Odporność jest sposobem ochrony organizmu przed substancjami genetycznie obcymi – antygenami pochodzenia egzogennego i endogennego, mającymi na celu utrzymanie i zachowanie homeostazy, integralności strukturalnej i funkcjonalnej organizmu, indywidualności biologicznej (antygenowej) każdego organizmu i gatunku jako całości .

Istnieje kilka głównych rodzajów odporności.

Przykład

Odporność gatunkowa może być bezwzględna lub względna.. Na przykład żaby, które są niewrażliwe na toksynę tężcową, mogą odpowiedzieć na jej podanie, jeśli ich temperatura ciała wzrośnie. Białe myszy, które nie są wrażliwe na żaden antygen, nabywają zdolność odpowiedzi na niego, jeśli zostaną wystawione na działanie leków immunosupresyjnych lub zostanie im usunięty ośrodkowy narząd odporności, grasica.

nabyła odporność- jest to odporność na wrażliwy na nią antygen człowieka, zwierzęcia itp. organizmu, nabyta w procesie ontogenezy w wyniku naturalnego kontaktu z tym antygenem organizmu, np. podczas szczepienia.

Przykład naturalnej odporności nabytej osoba może mieć odporność na infekcje powstałe po chorobie, tzw. odporność poinfekcyjną (np. po tyfusie, błonicy i innych infekcjach), a także „proimmunologiczną”, czyli nabycie odporności na szereg drobnoustrojów żyjących w środowisku i w ludzkim ciele oraz stopniowo oddziałujących na układ odpornościowy swoimi antygenami.

W przeciwieństwie do nabytej odporności w wyniku choroby zakaźnej lub „ukrytej” immunizacji, celowe szczepienie antygenami jest szeroko stosowane w praktyce w celu wytworzenia na nie odporności. W tym celu stosuje się szczepienie, a także wprowadzanie swoistych immunoglobulin, preparatów surowicy lub komórek immunokompetentnych. Odporność nabyta w tym przypadku nazywana jest odpornością poszczepienną i służy ochronie przed patogenami chorób zakaźnych, a także innymi obcymi antygenami.

Nabyta odporność może być aktywna lub pasywna.. Odporność czynna jest wynikiem reakcji czynnej, czynnego udziału w procesie układu odpornościowego w momencie napotkania danego antygenu (np. odporność poszczepienna, odporność poinfekcyjna), a odporność bierna powstaje poprzez wprowadzenie gotowych odczynników immunologicznych do organizm, który może zapewnić ochronę przed antygenem. Do tych immunoodczynników należą przeciwciała, czyli swoiste immunoglobuliny i surowice odpornościowe, a także limfocyty układu odpornościowego. Immunoglobuliny są szeroko stosowane do biernej immunizacji, a także do swoistego leczenia wielu infekcji (błonica, zatrucie jadem kiełbasianym, wścieklizna, odra itp.). Odporność bierna u noworodków wytwarzana jest przez immunoglobuliny podczas wewnątrzmacicznego transferu przeciwciał z matki na dziecko, co odgrywa istotną rolę w ochronie przed wieloma infekcjami wieku dziecięcego w pierwszych miesiącach życia dziecka.

Ponieważ w tworzeniu odporności biorą udział komórki układu odpornościowego i czynniki humoralne, zwyczajowo różnicuje się odporność czynną w zależności od tego, który ze składników reakcji immunologicznych odgrywa wiodącą rolę w tworzeniu ochrony przed antygenem. W związku z tym istnieje odporność komórkowa, humoralna, komórkowo-humoralna i humoralno-komórkowa.

Przykład odporności komórkowej może służyć jako przeciwnowotworowe, a także jako odporność na przeszczep, gdy cytotoksyczne limfocyty T zabójcy odgrywają wiodącą rolę w odporności; odporność w zakażeniach toksynami (tężec, zatrucie jadem kiełbasianym, błonica) wynika głównie z przeciwciał (antytoksyn); w gruźlicy wiodącą rolę odgrywają komórki immunokompetentne (limfocyty, fagocyty) z udziałem swoistych przeciwciał; w niektórych infekcjach wirusowych (variola, odra itp.) rolę ochronną odgrywają specyficzne przeciwciała, a także komórki układu odpornościowego.

W patologii zakaźnej i niezakaźnej i immunologii, aby wyjaśnić naturę odporności, w zależności od charakteru i właściwości antygenu, używają również następującej terminologii: antytoksyczna, przeciwwirusowa, przeciwgrzybicza, przeciwbakteryjna, przeciwpierwotniakowa, transplantacyjna, przeciwnowotworowa i inne rodzaje odporności.

Wreszcie odporny, czyli odporność czynna, może być utrzymana, utrzymywana albo przy braku, albo tylko w obecności antygenu w organizmie. W pierwszym przypadku antygen pełni rolę wyzwalacza, a odporność nazywa się sterylną. W drugim przypadku odporność traktowana jest jako niesterylna. Przykładem odporności sterylnej jest odporność poszczepienna wraz z wprowadzeniem zabitych szczepionek, a odporności niesterylnej to odporność na gruźlicę, która zachowuje się tylko w obecności Mycobacterium tuberculosis w organizmie.

Odporność (odporność na antygeny) może być ogólnoustrojowy, czyli uogólniony i lokalny, w którym występuje wyraźniejszy opór poszczególnych narządów i tkanek, na przykład błon śluzowych górnych dróg oddechowych (dlatego czasami nazywa się je śluzówkami).

Odporność gatunkowa (dziedziczna).

Wrodzona, przejdź specyficzna, odporność, jest również dziedziczna, genetyczna, konstytucyjna – jest to genetycznie utrwalona, ​​dziedziczna odporność danego gatunku i jego osobników na dowolny antygen (lub mikroorganizm) wykształcony w procesie filogenezy, ze względu na cechy biologiczne samego organizmu, właściwości tego antygenu, a także charakterystyka ich interakcji.

Przykład Może służyć ludzka odporność na niektóre patogeny, w tym te szczególnie niebezpieczne dla zwierząt gospodarskich (księgosusz, choroba Newcastle, która atakuje ptaki, ospa itp.), ludzka niewrażliwość na bakteriofagi, które infekują komórki bakteryjne. Odporność genetyczna może również obejmować brak wzajemnych reakcji immunologicznych na antygeny tkankowe u bliźniąt jednojajowych; rozróżnić wrażliwość na te same antygeny u różnych linii zwierząt, tj. zwierząt o różnych genotypach.

Wyjaśnij odporność gatunków Jest to możliwe z różnych pozycji, przede wszystkim brak aparatu receptorowego tego lub innego typu, który zapewnia pierwszy etap interakcji danego antygenu z komórkami docelowymi lub cząsteczkami, które determinują uruchomienie procesu patologicznego lub aktywację układu odpornościowego. Nie wyklucza się również możliwości szybkiego zniszczenia antygenu, na przykład przez enzymy organizmu, lub braku warunków do wszczepienia i reprodukcji drobnoustroju (bakterii, wirusów) w organizmie. Ostatecznie wynika to z cech genetycznych gatunku, w szczególności z braku genów odpowiedzi immunologicznej na ten antygen.

Odporność gatunkowa może być bezwzględne i względne. Na przykład żaby, które są niewrażliwe na toksynę tężcową, mogą odpowiedzieć na jej podanie, jeśli ich temperatura ciała wzrośnie. Białe myszy, które nie są wrażliwe na żaden antygen, nabywają zdolność odpowiedzi na niego, jeśli zostaną wystawione na działanie leków immunosupresyjnych lub zostanie im usunięty ośrodkowy narząd odporności, grasica.

MAJ CZERWIEC 2004

objętość LXXXY

PUBLIKACJA MINISTERSTWA ZDROWIA TATARSTANU I KAZAŃSKIEGO PAŃSTWOWEGO UCZELNI MEDYCZNEJ

MEDYCYNA TEORETYCZNA I KLINICZNA

UDC 612.017.1

odporność wrodzona

Ruslan Medzhitoe, Charles Janeey, Wydział Immunobiologii, Uniwersytet Yale, USA

Układ odpornościowy tradycyjnie dzieli się na elementy wrodzone i adaptacyjne – każdy pełni inną funkcję i rolę. Komponent adaptacyjny jest zorganizowany wokół dwóch klas wyspecjalizowanych komórek, limfocytów T i B. Każdy limfocyt wykazuje odrębny typ strukturalnie unikalnego receptora, dzięki czemu zestaw receptorów antygenowych w całej populacji limfocytów jest bardzo duży i niezwykle zróżnicowany. Wielkość i różnorodność tego zestawu zwiększa prawdopodobieństwo, że dla każdego antygenu będzie limfocyt ze specyficznym receptorem, który po związaniu się z antygenem spowoduje, że komórka będzie się szybko aktywować i namnażać. Ten proces, zwany selekcją klonalną, wyjaśnia większość podstawowych właściwości adaptacyjnego układu odpornościowego.

W odpowiedzi na infekcję, rozwój klonu limfocytów jest absolutnie niezbędny dla skutecznej odpowiedzi immunologicznej. Jednak utworzenie wymaganej liczby klonów, które zróżnicują się w komórki efektorowe, zajmuje od trzech do pięciu dni, co jest więcej niż wystarczającym czasem, aby większość patogenów uszkodziła gospodarza. Wręcz przeciwnie, efektorowe mechanizmy odporności wrodzonej, w tym peptydy przeciwdrobnoustrojowe, fagocyty, alternatywne-

szlak dopełniacza, są aktywowane natychmiast po zakażeniu i zaczynają kontrolować replikację patogenu. Z tego powodu powstrzymanie infekcji aż do włączenia limfocytów od dawna uważane jest za główną funkcję odporności wrodzonej. Coraz wyraźniej widać, że wrodzony układ odpornościowy odgrywa znacznie ważniejszą, fundamentalną rolę w obronie gospodarza.

W tym artykule przyjrzymy się, w jaki sposób wrodzony układ odpornościowy oddziałuje i kontroluje adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Kliniczne znaczenie tych odkryć dopiero zaczyna być ustalane. Spodziewamy się, że uzupełnią one naszą wiedzę na temat obrony organizmu przed bakteriami poprzez rozwój długoterminowej obrony przeciwdrobnoustrojowej przez adaptacyjny układ odpornościowy, a także mechanizmów stosowanych do zapobiegania reakcjom autoimmunologicznym.

Strategie wrodzone i adaptacyjne

rozpoznanie immunologiczne

Główna różnica między adaptacyjnym a wrodzonym układem odpornościowym polega na mechanizmach i receptorach wykorzystywanych do rozpoznawania immunologicznego. W adaptacji

© 11. „Kazan Medical Zh.”, nr 3

W układzie odpornościowym receptory komórek T i B powstają somatycznie podczas swojego rozwoju w taki sposób, że każdy limfocyt otrzymuje strukturalnie unikalny receptor. Receptory te nie są zakodowane w komórkach zarodkowych, więc nie są zaprogramowane do rozpoznawania danego zestawu antygenów. W przeciwieństwie do tego, losowo tworzy się niezwykle zróżnicowana macierz receptorów, a limfocyty niosące „użyteczne” receptory (np. receptory dla patogenów) są wybierane do późniejszej ekspansji klonalnej przez napotkanie określonych antygenów. Co więcej, te korzystne receptory nie mogą być przekazywane przyszłym pokoleniom, nawet jeśli mogą zapewnić potomstwu korzyści w zakresie przetrwania. Bez względu na to, jak korzystne mogą być, receptory antygenowe dla rutynowych patogenów środowiskowych muszą być odkrywane na nowo przez każde pokolenie. Ponieważ miejsca wiązania receptorów antygenowych powstają w wyniku losowego mechanizmu genetycznego, zestaw receptorów obejmuje receptory, które wiążą się nie tylko z mikroorganizmami, ale także z nieszkodliwymi czynnikami naturalnymi i autoantygenami. Aktywacja adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej może być szkodliwa dla gospodarza, gdy antygen jest albo własnymi albo obcymi antygenami, które nie są związane z drobnoustrojami zakaźnymi, ponieważ odpowiedź immunologiczna w tych przypadkach prowadzi do chorób autoimmunologicznych i alergicznych. W jaki sposób układ odpornościowy określa pochodzenie antygenu i potrzebę rozwinięcia odpowiedzi immunologicznej? Ostatnie badania wykazały, że to wrodzony układ odpornościowy odgrywa znaczącą rolę w tych decyzjach.

W toku ewolucji wrodzony układ odpornościowy poprzedza układ adaptacyjny, a jakaś forma odporności wrodzonej prawdopodobnie istnieje we wszystkich organizmach wielokomórkowych. W przeciwieństwie do odporności nabytej, w rozpoznawaniu odporności wrodzonej pośredniczą receptory kodowane dziedzicznie, co oznacza, że ​​specyficzność każdego receptora jest uwarunkowana genetycznie. Jedna z zalet tego prawa dziedzicznego

Naturą receptorów jest ich ewolucja w doborze naturalnym w kierunku specyficzności dla czynników zakaźnych. Problem polega jednak na tym, że każdy organizm ma w swoim genomie ograniczoną liczbę genów. Na przykład ludzki genom zawiera 35 000 do 40 000 genów, z których większość nie jest związana z rozpoznaniem immunologicznym. Dla porównania, istnieje odpowiednio około 1014 i 1018 różnych somatycznie utworzonych receptorów immunoglobulin i receptorów komórek T. Uważa się, że całkowita liczba receptorów zaangażowanych we wrodzone rozpoznawanie odporności wynosi setki. Ponadto drobnoustroje są wysoce heterogeniczne i potrafią mutować znacznie szybciej niż którykolwiek z ich gospodarzy.

