Biotransformacja (metabolizm) - zmiana budowy chemicznej substancji leczniczych i ich właściwości fizykochemicznych pod wpływem enzymów ustrojowych. Głównym celem tego procesu jest konwersja substancji lipofilowych, które są łatwo wchłaniane w kanalikach nerkowych, w hydrofilowe związki polarne, które są szybko wydalane przez nerki (nie wchłaniają się ponownie w kanalikach nerkowych). W procesie biotransformacji z reguły dochodzi do zmniejszenia aktywności (toksyczności) substancji wyjściowych.
Biotransformacja leków lipofilnych zachodzi głównie pod wpływem enzymów wątrobowych zlokalizowanych w błonie retikulum endoplazmatycznego hepatocytów. Enzymy te nazywane są mikrosomami, ponieważ

są one związane z małymi subkomórkowymi fragmentami siateczki śródplazmatycznej gładkiej (mikrosomami), które powstają podczas homogenizacji tkanki wątroby lub tkanek innych narządów i mogą być izolowane przez odwirowanie (wytrącane w tzw. frakcji „mikrosomalnej”).
W osoczu krwi, a także w wątrobie, jelitach, płucach, skórze, błonach śluzowych i innych tkankach znajdują się enzymy niemikrosomalne zlokalizowane w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te mogą brać udział w metabolizmie substancji hydrofilowych.
Istnieją dwa główne rodzaje metabolizmu leków: reakcje niesyntetyczne (przemiana metaboliczna); reakcje syntetyczne (koniugacja).
Substancje lecznicze mogą ulegać biotransformacji metabolicznej (w której powstają substancje zwane metabolitami) lub koniugacji (tworzą się koniugaty). Ale większość leków jest najpierw metabolizowana przy udziale niesyntetycznych reakcji z tworzeniem reaktywnych metabolitów, które następnie wchodzą w reakcje koniugacji.
Transformacja metaboliczna obejmuje następujące reakcje: utleniania, redukcji, hydrolizy. Wiele związków lipofilowych jest utlenianych w wątrobie przez mikrosomalny układ enzymów znanych jako oksydazy o mieszanej funkcji lub monooksygenazy. Głównymi składnikami tego systemu są reduktaza cytochromu P-450 i cytochrom P-450, hemoproteina, która wiąże cząsteczki leku i tlen w swoim centrum aktywnym. Reakcja przebiega z udziałem NADPH. W efekcie jeden atom tlenu zostaje przyłączony do podłoża (substancji leczniczej) z utworzeniem grupy hydroksylowej (reakcja hydroksylacji).
RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H20 + NADP+,
gdzie RH to lek, a ROH to metabolit.
Oksydazy o mieszanych funkcjach mają niską specyficzność substratową. Istnieje wiele znanych izoform cytochromu P-450 (Cytochrom P-450, CYP), z których każda może metabolizować kilka leków. Izoforma CYP2C9 bierze więc udział w metabolizmie warfaryny, fenytoiny, ibuprofenu, CYP2D6 metabolizuje imipraminę, haloperidol, propranolol, a CYP3A4 - karbamazepinę, cyklosporynę, erytromycynę, nifedypinę, werapamil i niektóre inne substancje. Utlenianie niektórych substancji leczniczych zachodzi pod wpływem enzymów niemikrosomalnych zlokalizowanych w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te charakteryzują się specyficznością substratową, np. monoaminooksydaza A metabolizuje norepinefrynę, adrenalinę, serotoninę, dehydrogenaza alkoholowa metabolizuje alkohol etylowy do aldehydu octowego.
Odzyskiwanie substancji leczniczych może nastąpić przy udziale enzymów mikrosomalnych (chloramfenikol) i niemikrosomalnych (hydrat chloralu, nalokson).
Hydroliza substancji leczniczych jest przeprowadzana głównie przez enzymy niemikrosomalne (esterazy, amidazy, fosfatazy) w osoczu krwi i tkankach. W tym przypadku, w wyniku dodania wody, wiązania estrowe, amidowe i fosforanowe pękają w cząsteczkach substancji leczniczych. Hydrolizie ulegają estry – acetylocholina, suksametonium (hydrolizowane z udziałem cholinoesteraz), amidy (prokainamid), kwas acetylosalicylowy (tab. 1.1).
Tabela 1.1. Główne szlaki metabolizmu (biotransformacji) substancji leczniczych

