Fagocytoza w odpowiedziach immunologicznych organizmu. Postanowienia ogólne
Odporność: mechanizmy wdrażania
Komórki i cząsteczki działają wspólnie, wspierając się na różnych etapach rozwoju odpowiedzi immunologicznej.
Niespecyficzne mechanizmy
W pierwszym etapie zderzenia z obcym antygenem rozpoczyna się niespecyficzny patologiczny proces ochronny - stan zapalny, któremu towarzyszy fagocytoza, uwalnianie mediatorów zapalnych - histaminy, serotoniny, cytokin itp. Fagocyty (makrofagi) absorbują antygeny i kontaktują się z T- limfocyty pomocnicze, prezentując je na powierzchniowych determinantach antygenowych. T-helpery wyzwalają reprodukcję (wydzielanie specyficznych substancji białkowych - interleukin) klonów T-killerów i limfocytów B specyficznych dla danego antygenu z wcześniej istniejących komórek macierzystych, które zostały przetestowane pod kątem tolerancji w okresie embrionalnym (teoria selekcji klonalnej Burneta).
Zapalenie (łac. inflammatio) to złożony, lokalny i ogólny proces patologiczny, który występuje w odpowiedzi na uszkodzenie (alteratio) lub działanie bodźca patogennego i objawia się reakcjami (wysięk itp.) Mającymi na celu wyeliminowanie produktów uszkodzenia, a jeśli to możliwe , a następnie czynniki (drażniące), a także doprowadzenie do maksymalnego wyzdrowienia dla tych stanów (proliferacja itp.) w strefie uszkodzenia.Schemat rozwoju stanu zapalnego. Pod wpływem czynnika uszkadzającego makrofagi uwalniają prozapalne cytokiny, które przyciągają do ogniska zapalnego inne komórki, w wyniku czego dochodzi do agregacji lub uwalniania przez nie substancji czynnych, narusza się integralność tkanki .
Fagocytoza (Phago - pożerać i cytos - komórka) - proces, w którym specjalne komórki krwi i tkanek organizmu (fagocyty) wychwytują i trawią patogeny chorób zakaźnych i martwe komórki. Odbywa się to przez dwa rodzaje komórek: ziarniste leukocyty (granulocyty) krążące we krwi i makrofagi tkankowe. Odkrycie fagocytozy należy do I. I. Miecznikowa, który ujawnił ten proces, przeprowadzając eksperymenty z rozgwiazdami i rozwielitkami, wprowadzając ciała obce do ich ciał. Na przykład, kiedy Miecznikow umieścił zarodnik grzyba w ciele rozwielitki, zauważył, że został zaatakowany przez specjalne ruchome komórki. Kiedy wprowadził zbyt wiele zarodników, komórki nie miały czasu na ich strawienie i zwierzę zdechło. Miecznikow nazwał komórki, które chronią organizm przed bakteriami, wirusami, zarodnikami grzybów itp. fagocytami.U ludzi istnieją dwa rodzaje profesjonalnych fagocytów:neutrofile i monocyty (w tkankach - makrofagi)
Główne etapy reakcji fagocytarnej są podobne dla obu typów komórek. Reakcję fagocytozy można podzielić na kilka etapów:
1. Chemotaksja. W reakcji fagocytozy ważniejszą rolę odgrywa pozytywna chemotaksja. Jako chemoatraktanty występują produkty wydzielane przez mikroorganizmy i komórki aktywowane w ognisku zapalenia (cytokiny, leukotrieny B4, histamina), a także produkty rozkładu składników dopełniacza (C3a, C5a), proteolityczne fragmenty krzepnięcia krwi i czynniki fibrynolizy (trombina , fibryna), neuropeptydy, fragmenty immunoglobulin itp. Jednak „profesjonalne” chemotaksyny są cytokinami z grupy chemokin.
Wcześniej niż inne komórki neutrofile migrują do ogniska zapalenia, a makrofagi przybywają znacznie później. Tempo ruchu chemotaktycznego neutrofili i makrofagów jest porównywalne, różnice w czasie przybycia są prawdopodobnie związane z różnym tempem ich aktywacji.
2. Adhezja fagocytów do obiektu.Wynika to z obecności na powierzchni fagocytów receptorów dla cząsteczek prezentowanych na powierzchni obiektu (własnych lub z nim związanych). Podczas fagocytozy bakterii lub starych komórek organizmu gospodarza rozpoznawane są końcowe grupy sacharydowe – glukoza, galaktoza, fukoza, mannoza itp., które prezentowane są na powierzchni fagocytowanych komórek. Rozpoznawanie jest dokonywane przez receptory lektynopodobne o odpowiedniej specyficzności, przede wszystkim przez białko wiążące mannozę i selektyny obecne na powierzchni fagocytów.
W tych przypadkach, gdy przedmiotem fagocytozy nie są żywe komórki, ale kawałki węgla, azbestu, szkła, metalu itp., fagocyty w pierwszej kolejności dopuszczają przedmiot absorpcji do reakcji, owijając go własnymi produktami, w tym składnikami macierz pozakomórkową, którą produkują.
Chociaż fagocyty są zdolne do wchłaniania różnego rodzaju „nieprzygotowanych” obiektów, proces fagocytarny osiąga największą intensywność podczas opsonizacji, tj. utrwalanie na powierzchni obiektów opsonin, dla których fagocyty mają specyficzne receptory - dla fragmentu Fc przeciwciał, składników układu dopełniacza, fibronektyny itp.
3. Aktywacja błony.Na tym etapie obiekt jest przygotowywany do zanurzenia. Następuje aktywacja kinazy białkowej C, uwalnianie jonów wapnia z wewnątrzkomórkowych magazynów. Duże znaczenie mają przejścia zol-żel w układzie koloidów komórkowych oraz przegrupowania aktyna-miozyna.
