Droga od pozyskania pojedynczego związku chemicznego do wprowadzenia leku do praktyki medycznej trwa długo i obejmuje następujące etapy:

1) drobne organiczne, bioorganiczne lub mikrobiologiczne

synteza, identyfikacja i izolacja związków. Badanie przesiewowe (selekcja ALS) in vitro;

2) stworzenie modelu postaci dawkowania;

3) weryfikacja aktywności biologicznej u zwierząt (in vivo);

4) znalezienie optymalnej metody syntezy, sprawdzenie aktywności biologicznej;

5) opracowanie postaci dawkowania;

6) badanie toksyczności ostrej i przewlekłej, mutagenności, teratotoksyczności, pirogenności;

7) badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki (w tym synteza leku znakowanego izotopami 3H i 14C);

8) opracowanie regulaminu produkcji laboratoryjnej;

9) badania kliniczne;

10) opracowanie pilotażowego regulaminu przemysłowego, regulaminu produkcji, VFS, zatwierdzenie VFS;

11) zezwolenie komitetu farmaceutycznego, zarządzenie Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej na stosowanie produktu leczniczego. Dokumentacja do produkcji.

Całkowity koszt opracowania nowego leku sięga 400 milionów dolarów.

Aby obniżyć koszty opracowywania leków, wykorzystuje się osiągnięcia biologii molekularnej - celowa synteza. Przykładem takiej syntezy jest tworzenie antagonistów metabolitów metabolizmu nukleinowego – 5-fluorouracylu, 6-merkaptopuryny, fludarabiny. Innym przykładem jest lek przeciwnowotworowy melfalan (racemat sarkolizyna).

Embichin był używany na samym początku ścieżki tworzenia leków przeciwnowotworowych - N- metyl- N- bis(b-chloroetylo)amina.

Leczenie tym lekiem jest żywo opisane przez A.I. Sołżenicyn w powieści Oddział Onkologiczny. Lek jest wysoce toksyczny, odsetek wyleczonych pacjentów był niewielki (A.I. Sołżenicyn miał szczęście). Akademik Akademii Medycznej L.F. Larionow zaproponował wprowadzenie grupy azotyprytowej do metabolitu, fenyloalaniny. Tak powstała sarkolizyna, która daje dobre wyniki w leczeniu raka jąder. Obecnie nie stosuje się racematu, a optycznie indywidualny preparat – melfalan. Doskonałym przykładem ukierunkowanej syntezy jest inhibitor konwersji nieaktywnej agiotensyny I do aktywnej agiotensyny II, leku kaptopril. Agiotensyna I jest dekapeptydem, a angiotensyna II jest oktapeptydem. Karboksypeptydaza A odszczepia sekwencyjnie leucynę i histydynę od końca karboksylowego peptydu, ale nie może działać, jeśli poprzednim aminokwasem jest prolina.

Znajomość subtelnego mechanizmu działania enzymu umożliwiła syntezę jego inhibitora. Angiotensyna II ma wyraźną aktywność biologiczną - powoduje zwężenie tętniczek, efekt presyjny jest 40 razy większy niż działanie norepinefryny. Kaptopril hamuje karboksypeptydazę i jest stosowany w leczeniu nadciśnienia. Ta sama zasada została wykorzystana w syntezie leku enalapril. Rozważane leki - metotreksat, bromek azometonium, atenolol i fenylefryna uzyskano w wyniku ukierunkowanej syntezy.

Innym kierunkiem w poszukiwaniu substancji biologicznie czynnych jest masowe badanie przesiewowe– weryfikacja aktywności biologicznej nowo syntetyzowanych związków. Enzymy i receptory mają „kieszenie” w swojej strukturze przestrzennej, które obejmują metabolity lub mediatory. W interakcję metabolitu z enzymem biorą udział zarówno grupy polarne, jak i hydrofobowe. Dlatego przy wyborze nowych związków do badania aktywności biologicznej konieczne jest posiadanie w cząsteczce kombinacji grup polarnych i hydrofobowych. Jako część hydrofobowa - Alk, Alk(F)n, a także związki cykliczne. Ale heterocykle, oprócz części hydrofobowej, mają już ładunek. Stosowane są następujące grupy polarne: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2 , NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2 , NO 2 , SH, polarny hydrofobowy - Cl, Br, J, F. Grupy te wprowadzone do cząsteczki hydrofobowej , często nadają związkowi aktywność biologiczną i są określane jako grupy farmakoforowe.

Wprowadzenie grup farmakoforów nie powinno odbywać się bezkrytycznie. Pożądane jest, aby regiony hydrofobowe i grupy polarne znajdowały się w pewnej odległości. W ten sposób mogą modelować metabolit lub lek naturalny. Ta zasada podobieństwa została włączona do syntezy leków znieczulających miejscowo – anestezyny i nowokainy. Kokaina to naturalny produkt o silnym działaniu znieczulającym. Jednak stosowanie leku nie jest bezpieczne. W tym przypadku modelowanie struktury produktu naturalnego przyniosło pozytywne rezultaty. Struktury połączeń pokazano na schemacie:

Poszukiwanie takich leków trwało około dwudziestu lat.

W latach 80-tych. XX wiek selekcję BAS przeprowadzono na zwierzętach, podczas gdy chemik-syntetyk musiał wyprodukować kilkadziesiąt gramów związku do podstawowych testów. Statystyki pokazują, że wśród 100 000 nowo zsyntetyzowanych substancji można znaleźć jeden nowy BAS z „ślepą” syntezą. Aby obniżyć koszty, zaczęto przeprowadzać badania przesiewowe na izolowanych narządach, a następnie na komórkach. Co więcej, ilość produkowanej substancji została zmniejszona do setek miligramów. I oczywiście wzrosła liczba badanych substancji. Przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe działanie nowych związków jest obecnie badane w komórkach. Żywe i martwe komórki mają różne kolory po zabarwieniu. Im więcej martwych komórek znajduje się w ludzkim szczepie złośliwego nowotworu wystawionego na działanie badanej substancji, tym jest ona bardziej aktywna. Podczas badania aktywności przeciwwirusowej komórki zakażone wirusem dodaje się do roztworu leku. Liczone są żywe komórki.

W badaniu aktywności nowo syntetyzowanych związków nastąpiła prawdziwa rewolucja dzięki postępowi w biotechnologii. Dostępność biomakromolekuł (enzymów, białek receptorowych, RNA itp.) umieszczonych na stałym nośniku umożliwia określenie ich hamowania lub stymulacji przez nową substancję poprzez pomiar bioluminescencji. Obecnie w Bayer testuje się 20 000 nowych związków rocznie. Jednocześnie znacząco wzrasta rola chemików-syntetyków, co powinno zapewnić masową produkcję nowych związków i bloków budulcowych. Powstała tak zwana chemia kombinatoryczna (zasady chemii kombinatorycznej omówiono w osobnym rozdziale). Podstawą wyboru takiej syntezy jest komputerowa analiza baz danych z uwzględnieniem obecności grup farmakoforowych w określonych pozycjach cząsteczek. Aby stworzyć „bibliotekę” nowych związków metodami chemii kombinatorycznej, niezbędna jest znajomość wzorców reakcji chemicznych. To jeden z celów tego kursu.

