Фармацевтична еквивалентност

Лекарствените продукти са фармацевтично еквивалентни, ако съдържат едни и същи активни вещества в същото количество и в една и съща дозирана форма, отговарят на изискванията на същите или подобни стандарти и са идентични по сила или концентрация на активните вещества. Често, въпреки същото съдържание на активното вещество, генеричното лекарство се различава от оригинала в състава на помощните вещества.

Съставът на оригиналното лекарство Vigamox и генеричния Moxicin по отношение на 5 ml разтвор

• Вигамокс (28)
• моксицин (29)

Активна съставка оксифлоксацин хидрохлорид 0,02725 g моксифлоксацин хидрохлорид 0,02725 g

консервант бензалкониев хлорид

Други помощни вещества натриев хлорид натриев хлорид

борна киселина

солна киселина и/или натриев хидроксид (за корекция на pH)

вода за инжекции

Генеричният моксифлоксацин хидрохлорид съдържа консервант, оригиналното лекарство Vigamox не съдържа консервант.

Биоеквивалентност

Два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и, когато се прилагат в една и съща доза, са сходни, за да осигурят адекватна ефикасност и безопасност. Бионаличността се отнася до скоростта и съотношението на абсорбция на активната съставка или активния компонент на лекарството, който започва да действа в точката на приложение.

По същество биоеквивалентността е еквивалентността на скоростта и степента на усвояване на оригинала и генерика в еднакви дози по отношение на концентрацията в телесните течности и тъкани. Надеждността на резултатите от сравнително изследване за биоеквивалентност до голяма степен зависи от съответствието (GMP - добра клинична практика) и трябва да бъде независимо, многоцентрово, рандомизирано, контролирано, дългосрочно.

Ако генеричният продукт е одобрен за употреба в други страни, той се регистрира в Руската федерация по опростена схема (без определяне на биоеквивалентност). По този начин, когато регистрираме чужди генерични лекарства в Руската федерация, ние до голяма степен се доверяваме на досиетата, предоставени от фармацевтичните компании. Такава "доверчивост" в някои случаи струва скъпо на пациентите, т.к. генеричните лекарства може да не съответстват на оригиналното лекарство по отношение на техните фармакокинетични свойства. На примера на контролна проверка на биоеквивалентността на генеричните лекарства към оригиналния кларитромицин, C.N. Nightingale et al сравняват оригиналния продукт с 40 копия на кларитромицин за биоеквивалентност, използвайки стандартите на USP. Проучването показа, че 70% от генериците се разтварят много по-бавно от оригиналното лекарство, което е критично за тяхното усвояване. 80% от генериците се различават от оригинала по отношение на количеството активно вещество в една единица от продукта. Количеството примеси, които не са свързани с активния принцип в повечето проби е по-голямо, отколкото в оригинала. При "най-добрия" генерик те са били 2%, при "най-лошия" - 32%. Наличието на примеси определя тежестта на нежеланите реакции.

Офталмолозите са изправени пред подобна ситуация. Конгдън Н.Г. et al (2001), въз основа на резултатите от рандомизирано двойно-сляпо проучване, установиха преобладаването на случаите на дразнене на конюнктивата и роговицата във връзка с локалната употреба на генеричния НСПВС - диклофенак в сравнение с пациентите, получавали марковото лекарство .

3.5.1. ОСНОВНИ ПОНЯТИЯ

Концепцията за биоеквивалентност е тясно свързана с концепцията за бионаличност. Две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако осигуряват една и съща бионаличност на лекарствената субстанция след приложение в същата доза и същата дозирана форма.

Според разпоредбите на СЗО (1994, 1996) и ЕС (1992) разликите във фармакокинетичните параметри за биоеквивалентни лекарства не трябва да надвишават 20%.

Понастоящем изследването на биоеквивалентността е основният вид биомедицински контрол на качеството на генеричните лекарства. Въвеждането на определянето на биоеквивалентността като метод позволява да се направи обосновано заключение за качеството, ефикасността и безопасността на сравняваните лекарства въз основа на по-малко количество първична информация и за по-кратко време, отколкото при клиничните изпитвания.

Към днешна дата има регламенти за изследване на биоеквивалентността на СЗО (1996), ЕС (1992), Руската федерация (1995, 2000). Те очертават основните обосновки за необходимостта от провеждане на изследвания за биоеквивалентност. Тези изследвания трябва да се извършат, ако съществува риск от липса на биоеквивалентност или риск от намаляване на фармакотерапевтичния ефект и клиничната безопасност на лекарството.

Например, лекарствата задължително се оценяват за лечение на състояния, при които се изисква гарантиран терапевтичен ефект; лекарства с малка терапевтична ширина; лекарства, чиято фармакокинетика е усложнена от намаляване на абсорбцията с по-малко от 70% или с високо елиминиране (повече от 79%); препарати с незадоволителни физични и химични свойства (ниска разтворимост, нестабилност, полиморфизъм); лекарства с документирани доказателства за съществуването на проблем с бионаличността.

Изследванията за биоеквивалентност (фармакокинетична еквивалентност) по никакъв начин не трябва да се разглеждат като алтернатива на тестовете за фармацевтична еквивалентност - еквивалентността на генеричните лекарства по отношение на качествения и количествения състав на лекарствата, оценени чрез фармакопейни тестове, тъй като фармацевтичната еквивалентност не гарантира фармакокинетична еквивалентност. В същото време проучванията за биоеквивалентност показват, че генеричните лекарства, които са биоеквивалентни на оригинала, осигуряват същата ефикасност и безопасност на фармакотерапията, т.е. те са терапевтични еквиваленти.