4. Nurkowanie. Obiekt się zawija
5. Powstawanie fagosomu.Zamknięcie błony, zanurzenie obiektu z częścią błony fagocytu wewnątrz komórki.
6. Powstawanie fagolizosomu.Fuzja fagosomu z lizosomami, skutkująca powstaniem optymalnych warunków do bakteriolizy i rozszczepienia martwej komórki. Mechanizmy konwergencji fagosomów i lizosomów nie są jasne, prawdopodobnie istnieje aktywny ruch lizosomów do fagosomów.
7. Zabijanie i dzielenie.Rola ściany komórkowej strawionej komórki jest wielka. Główne substancje biorące udział w bakteriolizie: nadtlenek wodoru, produkty metabolizmu azotu, lizozym itp. Proces niszczenia komórek bakteryjnych kończy się dzięki aktywności proteaz, nukleaz, lipaz i innych enzymów, których aktywność jest optymalna przy niskim Wartości pH.
8. Uwalnianie produktów degradacji.
Fagocytoza może być: kompletna (zabijanie i trawienie się powiodło), niekompletna (dla wielu patogenów fagocytoza jest niezbędnym etapem ich cyklu życiowego, na przykład u prątków i gonokoków).
aktywacja dopełniacza.
Układ dopełniacza działa jako biochemiczna kaskada reakcji. Dopełniacz jest aktywowany przez trzy szlaki biochemiczne: szlak klasyczny, alternatywny i lektynowy. Wszystkie trzy szlaki aktywacji wytwarzają różne warianty konwertazy C3 (białka, które tnie C3). Szlak klasyczny (po raz pierwszy został odkryty, ale jest ewolucyjnie nowy) wymaga aktywacji przeciwciał (swoista odpowiedź immunologiczna, odporność nabyta), podczas gdy szlaki alternatywne i lektynowe mogą być aktywowane przez antygeny bez obecności przeciwciał (nieswoista odpowiedź immunologiczna odpowiedź, odporność wrodzona). Rezultat aktywacji dopełniacza we wszystkich trzech przypadkach jest taki sam: konwertaza C3 hydrolizuje C3, tworząc C3a i C3b i powodując kaskadę dalszej hydrolizy elementów układu dopełniacza i zdarzeń aktywacji. W szlaku klasycznym aktywacja konwertazy C3 wymaga utworzenia kompleksu C4b2a. Kompleks ten powstaje po rozszczepieniu C2 i C4 przez kompleks C1. Z kolei kompleks C1 musi wiązać się z immunoglobulinami klasy M lub G. C3b wiąże się z powierzchnią patogenów, co prowadzi do większego „zainteresowania” fagocytów komórkami związanymi z C3b (opsonizacja). C5a jest ważnym chemoatraktantem, który pomaga przyciągnąć nowe komórki odpornościowe do obszaru aktywacji dopełniacza. Zarówno C3a, jak i C5a wykazują działanie anafilotoksyczne, bezpośrednio powodując degranulację komórek tucznych (w wyniku uwalniania mediatorów zapalnych). C5b rozpoczyna tworzenie kompleksów atakujących błonę (MAC) składających się z C5b, C6, C7, C8 i polimerycznego C9. MAC jest końcowym produktem cytolitycznym aktywacji dopełniacza. MAC tworzy kanał przezbłonowy, który powoduje lizę osmotyczną komórki docelowej. Makrofagi pochłaniają patogeny znakowane przez układ dopełniacza.
klasyczny sposób
Szlak klasyczny jest wyzwalany przez aktywację kompleksu C1 (zawiera jedną cząsteczkę C1q i po dwie cząsteczki C1r i C1s). Kompleks C1 wiąże się poprzez C1q z immunoglobulinami klasy M i G związanymi z antygenami. Heksameryczny C1q ma kształt bukietu nieotwartych tulipanów, których „pąki” mogą wiązać się z regionem Fc przeciwciał. Do zainicjowania tego szlaku wystarcza pojedyncza cząsteczka IgM, aktywacja przez cząsteczki IgG jest mniej wydajna i wymaga większej liczby cząsteczek IgG.
C1q wiąże się bezpośrednio z powierzchnią patogenu, co prowadzi do zmian konformacyjnych w cząsteczce C1q i aktywuje dwie cząsteczki proteaz serynowych C1r. Rozszczepiają C1 (również proteazę serynową). Kompleks C1 następnie wiąże się z C4 i C2, a następnie rozszczepia je tworząc C2a i C4b. C4b i C2a wiążą się ze sobą na powierzchni patogenu, tworząc konwertazę C3 szlaku klasycznego, C4b2a. Pojawienie się konwertazy C3 prowadzi do rozszczepienia C3 na C3a i C3b. C3b tworzy wraz z C2a i C4b konwertazę C5 szlaku klasycznego.
Alternatywna ścieżka
Alternatywny szlak jest wyzwalany przez hydrolizę C3 bezpośrednio na powierzchni patogenu. W szlaku alternatywnym biorą udział czynniki B i D. Z ich pomocą powstaje enzym C3bBb. Stabilizuje ją i zapewnia jej długotrwałe funkcjonowanie Białko P. Ponadto PC3bBb aktywuje C3, w wyniku czego powstaje konwertaza C5 i powstaje kompleks atakujący błonę. Dalsza aktywacja końcowych składników dopełniacza zachodzi w taki sam sposób, jak w klasycznej ścieżce aktywacji dopełniacza.
Droga alternatywna różni się od klasycznej w następujący sposób: aktywacja układu dopełniacza nie wymaga tworzenia kompleksów immunologicznych, zachodzi bez udziału pierwszych składników dopełniacza - C1, C2, C4. Różni się też tym, że działa natychmiast po pojawieniu się antygenów – jego aktywatorami mogą być polisacharydy bakteryjne i lipopolisacharydy, cząsteczki wirusowe, komórki nowotworowe.