Kolejnym kierunkiem w poszukiwaniach substancji biologicznie czynnych jest modyfikacja znanych już związków leczniczych. Celem zmiany struktury leków jest zmniejszenie skutków ubocznych leku, a także zwiększenie jego działania - wzrost wskaźnika terapeutycznego I t . Pewną rolę odgrywa badanie relacji ilościowej między strukturą a aktywnością. Jednym z przykładów jest zastosowanie metody Huncha, która opiera się na określeniu lub addytywnym obliczeniu lipofilności związku. Jako miarę lipofilności stosuje się współczynnik dystrybucji (P) substancji w układzie oktanol-woda. Ogólnie równanie Huncha można przedstawić za pomocą następującego wyrażenia:

lg 1/c = a 0 + a 1 lgP – a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s

gdzie c jest dowolną wartością doświadczalną charakteryzującą aktywność biologiczną; a i są stałymi uzyskanymi podczas przetwarzania danych eksperymentalnych; P to współczynnik podziału oktanol - woda (P = C oktanol / C woda, C to stężenie substancji w każdej z faz), parametry s, E s odzwierciedlają parametry elektronowe i steryczne cząsteczki.

Analiza równania pokazuje, że lg 1/c = f lgP, tj. krzywa przechodzi przez maksimum odpowiadające substancji o najwyższej aktywności. Równanie w przybliżeniu opisuje dwa etapy działania leków:

1) transport na miejsce akcji;

2) oddziaływanie z biomakrocząsteczką.

Przykładem jest równanie wiążące P z przeciwnowotworową aktywnością nitrozoalkilomoczników:

lg 1/c \u003d - 0,061 (lgP) 2 + 0,038lgP + 1,31

Uspokajające działanie barbituranów badanych u myszy jest związane z lipofilnością za pomocą następującego równania:

lg 1/c = 0,928 + 1,763 lgP - 0,327(lgP) 2

Aktywność badana u królików daje nieco inny stosunek:

lg 1/c = 0,602 + 2,221 lgP - 0,326(lgP) 2

Chociaż współczynniki w tych równaniach są różne, ogólna tendencja pozostaje. Równanie Huncha odegrało rolę w rozwoju nowoczesnych programów komputerowych do selekcji substancji do badania ich aktywności biologicznej. W wyniku badań przesiewowych znaleziono rozważane leki cymetydynę i fentolaminę. Badanie mechanizmu ich działania doprowadziło do odkrycia receptorów a-adrenergicznych i receptorów H2.

Planując syntezę szeregu nowych substancji, warto postawić pewną hipotezę biologii molekularnej, tj. podejść do celowej syntezy. Po stwierdzeniu aktywności związku in vitro należy sprawdzić działanie związku in vivo. Na kolejnych etapach na przyszły lek nakładane są następujące wymagania:

1) wysoka skuteczność efektu terapeutycznego;

2) maksymalna wartość It , minimalny efekt uboczny;

3) po zapewnieniu efektu terapeutycznego lek musi zostać unieczynniony i wydalony z organizmu;

4) lek nie powinien wywoływać nieprzyjemnych wrażeń (smak, zapach, wygląd);

5) lek musi być stabilny, minimalny okres trwałości leku musi wynosić co najmniej dwa lata.

Zwykłym wymogiem dla leku syntetycznego, z nielicznymi wyjątkami, jest wysoka czystość substancji. Z reguły zawartość głównej substancji w substancji powinna wynosić co najmniej 98 - 99%. Obecność zanieczyszczeń reguluje artykuł Farmakopei. Przy zmianie metody syntezy konieczne jest sprawdzenie leku pod kątem biorównoważności z wcześniej stosowanymi lekami.

1.2.2. Opracowanie planu syntezy

Każdy lek można zsyntetyzować kilkoma alternatywnymi metodami z wykorzystaniem różnych rodzajów produktów wyjściowych (surowców). Pojawienie się nowych rodzajów półproduktów, reakcji i procesów technologicznych może radykalnie zmienić sposób otrzymywania nawet dobrze znanych leków. Dlatego konieczne jest rozwinięcie praktyki sporządzania planu syntezy substancji biologicznie czynnych w oparciu o znajomość teorii przebiegu procesów chemicznych syntezy organicznej, jej specyficznych uwarunkowań i cech projektowania technologicznego.

Podczas opracowywania planu syntezy istnieją dwa główne podejścia - syntetyczne i retrosyntetyczne. Pierwsza obejmuje zwykłe podejście: na podstawie znanych rodzajów surowców nakreśl kolejność reakcji. Drugą metodą opracowania alternatywnych dróg produkcji substancji biologicznie czynnych jest retrosyntetyczne podejście do planowania syntezy. Przede wszystkim do jego rozwoju konieczne jest wprowadzenie terminologii:

1. Ten znak Þ transformacja- mentalna operacja rozczłonkowania cząsteczki w analizie retrosyntetycznej, przeciwna do znaku reakcji.

2. Po podziale cząsteczki na części, naładowane fragmenty X + Y¯ - syntony.

3. Cząstki X + i Y¯ muszą wybrać prawdziwy związek chemiczny, w którym będą albo takie same ładunki, albo d + , d¯ - syntetyczne odpowiedniki. Syntetyczny odpowiednik to prawdziwy związek chemiczny, który pozwala wprowadzić synton do cząsteczki podczas jej budowy.

4. BAS - związek docelowy.

Ponadto podczas transformacji konieczne jest ułożenie ładunków syntonów tak, aby ładunek ujemny znajdował się na atomie o wyższej elektroujemności, a dodatni na mniej elektroujemnym. Jako przykład rozważ retrosyntetyczną analizę cząsteczki paracetamolu.

Kiedy cząsteczka ulega transformacji, zrywamy wiązanie C-N. Ładunek ujemny pozostaje na grupie NH, a ładunek dodatni pozostaje na grupie acetylowej. W związku z tym syntetyczne ekwiwalenty będą P-aminofenol i bezwodnik octowy lub chlorek acetylu. Syntetyczne podejście do opracowania planu syntezy pokazano na schemacie. Techniczny P-aminofenol nie nadaje się do produkcji paracetamolu, ponieważ zawiera do 5% produktów utleniania i innych zanieczyszczeń, a oczyszczanie nie jest ekonomicznie opłacalne. Do syntezy leku konieczne jest użycie świeżo przygotowanego produktu. Można go uzyskać przez przywrócenie P-nitrozofenol lub P-nitrofenol. Podczas gdy branża korzysta z odzysku P-nitrofenol (przyczyny tego omówiono w rozdziale „Reakcje nitrozacji”).

