ALGEMENE PROBLEMEN

Chromosomale ziekten vormen een grote groep erfelijke ziekten met meerdere aangeboren afwijkingen. Ze zijn gebaseerd op chromosomale of genomische mutaties. Deze twee verschillende soorten mutaties worden gezamenlijk kortweg ‘chromosomale afwijkingen’ genoemd.

Nosologische identificatie van ten minste drie chromosomale ziekten als klinische syndromen van aangeboren ontwikkelingsstoornissen vond plaats voordat hun chromosomale aard werd vastgesteld.

De meest voorkomende ziekte, trisomie 21, werd in 1866 klinisch beschreven door de Engelse kinderarts L. Down en heette ‘Down-syndroom’. Vervolgens werd de oorzaak van het syndroom herhaaldelijk onderworpen aan genetische analyse. Er zijn suggesties gedaan over een dominante mutatie, een aangeboren infectie of een chromosomale aard.

De eerste klinische beschrijving van het X-chromosoommonosomiesyndroom als een afzonderlijke vorm van de ziekte werd gemaakt door de Russische arts N.A. Shereshevsky in 1925 en in 1938 beschreven G. Turner ook dit syndroom. Op basis van de namen van deze wetenschappers wordt monosomie op het X-chromosoom het Shereshevsky-Turner-syndroom genoemd. In de buitenlandse literatuur wordt voornamelijk de naam "Turner-syndroom" gebruikt, hoewel niemand de verdienste van N.A. betwist. Sjeresjevski.

Afwijkingen in het geslachtschromosoomsysteem bij mannen (trisomie XXY) werden voor het eerst beschreven als een klinisch syndroom door G. Klinefelter in 1942.

De genoemde ziekten werden het onderwerp van de eerste klinische cytogenetische onderzoeken die in 1959 werden uitgevoerd. Het ontcijferen van de etiologie van de syndromen van Down, Shereshevsky-Turner en Klinefelter opende een nieuw hoofdstuk in de geneeskunde: chromosomale ziekten.

In de jaren 60 van de twintigste eeuw. Dankzij de wijdverbreide inzet van cytogenetische onderzoeken in de kliniek werd klinische cytogenetica volledig een specialiteit. De rol van chro-

* Gecorrigeerd en aangevuld met deelname van Dr. Biol. Wetenschappen I.N. Lebedeva.

mosomale en genomische mutaties in de menselijke pathologie, de chromosomale etiologie van veel congenitale misvormingssyndromen werd ontcijferd, de frequentie van chromosomale ziekten bij pasgeborenen en spontane abortussen werd bepaald.

Naast de studie van chromosomale ziekten als aangeboren aandoeningen, begon intensief cytogenetisch onderzoek in de oncologie, vooral op het gebied van leukemie. De rol van chromosomale veranderingen in de tumorgroei bleek zeer significant te zijn.

Naarmate cytogenetische methoden, vooral differentiële kleuring en moleculaire cytogenetica, zijn verbeterd, zijn er nieuwe mogelijkheden ontstaan ​​voor de detectie van voorheen onbeschreven chromosomale syndromen en het vaststellen van een relatie tussen karyotype en fenotype voor kleine veranderingen in chromosomen.

Als resultaat van intensief onderzoek naar menselijke chromosomen en chromosomale ziekten in de loop van 45-50 jaar is de doctrine van de chromosomale pathologie ontstaan, die van groot belang is in de moderne geneeskunde. Dit gebied van de geneeskunde omvat niet alleen chromosomale ziekten, maar ook pathologie van de prenatale periode (spontane abortussen, miskramen), evenals somatische pathologie (leukemie, stralingsziekte). Het aantal beschreven typen chromosomale afwijkingen nadert de duizend, waarvan enkele honderden vormen een klinisch gedefinieerd beeld hebben en syndromen worden genoemd. Diagnose van chromosomale afwijkingen is noodzakelijk in de praktijk van artsen van verschillende specialismen (geneticus, verloskundige-gynaecoloog, kinderarts, neuroloog, endocrinoloog, enz.). Alle multidisciplinaire moderne ziekenhuizen (meer dan 1000 bedden) in ontwikkelde landen beschikken over cytogenetische laboratoria.

Het klinische belang van chromosomale pathologie kan worden beoordeeld aan de hand van de frequentie van afwijkingen weergegeven in de tabel. 5.1 en 5.2.

Tabel 5.1. Geschatte frequentie van pasgeborenen met chromosomale afwijkingen

Tabel 5.2. Geboorte-uitkomsten per 10.000 zwangerschappen

Zoals uit de tabellen blijkt, zijn cytogenetische syndromen verantwoordelijk voor een groot deel van reproductieve verliezen (50% bij spontane abortussen in het eerste trimester), aangeboren misvormingen en mentale retardatie. Over het algemeen komen chromosomale afwijkingen voor bij 0,7-0,8% van de levendgeboren kinderen, en bij vrouwen die na 35 jaar bevallen, neemt de kans op het krijgen van een kind met een chromosomale pathologie toe tot 2%.

ETIOLOGIE EN CLASSIFICATIE

De etiologische factoren van chromosomale pathologie zijn alle soorten chromosomale mutaties en enkele genomische mutaties. Hoewel genomische mutaties in de dieren- en plantenwereld divers zijn, worden bij mensen slechts 3 soorten genomische mutaties aangetroffen: tetraploïdie, triploïdie en aneuploïdie. Van alle varianten van aneuploïdie worden alleen trisomie op autosomen, polysomie op geslachtschromosomen (tri-, tetra- en pentasomie) gevonden, en onder monosomieën wordt alleen monosomie X gevonden.

Wat betreft chromosomale mutaties: bij mensen zijn alle soorten aangetroffen (deleties, duplicaties, inversies, translocaties). Vanuit klinisch en cytogenetisch oogpunt verwijdering in een van de homologe chromosomen betekent een gebrek aan een regio of gedeeltelijke monosomie voor deze regio, en duplicatie- excessieve of gedeeltelijke trisomie. Moderne methoden van moleculaire cytogenetica maken het mogelijk om kleine deleties op genniveau te detecteren.

Wederkerig(wederzijds) translocatie zonder verlies van delen van de chromosomen die daarbij betrokken zijn, wordt genoemd evenwichtig. Net als inversie leidt het niet tot pathologische manifestaties bij de drager. Echter

als gevolg van complexe mechanismen van oversteken en verminderen van het aantal chromosomen tijdens de vorming van gameten, kunnen dragers van gebalanceerde translocaties en inversies worden gevormd onevenwichtige gameten die. gameten met gedeeltelijke disomie of gedeeltelijke nullisomie (normaal gesproken is elke gameet monosomisch).

Een translocatie tussen twee acrocentrische chromosomen met verlies van hun korte armen resulteert in de vorming van één meta- of submetacentrische chromosoom in plaats van twee acrocentrische chromosomen. Dergelijke translocaties worden genoemd Robertsoniaans. Formeel hebben hun dragers monosomie op de korte armen van twee acrocentrische chromosomen. Dergelijke dragers zijn echter gezond, omdat het verlies van de korte armen van twee acrocentrische chromosomen wordt gecompenseerd door het werk van dezelfde genen in de overige 8 acrocentrische chromosomen. Dragers van Robertsoniaanse translocaties kunnen zes soorten gameten produceren (Fig. 5.1), maar nullosomale gameten zouden moeten leiden tot monosomie van autosomen in de zygoot, en dergelijke zygoten ontwikkelen zich niet.

Rijst. 5.1. Typen gameten bij dragers van Robertsoniaanse translocatie 21/14: 1 - monosomie 14 en 21 (normaal); 2 - monosomie 14 en 21 met Robertsoniaanse translocatie; 3 - disomie 14 en monosomie 21; 4 - disomie 21, monosomie 14; 5 - nullisomie 21; 6 - nullisomie 14

Het klinische beeld van eenvoudige en translocatievormen van trisomie op acrocentrische chromosomen is hetzelfde.

In het geval van terminale deleties in beide armen van het chromosoom, ringchromosoom. Een individu dat een ringchromosoom van een van de ouders heeft geërfd, zal een gedeeltelijke monosomie hebben aan de twee terminale gebieden van het chromosoom.

Rijst. 5.2. Isochromosomen X langs de lange en korte armen

Soms gaat de chromosoombreuk door het centromeer. Elke arm die na replicatie wordt gescheiden, heeft twee zusterchromatiden die zijn verbonden door het resterende deel van de centromeer. Zusterchromatiden van dezelfde arm worden armen van dezelfde chromatiden

mosomen (Fig. 5.2). Vanaf de volgende mitose begint dit chromosoom zich te vermenigvuldigen en als een onafhankelijke eenheid van cel naar cel te worden overgedragen, samen met de rest van de set chromosomen. Dergelijke chromosomen worden genoemd isochromosomen. Ze hebben dezelfde set genen op hun schouders. Wat het mechanisme van isochromosoomvorming ook is (het is nog niet volledig opgehelderd), hun aanwezigheid veroorzaakt chromosomale pathologie, omdat het zowel gedeeltelijke monosomie (voor de ontbrekende arm) als gedeeltelijke trisomie (voor de huidige arm) is.

De classificatie van chromosomale pathologie is gebaseerd op 3 principes die het mogelijk maken om de vorm van chromosomale pathologie en zijn varianten in het onderwerp nauwkeurig te karakteriseren.

Het eerste principe is kenmerkend voor een chromosomale of genomische mutatie(triploïdie, eenvoudige trisomie op chromosoom 21, gedeeltelijke monosomie, enz.) waarbij rekening wordt gehouden met een specifiek chromosoom. Dit principe kan etiologisch worden genoemd.

Het klinische beeld van chromosomale pathologie wordt enerzijds bepaald door het type genomische of chromosomale mutatie, enerzijds

individueel chromosoom - aan de andere kant. De nosologische indeling van de chromosomale pathologie is daarom gebaseerd op het etiologische en pathogenetische principe: voor elke vorm van chromosomale pathologie wordt vastgesteld welke structuur betrokken is bij het pathologische proces (chromosoom, segment) en waaruit de genetische aandoening bestaat (gebrek aan of een teveel aan chromosomaal materiaal). Differentiatie van chromosomale pathologie op basis van het klinische beeld is niet significant, omdat verschillende chromosomale afwijkingen worden gekenmerkt door een grote gemeenschappelijkheid van ontwikkelingsstoornissen.

Tweede principe - bepaling van het type cel waarin de mutatie heeft plaatsgevonden(in gameten of zygoot). Gametische mutaties leiden tot complete vormen van chromosomale ziekten. Bij dergelijke individuen dragen alle cellen een chromosomale afwijking die is geërfd van de gameet.

Als er een chromosomale afwijking optreedt in de zygote of in de vroege stadia van splitsing (dergelijke mutaties worden somatisch genoemd, in tegenstelling tot gametisch), dan ontwikkelt zich een organisme met cellen met verschillende chromosomale constituties (twee typen of meer). Deze vormen van chromosomale ziekten worden genoemd mozaïek.

Voor het verschijnen van mozaïekvormen, waarvan het klinische beeld samenvalt met de volledige vormen, is ten minste 10% van de cellen met een abnormale set nodig.

Derde principe - het identificeren van de generatie waarin de mutatie plaatsvond: het ontstond opnieuw in de gameten van gezonde ouders (sporadische gevallen) of de ouders hadden al een dergelijke afwijking (geërfde of familiale vormen).

OVER erfelijke chromosomale ziekten ze zeggen wanneer de mutatie aanwezig is in de cellen van de ouder, inclusief de geslachtsklieren. Dit kunnen ook gevallen van trisomie zijn. Individuen met het syndroom van Down en het triplo-X-syndroom produceren bijvoorbeeld normale en disomische gameten. Deze oorsprong van disomische gameten is een gevolg van secundaire non-disjunctie, d.w.z. Chromosoom-non-disjunctie bij een individu met trisomie. De meeste erfelijke gevallen van chromosomale ziekten worden geassocieerd met Robertsoniaanse translocaties, evenwichtige wederzijdse translocaties tussen twee (zelden meer) chromosomen en inversies bij gezonde ouders. Klinisch significante chromosomale afwijkingen ontstonden in deze gevallen als gevolg van complexe chromosoomherschikkingen tijdens de meiose (conjugatie, kruising).

Voor een nauwkeurige diagnose van een chromosomale ziekte is het dus noodzakelijk om te bepalen:

Type mutatie;

Het chromosoom dat bij het proces betrokken is;

Vorm (vol of mozaïek);

Voorkomen in een stamboom is een sporadisch of erfelijk geval.

Een dergelijke diagnose is alleen mogelijk met cytogenetisch onderzoek van de patiënt, en soms van zijn ouders en broers en zussen.

EFFECTEN VAN CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN BIJ ONTOGENESE

Chromosomale afwijkingen veroorzaken een verstoring van het algehele genetische evenwicht, de coördinatie in het werk van genen en de systemische regulatie die zich ontwikkelde tijdens de evolutie van elke soort. Het is niet verrassend dat de pathologische effecten van chromosomale en genomische mutaties zich manifesteren in alle stadia van de ontogenese en mogelijk zelfs op het niveau van gameten, waardoor hun vorming wordt beïnvloed (vooral bij mannen).

Mensen worden gekenmerkt door een hoge frequentie van reproductieve verliezen in de vroege stadia van de ontwikkeling na implantatie als gevolg van chromosomale en genomische mutaties. Gedetailleerde informatie over de cytogenetica van de menselijke embryonale ontwikkeling is te vinden in het boek van V.S. Baranova en T.V. Kuznetsova (zie aanbevolen literatuur) of in het artikel van I.N. Lebedev “Cytogenetica van de menselijke embryonale ontwikkeling: historische aspecten en modern concept” op cd.

Het onderzoek naar de primaire effecten van chromosomale afwijkingen begon begin jaren zestig, kort na de ontdekking van chromosomale ziekten, en gaat tot op de dag van vandaag door. De belangrijkste effecten van chromosomale afwijkingen komen tot uiting in twee verwante varianten: sterfte en congenitale misvormingen.

Sterfte

Er is overtuigend bewijs dat de pathologische effecten van chromosomale afwijkingen zich al vanaf het zygootstadium beginnen te manifesteren, wat een van de belangrijkste factoren is bij intra-uteriene sterfte, die vrij hoog is bij mensen.

Het is moeilijk om de kwantitatieve bijdrage van chromosomale afwijkingen aan de dood van zygoten en blastocysten (de eerste 2 weken na de bevruchting) volledig te identificeren, aangezien zwangerschap tijdens deze periode nog niet klinisch of in het laboratorium wordt gediagnosticeerd. Er kan echter enige informatie over de verscheidenheid aan chromosomale aandoeningen in de vroegste stadia van de embryo-ontwikkeling worden verkregen uit de resultaten van pre-implantatie genetische diagnose van chromosomale ziekten, uitgevoerd als onderdeel van kunstmatige inseminatieprocedures. Met behulp van moleculaire cytogenetische analysemethoden werd aangetoond dat de frequentie van numerieke chromosoomafwijkingen in pre-implantatie-embryo's varieert tussen 60-85%, afhankelijk van de onderzochte groepen patiënten, hun leeftijd, indicaties voor diagnose en het aantal chromosomen. geanalyseerd tijdens fluorescente hybridisatie ter plaatse(FISH) op interfasekernen van individuele blastomeren. Tot 60% van de embryo's in het 8-cellige morula-stadium heeft een mozaïek-chromosomale constitutie, en volgens vergelijkende genomische hybridisatie (CGH) heeft 8 tot 17% van de embryo's een chaotisch karyotype: verschillende blastomeren binnen dergelijke embryo's dragen verschillende varianten. van numerieke chromosomale afwijkingen. Onder de chromosomale afwijkingen in pre-implantatie-embryo's, trisomie, monosomie en zelfs nullisomie van autosomen, werden alle mogelijke varianten van schendingen van het aantal geslachtschromosomen, evenals gevallen van tri- en tetraploïdie geïdentificeerd.

Een dergelijk hoog niveau van karyotype-afwijkingen en hun diversiteit hebben zeker een negatieve invloed op het succes van de pre-implantatiestadia van de ontogenese, waardoor belangrijke morfogenetische processen worden verstoord. Ongeveer 65% van de embryo's met chromosomale afwijkingen stopt hun ontwikkeling al in het stadium van morula-verdichting.

Dergelijke gevallen van vroegtijdige ontwikkelingsstilstand kunnen worden verklaard door het feit dat verstoring van het genomische evenwicht als gevolg van de ontwikkeling van een specifieke vorm van chromosomale afwijking leidt tot discoördinatie van het in- en uitschakelen van genen in het overeenkomstige ontwikkelingsstadium (temporele factor) of op de overeenkomstige plaats van de blastocyst (ruimtelijke factor). Dit is heel begrijpelijk: aangezien ongeveer 1000 genen, gelokaliseerd op alle chromosomen, in de vroege stadia betrokken zijn bij ontwikkelingsprocessen, kan er sprake zijn van chromosomale anomalie.

malia verstoort de interactie van genen en inactiveert bepaalde specifieke ontwikkelingsprocessen (intercellulaire interacties, celdifferentiatie, enz.).

Talrijke cytogenetische studies van materiaal afkomstig van spontane abortussen, miskramen en doodgeboorten maken het mogelijk om objectief de effecten van verschillende soorten chromosomale afwijkingen in de prenatale periode van individuele ontwikkeling te beoordelen. Het dodelijke of dysmorfogenetische effect van chromosomale afwijkingen wordt gedetecteerd in alle stadia van de intra-uteriene ontogenese (implantatie, embryogenese, organogenese, groei en ontwikkeling van de foetus). De totale bijdrage van chromosomale afwijkingen aan intra-uteriene sterfte (na implantatie) bij mensen bedraagt ​​45%. Bovendien geldt dat hoe eerder de zwangerschap wordt afgebroken, des te waarschijnlijker het is dat dit te wijten is aan afwijkingen in de ontwikkeling van het embryo, veroorzaakt door een chromosomale disbalans. Bij abortussen van 2 tot 4 weken oud (embryo en zijn membranen) worden in 60-70% van de gevallen chromosomale afwijkingen ontdekt. In het eerste trimester van de zwangerschap komen bij 50% van de abortussen chromosomale afwijkingen voor. Bij miskramen in het tweede trimester worden dergelijke afwijkingen aangetroffen in 25-30% van de gevallen, en bij foetussen die stierven na de 20e week van de zwangerschap - in 7% van de gevallen.

Bij perinataal dode foetussen bedraagt ​​de frequentie van chromosomale afwijkingen 6%.

De ernstigste vormen van chromosomale onevenwichtigheid komen voor bij vroege abortussen. Dit zijn polyploïdieën (25%), volledige autosomale trisomieën (50%). Trisomieën voor sommige autosomen (1; 5; 6; 11; 19) zijn uiterst zeldzaam, zelfs bij geëlimineerde embryo's en foetussen, wat wijst op de grote morfogenetische betekenis van de genen in deze autosomen. Deze afwijkingen onderbreken de ontwikkeling in de pre-implantatieperiode of verstoren de gametogenese.

De hoge morfogenetische betekenis van autosomen is zelfs nog duidelijker bij volledige autosomale monosomieën. Deze laatste worden zelden aangetroffen, zelfs niet in het materiaal van vroege spontane abortussen, vanwege het dodelijke effect van een dergelijke onevenwichtigheid.

Aangeboren afwijkingen

Als een chromosomale afwijking in de vroege ontwikkelingsstadia geen dodelijk effect heeft, manifesteren de gevolgen zich in de vorm van aangeboren afwijkingen. Bijna alle chromosomale afwijkingen (behalve gebalanceerde afwijkingen) leiden tot geboorteafwijkingen

ontwikkeling, waarvan combinaties bekend staan ​​als nosologische vormen van chromosomale ziekten en syndromen (syndroom van Down, Wolf-Hirschhorn-syndroom, kattenkreet, enz.).