Оценката на биоеквивалентността се основава на резултатите от изследване на относителната бионаличност на лекарственото вещество в сравняваните препарати. По своето естество изследванията за биоеквивалентност са специален вид фармакокинетично изследване. На първо място, трябва да се подчертае, че изследването на биоеквивалентността е клинично изпитване, при което обектът на изследването е човек. Следователно, такива проучвания са предмет на същите официални изисквания и разпоредби, както всички други клинични изпитвания. Екип от специалисти в различни области трябва да планира и проведе проучвания за определяне на биоеквивалентността: клинични фармаколози, клиницисти, биохимици и аналитични химици. Проучванията за биоеквивалентност трябва да се извършват в пълно съответствие с принципите на добрата клинична практика (GLP), за да се гарантира качеството на представените данни и да се защитят правата, здравето и благосъстоянието на субектите.

Изследванията за биоеквивалентност при животни не са широко приети и не се използват широко. Те се прибягват само на етапа на предклиничните изследвания или в случай на изследване на лекарства, предназначени за употреба във ветеринарната медицина. По правило терминът "биоеквивалентност" в този случай се заменя с термина "фармакокинетична еквивалентност".

При определяне на еквивалентността на антимикробни средства е възможно да се използват in vitro методи, но в този случай е за предпочитане терминът „биоеквивалентност“ да не се използва.

В момента Украйна разполага с достатъчна материално-техническа база, използва високоефективни методи за определяне на фармакокинетичните параметри, обучава специалисти в областта на изследванията на биоеквивалентността, което позволява решаването на неотложната задача за оценка на ефективността и безопасността на местни и чуждестранни генерични лекарства.

3.5.2. ОБЕКТИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ

БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Обект на изследване за биоеквивалентност са генерични лекарства, предназначени за екстраваскуларно приложение (орално, сублингвално и др.), При условие че ефектът на тези лекарства се медиира от появата на лекарството в системното кръвообращение. Като референтно лекарство трябва да използвате съответното оригинално лекарство или негов аналог, който е намерил широка медицинска употреба (за предпочитане такъв, който се произвежда по лиценза на авторите на оригиналното лекарство).

В някои случаи не се изисква потвърждение за еквивалентност. Например за фармацевтични аналози на разрешени системни средства под формата на разтвори - инжекционни разтвори, разтвори за външна употреба, капки за очи.

За лекарства, за които концепцията за бионаличност не е приложима (лекарства с несистемно действие - външни, очни, вагинални и други), се препоръчва провеждането на сравнителни клинични или фармакодинамични изследвания.

3.5.3. ПРОУЧВАНЕ ПРОУЧВАНЕ

ПРИ ИЗУЧВАНЕ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТТА

Като се има предвид фактът, че индивидуалните анатомични и физиологични особености могат значително да повлияят на параметрите на бионаличността, контингентът на изследваните субекти в изследването на биоеквивалентността трябва да бъде възможно най-хомогенен. За да се намали разсейването на получените данни, се провеждат опити с лекарства върху здрави доброволци. Могат да участват лица от двата пола на възраст от 18 до 55 години. Телесното тегло на субектите не трябва да надхвърля границите от 20% от възрастовата физиологична норма за даден пол. Субектите за предпочитане са непушачи. Преди започване на изследването е необходимо да се извърши задълбочено снемане на анамнеза, както и да се изследват субектите чрез стандартни лабораторни изследвания, за да се изключат лица с нарушена функция на елиминиращите органи (черен дроб, бъбреци) и сърдечно-съдовата система. Преди и по време на изпитването могат да се извършват специални медицински прегледи, необходимостта от които се дължи на особеностите на фармакологичните свойства на изследваното лекарство.

В някои случаи вместо здрави доброволци в изследваната група се включват пациенти с определени заболявания. Тази ситуация може да възникне, ако изследваното лекарство има известни странични ефекти и здравето на доброволците може да бъде сериозно увредено (например изследване на лекарства, използвани в онкологията, при лечение на HIV инфекция и др.).

Минималният брой субекти, необходими за изследване за биоеквивалентност, е 12. Банката от доброволци, които отговарят на горните критерии, се формира, като се вземе предвид участието на кандидатите в други проучвания и дарения. Минималният интервал между участието в други изследвания и донорството е 3 месеца. Всички доброволци трябва да бъдат информирани за целта и процедурата на изследването, което се документира в специално „Информирано съгласие“.

Планирането и провеждането на изследване трябва да се основава на познаване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на изследваното лекарство.

Доброволците са поканени да снемат повторна анамнеза 2 седмици преди началото на изпитването. В случай, че през периода, предхождащ интервюто, доброволецът е претърпял някакви заболявания, които могат да повлияят на резултатите от изследването, той не се включва в групата на субектите.

При подготовката за изследването се избират и заместници в случай на непредвидена замяна на доброволци, отпаднали от изследването. Броят на двойниците е 25% от броя на доброволците.