Procesy biotransformacji. Enzymy	Chemiczny reakcje	Leczniczy Substancje
reakcje metaboliczne
Utlenianie Hydroksylazy	Hydroksylacja	Fenobarbital, kodeina, cyklosporyna, fenytoina, propranolol, warfaryna.
Demetylazy	Deaminacja	Diazepam, amfetamina, efedryna.
N-oksydaza	N-utlenianie	Morfina, chinidyna, paracetamol.
S-oksydaza	S-utlenianie	Fenotiazyny, omeprazol, cymetydyna
Powrót do zdrowia
Reduktazy	Powrót do zdrowia	Hydrat chloralu, metronidazol, nitrofurany
Hydroliza Esterazy	Hydroliza estrów	Prokaina, kwas acetylosalicylowy, enalapryl, kokaina.
Amidazy	Hydroliza amidów	Nowokainamid, lidokaina, indometa-
		Qing

Reakcje biosyntetyczne

Koniugacja z pozostałościami Sulfotransferazy	em kwas siarkowy tworzenie siarczanu	Paracetamol, sterydy, metylodopa, estron
Koniugacja z pozostałości Glukuronylotransferaza	em kwas glukuronowy Tworzenie estrów, tioestrów lub amidów kwasu glukuronowego	Paracetamol, chloramfenikol, diazepam, morfina, digoksyna
Koniugacja z resztami α-aminokwasów (glicyna, glutamina)	Amidacja	Kwas nikotynowy, kwas salicylowy
Metylacja Metylotransferazy	Dołączanie do metalowej grupy	dopamina, epinefryna, histamina
Acetylowanie transfer N-acetylu- czasy	Tworzenie amidów kwasu octowego	n Sulfonamidy, izoniazyd

Metabolity powstające w wyniku reakcji niesyntetycznych mogą w niektórych przypadkach wykazywać wyższą aktywność niż związki macierzyste. Przykładem zwiększania aktywności leków w procesie metabolizmu jest stosowanie prekursorów leków (proleków). Proleki są farmakologicznie nieaktywne, ale w organizmie są przekształcane w substancje czynne. Na przykład salazopirydazyna, lek stosowany w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jest przekształcana przez jelitowy enzym azoreduktazy w sulfapirydazynę i kwas 5-aminosalicylowy, które mają działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne. Wiele środków przeciwnadciśnieniowych, takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny (enalapryl), ulega hydrolizie w organizmie z wytworzeniem związków czynnych. Proleki mają szereg zalet. Bardzo często z ich pomocą rozwiązywane są problemy z dostarczaniem substancji leczniczej do miejsca jej działania. Przykładowo lewodopa jest prekursorem dopaminy, ale w przeciwieństwie do dopaminy przenika przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie pod wpływem dekarboksylazy DOPA przekształca się w substancję czynną – dopaminę.
Czasami produkty przemian metabolicznych okazują się bardziej toksyczne niż związki macierzyste. Tak więc toksyczne działanie leków zawierających grupy nitrowe (metronidazol, nitrofurantoina) jest determinowane przez pośrednie produkty metabolicznej redukcji NO2-rpynn.
W procesie reakcji biosyntezy (koniugacji) pozostałości związków endogennych (kwas glukuronowy, glutation, glicyna, siarczany itp.) lub wysoce polarne grupy chemiczne (grupy acetylowe, metylowe) są przyłączane do grup funkcyjnych cząsteczek substancji leczniczych lub ich metabolity. Reakcje te przebiegają z udziałem enzymów (głównie transferaz) wątroby, a także enzymów innych tkanek (płuc, nerek). Enzymy są zlokalizowane w mikrosomach lub we frakcji cytozolowej (patrz Tabela 1.1).
Najczęstszą reakcją jest koniugacja z kwasem glukuronowym. Przyłączanie się reszt kwasu glukuronowego (tworzenie glukuronidów) następuje przy udziale mikrosomalnego enzymu UDP-glukuronylotransferazy, który wykazuje niską specyficzność substratową, w wyniku czego wiele substancji leczniczych (a także niektórych związków egzogennych, takich jak kortykosteroidy i bilirubina ) wchodzą w reakcję sprzęgania z kwasem glukuronowym . W procesie koniugacji powstają wysoce polarne związki hydrofilowe, które są szybko wydalane przez nerki (wiele metabolitów również ulega koniugacji). Koniugaty są na ogół mniej aktywne i toksyczne niż leki macierzyste.
Szybkość biotransformacji substancji leczniczych zależy od wielu czynników. W szczególności aktywność enzymów metabolizujących substancje lecznicze zależy od płci, wieku, kondycji ciała oraz jednoczesnego podawania innych leków. U mężczyzn aktywność enzymów mikrosomalnych jest wyższa niż u kobiet, ponieważ synteza tych enzymów jest stymulowana przez męskie hormony płciowe. Dlatego niektóre substancje są metabolizowane szybciej u mężczyzn niż u kobiet.
W okresie embrionalnym większość enzymów metabolizmu leków jest nieobecna, u noworodków w pierwszym miesiącu życia aktywność tych enzymów jest zmniejszona i osiąga wystarczający poziom dopiero po 1-6 miesiącach. Dlatego w pierwszych tygodniach życia nie zaleca się przepisywania takich substancji leczniczych, jak chloramfenikol (z powodu niewystarczającej aktywności enzymatycznej jego procesy sprzęgania są spowolnione i pojawiają się efekty toksyczne).
Aktywność enzymów wątrobowych zmniejsza się w starszym wieku, w wyniku czego zmniejsza się tempo metabolizmu wielu leków (dla osób po 60. roku życia takie leki są przepisywane w mniejszych dawkach). W chorobach wątroby zmniejsza się aktywność enzymów mikrosomalnych, następuje spowolnienie biotransformacji niektórych substancji leczniczych, a ich działanie zostaje wzmocnione i wydłużone. U pacjentów zmęczonych i osłabionych neutralizacja substancji leczniczych przebiega wolniej.