Szlak lektynowy (mannozowy) aktywacji układu dopełniacza
Szlak lektynowy związany z mannanem (mannan jest polimerem mannozy) jest homologiczny do klasycznego szlaku aktywacji układu dopełniacza. Szlak ten wykorzystuje lektynę wiążącą mannan (MBL), białko podobne do klasycznego szlaku aktywacji C1q, które wiąże się z resztami mannozy i innymi cukrami na błonie, aby umożliwić rozpoznanie różnych patogenów. MBL jest białkiem należącym do grupy białek kolektynowych wytwarzanych przez wątrobę i może aktywować kaskadę dopełniacza poprzez wiązanie się z powierzchnią patogenu. MBL to cząsteczka o 2-6 wierzchołkach, która tworzy kompleks z MASP-I (proteaza serynowa związana z lektyną wiążącą mannan, proteaza serynowa związana z MBL) i MASP-II. MASP-I i MASP-II są bardzo podobne do C1r i C1 klasycznego szlaku aktywacji i mogą mieć wspólnego ewolucyjnego przodka. Gdy wierzchołki MBL determinujące węglowodany wiążą się ze specyficznie zorientowanymi resztami mannozy na podwójnej warstwie fosfolipidowej patogenu, MASP-I i MASP-II są aktywowane i rozszczepiają białko C4 na C4a i C4b, a białko C2 na C2a i C2b. Następnie C4b i C2a łączą się w patogen powierzchniowy, tworząc konwertazę C3, podczas gdy C4a i C2b działają jako chemoatraktanty.Komórkowa odpowiedź immunologiczna
Wirus, który dostał się do organizmu, jest endocytowany przez makrofagi, a następnie częściowo niszczony w retikulum endoplazmatycznym (1). W efekcie powstają obce fragmenty, które odsłaniają się na powierzchni komórek makrofagów (2). Fragmenty te są „prezentowane” przez specjalną grupę białek błonowych (białka MHC). Kompleks fragmentu wirusa i głównego białka kompleksu zgodności tkankowej [MHC (MHC)] jest rozpoznawany i wiązany przez komórki T przy użyciu specyficznych receptorów (komórek T). Wśród ogromnej liczby limfocytów T tylko nieliczne posiadają odpowiedni receptor (3). Wiązanie prowadzi do aktywacji tych limfocytów T i pojawienia się ich selektywnych kopii (4, „selekcja klonalna”). Różne białka sygnalizacyjne podobne do hormonów, interleukiny [IL (IL), zob. 378]. Białka te są wydzielane przez te komórki układu odpornościowego, które są aktywowane po związaniu się z limfocytami T. Tak więc aktywowane makrofagi z prezentowanym fragmentem wirusa wydzielają IL-1 (5), a komórki T produkują IL-2 (6), co stymuluje ich własne klonowanie i replikację komórek T pomocniczych.
Sklonowane i aktywowane limfocyty T pełnią różne funkcje w zależności od ich typu. Cytotoksyczne limfocyty T (na zielonym schemacie) są w stanie rozpoznać i wiązać te komórki organizmu, które są zakażone wirusami i przenoszą fragmenty wirusa na swoich receptorach MHC (7). Cytotoksyczne komórki T wydzielają perforynę, białko, które przenika przez błonę związanej zakażonej komórki, prowadząc do lizy komórki (8).
Przeciwnie, T-pomocnicy (na niebieskim schemacie) wiążą się z komórkami B, które prezentują na swojej powierzchni fragmenty wirusa związanego z białkiem MHC (9). Prowadzi to do selektywnego klonowania poszczególnych komórek B i ich masowej proliferacji, interleukina stymuluje (10) dojrzewanie komórek B – transformację w komórki plazmatyczne (11) zdolne do syntezy i wydzielania przeciwciał (12)
Fagocytoza to proces, w którym specjalnie zaprojektowane komórki krwi i tkanek organizmu (fagocyty) wychwytują i trawią cząstki stałe. Etapy fagocytozy: 1. Podejście (chemotaksja) - aktywny ruch na bodźce chemiczne - produkty odpadowe drobnoustrojów, substancje powstałe w wyniku oddziaływania antygenu z przeciwciałem; 2. Przyklejanie. Fagocyty są w stanie tworzyć cienkie wypukłości cytoplazmatyczne, które są wyrzucane w kierunku obiektu fagocytozy i za pomocą których odbywa się przyleganie. W tym przypadku ładunek powierzchniowy leukocytów ma pewną wartość. Białe krwinki z ładunkiem ujemnym lepiej przylegają do przedmiotu z ładunkiem dodatnim; 3. Absorpcja obiektu. Wchłanianie obiektu przez leukocyty może nastąpić na dwa sposoby: 1) obszar cytoplazmy, który styka się z obiektem, jest wciągany do komórki, a obiekt jest rysowany wraz z nim; 2) fagocyt dotyka obiektu swoją długą i cienką pseudopodią, a następnie całe ciało jest przyciągane do obiektu i otacza go. W obu przypadkach obca cząstka jest otoczona błoną cytoplazmatyczną i jest zaangażowana wewnątrz komórki. W rezultacie powstaje rodzaj worka z ciałem obcym (fagosomem). 