Strategią odporności wrodzonej nie może być rozpoznanie każdego możliwego antygenu, ale skupienie się na kilku wysoce konserwatywnych strukturach w dużych grupach mikroorganizmów. Struktury te nazywane są wzorcami molekularnymi związanymi z patogenami - PAMP (patogen-associated molecular patterns) - oraz receptorami wrodzonego układu odpornościowego, które je rozpoznają - receptorami rozpoznawania wzorców - PRR (pattern-recognition receptors). Najbardziej znane PAMP to bakteryjny lipopolisacharyd, peptydoglikan, kwasy lipotejchojowe, mannany, bakteryjny DNA, dwuniciowy RNA i glukany. Pomimo znacznych różnic chemicznych między tymi substancjami, wszystkie PAMP mają wspólne właściwości. Po pierwsze, wszystkie PAMP są tworzone tylko przez drobnoustroje, a nie przez ich gospodarza. Np. lipopolisacharyd jest syntetyzowany tylko przez bakterie, PRR go rozpoznaje, sygnalizując gospodarzowi obecność infekcji w organizmie. Po drugie, struktury rozpoznawane przez wrodzony układ odpornościowy są zwykle ważne dla przetrwania lub patogenności mikroorganizmów. Po trzecie, PAMP są zwykle niezmiennymi strukturami nieodłącznie związanymi z całą klasą patogenów. Na przykład wszystkie bakterie Gram-ujemne zawierają LPS, stąd receptory gospodarza, które rozpoznają wzór LPS, faktycznie wykrywają każdą infekcję Gram-ujemną.

Receptory rozpoznawania wzorców

Receptory wrodzonego układu odpornościowego, zakodowane w genomie, różnią się pod wieloma względami od receptorów antygenowych. Są one wyrażane przez kilka komórek efektorowych wrodzonego układu odpornościowego, co jest szczególnie ważne: makrofagi, komórki dendrytyczne i limfocyty B - profesjonalne komórki prezentujące antygen. Ekspresja RN nie jest klonalna, wszystkie komórki tego typu (na przykład makrofagi) wykazują receptory o tej samej specyficzności. Ponadto natychmiast po zidentyfikowaniu PAMP przez RNR komórka rozpoczyna wykonywanie funkcji efektorowych bez konieczności proliferacji. Fakt ten wyjaśnia wysoki wskaźnik wrodzonych odpowiedzi immunologicznych.

Zgodnie ze swoją strukturą RN należą do kilku rodzin białek. Na przykład, domeny powtórzeń bogate w leucynę, domeny lektynowe zależne od wapnia i domeny białka receptora zmiatającego są często zaangażowane w rozpoznawanie PAMP. Zgodnie z ich funkcją RN można podzielić na trzy klasy: sekrecyjne, endocytarne i sygnalizacyjne.

Ryż. 1. Droga lektynowa aktywacji dopełniacza.

W aktywacji szlaku lektynowego aktywacji dopełniacza pośredniczy lektyna wiążąca mannozę, która jest RNR węglowodanów drobnoustrojów. Lektyna wiążąca mannozę jest związana z proteazami serynowymi, proteazami 1 i 2 związanymi z lektynami wiążącymi mannany (LL8P1 i NL8P2). Oddziaływanie lektyny wiążącej mannozę z ligandem drobnoustrojów prowadzi do aktywacji tych proteaz, które rozszczepiają składniki C2 i C4 układu dopełniacza. Produkty rozszczepienia C2a i C4b tworzą konwertazę C3, która inicjuje kaskadę reakcji w wyniku rozszczepienia C3. Kompleks lektyny wiążącej mannozę i jej proteaz działa w taki sam sposób, jak kompleks C1 klasycznego szlaku aktywacji dopełniacza. Należy jednak podkreślić, że proteinazy serynowe C1r i C1b są aktywowane, gdy C1c wiąże się z kompleksem antygen-przeciwciało, podczas gdy aktywacja układu dopełniacza może nastąpić bezpośrednio po rozpoznaniu drobnoustroju, niezależnie od adaptacyjnego układu odpornościowego.

Proteazy serynowe C1r i C1b klasycznego szlaku dopełniacza. Podobnie jak C1r i C1b, po aktywacji, proteazy związane z lektyną wiążącą mannan prowadzą do rozszczepienia C3 i aktywacji konwertazy C3, co w rezultacie wzmacnia kaskadę aktywacji dopełniacza. Jednak w przeciwieństwie do

Proteaza C1, która do aktywacji wymaga kompleksu antygen-przeciwciało, proteazy związane z lektyną wiążącą mannan są aktywowane po związaniu drobnoustrojowego ligandu z lektyną wiążącą mannan (ryc. 1).

Endocytowe PRR znajdują się na powierzchni fagocytów. Po rozpoznaniu PAMP na komórce drobnoustroju receptory te pośredniczą w wychwytywaniu patogenu i jego dostarczaniu do lizosomów, gdzie ulega on zniszczeniu. Białka patogenne są przetwarzane, a powstałe peptydy są reprezentowane przez cząsteczki MHC na powierzchni makrofaga. Receptor mannozy makrofagów, również członek rodziny lektyn zależnych od wapnia, jest endocytowym PRR. W szczególności rozpoznaje węglowodany z dużą liczbą mannoz, charakterystycznych dla mikroorganizmów i pośredniczy w ich fagocytozie. Inny endocytarny PRR, receptor zmiatacza makrofagów, wiąże się ze ścianą bakteryjną i jest niezbędnym składnikiem usuwania bakterii z krążenia.

Sygnałowe PRR rozpoznają PAMP i aktywują szlaki transdukcji sygnału w celu ekspresji różnych genów odpowiedzi immunologicznej, w tym cytokin zapalnych.

Receptory opłat

Pierwszy receptor z rodziny Toll został zidentyfikowany u Drosophila jako składnik szlaku transdukcji sygnału kontrolującego biegunowość grzbietowo-brzuszną zarodka muchy. Analiza sekwencji genu toll wykazała, że ​​koduje on białko transbłonowe z dużą domeną zewnątrzkomórkową zawierającą powtórzenia bogate w leucynę. Sekwencja domeny cytoplazmatycznej białka Toll była zaskakująco podobna do domeny cytoplazmatycznej ssaczego receptora IL-1. Co więcej, zarówno receptor IL-1 ssaka, jak i toll w Drosophila indukują aktywujące transkrypcję szlaki sygnałowe dla transkrypcji jądrowego czynnika-kB (NF-kB). Członkowie tej rodziny odgrywają kluczową rolę w wywoływaniu odpowiedzi immunologicznych i zapalnych u ssaków. U Drosophila infekcja drobnoustrojowa powoduje szybki wzrost poziomu różnych peptydów przeciwdrobnoustrojowych. Co ciekawe, zaangażowane są regiony promotorowe genów kodujących te peptydy, podobnie jak wiele genów ssaków

zaangażowane w zapalenie i odpowiedź immunologiczną zawierają miejsca wiązania NF-κB.

Odkrycia te sugerowały, że liczba Drosophila, oprócz tego, że bierze udział w embriogenezie, jest zaangażowana w odpowiedź immunologiczną dorosłej muchy, co wykazano w eleganckich eksperymentach grupy Hoffman. Mutanty Drosophila w funkcji genu toll były bardzo wrażliwe na infekcje grzybicze, jednak inaktywacja genu toll nie zaburzała reaktywności na infekcje bakteryjne. Ponieważ muszki owocowe mają 9 białek, rozpoznawanie i odpowiedź na patogeny bakteryjne może być programem innych członków rodziny toll.

Homologi Toll Drosophila zostały zidentyfikowane u ssaków i nazwane receptorami Toll-like, TLR. Pierwszy scharakteryzowany ludzki TLR (obecnie określany jako TLR4) stymuluje, podobnie jak jego odpowiednik u Drosophila (ryc. 2), aktywację szlaku sygnałowego NF-kB. Dzięki temu dochodzi do ekspresji różnych cytokin i kostymulatorów, które decydują o adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Fakty te sugerowały, że receptory TLR działają jako receptory wrodzonego układu odpornościowego, co obecnie wykazano dla dwóch członków rodziny - TLR4 i TLR2.

Pierwszym dowodem na związek między TLR4 a wrodzonym układem odpornościowym było ustalenie, że jest to receptor lipopolisacharydowy u myszy. Zarówno spontaniczna mutacja, jak i celowanie w gen TLR4 u myszy pozbawia je odpowiedzi na LPS i czyni je odpornymi na wstrząs endotoksynowy. Natomiast u myszy z delecją genu TLR2 odpowiedź na lipopolisacharyd nie jest osłabiona. Tak więc stało się jasne, że to TLR4, a nie TLR2, jest wymagany do rozpoznawania lipopolisacharydów. Jednak TLR4 nie jest jedynym białkiem zaangażowanym w rozpoznawanie lipopolisacharydów. Po pierwsze, LPS oddziałuje z białkiem surowicy, białkiem wiążącym LPS, które przekazuje je do receptora makrofagów i limfocytów B CD14 przyłączonych do powierzchni komórki za pomocą kotwicy glikozylofosfoinozytolowej. Do rozpoznawania za pośrednictwem TLR wymagane jest inne białko

Ryż. 2. Szlak sygnałowy receptora Toll.

Niektóre z receptorów Toll-like (TLR) służą jako receptory rozpoznawania wzorców (PRR) we wrodzonym układzie odpornościowym. Ich rozpoznanie produktów drobnoustrojów prowadzi do aktywacji szlaku sygnałowego czynnika jądrowego-kB (NF-kB). W proponowanym przykładzie rozpoznawanie lipopolisacharydów odbywa się za pośrednictwem trzech różnych produktów genów, CD14, TLR4 i MD-2. Wydaje się, że wiązanie lipopolisacharydu z CD14 powoduje asocjację CD14 z kompleksem TLR4-MD-2 i indukuje dimeryzację TLR4. Aktywowany TLR4 rekrutuje białko adaptacyjne MyD88 związane z kinazą serynowo-treoninową do kinazy związanej z receptorem interleukiny-1 (IRAK). IRAK jest dalej fosforylowany i oddziałuje z białkiem adaptorowym czynnika 6 czynnika martwicy nowotworu (TRAF-6). Oligomeryzacja TRAF-6 aktywuje członka rodziny kinaz białkowych aktywowanych mitogenami, kinazę kinazy (MAP3K), która bezpośrednio lub pośrednio aktywuje kinazę I-kB 1 (IKK1) i kinazę I-kB 2 (IKK2). Kinazy te fosforylują I-kB w resztach seryny, wyznaczając w ten sposób I-kB do degradacji i uwalniania NF-kB, który przemieszcza się do jądra i stymuluje transkrypcyjną aktywację różnych genów odpowiedzi zapalnej i immunologicznej.

MD-2 i prawdopodobny kompleks do rozpoznawania LPS składa się z co najmniej trzech składników - CD 14, TLR4, MD-2. TLR4 i MD-2 stale

związane ze sobą, a CD14 jest zaangażowany w kompleks po związaniu LPS (Fig. 2).

Myszy z delecją TLR2 nie odpowiadają na dwa główne PAMP, peptydoglikan i lipoproteiny. U ssaków zidentyfikowano co najmniej 10 receptorów TLR, z których wszystkie biorą udział w rozpoznawaniu podstawowych wzorców drobnoustrojów, które wyzwalają wrodzoną odpowiedź układu odpornościowego. Dlatego zaburzenia w genach TLR muszą głęboko wpływać na układ odpornościowy. Na przykład myszy (C3H/HeJ) z mutacją TLR4 są bardzo podatne na zakażenie Gram-ujemne. Oczywiście polimorfizm TLR4 koreluje ze zwiększoną podatnością człowieka na zakażenie Gram-ujemne.

Zidentyfikowano mutacje zarówno w ektodomenie, jak i domenie cytoplazmatycznej ludzkiego TLR4, chociaż informacje na temat wariantów allelicznych ludzkich genów toll są ogólnie ograniczone. Okaże się, czy te mutacje wpłyną na rozpoznawanie LPS i podatność na infekcje.

rozpoznanie odporności wrodzonej

i kontrola adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej

Jak wspomniano wcześniej, adaptacyjny układ odpornościowy ma ogromną zdolność rozpoznawania prawie każdej struktury antygenowej, ale losowo generowane receptory wiążą się z antygenami niezależnie od ich pochodzenia – bakteryjnego, środowiskowego czy własnego. Natomiast receptory wrodzonego układu odpornościowego są specyficzne dla struktur znajdujących się wyłącznie na patogenach drobnoustrojowych (PAMP), więc sygnalizują obecność infekcji. Sygnały indukowane przez rozpoznanie przez wrodzony układ odpornościowy kontrolują aktywację adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych, adaptacyjny układ odpornościowy odpowiada na patogen dopiero po wykryciu go przez wrodzony układ odpornościowy. Na przykład, limfocyty T wykorzystują receptory antygenowe do rozpoznawania liganda w postaci peptydu związanego z cząsteczką MHC II na powierzchni komórki prezentującej antygen. Jednak te peptydy mogą pochodzić z własnych tkanek lub

Ryż. 3. Receptory zaangażowane w interakcję odporności wrodzonej i nabytej.

Gdy wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP) są rozpoznawane przez receptory rozpoznające wzorce (PRR), takie jak receptory podobne do 1011, generowane są sygnały, które aktywują adaptacyjny układ odpornościowy. Endocytowe RN, takie jak makrofagowy receptor mannozy, wiążą się ze ścianą drobnoustroju i pośredniczą w fagocytozie patogenu przez komórki prezentujące antygen (makrofagi, komórki dendrytyczne). Białka drobnoustrojów są przetwarzane w lizosomach w celu wytworzenia peptydów antygenowych, które tworzą kompleks z cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy II na powierzchni makrofagów. Te peptydy są rozpoznawane przez receptory komórek T. Gdy patogen jest rozpoznawany przez sygnalizację RNR, na przykład receptory podobne do IO11, aktywowane są szlaki sygnalizacyjne, które powodują ekspresję cytokin, chemokin i cząsteczek kostymulujących. Zatem RN odgrywają rolę zarówno w tworzeniu kompleksu peptyd–MHC, jak i w kostymulacji niezbędnej do aktywacji limfocytów T.

patogen drobnoustrojowy. W oparciu o rozpoznanie tylko peptydu, komórka T nie jest w stanie odróżnić siebie od obcego, ponieważ receptory antygenu są generowane losowo. Rozpoznanie liganda peptyd-MHC przez receptor antygenowy nie jest wystarczające do aktywacji komórki T. Potrzebuje co najmniej dwóch sygnałów do aktywacji - kompleksu peptydu z cząsteczką MHC II oraz sygnału kostymulującego, w którym pośredniczą np. cząsteczki CD80 lub CD86 na powierzchni komórki prezentującej antygen. Limfocyt T może zostać aktywowany tylko wtedy, gdy komórka prezentująca antygen współwyraża antygen i cząsteczki CD80 lub CD86. Rozpoznanie antygenu przy braku cząsteczek CD80 lub CD86 prowadzi do inaktywacji lub apoptozy limfocytów T.