Pod wpływem niektórych leków (fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, gryzeofulwina) może wystąpić indukcja (wzrost szybkości syntezy) mikrosomalnych enzymów wątrobowych. W rezultacie, przepisując inne leki (na przykład glikokortykoidy, doustne środki antykoncepcyjne) z induktorami enzymów mikrosomalnych, tempo metabolizmu tych ostatnich wzrasta, a ich działanie maleje. W niektórych przypadkach tempo metabolizmu samego induktora może wzrosnąć, w wyniku czego zmniejsza się jego działanie farmakologiczne (karbamazepina).
Niektóre substancje lecznicze (cymetydyna, chloramfenikol, ketokonazol, etanol) zmniejszają aktywność enzymów metabolizujących. Na przykład cymetydyna jest inhibitorem utleniania mikrosomalnego i, spowalniając metabolizm warfaryny, może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe i wywoływać krwawienie. Znane substancje (furanokumaryny) zawarte w soku grejpfrutowym hamują metabolizm leków takich jak cyklosporyna, midazolam, alprazolam, a tym samym nasilają ich działanie. Przy równoczesnym stosowaniu substancji leczniczych z induktorami lub inhibitorami metabolizmu konieczne jest dostosowanie przepisanych dawek tych substancji.
Tempo metabolizmu niektórych leków zależy od czynników genetycznych. Pojawiła się gałąź farmakologii - farmakogenetyka, której jednym z zadań jest badanie patologii enzymów metabolizmu leków. Zmiana aktywności enzymów jest często wynikiem mutacji w genie kontrolującym syntezę tego enzymu. Naruszenie struktury i funkcji enzymu nazywa się enzymopatią (enzymopatią). W przypadku enzymopatii można zwiększyć aktywność enzymu, w tym przypadku proces metabolizmu substancji leczniczych ulega przyspieszeniu, a ich działanie jest zmniejszone. Odwrotnie, aktywność enzymów może zostać zmniejszona, w wyniku czego niszczenie substancji leczniczych będzie następowało wolniej, a ich działanie będzie nasilone aż do pojawienia się efektów toksycznych. Cechy działania substancji leczniczych u osób o genetycznie zmodyfikowanej aktywności enzymatycznej podano w tabeli. b2.
Tabela 1.2. Specjalne reakcje organizmu na substancje lecznicze z genetycznym niedoborem niektórych enzymów

Awaria enzym	Specjalny reakcje	Leczniczy Substancje	Dystrybucja wśród ludności^
Dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa erytrocytów	Hemoliza erytrocytów z powodu tworzenia chinonu. Niedokrwistość hemolityczna	Chinina, chinidyna, sulfonamidy, kwas acetylosalicylowy, chloramfenikol	Kraje tropikalne i subtropikalne; do 100 milionów ludzi
N-acetylotransferaza wątroba	Częstsze działania niepożądane spowodowane powolną acetylacją substancji	Izoniazyd, sulfonamidy, prokainamid	Kaukascy (do 50%)
Katalaza	Brak efektu ze względu na powolne tworzenie się tlenu atomowego	Nadtlenek wodoru	W Japonii, Szwajcarii (do 1%)
Pseudocholinesteraza osocza	Przedłużone rozluźnienie mięśni szkieletowych (6-8 godzin zamiast 5-7 minut) ze względu na powolną hydrolizę substancji	Sukcynylocholina (ditylina)	Kaukascy (0,04%), Eskimosi (1%)