За всички предмети трябва да се създадат стандартни условия, а именно:

> хранително-воден режим (стандартна диета за 1 ден преди изследването и през цялото му времетраене);

> пълно изключване на приема на каквито и да било други лекарства за 2 дни преди провеждане на изследването

очакваните лекарства и по време на фармакокинетичното изследване;

> изключване на употребата на алкохол, кофеин, наркотични вещества, концентрирани сокове;

> стандартен двигателен режим и дневен режим.

Здравословното състояние на доброволците, тяхното спазване на режима,

храненето, правилното вземане на кръвни проби и обработка се наблюдават от клинични изследователи.

Проучванията за биоеквивалентност се провеждат с единична доза (за предпочитане най-високата) от дадено генерично лекарство в дадена лекарствена форма, дори ако е заявено за регистрация в няколко дози. В случай на лекарствени форми с удължено действие, биоеквивалентността трябва да се проверява за всяка доза поотделно. Оценката на биоеквивалентността може да се основава както на данни, получени при еднократно приложение на лекарства, така и при тяхната многократна (курсова) употреба. В последния случай е необходимо субектите да получават лекарства в една и съща единична доза със същия интервал на дозиране (в съответствие с инструкциите за медицинска употреба на това лекарство) до достигане на стабилно състояние.

Характеристика на дизайна на проучванията за биоеквивалентност е, че всеки от субектите получава както изследваното лекарство, така и референтното лекарство. При подбор на доброволци в групи се дава предимство на метода на напречно сечение с произволно разпределение на доброволците.

Интервалът от време между приема на изследваното лекарство и референтното лекарство зависи от продължителността на циркулацията на лекарството в тялото и трябва да бъде най-малко 6 периода на полуживот (T 1/2) - Времето след края на първия период на обучение до началото на втория период на обучение, доброволците прекарват у дома, но трябва да се придържат към този зададен период.

3.5.4. ВЗЕМАНЕ НА КРЪВНА ПРОБА ПО ВРЕМЕ НА ИЗСЛЕДВАНЕ

БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Биоматериалът, в който трябва да се определи концентрацията на лекарството в изследванията за биоеквивалентност, е плазма, серум или цял

кръв. Схемата за вземане на проби, както при всяко фармакокинетично изследване, се определя от формата на кривата концентрация-време на лекарството. Колкото по-сложна е формата, толкова по-често трябва да се вземат проби. Времето за вземане на проби трябва да гарантира, че за всеки фрагмент от фармакокинетичната крива се получават няколко точки - най-малко две за фазата на първоначалното повишаване на концентрацията и най-малко пет за фазата на нейното намаляване. Общата продължителност на мониторирането на лекарствената концентрация трябва да бъде поне 4 пъти по-голяма от полуживота.

При вземане на кръвни проби трябва стриктно да се спазват следните условия:

> взема се кръв от кубиталната вена чрез специален кубитален катетър;

> първата порция кръв (първоначална, т.е. преди приема на лекарството) се взема сутрин на празен стомах 5-10 минути след инсталирането на катетъра в кубиталната вена;

> времето за последващо вземане на проби е в съответствие с програмата на изследването и зависи от фармакокинетиката на изследваното лекарство;

> кръвните проби са внимателно етикетирани (код на субекта, номер на пробата и име на лекарството);

> интервалът от време между вземането на кръв и обработката на кръвта не трябва да надвишава 5 минути;

> пробите от плазма или серум трябва да се съхраняват при температура не по-висока от -20 °C;

> първото хранене е разрешено не по-рано от 4 часа след приема на лекарството;

> в случай на непредвидени ситуации, които изключват възможността за „вземане на кръвна проба в зададен интервал от време, работата с този субект продължава, но криптираната епруветка остава празна.

3.5.5. МЕТОДИ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ЛЕКАРСТВА В КРЪВНИ ПРОБИ ПРИ ИЗСЛЕДВАНЕ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТТА

За определяне на концентрацията на лекарства в плазма, серум или цяла кръв могат да се използват различни методи (физико-химични, имунологични, микробиологични и др.), Даващи възможност за уверено проследяване на концентрацията на лекарството при избраните условия на фармакокинетиката. изследване, по-специално продължителността му и изпълнение на общите изисквания за селективност, точност, възпроизводимост.

Ако поради предсистемно елиминиране на лекарството, то не се открива в кръвта в непроменено състояние и (или) няма биологична активност (пролекарство), е необходимо да се определи концентрацията на биологично активния метаболит, а не на пролекарство.

3.5.6. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕН АНАЛИЗ

ДАННИ. ОЦЕНКА НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТТА

Оценката на бионаличността на лекарството или неговия основен биологично активен метаболит (ако изследваните лекарства са пролекарства) се основава на сравнение на стойностите на фармакокинетичните параметри, получени от анализа на кривите "концентрация C - време t" за изследваното лекарство и референтното лекарство.