Ekspresja cząsteczek CD80 i CD86 na powierzchni komórki prezentującej antygen jest kontrolowana przez wrodzony układ odpornościowy. Receptory typu TLR indukują pojawienie się tych cząsteczek na komórce prezentującej antygen po rozpoznaniu jej PAMP. PAMP są obecne tylko na patogenach, dlatego TNR indukują ekspresję CD80 i CD86 tylko w obecności infekcji.

Komórka T z kolei otrzymuje oba sygnały wymagane do aktywacji tylko wtedy, gdy jej receptor wiąże się z peptydem pochodzącym z patogenu, który spowodował ekspresję cząsteczek CD80 lub CD86 poprzez PAMP typu LPS (ryc. 3).

Antygeny własne nie są rozpoznawane przez receptory wrodzonego układu odpornościowego i dlatego nie indukują ekspresji SB80 lub SB86. Mechanizm ten zapewnia, że ​​normalnie aktywowane są tylko komórki T specyficzne dla patogenu. Po aktywacji T-pomocnicy kontrolują inne składniki odporności nabytej - aktywację limfocytów cytotoksycznych, limfocytów B i makrofagów. Zatem rozpoznanie przez wrodzony układ odpornościowy kontroluje wszystkie główne aspekty nabytej odpowiedzi immunologicznej poprzez rozpoznanie mikroorganizmów i indukcję sygnałów wyzwalających odporność nabytą.

Odporność wrodzona i choroba

Biorąc pod uwagę ważną rolę wrodzonego układu odpornościowego w regulacji wszystkich aspektów odporności, staje się jasne, że dysfunkcja składników tego układu

tematy są obarczone chorobami. Dwa główne rodzaje uszkodzeń genetycznych mogą prowadzić do zaburzeń immunologicznych - mutacje, które dezaktywują receptory lub cząsteczki sygnałowe zaangażowane we wrodzone rozpoznawanie, oraz mutacje, które wprowadzają je w stan trwałej aktywności. Pierwszy rodzaj mutacji prowadzi do różnych niedoborów odporności, drugi - do reakcji zapalnych i tym samym przyczyni się do rozwoju różnych stanów ze składnikiem zapalnym, w tym astmy, alergii, zapalenia stawów, reakcji autoimmunologicznych. Rzeczywiście, mutacje w receptorze mannozy i lektynie wiążącej mannan w ludzkich i mysich makrofagach powodują zwiększoną podatność na niektóre patogeny. Chociaż niewiele wiadomo na temat mutacji genu TLR, poszukiwanie polimorfizmów genu TLR zapewni nowy wgląd w przyczyny zaburzeń immunologicznych i zapalnych. Dramatycznym przykładem efektu mutacyjnej inaktywacji nieznanego komponentu szlaków sygnałowych TLR i RL-1 jest opis pacjenta ze zwiększoną podatnością na infekcje bakteryjne.

Wniosek

Odporność wrodzona jest najwcześniejszą formą obrony immunologicznej gospodarza, która pojawiła się we wczesnych stadiach ewolucji organizmów wielokomórkowych, ponieważ wiele genów wrodzonej obrony występuje nie tylko u kręgowców, ale także u bezkręgowców, a także u roślin. Wyższe kręgowce mają również adaptacyjny układ odpornościowy, którego zasady bardzo różnią się od zasad odporności wrodzonej. Losowe generowanie niezwykle zróżnicowanego zestawu receptorów antygenowych umożliwia adaptacyjnemu układowi odpornościowemu rozpoznanie praktycznie każdego antygenu. Ale ceną tej różnorodności jest niemożność odróżnienia siebie od antygenów obcych. Natomiast wrodzony układ odpornościowy wykorzystuje ograniczoną liczbę receptorów specyficznych dla konserwowanych struktur drobnoustrojów. Rozpoznanie tych struktur przez wrodzony układ odpornościowy indukuje kostymulatory, cytokiny i chemio-

które przyciągają i aktywują specyficzne dla antygenu limfocyty i wywołują adaptacyjną odpowiedź immunologiczną.

LITERATURA

1. Poseł Belvin, Anderson KV.// Annu. Obrót silnika. komórka. dev. Biol. - 1996. -T.12. -P.393-416.

2. Beutler B. //Curr. Opinia. Immunol. - 2000. -T.12. -P. 20-26.

3. Epstein J., Eichbaum Q., szeryf S., Ezekowitz RA. // Aktualn. Opinia. Immunol. - 1996. -T.8. -P.29-35.

4. Fearon D.T., Locksley RM // Nauka. - 1996. -t. 272.-P.50-53.

5 . Fraser I.P., Koziel H., Ezekowitz R.A.// Semin. Immunol. -1998. - tom 10. -P.363-372.

6. Gay NJ, Keith FJ// Natura. -1991. -T.351. -P.355-356.

7. Ghosh S., May M.J., Koop E.B. //Annu. Obrót silnika. Immunol. - 1998. -T.16. -P.225-260.

8. Hashimoto C., Hudson K.L., Anderson K.V. // Cell. - 1988. -t. 52.-P.269-279.

9. Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T. i wsp. // J. Immunol. -1999. -Tom. 162.-P.3749-3752.

10. Hoffmann J.A., Kafatos F.C., Janeway C.A., Ezekowitz R.A.// Science. -1999. -Tom. 284.-P.1313-1318.

11. Imler J.L., Hoffmann J.A. // Aktualn. Opinia. mikrobiol. - 2000. -t. 3.-P.16-22.

14. Kuhns D.B., Long Priel D.A., Gallin J.I. // J. Immunol. -1997. -Tom. -158. -P.3959-3964.

15. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart JM., Hoffmann J.A. // komórka. -1996. -Tom. 86.-P.973-983.

16. Miedżitow R., Janeway C.A. Jr // Aktualn. Opinia. Immunol. - 1997. -T.9. -P.4-9.

17. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. Jr. // Natura. -1997. -Tom 388. -P.394-397.

18. Miedżitow R, Janeway C.A. Jr. // komórka. - 1997. -t. 91.-P.295-298.

19. Połtorak A., He X., Smirnova I. i wsp. // Nauka. -1998. -Tom 282. -P.2085-2088.

20. Quershi ST, Lariviere L., Leveque G. i wsp. // J. Exp. Med. - 1999. -t. 189.-P.615-625.

21. Rock F.L., Hardiman G., Timans J.C., Kastelein R.A., Bazan J.F. //Proc. Natl. Acad. nauka. USA - 1998. - Vol. 95. -P.588-593.

22. Suzuki H., Kurihara Y., Takeya M. i in. // Natura. - 1997. -t. 386.-P.292-296.

23. Shimazu R., Akashi S., Ogata H. i in. //Do potęgi. Med. - 1999. -t.189. -P.1777-1782.

24. Thomas C.A., Li Y., Kodama T., Suzuki H., Silverstein S.C., El Khoury J.// J. Exp. Med. - 2000. -t. 19.-s. 147-156.

25. Takeuchi O., Hoshino K., Kawai T. i in. // odporność. - 1999. -T.11. -P.443-451.

26. Takeuchi O., Kaufmann A., Grote K. i in. // J. Immunol. -2000. -Tom 164. -P.554-557.

27. Wright S.D., Tobias P.S., Ulevitch R.J., Ramos R.A. // J.Exp. Med. - 1989. -T.170. -P.1231-1241.

Zawartość

Reakcja ochronna lub odporność to reakcja organizmu na zewnętrzne niebezpieczeństwo i bodźce. Wiele czynników w organizmie człowieka przyczynia się do jego obrony przed różnymi patogenami. Co to jest odporność wrodzona, w jaki sposób organizm się chroni i jaki jest jego mechanizm?

Odporność wrodzona i nabyta

Samo pojęcie odporności wiąże się z ewolucyjnie nabytymi zdolnościami organizmu do zapobiegania przedostawaniu się do niego obcych czynników. Mechanizm ich zwalczania jest inny, ponieważ rodzaje i formy odporności różnią się różnorodnością i cechami. Ze względu na pochodzenie i formację mechanizmem ochronnym może być:

• wrodzone (niespecyficzne, naturalne, dziedziczne) - czynniki ochronne w ludzkim ciele, które powstały ewolucyjnie i pomagają zwalczać obce czynniki od samego początku życia; również ten rodzaj ochrony określa odporność gatunkową człowieka na choroby charakterystyczne dla zwierząt i roślin;
• nabyte - czynniki ochronne, które powstają w procesie życia, mogą być naturalne i sztuczne. Po ekspozycji powstaje naturalna ochrona, w wyniku której organizm jest w stanie pozyskać przeciwciała przeciwko temu niebezpiecznemu czynnikowi. Sztuczna ochrona wiąże się z wprowadzeniem do organizmu gotowych przeciwciał (pasywnych) lub osłabionej postaci wirusa (aktywnych).

właściwości odporności wrodzonej

Istotną właściwością odporności wrodzonej jest stała obecność w organizmie naturalnych przeciwciał, które zapewniają pierwotną odpowiedź na atakujące organizmy chorobotwórcze. Ważną właściwością naturalnej odpowiedzi jest system komplement, który jest kompleksem białek we krwi, które zapewniają rozpoznanie i podstawową ochronę przed obcymi czynnikami. System ten realizuje następujące funkcje:

• opsonizacja to proces mocowania elementów kompleksu do uszkodzonej komórki;
• chemotaksja - zestaw sygnałów poprzez reakcję chemiczną, która przyciąga inne czynniki odpornościowe;
• błonotropowy kompleks uszkadzający - białka dopełniacza, które niszczą błonę ochronną środków opsonizowanych.

Kluczową właściwością naturalnej odpowiedzi jest obrona pierwotna, w wyniku której organizm może otrzymać dla niego informację o nowych obcych komórkach, w wyniku czego powstaje już nabyta odpowiedź, która przy dalszym zderzeniu z podobnymi patogenami, będzie gotowy do pełnej walki, bez angażowania innych czynników obronnych (stan zapalny), fagocytoza itp.).

Powstawanie odporności wrodzonej

Każda osoba ma niespecyficzną ochronę, jest ustalona genetycznie, może być dziedziczona po rodzicach. Cechą gatunkową człowieka jest to, że nie jest on podatny na szereg chorób charakterystycznych dla innych gatunków. W tworzeniu odporności wrodzonej ważną rolę odgrywa rozwój wewnątrzmaciczny i karmienie piersią po urodzeniu. Matka przekazuje dziecku ważne przeciwciała, które stanowią podstawę jego pierwszych mechanizmów obronnych. Naruszenie tworzenia naturalnych mechanizmów obronnych może prowadzić do stanu niedoboru odporności z powodu:

• narażenie na promieniowanie;
• środki chemiczne;
• patogeny podczas rozwoju płodu.

Czynniki odporności wrodzonej

Co to jest odporność wrodzona i jaki jest jej mechanizm działania? Całość ogólnych czynników odporności wrodzonej ma na celu stworzenie pewnej linii obrony organizmu przed czynnikami obcymi. Linia ta składa się z kilku barier ochronnych, które organizm buduje na drodze drobnoustrojów chorobotwórczych:

1. Nabłonek skóry, błony śluzowe są podstawowymi barierami, które mają odporność na kolonizację. Z powodu penetracji patogenu rozwija się reakcja zapalna.
2. Węzły chłonne to ważny system obronny, który zwalcza patogen, zanim dostanie się on do układu krążenia.
3. Krew - gdy infekcja dostanie się do krwi, rozwija się ogólnoustrojowa reakcja zapalna, w którą zaangażowane są specjalne komórki krwi. Jeśli drobnoustroje nie umrą we krwi, infekcja rozprzestrzenia się na narządy wewnętrzne.

wrodzone komórki odpornościowe

W zależności od mechanizmów obronnych następuje odpowiedź humoralna i komórkowa. Połączenie czynników humoralnych i komórkowych tworzy jeden system obronny. Obrona humoralna to reakcja organizmu w płynnym ośrodku, w przestrzeni pozakomórkowej. Humoralne czynniki odporności wrodzonej dzielą się na:

• specyficzne - immunoglobuliny wytwarzające limfocyty B;
• niespecyficzne – wydzieliny gruczołów, surowica krwi, lizozym, tj. płyny o właściwościach antybakteryjnych. Czynniki humoralne obejmują system komplementów.

Fagocytoza - proces wchłaniania obcych czynników, zachodzi poprzez aktywność komórkową. Komórki biorące udział w odpowiedzi organizmu dzielą się na:

• Limfocyty T to długowieczne komórki podzielone na limfocyty o różnych funkcjach (naturalni zabójcy, regulatory itp.);
• Limfocyty B - wytwarzają przeciwciała;
• neutrofile - zawierają białka antybiotykowe, mają receptory chemotaksji, dlatego migrują do miejsca zapalenia;
• eozynofile - uczestniczą w fagocytozie, odpowiadają za neutralizację robaków;
• bazofile - odpowiedzialne za reakcję alergiczną w odpowiedzi na bodźce;
• monocyty to specjalne komórki, które zamieniają się w różnego rodzaju makrofagi (tkanka kostna, płuca, wątroba itp.), pełnią wiele funkcji, m.in. fagocytoza, aktywacja komplementów, regulacja procesu zapalnego.

Stymulatory wrodzonych komórek odpornościowych

Ostatnie badania WHO pokazują, że u prawie połowy światowej populacji brakuje ważnych komórek odpornościowych – komórek NK. Z tego powodu ludzie są bardziej podatni na choroby zakaźne, onkologiczne. Istnieją jednak specjalne substancje, które stymulują aktywność zabójców, są to między innymi:

• immunomodulatory;
• adaptogeny (substancje tonizujące);
• białka czynnika przenoszącego (TB).

Najskuteczniejsza jest gruźlica, stymulatory komórek odporności wrodzonej tego typu znaleziono w siarze i żółtku jaja. Te stymulanty są szeroko stosowane w medycynie, nauczyły się izolować z naturalnych źródeł, dzięki czemu białka transfer factor są teraz swobodnie dostępne w postaci leków. Ich mechanizm działania ma na celu przywrócenie uszkodzeń w systemie DNA, ustanowienie procesów immunologicznych gatunku ludzkiego.

Wideo: odporność wrodzona

Uwaga! Informacje zawarte w artykule mają charakter wyłącznie informacyjny. Materiały artykułu nie wymagają samoleczenia. Tylko wykwalifikowany lekarz może postawić diagnozę i wydać zalecenia dotyczące leczenia, w oparciu o indywidualne cechy konkretnego pacjenta.