Biotransformacja to kompleks fizykochemicznych i biochemicznych przemian leków, podczas których powstają metabolity (substancje rozpuszczalne w wodzie), które są łatwo wydalane z organizmu. Istnieją dwa rodzaje metabolizmu: niesyntetyczny i syntetyczny. Niesyntetyczne reakcje metabolizmu leków dzielą się na katalizowane przez enzymy (mikrosomalne) i katalizowane przez enzymy o innej lokalizacji (niemikrosomalne).
Reakcje niesyntetyczne to utlenianie, redukcja i hydroliza. Reakcje syntetyczne opierają się na sprzęganiu leków z substratami endogennymi (takimi jak glicyna, siarczany, woda itp.). Wszystkie substancje lecznicze przyjmowane doustnie przechodzą przez wątrobę, gdzie są dalej przekształcane. Na biotransformację ma wpływ charakter odżywiania, choroby wątroby, płeć, wiek i szereg innych czynników, a wraz z uszkodzeniem wątroby wzrasta toksyczne działanie wielu leków na ośrodkowy układ nerwowy i gwałtownie wzrasta częstość występowania encefalopatii. Przydziel biotransformację mikrosomalną i niemikrosomalną. Substancje rozpuszczalne w tłuszczach są najłatwiej narażone na przemiany mikrosomalne. Biotransformacja niemikrosomalna zachodzi głównie w wątrobie. Wyróżnić
kilka sposobów wydalania (wydalania) leków i ich metabolitów z organizmu. Główne z nich to wydalanie z kałem i moczem, wydychane powietrze, pot, gruczoły łzowe i sutkowe.
Są wydalane z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego, podczas gdy ich reabsorpcja w kanalikach nerkowych ma znaczenie. W niewydolności nerek zmniejsza się filtracja kłębuszkowa, co prowadzi do wzrostu stężenia różnych leków we krwi, dlatego należy zmniejszyć dawkę leku.
Substancje lecznicze opuszczają wątrobę w postaci metabolitów lub bez zmian dostają się do żółci i są wydalane z kałem. Pod wpływem enzymów i mikroflory bakteryjnej przewodu pokarmowego leki mogą być przekształcane w inne związki, które są ponownie dostarczane do wątroby, gdzie następuje nowy cykl.
W leczeniu pacjentów cierpiących na choroby wątroby i choroby zapalne dróg żółciowych należy brać pod uwagę stopień wydalania substancji leczniczych. Obserwacje kliniczne wykazały, że skuteczność i tolerancja tych samych leków u różnych pacjentów nie jest taka sama.
Badanie genetycznych podstaw wrażliwości organizmu ludzkiego na substancje lecznicze i zajmuje się farmakogenetyką.
Czynniki dziedziczne, które determinują nietypowe reakcje na leki, mają głównie charakter biochemiczny i najczęściej objawiają się niedoborami enzymów.
Biotransformacja leków w organizmie człowieka zachodzi pod wpływem określonych białek (enzymów).
Synteza enzymów jest pod ścisłą kontrolą genetyczną. Gdy odpowiednie geny są zmutowane, dochodzi do dziedzicznych naruszeń struktury i właściwości enzymów - fermentopatia.

Większość substancji leczniczych w organizmie ulega przekształceniom (biotransformacji). Występują przemiany metaboliczne (utlenianie, redukcja, hydroliza) i koniugacja (acetylacja, metylacja, tworzenie związków z kwasem glukuronowym itp.). W związku z tym produkty przemiany nazywane są metabolitami i koniugatami. Zwykle substancja ulega najpierw przemianom metabolicznym, a następnie koniugacji. Metabolity z reguły są mniej aktywne niż związki macierzyste, ale czasami są bardziej aktywne (bardziej toksyczne) niż substancje macierzyste. Koniugaty są zwykle nieaktywne.

Większość substancji leczniczych ulega biotransformacji w wątrobie pod wpływem enzymów zlokalizowanych w retikulum endoplazmatycznym komórek wątroby i zwanych enzymami mikrosomalnymi (głównie izoenzymy cytochromu P-450).

Enzymy te działają na lipofilowe substancje niepolarne, przekształcając je w hydrofilowe związki polarne, które są łatwiej wydalane z organizmu. Aktywność enzymów mikrosomalnych zależy od płci, wieku, chorób wątroby oraz działania niektórych leków.

Tak więc u mężczyzn aktywność enzymów mikrosomalnych jest nieco wyższa niż u kobiet (syntezę tych enzymów stymulują męskie hormony płciowe). Dlatego mężczyźni są bardziej odporni na działanie wielu substancji farmakologicznych.

U noworodków układ enzymów mikrosomalnych jest niedoskonały, dlatego szereg leków (na przykład chloramfenikol) nie jest zalecanych w pierwszych tygodniach życia ze względu na ich wyraźne działanie toksyczne.

Aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby zmniejsza się w starszym wieku, dlatego wiele leków przepisywanych jest osobom po 60. roku życia w mniejszych dawkach w porównaniu do osób w średnim wieku.