4. Trawienie. Lizosom zbliża się do fagosomu, ich błony łączą się, tworząc pojedynczą wakuolę, w której znajdują się zaabsorbowana cząstka i enzymy lizosomalne (fagolizosom). W fagolizosomach ustala się optymalna reakcja na działanie enzymów (pH około 5,0) i rozpoczyna się trawienie zaabsorbowanego obiektu, jednak same enzymy nie mogą zapewnić wystarczającego efektu zabójczego. Skuteczność fagocytozy wzrasta, gdy do procesu przyłączany jest tzw. układ tlenowy.Zazwyczaj leukocyty czerpią energię głównie z glikolizy. Podczas fagocytozy zużycie tlenu wzrasta i jest tak gwałtowne, że potocznie nazywa się to „wybuchem oddechowym”. Znaczenie tak gwałtownego (do 10 razy) wzrostu zużycia tlenu polega na tym, że służy on do zwalczania mikroorganizmów. Pożyczony z otoczenia tlen aktywowany jest poprzez częściową redukcję. Powoduje to wytwarzanie nadtlenku wodoru i wolnych rodników. Te wysoce aktywne związki powodują peroksydację lipidów, białek, węglowodanów i jednocześnie uszkadzają struktury komórkowe mikroorganizmów zbudowanych z tych substancji. Mechanizm tlenowy jest aktywowany, gdy receptor fagocytu wchodzi w kontakt z obiektem fagocytozy. Fagocyty mają również inne, niezwiązane z tlenem mechanizmy zwalczania mikroorganizmów. Należą do nich: a) lizozym, który niszczy błony bakteryjne; b) laktoferyna, konkurująca o jony żelaza; c) białka kationowe, które zaburzają strukturę błon bakteryjnych. Opsonizacja to proces interakcji opsonin z bakteriami, podczas którego te ostatnie stają się bardziej podatne na działanie fagocytów. Posiadając receptory do opsonizacji białek dopełniacza, które są przyłączone do powierzchni celów (drobnoustrojów, kompleksów immunologicznych itp.), komórki fagocytarne wiążą te cele i ulegają aktywacji, co prowadzi do endocytozy lub fagocytozy celów. Proces O. jest również realizowany przez odpowiednie specyficzne przeciwciała oddziałujące z epitopami antygenowymi bakterii, wirusów, toksyn. W tym przypadku opsonizowany antygen jest przyłączony do komórki fagocytarnej poprzez oddziaływanie z receptorami powierzchniowymi (receptorami Fc) komórki z fragmentem Fc immunoglobulin. Z tym samym fragmentem przeciwciała mogą również oddziaływać z fagocytami, dzięki czemu komórki patogenu zostaną przez nie zniszczone.
Fagocytoza jest filogenetycznie najstarszym procesem ochronnym realizowanym przez wyspecjalizowane komórki układu odpornościowego (Mechnikov 1883, 1892; Greenberg, 1999). To właśnie I. I. Miecznikow po raz pierwszy w porównawczych badaniach morfofizjologicznych udowodnił kluczową rolę tego mechanizmu obrony immunologicznej w tworzeniu odporności zwierząt na infekcje.
Profesjonalne fagocyty u kręgowców obejmują przede wszystkim neutrofile (leukocyty wielojądrzaste, mikrofagi) oraz monocyty/makrofagi (fagocyty jednojądrzaste, jednojądrzaste). Komórki te są przystosowane morfofizjologicznie i biochemicznie do wchłaniania i inaktywacji ciał i cząstek drobnoustrojów o średnicy większej niż 0,5 µm (wielkości najmniejszych bakterii z grupy Mycoplasma). Różnica między fagocytozą a innymi formami reakcji endocytarnych komórek sugeruje obowiązkowy udział w tym procesie cytoszkieletu aktynowego, który w postaci mikrowłókien penetruje pseudopodia wychwytujące mikroorganizmy i cząstki. Fagocytoza wymaga do swojego przebiegu określonych warunków temperaturowych (t> +13-18°C) i nie występuje w niższych temperaturach u kręgowców. Wraz z neutrofilami i monocytami/makrofagami w fagocytozie biorą udział niedojrzałe komórki dendrytyczne, eozynofile, komórki tuczne, komórki nabłonkowe, płytki krwi, a nawet niektóre limfocyty.
Kontakt fagocyta z mikroorganizmem inicjuje reakcje komórkowe związane z błoną cytoplazmatyczną, cytoszkieletem, aktywacją mechanizmów zabijania patogenów, wytwarzaniem cytokin, chemokin i cząsteczek, które odgrywają kluczową rolę w prezentacji antygenów (Underhill i Ozinsky, 2002) .
Receptory fagocytozy
|
| Komórki | Chwytnik | Cel | ligand |
| makrofagi | MARCO | E. co/i, S. aureus | Niezidentyfikowany |
| » | MER | Apoptotyczny tymocyty | ? Gas6Apoc-fatydylo-seryna |
| Wiele | PSR | Apoptotyczny | Fosfaty- dilseryna |
| makrofagi | CD36 | Apoptotyczny neutrofile | Fosfaty- dilseryna |
| » | CD14 | Pseudomonas apoptotyczny | ?lps? niezidentyfikowany wyposażone |
| Wiele | pi-integryny | Yersinia spp. | plagi |
| komórki | |||
| makrofagi | opfz | Apoptotyczny | ? trombospondyna |
| Dendrytyczny | sofZ | Podobnie | Niezidentyfikowany |
| glin | |||
| Nabłonkowy | E-kadheryna | Listeria spp. | 1p1A |
| komórki | |||
| Podobnie | Spotkał | Podobnie | 1p1B |
Główne etapy fagocytozy: chemotaksja, kontakt fagocyta z drobnoustrojem, wchłanianie (internalizacja) mikroorganizmów (fagocytoza w wąskim znaczeniu tego słowa), inaktywacja (zabijanie) i późniejsze trawienie patogenów w aparacie wakuolarnym fagocytów (ukończenie fagocytozy). Wraz z tymi funkcjonalnymi objawami fagocytozie z reguły towarzyszą reakcje wydzielnicze fagocytów, zwłaszcza monocytów / makrofagów i komórek dendrytycznych, podczas których uwalniane są różne fizjologicznie aktywne substancje, które zapewniają ochronny charakter przebiegu i kończą cały proces jako cały.