De effecten veroorzaakt door uniparentale disomen zijn meer gedetailleerd te vinden op de cd in het artikel van S.A. Nazarenko “Erfelijke ziekten bepaald door uniparentale disomen en hun moleculaire diagnostiek.”

Effecten van chromosomale afwijkingen in somatische cellen

De rol van chromosomale en genomische mutaties is niet beperkt tot hun invloed op de ontwikkeling van pathologische processen in de vroege perioden van ontogenese (misvatting, spontane abortus, doodgeboorte, chromosomale ziekte). De effecten ervan zijn gedurende het hele leven zichtbaar.

Chromosomale afwijkingen die in de postnatale periode in somatische cellen ontstaan, kunnen verschillende gevolgen hebben: neutraal blijven voor de cel, celdood veroorzaken, celdeling activeren, functie veranderen. Chromosomale afwijkingen komen in somatische cellen voortdurend voor met een lage frequentie (ongeveer 2%). Normaal gesproken worden dergelijke cellen door het immuunsysteem geëlimineerd als ze zich als lichaamsvreemd manifesteren. In sommige gevallen (activatie van oncogenen tijdens translocaties, deleties) worden chromosomale afwijkingen echter de oorzaak van kwaadaardige groei. Een translocatie tussen chromosomen 9 en 22 veroorzaakt bijvoorbeeld myeloïde leukemie. Bestraling en chemische mutagenen veroorzaken chromosomale afwijkingen. Dergelijke cellen sterven af, wat, samen met andere factoren, bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van stralingsziekte en beenmergaplasie. Er is experimenteel bewijs voor de accumulatie van cellen met chromosomale afwijkingen tijdens het ouder worden.

PATHOGENESE

Ondanks de goede studie van het klinische beeld en de cytogenetica van chromosomale ziekten, is hun pathogenese, zelfs in algemene termen, nog steeds onduidelijk. Er is geen algemeen schema ontwikkeld voor de ontwikkeling van complexe pathologische processen die worden veroorzaakt door chromosomale afwijkingen en die leiden tot het verschijnen van complexe fenotypes van chromosomale ziekten. De belangrijkste schakel in de ontwikkeling van chromosomale ziekten bij iedereen

formulier niet geïdentificeerd. Sommige auteurs suggereren dat dit verband een onevenwichtigheid van het genotype of een schending van de algemene genenbalans is. Een dergelijke definitie levert echter niets constructiefs op. Een onevenwichtigheid van het genotype is een aandoening, geen schakel in de pathogenese; het moet via een aantal specifieke biochemische of cellulaire mechanismen worden gerealiseerd in het fenotype (klinisch beeld) van de ziekte.

Systematisering van gegevens over de mechanismen van stoornissen bij chromosomale ziekten laat zien dat voor alle trisomieën en gedeeltelijke monosomieën 3 soorten genetische effecten kunnen worden onderscheiden: specifiek, semispecifiek en niet-specifiek.

Specifiek de effecten moeten in verband worden gebracht met een verandering in het aantal structurele genen die coderen voor de eiwitsynthese (bij trisomie neemt hun aantal toe, bij monosomie neemt het af). Talrijke pogingen om specifieke biochemische effecten te vinden hebben dit standpunt slechts voor een paar genen of hun producten bevestigd. Vaak is er bij numerieke chromosomale stoornissen geen strikt proportionele verandering in het niveau van genexpressie, wat wordt verklaard door de onbalans van complexe regulerende processen in de cel. Studies bij patiënten met het syndroom van Down maakten het dus mogelijk om 3 groepen genen op chromosoom 21 te identificeren, afhankelijk van veranderingen in het niveau van hun activiteit tijdens trisomie. De eerste groep omvatte genen waarvan het expressieniveau het activiteitsniveau in disomische cellen aanzienlijk overschrijdt. Er wordt aangenomen dat het deze genen zijn die de vorming bepalen van de belangrijkste klinische symptomen van het syndroom van Down, die bij bijna alle patiënten worden geregistreerd. De tweede groep bestond uit genen waarvan het expressieniveau gedeeltelijk overlapt met het expressieniveau in een normaal karyotype. Aangenomen wordt dat deze genen de vorming van variabele tekenen van het syndroom bepalen, die niet bij alle patiënten worden waargenomen. Ten slotte omvatte de derde groep genen waarvan de expressieniveaus in disomische en trisomische cellen vrijwel hetzelfde waren. Blijkbaar zijn deze genen het minst waarschijnlijk betrokken bij de vorming van klinische symptomen van het syndroom van Down. Opgemerkt moet worden dat slechts 60% van de genen die zich op chromosoom 21 bevinden en tot expressie worden gebracht in lymfocyten en 69% van de genen die tot expressie worden gebracht in fibroblasten tot de eerste twee groepen behoorden. Enkele voorbeelden van dergelijke genen worden in de tabel gegeven. 5.3.

Tabel 5.3. Dosisafhankelijke genen die de vorming van klinische symptomen van het syndroom van Down bij trisomie 21 bepalen

Einde van tabel 5.3

Biochemisch onderzoek naar het fenotype van chromosomale ziekten heeft nog niet geleid tot inzicht in de pathogenese van aangeboren afwijkingen van de morfogenese die ontstaan ​​als gevolg van chromosomale afwijkingen in de brede zin van het woord. Het is nog steeds moeilijk om de ontdekte biochemische afwijkingen te associëren met de fenotypische kenmerken van ziekten op orgaan- en systeemniveau. Een verandering in het aantal allelen van een gen veroorzaakt niet altijd een proportionele verandering in de productie van het overeenkomstige eiwit. Bij een chromosomale ziekte verandert de activiteit van andere enzymen of het aantal eiwitten waarvan de genen gelokaliseerd zijn op chromosomen die niet bij de onbalans betrokken zijn, altijd aanzienlijk. In geen enkel geval werd een markereiwit gedetecteerd voor chromosomale ziekten.

Semi-specifieke effecten bij chromosomale ziekten kan worden veroorzaakt door een verandering in het aantal genen dat normaal gesproken in de vorm van talrijke kopieën wordt gepresenteerd. Deze genen omvatten genen voor rRNA en tRNA, histon- en ribosomale eiwitten, contractiele eiwitten actine en tubuline. Deze eiwitten controleren normaal gesproken de belangrijkste stadia van het celmetabolisme, celdelingsprocessen en intercellulaire interacties. Wat zijn de fenotypische effecten van deze onbalans?

groepen genen, hoe hun tekort of teveel wordt gecompenseerd, is nog onbekend.

Niet-specifieke effecten chromosomale afwijkingen worden geassocieerd met veranderingen in heterochromatine in de cel. De belangrijke rol van heterochromatine bij celdeling, celgroei en andere biologische functies staat buiten twijfel. Niet-specifieke en gedeeltelijk semi-specifieke effecten brengen ons dus dichter bij de cellulaire mechanismen van pathogenese, die zeker een cruciale rol spelen bij aangeboren misvormingen.

Een grote hoeveelheid feitelijk materiaal maakt een vergelijking mogelijk van het klinische fenotype van de ziekte met cytogenetische veranderingen (fenocaryotypische correlaties).

Wat alle vormen van chromosomale ziekten gemeen hebben, is de veelheid aan laesies. Dit zijn craniofaciale dysmorfie, aangeboren misvormingen van interne en externe organen, langzame intra-uteriene en postnatale groei en ontwikkeling, mentale retardatie, disfunctie van het zenuwstelsel, het endocriene systeem en het immuunsysteem. Voor elke vorm van chromosomale ziekten worden 30-80 verschillende afwijkingen waargenomen, die gedeeltelijk overlappen (samenvallen) in verschillende syndromen. Slechts een klein aantal chromosomale ziekten manifesteert zich als een strikt gedefinieerde combinatie van ontwikkelingsafwijkingen, die wordt gebruikt in de klinische en pathologisch-anatomische diagnostiek.

De pathogenese van chromosomale ziekten ontwikkelt zich in de vroege prenatale periode en zet zich voort in de postnatale periode. Meerdere aangeboren misvormingen, als de belangrijkste fenotypische manifestatie van chromosomale ziekten, worden gevormd in de vroege embryogenese, daarom zijn in de periode van postnatale ontogenese alle belangrijke misvormingen al aanwezig (behalve misvormingen van de geslachtsorganen). Vroege en meervoudige schade aan lichaamssystemen verklaart een deel van het algemene klinische beeld van verschillende chromosomale ziekten.

Fenotypische manifestatie van chromosomale afwijkingen, d.w.z. de vorming van het ziektebeeld hangt af van de volgende hoofdfactoren:

De individualiteit van het chromosoom of het gebied dat betrokken is bij de afwijking (een specifieke reeks genen);

Type anomalie (trisomie, monosomie; compleet, gedeeltelijk);

De grootte van het ontbrekende (bij verwijdering) of overtollige (bij gedeeltelijke trisomie) materiaal;

De mate van mozaïek van het lichaam in termen van afwijkende cellen;

Het genotype van het organisme;

Omgevingsomstandigheden (intra-uterien of postnataal).

De mate van afwijkingen in de ontwikkeling van het organisme hangt af van de kwalitatieve en kwantitatieve kenmerken van de erfelijke chromosomale afwijking. Bij het bestuderen van klinische gegevens bij mensen wordt de relatief lage biologische waarde van heterochromatische gebieden van chromosomen, bewezen bij andere soorten, volledig bevestigd. Volledige trisomieën bij levendgeborenen worden alleen waargenomen voor autosomen die rijk zijn aan heterochromatine (8; 9; 13; 18; 21). Dit verklaart ook polysomie (vóór pentasomie) op geslachtschromosomen, waarbij het Y-chromosoom weinig genen heeft en extra X-chromosomen heterochromatisch zijn.

Uit een klinische vergelijking van volledige en mozaïekvormen van de ziekte blijkt dat mozaïekvormen gemiddeld milder zijn. Dit lijkt te wijten te zijn aan de aanwezigheid van normale cellen die de genetische onbalans gedeeltelijk compenseren. In de individuele prognose is er geen direct verband tussen de ernst van de ziekte en de verhouding tussen abnormale en normale klonen.

Terwijl we feno- en karyotypische correlaties met verschillende maten van chromosomale mutatie bestuderen, blijkt dat de meest specifieke manifestaties van een bepaald syndroom te wijten zijn aan afwijkingen in de inhoud van relatief kleine chromosoomsegmenten. Een onbalans in een aanzienlijke hoeveelheid chromosomaal materiaal maakt het ziektebeeld niet-specifiek. Specifieke klinische symptomen van het syndroom van Down verschijnen dus bij trisomie op het segment van de lange arm van chromosoom 21q22.1. Voor de ontwikkeling van het “cry of the cat”-syndroom met deleties van de korte arm van autosoom 5 is het middelste deel van het segment (5p15) het belangrijkst. De karakteristieke kenmerken van het Edwards-syndroom houden verband met trisomie op chromosoomsegment 18q11.

Elke chromosomale ziekte wordt gekenmerkt door klinisch polymorfisme, bepaald door het genotype van het organisme en de omgevingsomstandigheden. Variaties in de manifestaties van pathologie kunnen zeer breed zijn: van een dodelijk effect tot kleine ontwikkelingsafwijkingen. Zo eindigt 60-70% van de gevallen van trisomie 21 met de dood in de prenatale periode, in 30% van de gevallen worden kinderen geboren met het syndroom van Down, dat verschillende klinische manifestaties heeft. Monosomie op het X-chromosoom bij pasgeborenen (Shereshevsky-syndroom)

Turner) is 10% van alle embryo's monosomisch op het X-chromosoom (de rest sterft), en als we rekening houden met de dood vóór implantatie van X0-zygoten, dan vormen levendgeborenen met het Shereshevsky-Turner-syndroom slechts 1%.

Ondanks het onvoldoende begrip van de patronen van pathogenese van chromosomale ziekten in het algemeen, zijn sommige schakels in de algemene keten van gebeurtenissen in de ontwikkeling van individuele vormen al bekend en hun aantal neemt voortdurend toe.

KLINISCHE EN CYTOGENETISCHE KENMERKEN VAN DE MEEST VOORKOMENDE CHROMOSOMALE ZIEKTEN

Syndroom van Down

Het syndroom van Down, trisomie 21, is de meest bestudeerde chromosomale ziekte. De incidentie van het Downsyndroom bij pasgeborenen bedraagt ​​1:700-1:800, en er zijn geen temporele, etnische of geografische verschillen wanneer de ouders even oud zijn. De geboortefrequentie van kinderen met het syndroom van Down hangt af van de leeftijd van de moeder en, in mindere mate, van de leeftijd van de vader (fig. 5.3).

Met het ouder worden neemt de kans op het krijgen van kinderen met het syndroom van Down aanzienlijk toe. Bij vrouwen van 45 jaar is dit dus ongeveer 3%. Een hoge incidentie van kinderen met het syndroom van Down (ongeveer 2%) wordt waargenomen bij vrouwen die vroeg bevallen (vóór de leeftijd van 18 jaar). Daarom is het voor populatievergelijkingen van de geboortefrequentie van kinderen met het syndroom van Down noodzakelijk om rekening te houden met de verdeling van het aantal vrouwen dat bevalt naar leeftijd (het aandeel vrouwen dat na 30-35 jaar bevalt, in het totale aantal vrouwen bevalling). Deze verdeling verandert soms binnen 2-3 jaar voor dezelfde bevolking (bijvoorbeeld bij een scherpe verandering in de economische situatie in het land). Het is bekend dat de incidentie van het Down-syndroom toeneemt naarmate de leeftijd van de moeder toeneemt, maar de meerderheid van de kinderen met het Down-syndroom wordt nog steeds geboren uit moeders die jonger zijn dan 30 jaar. Dit komt door het hogere aantal zwangerschappen in deze leeftijdsgroep vergeleken met oudere vrouwen.

Rijst. 5.3. Afhankelijkheid van het geboortecijfer van kinderen met het syndroom van Down van de leeftijd van de moeder

In de literatuur wordt in sommige landen (steden, provincies) de ‘bundeling’ van geboorten van kinderen met het syndroom van Down in bepaalde perioden beschreven. Deze gevallen kunnen meer worden verklaard door stochastische fluctuaties in het spontane niveau van chromosoom-non-disjunctie dan door de invloed van vermeende etiologische factoren (virale infectie, lage stralingsdoses, chlorofos).

Cytogenetische varianten van het syndroom van Down zijn gevarieerd. De meerderheid (tot 95%) betreft echter gevallen van volledige trisomie 21 als gevolg van chromosoom-non-disjunctie tijdens de meiose. De bijdrage van maternale non-disjunctie aan deze gametische vormen van de ziekte bedraagt ​​85-90%, en paternale non-disjunctie slechts 10-15%. Bovendien komt ongeveer 75% van de aandoeningen voor in het eerste deel van de meiose bij de moeder en slechts 25% in het tweede deel. Ongeveer 2% van de kinderen met het syndroom van Down heeft mozaïekvormen van trisomie 21 (47,+21/46). Ongeveer 3-4% van de patiënten heeft een translocatievorm van trisomie vergelijkbaar met Robertsoniaanse translocaties tussen acrocentrics (D/21 en G/21). Ongeveer 1/4 van de translocatievormen wordt geërfd van dragerouders, terwijl 3/4 van de translocaties ontstaat de nieuwe. De belangrijkste soorten chromosomale afwijkingen die bij het syndroom van Down worden aangetroffen, worden in de tabel weergegeven. 5.4.

Tabel 5.4. Belangrijkste soorten chromosomale afwijkingen bij het syndroom van Down

De verhouding tussen jongens en meisjes met het syndroom van Down is 1:1.

Klinische symptomen Het syndroom van Down is divers: dit zijn aangeboren misvormingen en stoornissen in de postnatale ontwikkeling van het zenuwstelsel, en secundaire immuundeficiëntie, enz. Kinderen met het syndroom van Down worden à terme geboren, maar met matige prenatale hypoplasie (8-10% onder het gemiddelde). Veel symptomen van het syndroom van Down zijn merkbaar bij de geboorte en worden later duidelijker. Een gekwalificeerde kinderarts stelt in ten minste 90% van de gevallen de juiste diagnose van het syndroom van Down in het kraamkliniek. Craniofaciale dysmorfieën omvatten een Mongoloïde oogvorm (om deze reden wordt het Down-syndroom lange tijd Mongoloidisme genoemd), brachycefalie, een rond afgeplat gezicht, een platte dorsum van de neus, epicanthus, een grote (meestal uitstekende) tong en misvormde oren. 5.4). Spierhypoto-

Rijst. 5.4.Kinderen van verschillende leeftijden met karakteristieke kenmerken van het syndroom van Down (brachycefalie, rond gezicht, macroglossie en open mond, epicanthus, hypertelorisme, brede neusbrug, karpermond, scheelzien)

nia wordt gecombineerd met gewrichtslaxiteit (Fig. 5.5). Vaak zijn er aangeboren hartafwijkingen, clinodactylie, typische veranderingen in dermatoglyfen (viervingers of "aap", plooi in de handpalm (fig. 5.6), twee huidplooien in plaats van drie op de pink, hoge positie van de triradius, enz.). Gastro-intestinale defecten zijn zeldzaam.

Rijst. 5.5.Ernstige hypotensie bij een patiënt met het syndroom van Down

Rijst. 5.6.Palmen van een volwassen man met het syndroom van Down (verhoogde rimpels, viervingerige of “aap”-plooi aan de linkerhand)

De diagnose Downsyndroom wordt gesteld op basis van een combinatie van verschillende symptomen. De volgende 10 symptomen zijn het belangrijkst voor het stellen van een diagnose, de aanwezigheid van 4-5 ervan duidt op betrouwbare wijze op het syndroom van Down:

Afvlakking van het gezichtsprofiel (90%);

Afwezigheid van zuigreflex (85%);

Spierhypotonie (80%);

Mongoloïde gedeelte van de oogspleten (80%);

Overtollige huid in de nek (80%);

Losse gewrichten (80%);

Dysplastisch bekken (70%);

Dysplastische (misvormde) oren (60%);

Clinodactylie van de pink (60%);

Viervingerplooi (dwarslijn) van de handpalm (45%).

De dynamiek van de fysieke en mentale ontwikkeling van het kind is van groot belang voor de diagnose; bij het syndroom van Down wordt dit vertraagd. De lengte van volwassen patiënten is 20 cm onder het gemiddelde. Een verstandelijke beperking kan zonder speciale onderwijsmethoden het niveau van zwakzinnigheid bereiken. Kinderen met het syndroom van Down zijn aanhankelijk, attent, gehoorzaam en geduldig als ze leren. IQ (IQ) bij verschillende kinderen kan dit variëren van 25 tot 75.

De reactie van kinderen met het syndroom van Down op omgevingsinvloeden is vaak pathologisch als gevolg van zwakke cellulaire en humorale immuniteit, verminderd DNA-herstel, onvoldoende productie van spijsverteringsenzymen en beperkte compenserende mogelijkheden van alle systemen. Om deze reden lijden kinderen met het syndroom van Down vaak aan longontsteking en ernstige kinderinfecties. Ze hebben ondergewicht en lijden aan ernstige hypovitaminose.

Aangeboren afwijkingen van de inwendige organen en een verminderd aanpassingsvermogen van kinderen met het syndroom van Down leiden vaak tot de dood in de eerste vijf jaar. Het gevolg van veranderde immuniteit en ontoereikendheid van reparatiesystemen (voor beschadigd DNA) zijn leukemieën, die vaak voorkomen bij patiënten met het syndroom van Down.