Z kolei P-nitrofenol może być syntetyzowany przez nitrowanie lub hydrolizę fenolu P-nitrochlorobenzen. W przypadku nitrowania fenolu trudności technologiczne wynikają z intensywnego przebiegu reakcji nitrowania, któremu towarzyszy pewna żywicyfikacja masy reakcyjnej. Ponadto zużycie energii na separację jest wysokie. o- oraz P-izomery . Tak więc najbardziej racjonalny sposób na uzyskanie P-nitrofenol poprzez hydrolizę nitrochlorobenzenu, który jest produktem handlowym. Nawet ten najprostszy przykład pokazuje, że analiza retrosyntetyczna wymaga pewnej wiedzy o reakcjach organicznych, ich mechanizmach, wyobrażeniach o źródłach surowców i ich dostępności. Możliwości opracowania technologii produkcji determinują warunki prowadzenia reakcji, oprzyrządowanie procesów, zagadnienia maksymalizacji wykorzystania surowców, a także zagadnienia ekonomii i ekologii.

Po opracowaniu alternatywnych planów otrzymywania leku opracowywana jest optymalna metoda syntezy przemysłowej (OMPS). Opracowanie OMPS wymaga uwzględnienia następujących czynników:

1) minimalna liczba etapów. Każdy etap to strata czasu i surowców, wzrost ilości odpadów. Synteza powinna być jak najkrótsza. Pożądane jest stosowanie reakcji, które są prowadzone w jednym etapie lub przynajmniej nie wymagają izolacji produktów pośrednich;

2) wydajność na każdym etapie. Najlepiej byłoby, gdyby dane wyjściowe były ilościowe (w rzeczywistości - bardzo rzadko), ale przynajmniej tak bardzo, jak to możliwe. Pożądane jest, aby izolacja produktu była prosta i dostępna;

3) chemoselektywność reakcji. Z praktycznego punktu widzenia wyjątkowo ważne jest przeprowadzenie reakcji w jednym z kilku centrów reakcji związku wyjściowego (regioselektywność) lub otrzymanie jednego z możliwych stereoizomerów (stereoselektywność). Uwzględnienie tego wymogu pomaga uniknąć żmudnych prac nad separacją izomerów i zmniejsza ilość odpadów produkcyjnych;

4) warunki reakcji. Przekształcenie musi odbywać się w łatwo osiągalnych warunkach i nie może towarzyszyć mu użycie lub uwolnienie wysoce łatwopalnych, wybuchowych lub toksycznych substancji;

5) proces nie powinien w żadnym wypadku prowadzić do katastrofy ekologicznej;

6) produkty uboczne procesu powinny być łatwo usuwane i idealnie powinny być wykorzystane lub łatwo usunięte.

W rzeczywistych warunkach produkcyjnych trudność polega na tym, że uwzględnienie wszystkich tych czynników prowadzi do sprzecznych wyników, a OMPS staje się niejednoznaczny. Technolog powinien preferować te metody, które dają maksymalny efekt ekonomiczny, ale bez szkody dla środowiska.

1.3. baza surowcowa

przemysł farmaceutyczny

Główne produkty otrzymywane za pomocą drobnej, podstawowej, petrochemicznej syntezy, chemii drewna, koksu i produkcji mikrobiologicznej.

Aby zaplanować syntezę konkretnego leku i projekt technologiczny procesów, należy przede wszystkim zapoznać się z literaturą i poznać stan rozwoju przemysłowego w kraju i za granicą. Drugim krokiem jest ocena dostępnych lub nowo opracowanych alternatywnych metod otrzymywania leku pod kątem wykorzystania różnych rodzajów surowców w każdej metodzie, jego kosztu i dostępności. Na przykład: w syntezie leku konieczne jest użycie P-nitrochlorobenzen. Jest produkowany w zakładach chemicznych Berezniki, zakładach chemicznych Rubezhansky (Ukraina) i firmie Merk (Niemcy). Koszt 1 tony produktu jest taki sam, ale koszty transportu są zupełnie inne. Ponadto konieczna jest ocena wiarygodności dostawcy. Oczywiście jego produkcja we własnym zakładzie będzie najbardziej niezawodna, ale koszt produkcji na dużą skalę jest oczywiście niższy niż jej mały.

Główne branże dostarczające surowce do przemysłowej produkcji leków syntetycznych w przemyśle chemiczno-farmaceutycznym (CFP):

1) chemiczna obróbka węgla, ropy naftowej, gazu, drewna;

2) izolację produktów z surowców pochodzenia roślinnego i zwierzęcego;

3) synteza mikrobiologiczna.

Przyjrzyjmy się bliżej każdemu źródłu.

Opracowywanie nowych leków odbywa się wspólnym wysiłkiem wielu dziedzin nauki, z główną rolą specjalistów z dziedziny chemii, farmakologii i farmacji. Stworzenie nowego leku to seria kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i normy zatwierdzone przez instytucje państwowe - Komitet Farmakopei, Komitet Farmakologiczny, Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej w celu wprowadzenia nowe leki.
Proces tworzenia nowych leków odbywa się zgodnie z międzynarodowymi standardami – GLP (Good Laboratory Practice – Quality Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice – Quality).

praktyki wytwarzania) oraz GCP (Dobra Praktyka Kliniczna – Dobra Praktyka Kliniczna).
Wyrazem zgodności opracowywanego nowego leku z tymi standardami jest oficjalne zatwierdzenie procesu ich dalszych badań - IND (Investigation New Drug).
Pozyskanie nowej substancji czynnej (substancji czynnej lub kompleksu substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.
Synteza chemiczna substancji leczniczych

• Sposób empiryczny: screening, przypadkowe znaleziska;
• Synteza ukierunkowana: odtwarzanie struktury substancji endogennych, modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek;
• Celowa synteza (racjonalne zaprojektowanie związku chemicznego), oparta na zrozumieniu zależności „struktura chemiczna – działanie farmakologiczne”.