W rozpoznawanie, kontakt i wchłanianie drobnoustrojów przez fagocyty zaangażowane są różne receptory (Tabela 7) (Greenberg, 78
Grinstein, 2002). Stosując nowoczesne metody genetyki molekularnej ustalono, że zmiany w ekspresji ponad 200 genów obserwuje się w fagocytach podczas fagocytozy cząstek lateksu przez mysie makrofagi, a około 600 genów podczas fagocytozy Mycobacterium tuberculosis (Ehrt i wsp., 2001). . Wszystko to świadczy o złożonej i złożonej naturze zmian strukturalnych i funkcjonalnych w makrofagach związanych z procesem fagocytarnym. Zrozumienie ich podstaw molekularnych umożliwi w przyszłości stworzenie środków farmakologicznych, które specyficznie regulują proces fagocytozy. Różnorodność receptorów zapewnia skuteczność rozpoznawania patogenów („nienatywnych”) i jest niezbędnym warunkiem późniejszej celowanej inaktywacji czynników zakaźnych. W jednej z nowoczesnych koncepcji odporności wrodzonej połączenie tych receptorów jest powszechnie określane jako system receptorów (cząsteczek), które rozpoznają wzorce molekularne związane z patogenami (Janeway, 1992, 2002). "
Istotę fagocytozy można opisać w kilku słowach. W tym procesie specjalne komórki fagocytów „obliczają”, pożerają i trawią szkodliwe cząstki, które dostały się do organizmu, głównie infekcje. Celem tego zjawiska jest ochrona nas przed potencjalnymi patogenami, toksynami i tak dalej. A jak dokładnie przebiega mechanizm fagocytozy? Przechodzi przez kilka etapów, które zostaną omówione bardziej szczegółowo poniżej.
Etapy fagocytozy:
Chemotaksja
Złośliwy przedmiot dostaje się do ciała i przez krótki czas pozostaje tam niezauważony. Ten obiekt, czy to bakteria, ciało obce, czy coś innego, uwalnia specjalne substancje (chemoatraktanty) i bezpośrednio wchodzi w kontakt z krwią lub tkankami. Wszystko to uświadamia ciału obecność w nim agresora.
Następuje kaskada reakcji biochemicznych. W pierwszym etapie fagocytozy komórki tuczne uwalniają do krwiobiegu specjalne związki, które wywołują reakcję zapalną. Początek procesu zapalnego „budzi” makrofagi i inne komórki fagocytujące ze stanu spoczynku. Neutrofile, wyłapując obecność chemoatraktantów, szybko opuszczają krew do tkanek i pędzą do migracji do ogniska zapalnego.
Trudno to opisać, a jeszcze trudniej sobie wyobrazić, ale wnikanie patogenu do organizmu prowadzi do uruchomienia prawdziwego efektu domina, który obejmuje setki (!) różnych zjawisk fizjologicznych zachodzących na poziomie komórkowym i subkomórkowym poziomy. Stan układu odpornościowego na tym etapie fagocytozy można porównać do stanu zaburzonego ula pszczelego, gdy jego liczni mieszkańcy przygotowują się do ataku na sprawcę.
Przyczepność
Sekwencja fagocytozy jest kontynuowana w drugim etapie, reakcji adhezyjnej. Fagocyty, które zbliżyły się do właściwego miejsca, rozszerzają swoje procesy na patogen, wchodzą z nim w kontakt i rozpoznają go. Nie spieszą się z natychmiastowym atakiem i wolą najpierw upewnić się, że nie mylą się z „nieznajomym”. Rozpoznanie szkodliwego czynnika następuje za pomocą specjalnych receptorów na powierzchni błon fagocytów.
Aktywacja błony
W trzecim etapie fagocytozy w komórkach obrońcy zachodzą niewidoczne reakcje, które przygotowują je do wychwycenia i zniszczenia patogenu.
Zanurzenie
Błona fagocytów jest płynną, plastyczną substancją, która może zmieniać kształt. Co robi, gdy komórka napotka złośliwy obiekt. Zdjęcie pokazuje, że fagocyt rozciąga swoje „macki” do obcej cząstki. Potem stopniowo rozprzestrzenia się wokół niej, czołga się po niej i całkowicie ją chwyta.
Tworzenie fagosomów
Gdy fagocyt pokrywa cząsteczkę ze wszystkich stron, jego błona zamyka się od zewnątrz, a wewnątrz komórki pozostaje zamknięty bańka z zaatakowanym obiektem w środku. Tak więc komórka wydaje się połykać cząsteczkę. Ten pęcherzyk nazywa się fagosomem.
Tworzenie fagolizosomu (fuzja)
Podczas gdy zachodziły inne etapy fagocytozy, wewnątrz fagocytu przygotowywano do użycia jego broń - organelle lizosomalne zawierające „trawienne” enzymy komórki. Jak tylko bakteria lub inny szkodliwy obiekt zostanie przechwycony przez komórkę obrońcy, zbliżają się do niej lizosomy. Ich membrany łączą się z otoczką otaczającą cząsteczkę, a ich zawartość wlewa się do tego „worka”.
Zabicie 
To najbardziej dramatyczny moment w całym mechanizmie fagocytozy. Schwytany obiekt jest trawiony i rozkładany przez fagocyt.
Usuwanie produktów z dekoltu
To, co pozostało z zabitej bakterii lub innej strawionej cząstki, jest usuwane z komórki. Dawny fagolizosom, który jest workiem z produktami degradacji, zbliża się do zewnętrznej błony fagocytu i łączy się z nią. Tak więc resztki wchłoniętego obiektu są usuwane z komórki. Sekwencja fagocytozy jest zakończona.
Co decyduje o powodzeniu fagocytozy?
Niestety, nie zawsze cały opisany proces przebiega jak w zegarku. W niektórych przypadkach patogen jest silniejszy niż fagocytarne ogniwo odporności, pokonuje obronę i osoba zachoruje. Miecznikow zauważył również, że jeśli zbyt wiele komórek grzybów działa na larwy i robaki, zarażone organizmy umierają.