Differentiële diagnose wordt uitgevoerd bij congenitale hypothyreoïdie en andere vormen van chromosomale afwijkingen. Een cytogenetisch onderzoek van kinderen is niet alleen geïndiceerd bij verdenking op het syndroom van Down, maar ook voor een klinisch vastgestelde diagnose, omdat de cytogenetische kenmerken van de patiënt noodzakelijk zijn om de gezondheid van toekomstige kinderen van ouders en hun familieleden te voorspellen.

Ethische kwesties bij het syndroom van Down zijn veelzijdig. Ondanks het verhoogde risico op het krijgen van een kind met het syndroom van Down en andere chromosomale syndromen, moet de arts directe aanbevelingen vermijden

maatregelen om het krijgen van kinderen bij vrouwen in de oudere leeftijdsgroep te beperken, aangezien het leeftijdsgebonden risico vrij laag blijft, vooral als rekening wordt gehouden met de mogelijkheden van prenatale diagnostiek.

Ouders zijn vaak ontevreden over de manier waarop de arts hen informeert over de diagnose Downsyndroom bij hun kind. Het syndroom van Down kan meestal onmiddellijk na de bevalling worden gediagnosticeerd op basis van fenotypische kenmerken. Een arts die probeert te weigeren een diagnose te stellen voordat hij het karyotype heeft onderzocht, kan het respect van de familieleden van het kind verliezen. Het is belangrijk om ouders zo snel mogelijk na de geboorte van de baby te informeren, in ieder geval over uw vermoedens, maar u moet de ouders van de baby niet volledig informeren over de diagnose. Je moet voldoende informatie verstrekken als antwoord op directe vragen en contact onderhouden met ouders totdat een gedetailleerder gesprek mogelijk is. Onmiddellijke informatie moet een uitleg van de etiologie van het syndroom omvatten om wederzijdse beschuldigingen tussen de echtgenoten te voorkomen, en een beschrijving van de tests en procedures die nodig zijn om de gezondheid van het kind volledig te evalueren.

Een volledige bespreking van de diagnose moet plaatsvinden zodra de moeder min of meer hersteld is van de stress van de bevalling, meestal op de eerste dag na de geboorte. Tegen die tijd hebben moeders veel vragen die nauwkeurig en definitief moeten worden beantwoord. Het is belangrijk om er alles aan te doen om beide ouders bij dit gesprek aanwezig te hebben. Het kind wordt het onderwerp van directe discussie. Gedurende deze periode is het te vroeg om ouders te belasten met alle informatie over de ziekte, omdat nieuwe en complexe concepten tijd vergen om te begrijpen.

Probeer geen voorspellingen te doen. Het is zinloos om te proberen de toekomst van welk kind dan ook nauwkeurig te voorspellen. Oude mythen als: “Hij zal tenminste altijd van muziek houden en ervan genieten” zijn onvergeeflijk. Het is noodzakelijk om een ​​beeld te presenteren dat in grote lijnen is geschilderd, en merk op dat de capaciteiten van elk kind zich individueel ontwikkelen.

85% van de in Rusland geboren kinderen met het syndroom van Down (in Moskou - 30%) worden door hun ouders aan de zorg van de staat overgelaten. Ouders (en vaak kinderartsen) weten niet dat dergelijke kinderen met de juiste training volwaardige leden van het gezin kunnen worden.

Therapeutische zorg voor kinderen met het syndroom van Down is veelzijdig en niet-specifiek. Aangeboren hartafwijkingen worden snel geëlimineerd.

Algemene versterkingsbehandeling wordt voortdurend uitgevoerd. Voeding moet compleet zijn. Attente zorg voor een ziek kind en bescherming tegen schadelijke omgevingsfactoren (verkoudheid, infecties) zijn noodzakelijk. Grote successen bij het behoud van de levens van kinderen met het syndroom van Down en hun ontwikkeling worden geleverd door speciale lesmethoden, het versterken van de lichamelijke gezondheid vanaf de vroege kinderjaren, en sommige vormen van medicamenteuze therapie gericht op het verbeteren van de functies van het centrale zenuwstelsel. Veel patiënten met trisomie 21 zijn nu in staat een zelfstandig leven te leiden, eenvoudige beroepen onder de knie te krijgen en een gezin te stichten. De gemiddelde levensverwachting van dergelijke patiënten in de geïndustrialiseerde landen is 50-60 jaar.

Patau-syndroom (trisomie 13)

Het Patau-syndroom werd in 1960 geïdentificeerd als een onafhankelijke nosologische vorm als resultaat van een cytogenetisch onderzoek van kinderen met aangeboren afwijkingen. De frequentie van Patau-syndroom bij pasgeborenen is 1: 5000-7000. Er zijn cytogenetische varianten van dit syndroom. Eenvoudige volledige trisomie 13 als gevolg van chromosoom-non-disjunctie tijdens de meiose bij een van de ouders (voornamelijk de moeder) komt voor bij 80-85% van de patiënten. De resterende gevallen zijn voornamelijk te wijten aan de overdracht van een extra chromosoom (meer precies, de lange arm ervan) bij Robertsoniaanse translocaties van het type D/13 en G/13. Er zijn andere cytogenetische varianten ontdekt (mozaïek, isochromosoom, niet-Robertsoniaanse translocaties), maar deze zijn uiterst zeldzaam. Het klinische en pathologisch-anatomische beeld van eenvoudige trisomische vormen en translocatievormen verschilt niet.

De geslachtsverhouding voor het Patau-syndroom ligt dicht bij 1: 1. Kinderen met het Patau-syndroom worden geboren met echte prenatale hypoplasie (25-30% onder het gemiddelde), die niet kan worden verklaard door een lichte prematuriteit (gemiddelde zwangerschapsduur 38,3 weken). Een karakteristieke complicatie van de zwangerschap bij het dragen van een foetus met het Patau-syndroom is polyhydramnion: het komt in bijna 50% van de gevallen voor. Het Patau-syndroom gaat gepaard met meerdere aangeboren misvormingen van de hersenen en het gezicht (fig. 5.7). Dit is een pathogenetisch verenigde groep vroege (en dus ernstige) aandoeningen van de vorming van de hersenen, oogbollen, botten van de hersenen en gezichtsdelen van de schedel. De schedelomtrek is meestal verminderd en trigonocephalie komt ook vaak voor. Het voorhoofd is schuin, laag; de ooglidspleten zijn smal, de neusbrug is verzonken, de oren zijn laag en vervormd

Rijst. 5.7. Pasgeborenen met Patau-syndroom (trigonocephalie (b); bilaterale gespleten lip en gehemelte (b); smalle ooglidspleten (b); laagliggende (b) en misvormde (a) oren; microgenie (a); flexorpositie van de handen)

gewijzigd. Een typisch teken van het Patau-syndroom is een gespleten lip en gehemelte (meestal bilateraal). Defecten van verschillende inwendige organen worden altijd in verschillende combinaties aangetroffen: defecten aan het septum van het hart, onvolledige darmrotatie, niercysten, afwijkingen van de inwendige geslachtsorganen, defecten aan de pancreas. In de regel worden polydactylie (meestal bilateraal en op de handen) en flexorpositie van de handen waargenomen. De frequentie van verschillende symptomen bij kinderen met Patau-syndroom per systeem is als volgt: gezicht en hersendeel van de schedel - 96,5%, bewegingsapparaat - 92,6%, centraal zenuwstelsel - 83,3%, oogbol - 77,1%, cardiovasculair systeem - 79,4% , spijsverteringsorganen - 50,6%, urinewegen - 60,6%, geslachtsorganen - 73,2%.

De klinische diagnose van het Patau-syndroom is gebaseerd op een combinatie van karakteristieke ontwikkelingsstoornissen. Als het Patau-syndroom wordt vermoed, is een echografie van alle inwendige organen geïndiceerd.

Als gevolg van ernstige aangeboren afwijkingen sterven de meeste kinderen met het Patau-syndroom in de eerste weken of maanden van hun leven (95% sterft vóór de leeftijd van 1 jaar). Sommige patiënten leven echter meerdere jaren. Bovendien bestaat er in de ontwikkelde landen een tendens om de levensverwachting van patiënten met het Patau-syndroom te verhogen tot 5 jaar (ongeveer 15% van de patiënten) en zelfs tot 10 jaar (2-3% van de patiënten).

Andere syndromen van aangeboren afwijkingen (syndromen van Meckel en Mohr, trigonocephalie van Opitz) hebben bepaalde kenmerken die samenvallen met het Patau-syndroom. De beslissende factor bij de diagnose is de studie van chromosomen. Cytogenetisch onderzoek is in alle gevallen geïndiceerd, ook bij overleden kinderen. Een nauwkeurige cytogenetische diagnose is noodzakelijk om de gezondheid van toekomstige kinderen in het gezin te voorspellen.

Therapeutische zorg voor kinderen met het Patau-syndroom is niet-specifiek: operaties voor aangeboren misvormingen (om gezondheidsredenen), herstellende behandeling, zorgvuldige zorg, preventie van verkoudheid en infectieziekten. Kinderen met het Patau-syndroom zijn bijna altijd diepzinnige idioten.

Edwards-syndroom (trisomie 18)

In bijna alle gevallen wordt het Edwards-syndroom veroorzaakt door een eenvoudige trisomische vorm (een gametische mutatie bij een van de ouders). Er zijn ook mozaïekvormen (niet-divergentie in de vroege stadia van verpletteren). Translocatievormen zijn uiterst zeldzaam en in de regel gaat het om gedeeltelijke in plaats van volledige trisomieën. Er zijn geen klinische verschillen tussen cytogenetisch verschillende vormen van trisomie.

De incidentie van het Edwards-syndroom bij pasgeborenen bedraagt ​​1:5000-1:7000. De verhouding tussen jongens en meisjes is 1: 3. De redenen voor de overheersing van meisjes onder patiënten zijn nog steeds onduidelijk.

Bij het Edwards-syndroom is er een uitgesproken vertraging in de prenatale ontwikkeling met een normale zwangerschapsduur (bevalling op termijn). In afb. 5.8-5.11 vertonen gebreken bij het Edwards-syndroom. Dit zijn meerdere aangeboren misvormingen van het gezichtsgedeelte van de schedel, het hart, het skeletstelsel en de geslachtsorganen. De schedel is dolichocephalisch van vorm; de onderkaak en mondopening zijn klein; palpebrale kloven zijn smal en kort; de oren zijn vervormd en laag aangezet. Andere uiterlijke tekenen zijn onder meer een buigstand van de handen, een abnormale voet (de hiel steekt uit, de voetboog zakt door), de eerste teen is korter dan de tweede teen. Spinaal

Rijst. 5.8. Pasgeborene met het Edwards-syndroom (uitstekend achterhoofd, microgenie, flexorpositie van de hand)

Rijst. 5.9. De positie van de vingers die kenmerkend is voor het Edwards-syndroom (de leeftijd van het kind is 2 maanden)

Rijst. 5.10. Rockervoet (hiel steekt uit, boog zakt door)

Rijst. 5.11. Hypogenitalisme bij een jongen (cryptorchidisme, hypospadie)

hernia en gespleten lip zijn zeldzaam (5% van de gevallen van het Edwards-syndroom).

De diverse symptomen van het Edwards-syndroom komen bij elke patiënt slechts gedeeltelijk tot uiting: gezicht en hersengedeelte van de schedel - 100%, bewegingsapparaat - 98,1%, centraal zenuwstelsel - 20,4%, ogen - 13,61%, cardiovasculair systeem - 90,8% , spijsverteringsorganen - 54,9%, urinewegen - 56,9%, geslachtsorganen - 43,5%.

Zoals uit de gepresenteerde gegevens blijkt, zijn de belangrijkste veranderingen in de diagnose van het Edwards-syndroom veranderingen in de schedel en het gezicht, het bewegingsapparaat en misvormingen van het cardiovasculaire systeem.

Kinderen met het Edwards-syndroom sterven op jonge leeftijd (90% vóór 1 jaar) aan complicaties veroorzaakt door aangeboren afwijkingen (verstikking, longontsteking, darmobstructie, cardiovasculair falen). Klinische en zelfs pathologisch-anatomische differentiële diagnose van het Edwards-syndroom is complex, daarom is cytogenetisch onderzoek in alle gevallen geïndiceerd. De indicaties hiervoor zijn dezelfde als voor trisomie 13 (zie hierboven).

Trisomie 8

Het klinische beeld van het trisomie 8-syndroom werd voor het eerst beschreven door verschillende auteurs in 1962 en 1963. bij kinderen met een verstandelijke beperking, afwezigheid van de patella en andere aangeboren afwijkingen. Cytogenetisch werd mozaïcisme bepaald op een chromosoom uit groep C of D, aangezien er op dat moment geen individuele identificatie van chromosomen bestond. Volledige trisomie 8 is meestal fataal. Het wordt vaak aangetroffen in prenataal dode embryo's en foetussen. Bij pasgeborenen komt trisomie 8 voor met een frequentie van niet meer dan 1: 5000, jongens overheersen (de verhouding tussen jongens en meisjes is 5: 2). De meeste van de beschreven gevallen (ongeveer 90%) hebben betrekking op mozaïekvormen. De conclusie over volledige trisomie bij 10% van de patiënten was gebaseerd op de studie van één weefsel, wat in strikte zin niet voldoende is om mozaïcisme uit te sluiten.

Trisomie 8 is het resultaat van een nieuwe mutatie (chromosomale non-disjunctie) in de vroege stadia van blastula, met uitzondering van zeldzame gevallen van een nieuwe mutatie tijdens gametogenese.

Er waren geen verschillen in het klinische beeld van complete en mozaïekvormen. De ernst van het klinische beeld varieert sterk.

Rijst. 5.12. Trisomie 8 (mozaïek) (omgekeerde onderlip, epicanthus, abnormale oorschelp)

Rijst. 5.13. 10-jarige jongen met trisomie 8 (verstandelijke beperking, grote uitstekende oren met een vereenvoudigd patroon)

Rijst. 5.14. Contracturen van de interfalangeale gewrichten met trisomie 8

De redenen voor dergelijke variaties zijn onbekend. Er werd geen correlatie gevonden tussen de ernst van de ziekte en het aandeel trisomische cellen.

Baby's met trisomie 8 worden voldragen geboren. De leeftijd van de ouders wordt niet onderscheiden van de algemene steekproef.

De ziekte wordt het meest gekenmerkt door afwijkingen in de structuur van het gezicht, defecten aan het bewegingsapparaat en het urinestelsel (Fig. 5.12-5.14). Dit zijn een vooruitstekend voorhoofd (72%), scheelzien, epicanthus, diepliggende ogen, hypertelorisme van de ogen en tepels, hoog gehemelte (soms gespleten), dikke lippen, omgekeerde onderlip (80,4%), grote oren met dikke lobben, gewrichtscontracturen (bij 74%), camptodactylie, patellaire aplasie (bij 60,7%), diepe groeven tussen de interdigitale pads (bij 85,5%), viercijferige vouw, anomalieën van de anus. Echografie onthult afwijkingen aan de wervelkolom (extra wervels, onvolledige afsluiting van het wervelkanaal), afwijkingen in de vorm en positie van de ribben, of extra ribben.

Het aantal symptomen bij pasgeborenen varieert van 5 tot 15 of meer.

Bij trisomie 8 is de prognose voor de lichamelijke, geestelijke ontwikkeling en het leven ongunstig, hoewel er patiënten van 17 jaar oud zijn beschreven. Na verloop van tijd ontwikkelen patiënten mentale retardatie, hydrocephalus, liesbreuk, nieuwe contracturen, aplasie van het corpus callosum, kyfose, scoliose, afwijkingen aan het heupgewricht, smal bekken, smalle schouders.

Er zijn geen specifieke behandelmethoden. Chirurgische ingrepen worden uitgevoerd op basis van vitale indicaties.

Polysomie op geslachtschromosomen

Dit is een grote groep chromosomale ziekten, vertegenwoordigd door verschillende combinaties van extra X- of Y-chromosomen, en in gevallen van mozaïcisme, combinaties van verschillende klonen. De totale frequentie van polysomie op X- of Y-chromosomen bij pasgeborenen is 1,5: 1000-2: 1000. Dit zijn voornamelijk polysomieën XXX, XXY en XYY. Mozaïekvormen vormen ongeveer 25%. Tabel 5.5 toont de soorten polysomie naar geslachtschromosomen.

Tabel 5.5. Soorten polysomieën op geslachtschromosomen bij mensen

Gegeneraliseerde gegevens over de frequentie van kinderen met geslachtschromosoomafwijkingen worden weergegeven in de tabel. 5.6.

Tabel 5.6. Geschatte frequentie van kinderen met geslachtschromosoomafwijkingen

Triplo-X-syndroom (47,XXX)

Bij pasgeboren meisjes is de frequentie van het syndroom 1: 1000. Vrouwen met het XXX-karyotype in de volledige of mozaïekversie hebben een overwegend normale fysieke en mentale ontwikkeling en worden tijdens onderzoek meestal bij toeval ontdekt. Dit wordt verklaard door het feit dat in cellen twee X-chromosomen heterochromatiniseerd zijn (twee geslachtschromatine-lichamen) en dat er slechts één functioneert, zoals bij een normale vrouw. In de regel heeft een vrouw met een XXX-karyotype geen afwijkingen in de seksuele ontwikkeling en heeft ze een normale vruchtbaarheid, hoewel het risico op chromosomale afwijkingen bij het nageslacht en spontane abortussen groter is.

De intellectuele ontwikkeling is normaal of bevindt zich op de ondergrens van normaal. Slechts enkele vrouwen met triplo-X hebben reproductieve disfunctie (secundaire amenorroe, dysmenorroe, vroege menopauze, enz.). Afwijkingen in de ontwikkeling van de uitwendige genitaliën (tekenen van dysembryogenese) worden alleen ontdekt bij een grondig onderzoek, worden mild uitgedrukt en dienen geen reden om een ​​arts te raadplegen.

Varianten van het X-polysomiesyndroom zonder Y-chromosoom met meer dan 3 X-chromosomen zijn zeldzaam. Met een toename van het aantal extra X-chromosomen nemen de afwijkingen van de norm toe. Bij vrouwen met tetra- en pentasomie zijn afwijkingen in de mentale ontwikkeling, craniofaciale dysmorfie, afwijkingen aan het gebit, het skelet en de geslachtsorganen beschreven. Vrouwen met tetrasomie op het X-chromosoom hebben echter nakomelingen. Het is waar dat zulke vrouwen een verhoogd risico hebben om een ​​meisje met triplo-X of een jongen met het Klinefelter-syndroom te baren, omdat triploïde oogonia monosomische en disomische cellen vormen.

syndroom van Klinefelter

Omvat gevallen van geslachtschromosoompolysomie waarbij er ten minste twee X-chromosomen en ten minste één Y-chromosoom zijn. Het meest voorkomende en typische klinische syndroom is het Klinefelter-syndroom met een set van 47,XXY. Dit syndroom (in volledige en mozaïekversies) komt voor met een frequentie van 1: 500-750 pasgeboren jongens. Polysomievarianten met een groot aantal X- en Y-chromosomen (zie Tabel 5.6) zijn zeldzaam. Klinisch gezien verwijzen ze ook naar het Klinefelter-syndroom.

De aanwezigheid van het Y-chromosoom bepaalt de vorming van het mannelijke geslacht. Vóór de puberteit ontwikkelen jongens zich vrijwel normaal, met slechts een kleine vertraging in de mentale ontwikkeling. Genetische onbalans als gevolg van het extra X-chromosoom manifesteert zich klinisch tijdens de puberteit in de vorm van onderontwikkeling van de testis en secundaire mannelijke geslachtskenmerken.

De patiënten zijn lang, hebben een vrouwelijk lichaamstype, hebben gynaecomastie en zwak gezichts-, oksel- en schaamhaar (fig. 5.15). De testikels zijn histologisch verminderd, degeneratie van het kiemepitheel en hyalinose van de zaadstrengen worden gedetecteerd. Patiënten zijn onvruchtbaar (azoospermie, oligospermie).