Ścieżka empiryczna (z greckiego empeiria - doświadczenie) tworzenia substancji leczniczych opiera się na metodzie „prób i błędów”, w której farmakolodzy biorą szereg związków chemicznych i określają za pomocą zestawu testów biologicznych (na poziomie molekularnym, komórkowym, na poziomie narządów i na całym zwierzęciu) obecność lub brak określonej aktywności farmakologicznej. Zatem obecność aktywności przeciwdrobnoustrojowej jest określana na mikroorganizmach; działanie przeciwskurczowe - na izolowane narządy mięśni gładkich (ex vivo); aktywność hipoglikemiczna - poprzez zdolność do obniżania poziomu cukru we krwi badanych zwierząt (in vivo). Następnie spośród badanych związków chemicznych wybiera się te najaktywniejsze i porównuje stopień ich aktywności farmakologicznej i toksyczności z istniejącymi lekami, które są stosowane jako standard. Ten sposób doboru substancji czynnych nazywamy skriningiem leków (z angielskiego screen – przesiać, sortować). Szereg leków zostało wprowadzonych do praktyki medycznej w wyniku przypadkowych odkryć. W ten sposób ujawniono działanie przeciwdrobnoustrojowe barwnika azowego z łańcuchem bocznym sulfanilamidu (czerwony streptocyd), w wyniku którego pojawiła się cała grupa środków chemioterapeutycznych - sulfanilamid.
Innym sposobem tworzenia substancji leczniczych jest otrzymywanie związków o określonym rodzaju aktywności farmakologicznej. Nazywa się to ukierunkowaną syntezą substancji leczniczych. Pierwszym etapem takiej syntezy jest reprodukcja substancji powstających w żywych organizmach. W ten sposób zsyntetyzowano epinefrynę, norepinefrynę, szereg hormonów, prostaglandyny i witaminy N.
Modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek umożliwia tworzenie substancji leczniczych o silniejszym działaniu farmakologicznym i mniejszych skutkach ubocznych. Tym samym zmiana budowy chemicznej inhibitorów anhydrazy węglanowej doprowadziła do powstania diuretyków tiazydowych, które mają silniejsze działanie moczopędne.
Wprowadzenie dodatkowych rodników i fluoru do cząsteczki kwasu nalidyksowego umożliwiło uzyskanie nowej grupy środków przeciwdrobnoustrojowych - fluorochinolonów o rozszerzonym spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego.
Ukierunkowana synteza substancji leczniczych oznacza tworzenie substancji o ustalonych właściwościach farmakologicznych. Synteza nowych struktur o zakładanej aktywności odbywa się najczęściej w klasie związków chemicznych, w których znaleziono już substancje o określonym kierunku działania. Przykładem jest rozwój blokerów receptora H2-histaminowego. Wiadomo było, że histamina jest silnym stymulatorem wydzielania kwasu solnego w żołądku i że leki przeciwhistaminowe (stosowane w reakcjach alergicznych) nie odwracają tego efektu. Na tej podstawie stwierdzono, że istnieją podtypy histami – nowe receptory pełniące różne funkcje, a te podtypy receptorów są blokowane przez substancje o różnej budowie chemicznej. Postawiono hipotezę, że modyfikacja cząsteczki histaminy może prowadzić do powstania selektywnych antagonistów żołądkowego receptora histaminowego. W wyniku racjonalnego zaprojektowania cząsteczki histaminy w połowie lat 70. XX wieku pojawił się środek przeciwwrzodowy cymetydyna - pierwszy bloker receptorów histaminowych H2.
Izolacja substancji leczniczych z tkanek i narządów zwierząt, roślin i minerałów
W ten sposób wyodrębnia się substancje lecznicze lub kompleksy substancji: hormony; preparaty galenowe, nowogalenowe, preparaty narządowe i substancje mineralne.
Izolacja substancji leczniczych będących produktami życiowej aktywności grzybów i mikroorganizmów metodami biotechnologii (inżynierii komórkowej i genetycznej)
Izolacja substancji leczniczych, będących produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów, odbywa się za pomocą biotechnologii.
Biotechnologia wykorzystuje systemy biologiczne i procesy biologiczne na skalę przemysłową. Powszechnie stosuje się mikroorganizmy, kultury komórkowe, kultury tkankowe roślin i zwierząt.
Antybiotyki półsyntetyczne są otrzymywane metodami biotechnologicznymi. Ogromnym zainteresowaniem cieszy się produkcja insuliny ludzkiej na skalę przemysłową za pomocą inżynierii genetycznej. Opracowano biotechnologiczne metody otrzymywania somatostatyny, hormonu folikulotropowego, tyroksyny i hormonów steroidowych.
Po uzyskaniu nowej substancji czynnej i określeniu jej głównych właściwości farmakologicznych przechodzi szereg badań przedklinicznych.
Badania przedkliniczne
Oprócz badania specyficznej aktywności, podczas badań przedklinicznych w doświadczeniach na zwierzętach, uzyskaną substancję bada się pod kątem ostrej i przewlekłej toksyczności; badany jest również jego wpływ na funkcje rozrodcze; substancja jest badana pod kątem embriotoksyczności i teratogenności; kaitserogenność; mutagenność. Badania te są prowadzone na zwierzętach zgodnie ze standardami GLP. W trakcie tych badań określa się średnią dawkę skuteczną (ED50 – dawkę wywołującą efekt u 50% zwierząt) oraz średnią dawkę śmiertelną (RD50 – dawkę powodującą śmierć 50% zwierząt).
Badania kliniczne
Planowaniem i prowadzeniem badań klinicznych zajmują się farmakolodzy kliniczni, klinicyści, statystycy. Testy te są przeprowadzane w oparciu o system zasad międzynarodowych GCP. w języku rosyjskim
Federacja na podstawie zasad GCP została opracowana i zastosowana norma branżowa „Zasady prowadzenia wysokiej jakości badań klinicznych”.
Zasady GCP to zbiór przepisów regulujących projektowanie i prowadzenie badań klinicznych, a także analizę i podsumowanie ich wyników. Przy przestrzeganiu tych zasad uzyskane wyniki rzeczywiście odzwierciedlają rzeczywistość, a pacjenci nie są narażeni na nieuzasadnione ryzyko, przestrzegane są ich prawa i poufność danych osobowych. Innymi słowy, GCP wyjaśnia, jak pozyskać rzetelne dane naukowe, dbając jednocześnie o dobro uczestników badań medycznych.
Badania kliniczne prowadzone są w 4 fazach.

1. faza badań klinicznych prowadzona jest z udziałem niewielkiej liczby ochotników (od 4 do 24 osób). Każde badanie przeprowadzane jest w jednym ośrodku i trwa od kilku dni do kilku tygodni.

Zazwyczaj faza I obejmuje badania farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Podczas testów fazy I badane są:

• farmakodynamika i farmakokinetyka dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych przy różnych drogach podawania;
• biodostępność;
• metabolizm substancji czynnej;
• wpływ wieku, płci, pokarmu, czynności wątroby i nerek na farmakokinetykę i farmakodynamikę substancji czynnej;
• interakcja substancji czynnej z innymi lekami.

W fazie I uzyskuje się wstępne dane dotyczące bezpieczeństwa leku i
podać pierwszy opis jego farmakokinetyki i farmakodynamiki u ludzi.

1. faza badań klinicznych ma na celu ocenę skuteczności substancji czynnej (leku) u pacjentów z chorobą profilową, a także identyfikację negatywnych skutków ubocznych związanych ze stosowaniem leku. Badania II fazy prowadzone są pod bardzo ścisłą kontrolą i obserwacją pacjentów w grupie 100-200 osób.
2. faza badania klinicznego jest wieloośrodkowym badaniem rozszerzonym. Przeprowadza się je po otrzymaniu wstępnych wyników wskazujących na skuteczność substancji leczniczej, a ich głównym zadaniem jest uzyskanie dodatkowych informacji o skuteczności i bezpieczeństwie różnych postaci dawkowania leku, co jest niezbędne do oceny ogólnego bilansu korzyści i ryzyka wynikającego z jego wykorzystania, a także w celu uzyskania dodatkowych informacji do etykietowania medycznego. Przeprowadzane jest porównanie z innymi lekami z tej grupy. Badania te obejmują zwykle od kilkuset do kilku tysięcy osób (średnio 1000-3000). Ostatnio pojawił się termin „megastudia”, w których może wziąć udział ponad 10 000 pacjentów. Podczas III fazy określa się optymalne dawki i schematy podawania, bada się charakter najczęstszych działań niepożądanych, klinicznie istotne interakcje leków, wpływ wieku, współistniejące warunki itp. Warunki badań są jak najbardziej zbliżone do rzeczywistych warunków używania narkotyków. Takie badania są początkowo prowadzone metodą otwartą (otwartą) (lekarz i pacjent wiedzą, jaki lek jest stosowany – nowy, kontrolny czy placebo). Dalsze badania prowadzone są metodą single-blind (single-blind) (pacjent nie wie, jaki lek jest stosowany – nowy, kontrolny czy placebo), metodą podwójnie ślepej (double-blind), w której ani lekarz, ani