Индивидуални стойности на площта под кривите "концентрация - време" - AUC (както в рамките на продължителността на наблюдение на концентрацията на лекарството - AUQ, така и в диапазона от 0 до ° ° - AUCL), максималната концентрация C max и времето за достигането му f max трябва да се изчисли според данните "концентрация - време", установени за всеки субект за всяко от изследваните лекарства. Стойностите на параметрите A11C g, C max и t max могат да бъдат оценени както чрез моделни методи (чрез описание на данните "концентрация на лекарството - време" чрез математически модел), така и чрез немоделни методи (най-големият на измерените стойности на концентрацията - C max и съответното време на наблюдавания максимум - imax). Стойността на AUC* се изчислява по метода на обикновените или логаритмични трапеци. Стойностите на AUCL се определят по формулата: AUCL = AUC t + C t /K el където C t и K e1 са изчислените стойности на концентрацията на лекарството в последната проба и съответно константата на елиминиране. За да се изчислят Ct и K ei, крайният (моноекспоненциален) участък на фармакокинетичната крива се описва с помощта на нелинеен регресионен анализ или уравнение с права линия в In C - t координатите с помощта на метода на линейна регресия.

При достатъчна продължителност на наблюдение, когато AUC t > > 80% AUCoo, стойностите на AUC* трябва да се използват за оценка на пълнотата на абсорбция на изследваното лекарство и при условие, че AUCj Последващият анализ на фармакокинетичните данни включва изчисляване на индивидуалните съотношения на AUC t или AUC, (съответно f и f - оценки на относителната степен на абсорбция) и C max (/") за всякакви лекарствени форми, съотношения C max /AUC* или C max /AUCoo като характеристики на степента на абсорбция - за конвенционалните форми и за формите с удължено действие - разликите между стойностите на C max и минималната концентрация C min, отнасящи се до интегралната средна концентрация C ss = AUC t / t, където t е продължителността на наблюдение на концентрацията на лекарственото вещество.

Оценката на биоеквивалентността се извършва според параметрите AUCf или AUC^, както и C max - за всякакви дозирани форми, според параметрите C max / AUC f или C raax / AUCoo - за конвенционалните форми и според параметъра (C max - C min) / C ss - за форми с удължено действие.

Лекарствата се считат за биоеквивалентни, ако 90% доверителен интервал за геометричната средна, изчислена за индивидуалните съотношения на логаритмично трансформираните стойности на всеки от изброените фармакокинетични параметри (с изключение на Cmax), за изследваното лекарство към тези за референтни лекарство, е в рамките на 0.80...1.25. За C max съответните граници са 0,70 ... 1,43. Границите на гореспоменатия доверителен интервал се изчисляват с помощта на два едностранни теста (за предпочитане по метода на Schuirmann) след логаритмична трансформация на стойностите на фармакокинетичните параметри.

Ако посоченият доверителен интервал за параметрите AUC* или AUCoo е извън посочените граници, продуктите се считат за небиоеквивалентни.

Един генеричен лекарствен продукт трябва да отговаря на следните изисквания:

• съдържа същото активно вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт;
• да е идентичен с оригиналния лекарствен продукт по сила на действие;
• има същите показания за употреба като оригиналния лекарствен продукт;
• да бъде биоеквивалентен на оригиналното лекарство (т.е. след перорално приложение същото количество от лекарството трябва да има същата концентрация в кръвта като оригиналното лекарство).

Ако лекарствата не са еквивалентни в биологичен смисъл поради различни техники на производство и / или наличието на различни помощни съставки и ексципиенти, тогава техният терапевтичен ефект може да се различава (нееквивалентност). Следователно, когато се сравняват лекарства от различни компании, основните фармакологични характеристики са концепциите за биоеквивалентност, фармацевтична еквивалентност и алтернативна, терапевтична еквивалентност.

Фармацевтично еквивалентни лекарствени продукти - препарати в една и съща лекарствена форма, които съдържат едни и същи активни вещества в едно и също количество, отговарящи на изискванията на същите или сходни стандарти. В Съединените щати лекарствените продукти се считат за фармацевтично еквивалентни, ако съдържат едни и същи активни съставки в една и съща дозирана форма, предназначени са за същия начин на приложение и са идентични по сила или концентрация на активни вещества.

Фармацевтични алтернативни лекарства - лекарства, които съдържат едно и също лекарствено вещество, но се различават по химичната форма на това вещество (те са различни соли, естери или комплекси на тези вещества), дозирана форма или сила на действие.

Биоеквивалентни лекарствени продукти - лекарства, които дават еднаква концентрация на активни вещества в кръвта и тъканите на тялото, когато лекарствата се прилагат в еднаква доза по един и същи начин.

В ЕС два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след приложение в същата моларна доза е подобна до степента, в която тяхната ефикасност и безопасност са по същество един и същ.

В САЩ биоеквивалентните лекарства се определят като фармацевтично еквивалентни или алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато са тествани при подобни експериментални условия.

Биоеквивалентността означава, че генеричните лекарства, които са биоеквивалентни на оригинала, осигуряват същия фармакодинамичен ефект, същата ефикасност и безопасност на лекарствената терапия.

Необходимо е изследване за биоеквивалентност, за да се потвърди качеството на генеричните лекарства и тяхното съответствие с оригиналното лекарство.

Биоеквивалентните препарати са предназначени да бъдат терапевтично еквивалентни.

Терапевтично еквивалентни лекарствени продукти - лекарства, които съдържат една и съща активна субстанция или лекарствено вещество и според резултатите от клиничните проучвания имат еднаква ефикасност и безопасност. При определяне на терапевтичната еквивалентност, изследваното лекарство се сравнява с лекарство, чиято ефикасност и безопасност вече са установени и общоприети.