Disomy-syndroom

op het Y-chromosoom (47,XYY)

Komt voor met een frequentie van 1:1000 pasgeboren jongens. De meeste mannen met deze set chromosomen verschillen enigszins van die met een normale chromosoomset in fysieke en mentale ontwikkeling. Ze zijn iets bovengemiddeld lang, mentaal ontwikkeld en niet dysmorf. Bij de meerderheid van de XYY-individuen zijn er geen merkbare afwijkingen in de seksuele ontwikkeling, de hormonale status of de vruchtbaarheid. Er is geen verhoogd risico op chromosomaal afwijkende kinderen bij XYY-individuen. Bijna de helft van de jongens 47, XYY heeft extra pedagogische hulp nodig vanwege een vertraagde spraakontwikkeling, problemen met lezen en uitspraak. Het intelligentiequotiënt (IQ) ligt gemiddeld 10-15 punten lager. Gedragskenmerken zijn onder meer aandachtstekort, hyperactiviteit en impulsiviteit, maar zonder uitgesproken agressie of psychopathologisch gedrag. In de jaren zestig en zeventig werd gesteld dat het aandeel XYY-mannen in gevangenissen en psychiatrische ziekenhuizen toenam, vooral onder de lange mensen. Momenteel worden deze aannames als onjuist beschouwd. Het is echter onmogelijk

Rijst. 5.15. Klinefelter-syndroom. Lange lengte, gynaecomastie, vrouwelijk schaamhaar

het voorspellen van de ontwikkelingsresultaten in individuele gevallen maakt de identificatie van de XYY-foetus tot een van de moeilijkste taken bij genetische counseling bij prenatale diagnostiek.

Shereshevsky-Turner-syndroom (45,Х)

Dit is de enige vorm van monosomie bij levendgeborenen. Minstens 90% van de concepties met karyotype 45.X wordt spontaan afgebroken. Monosomie X is verantwoordelijk voor 15-20% van alle abnormale karyotypes van abortus.

De frequentie van het Shereshevsky-Turner-syndroom is 1: 2000-5000 pasgeboren meisjes. De cytogenetica van het syndroom is divers. Naast echte monosomie worden in alle cellen ook andere vormen van chromosomale afwijkingen op de geslachtschromosomen aangetroffen (45,X). Dit zijn deleties van de korte of lange arm van het X-chromosoom, isochromosomen, ringchromosomen, evenals verschillende varianten van mozaïcisme. Slechts 50-60% van de patiënten met het Shereshevsky-Turner-syndroom heeft een eenvoudige volledige monosomie (45,X). Het enige X-chromosoom is in 80-85% van de gevallen van moederlijke oorsprong en slechts in 15-20% van de vaderlijke oorsprong.

In andere gevallen wordt het syndroom veroorzaakt door een verscheidenheid aan mozaïcisme (in het algemeen 30-40%) en zeldzamere varianten van deleties, isochromosomen en ringchromosomen.

Hypogonadisme, onderontwikkeling van de geslachtsorganen en secundaire geslachtskenmerken;

Aangeboren afwijkingen;

Korte gestalte.

Aan de kant van het voortplantingssysteem is er sprake van een afwezigheid van geslachtsklieren (gonadale agenesis), hypoplasie van de baarmoeder en eileiders, primaire amenorroe, schaarse schaam- en okselhaargroei, onderontwikkeling van de borstklieren, oestrogeendeficiëntie en een teveel aan hypofyse-gonadotrofinen. . Kinderen met het Shereshevsky-Turner-syndroom hebben vaak (tot 25% van de gevallen) verschillende aangeboren hart- en nierafwijkingen.

Het uiterlijk van patiënten is vrij uniek (hoewel niet altijd). Pasgeborenen en zuigelingen hebben een korte nek met overtollige huid en pterygoïde plooien, lymfoedeem van de voeten (fig. 5.16), benen, handen en onderarmen. Op school en vooral in de adolescentie wordt groeiachterstand geconstateerd

Rijst. 5.16. Lymfatisch oedeem van de voet bij een pasgeborene met het Shereshevsky-Turner-syndroom. Kleine bolle nagels

Rijst. 5.17. Een meisje met het Shereshevsky-Turner-syndroom (cervicale pterygoïde plooien, ver uit elkaar geplaatste en onderontwikkelde tepels van de borstklieren)

ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken (Fig. 5.17). Bij volwassenen: skeletaandoeningen, craniofaciale dysmorfie, valgusafwijking van de knie- en ellebooggewrichten, verkorting van de middenhandsbeentjes en middenvoetsbeentjes, osteoporose, tonvormige borstkas, lage haargroei in de nek, anti-Mongoloïde incisie van de ooglidspleten, ptosis, epicanthus , retrogenie, lage stand van de oren worden opgemerkt De lengte van volwassen patiënten is 20-30 cm onder het gemiddelde. De ernst van klinische (fenotypische) manifestaties hangt af van veel nog onbekende factoren, waaronder het type chromosomale pathologie (monosomie, deletie, isochromosoom). Mozaïekvormen van de ziekte hebben in de regel zwakkere manifestaties, afhankelijk van de 46XX:45X kloonverhouding.

Tabel 5.7 presenteert gegevens over de frequentie van de belangrijkste symptomen bij het Shereshevsky-Turner-syndroom.

Tabel 5.7. Klinische symptomen van het Shereshevsky-Turner-syndroom en hun voorkomen

De behandeling van patiënten met het Shereshevsky-Turner-syndroom is complex:

Reconstructieve chirurgie (aangeboren misvormingen van inwendige organen);

Plastische chirurgie (verwijdering van pterygoïde plooien, enz.);

Hormonale behandeling (oestrogenen, groeihormoon);

Psychotherapie.

Tijdig gebruik van alle behandelmethoden, inclusief het gebruik van genetisch gemanipuleerd groeihormoon, geeft patiënten de mogelijkheid een aanvaardbare lengte te bereiken en een volwaardig leven te leiden.

Gedeeltelijke aneuploïdiesyndromen

Deze grote groep syndromen wordt veroorzaakt door chromosomale mutaties. Welk type chromosomale mutatie er aanvankelijk ook was (inversie, translocatie, duplicatie, deletie), het optreden van het klinische chromosomale syndroom wordt bepaald door een overmaat (partiële trisomie) of een tekort (partiële monosomie) aan genetisch materiaal of tegelijkertijd door beide effecten van verschillende veranderde chromosomale mutaties. delen van de chromosomale set. Tot op heden zijn ongeveer 1000 verschillende varianten van chromosomale mutaties ontdekt, geërfd van ouders of ontstaan ​​in de vroege embryogenese. Klinische vormen van chromosomale syndromen worden echter alleen beschouwd als die herschikkingen (er zijn er ongeveer 100) waarvoor

Er zijn verschillende probands beschreven met een samenvallende aard van cytogenetische veranderingen en het klinische beeld (correlatie tussen karyotype en fenotype).

Gedeeltelijke aneuploïdieën ontstaan ​​voornamelijk als gevolg van onnauwkeurige kruising van chromosomen met inversies of translocaties. Slechts in een klein aantal gevallen is het mogelijk dat deleties aanvankelijk optreden in een gameet of in een cel in de vroege stadia van splitsing.

Gedeeltelijke aneuploïdieën veroorzaken, net als complete, scherpe afwijkingen in de ontwikkeling en behoren daarom tot de groep van chromosomale ziekten. De meeste vormen van partiële trisomieën en monosomieën herhalen niet het klinische beeld van volledige aneuploïdieën. Het zijn onafhankelijke nosologische vormen. Slechts bij een klein aantal patiënten valt het klinische fenotype van gedeeltelijke aneuploïdie samen met dat van volledige vormen (Shereshevsky-Turner-syndroom, Edwards-syndroom, Down-syndroom). In deze gevallen hebben we het over gedeeltelijke aneuploïdie in de zogenaamde chromosoomgebieden die cruciaal zijn voor de ontwikkeling van het syndroom.

Er is geen afhankelijkheid van de ernst van het klinische beeld van het chromosomaal syndroom van de vorm van gedeeltelijke aneuploïdie of van het individuele chromosoom. De grootte van het chromosoomgebied dat betrokken is bij de herschikking kan belangrijk zijn, maar dit soort gevallen (kleinere of langere lengte) moeten als verschillende syndromen worden beschouwd. Algemene patronen van correlaties tussen het ziektebeeld en de aard van chromosomale mutaties zijn moeilijk te identificeren, omdat veel vormen van gedeeltelijke aneuploïdie in de embryonale periode worden geëlimineerd.

De fenotypische manifestaties van elk autosomaal deletiesyndroom bestaan ​​uit twee groepen afwijkingen: niet-specifieke bevindingen die voorkomen bij veel verschillende vormen van gedeeltelijke autosomale aneuploïdieën (vertraging in de prenatale ontwikkeling, microcefalie, hypertelorisme, epicanthus, ogenschijnlijk laagstaande oren, micrognathie, clinodactylie, enz.) ; combinaties van bevindingen die typisch zijn voor dit syndroom. De meest geschikte verklaring voor de oorzaken van niet-specifieke bevindingen (waarvan de meeste niet klinisch significant zijn) zijn de niet-specifieke effecten van de autosomale onbalans zelf, in plaats van de resultaten van deleties of duplicaties van specifieke loci.

Chromosomale syndromen veroorzaakt door gedeeltelijke aneuploïdie delen de gemeenschappelijke eigenschappen van alle chromosomale ziekten:

aangeboren aandoeningen van de morfogenese (congenitale misvormingen, dysmorfie), schending van de postnatale ontogenese, ernst van het ziektebeeld, verkorte levensverwachting.

Cry of the cat-syndroom

Dit is een gedeeltelijke monosomie op de korte arm van chromosoom 5 (5p-). Monosomie 5p-syndroom was het eerste beschreven syndroom veroorzaakt door een chromosomale mutatie (deletie). Deze ontdekking werd in 1963 gedaan door J. Lejeune.

Kinderen met deze chromosomale afwijking hebben een ongebruikelijke kreet, die doet denken aan een veeleisend kattenmiauw of -kreet. Om deze reden werd het syndroom het "cry the cat" -syndroom genoemd. De frequentie van het syndroom is vrij hoog voor deletiesyndromen - 1: 45.000.Er zijn enkele honderden patiënten beschreven, dus de cytogenetica en het klinische beeld van dit syndroom zijn goed bestudeerd.

Cytogenetisch wordt in de meeste gevallen een deletie gedetecteerd met een verlies van 1/3 tot 1/2 van de lengte van de korte arm van chromosoom 5. Het verlies van de gehele korte arm of, omgekeerd, een klein gedeelte is zeldzaam. Voor de ontwikkeling van het ziektebeeld van het 5p-syndroom is niet de grootte van het verloren gebied van belang, maar het specifieke fragment van het chromosoom. Slechts een klein gebied in de korte arm van chromosoom 5 (5p15.1-15.2) is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van het volledige syndroom. Naast een eenvoudige deletie zijn er bij dit syndroom nog andere cytogenetische varianten gevonden: ringchromosoom 5 (uiteraard met een deletie van het overeenkomstige deel van de korte arm); mozaïcisme door schrapping; wederzijdse translocatie van de korte arm van chromosoom 5 (met verlies van een kritisch gebied) met een ander chromosoom.

Het klinische beeld van het 5p-syndroom varieert bij individuele patiënten behoorlijk sterk, afhankelijk van de combinatie van aangeboren misvormingen van organen. Het meest karakteristieke teken - "kattenkreet" - wordt veroorzaakt door veranderingen in het strottenhoofd (vernauwing, zachtheid van het kraakbeen, verkleining van de epiglottis, ongebruikelijke vouwing van het slijmvlies). Bijna alle patiënten hebben bepaalde veranderingen in het hersengedeelte van de schedel en het gezicht: maanvormig gezicht, microcefalie, hypertelorisme, microgenie, epicanthus, anti-Mongoloïde oogvorm, hoog gehemelte, platte neusrug (Fig. 5.18, 5.19). . De oren zijn vervormd en laag gelegen. Daarnaast aangeboren hartafwijkingen en sommige

Rijst. 5.18. Een kind met duidelijke tekenen van het ‘cry of the cat’-syndroom (microcefalie, maanvormig gezicht, epicanthus, hypertelorisme, brede platte neusbrug, laagstaande oren)

Rijst. 5.19. Een kind met milde tekenen van het ‘cry the cat’-syndroom

andere inwendige organen, veranderingen in het bewegingsapparaat (syndactylie van de voeten, clinodactylie van de vijfde vinger, klompvoet). Spierhypotonie en soms diastase van de rectus abdominis-spieren worden gedetecteerd.

De ernst van individuele symptomen en het klinische beeld als geheel veranderen met de leeftijd. Zo verdwijnen de "kattenkreet", spierhypotonie, het maanvormige gezicht bijna volledig met de leeftijd, en wordt microcefalie duidelijker onthuld, worden psychomotorische onderontwikkeling en scheelzien duidelijker zichtbaar. De levensverwachting van patiënten met het 5p-syndroom hangt af van de ernst van aangeboren afwijkingen van inwendige organen (vooral het hart), de ernst van het ziektebeeld als geheel, het niveau van medische zorg en het dagelijks leven. De meeste patiënten overlijden in de eerste jaren, ongeveer 10% van de patiënten bereikt de leeftijd van 10 jaar. Er zijn geïsoleerde beschrijvingen van patiënten van 50 jaar en ouder.

In alle gevallen krijgen patiënten en hun ouders een cytogenetisch onderzoek te zien, omdat een van de ouders mogelijk een wederzijdse gebalanceerde translocatie heeft, die bij het passeren van de meiose-fase een verwijdering van de regio kan veroorzaken.

5р15.1-15.2.

Wolf-Hirschhorn-syndroom (partiële monosomie 4p-)

Het wordt veroorzaakt door een deletie van een segment van de korte arm van chromosoom 4. Klinisch manifesteert het Wolf-Hirschhorn-syndroom zich door talrijke aangeboren afwijkingen, gevolgd door een scherpe vertraging in de fysieke en psychomotorische ontwikkeling. Al in de baarmoeder wordt foetale hypoplasie opgemerkt. Het gemiddelde lichaamsgewicht van kinderen bij de geboorte uit een voldragen zwangerschap bedraagt ​​ongeveer 2000 g, d.w.z. prenatale hypoplasie is meer uitgesproken dan bij andere gedeeltelijke monosomieën. Kinderen met het Wolf-Hirschhorn-syndroom hebben de volgende tekenen (symptomen): microcefalie, snavelneus, hypertelorisme, epicanthus, abnormale oorschelpen (vaak met preauriculaire plooien), gespleten lip en gehemelte, afwijkingen aan de oogbollen, antimongoloïde oogvorm, kleine

Rijst. 5.20. Kinderen met het Wolf-Hirschhorn-syndroom (microcefalie, hypertelorisme, epicanthus, abnormale oorschelpen, scheelzien, microgenie, ptosis)

cue-mond, hypospadie, cryptorchidisme, sacrale fossa, voetmisvorming, enz. (Fig. 5.20). Naast misvormingen van uitwendige organen heeft meer dan 50% van de kinderen misvormingen van inwendige organen (hart, nieren, maag-darmkanaal).

De vitaliteit van kinderen neemt sterk af, de meesten sterven vóór de leeftijd van 1 jaar. Er wordt slechts 1 patiënt van 25 jaar beschreven.

De cytogenetica van het syndroom is behoorlijk karakteristiek, zoals bij veel deletiesyndromen. In ongeveer 80% van de gevallen heeft de proband een deletie van een deel van de korte arm van chromosoom 4, terwijl de ouders normale karyotypen hebben. De overige gevallen worden veroorzaakt door translocatiecombinaties of ringchromosomen, maar er is altijd sprake van verlies van het 4p16-fragment.

Een cytogenetisch onderzoek van de patiënt en zijn ouders is geïndiceerd om de diagnose en prognose van de gezondheid van toekomstige kinderen te verduidelijken, aangezien ouders mogelijk gebalanceerde translocaties hebben. De geboortefrequentie van kinderen met het Wolf-Hirschhorn-syndroom is laag (1: 100.000).

Gedeeltelijk trisomiesyndroom op de korte arm van chromosoom 9 (9p+)

Dit is de meest voorkomende vorm van gedeeltelijke trisomie (er zijn ongeveer 200 rapporten van dergelijke patiënten gepubliceerd).

Het klinische beeld is divers en omvat intra-uteriene en postnatale ontwikkelingsstoornissen: groeivertraging, mentale retardatie, microbrachycefalie, antimongoloïde oogvorm, enoftalmie (diepliggende ogen), hypertelorisme, afgeronde neuspunt, hangende mondhoeken, laagliggende uitstekende oorschelpen met een afgeplat patroon, hypoplasie (soms dysplasie) van de nagels (Fig. 5.21). Bij 25% van de patiënten werden aangeboren hartafwijkingen aangetroffen.

Andere aangeboren afwijkingen die bij alle chromosomale ziekten voorkomen, komen minder vaak voor: epicanthus, scheelzien, micrognathie, hoog gebogen gehemelte, sacrale sinus, syndactylie.

Patiënten met het 9p+-syndroom worden à terme geboren. Prenatale hypoplasie komt matig tot uiting (het gemiddelde lichaamsgewicht van pasgeborenen is 2900-3000 g). De levensprognose is relatief gunstig. Patiënten worden oud en gevorderd.

De cytogenetica van het 9p+-syndroom is divers. De meeste gevallen zijn het gevolg van onevenwichtige translocaties (familiaal of sporadisch). Eenvoudige duplicaties, isochromosomen 9p, zijn ook beschreven.

Rijst. 5.21. Trisomie 9p+ syndroom (hypertelorisme, ptosis, epicanthus, bolvormige neus, kort filter, grote, laagstaande oren, dikke lippen, korte nek): een - 3-jarig kind; b - vrouw 21 jaar oud

De klinische manifestaties van het syndroom zijn hetzelfde voor verschillende cytogenetische varianten, wat begrijpelijk is, aangezien er in alle gevallen een drievoudige set genen is voor een deel van de korte arm van chromosoom 9.

Syndromen veroorzaakt door microstructurele afwijkingen van chromosomen

Deze groep omvat syndromen die worden veroorzaakt door kleine, tot 5 miljoen bp, deleties of duplicaties van strikt gedefinieerde delen van chromosomen. Dienovereenkomstig worden ze microdeletie- en microduplicatiesyndromen genoemd. Veel van deze syndromen werden aanvankelijk beschreven als dominante ziekten (puntmutaties), maar later werd met behulp van moderne cytogenetische methoden met hoge resolutie (vooral moleculaire cytogenetica) de ware etiologie van deze ziekten vastgesteld. Door CGH op microarrays te gebruiken, werd het mogelijk om deleties en duplicaties van chromosomen te detecteren die zich uitstrekten tot één gen met aangrenzende gebieden, waardoor het niet alleen mogelijk werd om de lijst van microdeletie- en microduplicatiesyndromen aanzienlijk uit te breiden, maar ook om dichter bij de problemen te komen.

het begrijpen van genotypische correlaties bij patiënten met microstructurele chromosoomafwijkingen.