Inną możliwą przyczyną niepowodzenia jest niepełna fagocytoza. Niektóre (często bardzo niebezpieczne i zakaźne) patogeny są chronione przed strawieniem przez fagocyty. W efekcie po prostu dostają się do nich, żyją tam i rozwijają się, niedostępne dla innych czynników chroniących przed odpornością. Przecież „normalny” układ odpornościowy nie zaatakuje własnych komórek, nie wie, że w ich wnętrzu kryje się niebezpieczny patogen…
Aby uniknąć „nieudanej” fagocytozy i zapewnić najlepszą ochronę immunologiczną, zaleca się przyjmowanie leku Współczynnik transferu. Jego cząsteczki informacyjne przekazują komórkom odpornościowym informacje o tym, jak zachowywać się z różnymi patogenami i jak się ich pozbyć. W efekcie poprawia się praca układu odpornościowego, a to zwiększa jego odporność na choroby, które jeszcze nie powstały oraz skuteczność leczenia tych, które już się rozwinęły.
Temat: „ Doktryna odporności. Niespecyficzne czynniki ochronne ».
Odporność to sposób na ochronę organizmu przed substancjami genetycznie obcymi - antygenami pochodzenia egzogennego i endogennego, mający na celu utrzymanie i zachowanie homeostazy, integralności strukturalnej i funkcjonalnej organizmu, indywidualności biologicznej (antygenowej) każdego organizmu i gatunku jako całości.
Ta definicja podkreśla:
że immunologia bada metody i mechanizmy ochrony przed wszelkimi antygenami genetycznie obcymi dla danego organizmu, pochodzenia drobnoustrojowego, zwierzęcego lub innego;
że mechanizmy odporności są skierowane przeciwko antygenom, które mogą dostać się do organizmu zarówno z zewnątrz, jak i powstać w samym ciele;
że układ odpornościowy ma na celu zachowanie i utrzymanie genetycznie określonej indywidualności antygenowej każdego osobnika, każdego gatunku jako całości
Osiągnięto ochronę immunologiczną przed agresją biologiczną triada reakcji włącznie z:
rozpoznawanie obcych i zmienionych własnych makrocząsteczek (AG)
usunięcie z organizmu AG i ich komórek.
pamiętanie kontaktu z określonymi antygenami, co warunkuje ich przyspieszone usuwanie po ponownym wejściu do organizmu.
Założyciele immunologii:
Louis Pasteur - zasada szczepienia.
II Miecznikow - doktryna fagocytozy.
Paul Ehrlich – Hipoteza przeciwciał.
O znaczeniu immunologii jako nauki świadczy fakt, że autorom wielu odkryć przyznano Nagrodę Nobla.
Czynniki niespecyficzneopór ciała
W niespecyficznej ochronie przed drobnoustrojami i antygenami ważną rolę, jak wspomniano powyżej, odgrywa: trzy bariery: 1) mechaniczny, 2) fizykochemiczny i 3) immunobiologiczne. Głównymi czynnikami ochronnymi tych barier są skóra i błony śluzowe, enzymy, komórki fagocytarne, dopełniacz, interferon, inhibitory surowicy krwi.
Skóra i błony śluzowe
Nabłonek warstwowy zdrowej skóry i błon śluzowych jest zwykle niewrażliwy na drobnoustroje i makrocząsteczki. Jednak przy subtelnych mikrouszkodzeniach, zmianach zapalnych, ukąszeniach owadów, oparzeniach i urazach, drobnoustroje i makrocząsteczki nie mogą przeniknąć przez skórę i błony śluzowe. Wirusy i niektóre bakterie mogą przenikać do makroorganizmu międzykomórkowo, przez komórkę oraz za pomocą fagocytów, które przenoszą wchłonięte drobnoustroje przez nabłonek i błony śluzowe. Dowodem na to jest infekcja w warunkach naturalnych przez błony śluzowe górnych dróg oddechowych, płuca, przewód pokarmowy układu moczowo-płciowego, a także możliwość immunizacji doustnej i wziewnej żywymi szczepionkami, gdy szczepionkowy szczep bakterii i wirusów przeniknie przez błony śluzowe przewodu pokarmowego i dróg oddechowych.
Ochrona fizyczna i chemiczna
Na czystej i nienaruszonej skórze zwykle zatrzymuje się niewiele drobnoustrojów, ponieważ gruczoły potowe i łojowe stale wydzielają na jej powierzchni substancje o działaniu bakteriobójczym (kwasy octowy, mrówkowy, mlekowy).
Żołądek stanowi również barierę dla wnikających doustnie bakterii, wirusów, antygenów, ponieważ te ostatnie ulegają inaktywacji i zniszczeniu pod wpływem kwaśnej zawartości żołądka (pH 1,5-2,5) i enzymów. W jelicie jako czynniki inaktywujące służą enzymy i bakteriocyny utworzone przez normalną florę bakteryjną jelita, a także trypsyna, pankreatyna, lipaza, amylazy i żółć.
Ochrona immunobiologiczna
Fagocytoza
Fagocytoza(z greckiego. fagos - pożeram cytos - komórka), odkryta i zbadana przez I. I. Miecznikowa, jest jednym z głównych silnych czynników zapewniających odporność organizmu, ochronę przed obcymi substancjami, w tym drobnoustrojami. Jest to najstarsza forma obrony immunologicznej, która pojawiła się już u koelenteratów.
Mechanizm fagocytozy polega na wchłanianiu, trawieniu i dezaktywacji substancji obcych dla organizmu przez wyspecjalizowane komórki - fagocyty.
I. I. Miecznikow do komórek fagocytarnychkam przypisane makrofagi i mikrofagi. Najbardziej zbadane i dominujące liczbowo są monocyty krwi i utworzone z nich makrofagi tkankowe. Czas przebywania monocytów w krwiobiegu wynosi 2-4 dni. Następnie migrują do tkanek, zamieniając się w makrofagi. Żywotność makrofagów wynosi od 20 dni do 7 miesięcy (mówimy o różnych subpopulacjach makrofagów tkankowych); w większości przypadków jest to 20-40 dni.