Лекарствените продукти могат да се считат за терапевтично еквивалентни само ако са фармацевтично еквивалентни. В този случай може да се очаква те да имат същия клиничен ефект и същата безопасност, когато се прилагат на пациенти.

Концепцията за бионаличност е тясно свързана с концепцията за биоеквивалентност.

Бионаличност - част от лекарството, което навлиза в системното кръвообращение чрез екстраваскуларен път на приложение.

При интраваскуларно приложение лекарственото вещество напълно навлиза в кръвния поток и неговата бионаличност е 100%. При други начини на приложение (дори при интрамускулно и подкожно) бионаличността почти никога не достига 100%, тъй като лекарството трябва да премине през редица биологични клетъчни мембрани (стомашна лигавица, черен дроб, мускули и др.) и само част от него влиза системно кръвообращение. Ефектът на лекарството до голяма степен зависи от това колко голяма е тази част.

Фактори, влияещи върху бионаличността:

• начин на приложение на лекарството;
• Индивидуални характеристики на тялото на пациента;
• Състоянието на стомашно-чревния тракт, сърдечно-съдовата система, черния дроб, бъбреците;
• биофармацевтични фактори (дозирана форма, състав на ексципиентите, особености на технологията за производство на лекарства).

Препарати, съдържащи едни и същи лекарствени вещества, но произведени от различни фармацевтични компании, могат значително да варират в бионаличността. Разликите в бионаличността водят до разлики в терапевтичната ефикасност и различна честота и тежест на страничните ефекти.

Въпросите за взаимозаменяемостта на лекарствата са най-противоречивите и сложни въпроси на фармацевтичния пазар. Връзката между оригинални и генерични лекарства (или генерици) далеч не е розова.

Особености на патентната защита на оригинални лекарства

Всъщност компанията, разработила оригиналното лекарство, може да бъде разбрана. Колосалните средства, които се изразходват за търсене на молекула на лекарството, изследване на лекарството, пускането му на пазара, внимателно наблюдение на възможни неблагоприятни ефекти и взаимодействия, след няколко години, когато патентната защита продължава да действа, изглежда безвъзвратно загубени.

Едно генерично лекарство, което често започва да се възпроизвежда от няколко компании едновременно, "наследява" всички тези свойства, тези разходи за усилия, време и пари, като оригиналното лекарство. И произволно може да се твърди, че оригиналът винаги си остава оригинал, а възпроизведеното означава - само възпроизведено средство. Общото международно непатентовано наименование прави тези лекарства подобни на потребителя, а генеричното лекарство, поради обикновено по-ниската си цена, е по-привлекателно.

Производителите на оригинални фармацевтични марки защитават изключителните си права по различни начини, предимно чрез патентно право. Прилагането на патентна защита за конкретна молекула, лежаща в основата на лекарствено вещество, предвижда забрана за нейното възпроизвеждане за период, чиято продължителност е различна в различните страни, но средно

се равнява на 20 години. Трябва да се има предвид, че от началото на тестването на нова молекула до подаването на патент може да минат 10–15 или дори повече години, преди едно лекарство да се появи на пазара. По този начин производителят на оригиналното лекарство има на разположение средно до 5 години, за да компенсира разходите и да получи дивиденти от оригиналното лекарство. До края на този период, като правило, има опити, използвайки особеностите на патентното право и вратичките в него, да се удължи срокът на патентната защита. Например, през 1978 г. е получен основният патент за молекулата на омепразола, като се започне от края на 90-те години - за магнезиевата сол на омепразол, метод за лечение на заболявания на стомашно-чревния тракт, използвайки левовъртящия изомер на омепразол, S-енантиомера на магнезиевата сол на омепразол под формата на трихидрат, нова кристална форма на омепразол. Всеки от тези патенти позволи на разработчика да се справи с опитите да пусне на пазара генерични продукти на омепразол. Характеристиките на прилагането на патентното право се състоят в разграничението между такива понятия като генерично лекарство (или генерично) и копирано лекарство (копие).

Генерични лекарства и копия

Генерично лекарствосе отнася за лекарствен продукт, чиято патентна защита вече е изтекла. Съответно генеричното лекарство не е изключителна собственост на фармацевтичната компания, която го е разработила или е притежавала първия лиценз за пускането му на пазара.

Копия- това са лекарства, които се представят на пазарите на страни със слаба или никаква патентна защита на химичните молекули - активните съставки на лекарствата.

По същество разликата между копирано лекарство и генерично лекарство е само нарушение на законовите правила за възпроизвеждане на лекарствен продукт (нарушаване на правата на патентопритежателя).

В крайна сметка, в страните с развита патентна защита, потребителите се сблъскват с оригиналното лекарство и едва тогава генеричната линия трябва да спечели своето място на пазара.

В Русия ситуацията е малко по-различна. Първо, трябва да се вземе предвид делът на генеричните лекарства на руския фармацевтичен пазар (според различни източници от 78 до 95%). Пазарът на страните от Г-7 се формира както следва: в САЩ - 12% генерици, в Япония - 30%, в Германия - 35%, във Франция - 50%, в Англия - 55%, в Италия - 60%, в Канада - 64%.