Door het voorbeeld van het ontcijferen van de ontwikkelingsmechanismen van deze syndromen kan men de wederzijdse penetratie zien van cytogenetische methoden in genetische analyse, en moleculair genetische methoden in de klinische cytogenetica. Dit maakt het mogelijk om de aard van voorheen onduidelijke erfelijke ziekten te ontcijferen, maar ook om functionele afhankelijkheden tussen genen te verduidelijken. Het is duidelijk dat de ontwikkeling van microdeletie- en microduplicatiesyndromen gebaseerd is op veranderingen in de gendosering in het chromosoomgebied dat door de herschikking wordt beïnvloed. Het is echter nog niet vastgesteld wat precies de basis vormt voor de vorming van de meeste van deze syndromen: de afwezigheid van een specifiek structureel gen of een groter gebied dat meerdere genen bevat. Er wordt voorgesteld dat ziekten die ontstaan ​​als gevolg van microdeleties van een chromosoomgebied dat verschillende genloci bevat, aangrenzende gensyndromen worden genoemd. Om het klinische beeld van deze groep ziekten te vormen, is de afwezigheid van het product van verschillende genen die door microdeletie zijn aangetast van fundamenteel belang. Door hun aard liggen aangrenzende gensyndromen op de grens tussen Mendeliaanse monogene ziekten en chromosomale ziekten (Fig. 5.22).

Rijst. 5.22. De omvang van genomische herschikkingen bij verschillende soorten genetische ziekten. (Volgens Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, herschikkingen en genomische aandoeningen // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Een typisch voorbeeld van een dergelijke ziekte is het Prader-Willi-syndroom, dat optreedt als gevolg van een microdeletie van 4 miljoen bp. in het q11-q13-gebied op chromosoom 15 van vaderlijke oorsprong. Microdeletie bij het Prader-Willi-syndroom treft 12 ingeprent genen (SNRPN, NDN, MAGEL2 en een aantal andere), die normaal gesproken alleen tot expressie komen vanaf het vaderlijke chromosoom.

Het blijft ook onduidelijk hoe de toestand van de locus op het homologe chromosoom de klinische manifestatie van microdeletiesyndromen beïnvloedt. Blijkbaar is de aard van de klinische manifestaties van verschillende syndromen anders. Het pathologische proces bij sommigen van hen ontvouwt zich door de inactivatie van tumoronderdrukkers (retinoblastoom, Wilms-tumor), de kliniek van andere syndromen wordt niet alleen veroorzaakt door deleties als zodanig, maar ook door de verschijnselen van chromosomale imprinting en uniparentale disomieën (Prader-Willi , Angelman, Beckwith-Wiedemann-syndromen). De klinische en cytogenetische kenmerken van microdeletiesyndromen worden voortdurend verfijnd. Tabel 5.8 geeft voorbeelden van enkele syndromen die worden veroorzaakt door microdeleties of microduplicaties van kleine fragmenten van chromosomen.

Tabel 5.8. Algemene informatie over syndromen veroorzaakt door microdeleties of microduplicaties van chromosomale gebieden

Vervolg van tabel 5.8

Einde van tabel 5.8

De meeste microdeletie/microduplicatiesyndromen zijn zeldzaam (1:50.000-100.000 geboorten). Hun ziektebeeld is meestal duidelijk. De diagnose kan worden gesteld door een combinatie van symptomen. Echter, vanwege de prognose van de gezondheid van toekomstige kinderen in het gezin, inclusief familieleden

Rijst. 5.23. Langer-Gideon-syndroom. Meerdere exostosen

Rijst. 5.24. Jongen met het Prader-Willi-syndroom

Rijst. 5.25. Meisje met het Angelman-syndroom

Rijst. 5.26. Kind met het DiGeorge-syndroom

ouders van de proband, is het noodzakelijk om een ​​cytogenetisch onderzoek met hoge resolutie uit te voeren naar de proband en zijn ouders.

Rijst. 5.27. Dwarse inkepingen op de oorlel zijn een typisch symptoom van het Beckwith-Wiedemann-syndroom (aangegeven door een pijl)

De klinische manifestaties van de syndromen variëren sterk als gevolg van de verschillende mate van deletie of duplicatie, maar ook als gevolg van de ouderlijke oorsprong van de microreorganisatie - of deze nu van de vader of van de moeder wordt geërfd. In het laatste geval hebben we het over imprinting op chromosomaal niveau. Dit fenomeen werd ontdekt tijdens een cytogenetisch onderzoek naar twee klinisch verschillende syndromen (Prader-Willi en Angelman). In beide gevallen wordt microdeletie waargenomen op chromosoom 15 (sectie q11-q13). Alleen moleculaire cytogenetische methoden hebben de ware aard van de syndromen vastgesteld (zie Tabel 5.8). Het q11-q13-gebied op chromosoom 15 geeft zo'n uitgesproken effect

imprinting dat syndromen kunnen worden veroorzaakt door uniparentale disomieën (Fig. 5.28) of mutaties met een imprinting-effect.

Zoals te zien is in afb. 5.28 veroorzaakt disomie op chromosoom 15 van de moeder het Prader-Willi-syndroom (omdat het q11-q13-gebied van het chromosoom van de vader ontbreekt). Hetzelfde effect wordt bereikt door een deletie van hetzelfde gebied of een mutatie in het vaderlijke chromosoom met een normaal (bi-parentaal) karyotype. Precies de tegenovergestelde situatie wordt waargenomen bij het Angelman-syndroom.

Meer gedetailleerde informatie over de architectuur van het genoom en erfelijke ziekten veroorzaakt door microstructurele afwijkingen van chromosomen is te vinden in het gelijknamige artikel van S.A. Nazarenko op cd.

Rijst. 5.28. Drie klassen mutaties bij het Prader-Willi-syndroom (PWS) en Angelman (SA): M - moeder; O - vader; URD - uniparentale disomie

FACTOREN VAN EEN VERHOOGD RISICO OP DE GEBOORTE VAN KINDEREN MET CHROMOSOMALE ZIEKTEN

De afgelopen decennia hebben veel onderzoekers zich gericht op de oorzaken van chromosomale ziekten. Er bestond geen twijfel dat de vorming van chromosomale afwijkingen (zowel chromosomale als genomische mutaties) spontaan plaatsvindt. De resultaten van experimentele genetica werden geëxtrapoleerd en er werd uitgegaan van geïnduceerde mutagenese bij mensen (ioniserende straling, chemische mutagenen, virussen). De feitelijke redenen voor het optreden van chromosomale en genomische mutaties in geslachtscellen of in de vroege stadia van de embryo-ontwikkeling zijn echter nog niet ontcijferd.

Veel hypothesen over de niet-disjunctie van chromosomen werden getest (seizoensgebondenheid, ras-etniciteit, leeftijd van moeder en vader, vertraagde bevruchting, geboortevolgorde, gezinsaccumulatie, medicamenteuze behandeling van moeders, slechte gewoonten, niet-hormonale en hormonale anticonceptie, fluridines, virale ziekten bij vrouwen ). In de meeste gevallen werden deze hypothesen niet bevestigd, maar een genetische aanleg voor de ziekte kan niet worden uitgesloten. Hoewel de meeste gevallen van chromosoom-non-disjunctie bij mensen sporadisch voorkomen, kan worden aangenomen dat dit tot op zekere hoogte genetisch bepaald is. Dit blijkt uit de volgende feiten:

Nakomelingen met trisomie komen herhaaldelijk voor bij dezelfde vrouwen met een frequentie van minstens 1%;

Familieleden van een proband met trisomie 21 of andere aneuploïdie hebben een licht verhoogd risico op het krijgen van een kind met aneuploïdie;

Bloedverwantschap van de ouders kan het risico op trisomie bij het nageslacht vergroten;

De frequentie van concepties met dubbele aneuploïdie kan hoger zijn dan voorspeld door de frequentie van individuele aneuploïdieën.

Biologische factoren die het risico op chromosoom-non-disjunctie vergroten, zijn onder meer de leeftijd van de moeder, hoewel de mechanismen van dit fenomeen onduidelijk zijn (tabel 5.9, figuur 5.29). Zoals uit de tabel blijkt. 5.9 neemt het risico op het krijgen van een kind met een chromosomale ziekte veroorzaakt door aneuploïdie geleidelijk toe met de leeftijd van de moeder, maar vooral scherp na 35 jaar. Bij vrouwen ouder dan 45 jaar eindigt elke vijfde zwangerschap met de geboorte van een kind met een chromosomale aandoening. De leeftijdsafhankelijkheid manifesteert zich het duidelijkst bij triso-

Rijst. 5.29. Afhankelijkheid van de frequentie van chromosomale afwijkingen van de leeftijd van de moeder: 1 - spontane abortussen bij geregistreerde zwangerschappen; 2 - algemene frequentie van chromosomale afwijkingen in het tweede trimester; 3 - Downsyndroom in het tweede trimester; 4 - Downsyndroom bij levendgeborenen

mii 21 (ziekte van Down). Voor aneuploïdie van geslachtschromosomen doet de leeftijd van de ouders er helemaal niet toe, of is de rol ervan zeer onbeduidend.

Tabel 5.9. Afhankelijkheid van de geboortefrequentie van kinderen met chromosomale ziekten van de leeftijd van de moeder

In afb. Figuur 5.29 laat zien dat de frequentie van spontane abortussen ook toeneemt met de leeftijd, die op 45-jarige leeftijd drie keer of meer toeneemt. Deze situatie kan worden verklaard door het feit dat spontane abortussen grotendeels (tot 40-45%) worden veroorzaakt door chromosomale afwijkingen, waarvan de frequentie leeftijdsafhankelijk is.

Factoren van een verhoogd risico op aneuploïdie bij kinderen van karyotypisch normale ouders werden hierboven besproken. Van de vele vermeende factoren zijn er in wezen slechts twee van belang voor de zwangerschapsplanning, of beter gezegd: het zijn strikte indicaties voor prenatale diagnostiek. Dit is de geboorte van een kind met autosomale aneuploïdie en de leeftijd van de moeder ouder dan 35 jaar.

Cytogenetisch onderzoek bij getrouwde paren stelt ons in staat karyotypische risicofactoren te identificeren: aneuploïdie (voornamelijk in mozaïekvorm), Robertsoniaanse translocaties, gebalanceerde wederzijdse translocaties, ringchromosomen, inversies. Het verhoogde risico hangt af van het type afwijking (van 1 tot 100%): bijvoorbeeld als een van de ouders homologe chromosomen heeft die betrokken zijn bij de Robertsoniaanse translocatie (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), dan kan de drager van dergelijke herschikkingen geen gezonde nakomelingen krijgen. Zwangerschappen eindigen ofwel in spontane abortussen (in alle gevallen van translocaties 14/14, 15/15, 22/22 en gedeeltelijk in translocaties).

locaties 13/13, 21/21), of de geboorte van kinderen met het Patau-syndroom (13/13) of het Down-syndroom (21/21).

Om het risico op het krijgen van een kind met een chromosomale aandoening te berekenen bij een abnormaal karyotype bij de ouders, zijn empirische risicotabellen opgesteld. Nu zijn ze bijna niet meer nodig. Prenatale cytogenetische diagnostische methoden hebben het mogelijk gemaakt om van risicobeoordeling over te gaan naar het stellen van een diagnose bij het embryo of de foetus.

SLEUTELWOORDEN EN BEGRIPPEN

Isochromosomen

Inprenting op chromosomaal niveau Isodisomie

Geschiedenis van de ontdekking van chromosomale ziekten

Classificatie van chromosomale ziekten

Ringchromosomen

Correlatie van feno- en karyotype

Syndromen van microdeletie

Algemene klinische kenmerken van chromosomale ziekten

Uniparentale disomieën

Pathogenese van chromosomale ziekten

Indicaties voor cytogenetische diagnostiek

Robertsoniaanse translocaties

Evenwichtige wederzijdse translocaties

Soorten chromosomale en genomische mutaties

Risicofactoren voor chromosomale ziekten

Chromosomale afwijkingen en spontane abortussen

Gedeeltelijke monosomieën

Gedeeltelijke trisomieën

Frequentie van chromosomale ziekten

Effecten van chromosomale afwijkingen

Baranov VS, Kuznetsova TV Cytogenetica van de menselijke embryonale ontwikkeling: wetenschappelijke en praktische aspecten. - St. Petersburg: Wetenschappelijke literatuur, 2007. - 640 p.

Ginter E.K. Medische genetica. - M.: Geneeskunde, 2003. -

445 blz.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Erfelijke syndromen en medisch genetische counseling: atlas-referentieboek. - 3e druk, toevoegen. en verwerkt - M.: T-vo wetenschappelijke publicaties KMK; Auteursacademie, 2007. - 448 pp.: 236 ill.

Nazarenko SA Chromosoomvariabiliteit en menselijke ontwikkeling. - Tomsk: Uitgeverij Tomsk State University, 1993. -

200 sec.

Prokofjeva-Belgovskaja A.A. Grondbeginselen van menselijke cytogenetica. - M.: Geneeskunde, 1969. - 544 p.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Pathologische anatomie van het menselijk genoom. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 p.

Smirnov V.G. Cytogenetica. - M.: Hogere school, 1991. - 247 p.

De frequentie van aangeboren afwijkingen is 2-3%, nog eens 5% van de pasgeborenen heeft zogenaamde kleine afwijkingen. Hun oorzakelijke factoren zijn heterogeen en omvatten chromosomale afwijkingen, monogene ziekten, de invloed van teratogenen, moederziekten (insuline-afhankelijke diabetes mellitus, fenylketonurie), infecties (rubella, cytomegalie, enz.). Maar de meeste aangeboren afwijkingen zijn multifactorieel, d.w.z. afhankelijk zijn van een combinatie van genetische factoren en blootstelling aan agressieve omgevingsfactoren.

Wat is prenatale screening

Prenataalscreening, diagnose en behandeling is een relatief nieuw probleem in de verloskunde. De oorsprong van prenatale screening was misschien wel het tijdperk van echografie in de verloskunde, dat ongeveer twintig jaar geleden begon. Met de ontdekking van nieuwe genen en hun fenotypes wordt prenatale genetische diagnose steeds beter mogelijk. Er moet onderscheid worden gemaakt tussen de concepten screening en diagnose.

Prenatale screening identificeert personen met een hoog risico op complicaties in een populatie van personen met een laag risico op complicaties. De specificiteit en gevoeligheid van screeningtests zijn van groot belang gezien de mogelijkheid van vals-positieve en vals-negatieve screeningsresultaten.

Prenatale diagnostiek is uiteraard specifieker dan screening (bijvoorbeeld vruchtwaterpunctie of vlokkentest), maar kent ook een grotere kans op complicaties. De eerste stap bij het bepalen van het risico voor de foetus is het screenen van de moeder op bepaalde aandoeningen of ziekten.

Vaak rijst de vraag over de waarschijnlijkheid van een toename van de frequentie bij de nakomelingen van getrouwde paren die een behandeling voor onvruchtbaarheid hebben ondergaan. Ernstige oligospermie en azoöspermie worden geassocieerd met evenwichtige chromosoomtranslocaties (3-5%), Klinefelter-syndroom (47, XXY), afwijkingen en microdeleties van het Y-chromosoom.

X-chromosoomafwijkingen (XXY, XXX, X-mozaïcisme bij het syndroom van Turner) worden in verband gebracht met verminderde vruchtbaarheid (subfertiliteit), evenals met een verhoogd risico op chromosomale afwijkingen bij het nageslacht. Bij 2/3 van de patiënten met een congenitale afwezigheid van de zaadleider is er minstens één mutatie in het gen dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van cystische fibrose. Deze patiënten moeten dus worden gescreend op cystische fibrose. Bij deze patiënten is doorgaans intracytoplasmatische sperma-injectie geïndiceerd, hoewel de aanwezigheid van een genmutatie voor cystische fibrose de reproductieve bedoelingen kan beïnvloeden.

Chromosomale afwijkingen

Een gevorderde leeftijd van de moeder is een risicofactor voor chromosomale afwijkingen vanwege een verhoogde kans op chromosoom-non-disjunctie tijdens de meiose. Bevruchting van een gameet met één extra chromosoom resulteert in een bevruchtingsproduct met 47 chromosomen. Als gevolg hiervan neemt de frequentie van aneuploïdie (het aantal chromosomen in het bevruchtingsproduct, groter of kleiner dan 46) toe. Non-disjunctie van het chromosoom kan voorkomen in autosomen (trisomie 21, 13, 18) of geslachtschromosomen (monosoom 45, X of trisomie). 47, XVV, 47, XXX en enz.). Ongebalanceerde chromosoomtranslocaties gaan gepaard met een abnormale hoeveelheid chromosomaal materiaal (het hele chromosoom of een deel daarvan). Het risico voor het kind hangt af van het type translocatie.

Risicofactoren voor het krijgen van kinderen met chromosomale afwijkingen

• Leeftijd moeder 35 jaar of ouder
• Geboorte van kinderen met een voorgeschiedenis van chromosomale afwijkingen
• Chromosomale afwijkingen bij ouders, waaronder gebalanceerde translocaties, aneuploïdieën, mozaïcisme
• Chromosomale afwijkingen bij naaste familieleden
• Abnormale bevindingen over de anatomie van de echografie van de foetus
• Abnormale serumscreeningstestresultaten/abnormale drievoudige test (AFP, oestriol)
• Geschiedenis van de geboorte van kinderen met neuralebuisdefecten

De frequentie van chromosomale afwijkingen bij levende pasgeborenen is 0,5%, bij doodgeborenen - 5%, bij spontane abortussen - 50%. Een veel voorkomende chromosomale afwijking is aneuploïdie: een toename of tekort aan één chromosoom. De meest voorkomende chromosomale afwijkingen bij levendgeborenen zijn trisomie 21 (1:800), trisomie 18 en trisomie 13.

Trisomie 16 leidt meestal tot spontane miskramen, en in het geval van trisomie 18 komt in de meeste gevallen doodgeboorte voor. Als er een voorgeschiedenis van trisomie bij de foetus is, is het risico op terugval tijdens een tweede zwangerschap 1%. In het geval van triploïdie treedt gewoonlijk spontane abortus of zwangerschapstrofoblastische ziekte op. In zeldzame gevallen kan een kind geboren worden met triploïdie, maar de levensverwachting bedraagt ​​niet meer dan 1 jaar.

Chromosomale afwijkingen gaan vaak gepaard met uitgesproken fenotypische verschijnselen en congenitale misvormingen, hoewel ze niet altijd door middel van echografie kunnen worden opgespoord.

De meest nauwkeurige methode voor het diagnosticeren van chromosomale afwijkingen is het bestuderen van het foetale karyotype. Voor sommige chromosomale syndromen (syndroom van Down) bestaan ​​er screeningstests, zoals de triple test:

1) niveau van a-foetoproteïne;

3) het niveau van de hCG-bèta-subeenheid in het bloedserum van de moeder.

Syndroom van Down

Screening op genetische ziekten

Tegenwoordig zijn er meer dan 11.000 monogene ziekten bekend, die worden gecodeerd door één enkel gen (genetisch bepaald) en worden overgedragen van ouders op hun nakomelingen. Het mechanisme van overdracht van veel genetische ziekten wordt verklaard door Mendeliaanse principes.

Autosomaal dominante monogene syndromen komen voor met een frequentie van 1: 200 individuen; de ziekte wordt in vele generaties waargenomen, wordt overgedragen op nakomelingen en komt terug met een frequentie van 50%. Voorbeelden van autosomaal dominante monogene aandoeningen zijn onder meer:

• achondroplasie,
• neurofibromatose,
• Marfan-syndroom,
• De ziekte van Huntington,
• familiale polyposis.

Het optreden van autosomaal dominante ziekten bij pasgeborenen van ‘gezonde’ ouders kan de volgende redenen hebben:

1. Mozaïcisme van geslachtscellen. Een mutatie kan alleen voorkomen in een populatie kiemcellen. Ouders hebben er dus geen last van, maar kunnen de mutatie wel doorgeven aan hun nakomelingen.

2. Nieuwe mutaties. Het verhogen van de leeftijd van de ouders gaat gepaard met een verhoogd risico op autosomaal dominante aandoeningen (achondroplasie, thanatofore dysplasie, neurofibromatose, Apert-syndroom - craniosynostose). Bij andere kinderen neemt het risico op terugval niet toe.