Makrofagi są większe niż monocyty ze względu na ich spłaszczony kształt. Makrofagi dzielą się na rezydentne (stabilnie zlokalizowane w określonych tkankach) i ruchome (mobilizowane w ognisku zapalenia). Obecnie wszystkie fagocyty są zjednoczone wfagocytarny jednojądrowysystem:
Obejmuje makrofagi tkankowe(pęcherzykowe, otrzewnowe itp.), klatka szybowaki Langerhans oraz grenstein(epidermocyty skóry), komórki Kupffera(retikuloendoteliocyty gwiaździste), komórki nabłonkowe, granulocyty obojętnochłonne i eozynofile oraz kilka innych.
Główne funkcje fagocytów.
usunąć umierające komórki i ich struktury (erytrocyty, komórki rakowe) z organizmu;
usunąć niemetabolizowane substancje nieorganiczne, które w taki czy inny sposób dostają się do wewnętrznego środowiska organizmu (na przykład cząstki węgla, minerałów i innych pyłów, które dostają się do dróg oddechowych);
absorbują i dezaktywują drobnoustroje (bakterie, wirusy, grzyby), ich pozostałości i produkty;
syntetyzować różnorodne substancje biologicznie czynne niezbędne do zapewnienia odporności organizmu (niektóre składniki dopełniacza, lizozym, interferon, interleukiny itp.);
uczestniczyć w regulacji układu odpornościowego;
przeprowadzają „zapoznanie” T-pomocników z antygenami, tj. uczestniczą we współpracy komórek immunokompetentnych.
W konsekwencji fagocyty są z jednej strony rodzajem „zmiataczy”, które oczyszczają organizm ze wszystkich obcych cząstek, niezależnie od ich charakteru i pochodzenia (funkcja niespecyficzna), a z drugiej strony uczestniczą w procesie odporności swoistej poprzez prezentowanie antygenu komórkom immunokompetentnym (limfocytom T~) oraz regulacja i aktywność.
Etapy fagocytozy . Proces fagocytozy, czyli wchłaniania obcej substancji przez komórki, przebiega w kilku etapach:
podejście fagocyta do obiektu absorpcji (chemotaksja);
adsorpcja p spożyta substancja na powierzchni fagocytu;
wchłanianie substancje przez inwazję błony komórkowej z tworzeniem fagosomów (wakuoli, pęcherzyków) w protoplazmie zawierającej wchłoniętą substancję;
połączenie fagosomy z lizosomem komórkowym tworzące fagolizosomy;
aktywacja enzymów lizosomalnych i trawienie substancje w fagolizosomie z ich pomocą.
Cechy fizjologii fagocytu. Aby pełnić swoje funkcje, fagocyty mają bogaty zestaw enzymów litycznych, a także wytwarzają jony nadtlenkowe i rodnikowe NO, które mogą wpływać na błonę (lub ścianę) komórki na odległość lub po fagocytozy. Na błonie cytoplazmatycznej znajdują się receptory składników dopełniacza, fragmenty Fc immunoglobulin, histaminy, a także antygeny zgodności tkankowej klasy I i II. Lizosomy wewnątrzkomórkowe zawierają do 100 różnych enzymów, które mogą „trawić” prawie każdą substancję organiczną.
Fagocyty mają rozwiniętą powierzchnię i są bardzo mobilne. Są w stanie aktywnie przejść do obiektu fagocytozy wzdłuż gradientu stężeń określonych substancji biologicznie czynnych - chemoatraktanty. Ten ruch nazywa się chemotaksja (z greckiego. chymeja - sztuka fuzji metali i taksówki - aranżacji, zabudowy). Jest to proces zależny od ATP, obejmujący białka kurczliwe, aktynę i miozynę. Chemoatraktanty obejmują, na przykład, fragmenty składników dopełniacza (C3a i C5a), limfokiny IL-8 itp., produkty rozpadu komórek i bakterii oraz zmieniony nabłonek naczyń krwionośnych w miejscu zapalenia. Jak wiadomo, neutrofile migrują do ogniska zapalenia wcześniej niż inne komórki, a makrofagi docierają tam znacznie później. Jednak tempo ruchu chemotaktycznego jest takie samo. Różnice związane są z innym zestawem czynników, które pełnią dla nich rolę chemoatraktantów, z szybszą początkową reakcją neutrofili (rozpoczęcie chemotaksji), a także obecnością neutrofili w warstwie ciemieniowej naczyń krwionośnych (czyli ich gotowością do przenikać do tkanek)
Adsorpcja substancje na powierzchni fagocytu są przeprowadzane w wyniku słabych oddziaływań chemicznych i występują spontanicznie, niespecyficznie lub przez wiązanie ze specyficznymi receptorami (w przypadku immunoglobulin, składników dopełniacza). Struktury błonowe oddziałujące po kontakcie fagocytów z komórkami docelowymi (w szczególności opsoniny na powierzchni komórki drobnoustroju i ich receptory na powierzchni fagocytu) są rozmieszczone równomiernie na oddziałujących komórkach. Stwarza to warunki do sukcesywnego uwięzienia cząstki przez pseudopodia, co całkowicie angażuje w ten proces całą powierzchnię fagocytu i prowadzi do wchłonięcia cząstki ze względu na zamknięcie błony wzdłuż zasada „zamka błyskawicznego”.„Wyłapanie” substancji przez fagocyt powoduje produkcję dużej ilości rodników nadtlenkowych („wybuch tlenu”) i NO, które powodują nieodwracalne, śmiertelne uszkodzenia zarówno całych komórek, jak i pojedynczych cząsteczek.
Wchłanianie substancja zaadsorbowana na fagocycie występuje przez endocytoza. Jest to zależny od energii proces związany z konwersją energii wiązań chemicznych cząsteczki ATP na aktywność skurczową aktyny wewnątrzkomórkowej i miozyny. Środowisko fagocytowanej substancji z dwuwarstwową błoną cytoplazmatyczną i tworzeniem izolowanego pęcherzyka wewnątrzkomórkowego - fagosomy przypomina „zamek błyskawiczny”. Wewnątrz fagosomu trwa atak wchłoniętej substancji przez aktywne rodniki. Po fuzji fagosomu i lizosomu i powstaniu w cytoplazmie fagolizosomy następuje aktywacja enzymów lizosomalnych, które niszczą zaabsorbowaną substancję do elementarnych składników nadających się do dalszego wykorzystania na potrzeby samego fagocytu.