Второ, традициите на съветската медицина и дългосрочното присъствие на пазара на изключително местни лекарства или лекарства, произведени в страните от бившия СИВ, провокираха известна промяна във възприемането на търговските марки. И така, Пирацетам за руските лекари е преди всичко възпроизведено лекарство Nootropil; Ко-тримоксазол е по-известен под името Бисептол; Renitek (еналаприл малеат) влезе в употреба под името на най-успешния си генеричен продукт на руския пазар - Enap; оригиналният ципрофлоксацин (Ципробай) се заменя с имената Цифран и Ципролет.

Така спецификата на пазара диктува възприемането на оригиналните имена, което обуславя субективния избор между оригиналното и генеричното в полза на второто.

Трето, както всяка страна с високо ниво на държавен протекционизъм в областта на медицината, Русия избира генеричните лекарства, защото са скъпи. Това обуславя и запълването с генерици на най-масовия сектор на медицината – shareware медицината.

Активната антигенерична политика, провеждана от разработчиците на оригинални лекарства, доведе до факта, че самият термин генеричен стана малко обиден. Това допринася за факта, че имплицитните характеристики на генеричното лекарство са неговото второкласно качество, недостатъчно познаване и неопределен профил на безопасност. Междувременно няма обективни основания за това.

Когато оценявате генеричните лекарства, трябва да имате предвид следното.

1. Генерикът съдържа същото активно лекарствено вещество (субстанция) като оригиналното (патентовано) лекарство.
2. Генеричното лекарство се различава от оригиналното лекарство по ексципиентите (неактивни съставки, пълнители, консерванти, оцветители и др.).
3. Разлики се наблюдават и в технологичния процес на производство на генерици.

Фармацевтична, биологична и терапевтична еквивалентност

Често терминът "генеричен" се заменя неправилно с термина "еквивалентно лекарствено вещество". Всъщност такъв термин е безсмислен, тъй като няма понятие за "еквивалентност на лекарствените вещества". Различават се следните видове еквивалентност: фармацевтична, биологична и терапевтична. В страните от ЕС и в САЩ се използват дефинициите за фармацевтична еквивалентност на лекарствените вещества.

През последните години интересът към генеричните лекарства се увеличи значително на руския фармацевтичен пазар. Това се дължи на намаляване на държавните разходи за лечение с увеличаване на оборота на генеричните лекарства. Генеричните лекарства също са по-достъпни за бедните. Разбира се, генеричните лекарства трябва да отговарят на същите стандарти за качество, ефикасност и безопасност, които се прилагат за оригиналните лекарства.Генерик (от англ. "generic" - паус) е лекарство, за което е доказана взаимозаменяемост с оригиналното лекарство по отношение на ефикасността и безопасност [СЗО]. Генерикът трябва да е еквивалентен на оригинала по отношение на неговите фармацевтични, фармакокинетични и фармакодинамични свойства като доказателствена база за неговата терапевтична еквивалентност ( FDA, Електронна оранжева книга, Одобрени лекарствени продукти с оценки за терапевтична еквивалентност, 20-то издание, 2000 г.) По този начин за държавна регистрация на генерично лекарство се изискват доказателства за неговата терапевтична еквивалентност с оригиналното патентовано лекарство.

Съществуват следните видове лекарствена еквивалентност:

фармацевтичен,
• фармакокинетика,
• терапевтичен.

Фармацевтично еквивалентни лекарства са: в една и съща лекарствена форма, съдържащи същите активни съставки в същото количество и концентрация. Фармацевтичната еквивалентност не винаги означава биоеквивалентност!

Това може да се дължи на разлики в ексципиентите и/или производствените процеси.

Терапевтична еквивалентност означава подобна на оригиналното лекарство ефикасност и безопасност на генеричното лекарство във фармакотерапията.

Терапевтичната еквивалентност е основното изискване за взаимозаменяемостта на лекарствата. За таблетираните генерични лекарства обикновено се признава признаването на терапевтична еквивалентност въз основа на фармакокинетична еквивалентност (биоеквивалентност). Фармакокинетичната еквивалентност (биоеквивалентност) е сходството на фармакокинетичните параметри. Министерство на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация 10.08.2004 г.): Две лекарства са биоеквивалентни, ако осигуряват същата бионаличност на лекарството.Така: две лекарства са биоеквивалентни, ако тяхната бионаличност, максимална концентрация и време за достигане (съответно Cmax и Tmax), както и тъй като площта под кривата (AUC) след прилагане на една и съща моларна доза с един и същи начин на приложение са сходни Какви са границите на разликата за горните фалшиви индикатори?

Лекарствата се считат за биоеквивалентни, ако границите на параметричния двустранен 90% доверителен интервал за съотношението на средните геометрични стойности на AUC и C max / AUC за изследваното лекарство и референтното лекарство са в диапазона от 80 - 125% и показателите на Cmax са в диапазона 70-143%.

Определянето на биоеквивалентността е основното изискване за регистрация на генерични лекарства, тъй като биоеквивалентните лекарства могат да се заменят едно с друго без корекция на дозата и допълнително терапевтично наблюдение (ако показанията и инструкциите за употреба са идентични.
ПРАВИЛА ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТТА.

Оценката на биоеквивалентността на лекарствата понастоящем се счита за основен метод за биомедицински контрол на качеството на генеричните лекарства. За извършване на такива изпитвания са одобрени следните:

Препоръки за изследване на бионаличността и биоеквивалентността (Бележка за ръководство за "Изследване на бионаличността и биоеквивалентността", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). Препратка към многоизточни (генерични) продукти) СЗО, 1999).