3. Variabele expressie. De ernst van de ziekte kan variëren en milde en subklinische mutaties worden mogelijk niet door de ouders herkend.

4. Verminderde penetrantie. Ouders kunnen een abnormaal gen hebben zonder klinische manifestaties van de ziekte.

5. Onjuist vaderschap. De frequentie van onjuist vaderschap bereikt 15%.

Autosomaal recessieve monogene ziekten komen bij talrijke familieleden voor in de aanwezigheid van twee aangetaste allelen. Als beide ouders drager zijn van het aangetaste gen, bedraagt ​​het risico op de ziekte bij het nageslacht 25% bij elke zwangerschap. Autosomaal recessieve ziekten omvatten cystische fibrose, sikkelcelanemie, fenylketonurie, de ziekte van Tay-Sachs, de ziekte van Canavan en andere.

Bij X-gebonden recessieve syndromen (hemofilie, enz.) geeft de dragermoeder van het aangetaste gen het door aan haar zonen. Dus 50% van de zonen kan ziek zijn en 50% van de dochters zal drager zijn van dit gen. Zeldzame X-dominante syndromen kunnen van elke ouder op elk kind worden doorgegeven, vergelijkbaar met autosomaal dominante syndromen. Het fenotype kan sterk variëren als gevolg van gemengde penetrantie, lyonisatie (heterochromatisatie) van het X-chromosoom (fragiel X-syndroom) en genomische imprinting.

Uitbreidingtrinucleotide-herhalingen. Sommige genen bevatten gebieden met drievoudige herhalingen (bijvoorbeeld CCC). Dergelijke gebieden zijn onstabiel en kunnen in volgende generaties toenemen; dit fenomeen wordt anticipatie genoemd. Het aantal herhalingen bepaalt de mate van schade voor het individu. Trinucleotide-herhalingsuitbreidingen vormen de basis van talrijke genetische aandoeningen, zoals het fragiele X-syndroom, myotone dystrofie en de ziekte van Huntington.

Syndroomfragiel (fragiel) X-chromosoom is de meest voorkomende oorzaak van familiale mentale retardatie. Getroffen mannen hebben typische kenmerken: grote oren, vooruitstekende kaak, grote testikels, autistisch gedrag en milde tot matige mentale retardatie. Vrouwen hebben er doorgaans minder last van als gevolg van inactivatie van het X-chromosoom.

Het fragiele X-gen is gelokaliseerd op het X-chromosoom en heeft drie nucleotide-herhalingen (NFR's). Normale individuen hebben 6-50 herhalingen, niet-getroffen vrouwelijke dragers kunnen 50-200 herhalingen hebben, die zich via meiose kunnen verspreiden tot volledige mutatie als er meer dan 200 herhalingen aanwezig zijn. Als er een volledige mutatie optreedt, wordt het gen geïnactiveerd door methylering; de foetus zal worden aangetast. De ernst van de ziekte hangt af van de mate van X-inactivatie bij vrouwen, de mate van methylering en mosaïcisme van herhaalde grootte.

Vrouwelijke dragers van de premutatie hebben een risico van 50% om het gen met expansie over te dragen. Mannetjes met de premutatie zijn fenotypisch normaal, maar al hun dochters zullen drager zijn van de premutatie. Bij overdracht op mannen blijft het aantal herhalingen stabiel. De X-chromosoombreuktest wordt uitgevoerd om het aantal herhalingen en de mate van methylering te bepalen.

Indicaties voor Fragile X-testen

• Individuen met mentale en algemene ontwikkelingsachterstanden, autisme
• Individuen met kwetsbare X-chromosoomkenmerken
• Personen met een familiegeschiedenis van het fragiele X-syndroom
• Individuen met een familiegeschiedenis van niet-gediagnosticeerde mentale retardatie
• Foetussen van draagmoeders

Genomischopdruk- een proces waarbij genactivatie voornamelijk plaatsvindt in het moederchromosoom of overwegend in het ouderlijke chromosoom, maar niet in beide chromosomen. Normale ontwikkeling vindt alleen plaats als beide kopieën (maternale en vaderlijke) van het imprinting-gen aanwezig zijn. Het imprinting-gen is inactief, wat betekent dat het actieve gen verloren gaat (door deletie) of een mutatie krijgt, in welk geval de foetus wordt aangetast. Slechts een paar genen kunnen inprenting ervaren.
Voorbeelden van genomische imprinting zijn het Angelman-syndroom en de volledige hydatidiforme moedervlek (een variant van zwangerschapstrofoblastische ziekte).

SyndroomEngelman gekenmerkt door ernstige mentale retardatie, ataxische gang, typisch gezicht, lachbuien en convulsies. Het Angelman-syndroomgen is alleen actief op het maternaal overgeërfde chromosoom. Als er dus een deletie van maternale chromosoom 15 optreedt of als de maternale kopie van het gen een mutatie heeft, zal het eiwitproduct niet worden geproduceerd en zal de foetus worden aangetast.

Het Angelman-syndroom kan zich ook ontwikkelen als beide kopieën van chromosoom 15 worden geërfd van de vader (afwezigheid van een maternale kopie van chromosoom 15). Deze aandoening wordt uniparentale disomie genoemd. Uniparentale disomie komt vaker voor als gevolg van het verlies van een chromosoom bij een embryo met trisomie of de toevoeging van een chromosoom bij een foetus met monosomie voor dit chromosoom. Elk van de chromosomen kan genetisch verschillend (heterodysomie) of identiek (isodisomie) zijn, afhankelijk van wanneer dit fenomeen optreedt - respectievelijk tijdens de eerste of tweede meiotische deling.

Volhydatidiforme mol meestal diploïde (46, XX of X¥), maar kan volledig vaderlijk van oorsprong zijn, zonder moederlijk chromosomaal materiaal. Onder dergelijke omstandigheden kan de foetus zich niet ontwikkelen. Een volledige hydatidiforme moedervlek kan gepaard gaan met een normale meerlingzwangerschap, maar in dit geval neemt het risico op maternale complicaties (hyperthyreoïdie, pre-eclampsie, vroeggeboorte) toe. In tegenstelling tot een volledige hydatidiforme moedervlek is een gedeeltelijke hydatidiforme moedervlek gewoonlijk triploïde (69, XXX, 69, XVV), met een extra set vaderlijke chromosomen.

Triploïdie met een extra set maternale chromosomen komt voor bij IUGR-foetussen, aangeboren misvormingen en een kleine placenta.

Mitochondriale overerving

Mitochondria in het cytoplasma van de eicel (maar niet het sperma) worden van de moeder op haar nakomelingen doorgegeven. Het mitochondrion heeft zijn eigen DNA. Er zijn verschillende genetische ziekten die worden veroorzaakt door mutaties in het mitochondriaal DNA: de erfelijke optische neuropathie van Leber, de ziekte van Leigh (subacute necrotiserende encefalomyelopathie) en grillige rode vezel-myoclonische epilepsie. De expressie van deze ziekten is variabel.

Idiogram van het 2e menselijke chromosoom. Het 2e menselijke chromosoom is een van de 23 menselijke chromosomen en het tweede grootste, een van de 22 menselijke autosomen. Het chromosoom bevat meer dan 242 miljoen basenparen... Wikipedia

Idiogram van het 22e menselijke chromosoom Het 22e menselijke chromosoom is een van de 23 menselijke chromosomen, een van de 22 autosomen en een van de 5 acrocentrische menselijke chromosomen. Het chromosoom bevat o... Wikipedia

Idiogram van het 11e menselijke chromosoom Het 11e menselijke chromosoom is een van de 23 paar menselijke chromosomen. Het chromosoom bevat bijna 139 miljoen basenparen... Wikipedia

Idiogram van menselijk chromosoom 12. Menselijk chromosoom 12 is een van de 23 menselijke chromosomen. Het chromosoom bevat bijna 134 miljoen basenparen... Wikipedia

Idiogram van het 21e menselijke chromosoom Het 21e menselijke chromosoom is een van de 23 menselijke chromosomen (in de haploïde set), een van de 22 autosomen en een van de 5 acrocentrische menselijke chromosomen. Het chromosoom bevat ongeveer 48 miljoen basenparen, wat ... Wikipedia

Idiogram van het 7e menselijke chromosoom Het 7e menselijke chromosoom is een van de 23 menselijke chromosomen. Het chromosoom bevat meer dan 158 miljoen basenparen, dat is 5 tot 5,5% ... Wikipedia

Idiogram van het 1e menselijke chromosoom Het 1e menselijke chromosoom is het grootste van de 23 menselijke chromosomen, een van de 22 menselijke autosomen. Het chromosoom bevat ongeveer 248 miljoen basenparen... Wikipedia

Idiogram van het derde menselijke chromosoom Het derde menselijke chromosoom is een van de 23 menselijke chromosomen, een van de 22 menselijke autosomen. Het chromosoom bevat bijna 200 miljoen basenparen... Wikipedia

Idiogram van het 9e menselijke chromosoom Het 9e menselijke chromosoom is een van de chromosomen van het menselijk genoom. Bevat ongeveer 145 miljoen basenparen, goed voor 4% tot 4,5% van al het cellulaire DNA-materiaal. Volgens verschillende schattingen... Wikipedia

Idiogram van menselijk chromosoom 13. Menselijk chromosoom 13 is een van de 23 menselijke chromosomen. Het chromosoom bevat meer dan 115 miljoen basenparen, dat is 3,5 tot 4% van het totale materiaal ... Wikipedia

Idiogram van het 14e menselijke chromosoom Het 14e menselijke chromosoom is een van de 23 menselijke chromosomen. Het chromosoom bevat ongeveer 107 miljoen basenparen, dat is 3 tot 3,5% van het totale materiaal ... Wikipedia

Boeken

• Telomeer effect. Een revolutionaire benadering om jonger, gezonder en langer te leven, Elizabeth Helen Blackburn, Elissa Epel. Waar gaat dit boek over? Om het leven voort te zetten, moeten de cellen van het lichaam zich voortdurend delen, waardoor ze een exacte kopie creëren: jong en vol energie. Zij beginnen op hun beurt ook te delen. Dus…

Mannelijk en vrouwelijk

Het Prado Museum in Madrid heeft een paar schilderijen van de 17e-eeuwse hofschilder Juan Carreño de Miranda, getiteld "La Monstrua vestida" en "La Monstrua desnuda" ("Het aangeklede monster" en "Het uitgeklede monster"). De schilderijen tonen een heel dik vijfjarig meisje, Eugenia Martinez Vallejo, geen schoonheid, maar nog steeds geen monster. Iets in haar uiterlijk is niet zoals het zou moeten zijn: ongebruikelijke molligheid voor haar leeftijd, kleine armen en benen, vreemd gevormde mond en ogen. Blijkbaar werd ze voor de lol in het circus tentoongesteld. Op het eerste gezicht zal de arts zeggen dat dit een typisch geval is van een zeldzame genetische ziekte: het Prader-Willi-syndroom. Kinderen met dit syndroom worden los geboren met een dodelijk bleke huid, eerst weigeren ze borstvoeding te geven, maar dan beginnen ze als een gek te eten. Ze zijn totaal onbekend met het gevoel van verzadiging en lijden daarom aan overgewicht. Er is een geval bekend waarbij een kind met het Prader-Willi-syndroom, zittend op de achterbank van een auto, 0,5 kg rauw spek at terwijl zijn ouders met boodschappen de winkel uitreden. Mensen met dit syndroom worden gekenmerkt door korte armen en benen, onderontwikkelde geslachtsorganen en een licht geremde psyche. Ze krijgen vaak driftbuien, vooral als ze geen eten krijgen, maar ze worden ook gekenmerkt door, zoals een arts het uitdrukte, "uitzonderlijke behendigheid bij het oplossen van puzzels" ( Holm V. et al. 1993. Prader-Willi-syndroom: diagnostische criteria voor consensus. Kindergeneeskunde 91: 398–401 ).

Het Prader-Willi-syndroom werd voor het eerst beschreven in Zwitserland in 1956. We zouden dit syndroom kunnen classificeren met veel andere genetische ziekten waarover ik beloofde er in dit boek niet over te praten, omdat GENEN NIET BEDOELD ZIJN OM ZIEKTEN TE VEROORZAKEN. Maar er is één interessant kenmerk verbonden aan dit syndroom dat enkele principes onthult van hoe het genoom werkt. In de jaren tachtig merkten artsen dat het Prader-Willi-syndroom, net als alle andere genetische ziekten, vaak meerdere generaties lang in dezelfde families voorkomt, maar soms manifesteert het zich als een heel andere ziekte: het Angelman-syndroom. De ziekte is zo anders dat ze de antipode van het Prader-Willi-syndroom zou kunnen worden genoemd.

Harry Angelman werkte als arts in Warrington, Lancashire, toen hij voor het eerst het verband ontdekte tussen zeldzame gevallen van zogenaamde 'poppenbaby's' en een erfelijke genetische aandoening. In tegenstelling tot het Prader-Willi-syndroom worden kinderen met het Angelman-syndroom geboren met een verhoogde spiertonus, slapen ze slecht, zijn ze dun, hyperactief en worden ze gekenmerkt door een klein hoofd en een grote mond, waaruit vaak een te grote tong uitsteekt. Hun gang lijkt op marionetten, daarom worden ze vaak zo genoemd. Ze worden ook gekenmerkt door een constant goed humeur, een glimlach van oor tot oor en onstuitbare lachbuien. Helaas gaat een opgewekt karakter gepaard met een aanzienlijke mentale retardatie. Vaak weten ze niet eens hoe ze moeten praten. Kinderen met het Angelman-syndroom worden minder vaak geboren dan kinderen met het Prader-Willi-syndroom, maar zeer vaak worden beide syndromen in dezelfde families en in verschillende generaties waargenomen ( Angelman H. 1965. "Puppet" -kinderen. Ontwikkelingsgeneeskunde en kinderneurologie 7: 681–688 ).

Zoals al snel bekend werd, werden beide syndromen veroorzaakt door problemen in hetzelfde deel van chromosoom 15. Het enige verschil was dat bij het Prader-Willi-syndroom de afwijking van de vader werd geërfd, terwijl dit bij het Angelman-syndroom het geval was. geërfd van de moeder.

Dit feit is in tegenspraak met alles wat we sinds Gregor Mendel over genen hebben geleerd. We zeiden dat overerving gebaseerd is op een eenvoudige registratie van informatie in de vorm van een genetische (digitale) code. Nu leren we dat genen niet alleen de recepten voor eiwitten bevatten, maar ook zoiets als een stempel in een paspoort die de geboorteplaats aangeeft: inprenting. Er is iets speciaals aan de genen die van de moeder en van de vader zijn ontvangen, waardoor ze kunnen worden onderscheiden, alsof in een van de gevallen de tekst van de genetische code cursief is geschreven. In sommige weefsels werken niet beide genen op verschillende chromosomen, maar alleen de moederlijke of alleen de vaderlijke. Daarom kan een mutatie in hetzelfde gen zich anders manifesteren, afhankelijk van of deze van de vader of van de moeder komt, wat het geval is bij de syndromen van Prader-Willi en Angelman. Hoe cellen vaderlijke en moederlijke genen onderscheiden, is nog niet helemaal duidelijk, maar er beginnen al enkele hypothesen naar voren te komen. Nog een interessante vraag: om welke redenen ontstond tijdens de evolutie de inprenting van moeder- en vaderlijke genen, welke voordelen levert dit op voor het organisme en de populatie als geheel?

Begin jaren tachtig deden twee groepen wetenschappers die in Philadelphia en Cambridge werkten tegelijkertijd een verbazingwekkende ontdekking. Ze probeerden een muis van slechts één ouder te krijgen. Omdat het op dat moment nog niet mogelijk was om een ​​muis te klonen uit somatische cellen van het lichaam (de situatie begon snel te veranderen na het succesvolle experiment met Dolly het schaap), heeft een groep onderzoekers in Philadelphia eenvoudigweg twee pronucleoli van bevruchte eieren met elkaar samengevoegd. . Wanneer een sperma een eicel binnendringt, blijft de kern met chromosomen enige tijd aangrenzend aan de kern van de eicel zonder ermee samen te smelten. Dergelijke kernen in het ei worden pronucleoli genoemd. Slimme wetenschappers gebruiken pipetten om een ​​van de kernen te verwijderen en door een andere te vervangen. Je kunt de nucleoli uit twee eieren of uit twee spermacellen samensmelten, wat resulteert in een eicel met een volledige set chromosomen, maar alleen van de vader of alleen van de moeder. In Cambridge werd hiervoor een andere aanpak gevolgd, maar het resultaat was hetzelfde. En in beide gevallen eindigde het experiment op een mislukking. De embryo's konden zich niet normaal ontwikkelen en stierven al snel in de baarmoeder.

In het geval van maternale chromosomen ontwikkelde het embryo zich aanvankelijk normaal, maar vormde het geen placenta, zonder welke het snel stierf. Integendeel, toen alleen de vaderlijke chromosomen in het ei werden gecombineerd, werden een grote placenta en embryonale bedekkingen verkregen, maar er zat geen embryo in. In plaats van een embryo groeide er een ongeorganiseerde massa cellen, waarin geen lichaamsdelen te onderscheiden waren ( Cel Natuur 311: 374–376 ).

De resultaten van de experimenten lieten ons een onverwachte conclusie trekken: vaderlijke genen zijn verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de placenta, en moederlijke genen zijn verantwoordelijk voor de differentiatie van embryonale cellen in organen en lichaamsdelen. Waarom ontstond er zo’n verdeling van arbeid tussen vader- en moedergenen? Vijf jaar later beweerde David Haig uit Oxford het antwoord op deze vraag te weten.

Interessant is dat in gevallen waarin de placenta geen actieve hormonen afscheidt, de relatie tussen het embryo en het moederlichaam vriendelijker is. Met andere woorden: hoewel moeder en foetus een gemeenschappelijk doel hebben, kunnen ze het vaak niet eens worden over de manier waarop ze dit kunnen bereiken en welke middelen de moeder aan haar kind moet geven. Deze debatten gaan door na de geboorte van het kind, tijdens het spenen en zelfs gedurende alle andere jaren.

Het genoom van het embryo bestaat voor de helft uit maternale genen, wat kan leiden tot een belangenconflict over de vraag of de maternale genen meer om het embryo moeten geven of om de moeder zelf. De vaderlijke genen van het embryo worden door een dergelijk conflict niet bedreigd. Ze zijn alleen geïnteresseerd in het moederlichaam vanuit het oogpunt van het bieden van voedsel en onderdak tijdens de ontwikkeling van het embryo. In termen van de menselijke samenleving vertrouwen mannelijke genen de vrouwelijke genen eenvoudigweg niet met zo'n cruciaal moment als de creatie van de placenta, en nemen ze dit proces onder hun persoonlijke controle. Dit is de reden waarom embryo's die werden gevormd als gevolg van de fusie van twee spermanucleoli zo goed een placenta produceerden.

Op basis van zijn puur theoretische hypothesen trok Haig praktische conclusies, die al snel experimenteel werden bevestigd. Zo suggereerde hij dat bij dieren die eierleggend zijn geen inprenting mag zijn van maternale en vaderlijke genen, aangezien het in het ei voor het embryo zinloos is om met het lichaam van de moeder in discussie te gaan over de grootte van de dooier die voor zijn levensonderhoud is bestemd. Het embryo bevindt zich buiten het lichaam van de moeder, nog voordat het de kans heeft gehad om haar lichaam op enigerlei wijze te manipuleren.

Zelfs bij buideldieren zoals kangoeroes, waarbij de placenta een huidplooi op de buik is, zou er volgens de hypothese van Haig geen inprenting van genen mogen zijn. Het is nu bekend dat Haig gelijk had. Inprenting is alleen kenmerkend voor placentale zoogdieren en angiospermen ( Haig D., Westoby M. 1989. Ouderspecifieke genexpressie en het triploïde endosperm. Amerikaanse natuuronderzoeker 134: 147–155 ).