Fagolizosom zawiera kilka systemy czynników bakteriobójczych:
czynniki wymagające udziału tlenu
metabolity azotowe
substancje czynne, w tym enzymy
lokalne zakwaszenie.
Jedną z głównych form niszczenia mikroorganizmów wewnątrz makrofaga jest to eksplozja tlenu. Wybuch tlenowy lub oddechowy to proces powstawania produktów częściowo zredukowanego tlenu, wolnych rodników, nadtlenków i innych produktów o wysokiej aktywności przeciwdrobnoustrojowej. Procesy te rozwijają się w ciągu kilku sekund, co przesądziło o ich określeniu jako „wybuch”. Stwierdzono różnice między CV neutrofili i makrofagów , w pierwszym przypadku reakcja jest krótsza, ale intensywniejsza, prowadzi do dużego nagromadzenia nadtlenku wodoru i nie zależy od syntezy białek, w drugim przypadku jest dłuższa, ale jest tłumiona przez inhibitor syntezy białek cykloheksydynę.
Tlenek azotu i rodnik NO (szczególnie ważne w niszczeniu prątków).
Enzymatyczne rozszczepienie substancji może również zachodzić pozakomórkowo, gdy enzymy opuszczają fagocyt.
Wejście składników odżywczych do komórki drobnoustroju jest utrudnione ze względu na zmniejszenie jej potencjału elektronicznego. W kwaśnym środowisku wzrasta aktywność enzymów.
Fagocyty z reguły „trawią” przechwycone bakterie, grzyby, wirusy, a więc zakończona fagocytoza. Jednak w niektórych przypadkach fagocytoza jest niedokończona postać: zaabsorbowane bakterie (np. Yersinia) lub wirusy (np. czynnik wywołujący zakażenie HIV, ospa) blokują aktywność enzymatyczną fagocytu, nie umierają, nie ulegają zniszczeniu, a nawet namnażają się w fagocytach. Taki proces nazywa się niepełna fagocytoza.
Mały oligopeptyd może być endocytozowany przez fagocyt i po przetworzeniu (tj. ograniczonej proteolizie) włączony do cząsteczki antygenu histokompatybilnytiIIklasa. Jako część złożonego kompleksu makrocząsteczkowego, oligopeptyd jest eksponowany (eksprymowany) na powierzchni komórki w celu „zapoznania” z nim T-pomocników.
Fagocytoza jest aktywowana pod wpływem przeciwciał opsoninowych, adiuwantów, dopełniacza, immunocytokin (IL-2) i innych czynników. mechanizm aktywujący działania opsonin opiera się na wiązaniu kompleksu antygen-przeciwciało z receptorami dla fragmentów Fc immunoglobulin na powierzchni fagocytów. W podobny sposób działa dopełniacz, który promuje wiązanie się ze specyficznymi receptorami fagocytów (receptorami C) kompleksu antygen-przeciwciało. Adiuwanty powiększają cząsteczki antygenu, a tym samym ułatwiają proces jego wchłaniania, ponieważ intensywność fagocytozy zależy od wielkości wchłoniętej cząsteczki.
Charakteryzuje się aktywność fagocytów fawskaźniki gocytarne oraz opsonofagocyindeks kontenera.
Wskaźniki fagocytarne są szacowane na podstawie liczby bakterii wchłoniętych lub „strawionych” przez jeden fagocyt na jednostkę czasu, oraz indeks opsonofagocytarny reprezentuje stosunek parametrów fagocytarnych uzyskanych z odpornością, tj. zawierającą opsoniny, i nieodporną surowicą. Wskaźniki te są wykorzystywane w praktyce klinicznej do określenia statusu immunologicznego osobnika.
Aktywność wydzielnicza makrofagów. T którego aktywność jest charakterystyczna głównie dla aktywowanych komórek fagocytarnych, ale przynajmniej makrofagi spontanicznie wydzielają substancje (lizozym, prostaglandyna E2). Aktywność wyraża się w dwóch formach:
1 . uwolnienie zawartości granulek (dla makrofagów lizosomalnych), tj. degranulacja.
2 . sekrecja z udziałem EPR i aparatu Golgiego.
Degranulacja jest charakterystyczna dla wszystkich głównych komórek fagocytarnych, a drugi typ dotyczy wyłącznie makrofagów.
Z pozostałe granulki neutrofili podzielone na dwie części, jedna działająca przy obojętnych lub zasadowych wartościach ph, druga hydrolazy kwasowe.
Dom cecha makrofagów w porównaniu z neutrofilami jest to znacznie wyraźniejsza sekrecja niezwiązana z degranulacją.
Makrofagi wydzielają spontanicznie: lizozym, składniki dopełniacza, szereg enzymów (np. elastaza), fibronektyna, apoproteina A i lipaza lipoproteinowa. Po aktywacji znacząco wzrasta sekrecja: C2, C4, fibronektyna, aktywator plazminogenu, włącza się synteza cytokin (IL1, 6 i 8), TNFα, interferonów α, β, hormonów itp.
Aktywacja makrofagów prowadzi do procesów degranulacji fagosomów i lizosomów z uwalnianiem produktów podobnych do tych, które są uwalniane podczas degranulacji neutrofili. Kompleks tych produktów powoduje pozakomórkową bakteriolizę i cytolizę, a także trawienie składników zniszczonych komórek. Jednak zewnątrzkomórkowa aktywność bakteriobójcza w makrofagach jest mniej wyraźna niż w neutrofilach. . Makrofagi nie powodują masowej autolizy, co prowadzi do powstania ropy.