Правила за изследване на биоеквивалентността в Руската федерация:

Правила за провеждане на изследвания на биоеквивалентността на лекарствата (Фармакологичен държавен комитет на Министерството на здравеопазването и медицинската промишленост на Руската федерация. Протокол № 23 от 26 декември 1995 г.) Провеждане на качествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата. Насоки (одобрени от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация на 10 август 2004 г.)

За да се оцени терапевтичната еквивалентност на оригиналното лекарство и генерика, се използват следните методи:

Сравнителни фармакокинетични проучвания (изследвания за биоеквивалентност), включващи здрави доброволци, при които концентрацията на активната фармацевтична съставка и/или нейните метаболити се определя като функция на времето в различни биологични течности (плазма, кръв, серум или урина) с изчисляване на фармакокинетичните показатели под формата на AUC, Cmax, tmax;
• Сравнителни фармакокинетични изследвания при определени животни;
Сравнителни фармакодинамични и/или клинични проучвания с участието на пациенти (изследвания за терапевтична еквивалентност) Сравнителни изследвания in vitro (като доказателство за фармацевтична еквивалентност при наличие на доказана корелация между in vitro и in vivo показатели).

Не се провеждат изследвания за биоеквивалентност в случай на регистрация на фармацевтично еквивалентни лекарства:

когато лекарството се прилага парентерално под формата на воден разтвор, съдържащ същото биологично активно вещество в същата моларна доза като референтното лекарство; когато фармацевтично еквивалентни лекарства са разтвори (или прахове за приготвяне на разтвор) за перорално приложение (например: сиропи, еликсири и тинктури); когато фармацевтично еквивалентните препарати са газове; когато фармацевтично еквивалентните препарати са водни разтвори, т.е. съдържащи същото биологично активно вещество в същата моларна доза (напр. капки за очи, капки за уши, локални агенти, инхалатори за пулверизатори или спрейове).

Потвърждаването на еквивалентността in vivo (провеждане на изследване за биоеквивалентност) е необходимо в случаите, когато съществува риск от разлики в бионаличността на оригиналното лекарство и генерика (и в резултат на това - терапевтична нееквивалентност). Това се отнася за лекарствата:

за перорално приложение със системно действие с незабавно освобождаване при:
- лекарства за спешна помощ
-тясна терапевтична ширина (стръмна крива доза-отговор)
-документирани проблеми по отношение на бионаличността или биоеквивалентността, свързани с API или неговите форми за неорално и непарентерално приложение със системно действие (трансдермални пластири, супозитории, никотинови дъвки, тестостеронови гелове и интравагинални контрацептиви); с модифицирано освобождаване на системно действие ;
• не под формата на водни разтвори, несистемно действие (например за орално, назално, офталмологично, дерматологично или ректално приложение) без системна абсорбция.

В тези случаи еквивалентността се доказва чрез сравнителни клинични, фармакодинамични или дерматофармакокинетични и/или in vitro проучвания. Проучванията за биоеквивалентност са сравнителни фармакокинетични изследвания.Оценката на биоеквивалентността на всички лекарства (с изключение на токсичните лекарства) се извършва върху здрави доброволци.Валидирането на методите, оценката на вариабилността и оптимизирането на интервалите от време за вземане на проби са от голямо значение при провеждането на фармакокинетични изследвания. Обикновено отворено, двуфазно, кръстосано (изследвано и сравнително) рандомизирано изпитване се провежда с 18-24 (до 36) пациенти. Броят на изследваните лица се определя от вариабилността на фармакокинетичните параметри на лекарствата.

Между фазите на изследването трябва да има период на измиване, достатъчен за елиминиране на цялото лекарство от 1-вия етап на изследването. Кръвните проби трябва да се вземат с честота, достатъчна за оценка на Cmax, AUC и други параметри. Изборът трябва да се направи преди дозиране, най-малко 1-2 селекции преди Cmax, 2 селекции при Cmax и 3-4 селекции по време на фазата на елиминиране. Най-често за оценка на скоростта и степента на абсорбция в проучвания за биоеквивалентност се използва формата на кривата и площта под нея (Cmax, Tmax, AUC).

Статистическият метод за определяне на фармакокинетичната биоеквивалентност се основава на установяване на 90% доверителен интервал, който се доближава до логаритмично трансформираната средна популация (генеричен/сравнителен). 90% доверителен интервал за геометричната средна стойност на генеричния и сравнителния продукт трябва да бъде в диапазона на биоеквивалентност от 80 до 125%. Логаритмично трансформирани, зависими от концентрацията фармакокинетични параметри трябва да бъдат оценени с помощта на анализ на вариациите (ANOVA). Моделът ANOVA обикновено включва състав, период, последователност или пренасяне, като се вземат предвид субективните фактори.