Bovendien merkte Haig al snel triomfantelijk op dat er opnieuw een geval van inprenting was geregistreerd voor een paar genen in het muizengenoom, precies daar waar hij had voorspeld: in het systeem voor het reguleren van de snelheid van de embryonale groei. We hebben het over een gen dat codeert voor een klein eiwit genaamd IGF2, dat op insuline lijkt. Dit eiwit wordt voortdurend aangetroffen in embryonale weefsels, maar is afwezig in volwassen organismen. In het embryo bevindt zich nog een ander eiwit, IGF2R, dat zich aan het IGF2-eiwit hecht, hoewel de betekenis van deze interactie nog niet duidelijk is. Misschien is het zijn taak om het IGF2-eiwit uit het lichaam te verwijderen. Let nu op. Beide genen IGF2 En IGF2R, zijn gediversifieerd naar oorsprong: de eerste wordt alleen gelezen vanaf het vaderlijke chromosoom, en de tweede - alleen vanaf het moederchromosoom. Blijkbaar zien we hier een voorbeeld van een kleine confrontatie tussen ouderlijke genen: het vaderlijke gen probeert de ontwikkeling van het embryo te versnellen, en het moederlijke gen vertraagt ​​deze ( Haig D., Graham C. 1991. Genomische imprinting en het vreemde geval van de insuline-achtige groeifactor II-receptor. Cel 64: 1045–1046 ).

Volgens de theorie van Haig zou seksuele inprenting moeten plaatsvinden langs zulke concurrerende genenparen. Een soortgelijke situatie zou zich in het menselijk genoom moeten manifesteren. Menselijk gen IGF2 op chromosoom 11 wordt ook alleen gelezen vanaf het vaderlijke chromosoom. Er zijn gevallen waarin er twee exemplaren van dit gen op één chromosoom voorkomen, wat het Beckwith-Wiedemann-syndroom veroorzaakt. In dit geval worden het hart en de lever te groot. Bovendien gaat de ontwikkeling van het embryo vaak gepaard met het verschijnen van tumoren. Voor het gen IGF2R imprinting is bij mensen niet waargenomen, maar het lijkt erop dat een ander gediversifieerd gen deze rol op zich heeft genomen, H19.

Als twee gediversifieerde genen niets anders doen dan met elkaar vechten, kunnen ze dan misschien worden uitgeschakeld zonder schade aan het lichaam? Hoe vreemd deze hypothese ook mag klinken, het is mogelijk. Verstoring van beide genen interfereert niet met de ontwikkeling van een normaal muizenembryo. We keren terug naar het onderwerp dat we al hebben besproken met het voorbeeld van chromosoom 8, naar de kwestie van egoïstische genen, die uitsluitend voor hun eigen bestwil werken en zich helemaal niet bekommeren om de welvaart van het organisme en de bevolking. Veel wetenschappers zijn van mening dat er geen rationele korrel zit in de seksuele inprenting van genen in termen van voordelen voor het lichaam. Dit is slechts een bevestiging van de theorie van zelfzuchtige genen en seksueel antagonisme.

Zodra we beginnen te denken in termen van egoïstische genen, komen er onverwachte ideeën en hypothesen in ons op. Laten we een van hen overwegen. Embryo's in dezelfde baarmoeder, bestuurd door de genen van hun vader, kunnen zich verschillend gedragen, afhankelijk van welke set genen ze hebben gekregen. Deze concurrentieverschillen zullen vooral uitgesproken zijn in gevallen waarin de eieren werden bevrucht door het zaad van verschillende vaders, wat vrij gebruikelijk is in de natuur. Concurrentie tussen embryo's kan leiden tot de selectie van meer egoïstische vaderlijke genen. Vanuit een dergelijke redenering is het heel gemakkelijk om verder te gaan met oefenen en onze inschatting experimenteel te testen. Muizen zijn goede onderwerpen voor onderzoek. Verschillende soorten muizen verschillen aanzienlijk in hun gedrag. Dus voor vrouwtjes van de soort Peromyscus-maniculatus Promiscuïteit is typisch, dus in elk nest kun je muizen van verschillende vaders vinden. In een andere vorm Peromyscus polionatus Vrouwen zijn monogaam en blijven trouw aan hun enige uitverkorene. Alle pups in een nest komen van dezelfde vader.

Wat gebeurt er als we deze twee soorten muizen met elkaar kruisen? P. maniculatus En P. polionatus? Het uiterlijk van het nageslacht zal afhangen van tot welke soort het mannetje en het vrouwtje behoorden. Als je een mannetje neemt P. maniculatus(met promiscuïteit), dan bij het vrouwtje P. polionatus De muizen zullen ongelooflijk groot geboren worden. Als de vader monogaam is P. polionatus, dan bij het vrouwtje P. maniculatus De muizen worden heel klein geboren. Heb je de essentie van het experiment begrepen? Vaderlijke genen van de soort P. maniculatus ontwikkeld onder omstandigheden van hevige concurrentie in de baarmoeder om moederlijke hulpbronnen met andere embryo's, waarvan sommige niet eens hun verwanten waren. Maternale genen P. maniculatus op zijn beurt zo geëvolueerd dat de moeder kon redeneren met haar overactieve embryo's.

Vaderlijke en moederlijke genen van de soort P. polionatus evolueerde in veel minder agressieve omstandigheden, dus het vrouwtje van een bepaalde soort had niet de middelen om de vaderlijke genen van de soort te weerstaan P. maniculatus en vaderlijke genen P. polionatus waren niet actief genoeg om de embryo's in de baarmoeder van het vrouwtje hun tol te laten eisen P. maniculatus. Dit leidde ertoe dat de muizen in het ene experiment te groot waren en in het andere onderontwikkeld. Een levendige illustratie van het onderwerp genimprinting ( Dawson W. 1965. Vruchtbaarheid en grootte-overerving bij een kruising van Peromyscus-soorten. Evolutie 19: 44–55; Mestel R. 1998. De genetische strijd tussen de geslachten. Natuurlijke geschiedenis 107: 44–49 ).

Geen enkele theorie is zonder gebreken. Deze theorie is te simpel om plausibel te zijn. In het bijzonder suggereert deze theorie dat veranderingen in gediversifieerde genen vrij frequent zouden moeten optreden, aangezien het tijdelijke succes van een van de genen in een paar antagonistgenen de ontwikkeling van het andere gen stimuleert. Maar een vergelijking van gediversifieerde genen bij verschillende soorten bevestigde dit vermoeden niet. Integendeel, het bleek dat dergelijke genen behoorlijk conservatief zijn. Het wordt steeds duidelijker dat de theorie van Haig slechts enkele gevallen van imprinting verklaart ( Hurst LD, McVean GT 1997. Groei-effecten van uniparentale disomieën en de conflicttheorie van genomische imprinting. Trends in de genetica 13: 436–443; Hurst LD 1997. Evolutionaire theorieën over genomische imprinting. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 211–237. Oxford University Press, Oxford).

Gene imprinting heeft verrassende gevolgen. Bij mannen bevat de maternale kopie van chromosoom 15 een teken dat het van de moeder afkomstig is. Maar in de volgende generatie, bij een dochter of zoon, zal hetzelfde chromosoom een ​​teken van vaderlijke oorsprong bevatten. Op een gegeven moment moet het teken van het chromosoom naar het tegenovergestelde veranderen. Het lijdt geen twijfel dat een dergelijke omschakeling plaatsvindt, aangezien dit de enige manier is om het Angelman-syndroom te verklaren. Er is geen zichtbare schade aan chromosoom 15, slechts twee chromosomen die zich gedragen alsof ze allebei van de vader komen. Dit wordt verklaard door het feit dat op het juiste moment het teken van het chromosoom niet veranderde in het lichaam van de moeder. Het optreden van dit probleem kan van generatie op generatie worden teruggevoerd en er kan een mutatie worden gedetecteerd in een klein DNA-gebied dat direct grenst aan de gediversifieerde genen. Dit is het zogenaamde imprintingcentrum, dat op de een of andere manier de oorsprong van het chromosoom aangeeft. Het inprenting van genen wordt uitgevoerd met behulp van methylering, een biochemisch proces dat we al hebben besproken bij het beschouwen van chromosoom 8 ( Horsthemke B. 1997. Inprenting in het Prader-Willi/Angelman-syndroomgebied op menselijk chromosoom 15. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomische imprinting, p. 177–190. Oxford University Press, Oxford).

Zoals u zich herinnert, wordt de methylering van de ‘letter’ C door de cel uitgevoerd om onnodige genen uit te schakelen en egoïstische, zelfkopiërende DNA-secties onder huisarrest te plaatsen. Maar in de vroege stadia van de embryo-ontwikkeling, tijdens de vorming van zogenaamde blastocyten, vindt chromosoomdemethylering plaats. De genen worden vervolgens opnieuw gemethyleerd in de volgende fase van de embryonale ontwikkeling, gastrulatie. Demethylering vindt echter niet volledig plaats. Gediversifieerde genen slagen er op de een of andere manier in om aan dit proces te ontsnappen, waarbij óf alleen het moederlijke gen óf alleen het vaderlijke gen wordt geactiveerd, terwijl het andere gepaarde gen gemethyleerd (inactief) blijft. Er zijn veel versies van hoe dit allemaal gebeurt, maar tot nu toe is er geen enkele experimenteel bevestigde optie ( Reik W., Constancia M. 1997. Zin of antisense? Natuur 389: 669–671 ).

Het is de onvolledige demethylering van gediversifieerde genen die het klonen van zoogdieren zo'n uitdaging maakt. Padden kunnen bijvoorbeeld heel eenvoudig worden gekloond door een kern uit een cel in het lichaam te nemen en deze in een ei te plaatsen. Maar een dergelijke procedure kan niet worden uitgevoerd met zoogdiercellen, omdat in elke cel van zowel het vrouwelijke als het mannelijke lichaam een ​​deel van de genen die belangrijk zijn voor de ontwikkeling van het embryo noodzakelijkerwijs wordt uitgeschakeld als gevolg van methylering. Daarom werd kort na de ontdekking van het fenomeen genimprinting gesteld dat het klonen van een zoogdierorganisme in principe onmogelijk is. In een gekloond embryo zullen gediversifieerde genen op beide chromosomen worden in- of uitgeschakeld, wat resulteert in een onbalans in de ontwikkeling van het embryo. “Dus,” concludeert de wetenschapper die gen-inprenting ontdekte, “lijkt het succesvol klonen van zoogdieren met behulp van somatische celkernen onmogelijk” ( McGrath J., Solter D. 1984. Voor de voltooiing van de embryogenese van muizen zijn zowel het maternale als het vaderlijke genoom vereist. Cel 37: 179–183; Barton S.C., Surami M.A.H., Norris M.L. 1984. De rol van vaderlijke en moederlijke genomen bij de ontwikkeling van muizen. Natuur 311: 374–376 ).

Geheel onverwacht verscheen echter in 1997 een gekloond schaap, Dolly, in Schotland. Tot nu toe is het voor de makers van Dolly en andere klonen die hem al snel volgden niet helemaal duidelijk hoe ze het imprinting-probleem hebben weten te omzeilen. Het lijkt erop dat de procedures waaraan een lichaamscel werd onderworpen vóór het klonen alle informatie over de oorsprong van de chromosomen uitwiste ( Jaenisch R. 1997. DNA-methylatie en imprinting: waarom moeite doen? Trends in de genetica 13: 323–329 ).

Het gediversifieerde gebied van chromosoom 15 bevat ongeveer acht genen. Het gen, waarvan de afwezigheid leidt tot de ontwikkeling van het Angelman-syndroom, wordt UBE3A genoemd. Direct daarna volgen nog twee andere genen die worden beschouwd als de belangrijkste kandidaten voor de genen die het Prader-Willi-syndroom veroorzaken. Deze genen worden genoemd SNRPN En IPW. Hun rol is nog niet volledig vastgesteld, maar er kan worden aangenomen dat een defect in het gen de oorzaak is SNRPN.

In tegenstelling tot andere genetische ziekten worden deze syndromen niet veroorzaakt door mutaties in de overeenkomstige genen, maar door andere redenen. Wanneer een eicel in de eierstokken wordt gevormd, ontvangt deze meestal één paar chromosomen. In zeldzame gevallen treedt er een storing op tijdens de scheiding van chromosomen en komen twee gepaarde chromosomen in één ei terecht. Na bevruchting van zo’n eitje bevat het al drie paar chromosomen: twee van de moeder en één van de vader. Dit gebeurt meestal tijdens het late moederschap en eindigt meestal met de dood van het embryo. Alleen als het ei drie chromosomen 21 bevat, het kleinste menselijke chromosoom, overleeft het embryo. In dit geval wordt een kind geboren met het syndroom van Down. In alle andere gevallen leidt de aanwezigheid van een extra chromosoom tot een zodanige disproportionering van biochemische reacties in cellen dat de ontwikkeling van het embryo onmogelijk wordt.

Het ei is niet zo weerloos tegen de wisselvalligheden van het lot. In de korte periode vanaf de bevruchting tot het begin van de embryo-ontwikkeling kan het worden bevrijd van het extra chromosoom. Als gevolg hiervan blijven er, zoals verwacht, twee gepaarde chromosomen in de cel achter. Maar het mechanisme voor het verwijderen van een extra chromosoom houdt geen rekening met de oorsprong ervan, dus de verwijdering gebeurt willekeurig. Hoewel willekeurige verwijdering ervoor zorgt dat de cel in 66% van de gevallen één van de maternale chromosomen verwijdert, wordt af en toe het vaderchromosoom verwijderd en blijft het embryo zich ontwikkelen met twee maternale chromosomen. Nogmaals, dit maakt in de regel niet veel uit, maar niet in het geval van chromosoom 15. Als er twee maternale chromosomen 15 in het ei zitten, dan zijn er twee genen tegelijk UBE3A, in plaats van één, zijn in het werk opgenomen, maar geen enkel gen werkt SNRPN. En als resultaat - Prader-Willi-syndroom ( Cassidy SB 1995. Uniparentale disomie en genomische imprinting als oorzaak van menselijke genetische ziekten. Milieu- en moleculaire mutagenese 26: 13–20; Kishino T., Wagstaff J. 1998. Genomische organisatie van de UBE3A/E6-AP gen en verwante pseudogenen. Genomica 47: 101–107 ).

Op het eerste gezicht het gen UBE3A lijkt niet zo belangrijk. Het product is E3-ubiquinonligase, een middelmatige eiwitklerk met een onduidelijke functie die in sommige huidweefsels en lymfecellen functioneert. Later, in 1997, ontdekten drie groepen wetenschappers dat dit gen ook wordt aangezet in hersenweefsel bij zowel muizen als mensen. Dit is een belangrijke ontdekking! Zowel het Prader-Willi- als het Angelman-syndroom duiden op bepaalde organische schade aan de hersenen van patiënten. Bovendien blijkt dat veel andere gediversifieerde genen in de hersenen actief zijn. In een onderzoek naar de hersenen van muizen werd bewijs verkregen dat de frontale kwabben zich in grotere mate ontwikkelen onder controle van de genen van de moeder, terwijl de genen van de vader verantwoordelijk zijn voor de hypothalamus ( Jiang Y. et al. 1998. Imprinting bij de syndromen van Angelman en Prader-Willi. Huidige mening over genetica en ontwikkeling 8: 334–342 ).

De onevenwichtigheid werd ontdekt via een subtiele methode, waarbij ‘chimaera’-organismen werden gecreëerd. Chimaera's in de genetica zijn organismen die zijn verkregen als resultaat van de fusie van cellen van twee genetisch heterogene organismen. Dit gebeurt in de natuur, ook bij mensen. Een persoon zal nooit beseffen dat hij een ‘hersenschim’ is, tenzij er een gedetailleerde genetische analyse wordt uitgevoerd. Simpel gezegd: twee embryo's in de vroegste ontwikkelingsfasen verenigen zich en blijven zich ontwikkelen als één organisme. Dit fenomeen kan worden beschouwd als het tegenovergestelde van het verschijnen van eeneiige tweelingen. In plaats van twee organismen met hetzelfde genoom, ontstaat er één organisme waarvan de cellen chromosomen uit twee verschillende genomen bevatten.

In laboratoriumomstandigheden is het vrij eenvoudig om een ​​chimere muis te verkrijgen. Het is alleen nodig om de embryonale cellen in een vroeg ontwikkelingsstadium lichtjes samen te drukken. Maar onderzoekers uit Cambridge voegden iets toe aan dit experiment: ze combineerden een normaal muizenembryo met een embryo verkregen uit een ei met twee paar maternale chromosomen (in het ei combineerden ze pronucleoli uit dit en een ander ei). Het resultaat is een muis met een ongelooflijk grote kop. In een ander experiment werd een tweede embryo verkregen door fusie van twee spermakernen, dat wil zeggen dat het tweede embryo alleen de vaderlijke chromosomen bevatte. Deze keer had de chimere muis een groot lichaam maar een klein hoofd. Bovendien werden de cellen met maternale chromosomen op een speciale manier voorbehandeld, waardoor wetenschappers de verdeling ervan in het embryo konden bepalen. Het bleek dat het striatum, de hersenschors en de hippocampus van de experimentele muis voornamelijk bestonden uit cellen die werden gecontroleerd door maternale chromosomen, terwijl dergelijke cellen vrijwel afwezig waren in de hypothalamus. In de hersenschors worden signalen uit de omringende wereld verwerkt en gedragsreacties gevormd. De chromosomen van de vader bleken slecht vertegenwoordigd te zijn in de hersenen, maar waren veel talrijker in het spierweefsel. Wat de hersenen betreft, ze hebben een significant effect op de hypothalamus, de hypofyse en het previsuele veld.

Deze hersengebieden liggen ten grondslag aan het ‘limbische systeem’, dat verantwoordelijk is voor het reguleren van emoties. Robert Trivers zei gekscherend dat de hersenschors zorgt voor de communicatie met familieleden aan moederskant, terwijl de hypothalamus fungeert als een volledig egoïstisch orgaan ( Allen N. D. 1995. Verdeling van pathogenetische cellen in de hersenen van muizen en hun invloed op de ontwikkeling en het gedrag van de hersenen. Proceedings van de National Academy of Sciences van de VS 92: 10782–10786; Trivers R., Burt A. 1999. Verwantschap en genomische inprenting. Resultaten en problemen bij celdifferentiatie 25: 1–21 ).

Dus als we de placenta zien als een orgaan dat mannelijke genen niet vertrouwen op vrouwelijke genen, dan vertrouwen vrouwelijke genen er niet op dat mannelijke genen de ontwikkeling van de hersenen controleren. Als bij onze ontwikkeling de zaken hetzelfde zijn als bij muizen, dan leven jij en ik met moederlijke gedachten en vaderlijk karakter (dit geldt alleen voor zover gedachten en karakter erfelijk zijn). In 1998 werd bij muizen een ander seksueel ingeprent gen ontdekt dat een significant effect heeft op het gedrag van de moeder bij vrouwelijke muizen. Vrouwtjes met een werkend gen Plaats gedraag je als voorbeeldige moeders. Als dit gen niet werkt, verschilt de vrouwelijke muis uiterlijk niet van haar vrienden totdat het gaat om de geboorte van de muizen.

