznej biorównoważności. Zmienność parametrów farmakodynamicznych jest zawsze większa niż farmakokinetycznych, a badana reakcja musi być efektem farmakologicznym lub terapeutycznym istotnym dla deklarowanej skuteczności i/lub bezpieczeństwa.

Porównawcze badania kliniczne

Gdy nie jest możliwe przeprowadzenie badań farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych, należy przeprowadzić badania kliniczne w celu wykazania równoważności leków wieloźródłowych (generyków) i leków porównawczych. Metodologia określania biorównoważności między lekami w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z terapeutycznym efektem końcowym nie jest tak dobrze rozwinięta jak w przypadku badań farmakokinetycznych nad biorównoważnością. Można jednak zidentyfikować kilka ważnych punktów, które należy uwzględnić w protokole:

parametry docelowe, które zwykle reprezentują znaczące wyniki kliniczne (dane wyjściowe i tempo zmian); wielkość dopuszczalnych limitów należy określać indywidualnie dla każdego przypadku, biorąc pod uwagę określone stany kliniczne. Należą do nich m.in. naturalny przebieg choroby, skuteczność istniejących terapii oraz wybrany parametr docelowy. W przeciwieństwie do badań biorównoważności farmakokinetycznej (wykorzystujących standardowe marginesy), wielkość marginesów w badaniach klinicznych należy ustalać indywidualnie w zależności od klasy terapeutycznej i wskazania; zaleca się stosowanie tych samych statystycznych zasad przedziału ufności, co w badaniach farmakokinetycznych.

Badania in vitro Termin biojawiciel odnosi się do procedury państwowej rejestracji leków, gdy dossier (wniosek) jest zatwierdzany na podstawie dowodów równoważności w sposób inny niż badania równoważności in vivo. Test rozpuszczania, który pierwotnie był (i nadal jest) stosowany jako metoda kontroli jakości, stał się obecnie substytutem badań równoważności pewnych kategorii leków do podawania doustnego. W przypadku takich preparatów (zazwyczaj stałe postacie dawkowania α-TLF zawierające API o znanych właściwościach) można zastosować porównawcze badania podobieństwa profilu rozpuszczania in vitro w celu wykazania ich równoważności. W tym przypadku duże znaczenie ma system klasyfikacji biofarmaceutycznej (BCS), który opiera się na rozpuszczalności w wodzie i stopniu wnikania substancji czynnej w ścianę jelita. Według SBC interfejsy API dzielą się na 4 klasy:

Wysoka rozpuszczalność, wysoka penetracja Niska rozpuszczalność, wysoka penetracja Wysoka rozpuszczalność, niska penetracja Niska rozpuszczalność, niska penetracja

Stosując test rozpuszczania i biorąc pod uwagę te dwie właściwości API (rozpuszczalność i przepuszczalność), można ocenić szybkość i stopień absorpcji API z TLF o natychmiastowym uwalnianiu.
W oparciu o rozpuszczalność i przepuszczalność aktywnego składnika farmaceutycznego, a także charakterystykę rozpuszczania stałych postaci dawkowania, zastosowanie systemu klasyfikacji biofarmaceutycznej eliminuje potrzebę prowadzenia badań biorównoważności farmakokinetycznej in vivo dla niektórych kategorii leków o natychmiastowym uwalnianiu. test „in vitro” przeprowadza się w następujących przypadkach:

Dla produktu leczniczego zgłoszonego do rejestracji w kilku dawkach (z wyjątkiem dawki badanej pod kątem biorównoważności);
• Dla produktu leczniczego wytworzonego w nowym zakładzie produkcyjnym;
Dla produktu leczniczego o zmodyfikowanym składzie substancji pomocniczych;
• Na długo działający lek;
Dla produktu leczniczego zarejestrowanego na podstawie badania porównawczej farmakokinetyki i biodostępności u dużych zwierząt.

"OCENA RÓWNOWAŻNOŚCI KINETYKI ROZPUSZCZANIA. Metodycznie stopień przejścia leku do roztworu określa się w warunkach opisanych dla danego leku w odpowiedniej monografii farmakopealnej dla kilku (co najmniej trzech) punktów czasowych równomiernie rozmieszczonych w przedziale czasowym badania. Ostatni punkt profilu musi odpowiadać momentowi, w którym co najmniej 90% leku przechodzi do roztworu lub fazie nasycenia procesu. × 100); gdzie n to liczba punktów czasowych; i to ilość leku który przeszedł do roztworu z leku referencyjnego w i-tym punkcie czasowym (średnio w procentach); i jest ilością leku, który przeszedł do roztworu z badanego leku w i-tym punkcie czasowym (średnio w procentach )” Zaczerpnięte z prezentacji: „Nowoczesne wymagania dotyczące opracowywania protokołów i raportowania badań klinicznych biorównoważności leków generycznych” Aleksandr Ivanovich Zebrev, kierownik laboratorium IDKELS FSBI „NC ESMP” MHSD

Artykuł powstał również na podstawie materiałów WHO dotyczących testu rozpuszczalności, biorównoważności leków oraz systemu klasyfikacji biofarmaceutycznej.