pacjent nie wie, jaki lek jest stosowany – nowa, kontrolna czy placebo, metoda potrójnie ślepej (potrójnie ślepej), gdy ani lekarz, ani pacjent, ani organizatorzy i statystycy nie znają przepisanej terapii dla konkretnego pacjent. Zaleca się, aby ta faza była przeprowadzana w wyspecjalizowanych ośrodkach klinicznych.
Dane uzyskane w III fazie badań klinicznych są podstawą do stworzenia instrukcji stosowania leku i ważnym czynnikiem decyzji władz urzędowych o jego rejestracji i możliwości zastosowania medycznego.
Badania biorównoważności leków
Ocena biorównoważności produktów leczniczych jest głównym rodzajem kontroli jakości reprodukowanych (generycznych) leków - produktów leczniczych zawierających tę samą substancję leczniczą w tej samej dawce i postaci dawkowania, co oryginalny produkt leczniczy.
Dwa produkty lecznicze (w tej samej postaci dawkowania) są biorównoważne, jeżeli zapewniają taką samą biodostępność substancji leczniczej i tę samą szybkość osiągania maksymalnego stężenia substancji we krwi.
Badania biorównoważności pozwalają na wyciągnięcie rozsądnych wniosków na temat jakości porównywanych leków na podstawie relatywnie mniejszej ilości informacji pierwotnych i w krótszym czasie niż w badaniach klinicznych. W Federacji Rosyjskiej badania biorównoważności są regulowane przez Wytyczne dotyczące prowadzenia jakościowych badań klinicznych biorównoważności produktów leczniczych.
Rejestracja produktu leczniczego
Dane uzyskane w trakcie badań są sformalizowane w postaci odpowiednich dokumentów, które są przesyłane do organizacji państwowych, które rejestrują ten lek i wyrażają zgodę na jego zastosowanie medyczne. W Federacji Rosyjskiej rejestrację leków prowadzi Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej.
Testy postmarketingowe
Rejestracja leku nie oznacza przerwania badań jego właściwości farmakologicznych. Istnieje IV faza badań klinicznych, zwana „badaniami po wprowadzeniu do obrotu”, tj. IV faza badań klinicznych przeprowadzana jest po rozpoczęciu sprzedaży leku w celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o bezpieczeństwie i skuteczności leku w różnych formach dawkowania i dawkach, przy długotrwałym stosowaniu w różnych grupach pacjentów, co pozwala na pełniejszą ocenę strategii stosowania leku i identyfikację odległych wyników leczenia. Badaniami objęta jest duża liczba pacjentów, co pozwala zidentyfikować nieznane wcześniej i rzadko występujące działania niepożądane. Badania fazy IV mają również na celu ocenę porównawczej skuteczności i bezpieczeństwa leku. Uzyskane dane są sporządzane w formie raportu, który jest przesyłany do organizacji, która wyraziła zgodę na uwolnienie i stosowanie leku.
W przypadku, gdy po rejestracji leku prowadzone są badania kliniczne, których celem jest badanie nowych, niezarejestrowanych właściwości, wskazań, sposobów stosowania lub połączeń substancji leczniczych, wówczas takie badania kliniczne uważa się za badania nowego produktu leczniczego , tj. są uważane za badania wczesnej fazy.

Tworzenie leków to długi proces, który obejmuje kilka głównych etapów – od prognozowania po wdrożenie w aptece.

Stworzenie nowego leku to seria kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i normy zatwierdzone przez agencje rządowe, Komitet Farmakopei, Komitet Farmakologiczny, Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej w celu wprowadzenia nowe leki.

Rozwój nowego LP obejmuje następujące etapy:

• 1) Pomysł stworzenia nowego LP. Zwykle powstaje w wyniku wspólnej pracy naukowców dwóch specjalności: farmakologów i chemików syntetycznych. Już na tym etapie dokonywana jest wstępna selekcja syntetyzowanych związków, które zdaniem ekspertów mogą być substancjami potencjalnie biologicznie czynnymi.
• 2) Synteza wybranych struktur. Na tym etapie dokonuje się również selekcji, w wyniku której substancje itp. nie są poddawane dalszym badaniom.
• 3) Badania farmakologiczne i badania przedkliniczne. Główny etap, podczas którego odsiewa się mało obiecujące substancje zsyntetyzowane na poprzednim etapie.
• 4) Testy kliniczne. Jest wykonywany tylko dla obiecujących substancji biologicznie czynnych, które przeszły wszystkie etapy badań farmakologicznych.
• 5) Opracowanie technologii wytwarzania nowego leku i bardziej racjonalnego produktu leczniczego.
• 6) Przygotowanie dokumentacji regulacyjnej, w tym metod kontroli jakości zarówno samego leku, jak i jego produktu leczniczego.
• 7) Wprowadzenie leków do produkcji przemysłowej i rozwój wszystkich etapów produkcji w fabryce.

Pozyskanie nowej substancji czynnej (substancji czynnej lub kompleksu substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.

• - Sposób empiryczny: screening, przypadkowe znaleziska;
• - Synteza ukierunkowana: odtwarzanie struktury substancji endogennych, modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek;
• - Celowa synteza (racjonalne projektowanie związku chemicznego), oparta na zrozumieniu zależności „struktura chemiczna – działanie farmakologiczne”.

Ścieżka empiryczna (z greckiego empeiria - doświadczenie) tworzenia substancji leczniczych opiera się na metodzie „prób i błędów”, w której farmakolodzy biorą szereg związków chemicznych i określają za pomocą zestawu testów biologicznych (na poziomie molekularnym, komórkowym, na poziomie narządów i na całym zwierzęciu) obecność lub brak określonej aktywności farmakologicznej. Zatem obecność aktywności przeciwdrobnoustrojowej jest określana na mikroorganizmach; działanie przeciwskurczowe - na izolowane narządy mięśni gładkich (ex vivo); aktywność hipoglikemiczna poprzez zdolność do obniżania poziomu cukru we krwi badanych zwierząt (in vivo). Następnie spośród badanych związków chemicznych wybiera się te najaktywniejsze i porównuje stopień ich aktywności farmakologicznej i toksyczności z istniejącymi lekami stosowanymi standardowo. Ten sposób doboru substancji czynnych nazywamy screeningiem narkotykowym (z angielskiego screen - przesiać, sortować). Szereg leków zostało wprowadzonych do praktyki medycznej w wyniku przypadkowych odkryć. W ten sposób ujawniono działanie przeciwdrobnoustrojowe barwnika azowego z łańcuchem bocznym sulfanilamidu (czerwony streptocyd), w wyniku którego pojawiła się cała grupa środków chemioterapeutycznych, sulfanilamid.