Znalazłeś błąd w tekście? Wybierz, naciśnij Ctrl + Enter, a my to naprawimy!

9.1. Wprowadzenie do immunologii9.1.1. Główne etapy rozwoju immunologii

Każdy człowiek na planecie (z wyjątkiem bliźniąt jednojajowych) ma przyrodzone tylko sobie uwarunkowane genetycznie cechy biopolimerów, z których zbudowane jest jego ciało. Jednak jego ciało żyje i rozwija się w bezpośrednim kontakcie z przedstawicielami przyrody ożywionej i nieożywionej oraz różnymi cząsteczkami bioorganicznymi pochodzenia naturalnego lub sztucznego, które mają aktywność biologiczną. W ludzkim ciele produkty przemiany materii i tkanki innych ludzi, zwierząt, roślin, drobnoustrojów, a także obce cząsteczki mogą zakłócać i zakłócać procesy biologiczne, zagrażając życiu jednostki. Cechą wyróżniającą te czynniki jest ich genetyczna obcość. Często takie produkty powstają wewnątrz ludzkiego ciała w wyniku syntetycznej aktywności zamieszkującej nas mikroflory, mutacji komórkowych i wszelkiego rodzaju modyfikacji makrocząsteczek, z których jesteśmy zbudowani.

Aby chronić się przed niechcianą i destrukcyjną ingerencją, ewolucja stworzyła specjalny system przeciwdziałania wśród przedstawicieli dzikiej przyrody, którego skumulowany efekt oznaczono jako odporność(od łac. odporność- wyzwolenie od czegoś, nietykalność). Terminem tym już w średniowieczu określano np. zwolnienie z płacenia podatków, a później – nienaruszalność misji dyplomatycznej. Znaczenie tego terminu dokładnie odpowiada zadaniom biologicznym wyznaczonym przez ewolucję w odniesieniu do odporności.

Najważniejsze z nich to rozpoznanie odmienności genetycznej najeźdźcy od jego własnych struktur i wyeliminowanie jego wpływu na procesy biologiczne zachodzące w organizmie za pomocą kompleksu specjalnych reakcji i mechanizmów. Ostatecznym celem działania układu odpornościowego jest utrzymanie homeostazy, integralności strukturalnej i funkcjonalnej oraz indywidualności genetycznej zarówno pojedynczego organizmu, jak i gatunku jako całości, a także opracowanie środków zapobiegających takim interwencjom w przyszłości.

Dlatego odporność jest sposobem ochrony organizmu przed genetycznie obcymi substancjami pochodzenia egzogennego i endogennego, mającym na celu utrzymanie i utrzymanie homeostazy, strukturalnej i funkcjonalnej integralności organizmu oraz genetycznej indywidualności każdego organizmu i gatunku jako całości.

Odporność jako zjawisko ogólnobiologiczne i ogólnomedyczne, jej struktury anatomiczne, mechanizmy funkcjonowania w organizmie jest badana przez specjalną naukę - immunologię. Ta nauka powstała ponad 100 lat temu. W miarę postępu wiedzy ludzkiej zmieniały się poglądy na odporność, jej rolę w organizmie, mechanizmy reakcji immunologicznych, poszerzał się zakres praktycznego wykorzystania osiągnięć immunologii, a co za tym idzie, sama definicja immunologii jako nauki zmieniony. Immunologia jest często interpretowana jako nauka, która bada specyficzną odporność na patogeny chorób zakaźnych i opracowuje sposoby ochrony przed nimi. Jest to pogląd jednostronny, który nie zapewnia kompleksowego, kompleksowego zrozumienia nauki, opartego na istocie i mechanizmach odporności oraz jej roli w życiu organizmu. Na obecnym etapie rozwoju doktryny odporności immunologię można zdefiniować jako ogólną naukę biologiczną i ogólnomedyczną, która bada metody i mechanizmy ochrony organizmu przed genetycznie obcymi substancjami pochodzenia egzogennego i endogennego w celu utrzymania homeostazy, strukturalna i funkcjonalna integralność organizmu oraz indywidualność genetyczna osobnika i gatunku jako całości. Taka definicja podkreśla, że ​​immunologia jako nauka jest taka, niezależnie od przedmiotu badań: człowieka, zwierząt czy roślin. Oczywiście podstawa anatomiczna i fizjologiczna, zestaw mechanizmów i reakcji, a także sposoby ochrony przed antygenami u przedstawicieli zwierzęcia

a świat roślin będzie się różnić, ale podstawowa istota odporności na to się nie zmieni. W immunologii istnieją trzy obszary: immunologia medyczna (homoimmunologia), zooimmunologia i fitoimmunologia, które badają odporność odpowiednio u ludzi, zwierząt i roślin, aw każdym z nich - ogólną i szczególną. Jednym z jego najważniejszych działów jest immunologia medyczna. Dziś immunologia medyczna rozwiązuje tak ważne problemy, jak diagnostyka, zapobieganie i leczenie chorób zakaźnych (immunoprofilaktyka lub wakcynologia), stanów alergicznych (alergologia), nowotworów złośliwych (immunoonkologia), chorób, w których mechanizmie odgrywają rolę procesy immunopatologiczne ( immunopatologia), relacje immunologiczne matki i płodu na wszystkich etapach rozrodu (immunologia rozrodu), bada mechanizmy odpornościowe i wnosi praktyczny wkład w rozwiązanie problemu przeszczepiania narządów i tkanek (immunologia transplantacyjna); można też wyróżnić immunohematologię badającą relacje między dawcą a biorcą podczas transfuzji krwi, immunofarmakologię badającą wpływ substancji leczniczych na procesy immunologiczne. W ostatnich latach pojawiła się immunologia kliniczna i środowiskowa. Immunologia kliniczna zajmuje się badaniem i rozwijaniem problemów diagnozowania i leczenia chorób wynikających z wrodzonych (pierwotnych) i nabytych (wtórnych) niedoborów odporności, natomiast immunologia środowiskowa zajmuje się wpływem różnych czynników środowiskowych (klimatograficznych, społecznych, zawodowych itp.) na układ odpornościowy .

Chronologicznie, immunologia jako nauka minęła już dwa duże okresy (Ulyankina T.I., 1994): okres protoimmunologii (od starożytności do lat 80. XIX wieku), związany ze spontaniczną, empiryczną wiedzą o reakcjach obronnych organizmu oraz okres pojawienia się immunologii eksperymentalnej i teoretycznej (od lat 80. XIX wieku do drugiej dekady XX wieku). W drugim okresie zakończono kształtowanie się immunologii klasycznej, która miała głównie charakter immunologii zakaźnej. Od połowy XX wieku immunologia wkroczyła w trzeci, molekularny okres genetyczny, który trwa do dziś. Okres ten charakteryzuje się szybkim rozwojem immunologii molekularnej i komórkowej oraz immunogenetyki.

Ponad 200 lat temu angielski lekarz E. Jenner zaproponował ochronę przed zachorowaniem na ospę przez zaszczepienie osoby chorej na ospę krowiankę, ale ta obserwacja była czysto empiryczna. Dlatego za założycieli immunologii naukowej uważa się francuskiego chemika L. Pasteura, który odkrył zasadę szczepień, rosyjski naukowiec zoolog I.I. Miecznikow - autor doktryny fagocytozy i niemiecki biochemik P. Ehrlich, który sformułował hipotezę przeciwciał. W 1888 r. za wybitne zasługi L. Pasteura dla ludzkości powstał Instytut Immunologii (obecnie Instytut Pasteura), który był szkołą, wokół której zrzeszali się immunolodzy z wielu krajów. Rosyjscy naukowcy aktywnie uczestniczyli w tworzeniu i rozwoju immunologii. Od ponad 25 lat I.I. Miecznikow był zastępcą dyrektora ds. nauki w Instytucie Pasteura, tj. był jego najbliższym asystentem i współpracownikiem. W Instytucie Pasteura pracowało wielu wybitnych rosyjskich naukowców: M. Bezredka, N.F. Gamaleya, LA Tarasowicz, G.N. Gabrichevsky, I.G. Sawczenko, S.V. Korshun, Dania Zabołotnego, V.A. Barykin, N.Ya. i F.Ya. Czystowicze i wielu innych. Naukowcy ci nadal rozwijali tradycje Pasteura i Miecznikowa w immunologii i zasadniczo stworzyli rosyjską szkołę immunologii.

Rosyjscy naukowcy posiadają wiele wybitnych odkryć w dziedzinie immunologii: I.I. Miecznikow położył podwaliny pod doktrynę fagocytozy, V.K. Vysokovich był jednym z pierwszych, którzy sformułowali rolę układu siateczkowo-śródbłonkowego w odporności, G.N. Gabrichevsky opisał zjawisko chemotaksji leukocytów, F.Ya. Chistovich stał u początków odkrycia antygenów tkankowych, M. Raisky ustalił zjawisko ponownego szczepienia, tj. pamięć immunologiczna, M. Sacharow - jeden z twórców doktryny anafilaksji, acad. LA. Zilber stał u początków doktryny antygenów nowotworowych, acad. P.F. Zdrodovsky uzasadnił fizjologiczny kierunek w immunologii, acad. R.V. Pietrow wniósł znaczący wkład w rozwój immunologii niezakaźnej.

Rosyjscy naukowcy są słusznie liderami w opracowywaniu podstawowych i stosowanych problemów wakcynologii i ogólnie immunoprofilaktyki. Nazwiska twórców szczepionek przeciwko tularemii (B.Ya. Elbert i N.A. Gaisky), wąglikowi (N.N. Ginzburg), polio są dobrze znane w naszym kraju i za granicą.

lit (M.P. Chumakov, A.A. Smorodintsev), odra, zapalenie ślinianek, grypa (AA Smorodintsev), gorączka Q i tyfus (P.F. Zdrodovsky), polianatoksyny przeciw zakażeniom ran i zatruciu jadem kiełbasianym (A. A. Vorobyov, G. V. Vygodchikov, itp. Russian Burgas. P. P. naukowcy brali czynny udział w opracowywaniu szczepionek i innych preparatów immunobiologicznych, strategii i taktyk immunoprofilaktyki, globalnej eliminacji i redukcji poziomu chorób zakaźnych. W szczególności, z ich inicjatywy i przy ich pomocy, na świecie zwalczono ospę (V.M. Żdanow, O.G. Andzhaparidze), poliomyelitis (M.P. Chumakov, S.G. Drozdov).

Immunologia w stosunkowo krótkim okresie historycznym osiągnęła znaczące wyniki w redukcji i eliminacji chorób człowieka, zachowaniu i utrzymaniu zdrowia ludzi na naszej planecie.

9.1.2. Rodzaje odporności

Umiejętność rozpoznawania obcych struktur i ochrony własnego ciała przed najeźdźcami wykształciła się dość wcześnie. Organizmy niższe, w szczególności bezkręgowce (gąbki, koelenteraty, robaki), posiadają już elementarne systemy ochrony przed wszelkimi substancjami obcymi. Organizm ludzki, jak wszystkie zwierzęta stałocieplne, posiada już złożony system przeciwdziałania genetycznie obcym czynnikom. Jednak budowa anatomiczna, funkcje fizjologiczne i reakcje zapewniające taką ochronę u niektórych gatunków zwierząt, u ludzi i organizmów niższych, w zależności od poziomu rozwoju ewolucyjnego, znacznie się różnią.

Tak więc fagocytoza i hamowanie allogeniczne, jako jedna z wczesnych filogenetycznych reakcji obronnych, są nieodłączne dla wszystkich organizmów wielokomórkowych; zróżnicowane komórki podobne do leukocytów, które pełnią funkcje odporności komórkowej, pojawiają się już w koelenteratach i mięczakach; cyklostomy (minogi) mają zaczątki grasicy, limfocyty T, immunoglobuliny, pamięć immunologiczną; ryby mają już narządy limfatyczne typowe dla zwierząt wyższych - grasicę i śledzionę, komórki plazmatyczne i przeciwciała klasy M; ptaki mają centralny narząd odporności w postaci worka Fabrycjusza, mają zdolność natychmiastowej reakcji w postaci nadwrażliwości

rodzaj. Wreszcie u ssaków układ odpornościowy osiąga najwyższy poziom rozwoju: powstają układy komórek odpornościowych T, B i A, zachodzi ich współdziałanie, zdolność do syntezy immunoglobulin różnych klas i form odpowiedzi immunologicznej wydaje.

W zależności od poziomu rozwoju ewolucyjnego, cech i złożoności utworzonego układu odpornościowego, zdolności tego ostatniego do reagowania pewnymi reakcjami na antygeny, w immunologii zwyczajowo rozróżnia się niektóre rodzaje odporności.

W ten sposób wprowadzono pojęcie odporności wrodzonej i nabytej (ryc. 9.1). Odporność wrodzona, czyli gatunkowa, jest też dziedziczna, genetyczna, konstytucyjna – jest to genetycznie utrwalona, ​​dziedziczna odporność osobników danego gatunku na jakikolwiek czynnik obcy wykształcony w procesie filogenezy. Przykładem jest odporność człowieka na niektóre patogeny, w tym te szczególnie niebezpieczne dla zwierząt gospodarskich (księgosusz, choroba rzekomego pomoru drobiu, ospa końska itp.), niewrażliwość człowieka na bakteriofagi infekujące komórki bakteryjne. Odporność gatunkową można wyjaśnić z różnych pozycji: niezdolność obcego czynnika do przylegania do komórek i cząsteczek docelowych, które determinują początek procesu patologicznego i aktywacji układu odpornościowego, jego szybkie zniszczenie przez enzymy makroorganizmów oraz brak warunków do kolonizacja makroorganizmu.

Odporność gatunkowa może być absolutny oraz względny. Na przykład żaby niewrażliwe na toksynę tężcową reagują na jej podanie podwyższeniem temperatury ciała. Zwierzęta laboratoryjne, które są niewrażliwe na jakikolwiek czynnik obcy, reagują na niego na tle wprowadzenia leków immunosupresyjnych lub usunięcia ośrodkowego narządu odporności - grasicy.

Odporność nabyta to odporność na wrażliwy na nią obcy czynnik ludzkiego lub zwierzęcego organizmu, nabyta w procesie indywidualnego rozwoju, tj. rozwój każdej osoby. Jego podstawą jest siła ochrony immunologicznej, która jest realizowana tylko wtedy, gdy jest to konieczne i pod pewnymi warunkami. Odporność nabyta, a raczej jej efekt końcowy, nie jest dziedziczona sama z siebie (w przeciwieństwie do potencji oczywiście), jest indywidualnym doświadczeniem życiowym.