W chorobach wątroby aktywność enzymów mikrosomalnych może spadać, biotransformacja leków ulega spowolnieniu, a ich działanie nasila się i wydłuża.

Znane leki indukujące syntezę mikrosomalnych enzymów wątrobowych, takie jak fenobarbital, gryzeofulwina, ryfampicyna. Indukcja syntezy enzymów mikrosomalnych za pomocą tych substancji leczniczych rozwija się stopniowo (około 2 tygodni). Przy jednoczesnym wyznaczaniu z nimi innych leków (na przykład glukokortykoidów, środków antykoncepcyjnych do podawania doustnego) działanie tych ostatnich może być osłabione.

Niektóre substancje lecznicze (cymetydyna, chloramfenikol itp.) zmniejszają aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych i dlatego mogą nasilać działanie innych leków.

Wycofanie (wydalanie)

Większość substancji leczniczych jest wydalana z organizmu przez nerki w postaci niezmienionej lub w postaci produktów biotransformacji. Substancje mogą dostać się do kanalików nerkowych, gdy osocze krwi jest filtrowane w kłębuszkach nerkowych. Wiele substancji jest wydzielanych do światła kanalików proksymalnych. Systemy transportowe, które zapewniają tę sekrecję, nie są bardzo specyficzne, więc różne substancje mogą konkurować o wiązanie z systemami transportowymi. W takim przypadku jedna substancja może opóźnić wydzielanie innej substancji, a tym samym opóźnić jej wydalanie z organizmu. Na przykład chinidyna spowalnia wydzielanie digoksyny, zwiększa się stężenie digoksyny w osoczu krwi i możliwe jest toksyczne działanie digoksyny (arytmie itp.).

Lipofilowe substancje niepolarne w kanalikach są reabsorbowane (reabsorbowane) przez dyfuzję bierną. Hydrofilowe związki polarne są w niewielkim stopniu ponownie wchłaniane i wydalane przez nerki.

Wydalanie (wydalanie) słabych elektrolitów jest wprost proporcjonalne do stopnia ich jonizacji (zjonizowane związki są mało resorbowane). Dlatego w celu przyspieszenia wydalania związków kwaśnych (np. pochodne kwasu barbiturowego, salicylany) należy zmienić odczyn moczu na stronę zasadową, a z wydalania zasad na kwaśną.

Ponadto substancje lecznicze mogą być wydalane przez przewód pokarmowy (wydalanie z żółcią), z sekretami gruczołów potowych, ślinowych, oskrzelowych i innych. Lotne substancje lecznicze są wydalane z organizmu przez płuca wraz z wydychanym powietrzem.

U kobiet w okresie karmienia piersią substancje lecznicze mogą być wydzielane przez gruczoły sutkowe i przedostawać się do organizmu dziecka z mlekiem. Dlatego matkom karmiącym piersią nie należy przepisywać leków, które mogą niekorzystnie wpływać na dziecko.

Biotransformację i wydalanie substancji leczniczych łączy termin „eliminacja”. Do scharakteryzowania eliminacji stosuje się stałą eliminacji i okres półtrwania.

Stała eliminacji pokazuje, ile substancji jest usuwane w jednostce czasu.

Okres półtrwania w fazie eliminacji to czas, w którym stężenie substancji w osoczu krwi zmniejsza się o połowę.

Szybkość każdej z reakcji, w których ta lub inna substancja lecznicza jest metabolizowana, zależy od wielu czynników. Czynniki te dzielą się na genetyczne, fizjologiczne i środowiskowe. W ostatnich latach stwierdzono wysoki stopień zależności przemian substancji leczniczych od kontroli genetycznej. Specyfikę właściwości farmakologicznych i toksycznych substancji leczniczych występujących w ciele ludzi i zwierząt tłumaczy niejednorodność (heterogeniczność) szeregu układów enzymatycznych w różnych typach organizmów zwierzęcych.

Szczególne znaczenie ma ustalony polimorfizm genetyczny (tj. istnienie normalnych wariantów) niektórych enzymów w populacjach ludzkich, co prowadzi do indywidualnych różnic w metabolizmie wielu leków i reakcjach na leki.

Badanie indywidualnej zmienności tempa metabolizmu leków doprowadziło do powstania nowego kierunku w biochemii medycznej i genetyki molekularnej - farmakogenetyki.

Wraz z czynnikami genetycznymi ważną rolę w biotransformacji leków odgrywają czynniki fizjologiczne.

Czynniki fizjologiczne wpływające na metabolizm leków obejmują typ ciała, wiek, płeć, stan odżywienia, ciążę, stan hormonalny i różne choroby.