Innym sposobem tworzenia substancji leczniczych jest otrzymywanie związków o określonym rodzaju aktywności farmakologicznej. Nazywa się to ukierunkowaną syntezą substancji leczniczych.

Pierwszym etapem takiej syntezy jest reprodukcja substancji powstających w żywych organizmach. W ten sposób zsyntetyzowano epinefrynę, norepinefrynę, szereg hormonów, prostaglandyny i witaminy.

Modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek umożliwia tworzenie substancji leczniczych o silniejszym działaniu farmakologicznym i mniejszych skutkach ubocznych. Tym samym zmiana budowy chemicznej inhibitorów anhydrazy węglanowej doprowadziła do powstania diuretyków tiazydowych, które mają silniejsze działanie moczopędne.

Wprowadzenie dodatkowych rodników i fluoru do cząsteczki kwasu nalidyksowego umożliwiło otrzymanie nowej grupy środków przeciwdrobnoustrojowych, fluorochinolonów, o rozszerzonym spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego.

Ukierunkowana synteza substancji leczniczych oznacza tworzenie substancji o ustalonych właściwościach farmakologicznych. Synteza nowych struktur o zakładanej aktywności odbywa się najczęściej w klasie związków chemicznych, w których znaleziono już substancje o określonym kierunku działania. Przykładem jest tworzenie blokerów receptora histaminowego H2. Wiadomo było, że histamina jest silnym stymulatorem wydzielania kwasu solnego w żołądku i że leki przeciwhistaminowe (stosowane w reakcjach alergicznych) nie odwracają tego efektu. Na tej podstawie stwierdzono, że istnieją podtypy receptorów histaminowych, które pełnią różne funkcje, a te podtypy receptorów są blokowane przez substancje o różnej budowie chemicznej. Postawiono hipotezę, że modyfikacja cząsteczki histaminy może prowadzić do powstania selektywnych antagonistów żołądkowego receptora histaminowego. W wyniku racjonalnego zaprojektowania cząsteczki histaminy w połowie lat 70. XX wieku pojawił się środek przeciwwrzodowy cymetydyna, pierwszy bloker receptorów histaminowych H2. Izolacja substancji leczniczych z tkanek i narządów zwierząt, roślin i minerałów

W ten sposób wyodrębnia się substancje lecznicze lub kompleksy substancji: hormony; preparaty galenowe, nowogalenowe, preparaty narządowe i substancje mineralne. Izolacja substancji leczniczych, będących produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów, metodami biotechnologicznymi (inżynieria komórkowa i genetyczna). Izolacja substancji leczniczych, będących produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów, odbywa się za pomocą biotechnologii.

Biotechnologia wykorzystuje systemy biologiczne i procesy biologiczne na skalę przemysłową. Powszechnie stosuje się mikroorganizmy, kultury komórkowe, kultury tkankowe roślin i zwierząt.

Antybiotyki półsyntetyczne są otrzymywane metodami biotechnologicznymi. Ogromnym zainteresowaniem cieszy się produkcja insuliny ludzkiej na skalę przemysłową za pomocą inżynierii genetycznej. Opracowano biotechnologiczne metody otrzymywania somatostatyny, hormonu folikulotropowego, tyroksyny i hormonów steroidowych. Po uzyskaniu nowej substancji czynnej i określeniu jej głównych właściwości farmakologicznych przechodzi szereg badań przedklinicznych.

Różne leki mają różne daty ważności. Okres trwałości to okres, w którym produkt leczniczy musi w pełni spełniać wszystkie wymagania odpowiedniej państwowej normy jakości. Stabilność (odporność) substancji leczniczej (DS) i jej jakość są ze sobą ściśle powiązane. Kryterium stabilności jest zachowanie jakości leku. Spadek ilościowej zawartości substancji farmakologicznie czynnej w leku potwierdza jego niestabilność. Proces ten charakteryzuje się stałą szybkości rozkładu leku. Spadkowi zawartości ilościowej nie powinno towarzyszyć tworzenie się produktów toksycznych ani zmiana właściwości fizykochemicznych leku. Z reguły 10% spadek ilości leków nie powinien nastąpić w ciągu 3-4 lat w gotowych postaciach dawkowania i w ciągu 3 miesięcy w lekach przygotowanych w aptece.

Okres przechowywania leków rozumiany jest jako okres, w którym muszą one w pełni zachować swoją aktywność terapeutyczną, nieszkodliwość oraz, pod względem cech jakościowych i ilościowych, spełniać wymagania GF lub FS, zgodnie z którymi zostały wydane i przechowywane na warunkach przewidzianych w tych artykułach.

Po upływie terminu ważności produkt leczniczy nie może być stosowany bez kontroli jakości i odpowiedniej zmiany ustalonej daty ważności.

Procesy zachodzące podczas przechowywania leków mogą prowadzić do zmiany ich składu chemicznego lub właściwości fizycznych (powstawanie osadu, zmiana koloru lub stanu skupienia). Procesy te prowadzą do stopniowej utraty aktywności farmakologicznej lub powstawania zanieczyszczeń zmieniających kierunek działania farmakologicznego.

Okres przechowywania leków zależy od zachodzących w nich procesów fizycznych, chemicznych i biologicznych. Na procesy te duży wpływ ma temperatura, wilgotność, światło, pH środowiska, skład powietrza i inne czynniki.

Procesy fizyczne zachodzące podczas przechowywania leków obejmują: wchłanianie i utratę wody; zmiana stanu fazowego, na przykład topienie, parowanie lub sublimacja, delaminacja, zgrubienie cząstek fazy rozproszonej itp. Tak więc przy przechowywaniu substancji lotnych (roztwór amoniaku, bromokamfor, jod, jodoform, olejki eteryczne) zawartość leku w postaci dawkowania może ulec zmianie.

Procesy chemiczne przebiegają w postaci reakcji hydrolizy, utleniania-redukcji, racemizacji, tworzenia związków wielkocząsteczkowych. Procesy biologiczne powodują zmiany w lekach pod wpływem żywotnej aktywności mikroorganizmów, co prowadzi do zmniejszenia stabilności leków i infekcji ludzi.

Leki są najczęściej skażone saprofitami, które są szeroko rozpowszechnione w środowisku. Saprofity są w stanie rozkładać substancje organiczne: białka, lipidy, węglowodany. Drożdże i grzyby nitkowate niszczą alkaloidy, antypirynę, glikozydy, glukozę, różne witaminy.

Okres przechowywania leków może zostać znacznie skrócony z powodu złej jakości opakowania. Na przykład podczas przechowywania roztworów do wstrzykiwań w fiolkach lub ampułkach wykonanych z niskiej jakości szkła, krzemian sodu i potasu przechodzi ze szkła do roztworu. Prowadzi to do wzrostu wartości pH medium i powstawania tzw. „błysków” (rozbite drobinki szkła). Wraz ze wzrostem pH sole alkaloidów i syntetycznych zasad zawierających azot rozkładają się ze zmniejszeniem lub utratą efektu terapeutycznego i tworzeniem się produktów toksycznych. Roztwory alkaliczne katalizują utlenianie kwasu askorbinowego, chlorpromazyny, ergotalu, vikasolu, witamin, antybiotyków, glikozydów. Ponadto alkaliczność szkła sprzyja również rozwojowi mikroflory.