Ryż. 9.1. Klasyfikacja rodzajów odporności

Wyróżnić naturalny oraz sztuczny nabyta odporność. Przykładem naturalnej odporności nabytej u ludzi jest odporność na infekcje występujące po chorobie zakaźnej (tzw. odporność poinfekcyjna), np. po szkarlatynie. Sztuczna odporność nabyta jest tworzona celowo w celu ukształtowania odporności organizmu

określonemu czynnikowi poprzez wprowadzenie specjalnych preparatów immunobiologicznych, takich jak szczepionki, surowice odpornościowe, komórki immunokompetentne (patrz rozdział 14).

Nabyta odporność może być aktywny oraz bierny. czynna odporność ze względu na bezpośrednie zaangażowanie układu odpornościowego w proces jego powstawania (na przykład odporność poszczepienna, po infekcji). Odporność bierna Powstaje w wyniku wprowadzenia do organizmu gotowych odczynników immunologicznych, które mogą zapewnić niezbędną ochronę. Leki te obejmują przeciwciała (preparaty immunoglobulin i surowice odpornościowe) i limfocyty. Bierna odporność powstaje u płodu w okresie embrionalnym z powodu przenikania przeciwciał matczynych przez łożysko, a podczas karmienia piersią - gdy dziecko wchłania przeciwciała zawarte w mleku.

Ponieważ w tworzeniu odporności biorą udział komórki układu odpornościowego i czynniki humoralne, zwyczajowo różnicuje się odporność czynną w zależności od tego, który ze składników reakcji immunologicznych odgrywa wiodącą rolę w tworzeniu ochrony przed antygenem. W związku z tym rozróżnij humoralna, komórkowa odporność. Przykładem odporności komórkowej jest odporność na przeszczep, w której wiodącą rolę w odporności odgrywają cytotoksyczne limfocyty zabójcze. Odporność w zakażeniach toksynami (błonica) i zatruciach (tężec, zatrucie jadem kiełbasianym) jest spowodowana głównie przeciwciałami (antytoksynami).

W zależności od kierunku odporności, tj. charakter agenta obcego, sekret antytoksyczne, antywirusowe, antygrzybicze, antybakteryjne, antypierwotniacze, transplantacyjne, antynowotworowe i inne rodzaje odporności.

Odporność może być utrzymana, utrzymywana albo pod nieobecność, albo tylko w obecności obcego czynnika w ciele. W pierwszym przypadku taki środek pełni rolę czynnika wyzwalającego i nazywa się odporność jałowy w sekundę - niesterylny. Przykładem odporności sterylnej jest odporność poszczepienna wraz z wprowadzeniem zabitych szczepionek, a odporności niesterylnej to odporność na gruźlicę, która jest utrzymywana przez stałą obecność Mycobacterium tuberculosis w organizmie.

odporność może być systemowe, tych. uogólnione, rozprzestrzeniające się na całe ciało i lokalny, w którym

występuje wyraźniejszy opór poszczególnych narządów i tkanek. Z reguły, biorąc pod uwagę specyfikę budowy anatomicznej i organizacji funkcjonowania, pojęcie „odporności miejscowej” stosuje się w odniesieniu do odporności błon śluzowych (dlatego czasami nazywa się ją błoną śluzową) i skóry. Taki podział jest również warunkowy, ponieważ w procesie tworzenia odporności te rodzaje odporności mogą przechodzić między sobą.

9.2. odporność wrodzona

Wrodzony(gatunkowe, genetyczne, konstytucyjne, naturalne, niespecyficzne) odporność- jest to odporność na czynniki zakaźne (lub antygeny) rozwinięta w procesie filogenezy, dziedziczna, nieodłączna dla wszystkich osobników tego samego gatunku.

Główną cechą czynników biologicznych i mechanizmów zapewniających taką odporność jest obecność w organizmie gotowych (wstępnie uformowanych) efektorów, które są w stanie zapewnić szybkie zniszczenie patogenu, bez długotrwałych reakcji przygotowawczych. Stanowią pierwszą linię obrony organizmu przed agresją zewnętrzną drobnoustrojów lub antygenów.

9.2.1. Czynniki odporności wrodzonej

Jeśli weźmiemy pod uwagę trajektorię ruchu patogennego drobnoustroju w dynamice procesu zakaźnego, łatwo zauważyć, że organizm buduje różne linie obrony na tej ścieżce (tabela 9.1). Przede wszystkim jest to nabłonek powłokowy skóry i błon śluzowych, który ma odporność na kolonizację. Jeżeli patogen zostanie uzbrojony w odpowiednie czynniki inwazyjne, to wnika do tkanki podnabłonkowej, gdzie rozwija się ostra reakcja zapalna ograniczająca patogen przy bramie wejściowej. Kolejną stacją na drodze patogenu są regionalne węzły chłonne, gdzie limfa jest transportowana przez naczynia limfatyczne drenujące tkankę łączną. Naczynia limfatyczne i węzły reagują na wprowadzenie rozwoju zapalenia naczyń chłonnych i zapalenia węzłów chłonnych. Po pokonaniu tej bariery drobnoustroje przenikają do krwi przez odprowadzające naczynia limfatyczne - w odpowiedzi może rozwinąć się ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna.

weterynarz. Jeśli drobnoustrój nie umiera we krwi, rozprzestrzenia się krwiopochodnie do narządów wewnętrznych - rozwijają się uogólnione formy infekcji.

Tabela 9.1. Czynniki i mechanizmy odporności przeciwzakaźnej (zasada warstwowej ochrony przeciwdrobnoustrojowej według Mayansky A.N., 2003)

Czynniki odporności wrodzonej obejmują:

Skóra i błony śluzowe;

Czynniki komórkowe: neutrofile, makrofagi, komórki dendrytyczne, eozynofile, bazofile, naturalni zabójcy;

Czynniki humoralne: układ dopełniacza, rozpuszczalne receptory dla struktur powierzchniowych mikroorganizmów (struktury wzorcowe), peptydy przeciwdrobnoustrojowe, interferony.

Skóra i błony śluzowe. Cienka warstwa komórek nabłonkowych wyściełających powierzchnię skóry i błon śluzowych stanowi barierę praktycznie nieprzepuszczalną dla mikroorganizmów. Oddziela sterylne tkanki ciała od mikrobiologicznego świata zewnętrznego.

Skóra pokryty warstwowym nabłonkiem płaskonabłonkowym, w którym wyróżnia się dwie warstwy: zrogowaciałą i podstawową.

Keratynocyty warstwy rogowej to martwe komórki odporne na działanie agresywnych związków chemicznych. Na ich powierzchni nie znajdują się receptory dla cząsteczek adhezyjnych drobnoustrojów, dlatego są one wysoce odporne na kolonizację i stanowią najbardziej niezawodną barierę dla większości bakterii, grzybów, wirusów i pierwotniaków. Wyjątkiem jest S. aureus, ks. trądzik, I. pestis, i najprawdopodobniej przenikają albo przez mikropęknięcia, albo za pomocą owadów wysysających krew, albo przez usta gruczołów potowych i łojowych. Najbardziej narażone są ujścia gruczołów łojowych i potowych, mieszki włosowe w skórze, ponieważ tutaj warstwa zrogowaciałego nabłonka staje się cieńsza. W ochronie tych obszarów ważną rolę odgrywają produkty gruczołów potowych i łojowych zawierające mleko, kwasy tłuszczowe, enzymy, peptydy przeciwbakteryjne, które mają działanie przeciwdrobnoustrojowe. To w ustach przydatków skóry znajduje się głęboko zasiedlająca mikroflora, tworząca mikrokolonie i wytwarzająca czynniki ochronne (patrz rozdział 4).

W naskórku oprócz keratynocytów występują jeszcze dwa rodzaje komórek - komórki Langerhansa i komórki Greensteina (przetworzone naskórki, które stanowią 1-3% kariocytów warstwy podstawnej). Komórki Langerhansa i Greensteina są pochodzenia szpikowego i są klasyfikowane jako dendrytyczne. Zakłada się, że te komórki mają przeciwne funkcje. Komórki Langerhansa biorą udział w prezentacji antygenu, indukują odpowiedź immunologiczną, a komórki Greensteina wytwarzają cytokiny, które je tłumią.

reakcje śluzowe w skórze. Typowe keratynocyty i komórki dendrytyczne naskórka wraz ze strukturami limfoidalnymi skóry właściwej są aktywnie zaangażowane w reakcje odporności nabytej (patrz poniżej).

Zdrowa skóra ma wysoką zdolność samooczyszczania. Łatwo to udowodnić, jeśli na jej powierzchnię zaaplikowane zostaną bakterie nietypowe dla skóry - po pewnym czasie takie drobnoustroje znikają. Metody oceny działania bakteriobójczego skóry opierają się na tej zasadzie.

Błony śluzowe. Większość infekcji nie zaczyna się na skórze, ale na błonach śluzowych. Wynika to po pierwsze z ich większej powierzchni (błona śluzowa ok. 400 m2, skóra ok. 2 m2), a po drugie z mniejszym zabezpieczeniem.

Błony śluzowe nie mają nabłonka wielowarstwowego płaskiego. Na ich powierzchni znajduje się tylko jedna warstwa nabłonków. W jelicie jest to jednowarstwowy nabłonek cylindryczny, komórki wydzielnicze kubkowe i komórki M (komórki nabłonka błonowego) zlokalizowane w warstwie nabłonków pokrywających nagromadzenie limfoidalne. Komórki M są najbardziej podatne na przenikanie wielu patogennych mikroorganizmów ze względu na szereg cech: obecność specyficznych receptorów dla niektórych mikroorganizmów (Salmonella, Shigella, patogenna Escherichia itp.), których nie ma na sąsiednich enterocytach; cienka warstwa śluzowa; zdolność do endocytozy i pipocytozy, co zapewnia ułatwiony transport antygenów i drobnoustrojów z przewodu jelitowego do tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową (patrz rozdział 12); brak potężnego aparatu lizosomalnego, charakterystycznego dla makrofagów i neutrofili, dzięki któremu bakterie i wirusy przemieszczają się do przestrzeni podnabłonkowej bez zniszczenia.

Komórki M należą do ewolucyjnie ukształtowanego systemu ułatwionego transportu antygenów do komórek immunokompetentnych, a bakterie i wirusy wykorzystują ten szlak do ich translokacji przez barierę nabłonkową.

Podobnie jak jelitowe komórki M, nabłonki związane z tkanką limfoidalną znajdują się w błonach śluzowych drzewa oskrzelowo-pęcherzykowego, nosogardzieli i układzie rozrodczym.

Odporność na kolonizację nabłonka powłokowego. Każdy proces zakaźny zaczyna się od adhezji patogenu do

powierzchni wrażliwych nabłonków (z wyjątkiem drobnoustrojów przenoszonych przez ukąszenia owadów lub w pionie, tj. od matki do płodu). Dopiero zdobywając przyczółek, drobnoustroje nabywają zdolność namnażania się przy bramie wejściowej i tworzenia kolonii. W kolonii gromadzą się toksyny i enzymy patogeniczne w ilości niezbędnej do pokonania bariery nabłonkowej. Ten proces nazywa się kolonizacją. Przez odporność na kolonizację rozumie się odporność nabłonka skóry i błon śluzowych na kolonizację przez obce drobnoustroje. Odporność na kolonizację błon śluzowych zapewnia mucyna wydzielana przez komórki kubkowe i tworząca na powierzchni złożony biofilm. W tę biowarstwę wbudowane są wszystkie narzędzia ochronne: rezydująca mikroflora, substancje bakteriobójcze (lizozym, laktoferyna, toksyczne metabolity tlenu, azotu itp.), wydzielnicze immunoglobuliny, fagocyty.

Rola normalnej mikroflory(patrz rozdział 4.3). Najważniejszym mechanizmem udziału rezydentnej mikroflory w odporności na kolonizację jest ich zdolność do wytwarzania bakteriocyn (substancji antybiotykopodobnych), krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, kwasu mlekowego, siarkowodoru, nadtlenku wodoru. Takie właściwości posiadają lakto-, bifidobakterie, bakterioidy.

Dzięki aktywności enzymatycznej bakterii beztlenowych w jelicie następuje dekoniugacja kwasów żółciowych z wytworzeniem kwasu deoksycholowego, który jest toksyczny dla bakterii patogennych i oportunistycznych.

Mucin wraz z polisacharydami wytwarzanymi przez rezydujące bakterie (w szczególności lactobacilli) tworzy wyraźny glyconalix (biofilm) na powierzchni błon śluzowych, który skutecznie osłania miejsca adhezji i czyni je niedostępnymi dla przypadkowych bakterii. Komórki kubkowe tworzą mieszaninę sialo- i sulfomucyn, których stosunek zmienia się w różnych biotonach. Specyfika składu mikroflory w różnych niszach ekologicznych w dużej mierze zależy od ilości i jakości mucyny.

Komórki fagocytarne i produkty ich degranulacji. Makrofagi i neutrofile migrują do biowarstwy śluzowej na powierzchni nabłonka. Wraz z fagocytozą komórki te wydzielają biocyd-

Nowe produkty na zewnątrz zawarte w ich lizosomach (lizozym, peroksydaza, laktoferyna, defanzyny, toksyczne metabolity tlenu, azotu), które zwiększają antybakteryjne właściwości sekretów.

Czynniki chemiczne i mechaniczne. W odporności nabłonka powłokowego błon śluzowych ważną rolę odgrywają sekrety o wyraźnych właściwościach biobójczych, antyadhezyjnych: łzy, ślina, sok żołądkowy, enzymy i kwasy żółciowe jelita cienkiego, sekrety układu rozrodczego szyjki i pochwy kobiet.

Dzięki celowym ruchom - perystaltyce mięśni gładkich w jelitach, rzęskom nabłonka rzęskowego w drogach oddechowych, moczu w układzie moczowym - powstałe tajemnice wraz z zawartymi w nich mikroorganizmami poruszają się w kierunku wyjścia i są wyprowadzane.

Odporność na kolonizację błon śluzowych jest wzmacniana przez wydzielnicze immunoglobuliny A, syntetyzowane przez tkankę limfoidalną związaną z błoną śluzową.