Czynniki środowiskowe, takie jak reżim świetlny, temperatura otoczenia, skład pokarmu, stres, promieniowanie jonizujące, a zwłaszcza różne substancje chemiczne - ksenobiotyki, w tym same substancje lecznicze, mają istotny wpływ na metabolizm substancji leczniczych w organizmie.

Najbardziej wyraźny wpływ na funkcjonowanie układów biochemicznych odpowiedzialnych za procesy detoksykacji ksenobiotyków mają substancje chemiczne, które można podzielić na dwie grupy: induktory i inhibitory monooksygenaz mikrosomalnych.

Obecnie opisano ponad 250 związków chemicznych powodujących wzrost aktywności enzymów mikrosomalnych. Induktory obejmują insektycydy (DDT, aldryna, heksachlorocykloheksan) oraz liczne leki: przeciwbólowe (amidopiryna), nasenne (barbiturany), uspokajające i neuroleptyki (meproton, sibazon, chlorpromazyna), przeciwzapalne (butadien), hipoglikemiczne (bukarban), przeciwhistaminowe (difenhydramina), leki przeciwgruźlicze (ryfampicyna), steroidy (testosteron, metylotestosteron, hydrokortyzon, prednizolon).

Wśród inhibitorów monooksygenaz mikrosomalnych znajdują się liczne związki o różnym charakterze chemicznym, które można warunkowo podzielić na kilka grup:

odwracalne inhibitory bezpośredniego działania (estry, alkohole, fenole, chinony, pochodne pirydyny itp.);

odwracalne inhibitory o działaniu pośrednim, działające poprzez produkty ich metabolizmu (pochodne benzenu, alkiloaminy, aminy aromatyczne itp.);

3) nieodwracalne inhibitory niszczące cytochrom P 450 (czterochlorek węgla, związki zawierające siarkę itp.);

4) inhibitory hamujące syntezę i (lub) przyspieszające rozpad cytochromu P 450 (jony metali, antybiotyki hamujące syntezę białek itp.).

Należy pamiętać, że hamujący i stymulujący wpływ leków na metabolizm innych leków często prowadzi do zmiany aktywności farmakologicznej, co można zaobserwować przy wielokrotnej chemioterapii.

Yu.K. Wasilenko

Krótki kurs biochemii dla studentów zaocznych
wydziały uczelni farmaceutycznych

Instruktaż

Redaktor techniczny T.M. Brataszow.

Podpisano do druku „___” ________ 200, format 60x84 I/16

Papier drukowany w kolorze białym. Konw. drukowane l. 9,0

Uch.-wyd. 9.0 Kopie obiegowe.

Państwowa Akademia Farmaceutyczna w Piatigorsku,

357533. Piatigorsk, al. Kalinina, 11

Biotransformacja, czyli metabolizm, rozumiana jest jako zespół przemian fizykochemicznych i biochemicznych leków, podczas których powstają polarne substancje rozpuszczalne w wodzie (metabolity), które są łatwiej wydalane z organizmu. W większości przypadków metabolity leków są mniej aktywne biologicznie i mniej toksyczne niż związki macierzyste. Jednak biotransformacja niektórych substancji prowadzi do powstania metabolitów, które są bardziej aktywne niż substancje wprowadzane do organizmu.

W organizmie występują dwa rodzaje reakcji metabolizmu leków: niesyntetyczne i syntetyczne. Niesyntetyczne reakcje metabolizmu leków można podzielić na dwie grupy: katalizowane przez enzymy retikulum endoplazmatycznego (mikrosomalne) i katalizowane przez enzymy o innej lokalizacji (niemikrosomalne). Reakcje niesyntetyczne obejmują utlenianie, redukcję i hydrolizę. Reakcje syntetyczne opierają się na sprzęganiu leków z substratami endogennymi (kwas glukuronowy, siarczany, glicyna, glutation, grupy metylowe i woda). Połączenie tych substancji z lekami następuje poprzez szereg grup funkcyjnych: hydroksylową, karboksylową, aminową, epoksydową. Po zakończeniu reakcji cząsteczka leku staje się bardziej polarna i dlatego jest łatwiej wydalana z organizmu.

Wszystkie leki podawane doustnie przechodzą przez wątrobę przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego, dlatego dzielą się na dwie grupy - o wysokim i niskim klirensie wątrobowym. Substancje lecznicze z pierwszej grupy charakteryzują się wysokim stopniem ekstrakcji przez hepatocyty z krwi.

Zdolność wątroby do metabolizowania tych leków zależy od szybkości przepływu krwi. Klirens wątrobowy leków z drugiej grupy nie zależy od szybkości przepływu krwi, ale od zdolności układów enzymatycznych wątroby, które metabolizują te leki. Te ostatnie mogą mieć wysoki (difenina, chinidyna, tolbutamid) lub niski stopień wiązania z białkami (teofilina, paracetamol).