Trwałość leków można wydłużyć poprzez stabilizację.

Stosowane są dwie metody stabilizacji leków - fizyczna i chemiczna.

Metody stabilizacji fizycznej z reguły opierają się na ochronie substancji leczniczych przed niekorzystnym wpływem środowiska zewnętrznego. W ostatnich latach zaproponowano szereg fizycznych metod zwiększania stabilności leków podczas ich wytwarzania i przechowywania. Na przykład stosuje się liofilizację substancji termolabilnych. Tak więc wodny roztwór penicyliny benzylowej zachowuje swoją aktywność przez 1–2 dni, podczas gdy lek odwodniony jest aktywny przez 2–3 lata. Roztwory w ampułkach można przeprowadzać w strumieniu gazów obojętnych. Możliwe jest nakładanie powłok ochronnych na stałe układy niejednorodne (tabletki, drażetki, granulki), a także mikrokapsułkowanie.

Jednak metody stabilizacji fizycznej nie zawsze są skuteczne. Dlatego częściej stosuje się metody stabilizacji chemicznej polegające na wprowadzeniu do leków specjalnych zaróbek - stabilizatorów. Stabilizatory zapewniają stabilność właściwości fizykochemicznych, mikrobiologicznych, aktywności biologicznej leków przez pewien okres ich przechowywania. Stabilizacja chemiczna ma szczególne znaczenie w przypadku leków poddawanych różnego rodzaju sterylizacji, zwłaszcza termicznej. Zatem stabilizacja leków jest złożonym problemem, obejmującym badanie oporności leków w postaci rzeczywistych roztworów lub układów rozproszonych na przemiany chemiczne i skażenie mikrobiologiczne.

ŹRÓDŁA POZYSKIWANIA SUBSTANCJI LECZNICZYCH

Istnieją różne źródła, z których można uzyskać substancje lecznicze nowoczesnymi metodami technologicznymi:

Związki mineralne (siarczan magnezu, siarczan sodu).

Tkanki i narządy zwierzęce (insulina, preparaty hormonów tarczycy, preparaty enzymatyczne, preparaty regulujące trawienie).

Rośliny (glikozydy nasercowe, morfina, rezerpina).

Mikroorganizmy (antybiotyki: penicyliny, cefalosporyny, makrolidy itp.).

· Od lat 80. XX wieku opracowano technologię otrzymywania leków metodą inżynierii genetycznej (insuliny ludzkie).

Synteza chemiczna (sulfonamidy, paracetamol, kwas walproinowy, nowokaina, kwas acetylosalicylowy). Od połowy XIX wieku substancje lecznicze są aktywnie pozyskiwane środkami chemicznymi. Większość nowoczesnych substancji leczniczych to produkty syntezy chemicznej.

Opracowywanie nowych leków odbywa się wspólnym wysiłkiem wielu dziedzin nauki, z główną rolą specjalistów z dziedziny chemii, farmakologii i farmacji.

Stworzenie nowego leku to seria kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i normy zatwierdzone przez instytucje państwowe - Komitet Farmakopei, Komitet Farmakologiczny, Departament Ministerstwa Zdrowia Republiki Białorusi do wprowadzenia nowych leków.

Proces tworzenia nowych leków odbywa się zgodnie z międzynarodowymi standardami – GLP (Dobra Praktyka Laboratoryjna – Dobra Praktyka Laboratoryjna), GMP (Dobra Praktyka Wytwarzania – Dobra Praktyka Wytwarzania) oraz GCP (Dobra Praktyka Kliniczna – Dobra Praktyka Kliniczna).

Wyrazem zgodności opracowanego nowego leku z tymi standardami jest oficjalne zezwolenie na proces ich dalszych badań - IND (Investigation New Drug).

PIERWSZY ETAP – pozyskanie nowej substancji aktywnej (substancji aktywnej lub kompleksu substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach:

1. SYNTEZA CHEMICZNA

· Sposób empiryczny: badania przesiewowe, przypadkowe znaleziska;

Synteza ukierunkowana: odtwarzanie struktury substancji endogennych, modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek;

· Celowa synteza (racjonalne projektowanie związku chemicznego), oparta na zrozumieniu zależności „struktura chemiczna – działanie farmakologiczne”.

ścieżka empiryczna(z greckiego. empeiria- doświadczenie) w tworzeniu substancji leczniczych opiera się na metodzie „prób i błędów”, w której farmakolodzy biorą szereg związków chemicznych i określają za pomocą zestawu testów biologicznych (na poziomie molekularnym, komórkowym, narządowym i na całe zwierzę), obecność lub brak w nich określonej aktywności farmakologicznej. Tak więc obecność aktywności przeciwdrobnoustrojowej jest określana na mikroorganizmach . Następnie spośród badanych związków chemicznych wybiera się te najaktywniejsze i porównuje stopień ich aktywności farmakologicznej i toksyczności z istniejącymi lekami stosowanymi standardowo. Ten sposób doboru substancji czynnych nazywamy screeningiem narkotykowym (z angielskiego screen - przesiać, sortować). Szereg leków zostało wprowadzonych do praktyki medycznej w wyniku przypadkowych odkryć.

Ukierunkowana synteza polega na otrzymywaniu związków o określonym rodzaju aktywności farmakologicznej. Pierwszym etapem takiej syntezy jest reprodukcja substancji powstających w żywych organizmach. W ten sposób zsyntetyzowano epinefrynę, norepinefrynę, szereg hormonów, prostaglandyny i witaminy. Następnie modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek pozwala na tworzenie substancji leczniczych, które mają wyraźniejsze działanie farmakologiczne i mniej skutków ubocznych.

Celowa synteza substancje lecznicze polegają na tworzeniu substancji o z góry określonych właściwościach farmakologicznych.

2. Izolacja substancji leczniczych z tkanek i narządów zwierząt, roślin i minerałów

W ten sposób wyodrębnia się substancje lecznicze lub kompleksy substancji: hormony; preparaty galenowe, nowogalenowe, preparaty narządowe i substancje mineralne.

3. IZOLACJA SUBSTANCJI LECZNICZYCH BĘDĄCYCH PRODUKTAMI ŻYCIA GRZYBÓW I MIKROORGANIZMÓW METODAMI BIOTECHNOLOGICZNYMI (inżynieria komórkowa i genetyczna)

Izolacja substancji leczniczych będących produktami odpadowymi grzybów i drobnoustrojów prowadzona jest przez biotechnologia.

Biotechnologia wykorzystuje systemy biologiczne i procesy biologiczne na skalę przemysłową. Powszechnie stosuje się mikroorganizmy, kultury komórkowe, kultury tkankowe roślin i zwierząt.

Antybiotyki półsyntetyczne są otrzymywane metodami biotechnologicznymi. Ogromnym zainteresowaniem cieszy się produkcja insuliny ludzkiej na skalę przemysłową za pomocą inżynierii genetycznej.