Powłokowy nabłonek błony śluzowej stale się regeneruje dzięki komórkom macierzystym znajdującym się w grubości błon śluzowych. W jelicie funkcję tę pełnią komórki krypty, w których wraz z komórkami macierzystymi znajdują się komórki Panetha - specjalne komórki, które syntetyzują białka przeciwbakteryjne (lizozym, peptydy kationowe). Białka te chronią nie tylko komórki macierzyste, ale także komórki nabłonka powłokowego. Wraz ze stanem zapalnym w ścianie błony śluzowej wzrasta produkcja tych białek.

Odporność na kolonizację nabłonka powłokowego zapewnia cały zestaw mechanizmów ochronnych odporności wrodzonej i nabytej (immunoglobuliny wydzielnicze) i jest podstawą odporności organizmu na większość drobnoustrojów żyjących w środowisku zewnętrznym. Brak swoistych receptorów na komórkach nabłonka dla niektórych drobnoustrojów wydaje się być podstawowym mechanizmem genetycznej oporności zwierząt jednego gatunku na drobnoustroje chorobotwórcze dla zwierząt innego gatunku.

9.2.2. Czynniki komórkowe

Neutrofile i makrofagi. Zdolność do endocytozy (absorpcja cząstek z utworzeniem wewnątrzkomórkowej wakuoli) jest

dać wszystkie komórki eukariotyczne. W ten sposób do komórek wnika wiele patogennych mikroorganizmów. Jednak większość zainfekowanych komórek nie ma mechanizmów (lub są one słabe), które zapewniają zniszczenie patogenu. W procesie ewolucji w organizmie organizmów wielokomórkowych powstały wyspecjalizowane komórki, które mają potężne systemy zabijania wewnątrzkomórkowego, których głównym „zawodem” jest fagocytoza (z greckiego. fagos- pożeram cytos- komórka) - wchłanianie cząstek o średnicy co najmniej 0,1 mikrona (w przeciwieństwie do pinocytozy - wchłanianie cząstek o mniejszej średnicy i makrocząsteczek) oraz niszczenie wychwyconych drobnoustrojów. Właściwości te posiadają leukocyty wielojądrzaste (głównie neutrofile) i fagocyty jednojądrzaste (komórki te są czasami nazywane fagocytami profesjonalnymi).

Ideę ochronnej roli komórek ruchliwych (mikro- i makrofagów) po raz pierwszy sformułował w 1883 r. I.I. Miecznikowa, który otrzymał Nagrodę Nobla w 1909 roku za stworzenie komórkowej-humoralnej teorii odporności (we współpracy z P. Ehrlichem).

Neutrofile i fagocyty jednojądrzaste mają wspólne pochodzenie szpikowe z hematopoetycznych komórek macierzystych. Komórki te różnią się jednak szeregiem właściwości.

Neutrofile to najliczniejsza i najbardziej ruchliwa populacja fagocytów, której dojrzewanie rozpoczyna się i kończy w szpiku kostnym. Około 70% wszystkich neutrofili jest magazynowane jako rezerwa w magazynach szpiku kostnego, skąd pod wpływem odpowiednich bodźców (cytokiny prozapalne, produkty pochodzenia drobnoustrojowego, składnik C5a dopełniacza, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kortykosteroidy, katecholaminy), mogą szybko przemieszczać się przez krew do ogniska zniszczenia tkanek i uczestniczyć w rozwoju ostrej reakcji zapalnej. Neutrofile są „siłą szybkiego reagowania” w systemie obrony przeciwdrobnoustrojowej.

Neutrofile są komórkami krótko żyjącymi, ich żywotność wynosi około 15 dni. Ze szpiku kostnego przedostają się do krwioobiegu jako dojrzałe komórki, które utraciły zdolność różnicowania się i proliferacji. Z krwi neutrofile przemieszczają się do tkanek, w których albo umierają, albo wychodzą na powierzchnię błon śluzowych, gdzie kończą swój cykl życiowy.

Fagocyty jednojądrzaste są reprezentowane przez promonocyty szpiku kostnego, monocyty krwi i makrofagi tkankowe. Monocyty, w przeciwieństwie do neutrofili, są niedojrzałymi komórkami, które dostając się do krwiobiegu i dalej do tkanek, dojrzewają do makrofagów tkankowych (opłucnej i otrzewnowej, komórek Kupffera wątroby, pęcherzyków płucnych, komórek międzypalcowych węzłów chłonnych, szpiku kostnego, osteoklastów, mikrogliocytów , komórki nerki mezangialnej, komórki Sertoli jądra, komórki Langerhansa i Greensteina skóry). Żywotność fagocytów jednojądrzastych wynosi od 40 do 60 dni. Makrofagi nie są komórkami bardzo szybkimi, ale są rozproszone we wszystkich tkankach i w przeciwieństwie do neutrofili nie potrzebują tak pilnej mobilizacji. Jeśli będziemy kontynuować analogię z neutrofilami, to makrofagi w układzie odporności wrodzonej są „siłami specjalnymi”.

Ważną cechą neutrofili i makrofagów jest obecność w ich cytoplazmie dużej liczby lizosomów - granulek o wielkości 200-500 nm zawierających różne enzymy, produkty bakteriobójcze i biologicznie czynne (lizozym, mieloperoksydaza, defensyny, białko bakteriobójcze, laktoferyna, proteinazy, katepsyny, kolagenaza, itp.). d.). Dzięki tak zróżnicowanemu „uzbrojeniu” fagocyty mają potężny potencjał niszczący i regulacyjny.

Neutrofile i makrofagi są wrażliwe na wszelkie zmiany homeostazy. W tym celu są wyposażone w bogaty arsenał receptorów zlokalizowanych na ich błonie cytoplazmatycznej (ryc. 9.2):

Receptory rozpoznawania obcych - Receptory Toll-podobne (Receptor Toll-podobny- tlr), po raz pierwszy odkryta przez A. Poltoraka w 1998 roku u muszki owocowej, a następnie znaleziona w neutrofilach, makrofagach i komórkach dendrytycznych. Pod względem znaczenia odkrycie receptorów Toll-podobnych jest porównywalne z wcześniejszym odkryciem receptorów rozpoznających antygen w limfocytach. Receptory Toll-podobne nie rozpoznają antygenów, których różnorodność jest niezwykle duża z natury (około 10-18 wariantów), ale grubsze powtarzalne wzorce węglowodanów i lipidów molekularnych - struktury wzorców (z angielskiego. wzorzec- wzór), które nie znajdują się na komórkach organizmu żywiciela, ale są obecne w pierwotniakach, grzybach, bakteriach, wirusach. Repertuar takich wzorów jest niewielki i wynosi około 20 sztuk.

Ryż. 9.2. Struktury funkcjonalne makrofaga (schemat): AG - antygen; DT - determinanta antygenowa; FS - fagosom; LS - lizosom; LF - enzymy lizosomalne; PL, fagolizosom; PAG - przetworzony antygen; G-II - antygen zgodności tkankowej klasy II (MHC II); Fc - receptor dla fragmentu Fc cząsteczki immunoglobuliny; C1, C3a, C5a – receptory składników dopełniacza; y-IFN - receptor dla y-MFN; C - wydzielanie składników dopełniacza; PR - wydzielanie rodników nadtlenkowych; ILD-1 - wydzielanie; TNF - wydzielanie czynnika martwicy nowotworu; SF - wydzielanie enzymów

wojownicy. myto receptory podobne to rodzina glikoprotein błonowych, znanych jest 11 typów takich receptorów, zdolnych do rozpoznawania całej palety wzorzec-struktury mikroorganizmów (lipopolisacharydy, gliko-, lipoproteiny-

das, kwasy nukleinowe, białka szoku cieplnego itp.). Oddziaływanie receptorów Toll-podobnych z odpowiednimi ligandami wyzwala transkrypcję genów cytokin prozapalnych i cząsteczek kostymulujących, które są niezbędne do migracji, adhezji komórek, fagocytozy i prezentacji antygenu limfocytom;

Receptory mannozy-fukozy rozpoznające węglowodanowe składniki struktur powierzchniowych mikroorganizmów;

Receptory śmieci (receptor padlinożerny)- do wiązania błon fosfolipidowych i składników własnych zniszczonych komórek. Uczestniczyć w fagocytozie uszkodzonych i umierających komórek;

Receptory dla składników dopełniacza C3b i C4c;

Receptory dla fragmentów Fc IgG. Receptory te, podobnie jak receptory składników dopełniacza, odgrywają ważną rolę w wiązaniu kompleksów immunologicznych i fagocytozy bakterii znakowanych immunoglobulinami i dopełniaczem (efekt opsonizacji);

Receptory dla cytokin, chemokin, hormonów, leukotrienów, prostaglandyn itp. pozwalają na interakcję z limfocytami i reagują na wszelkie zmiany w środowisku wewnętrznym organizmu.

Główną funkcją neutrofili i makrofagów jest fagocytoza. Fagocytoza to proces wchłaniania przez komórkę cząsteczek lub dużych kompleksów wielkocząsteczkowych. Składa się z kilku kolejnych etapów:

Aktywacja i chemotaksja - celowy ruch komórek w kierunku obiektu fagocytozy w kierunku wzrostu stężenia chemoatraktantów, w których rolę odgrywają chemokiny, składniki dopełniacza i komórki drobnoustrojów, produkty degradacji tkanek organizmu;

Adhezja (przyczepienie) cząstek do powierzchni fagocytu. Ważną rolę w adhezji odgrywają receptory Toll-podobne, a także receptory dla fragmentu Fc immunoglobuliny i składnika dopełniacza C3b (taka fagocytoza nazywana jest fagocytozą immunologiczną). Składniki komplementarne immunoglobuliny M, G, C3b-, C4b zwiększają adhezję (są opsoninami), służą jako pomost między komórką drobnoustroju a fagocytem;

Absorpcja cząstek, ich zanurzenie w cytoplazmie i tworzenie wakuoli (fagosom);

Zabijanie (zabijanie) i trawienie wewnątrzkomórkowe. Po wchłonięciu cząstki fagosomu łączą się z lizosomami - powstaje fagolizosom, w którym bakterie giną pod działaniem bakteriobójczych produktów ziarnistych (układ bakteriobójczy niezależny od tlenu). Jednocześnie w komórce wzrasta zużycie tlenu i glukozy - rozwija się tak zwana eksplozja oddechowa (oksydacyjna), która prowadzi do powstawania toksycznych metabolitów tlenu i azotu (H 2 O 2, nadtlenek O 2 , podchloryn kwas, pyroxynitrite), które mają wysoką aktywność bakteriobójczą (system bakteriobójczy zależny od tlenu). Nie wszystkie mikroorganizmy są wrażliwe na bakteriobójcze układy fagocytów. Gonokoki, paciorkowce, prątki i inne przeżywają po kontakcie z fagocytami, taką fagocytozę nazywa się niekompletną.

Fagocyty, oprócz fagocytozy (endocytozy), mogą przeprowadzać swoje reakcje cytotoksyczne przez egzocytozę – uwalniając swoje granulki na zewnątrz (degranulacja) – w ten sposób fagocyty dokonują pozakomórkowego zabijania. Neutrofile, w przeciwieństwie do makrofagów, są zdolne do tworzenia zewnątrzkomórkowych pułapek bakteriobójczych - podczas aktywacji komórka wyrzuca nici DNA, w których znajdują się granulki z enzymami bakteriobójczymi. Ze względu na lepkość DNA bakterie przyczepiają się do pułapek i giną pod wpływem działania enzymu.

Neutrofile i makrofagi są najważniejszym ogniwem odporności wrodzonej, ale ich rola w ochronie przed różnymi drobnoustrojami nie jest taka sama. Neutrofile są skuteczne w zakażeniach wywołanych przez patogeny zewnątrzkomórkowe (ziarniaki ropne, enterobakterie itp.), które wywołują rozwój ostrej odpowiedzi zapalnej. W takich infekcjach skuteczna jest współpraca neutrofil-dopełniacz-przeciwciało. Makrofagi chronią przed wewnątrzkomórkowymi patogenami (prątki, riketsje, chlamydie itp.), które powodują rozwój przewlekłego zapalenia ziarniniakowego, w którym główną rolę odgrywa współpraca makrofagów z limfocytami T.

Oprócz uczestniczenia w ochronie przeciwdrobnoustrojowej, fagocyty biorą udział w usuwaniu z organizmu obumierających, starych komórek i produktów ich rozpadu, cząstek nieorganicznych (węgiel, pył mineralny itp.). Fagocyty (zwłaszcza makrofagi) to antygen-

składników, pełnią funkcję wydzielniczą, syntetyzują i wydzielają szeroką gamę związków biologicznie czynnych: cytokiny (interleukiny-1, 6, 8, 12, czynnik martwicy nowotworu), prostaglandyny, leukotrieny, interferony α i γ. Dzięki tym mediatorom fagocyty są aktywnie zaangażowane w utrzymanie homeostazy, stanu zapalnego, adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej i regeneracji.

Eozynofile należą do leukocytów wielojądrzastych. Różnią się od neutrofili tym, że mają słabą aktywność fagocytarną. Eozynofile absorbują niektóre bakterie, ale ich zabijanie wewnątrzkomórkowe jest mniej skuteczne niż neutrofili.

Naturalni zabójcy. Naturalni zabójcy to duże komórki podobne do limfocytów, które pochodzą od prekursorów limfoidalnych. Znajdują się we krwi, tkankach, zwłaszcza w wątrobie, błonie śluzowej układu rozrodczego kobiet i śledzionie. Naturalni zabójcy, jak fagocyty, zawierają lizosomy, ale nie mają aktywności fagocytarnej.

Naturalni zabójcy rozpoznają i eliminują komórki docelowe, które mają zmienione lub nieobecne markery charakterystyczne dla zdrowych komórek. Wiadomo, że dzieje się tak głównie w przypadku komórek zmutowanych lub dotkniętych wirusem. Dlatego naturalni zabójcy odgrywają ważną rolę w nadzorze przeciwnowotworowym, niszczeniu komórek zakażonych wirusami. Naturalni zabójcy wywierają swoje działanie cytotoksyczne za pomocą specjalnego białka, perforyny, które podobnie jak oddziałujący na błonę kompleks dopełniacza tworzy pory w błonach komórek docelowych.