Metabolizm substancji o niskim klirensie wątrobowym i wysokiej zdolności wiązania białek zależy przede wszystkim od szybkości ich wiązania z białkami, a nie od szybkości przepływu krwi w wątrobie.

Na biotransformację leków w organizmie ma wpływ wiek, płeć, środowisko, dieta, choroby itp.

Wątroba jest głównym narządem metabolizmu leków, więc każdy z jej stanów patologicznych wpływa na farmakokinetykę leków. W marskości wątroby zaburzona jest nie tylko funkcja hepatocytów, ale także krążenie krwi. Jednocześnie zmienia się zwłaszcza farmakokinetyka i biodostępność leków o wysokim klirensie wątrobowym z pominięciem wątroby. Metabolizm leków o wysokim klirensie wątrobowym podawanych dożylnie jest zmniejszony u pacjentów z marskością wątroby, ale stopień tego spadku jest bardzo różny. Wahania tego parametru najprawdopodobniej zależą od zdolności hepatocytów do metabolizowania leków, w zależności od charakteru przepływu krwi w wątrobie. Metabolizm substancji o niskim klirensie wątrobowym, takich jak teofilina i diazepam, również ulega zmianie w marskości wątroby. W ciężkich przypadkach, gdy stężenie albuminy we krwi zmniejsza się, odbudowuje się metabolizm leków kwaśnych, które aktywnie wiążą się z białkami (na przykład fenytoina i tolbutamid), wraz ze wzrostem stężenia wolnej frakcji leków. Na ogół w chorobach wątroby klirens leków jest zwykle zmniejszony, a ich okres półtrwania wydłuża się w wyniku zmniejszenia przepływu krwi w wątrobie i ich ekstrakcji przez hepatocyty, a także zwiększenia objętości dystrybucji lek. Z kolei zmniejszenie ekstrakcji leków przez hepatocyty wynika ze zmniejszenia aktywności enzymów mikrosomalnych. Istnieje duża grupa substancji biorących udział w metabolizmie wątrobowym, aktywujących, hamujących, a nawet niszczących cytochrom P 450. Te ostatnie obejmują xicain, sovkain, bencain, inderal, visken, eraldin itp. Bardziej istotna jest grupa substancji, które indukują syntezę enzymatycznych białek wątroby, najwyraźniej przy udziale reduktazy NADP.H 2 -cytochromu P 450, cytochromu P 420, N- i 0-demetylaz mikrosomów, jonów Mg2+, Ca2+, Mn2+ . Są to heksobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenylobutazon, kofeina, etanol, nikotyna, butadion, leki przeciwpsychotyczne, amidopiryna, chlorcyklizyna, difenhydramina, meprobamat, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, benzonal, chinina, kordiamina i wiele pestycydów zawierających chlor. Wykazano, że transferaza glukuronylowa bierze udział w aktywacji enzymów wątrobowych przez te substancje. Jednocześnie wzrasta synteza RNA i białek mikrosomalnych. Induktory poprawiają nie tylko metabolizm leków w wątrobie, ale także ich wydalanie z żółcią. Ponadto przyspiesza się metabolizm nie tylko podawanych z nimi leków, ale także samych induktorów.

Biotransformacja niemikrosomalna.

Chociaż enzymy niemikrosomalne biorą udział w biotransformacji niewielkiej liczby leków, nadal odgrywają ważną rolę w metabolizmie. Wszystkie rodzaje koniugacji, z wyjątkiem glukuronidu, redukcji i hydrolizy leków, są katalizowane przez enzymy niemikrosomalne. Takie reakcje przyczyniają się do biotransformacji wielu popularnych leków, w tym kwasu acetylosalicylowego i sulfonamidów. Niemikrosomalna biotransformacja leków zachodzi głównie w wątrobie, ale także w osoczu i innych tkankach.

Przy podawaniu doustnym substancje lecznicze wchłonięte przez błonę śluzową jelit przedostają się najpierw do układu wrotnego, a dopiero potem do krążenia ogólnoustrojowego. Intensywne i liczne reakcje metaboliczne zachodzą już w ścianie jelita (prawie wszystkie znane reakcje syntetyczne i niesyntetyczne). Na przykład izadryna ulega koniugacji z siarczanami, hydralazyna - acetylacja. Niektóre leki są metabolizowane przez niespecyficzne enzymy (penicyliny, aminazy) lub bakterie jelitowe (metotreksat, lewodopa), co może mieć duże znaczenie praktyczne. Tak więc u niektórych pacjentów wchłanianie chloropromazyny jest ograniczone do minimum ze względu na jej znaczny metabolizm w jelicie. Niemniej jednak należy podkreślić, że główne procesy biotransformacji zachodzą w wątrobie.