DRUGA FAZA

Po otrzymaniu nowej substancji czynnej i określeniu jej głównych właściwości farmakologicznych przechodzi szereg badań przedklinicznych.

Każdy lek, zanim zostanie zastosowany w medycynie praktycznej, musi przejść pewną procedurę badania i rejestracji, która gwarantowałaby z jednej strony skuteczność leku w leczeniu tej patologii, a z drugiej jego bezpieczeństwo .

Badanie leku dzieli się na dwa etapy: przedkliniczny i kliniczny.

Na etapie przedklinicznym powstaje substancja lecznicza i lek jest testowany na zwierzętach w celu określenia profilu farmakologicznego leku, określenia toksyczności ostrej i przewlekłej, teratogenności (niedziedziczne wady u potomstwa), mutagenności (dziedziczne wady u potomstwa ) i działanie rakotwórcze (transformacja komórek nowotworowych) . Badania kliniczne prowadzone są na ochotnikach i podzielone są na trzy fazy. Pierwsza faza jest przeprowadzana na niewielkiej liczbie zdrowych osób i służy do określenia bezpieczeństwa leku. Druga faza prowadzona jest na ograniczonej liczbie pacjentów (100-300 osób). Określić tolerancję dawek terapeutycznych przez chorego i oczekiwane działania niepożądane. Trzecia faza wykonywana jest na dużej liczbie pacjentów (co najmniej 1000-5000 osób). Określono stopień nasilenia efektu terapeutycznego, wyjaśniono działania niepożądane. W badaniu, równolegle z grupą przyjmującą badany lek, rekrutowana jest grupa, która otrzymuje standardowy lek porównawczy (kontrola pozytywna) lub nieaktywny lek naśladujący badany lek (kontrola placebo). Jest to konieczne w celu wyeliminowania elementu autohipnozy w leczeniu tego leku. Jednocześnie nie tylko sam pacjent, ale także lekarz, a nawet kierownik badania może nie wiedzieć, czy pacjent przyjmuje lek kontrolny, czy nowy lek. Równolegle z rozpoczęciem sprzedaży nowego leku koncern farmaceutyczny organizuje czwartą fazę badań klinicznych (badania postmarketingowe). Celem tej fazy jest identyfikacja rzadkich, ale potencjalnie niebezpiecznych skutków ubocznych leku. Uczestnikami tej fazy są wszyscy praktycy, którzy przepisują lek oraz pacjent, który go używa. W przypadku wykrycia poważnych braków lek może zostać wycofany z powodu obaw. Ogólnie proces opracowywania nowego leku trwa od 5 do 15 lat.

Podczas prowadzenia badań klinicznych wzrosła intensywność komunikacji i współpracy specjalistów z zakresu farmakologii podstawowej i klinicznej, toksykologii, medycyny klinicznej, genetyki, biologii molekularnej, chemii i biotechnologii.

Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne zaczęto określać zarówno na etapie przedklinicznych badań farmakologicznych i toksykologicznych, jak i na etapie badań klinicznych. Dobór dawek zaczął opierać się na ocenie stężeń leków i ich metabolitów w organizmie. Arsenał toksykologii obejmuje badania in vitro oraz eksperymenty na zwierzętach transgenicznych, które pozwoliły zbliżyć modele chorób do rzeczywistych chorób człowieka.

Krajowi naukowcy wnieśli wielki wkład w rozwój farmakologii. Iwan Pietrowicz Pawłow (1849 - 1936) kierował laboratorium eksperymentalnym w klinice S.P. Botkina (1879 - 1890), kierował wydziałem farmakologii w Wojskowej Akademii Medycznej w Petersburgu (1890-1895). Wcześniej, w 1890 r., został wybrany kierownikiem katedry farmakologii na Cesarskim Uniwersytecie Tomskim. Działalność I.P. Pavlova jako farmakologa wyróżniała się szerokim zakresem naukowym, błyskotliwymi eksperymentami i głęboką analizą fizjologiczną.

dane farmakologiczne. Metody fizjologiczne stworzone przez I. P. Pavlova umożliwiły zbadanie terapeutycznego działania glikozydów nasercowych (konwalia, adonis, ciemiernik) na serce i krążenie krwi, ustalenie mechanizmu przeciwgorączkowego działania przeciwgorączkowego, zbadanie działania alkaloidów (pilokarpina, nikotyna, atropina, morfina), kwasy, zasady i gorycz na trawienie.

Pomysłowym zakończeniem pracy naukowej IP Pavlova były prace nad fizjologią i farmakologią wyższej aktywności nerwowej. Metodą odruchów warunkowych po raz pierwszy odkryto mechanizm działania alkoholu etylowego, bromków i kofeiny na ośrodkowy układ nerwowy. W 1904 roku badania I.P. Pawłow otrzymał Nagrodę Nobla.

Nikołaj Pawłowicz Krawkow (1865 - 1924) - powszechnie uznany twórca nowoczesnego etapu rozwoju farmakologii krajowej, twórca dużej szkoły naukowej, kierownik wydziału Wojskowej Akademii Medycznej (1899 - 1924). Otworzył nowy eksperymentalny kierunek patologiczny w farmakologii, wprowadził metodę izolowanych narządów do praktyki eksperymentalnej, zaproponował i wraz z chirurgiem S.P. Fiodorowem przeprowadził w klinice znieczulenie dożylne z hedonalem. N. P. Kravkov jest twórcą krajowej toksykologii przemysłowej, farmakologii ewolucyjnej i porównawczej, jako pierwszy zbadał wpływ leków na układ hormonalny. Dwutomowy przewodnik N. P. Kravkova „Podstawy farmakologii” został opublikowany 14 razy. Pamięci wybitnego naukowca ustanowiono nagrodę i medal za prace, które wniosły znaczący wkład w rozwój farmakologii.

Uczniowie N. P. Kravkova Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) i Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) przeprowadzili podstawowe badania nad lekami synaptotropowymi i lekami regulującymi funkcje ośrodkowego układu nerwowego.

Postępowe trendy w farmakologii stworzyli M. P. Nikolaev (który badał wpływ leków na choroby układu sercowo-naczyniowego), V. I. Skvortsov (który studiował farmakologię leków synaptotropowych i nasennych) oraz N. V. Vershinin (który zaproponował syberyjskie preparaty lecznicze do praktyki medycznej ), rośliny i półsyntetyczna kamfora lewoskrętna), A. I. Cherkes (autor podstawowych prac z zakresu toksykologii i farmakologii biochemicznej glikozydów nasercowych), N. V. Lazarev (opracowane modele chorobowe do oceny działania leków, wybitny specjalista w dziedzinie toksykologii przemysłowej ), A. V. Valdman (twórca skutecznych leków psychotropowych), M. D. Maszkowski (twórca oryginalnych leków przeciwdepresyjnych, autor popularnego przewodnika po farmakoterapii dla lekarzy), E. M. Dumenova (stworzył skuteczne leki do leczenia padaczki), A. S. Saratikov ( proponowane dla kliniki, preparaty kamforowe, psychostymulanty-adaptogeny, leki hepatotropowe, induktory inter feron).