При регистриране на генерични лекарства често възниква ситуация, когато за регистрация се заявяват различни дозировки в една и съща лекарствена форма. В този случай е разрешено изследване за биоеквивалентност с една (всяка) доза от генеричното лекарство, ако:

качественият състав на лекарствената форма, съдържаща различни количества от лекарството, е еднакъв; съотношението между съдържанието на лекарството и помощните вещества в лекарствената форма, съдържаща различни количества от лекарството, е еднакво; технологията на производство на лекарства, съдържащи различни количества от лекарството лекарството е едно и също; фармакокинетиката на лекарството е линейна в терапевтичния диапазон; кинетиката на разтваряне на лекарството за лекарства с различни дозировки е еквивалентна на

Фармакодинамични изследвания>Може да са необходими такива изследвания за биоеквивалентност:

ако количествен анализ на API и/или метаболити в биологични течности не може да се извърши с достатъчна точност и чувствителност, ако концентрациите на API не могат да се използват като заместител на крайните резултати за демонстриране на ефикасността и безопасността на дадено лекарство.

Например, за локални препарати няма жизнеспособна алтернатива на провеждането на проучвания за фармакодинамична биоеквивалентност. Променливостта на фармакодинамичните параметри винаги е по-висока от фармакокинетичните.Изследваната реакция трябва да бъде фармакологичен или терапевтичен ефект, който е важен за декларираната ефикасност и/или безопасност.

Сравнителни клинични изследвания

Когато не е възможно да се проведат фармакодинамични или фармакокинетични изследвания, трябва да се проведат клинични изпитвания, за да се докаже еквивалентността на лекарства от различни източници (генерици) и сравнителни продукти. Методологията за определяне на биоеквивалентността между лекарства в клинични изпитвания, включващи пациенти с терапевтичен краен резултат, не е толкова добре разработена, както при фармакокинетичните изследвания за биоеквивалентност. Могат обаче да бъдат идентифицирани някои важни точки, които трябва да бъдат включени в протокола:

целеви параметри, които обикновено представляват значими клинични резултати (базови данни и скорост на промяна); размерът на приемливите граници трябва да се определя за всеки отделен случай, като се вземат предвид определени клинични състояния. Те включват, но не се ограничават до естествения ход на заболяването, ефективността на съществуващите лечения и избрания целеви параметър. За разлика от проучванията за фармакокинетична биоеквивалентност (които използват стандартни граници), размерът на границите в клиничните изпитвания трябва да се определя индивидуално според терапевтичния клас и показанието; препоръчва се да се използват същите статистически принципи на доверителния интервал, както при фармакокинетичните проучвания.

Ин витро изследванияСрок биоуейвърсе отнася до процедурата за държавна регистрация на лекарства, когато досието (заявлението) е одобрено въз основа на доказателства за еквивалентност по начин, различен от in vivo проучвания за еквивалентност. Тестът за разтваряне, който първоначално беше (и все още се използва) като метод за контрол на качеството, сега се превърна в заместител на изследванията за еквивалентност на определени категории лекарства за перорално приложение. За такива състави (обикновено α-TLF твърди дозирани форми, съдържащи API с известни свойства), могат да се използват сравнителни in vitro проучвания за сходство на профила на разтваряне, за да се демонстрира тяхната еквивалентност. В този случай от голямо значение е биофармацевтичната система за класификация (BCS), която се основава на разтворимостта във вода и степента на проникване в чревната стена на активното вещество. Според SBC API се разделят на 4 класа:

Висока разтворимост, високо проникване; Ниска разтворимост, високо проникване; Висока разтворимост, ниско проникване; Ниска разтворимост, ниско проникване.

Чрез прилагане на теста за разтваряне и като се вземат предвид тези две свойства на API (разтворимост и пропускливост), може да се оцени скоростта и степента на абсорбция на API от TLF с незабавно освобождаване.
Въз основа на разтворимостта и пропускливостта на активната фармацевтична съставка, както и на характеристиките на разтваряне на твърдите лекарствени форми, използването на биофармацевтична система за класифициране елиминира необходимостта от провеждане на in vivo фармакокинетични проучвания за биоеквивалентност за определени категории лекарства с незабавно освобождаване. тест "ин витро" се провежда в следните случаи:

За заявен за регистрация лекарствен продукт в няколко дози (с изключение на дозата, изследвана за биоеквивалентност);
• За лекарствен продукт, произведен в нова производствена площадка;
За лекарствен продукт с модифициран състав на помощните вещества;
• За лекарство с продължително действие;
За лекарствен продукт, регистриран въз основа на изследване на сравнителна фармакокинетика и бионаличност при големи животни.

„ОЦЕНКА НА ЕКВИВАЛЕНТНОСТТА НА КИНЕТИКАТА НА РАЗТВАРЯНЕ Методично, степента на преход на лекарството в разтвор се определя при условията, описани за дадено лекарство в съответната фармакопейна монография за няколко (поне три) времеви точки, равномерно разпределени в интервала от време на изследването. Последната точка от профила трябва да съответства на момента, когато най-малко 90% от лекарството преминава в разтвор или фазата на насищане на процеса. × 100); където n е броят на времевите точки; i е количеството на лекарството което е преминало в разтвор от референтното лекарство в i-тата времева точка (средно, в проценти); i е количеството лекарство, преминало в разтвор от изследваното лекарство в i-тата времева точка (средно, в проценти) )” Взето от презентацията: „Съвременни изисквания за разработване на протоколи и докладване на клинични изпитвания за биоеквивалентност на генеричните лекарства” Александър Иванович Зебрев, ръководител на лабораторията IDKELS на ФГБИ „НЦ ЕСМП” MHSD

Статията е изготвена и въз основа на материали на СЗО относно теста за разтваряне, биоеквивалентността на лекарствата и системата за биофармацевтична класификация.