9.2.3. Czynniki humoralne

układ dopełniaczy. Układ dopełniacza jest wieloskładnikowym, samoorganizującym się polienzymatycznym układem białek surowicy, które normalnie są w stanie nieaktywnym. Kiedy produkty mikrobiologiczne pojawiają się w środowisku wewnętrznym, rozpoczyna się proces, który nazywa się aktywacją dopełniacza. Aktywacja przebiega kaskadowo, kiedy każdy poprzedni składnik systemu aktywuje następny. W procesie samoorganizacji układu powstają aktywne produkty rozpadu białek, które pełnią trzy ważne funkcje: powodują perforację błony i lizę komórek, zapewniają opsonizację drobnoustrojów do ich dalszej fagocytozy oraz inicjują rozwój naczyniowych reakcji zapalnych.

Dopełniacz zwany „aleksin” został opisany w 1899 przez francuskiego mikrobiologa J. Bordeta, a następnie przez niemieckiego mikrobiologa P. Ehrlicha nazwał dopełniacz (komplement- dodatek) jako dodatkowy czynnik w stosunku do przeciwciał powodujących lizę komórek.

W skład układu dopełniacza wchodzi 9 głównych białek (oznaczonych jako C1, C2-C9), a także podkomponenty - produkty rozszczepienia tych białek (Clg, C3b, C3a itp.), inhibitory.

Kluczowym wydarzeniem dla systemu dopełniacza jest jego aktywacja. Może wystąpić na trzy sposoby: klasyczny, lektynowy i alternatywny (ryc. 9.3).

Klasyczny sposób. W szlaku klasycznym czynnikiem aktywującym są kompleksy antygen-przeciwciało. W tym samym czasie fragment Fc i IgG kompleksów immunologicznych aktywują podkomponent Cr, Cr jest rozszczepiany z wytworzeniem Cls, który hydrolizuje C4, który jest rozszczepiany na C4a (anafilotoksynę) i C4b. C4b aktywuje C2, co z kolei aktywuje składnik C3 (kluczowy składnik systemu). Składnik C3 jest rozszczepiany na anafilotoksynę C3a i opsoninę C3b. Aktywacji składnika C5 dopełniacza towarzyszy również tworzenie się dwóch aktywnych fragmentów białka: C5a – anafilotoksyny – chemoatraktanta neutrofili oraz C5b – aktywującego składnika C6. W rezultacie powstaje kompleks C5, b, 7, 8, 9, który nazywa się atakowaniem błony. Końcową fazą aktywacji dopełniacza jest wytworzenie poru transbłonowego w komórce, uwolnienie jego zawartości na zewnątrz. W rezultacie komórka pęcznieje i ulega lizie.

Ryż. 9.3. Sposoby aktywacji dopełniacza: klasyczne (a); alternatywa (b); lektyna (c); C1-C9 - składniki dopełniacza; AG - antygen; AT - przeciwciało; ViD - białka; P - właściwy; MBP - białko wiążące mannozę

szlak lektynowy. Pod wieloma względami przypomina klasykę. Jedyna różnica polega na tym, że na szlaku lektynowym jedno z białek ostrej fazy, lektyna wiążąca mannozę, oddziałuje z mannozą na powierzchni komórek drobnoustrojów (prototyp kompleksu antygen-przeciwciało), a kompleks ten aktywuje C4 i C2. .

Alternatywna ścieżka. Przechodzi bez udziału przeciwciał i omija pierwsze 3 składniki C1-C4-C2. Szlak alternatywny jest inicjowany przez składniki ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych (lipopolisacharydy, peptydoglikany), wirusy, które wiążą się kolejno z białkami P (properdyna), B i D. Kompleksy te bezpośrednio przekształcają składnik C3.

Złożona reakcja kaskady dopełniacza zachodzi tylko w obecności jonów Ca i Mg.

Biologiczne działanie produktów aktywujących dopełniacz:

Niezależnie od szlaku, aktywacja dopełniacza kończy się utworzeniem kompleksu atakującego błonę (C5, 6, 7, 8, 9) i lizą komórek (bakterie, erytrocyty i inne komórki);

Powstałe składniki C3a, C4a i C5a są anafilotoksynami, wiążą się z receptorami bazofilów krwi i tkanek, indukują ich degranulację – uwalnianie histaminy, serotoniny i innych mediatorów wazoaktywnych (mediatorów odpowiedzi zapalnej). Ponadto C5a jest chemoatraktantem dla fagocytów, przyciąga te komórki do ogniska zapalnego;

C3b, C4b są opsoninami, zwiększają adhezję kompleksów immunologicznych z błonami makrofagów, neutrofili, erytrocytów, a tym samym zwiększają fagocytozę.

Rozpuszczalne receptory dla patogenów. Są to białka krwi, które bezpośrednio wiążą się z różnymi konserwowanymi, powtarzającymi się strukturami węglowodanowymi lub lipidowymi komórki drobnoustroju ( wzorzec-Struktury). Białka te mają właściwości opsoniczne, niektóre z nich aktywują dopełniacz.

Główną częścią rozpuszczalnych receptorów są białka ostrej fazy. Stężenie tych białek we krwi gwałtownie wzrasta w odpowiedzi na rozwój stanu zapalnego podczas infekcji lub uszkodzenia tkanek. Białka ostrej fazy obejmują:

Białko C-reaktywne (stanowi większość białek ostrej fazy), nazwane ze względu na jego zdolność do:

wiążą się z pneumokokami fosforylocholinowymi (C-polisacharydami). Tworzenie kompleksu białko C-reaktywne-fosforylocholina sprzyja fagocytozie bakteryjnej, ponieważ kompleks wiąże się z Clg i aktywuje klasyczny szlak dopełniacza. Białko jest syntetyzowane w wątrobie, a jego stężenie szybko wzrasta w odpowiedzi na interleukinę-b;

Amyloid P w surowicy jest podobny pod względem struktury i funkcji do białka C-reaktywnego;

Lektyna wiążąca mannozę aktywuje dopełniacz poprzez szlak lektynowy, jest jednym z przedstawicieli białek surowicy – ​​kolektyn rozpoznających reszty węglowodanowe i działających jako opsoniny. Zsyntetyzowany w wątrobie;

Białka powierzchniowo czynne płuc również należą do rodziny kolektyn. Mają właściwości opsoniczne, szczególnie w odniesieniu do jednokomórkowego grzyba Pneumocystis carinii;

Kolejną grupą białek ostrej fazy są białka wiążące żelazo – transferyna, haptoglobina, hemopeksyna. Takie białka zapobiegają rozwojowi bakterii potrzebujących tego pierwiastka.

Peptydy przeciwdrobnoustrojowe. Jednym z takich peptydów jest lizozym. Lizozym jest enzymem muromidazy o masie cząsteczkowej 14 000-16 000, który powoduje hydrolizę mureiny (peptydoglikanu) ściany komórkowej bakterii i ich lizę. Otwarte w 1909 roku przez P.L. Lashchenkov, wybrany w 1922 roku przez A. Fleminga.

Lizozym znajduje się we wszystkich płynach biologicznych: surowicy krwi, ślinie, łzach, mleku. Jest produkowany przez neutrofile i makrofagi (zawarte w ich granulkach). Lizozym ma większy wpływ na bakterie Gram-dodatnie, których podstawą ściany komórkowej jest peptydoglikan. Ściany komórkowe bakterii Gram-ujemnych mogą również zostać uszkodzone przez lizozym, jeśli zostały wcześniej wystawione na działanie kompleksu atakującego błony układu dopełniacza.

Defensyny i katelicydyny to peptydy o działaniu przeciwdrobnoustrojowym. Tworzą je komórki wielu eukariontów i zawierają 13-18 reszt aminokwasowych. Do chwili obecnej znanych jest około 500 takich peptydów. U ssaków peptydy bakteriobójcze należą do rodziny defensyn i katelicydyn. Granulki ludzkich makrofagów i neutrofili zawierają α-defensyny. Są również syntetyzowane przez komórki nabłonkowe jelita, płuc i pęcherza.

rodzina interferonów. Interferon (IFN) został odkryty w 1957 roku przez A. Isaacsa i J. Lindemanna podczas badania interferencji wirusów (od łac. pochować- pomiędzy, ferens- łożysko). Ingerencja to zjawisko polegające na tym, że tkanki zakażone jednym wirusem stają się odporne na zakażenie innym wirusem. Stwierdzono, że taka oporność jest związana z wytwarzaniem przez zakażone komórki specjalnego białka, które nazwano interferonem.

Obecnie interferony są dobrze zbadane. Stanowią rodzinę glikoprotein o masie cząsteczkowej od 15 000 do 70 000. W zależności od źródła produkcji białka te dzielą się na interferony typu I i typu II.

Typ I obejmuje IFN α i β, które są wytwarzane przez komórki zakażone wirusem: IFN-α - przez leukocyty, IFN-β - przez fibroblasty. W ostatnich latach opisano trzy nowe interferony: IFN-τ/ε (trofoblastyczny IFN), IFN-λ i IFN-K. IFN-α i β biorą udział w ochronie przeciwwirusowej.

Mechanizm działania IFN-α i β nie jest związany z bezpośrednim wpływem na wirusy. Jest to spowodowane aktywacją w komórce szeregu genów, które blokują reprodukcję wirusa. Kluczowym ogniwem jest indukcja syntezy kinazy białkowej R, która zaburza translację wirusowego mRNA i wyzwala apoptozę zakażonych komórek poprzez reakcje zależne od Bc1-2 i kaspazy. Innym mechanizmem jest aktywacja utajonej endonukleazy RNA, która powoduje zniszczenie wirusowego kwasu nukleinowego.

Typ II obejmuje interferon γ. Jest produkowany przez limfocyty T i komórki NK po stymulacji antygenowej.

Interferon jest stale syntetyzowany przez komórki, jego stężenie we krwi zwykle niewiele się zmienia. Jednak wytwarzanie IF jest wzmacniane przez infekcję komórek wirusami lub działaniem ich induktorów - interferonogenów (wirusowy RNA, DNA, złożone polimery).

Obecnie interferony (zarówno leukocytarne, jak i rekombinowane) oraz interferonogeny są szeroko stosowane w praktyce klinicznej w zapobieganiu i leczeniu ostrych infekcji wirusowych (grypa), a także w celach terapeutycznych w przewlekłych infekcjach wirusowych (zapalenie wątroby typu B, C, opryszczka, stwardnienie rozsiane itp.). Ponieważ interferony mają nie tylko działanie przeciwwirusowe, ale także przeciwnowotworowe, stosuje się je również w leczeniu chorób onkologicznych.

9.2.4. Cechy odporności wrodzonej i nabytej

Obecnie czynniki odporności wrodzonej nie są zwykle nazywane nieswoistymi. Mechanizmy barierowe odporności wrodzonej i nabytej różnią się jedynie dokładnością dostrojenia do „obcego”. Fagocyty i rozpuszczalne receptory odporności wrodzonej rozpoznają „obrazy”, a limfocyty są szczegółami takiego obrazu. Odporność wrodzona jest ewolucyjnie starszą metodą ochrony tkwiącą w prawie wszystkich żywych istotach od wielokomórkowych, roślin po ssaki, ze względu na szybkość reakcji na inwazję obcego czynnika, stanowi podstawę odporności na infekcje i chroni organizm przed najbardziej chorobotwórczymi mikroby. Tylko te patogeny, z którymi nie radzą sobie wrodzone czynniki odporności, obejmują odporność limfocytarną.

Podział mechanizmów obrony przeciwdrobnoustrojowej na wrodzone i nabyte lub przedodpornościowe i immunologiczne (według Khaitova R.M., 200b) jest warunkowy, ponieważ jeśli weźmiemy pod uwagę proces odpornościowy w czasie, to oba są ogniwami w tym samym łańcuchu: po pierwsze, fagocyty i rozpuszczalne receptory dla wzorzec- struktury drobnoustrojów, bez takiej edycji, rozwój odpowiedzi limfocytarnej jest następnie niemożliwy, po czym limfocyty ponownie przyciągają fagocyty jako komórki efektorowe do niszczenia patogenów.

Jednocześnie dla lepszego zrozumienia tego złożonego zjawiska celowy jest podział odporności na wrodzoną i nabytą (tab. 9.2). Mechanizmy odporności wrodzonej zapewniają szybką obronę, po czym organizm buduje silniejszą, warstwową obronę.

Tabela 9.2. Cechy odporności wrodzonej i nabytej

Koniec tabeli. 9,2

Zadania do samokształcenia (samokontrola)

9746 0

angielskie słowo "odporność", który określa wszystkie mechanizmy wykorzystywane przez organizm do ochrony przed obcymi czynnikami z otoczenia, pochodzi od łacińskiego terminu „odporność” oznaczający „wyzwolony”. Czynnikami tymi mogą być mikroorganizmy lub ich produkty, żywność, chemikalia, leki, pyłki lub łuski oraz sierść zwierząt. Odporność może być wrodzona lub nabyta.

odporność wrodzona

Odporność wrodzona jest wspierana przez wszystkie elementy, z którymi człowiek się rodzi i które są zawsze obecne i dostępne na żądanie, aby chronić organizm przed obcymi agresorami. W tabeli. 1.1 podsumowuje i porównuje niektóre właściwości wrodzonego i adaptacyjnego układu odpornościowego. Elementami układu wrodzonego są skorupy ciała i jego wewnętrzne składniki, takie jak skóra i błony śluzowe, odruch kaszlowy, które stanowią skuteczną barierę dla obcych czynników.

Kwasowość (pH) i wydzielane kwasy tłuszczowe stanowią skuteczną barierę chemiczną przed wnikaniem wielu mikroorganizmów. Układ dopełniacza to kolejny niekomórkowy element wrodzonego układu odpornościowego.

Tabela 1.1. Podstawowe właściwości wrodzonego i nabytego układu odpornościowego

Istnieje wiele innych składników odporności wrodzonej: gorączka, interferony, inne substancje uwalniane przez leukocyty oraz cząsteczki rozpoznające struktury patogenów, które mogą wiązać się z różnymi mikroorganizmami (receptory Toll-podobne lub TLR), a także białka surowicy, takie jak B -lizyna, enzym lizozym, poliaminy i kininy.