Metabolizm leków przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego podczas przechodzenia przez ścianę przewodu pokarmowego i wątrobę nazywany jest „efektem pierwszego przejścia”. Stopień metabolizmu leków podczas pierwszego przejścia zależy od zdolności metabolicznej enzymów dla danego leku, szybkości reakcji metabolicznych i wchłaniania. Jeśli substancja lecznicza jest stosowana doustnie w małej dawce, a pojemność enzymów i jej tempo metabolizmu są znaczne, wówczas większość leku ulega biotransformacji, zmniejszając w ten sposób jego biodostępność. Wraz ze wzrostem dawki leków układy enzymatyczne biorące udział w metabolizmie pierwszego przejścia mogą zostać nasycone, a biodostępność leku wzrasta.

Usuwanie leków z organizmu.

Istnieje kilka sposobów wydalania (wydalania) leków i ich metabolitów z organizmu. Najważniejsze z nich to wydalanie z kałem i moczem, mniejsze znaczenie ma wydalanie z powietrzem, potem, śliną i płynem łzowym.

Wydalanie z moczem

Aby ocenić szybkość wydalania substancji leczniczej z moczem, określa się jej klirens nerkowy:

clr=

gdzie Cu to stężenie substancji w moczu, a Cp w osoczu (µg/ml lub ng/ml), a V to szybkość oddawania moczu (ml/min).

Leki są wydalane z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego. Duże znaczenie ma również ich reabsorpcja w kanalikach nerkowych. Krew dostająca się do nerek jest filtrowana w kłębuszkach. W tym przypadku substancje lecznicze przenikają przez ścianę naczyń włosowatych do światła kanalików. Tylko ta część leku, która jest w stanie wolnym, jest filtrowana. Podczas przechodzenia przez kanaliki część leku jest ponownie wchłaniana i powraca do osocza krwi. Wiele leków jest aktywnie wydzielanych z naczyń włosowatych i płynu okołokanalikowego do światła kanalika. W niewydolności nerek zmniejsza się filtracja kłębuszkowa, a wydalanie różnych leków jest upośledzone, co prowadzi do wzrostu ich stężenia we krwi. Dawkę leków wydalanych z moczem należy zmniejszać wraz z postępem mocznicy. Wydzielanie kanalikowe kwasów organicznych może być blokowane przez probenecyd, co prowadzi do wydłużenia ich okresu półtrwania. Odczyn moczu wpływa na wydalanie przez nerki niektórych słabych kwasów i zasad, które szybciej są wydalane przy odczynie zasadowym, a te drugie przy odczynie kwaśnym.

Wydalanie z żółcią. Z wątroby substancje lecznicze w postaci metabolitów lub niezmienione biernie lub za pomocą aktywnych systemów transportowych dostają się do żółci. W przyszłości leki lub ich metabolity są wydalane z organizmu z kałem. Pod wpływem enzymów przewodu pokarmowego lub mikroflory bakteryjnej mogą być przekształcane w inne związki, które ulegają ponownej absorpcji i są ponownie dostarczane do wątroby, gdzie przechodzą nowy cykl przemian metabolicznych. Ten cykl nazywa się krążeniem jelitowo-wątrobowym. Na wydalanie leków z żółcią wpływa masa cząsteczkowa związków, ich charakter chemiczny, stan hepatocytów i dróg żółciowych oraz intensywność wiązania leku z komórkami wątroby.

Klirens leków przez wątrobę można określić, badając zawartość dwunastnicy uzyskaną sondą. Stopień wydalania leków z żółcią jest szczególnie ważny w leczeniu pacjentów z niewydolnością wątroby, a także chorobami zapalnymi dróg żółciowych.

Wydalanie z mlekiem. Wiele substancji leczniczych może przenikać do mleka matki. Z reguły stężenie leków w mleku matki jest zbyt niskie, aby mieć wpływ na noworodka. Jednak w niektórych przypadkach ilość leku wchłonięta z mlekiem może być niebezpieczna dla dziecka.

Odczyn mleka matki jest nieco bardziej kwaśny (pH7) niż osocze krwi, więc substancje o słabych właściwościach zasadowych, które stają się bardziej zjonizowane wraz ze spadkiem pH, można znaleźć w mleku w stężeniach równych lub wyższych niż w osoczu krwi. Preparaty niebędące elektrolitami łatwo przenikają do mleka, niezależnie od pH pożywki.

Informacje na temat bezpieczeństwa wielu leków dla noworodków nie są dostępne, dlatego farmakoterapię u kobiet karmiących piersią należy prowadzić ze szczególną ostrożnością.