Deze vrouwtjes zijn vreselijke moeders. Ze voltooien de creatie van het nest niet, ze brengen verloren muizen niet terug naar het nest, ze houden geen toezicht op hun netheid en besteden er over het algemeen weinig aandacht aan. De pups van zulke vrouwtjes sterven meestal. Het is niet bekend volgens welke logica, maar dit gen wordt geërfd via de vaderlijke lijn. In het lichaam werkt alleen de versie van het gen dat zich op het chromosoom van de vader bevindt, terwijl de moederversie van het gen geblokkeerd is ( Vines G. 1997. Waar heb je je hersens vandaan? Nieuwe wetenschapper 3 mei: 34–39; Lefebvre L. et al. 1998. Abnormaal moederlijk gedrag en groeivertraging geassocieerd met verlies van de ingeprent genplaats. Natuurgenetica 20: 163–169 ).

Vanuit het standpunt van Haigs theorie van genetische conflicten in het stadium van de embryo-ontwikkeling is dit feit moeilijk te verklaren. Een interessante theorie om dit fenomeen te verklaren werd voorgesteld door de Japanse wetenschapper Yoh Iwasa. Hij suggereerde dat, aangezien het geslacht van het embryo wordt bepaald door het vaderlijke chromosoom (het X-chromosoom of het Y-chromosoom), het mannelijke chromosoom X zou moeten werken in het vrouwelijk lichaam, dat wil zeggen dat de kenmerken van vrouwelijk gedrag zouden moeten zijn. bepaald door de genen van de chromosomen aan vaderskant. Als het vrouwelijke chromosoom X ook werkt, zal het effect van de feminisering zich met wraak manifesteren bij zonen, en bij dochters. Vanaf hier is het logisch om te concluderen dat seksueel gedragsdimorfisme gecontroleerd moet worden door mannelijke genen ( Pagel M. 1999. Moeder en vader in verrassende genetische overeenkomst. Natuur 397: 19–20 ).

De beste steun voor dit idee kwam van een natuurlijk experiment dat werd bestudeerd en beschreven door David Skuse en collega's van het Institute of Child Health in Londen. Skuse observeerde acht meisjes in de leeftijd van 6 tot 25 jaar met het syndroom van Turner, een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door de afwezigheid van een deel van het X-chromosoom. Mannen hebben slechts één X-chromosoom, maar vrouwen hebben er twee, hoewel slechts één van de X-chromosomen in alle cellen van het lichaam werkt. het lichaam, terwijl de andere geïnactiveerd is. In theorie zou de afwezigheid van een deel van het X-chromosoom bij vrouwen niet tot grote problemen moeten leiden. Vrouwen met het syndroom van Turner lijken zowel fysiek als mentaal ontwikkeld, maar hebben vaak moeite zich aan te passen aan de maatschappij.

Skuse en zijn collega's besluiten het gedrag van een groter aantal patiënten met dit syndroom te bestuderen en de verschillen op te sporen tussen degenen die het defecte chromosoom van hun vader hebben geërfd en degenen die het van hun moeder hebben geërfd. Vijfentwintig meisjes met een defect in het X-chromosoom van hun moeder pasten vaker in een groep en vertoonden ‘hoge communicatieve vaardigheden en goede praktische vaardigheden, resulterend in betere relaties met het team’, wat hen onderscheidde van meisjes met een defect in hun moeder. het X-chromosoom van de vader Skuse en collega's ontdekten dit met behulp van standaardtests voor leervermogen, maar ook met behulp van vragenlijsten voor ouders, waarin werd gevraagd om te beoordelen: hoe zorgzaam het kind is in relatie tot andere mensen; of hij voelt wanneer iemand van streek of boos is; houdt hij bij zijn handelen rekening met de opmerkingen van volwassenen; hoe wispelturig het kind is en of hij zonder de aandacht van volwassenen kan; hoe gemakkelijk het is om hem te kalmeren als hij van streek is; Beledigt hij vaak onbewust andere mensen? gehoorzaamt hij zijn ouders etc. Ouders werd gevraagd om hun dochter bij elke vraag een cijfer te geven via een driepuntensysteem, waarna het totaalresultaat werd berekend. Alle meisjes met het syndroom van Turner bleken moeilijker te zijn dan normale meisjes en jongens van hun leeftijd, maar de scores waren bijna twee keer zo slecht bij kinderen met een defect in het X-chromosoom van hun vader dan bij kinderen die het defecte chromosoom van hun moeder erfden.

Wetenschappers zijn tot de conclusie gekomen dat er ergens op het X-chromosoom een ​​gen of genen met seksuele inprenting zit, waardoor deze genen alleen op het vaderlijke chromosoom werken en altijd uitgeschakeld zijn op het moederlijke chromosoom. Deze genen hebben enige invloed op de sociale ontwikkeling van het kind, in het bijzonder op zijn vermogen om de gevoelens van andere mensen correct in te schatten ( Skuse D.H. et al. 1997. Bewijs uit het syndroom van Turner van een ingeprente locus die de cognitieve functie beïnvloedt. Natuur 397: 19–20 ).

Het wordt nu duidelijk waarom autisme, dyslexie en andere spraakproblemen vaker voorkomen bij jongens dan bij meisjes. Jongens hebben slechts één X-chromosoom, geërfd van hun moeder. Noodzakelijke genen erop kunnen niet alleen worden beschadigd, maar ook worden uitgeschakeld als gevolg van inprenting. Op het moment dat dit artikel werd geschreven, waren dergelijke genen nog niet ontdekt, hoewel er bewijzen bekend zijn van de inprenting van andere genen op chromosoom X.

De afgelopen jaren zijn er inderdaad verschillende genen gevonden op chromosoom X, mutaties die leiden tot dyslexie en (of) epilepsie, maar er zijn nog geen gegevens over de inprenting van deze genen ( De Covel C.G. et al. 2004. Genomewide scan identificeert de gevoeligheidslocus voor dyslexie op Xq27 in een uitgebreide Nederlandse familie. Tijdschrift voor medische genetica 41: 652–657; Lu J., Sheen V. 2005. Periventriculaire heterotopie. Epilepsie & gedrag 7: 143–149 ).

Een nog belangrijker resultaat is de oplossing van een al lang bestaand debat dat de hele twintigste eeuw heeft voortgeduurd: wat bepaalt seksueel gedragsdimorfisme: de natuur of de sociale omstandigheden? Sommige wetenschappers probeerden alles terug te brengen tot erfelijkheid, waarbij ze de rol van leren en sociale tradities ontkenden; anderen zagen in alles de invloed van de samenleving en ontkenden elke erfenis van gedrag. Niemand heeft echter ooit de rol van opleiding en de invloed van de samenleving ontkend. Het debat draaide vooral om de vraag of erfelijkheid enige invloed heeft op het gedrag van mannen en vrouwen. Ik was net dit hoofdstuk aan het schrijven toen mijn eenjarige dochter een klein plastic popje ontdekte en schreeuwde van vreugde. Haar oudere broer had ooit dezelfde kreet geuit toen hij een speelgoedtractor ontdekte. Net als veel ouders kan ik niet geloven dat een dergelijk verschil in speelgoedvoorkeuren wordt veroorzaakt door de verborgen invloed van de samenleving op een éénjarig kind. Jongens en meisjes hebben van nature verschillende neigingen en interesses. Jongens zijn competitiever en tonen interesse in auto's, wapens en actie. Meisjes zijn meer geïnteresseerd in de mensen om hen heen, outfits en communicatie. Het is niet alleen de sociale structuur die ertoe leidt dat mannen de voorkeur geven aan kaarten en vrouwen aan romans.

Ter bevestiging van het bovenstaande kan een ongelukkig incident uit 1960 in de Verenigde Staten worden aangehaald. Als gevolg van een mislukte besnijdenis raakte de penis van een pasgeboren jongen ernstig beschadigd. De artsen besloten het te amputeren en voerden, om het lijden van de jongeman te voorkomen, een operatie uit om het geslacht van het kind te veranderen, waardoor hij door een operatie en hormonale therapie in een meisje veranderde. John werd Joan en groeide op (of groeide op) met poppen en jurken. Het meisje groeide op en veranderde in een jonge vrouw. In 1973 publiceerde de Freudiaanse psycholoog John Money zijn conclusie dat Joan een normaal ontwikkeld meisje was geworden, wat opnieuw de inconsistentie bewees van theorieën over de genetische voorbeschikking van de rollen van mannen en vrouwen in de samenleving.

Tot 1997 nam niemand de moeite om dit feit te controleren. Toen Milton Diamond en Keith Sigmundson Joan probeerden te vinden, vonden ze een man die gelukkig getrouwd was met zijn vrouw. Zijn verhaal was anders dan het verhaal dat Monet vertelde. Het kind voelde voortdurend ongemak en een verlangen om een ​​broek te dragen, met jongens te spelen en staand rond te lopen. Toen hij 14 jaar oud was, vertelden zijn ouders hem over het ongeluk dat was gebeurd, wat de jongen met een gevoel van opluchting accepteerde. Hij stopte met het nemen van hormonen, veranderde zijn naam opnieuw in John, begon zich te kleden en te gedragen als een man en stemde in met een borstverwijderingsoperatie. Op 25-jarige leeftijd trouwde hij met een vrouw en adopteerde haar kind. Zo werd deze zaak een treffend voorbeeld van de erfenis van gedrag tussen een man en een vrouw, ondanks de opzettelijke invloed van de samenleving. Waarnemingen bij dieren wijzen ook op een erfelijke basis voor de gedragsreacties van mannetjes en vrouwtjes. De hersenen zijn een orgaan met een aangeboren genderidentiteit. Nu wordt deze verklaring ondersteund door gegevens van genetici die genen voor geslachtsvoorkeur en genen met seksuele inprenting hebben ontdekt ( Diamond M., Sigmundson HK 1997. Geslachtstoewijzing bij de geboorte: langetermijnevaluatie en klinische implicaties. Archieven voor kindergeneeskunde en adolescentengeneeskunde 151: 298–304 ).

Het menselijk lichaam is een complex, veelzijdig systeem dat op verschillende niveaus functioneert. Om organen en cellen in de juiste modus te laten werken, moeten bepaalde stoffen deelnemen aan specifieke biochemische processen. Dit vereist een solide basis, dat wil zeggen de juiste overdracht van de genetische code. Het is het onderliggende erfelijke materiaal dat de ontwikkeling van het embryo regelt.

Er treden echter soms veranderingen op in erfelijke informatie die in grote groepen voorkomen of individuele genen beïnvloeden. Dergelijke fouten worden genmutaties genoemd. In sommige gevallen heeft dit probleem betrekking op de structurele eenheden van de cel, dat wil zeggen op hele chromosomen. Dienovereenkomstig wordt de fout in dit geval een chromosoommutatie genoemd.

Elke menselijke cel bevat normaal gesproken hetzelfde aantal chromosomen. Ze zijn verenigd door dezelfde genen. De complete set bestaat uit 23 paar chromosomen, maar in geslachtscellen zijn er twee keer minder. Dit wordt verklaard door het feit dat tijdens de bevruchting de fusie van sperma en eicel een volledige combinatie van alle noodzakelijke genen moet vertegenwoordigen. Hun verdeling vindt niet willekeurig plaats, maar in een strikt gedefinieerde volgorde, en zo'n lineaire volgorde is absoluut hetzelfde voor alle mensen.

Drie jaar later ontdekte de Franse wetenschapper J. Lejeune dat een verminderde mentale ontwikkeling bij mensen en weerstand tegen infecties direct verband houden met het extra 21-chromosoom. Ze is een van de kleinste, maar ze heeft veel genen. Het extra chromosoom werd waargenomen bij 1 op de 1000 pasgeborenen. Deze chromosomale ziekte is veruit de meest bestudeerde en wordt het syndroom van Down genoemd.

In hetzelfde 1959 werd onderzocht en bewezen dat de aanwezigheid van een extra X-chromosoom bij mannen leidt tot de ziekte van Klinefelter, waarbij een persoon lijdt aan mentale retardatie en onvruchtbaarheid.

Ondanks het feit dat chromosomale afwijkingen al geruime tijd worden waargenomen en bestudeerd, is zelfs de moderne geneeskunde niet in staat genetische ziekten te behandelen. Maar de methoden voor het diagnosticeren van dergelijke mutaties zijn behoorlijk gemoderniseerd.

Oorzaken van een extra chromosoom

De anomalie is de enige reden voor het verschijnen van 47 chromosomen in plaats van de vereiste 46. Medische experts hebben bewezen dat de belangrijkste reden voor het verschijnen van een extra chromosoom de leeftijd van de aanstaande moeder is. Hoe ouder de zwangere vrouw, hoe groter de kans op chromosoom-non-disjunctie. Alleen al om deze reden wordt vrouwen aangeraden om vóór de leeftijd van 35 jaar te bevallen. Als er na deze leeftijd een zwangerschap optreedt, moet u een onderzoek ondergaan.

Factoren die bijdragen aan het verschijnen van een extra chromosoom zijn onder meer de mate van anomalie die wereldwijd is toegenomen, de mate van milieuvervuiling en nog veel meer.

Er is een mening dat er een extra chromosoom ontstaat als er vergelijkbare gevallen in de familie zijn. Dit is slechts een mythe: uit onderzoek is gebleken dat ouders van kinderen met een chromosomale stoornis een volledig gezond karyotype hebben.

Diagnose van een kind met een chromosomale afwijking

Herkenning van een overtreding van het aantal chromosomen, de zogenaamde aneuploïdiescreening, brengt een tekort of overmaat aan chromosomen in het embryo aan het licht. Zwangere vrouwen ouder dan 35 jaar wordt geadviseerd een procedure te ondergaan waarbij een monster vruchtwater wordt afgenomen. Als een karyotype-stoornis wordt vastgesteld, zal de aanstaande moeder de zwangerschap moeten beëindigen, omdat het geboren kind haar hele leven aan een ernstige ziekte zal lijden als er geen effectieve behandelmethoden zijn.

Chromosoomverstoring is voornamelijk van moederlijke oorsprong, dus het is noodzakelijk om niet alleen de cellen van het embryo te analyseren, maar ook de stoffen die tijdens het rijpingsproces worden gevormd. Deze procedure wordt polaire lichaamsdiagnostiek van genetische aandoeningen genoemd.

Syndroom van Down

De wetenschapper die het Mongolisme voor het eerst beschreef, is Daun. Een extra chromosoom, een genziekte waarvan de aanwezigheid zich noodzakelijkerwijs ontwikkelt, is uitgebreid bestudeerd. In het Mongolisme komt trisomie 21 voor. Dat wil zeggen dat een zieke persoon 47 chromosomen heeft in plaats van de vereiste 46. Het belangrijkste symptoom is ontwikkelingsachterstand.

Kinderen met een extra chromosoom ervaren ernstige problemen bij het beheersen van de leerstof op school, daarom hebben ze een alternatieve lesmethode nodig. Naast de mentale ontwikkeling is er ook sprake van een afwijking in de fysieke ontwikkeling, namelijk: schuine ogen, plat gezicht, brede lippen, platte tong, verkorte of wijde ledematen en voeten, grote ophoping van huid in het nekgebied. De levensverwachting bedraagt ​​gemiddeld 50 jaar.

Patau-syndroom

Trisomie omvat ook het Patau-syndroom, waarbij er drie exemplaren van chromosoom 13 zijn. Een onderscheidend kenmerk is een verstoring van het centrale zenuwstelsel of de onderontwikkeling ervan. Patiënten hebben meerdere ontwikkelingsstoornissen, waaronder mogelijk hartafwijkingen. Ruim 90% van de mensen met het Patau-syndroom sterft in het eerste levensjaar.

Edwards-syndroom

Deze anomalie verwijst, net als de vorige, naar trisomie. In dit geval hebben we het over chromosoom 18. gekenmerkt door verschillende stoornissen. Meestal ervaren patiënten botvervorming, een veranderde vorm van de schedel, problemen met het ademhalingssysteem en het cardiovasculaire systeem. De levensverwachting is meestal ongeveer 3 maanden, maar sommige baby's leven maximaal een jaar.

Endocriene ziekten als gevolg van chromosoomafwijkingen

Naast de genoemde chromosomale afwijkingssyndromen zijn er andere waarbij ook een numerieke en structurele afwijking wordt waargenomen. Dergelijke ziekten omvatten het volgende:

1. Triploïdie is een vrij zeldzame aandoening van de chromosomen, waarbij hun modale aantal 69 is. De zwangerschap eindigt meestal in een vroege miskraam, maar als het kind overleeft, leeft het kind niet langer dan 5 maanden en worden er talloze geboorteafwijkingen waargenomen.
2. Het Wolf-Hirschhorn-syndroom is ook een van de zeldzaamste chromosomale afwijkingen die ontstaat als gevolg van deletie van het distale uiteinde van de korte arm van het chromosoom. Het kritieke gebied voor deze aandoening is 16,3 op chromosoom 4p. Kenmerkende symptomen zijn onder meer ontwikkelingsproblemen, groeivertragingen, toevallen en typische gelaatstrekken
3. Het Prader-Willi-syndroom is een zeer zeldzame ziekte. Bij een dergelijke afwijking van de chromosomen functioneren 7 genen of sommige delen daarvan op het 15e vaderlijke chromosoom niet of zijn ze volledig verwijderd. Tekenen: scoliose, scheelzien, vertraagde fysieke en intellectuele ontwikkeling, vermoeidheid.

Hoe voed je een kind op met een chromosomale stoornis?

Het opvoeden van een kind met aangeboren chromosomale ziekten is niet eenvoudig. Om uw leven gemakkelijker te maken, moet u enkele regels volgen. Ten eerste moet je wanhoop en angst onmiddellijk overwinnen. Ten tweede is het niet nodig om tijd te verspillen aan het zoeken naar de dader, hij bestaat simpelweg niet. Ten derde is het belangrijk om te beslissen welke hulp het kind en het gezin nodig hebben, en zich vervolgens tot specialisten te wenden voor medische, psychologische en pedagogische hulp.

In het eerste levensjaar is de diagnose uiterst belangrijk, omdat de motorische functie zich tijdens deze periode ontwikkelt. Met de hulp van professionals zal het kind snel motorische vaardigheden verwerven. Het is noodzakelijk om de baby objectief te onderzoeken op zicht- en gehoorpathologieën. Het kind moet ook worden geobserveerd door een kinderarts, neuropsychiater en endocrinoloog.

De drager van een extra chromosoom is meestal vriendelijk, wat zijn opvoeding gemakkelijker maakt, en hij probeert ook zo goed mogelijk de goedkeuring van een volwassene te verdienen. Het ontwikkelingsniveau van een speciaal kind zal afhangen van hoe volhardend ze hem basisvaardigheden bijbrengen. Hoewel zieke kinderen achterlopen op de rest, vragen ze veel aandacht. Het is altijd nodig om de onafhankelijkheid van een kind te bevorderen. Zelfbedieningsvaardigheden moeten door uw eigen voorbeeld worden bijgebracht, en dan zal het resultaat niet lang op zich laten wachten.

Kinderen met chromosomale ziekten zijn begiftigd met speciale talenten die ontdekt moeten worden. Dit kunnen muzieklessen of tekenen zijn. Het is belangrijk om de spraak van de baby te ontwikkelen, actieve spelletjes te spelen die de motorische vaardigheden ontwikkelen, te lezen en hem ook routine en netheid te leren. Als u uw kind al uw tederheid, zorgzaamheid, aandacht en genegenheid toont, zal hij op dezelfde manier reageren.

Kan het genezen worden?

Tot op heden is het onmogelijk om chromosomale ziekten te genezen; Elke voorgestelde methode is experimenteel en hun klinische effectiviteit is niet bewezen. Systematische medische en educatieve hulp helpt succes te behalen bij de ontwikkeling, socialisatie en verwerving van vaardigheden.

Een ziek kind moet te allen tijde door specialisten worden gecontroleerd, omdat de geneeskunde een niveau heeft bereikt waarop het de benodigde apparatuur en verschillende soorten therapie kan bieden. Leraren zullen moderne benaderingen gebruiken om het kind te onderwijzen en te rehabiliteren.