Wszystkie te elementy albo bezpośrednio oddziałują na obiekt chorobotwórczy, albo wzmacniają reakcję organizmu na niego. Inne składniki odporności wrodzonej obejmują komórki fagocytarne, takie jak granulocyty, makrofagi i komórki mikrogleju ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które biorą udział w niszczeniu i usuwaniu obcego materiału, który przenika przez bariery fizyczne i chemiczne.

nabyła odporność

Odporność nabyta jest bardziej wyspecjalizowana niż odporność wrodzona i wspiera obronę zapewnianą przez odporność wrodzoną. Z punktu widzenia ewolucji odporność nabyta pojawia się stosunkowo późno i występuje tylko u kręgowców.

Chociaż jednostka rodzi się już ze zdolnością do wywołania odpowiedzi immunologicznej na obcą inwazję, odporność nabywa się dopiero po kontakcie z inwazyjnym obiektem i jest dla niego specyficzna; stąd jego nazwa, nabyła odporność.

Pierwszy kontakt z obcym czynnikiem (immunizacja) uruchamia łańcuch zdarzeń, który prowadzi do aktywacji limfocytów i innych komórek, a także do syntezy białek, z których niektóre wykazują specyficzną reaktywność wobec obcego czynnika. W tym procesie jednostka uzyskuje odporność, która pozwala mu odeprzeć kolejny atak lub uchronić się przed powtórnym spotkaniem z tym samym agentem.

Odkrycie odporności nabytej zdeterminowało pojawienie się wielu koncepcji współczesnej medycyny. Od wieków wiadomo, że ludzie, którzy nie umierali na śmiertelne choroby, takie jak dżuma dymienicza i ospa, byli później bardziej odporni na tę chorobę niż osoby, które wcześniej ich nie spotkały.

Ostateczne odkrycie nabytej odporności przypisuje się angielskiemu lekarzowi E. Jennerowi, który pod koniec XVIII wieku. eksperymentalnie indukowana odporność na ospę. Gdyby E. Jenner przeprowadził dzisiaj swój eksperyment, jego licencja lekarska zostałaby unieważniona, a on sam zostałby oskarżonym w sensacyjnym procesie: wstrzyknął małemu chłopcu ropę ze zmiany chorobowej drozda, który miał ospę krowiankę, stosunkowo łagodną chorobę pokrewną na ospę .

Następnie celowo zaraził chłopca ospą. Ale kontakt z patogenem nie powodował choroby! W związku z ochronnym działaniem wprowadzenia patogenu krowianki (vaccinia od łacińskiego słowa „vacca”, co oznacza „krowa”), proces uzyskiwania odporności nabytej nazwano szczepieniem.

Teoria szczepienia lub immunizacji została opracowana przez L. Pasteura i P. Ehrlicha prawie 100 lat po eksperymencie E. Jennera. Do roku 1900 stało się jasne, że można uzyskać odporność nie tylko na mikroorganizmy, ale także na ich produkty. Teraz wiemy, że może rozwijać się przeciwko niezliczonym naturalnym i syntetycznym substancjom, w tym metalom, chemikaliom o stosunkowo niskiej masie cząsteczkowej, węglowodanom, białkom i nukleotydom.

Substancja, na którą występuje odpowiedź immunologiczna, nazywa się antygen. Termin został stworzony, aby zademonstrować zdolność substancji do wytwarzania przeciwciał. Oczywiście obecnie wiadomo, że antygeny mogą generować odpowiedzi, w których pośredniczą zarówno przeciwciała, jak i limfocyty T.

Szczepienia czynne, bierne i adopcyjne

Odporność nabyta jest indukowana przez immunizację, którą można osiągnąć na kilka sposobów.

• Aktywna immunizacja - immunizacja osobnika poprzez wprowadzenie antygenu.
• Uodpornienie bierne - uodpornienie poprzez przeniesienie swoistych przeciwciał z osoby immunizowanej na osobę nieuodpornioną.
• Immunizacja adopcyjna – Przeniesienie odporności przez przeniesienie komórek odpornościowych

Charakterystyka nabytej odpowiedzi immunologicznej

Nabyta odpowiedź immunologiczna ma kilka wspólnych cech, które ją charakteryzują i odróżniają ją od innych układów fizjologicznych, takich jak układ krążenia, oddechowy i rozrodczy. Oto następujące cechy:

• specyficzność to zdolność rozpoznawania pewnych cząsteczek wśród wielu innych i odpowiadania tylko na nie, dzięki czemu unika się przypadkowej niezróżnicowanej odpowiedzi;
• adaptacyjność – zdolność do reagowania na wcześniej niewidziane molekuły, które w rzeczywistości mogą nie istnieć na Ziemi w środowisku naturalnym;
• rozpoznawanie między „swoim” a „obcym” jest główną właściwością specyficzności odpowiedzi immunologicznej; umiejętność rozpoznawania i reagowania na obce („obce”) cząsteczki i unikania reagowania na własne. To rozpoznawanie i rozpoznawanie antygenów jest przekazywane przez wyspecjalizowane komórki (limfocyty), które niosą na swojej powierzchni receptory specyficzne dla antygenu;
• pamięć – zdolność (jak w układzie nerwowym) zapamiętywania poprzedniego kontaktu z obcą cząsteczką i reagowania na nią w znany sposób, ale z dużą siłą i szybkością. Termin „odpowiedź anamnestyczna” jest używany do opisania pamięci immunologicznej.

Komórki zaangażowane w nabytą odpowiedź immunologiczną

Immunologia pozostawała przez wiele lat nauką empiryczną, w której efekty wprowadzania różnych substancji do organizmów żywych badano głównie pod kątem otrzymywanych produktów. Poczyniono znaczne postępy wraz z pojawieniem się ilościowych metod wykrywania tych produktów odpowiedzi immunologicznej. W latach pięćdziesiątych po odkryciu, że limfocyty są komórkami, które odgrywają główną rolę w odpowiedzi immunologicznej, nacisk w immunologii przesunął się dramatycznie i pojawił się w niej nowy obszar - immunologia komórkowa.

Obecnie ustalono, że w nabytą odpowiedź immunologiczną zaangażowane są trzy główne typy komórek, a złożona interakcja między nimi jest niezbędna do wywołania pełnej odpowiedzi immunologicznej. Spośród nich dwa typy komórek mają wspólną limfoidalną komórkę progenitorową, ale dalsze ich różnicowanie przebiega w różnych kierunkach. Jedna linia komórkowa dojrzewa w grasicy i jest określana jako limfocyty T.

Inne dojrzewają w szpiku kostnym i są komórkami B. Komórki linii limfocytów B i T różnią się wieloma cechami funkcjonalnymi, ale mają jedną ważną zdolność odpowiedzi immunologicznej, a mianowicie mają specyficzność antygenową. Zatem w odpowiedzi immunologicznej główne funkcje – rozpoznawanie i odpowiedź – pełnią limfocyty.

Komórki prezentujące antygen (APC), takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, to trzeci typ komórek zaangażowanych w nabytą odpowiedź immunologiczną. Chociaż komórki te nie mają receptorów specyficznych dla antygenu, tak jak limfocyty, pełnią ważną funkcję - przetwarzają (przetwarzają) i prezentują antygen specyficznym receptorom (receptorom komórek T) na limfocytach T. Komórki prezentujące antygen mają na swojej powierzchni dwa rodzaje specjalnych cząsteczek zaangażowanych w prezentację antygenu.

Cząsteczki te, zwane cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I i II, są kodowane przez zestaw genów, które są również odpowiedzialne za odrzucenie lub wszczepienie przeszczepionej tkanki. Przetworzony antygen wiąże się niekowalencyjnie z cząsteczkami MHC klasy I lub klasy II (lub obu). Antygen prezentowany na cząsteczkach MHC klasy 1 jest prezentowany i zaangażowany w aktywację jednego z podzbiorów komórek T (komórki T cytotoksyczne), podczas gdy antygen przetworzony i eksprymowany na APC w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II prowadzi do aktywacji inne subpopulacje (pomocnicy komórek T).

Ponadto w odpowiedzi immunologicznej biorą udział również inne typy komórek, takie jak neutrofile i komórki tuczne. W rzeczywistości biorą udział zarówno w wrodzonych, jak i adaptacyjnych odpowiedziach immunologicznych. Są zaangażowane głównie w fazę efektorową reakcji. Komórki te nie są w stanie specyficznie rozpoznać antygenu i są aktywowane przez różne substancje zwane cytokinami, które są uwalniane przez inne komórki, w tym aktywowane limfocyty antygenowo-penkowate.

Teoria selekcji klonalnej

Punktem zwrotnym w immunologii było rozpowszechnienie się w latach pięćdziesiątych. Darwinowska teoria swoistości komórkowej w odpowiedzi immunologicznej. Była to obecnie powszechnie akceptowana teoria selekcji klonalnej zaproponowana i rozwinięta przez Jerne'a i Burneta (obaj laureaci Nagrody Nobla), a także przez Talmage. Poniżej podsumowano główne postulaty tej teorii.

Specyficzność odpowiedzi immunologicznej opiera się na zdolności jej składników (mianowicie specyficznych dla antygenu limfocytów T i B) do rozpoznawania pewnych obcych cząsteczek (antygenów) i reagowania na nie w celu ich eliminacji. Integralną częścią tej teorii jest potrzeba klonalnej delecji (uboju, usunięcia) limfocytów zdolnych do autoreaktywności. W przypadku braku takiego mechanizmu, reakcje autoimmunologiczne występowałyby stale. Na szczęście limfocyty z receptorami wiążącymi się z własnymi antygenami są eliminowane na wczesnym etapie rozwoju, co zwiększa tolerancję na struktury własnego ciała (ryc. 1.1).

Ponieważ, jak wspomniano wcześniej, układ odpornościowy jest w stanie rozpoznać ogromną różnorodność obcych antygenów, okaże się, jak przebiega reakcja na dowolny antygen. Oprócz już udowodnionego postulatu, że autoreaktywne klony limfocytów są inaktywowane, teoria selekcji linii sugeruje:

• że limfocyty T i B, charakteryzujące się ogromną różnorodnością swoistości, istnieją jeszcze przed jakimkolwiek kontaktem z obcym antygenem;
• limfocyty zaangażowane w odpowiedź immunologiczną mają na swoich błonach powierzchniowych receptory specyficzne dla antygenu. W wyniku związania antygenu z limfocytem komórka ulega aktywacji i uwalnia różne substancje. W przypadku limfocytów B receptory są cząsteczkami (przeciwciałami), które mają taką samą specyficzność jak przeciwciała, które komórka będzie następnie wytwarzać i wydzielać. Limfocyty T mają receptory zwane receptorami limfocytów T (TCR). W przeciwieństwie do komórek B, limfocyty T wytwarzają substancje, które różnią się od ich receptorów powierzchniowych i są innymi cząsteczkami białka zwanymi cytokinami. Biorą udział w eliminacji antygenu poprzez regulację innych komórek niezbędnych do zorganizowania skutecznej odpowiedzi immunologicznej;
• każdy limfocyt niesie na swojej powierzchni cząsteczki receptora tylko o jednej specyficzności, jak pokazano na ryc. 1.1 dla limfocytów B, co dotyczy również limfocytów T.

Wskazuje się na istnienie szerokiego zakresu możliwych różnic w specyficzności, które powstają w procesie rozmnażania i różnicowania, zanim dojdzie do kontaktu z obcą substancją, na którą powinna nastąpić reakcja.

W odpowiedzi na podanie obcego antygenu, spośród wszystkich dostępnych odmian (swoistości) wybiera się te, które są specyficzne dla antygenu i umożliwiają wiązanie (patrz ryc. 1.1). Schemat pokazany na ryc. 1.1 dla limfocytów B jest również odpowiedni dla limfocytów T, jednakże limfocyty T mają receptory niebędące przeciwciałami i wydzielają cząsteczki niebędące przeciwciałami.

Ryż. 1.1. Teoria klonalnej selekcji limfocytów B wytwarzających przeciwciała

Pozostałe postulaty teorii selekcji klonalnej wyjaśniają proces selekcji komórek przez antygen z całego repertuaru dostępnych komórek.

• Limfocyty immunokompetentne wiążą się z obcym antygenem lub jego częścią, zwanym epitopem, poprzez swoje receptory powierzchniowe. W odpowiednich warunkach następuje stymulacja ich proliferacji i różnicowania w klony komórkowe z odpowiadającymi identycznymi receptorami dla pewnej części antygenu, zwanej determinantą antygenową lub epitopem. W klonach komórek B prowadzi to do syntezy przeciwciał o dokładnie takiej samej specyficzności.Kompleks przeciwciał wydzielanych przez różne klony stanowi poliklonalną surowicę odpornościową zdolną do interakcji z różnymi epitopami prezentowanymi na antygenie. Podobnie komórki T zostaną wybrane pod kątem odpowiednich antygenów lub ich części. Każda wybrana komórka T zostanie aktywowana do podziału i utworzenia klonów o tej samej specyficzności. Zatem w odpowiedzi klonalnej na antygen liczba odpowiadających komórek będzie zwielokrotniona, a powstałe komórki będą uwalniać różne cytokiny. Późniejszy kontakt z tym samym antygenem spowoduje aktywację wielu komórek lub klonów o tej samej specyficzności. Zamiast syntetyzować i uwalniać przeciwciała, jak robią to komórki B, komórki T syntetyzują i uwalniają cytokiny. Te cytokiny, które są rozpuszczalnymi mediatorami, działają na inne komórki w celu wzrostu lub aktywacji w celu dalszej eliminacji antygenu. Kilka oddzielnych odcinków antygenu (epitopów) może być rozpoznanych, odpowiednio, aby wytworzyć dla nich przeciwciała, kilka różnych klonów komórek B będzie stymulowanych, co z kolei razem stworzy antysurowicę specyficzną dla antygenu, która łączy przeciwciała o różnej specyficzności (patrz rys. 1.1) . Wszystkie klony komórek T rozpoznające różne epitopy na tym samym antygenie zostaną aktywowane do pełnienia swojej funkcji.
• Ostatni postulat został dodany w celu wyjaśnienia zdolności rozpoznawania własnych antygenów bez wywoływania reakcji.
• Krążące autoantygeny wchodzące w miejsca rozwoju niedojrzałych limfocytów przed rozpoczęciem pewnego etapu ich dojrzewania, powodują „wyłączenie” tych komórek, które specyficznie rozpoznają te autoantygeny, a tym samym zapobiegają wystąpieniu późniejszej odpowiedzi immunologicznej.

Tak sformułowana teoria doboru klonów miała prawdziwie rewolucyjny wpływ na immunologię i zmieniła podejście do jej badań.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini