Първична билиарна цироза от етиология до лечение

Първична билиарна цироза (PBC) -

хронично прогресивно чернодробно заболяване с преобладаваща лезия на интрахепаталните жлъчни пътища и развитие на хронична интрахепатална холестаза, водеща до образуване на фиброза и цироза на черния дроб. Заболяването засяга предимно жени на млада и средна възраст (90% от пациентите), расови и национални характеристики не се отбелязват.

Разпространението на това заболяване, което преди се смяташе за рядко, в съвременните условия става много значително и възлиза на 3,5-15 случая на 100 хиляди души население. Увеличаването на заболеваемостта е свързано с подобряването на диагностичните методи, възможността за провеждане на автоматизирани биохимични изследвания на маркери за холестаза, както и определянето на антимитохондриални антитела (AMA) в ранните стадии на заболяването.

Етиология и патогенеза

Причината за заболяването не е изяснена. Обсъжда се значението на генетичната предразположеност, имунните нарушения, бактериалните, вирусните и други антигени в развитието на ПБЦ.

В полза на генетичните механизми на развитие на заболяването говорят данните за по-висока честота на ПБЦ в семейства, където вече има болен от ПБЦ. Например в Ню Йорк в такива семейства честотата на PBC е 1,3%, а в Лондон - 5,5%. Заболяването може да се предава от майка на дъщеря

Централен изследователски институт по гастроентерология

а във второ поколение се развива в по-млада възраст. В потвърждение на генетичния фактор се дават данни за откриването на AMA при 7% от роднините на пациенти с PBC (в популацията - само в 0,5% от случаите). Понастоящем връзката между развитието на PBC и откриването на определени антигени на главния комплекс за хистосъвместимост не се поставя под въпрос.

Тригерните фактори за имунопатологичната реакция при PBC могат да бъдат вирусни (хепатотропни вируси), бактериални (enterobacteria, Helicobacter) и други антигени (AH). Честотата на откриване на маркери на вируси на хепатит B, C и B в PBC е 5-17% (според TsNIIG - 21%). Но често заболяването се развива само в резултат на нарушение на имунорегулацията.

Същността на хипотезата за задействащата роля на вирусните и бактериалните антигени е следната: известно е, че има известно сходство между митохондриите на бозайниците и бактериите. По време на еволюцията много AGs, включително E2 антигена на човешката митохондриална вътрешна мембрана, остават силно запазени и присъстват в бактерии, дрожди и бозайници. Възможни са кръстосани реакции към АГ на епитела на жлъчните пътища и микроорганизми. Протеини, чувствителни към PBC-специфична AMA, се откриват в някои видове микроорганизми (Escherichia, Rickettsia) и очевидно са локализирани в стената им. Възможно е тези, открити в PBC

AMA първоначално са били насочени срещу ентеробактериофагни антигени, които се появяват при чревни инфекции. Има данни за висока честота на откриване на антиколретикулинови имуноглобулини клас А при пациенти с PBC, йерсиниоза и алкохолно чернодробно заболяване, което отразява реактивността на чревната имунна система и предполага наличието на неизвестен бактериален AH, който също може да бъде отключващи фактори в развитието на PBC. Установена е кръстосана реакция между Mycobacterium gordone и Е2 субединицата на комплекса пируват дехидрогеназа, основната имунна цел за AMA при PBC, но M. gordone не може да бъде открит в чернодробната тъкан.

При изследване на хепатобиоптични проби Helicobacter pylori се открива в чернодробната тъкан при всеки четвърти изследван човек с хронични холестатични заболявания. В 69% от случаите са открити антитела срещу H. pylori в кръвния серум на пациенти с PBC. Може да се предположи, че инфекцията с H. pylori стимулира автоимунен отговор при развитието на PBC.

В развитието и протичането на PBC важна роля играят нарушенията във функционалната активност на имунната система, по-специално на Т- и В-лимфоцитите, които регулират клетъчния и хуморален имунен отговор. Епителът на жлъчните пътища е инфилтриран с цитотоксични Т-лимфоцити.

Голямо значение в патогенезата на PBC се отдава на спектъра на произвежданите цитокини.

нови - биологично активни медиатори, които осъществяват взаимодействието на имунокомпетентните клетки помежду си и с други клетки. Различни цитокини селективно стимулират клетъчните субпопулации и експресията на мембранни молекули, което е необходимо за взаимодействието на имунокомпетентните клетки с епителните клетки на жлъчните пътища. Чрез цитокините естеството, дълбочината и

продължителността на възпалението и имунния отговор на организма. Според TsNIIG, при пациенти с PBC, в 76-97% от случаите, умерено повишено съдържание на цитокини с провъзпалителни (туморен некрозис фактор а, интерлевкин-6, интерферон-у) и противовъзпалителни свойства (интерлевкин-4 ) се определя. Концентрациите на тези цитокини се повишават с повишаване на биохимичната и имунологичната активност на заболяването, което потвърждава тяхната роля в поддържането и регулирането на възпалението при PBC.

Възможен директен механизъм на клетъчна смърт в PBC е апоптозата, осъществявана както от Т-хелперите, така и от секретираните цитокини. Апоптозата се определя като форма на програмирана клетъчна смърт с характерни морфологични и биохимични характеристики. Основните клетки, подложени на апоптоза в черния дроб на пациенти с PBC, са билиарни епителни клетки (за разлика от хепатоцитите при автоимунен хепатит). Апоптозата на епителните клетки в жлъчните пътища при PBC се определя значително по-често, отколкото при първичен склерозиращ холангит (PSC) и при здрави индивиди. Възможно е при PBC, за разлика от PSC, апоптозата да е вторична на възпалителното клетъчно увреждане.

Значението на хуморалния имунен отговор при PBC се потвърждава от високото ниво на секреция на имуноглобулини М (IgM) и автоантитела към различни субклетъчни структури, предимно към митохондриите. Тясната връзка между PBC и AMA е открита за първи път от Wochasie! a1. през 1966 г. Най-често в рутинната практика общите AMA се определят с помощта на метода на индиректна имунофлуоресценция (IFL), а през последното десетилетие е разработен високочувствителен метод на ензимен имуноанализ (ELISA) за определяне на отделни видове AMA. PBC се характеризира

откриване на антимитохондриални антитела към антигена М2 (AMAM2), произведени срещу антигени, разположени от вътрешната страна на митохондриалната мембрана под формата на комплекс от ензими (Е2 е субединица на комплекса пируват дехидрогеназа). AMAM2 се откриват при по-голямата част от пациентите с PBC (85-95%) и не са специфични за орган или вид. Според TsNIIG, при пациенти с PBC, AMAM2 е открит в периферната кръв чрез ELISA в 85,4% от случаите, тяхното съдържание е средно 250,2 ± 67,8 U / ml (от 40 до 1400 U / ml). Повишаването на нивото на AMAM2 корелира с повишаване на клиничната, биохимичната и имунологичната активност, достигайки максимум в етапи 3-4 на PBC, което потвърждава тяхната прогностична стойност.

В допълнение към откриването на AMA в кръвен серум, през последните години има работи за определяне на AMA в слюнка и урина. AMA са открити в слюнката при 9 от 12 PBC пациенти със серумна AMA. В урината AMA са открити при 71 от 83 (86%) пациенти с PBC и 71 от 78 (91%) пациенти с PBC, положителни за AMA. В контролната група, която включва 58 души с други чернодробни заболявания и здрави лица, АМА не са открити в нито един случай. Авторите предполагат, че използването на този метод за популационен скрининг ще позволи откриване на предклинични стадии на PBC.

Клинична картина

Развитието на заболяването се предшества от дълъг асимптоматичен период или протичане под прикритието на друго заболяване. Този факт служи като основа за разграничаване на асимптоматичния стадий на PBC. Като правило по това време няма физически промени, но в кръвта може да се открие леко повишаване на активността на алкалната фосфатаза (AP), гама-глутамил транспептидаза (GGTP). С помощта на IFL

общата AMA се откриват в диагностичен титър от 1: 40 и повече.

Болестта започва неусетно. Пациентите с PBC в ранните стадии се чувстват добре и остават работоспособни дълго време. Най-ранните и постоянни симптоми включват сърбеж – локален или дифузен, умерен или изразен. Понякога това е единственият симптом за няколко месеца или дори години. Сърбежът може да стане мъчителен и да причини хронично безсъние при пациентите, което води до умора, намалена работоспособност и качество на живот. При някои пациенти сърбежът се появява в по-късните етапи, но може да отсъства през целия период на заболяването.

Пожълтяването на склерата и кожата в малък брой случаи предхожда сърбежа на кожата, но обикновено се появява след няколко месеца или години, понякога тези симптоми се появяват почти едновременно. В ранните стадии на заболяването жълтеницата може да бъде вълнообразна, а в бъдеще често се отбелязва стабилната й прогресия.

Често пациентите се оплакват от повишена умора и болки в десния хипохондриум с различна интензивност.

При преглед се обръща внимание на сухота и пигментация на кожата, следи от надраскване, хиперкератоза на кожата (главно на долните крайници), наличие на ксантелазма на клепачите (много рядко на дланите и лактите). Заедно с това, повече от половината от пациентите по време на първото посещение при лекар разкриват хепатомегалия с различна тежест (значителна хепатомегалия не е типична), при една трета от пациентите - леко увеличение на далака. Оток, асцит, прояви на енцефалопатия се откриват, като правило, в терминалния стадий на заболяването.

Честотата на откриване на клинични симптоми (%) при пациенти с PBC (n = 150) по време на първична хоспитализация в Централния изследователски институт по човешки ресурси:

Слабост, умора 68.8

Загуба на тегло 24.6

Сърбеж по кожата с различна интензивност 75.8

Кожни промени (пигментация, 67.2

сухота, ксантелазма, ксантоми, следи от надраскване)

Пожълтяване на кожата 12.5

Хепатомегалия 87.7

Спленомегалия 46.7

Едемно-асцитичен синдром 11.7

Комбинация с автоимунни 29.7

заболявания и синдроми

Безсимптомно 7.0

При лабораторно изследване при пациенти с PBC се откриват характерни отклонения в биохимичния кръвен тест: значително повишаване на активността на алкалната фосфатаза, GGTP, умерено (3-5 пъти) - аланин аминотрансфераза (AlAT) и аспарагинаминотрансфераза (AsAT), повишаване на съдържанието на билирубин (в различна степен). При изследване на хуморалния имунитет в по-голямата част от случаите се установява значително повишаване на нивото на IgM (средно 6,2 ± 0,6 g / l). Откриването на AMAM2 е диагностично значимо. Пациентите с PBC често имат антинуклеарни (ANA) и антитела срещу гладката мускулатура (AGMA); често се определя от антифосфолипидни антитела, както и антитела срещу ретикулин и ендомизий. При клиничен кръвен тест често се отбелязва умерена анемия и повишаване на ESR.

Приблизително една трета от пациентите още по време на първото посещение при лекар разкриват инструментални признаци на портална хипертония: спленомегалия, промени в порталния кръвен поток, увеличаване на диаметъра на далачната и порталната вена, разширени вени на хранопровода.

PBC често се среща заедно с други автоимунни заболявания и синдроми. от

според TsNIIG най-често (31%) се откриват белодробни лезии под формата на фиброзиращ алвеолит. Една пета от пациентите имат заболявания на щитовидната жлеза: дифузна гуша и автоимунен тиреоидит. Доста често PBC се придружава от ревматоиден артрит - в 12,5%. В 1-3% се откриват синдром на Sjögren (сух синдром: кератоконюнктивит, ксерофталмия, ксеростомия), синдром на Raynaud и системна склеродермия.

Дългосрочната холестаза води до влошаване на усвояването на мастноразтворимите витамини, в резултат на което се развиват определени усложнения. Остеопорозата е най-честата (според ЦНИИГ - около 15%), свързана с нарушен метаболизъм на витамин D, участващ в метаболизма на калция. В 10% от случаите дефицитът на мастноразтворими витамини се проявява чрез трофични нарушения на кожата, лигавиците, зрително увреждане и полиневропатия. Стеаторея, която се счита за характерна при наличие на продължителна холестаза, беше отбелязана в нашите наблюдения в отделни случаи.

Хистологична картина

Иглената биопсия на черния дроб е от голямо значение в диагностиката на PBC, особено в асимптоматичния и ранен стадий на заболяването. На етапа на чернодробна цироза морфологичните промени стават по-малко специфични.

Разделянето на PBC на клинични и морфологични стадии е условно. Биопсичният материал показва признаци на най-малко два стадия на заболяването с преобладаване на един от тях.

При етапи 1-2 на PBC, биопсичните проби разкриват различна степен на увреждане на жлъчните пътища. Най-ранните промени трябва да се считат за дистрофия, разрушаване и десквамация на епитела на жлъчните пътища (картина на негнойни

деструктивен холангит). Характеризира се с образуването на грануломи. Прогресията на PBC се дължи главно на степента на деструкция на интрахепаталните жлъчни пътища.

На етапи 2-3 биопсията разкрива тубулна пролиферация, перидуктуларна фиброза и склероза с образуване на слепи септи.

За 4-ти етап на PBC е характерна картина на изразена микронодуларна цироза заедно с признаци, характерни за по-ранните етапи.

При PBC, както и при други заболявания, протичащи с холестаза, медта се отлага в черния дроб, но не в токсична форма. Много работи през последните години са посветени на еозинофилната инфилтрация на порталните трактове в PBC. Електронната микроскопия разкри наличието на апоптотични тела в проби от хепатобиопсия на пациенти с PBC, което потвърждава участието на процесите на апоптоза в увреждането на билиарните епителни клетки и хепатоцитите в PBC.

Диференциална диагноза

PBC трябва да се диференцира от автоимунен хепатит (AIH), първичен склерозиращ холангит (PSC), вирусен хепатит с холестаза (вирусен хепатит С, цитомегаловирусен хепатит и др.), алкохолен хепатит, индуцирано от лекарства чернодробно увреждане, саркоидоза и др.

При AIH се отбелязват високи (8-10 пъти или повече от нормалните) нива на AST и ALT, нивото на IgO се повишава значително, откриват се ANA, AGMA. Повишаването на нивото на маркерите за холестаза не е типично.

Диагнозата PSC се установява въз основа на характерния модел на ретроградна холангиопанкреатография или магнитно-резонансна холангиография при липса на AMA.

За да се изключи вирусна инфекция

черен дроб, всички пациенти трябва да определят маркерите на вирусен хепатит.

Въз основа на анамнезата се установява холестаза, причинена от приема на наркотици или алкохол.

Комбинацията от различни екстрахепатални клинични прояви (увреждане на белите дробове, лимфните възли, костната и нервната система, миокарда, очите) с промени в лабораторните параметри (ниво на калций в кръвта, активност на конвертиращия ензим и др.) изисква изключване на саркоидоза.

Критерии за диагностициране на PBC:

Женски пол (90% от случаите);

Оплаквания от слабост, пруритус, жълтеница;

Наличието на умерена хепатомегалия с неизвестен произход;

Промени в кожата (хиперпигментация, ксантелазма, следи от разчесване);

Повишени GGTP, алкална фосфатаза, IgM в кръвния серум;

Откриване на AMA в кръвния серум;

Хистологични признаци на PBC в биопсия с определяне на AMA чрез имунохистохимичен метод в чернодробната тъкан;

Наличието на екстрахепатални системни прояви.

Курс и прогноза

Варианти за дебют на заболяването

Анализът на данните от анамнезата и клиничните симптоми на пациенти с PBC, наблюдавани от нас в TsNIIG, ни позволи да идентифицираме няколко варианта за началото на заболяването.

Най-често PBC дебютира със сърбеж (76%), много по-рядко с жълтеница (12,5%).

Много по-рядко първите прояви на PBC са усложнения на чернодробна цироза (едематозно-асцитичен синдром - 11,7%, кървене от варици на хранопровода - 1,5%) и екстрахепатални системни прояви (ревматоиден артрит).

рит, автоимунен тиреоидит, синдром на Рейно и др.) - 1,5%.

При 7% заболяването е диагностицирано в клинично асимптоматичен стадий.

Опции за курса на PBC

Класическата клинична картина на PBC включва сърбеж с различна интензивност, откриване на AMA в кръвния серум, леко или умерено повишаване на аминотрансферазната активност (2-3 пъти по-висока от нормалното).

През последните години има значително увеличение на интереса към пациенти с PBC, които нямат AMA в кръвния серум, така наречените AMA-отрицателни пациенти, които съставляват 5-15% от всички пациенти. Някои чуждестранни учени разграничават група AMA-отрицателни пациенти в отделна нозологична единица - автоимунен холангит (AIC). Тази патология се характеризира с всички клинични и хистологични признаци на PBC, но AMA не се откриват в кръвния серум. Някои автори посочват наличието на високи титри на ANA и AGMA в кръвния серум на такива пациенти (1: 160 или повече). Съществува гледна точка, според която AIH е ранен стадий на PBC. В сравнително проучване на групи пациенти с PBC, серонегативни и серопозитивни за AMA, беше установено, че честотата на поява на DR.p1*08 и DQP*04 клас II HLA гени е значително по-висока при AMA-положителни пациенти с PBC в сравнение с контролата (14,9 и 6,5%), а в групата на АМА-отрицателните пациенти тези гени не са открити. Възможно е автоимунният отговор под формата на образуване на AMA при определена група пациенти да е генетично обусловен.

Някои пациенти може да имат клинични прояви и/или хистологични характеристики, характерни както за PBC, така и за AIH. За описание на тези случаи най-често се използва терминът "кръстосан синдром" (синдром на припокриване). Честотата на този синдром е 6-15%.

По този начин могат да се разграничат следните варианти на хода на PBC:

1) класически AMAM2-положителен;

2) AMAM2-отрицателен;

3) кръстосан синдром на PBC и AIH (синдром на припокриване).

При пациенти с асимптоматичен ход на заболяването прогнозата не се различава от тази в популацията. Продължителността на живота на тези пациенти е 15-20 години или повече.

С появата на клинични симптоми прогнозата се влошава, средната продължителност на живота е около 12 години.

Предложени са различни прогностични модели за пациенти с PBC. Най-популярният модел, разработен в Mayo Clinic, взема предвид възрастта на пациента, серумните нива на билирубин и албумин, протромбиновото време и наличието или отсъствието на асцит. През последните години преживяемостта на пациентите с PBC е по-висока от очакваната от модела Mayo, което се свързва с честото диагностициране на заболяването в ранните стадии.

В клиничната практика, за да се оцени прогнозата, е достатъчно лекарят да определи концентрацията на билирубин в кръвния серум на всеки шест месеца. Увеличаването му показва прогресирането на заболяването.

Курсът на PBC е непрекъснато прогресиращ, има постепенно увеличаване на жълтеницата и образуването на цироза на черния дроб, последвано от декомпенсация под формата на разширени вени на хранопровода, разширяване на порталните и далачните вени, появата на едематозни- асцитичен синдром, нарушена белтъчно-синтетична функция на черния дроб и увеличаване на хепатоцелуларната недостатъчност. Активността на ензимите за холестаза и цитолиза може да намалее в по-късните етапи на PBC поради намаляване на функциониращата маса на черния дроб.

нито едното. В терминалния стадий сърбежът също може да намалее. Пациентите умират от кървене от разширени вени на хранопровода или със симптоми на нарастваща хепатоцелуларна недостатъчност.

Пациентите с PBC имат повишен риск от развитие на холангиокарцином и хепатоцелуларен карцином и следователно трябва да бъдат наблюдавани внимателно. От 1692 пациенти с PBC, наблюдавани в клиниката Mauo през 1976-1985 г., 114 са имали първичен рак на черния дроб. Рискът от развитие на хепатоцелуларен карцином в късните стадии на PBC е сравним с този при цироза, свързана с вируса на хепатит С.

Патогенетична терапия

Целта на провежданата патогенетична терапия при ПБЦ е да забави прогресията на заболяването, да подобри качеството на живот и да увеличи неговата продължителност.

В момента употребата на урсодезоксихолева киселина (UDCA) е призната за най-ефективна. Основните ефекти на UDCA при лечението на холестатични чернодробни заболявания се дължат на холеретични, антиапоптотични и имуномодулиращи механизми. Употребата на лекарството в дневна доза от 13-15 mg / kg в продължение на 3 месеца или повече води до подобряване на благосъстоянието и положителна динамика на лабораторните тестове в ранните стадии на PBC.

Обобщавайки резултатите от лечението на PBC, LeuBsverg и. (2001) предоставя данни, че монотерапията с UDCA допринася за нормализиране на биохимичните показатели при 33% от пациентите след 3-5 години от началото на лечението. При непълен биохимичен отговор прогресията на заболяването се отбелязва в 28% от случаите, а при пълен биохимичен отговор - само в 5%. При пациенти с непълен биохимичен отговор,

Препоръчва се UDCA да се използва в комбинация с имуносупресори.

Дадени са данни за 2-годишно лечение на пациенти с PBC с комбинация от UDCA и сулиндак (нестероидно противовъзпалително лекарство) в доза от 100-300 mg / ден. При пациенти, лекувани със сулиндак, активността на алкалната фосфатаза, GGTP, както и съдържанието на IgM и намалява значително в сравнение с групата на монотерапия с UDCA и непълен биохимичен отговор.

Като патогенетичен агент при лечението на пациенти с PBC се използва и адеметионин, който повишава течливостта на клетъчните мембрани, повишава тяхната устойчивост към цитотоксичните ефекти на жлъчните киселини, свободните радикали и други токсични агенти.

При пациенти със синдром на припокриване на PBC и AIH се използват глюкокортикостероиди (GCS) в комбинация с UDCA - преднизолон 20-30 mg / ден, последвано от намаляване до поддържаща доза от 5-10 mg / ден. GCS предизвикват регресия на клиничните симптоми, подобряване на хистологичните и биохимичните параметри, подобряване на качеството и увеличаване на продължителността на живота. В ход е проучване за едновременната употреба на кортикостероиди и бифосфонати (алендронат, етидронат) с цел намаляване на риска от тежка остеопороза.

Други имуносупресивни лекарства.

Многобройни контролирани проучвания показват липсата на значителен положителен ефект върху продължителността на живота на пациентите с азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, D-пенициламин, колхицин. В същото време страничните ефекти на някои от тях са толкова сериозни, че тези лекарства в момента не се препоръчват за лечение на пациенти с PBC.

Има доклад за използването на ново имуносупресивно лекарство, което селективно и обратимо инхибира функцията на Т-лимфоцитите. Прием в тези

12 месеца микофенолат мофетил (2 g/ден) в комбинация с UDCA (1 g/ден) допринася за значително намаляване на активността на алкалната фосфатаза и възпалителни промени в чернодробната тъкан. Авторите предлагат тази комбинация от лекарства да се използва за дългосрочно лечение на пациенти с PBC, включително тези в асимптоматичен стадий.

Като алтернатива на преднизолон, който засилва проявите на остеопороза, се дават данни за лечението с будезонид - ново поколение GCS, чиято системна циркулация е 20% (за преднизолон - 80%, метилпреднизолон - 87%, хидрокортизон - 58%). При дневна доза от 3-9 mg/ден, будезонидът намалява количеството на CD3+, CD4+, CD8+ и други лимфоцитни популации с 60%, което съответства на ефективността на 16-32 mg/ден преднизолон. Двугодишното лечение с UDCA в комбинация с будезонид (9 mg/ден) показва значително намаляване на основните показатели за цитолиза и холестаза, както и подобрение на хистологичната картина в сравнение с UDCA самостоятелно (с минимален риск от намаляване на костта минерална плътност).

През последните години еозинофилната инфилтрация на порталните пътища при пациенти с PBC играе важна роля. В тази връзка е уместен докладът за лечението на малка група пациенти с PBC с пранлукастом, антилевкотриеново лекарство, използвано при бронхиална астма и атопичен дерматит. При всички 12 пациенти са получени положителни резултати: след 1, 2 и 6 месеца лечение активността на AP, GGTP и съдържанието на IgM и IgO намаляват.

Необходими са допълнителни проучвания за оценка на ефекта на всички горепосочени лекарства.

Симптоматично лечение

Симптоматичното лечение на PBC е насочено към намаляване на сърбежа,

укрепване на костната тъкан, премахване на последствията от дефицит на жлъчка в червата.

За намаляване на сърбежа на кожата се използват лекарства, които намаляват потока на жлъчни киселини в ентерохепаталната циркулация: йонообменни смоли (вазозан, квестран, холестирамин), други адсорбенти (ентеросгел, полифепан). Употребата на фенобарбитал (индуктор на микрозомално окисление) е ограничена от изразен седативен ефект. Блокерите на хистамин β-рецепторите (тавегил, диазолин, пиполфен) имат краткотраен ефект. Използването на екстракорпорални методи се разширява, особено в случаите на комбинация от интензивен пруритус с хиперхолестеролемия. Тези методи дават бърз, но нестабилен ефект, използването им е ограничено от високата цена.

При наличие на остеопороза се използват препарати на витамин В3 в комбинация с калций (алфакалцидол) и други лекарства.

За да се компенсира дефицитът на мастноразтворими витамини, на пациентите се предписват техните синтетични аналози. Дозите, начина на приложение и продължителността на лечението се определят индивидуално в зависимост от степента на хиповитаминозата.

Трансплантация на черен дроб

Методът на избор в терминалния стадий на PBC е чернодробна трансплантация. Показания за чернодробна трансплантация при PBC (Leubiciner I., 2001):

Намален протромбинов индекс под 30%;

Нарастваща чернодробна енцефалопатия;

Асцит, устойчив на лечение;

Намаляване на обема на черния дроб под 800 cm3 (според ултразвук);

Неефективно лечение на пруритус.

Тежката остеопороза, рязкото влошаване на качеството на живот също могат да послужат като основа за чернодробна трансплантация.

Непосредствените и дългосрочни резултати от чернодробна трансплантация при пациенти с PBC се оценяват като добри. Сърбежът по кожата, жълтеницата, асцитът и проявите на чернодробна енцефалопатия бързо намаляват. Поради постоперативната имуносупресивна терапия, тежестта на остеопорозата първоначално се увеличава, но след това се стабилизира. Преживяемостта на пациентите в рамките на 5 години след трансплантацията, според големите европейски центрове, достига 85-90%. Повечето пациенти (до 80%) след успешна чернодробна трансплантация напълно възстановяват работоспособността си. В следоперативния период 10-15% от пациентите показват появата на хистологични признаци на PBC без клинични симптоми. Необходимостта от повторна трансплантация възниква при около 10% от пациентите.

Голованова Е.В. Диагностична и прогностична стойност на антимитохондриални антитела и цитокини при първична билиарна цироза: Дис. ... канд. пчелен мед. науки. М., 2003. 168 с.

Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Автоимунни чернодробни заболявания в практиката на клинициста. М., 2001. 102 с.

Leishner U. Практическо ръководство за заболявания на жлъчните пътища: Per. с него. М., 2001. 256 с.

Podymova S.D. Съвременни идеи за патогенезата и лечението на интрахепаталната холестаза // Рус. пчелен мед. списание 2001. Т 3. № 2. С. 66-69.

Sherlock S., Dooley J. Болести на черния дроб и жлъчните пътища: Per. от английски. М., 1999. 859 с.

Яковенко Е.П., Григориев П.Я., Агафонова Н.А. и др.. Интрахепатална холестаза - от патогенезата до лечението // Практик. 1998. № 13. C. 20-23.

Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Синдром на припокриване на автоимунен хепатит с първична билиарна цироза: клинични характеристики и отговор на терапията // Hepatol. 1998. Т. 28. № 2. С. 296-301.

Фауст Т. У. Рецидивираща първична билиарна цироза, първичен склерозиращ холангит и автоимунен хепатит след трансплантация // Liver Transpl. 2001. № 11. Доп. 1. С. 99-108.

Ким У.Р., Линдор К.Д., Лок Г.Р. et al. Епидемиология и естествена история на първична билиарна цироза в американска общност // Gastroenterol. 2000. V. 119. No. 6. P 1631-1636.

Liermann G.R.F., Evangelista G.C., McMaster P et al. Трансплантация за първична билиарна цироза: ретроспективен анализ на 400 пациенти в един център // Hepatol. 2001. V. 33. No. 1. P 22-27.

Миягучи С., Ода М., Сайто Х. и др. Нов терапевтичен подход при пациенти с първична билиарна цироза: антиеозинофилна стратегия // Hepato-Gastroenterol. 1998. V. 45. No. 23. P 1457-1461.

Nijhawan PK., Therneau T.M., Dickson E.R. et al. Честота на рак при първична билиарна цироза: опитът на Mayo // Hepatol. 1999. № 29. С. 1396-1398.

Tanaka A., Borchers A.T., Ishibashi H. и др. Генетични и семейни съображения за първична билиарна цироза // Amer. J. Gastroenterol. 2001. Т. 96. № 1. С. 8-15.

Фразата "цироза на черния дроб от четвърта степен" обикновено предизвиква шок, погрешни асоциации с алкохолизъм, мисли за предстояща смърт и почти истерия. „Поставиха му диагноза цироза на черния дроб. Колко дълго да живеем и какво да правим? Всъщност има много разновидности на цироза на черния дроб със сложна класификация и причинени от огромен брой причини. Но какво е цироза 4? Четвъртата степен точно обозначава PBC - Първична билиарна цироза - най-коварната от всички цирози на черния дроб.

• Първична билиарна цироза на черния дроб
• 4 степени на PBC
  • Първа степен - предклинична
  • Втора степен - клинична
  • Трета степен - субкомпенсирана
  • Четвърта степен - терминална
• Продължителност на живота

Първична билиарна цироза на черния дроб

PBC е автоимунно заболяване. По все още неясна причина човешката имунна система се проваля и:

• възникват антимитохондриални антитела, които атакуват клетките на стените на жлъчните пътища вътре в черния дроб;
• в резултат на това здравите клетки на тези портални пътища се възпаляват и секрецията и изтичането на жлъчна течност се влошава;
• в резултат на това черният дроб е засегнат от собствените си токсини и намалява всички свои функции;
• настъпват необратими промени - чернодробните клетки се заменят с фиброзни белези, големи и малки възли.

Докато медицинската наука не е доказала, но теорията е, че автоимунният процес се задейства от хормонална недостатъчност, следователно PBC обикновено е „болест на жени на средна възраст 40-50“. Рядко, но има случаи на заболяването при мъже и млади жени.

Вече е установено, че първичната билиарна цироза може да се унаследява от 1 ред, а също и да бъде следствие от напреднал ревматоиден артрит. Има голяма вероятност от развитие на този тип цироза при пациенти с вродена непоносимост към глутен (зърнен протеин).

4 степени на PBC

Първа степен - предклинична

Няма специфични признаци на заболяването. Характерни са леки оплаквания от летаргия и дискомфорт в дясната страна. Но обръща внимание на сърбежа на кожата, който започва да се намесва, което се случва след процедури с топла вода или през нощта. Всъщност заболяването на този етап може да се разпознае само чрез кръвен тест - билирубинът и протромбиновият индекс намаляват. Животът в този стадий на заболяването е лесен и приятен. Колко ще продължи този период...

Втора степен - клинична

Появява се клиника: черният дроб започва да се увеличава по обем, болката в хипохондриума рязко се влошава, диария и атаки на гадене се добавят към честото образуване на газове. Апатичните настроения са ясно изразени и апетитът изчезва. Ранната диагноза е възможна при кървене на венците и/или внезапна поява на кървене от носа. Има леки симптоми на чернодробна енцефалопатия (влошаване на мозъчната функция).

На този етап цирозата може да бъде "консервирана" и да се възползва от невероятен дар от природата - здравите чернодробни клетки ще се увеличат по размер и ще изпълняват напълно целия функционален обем от работа, който е присъщ на здравия черен дроб.

Трета степен - субкомпенсирана

Нарастването на обема на самия орган спира, процесът на дегенерация на чернодробната тъкан започва активно. Теглото и обемът на тялото на пациента рязко намалява. Към болката, метеоризма и диарията се добавя асцит - свободна течност в коремната кухина. Горното кръвно налягане пада под 100. Не е необичайно да се появят синини след лек натиск върху кожата. При мъжете млечните жлези могат да започнат да растат. При добра прогноза може да бъде показана операция за създаване на нови пътища на кръвния поток и отстраняване на абдоминалната течност. Така че ще трябва да преживеете третия етап не само у дома, но и в клиниката.

Четвърта степен - терминална

Но да преживее 4-ти стадий на някоя от цирозите е много трудно не само за пациента, но и за неговите близки. Последният стадий на цироза на черния дроб се характеризира със следните показатели - черният дроб рязко намалява по размер. Към всички тези прояви се добавя изразен асцит. Пациентите страдат от изразени симптоми на чернодробна енцелопатия: съзнанието е объркано, логическото мислене е затруднено; има пляскащ тремор на ръцете, миризма на чесън от устната кухина, настъпва промяна в съзнанието на индивида.

Кървенето от носа, венците или травматичните порязвания стават продължителни и обилни. Съществува постоянен риск от вътрешно венозно кървене и тромбоза на порталната вена. От особена опасност са постоянно отварящите се язви в стомаха и дванадесетопръстника.

Цирозата може да дегенерира в рак на черния дроб. Пациентът може да изпадне в така наречената чернодробна кома. Преследват го перитонит и пневмония.

В последния етап от хода на заболяването пациентът се нуждае от чести хоспитализации, постоянни грижи и се прехвърля на инвалидност от първа група.

Продължителност на живота

PBC заболяването се характеризира с бавна прогресия и в момента се диагностицира лесно, ако се правят редовни медицински прегледи. В ранните етапи (1-2) заболяването практически спира в развитието си и се постига стабилна компенсация. Но пациентите с етап 3 не трябва да се отказват, а стриктно да следват графика на планираните хоспитализации, режима на лечение и общите препоръки:

Ако лечението на цироза на черния дроб се лекува по някакъв начин, продължителността на живота и развитието на заболяването от етап 2 до етап 4 ще отнеме около 6 години.

При отговорен подход към лечението, радикална промяна в начина на живот, този период може да бъде удължен до 30 години, но ако се игнорира напълно, пациентът може да умре в рамките на 1 година, тъй като без специфично лечение цирозата на черния дроб се развива лавинообразно.

Лечението на цироза на черния дроб от 4-та степен, уви, е невъзможно и може да се постигне само чрез трансплантация на донорен орган. Времето за такова животоспасяване е ограничено до месеци и пациентът ще трябва да живее в интензивно отделение.

Лекарите използват таблицата на системата за класификация на Childe Turcott Pugh и таблицата за оценка на критериите SAPS, за да определят по-точно продължителността на живота.

Предпазете се от неприятни инциденти с фатален изход - всяка година се подлагайте на пълен медицински преглед. Ако сте били диагностицирани с цироза на черния дроб навреме, тогава колко остава да живеете зависи от вас.

Видове и стадии на чернодробна цироза

Скоростта на прогресиране на чернодробната цироза зависи от причината и адекватността на лечението, така че последният стадий на заболяването може да не настъпи. Ако се елиминира влиянието на етиологичния фактор, функционирането на останалите хепатоцити се възстанови чрез терапевтични мерки, тогава симптомите могат да бъдат намалени и прогнозата да се подобри.

Обратно, компенсираният процес може бързо да премине в терминалния стадий на чернодробна цироза при липса на лечение или при добавяне на нов етиологичен фактор. Например злоупотреба с алкохол на фона на вирусен хепатит.

Цирозата на черния дроб е морфологично необратим процес, чието развитие може да бъде спряно, ако получите адекватно лечение и се откажете от лошите навици.

В момента се разработват методи за терапевтични ефекти, които могат да обърнат развитието на фиброзата. Резултатите от тези проучвания са обнадеждаващи.

Разновидности на цироза на черния дроб

Морфологичната основа на всяка цироза е увреждане и смърт на хепатоцити, капилярно увреждане, разрушаване на жлъчните пътища, пролиферация на съединителната тъкан. Симптомите на заболяването могат да варират не само в зависимост от стадия на цироза, но и от вида му. В момента се разграничават следните видове чернодробна цироза:

1. вирусна етиология - развива се в резултат на хроничен вирусен хепатит;
2. алкохолна цироза на черния дроб - предшества се от алкохолна стеатохепатоза (мастна дегенерация на черния дроб);
3. първична билиарна цироза - тя се основава на асептично възпаление на жлъчните пътища, в резултат на което те се затварят, има нарушение на жлъчната секреция. Причината за развитието на процеса е неизвестна, но някои признаци позволяват да се постави на равна нога със системни заболявания на съединителната тъкан. Жените на средна възраст са по-податливи на тази форма на заболяването, един от първите симптоми е мъчителен сърбеж по кожата;
4. вторична билиарна цироза - развива се поради припокриване на големи жлъчни пътища (камък, тумор, стриктура). От момента на възникване може да се прояви жълтеница;
5. сърдечна цироза на черния дроб - прогресира на фона на застойна сърдечна недостатъчност. Придружен от други симптоми на сърдечно увреждане;
6. автоимунно - черният дроб е засегнат в резултат на атака на хепатоцитите на собствената му имунна система. Предшества се от автоимунен хепатит. Характеристика на този вид е наличието на екстрахепатални лезии при липса на маркери на вирусна инфекция, както и добър отговор на глюкокортикоидна терапия;
7. токсични - от излагане на лекарства, промишлени отрови и други вещества, водещи до смърт на хепатоцити;
8. развиващи се на фона на вродени метаболитно-дистрофични заболявания (хемохроматоза, дефицит на алфа-1-антитрипсин и др.);
9. на фона на тромбоза в системата на чернодробните вени (болест на Budd-Chiari), което води до нарушено изтичане на кръв и развитие на конгестивни процеси;
10. метаболитни и храносмилателни (със затлъстяване, захарен диабет). Предшества се от неалкохолна стеатохепатоза;
11. криптогенни - с неизвестна причина.

Някои форми на цироза могат да се развият без предшестващ хепатит. Процесът започва веднага с фиброза. Например алкохолна, метаболитно-хранителна или цироза на фона на вродени заболявания.

Клинични и лабораторни стадии на цироза

Когато става въпрос за етапите на чернодробната цироза, най-често се говори за класификацията на Child-Pugh. Той взема предвид тежестта на следните симптоми: асцит (натрупване на течност в коремната кухина), енцефалопатия (нарушена мозъчна дейност поради интоксикация), хипербилирубинемия (повишено ниво на билирубин в кръвта поради запушване на изтичането на жлъчка), хипоалбуминемия (намаляване в синтеза на албумин от черния дроб), нарушение на съсирването на кръвта.

Тези симптоми се оценяват по триточкова скала в зависимост от нивото на лабораторните показатели (билирубин, албумин, PTI) или от степента на клинична тежест (асцит, енцефалопатия). Сборът им се събира. Броят на точките съответства на определен клас:

• клас А - 5–6 точки;
• клас B - 7–9 точки;
• клас C - 10–15 точки.

Строго погледнато, тази класификация отразява степента на чернодробна недостатъчност, която се развива поради загубата на функциониращи хепатоцити. Но тя корелира доста ясно с клиничните етапи:

• клас А - компенсиран - съответства на началния стадий на чернодробна цироза;
• клас В - субкомпенсиран - междинен стадий;
• клас С - декомпенсиран - последният стадий на цироза.

Съществува и статистически потвърдена зависимост на прогнозата от класа Child-Pugh. При здравословен начин на живот и правилно лечение е възможно да се постигне подобрение в представянето и прехода на цирозата към предишния клас. Това не означава обратно развитие на процеса, но показва частично възстановяване на чернодробната функция и подобряване на прогнозата.

Микроскопска картина на промени в черния дроб

Най-надеждната оценка на степента на фиброза и броя на функциониращите хепатоцити и следователно на оставащия функционален резерв и стадия на цироза на черния дроб може да се направи с биопсия. Етапи на фиброза:

• F0 - няма фиброза - това е нормата;
• F1–F3 - фиброза с различна тежест;
• F4 - самият стадий на цироза с преструктуриране, клинично проявен с тежка чернодробна недостатъчност.

Ако при цироза се наблюдава повишаване на активността на инфекциозно-възпалителния процес, тогава клинично това е придружено от симптоми на обостряне на заболяването, а морфологично могат да се появят признаци на активност, както при хепатит. Тежестта на фиброзата и степента на активност на възпалението не винаги корелират помежду си. Но всяко обостряне води до влошаване на фиброзните промени.

Всяко обостряне на възпалителния процес в черния дроб води до прогресия на цирозата. Ето защо е важно да се спазват всички препоръки за лечение.

Съществува и разделение на чернодробната цироза според морфологичната структура на чернодробната тъкан на едронодуларна, дребнонодуларна и смесена.

Клинични прояви на началния и средния стадий на цироза

Първоначалният стадий или компенсираната цироза на черния дроб обикновено не притеснява пациента. Възможна е тежест в дясното подребрие, астенични оплаквания. При преглед понякога се откриват "малки чернодробни признаци": паяжини на кожата и палмарна еритема - зачервяване на дланите в областта на хълмовете.

При лабораторни изследвания се определят първоначалните прояви на чернодробна недостатъчност - намаляване на синтеза на протеини, компоненти на системата за коагулация на кръвта. Понякога се повишава нивото на билирубина в кръвта, както и нивото на алкалната фосфатаза, GGT и други маркери на холестаза. С продължаващото разрушаване на хепатоцитите нивото на AlAt, AsAt се повишава.

Инструментално определени разширени вени на хранопровода - първоначалната проява на портална хипертония. Често служи като диагностичен критерий за прехода на хроничен хепатит към цироза.

Откриването на варици на хранопровода прави възможно диагностицирането на портална хипертония дори при липса на други прояви на цироза.

Най-благоприятна е компенсираната цироза. Ако се диагностицира на този етап, пациентът има шанс да живее достатъчно дълго при правилно лечение.

Субкомпенсираната цироза се проявява със същите клинични, лабораторни и инструментални признаци, само в по-голяма степен на тежест. Присъединяват се признаци на чернодробна енцефалопатия - нарушение на съня, концентрация на вниманието. Прогресията на порталната хипертония е придружена от подуване на корема, разхлабени изпражнения, метеоризъм.

Този етап е междинен. Ако ефектът на етиологичния фактор не се елиминира и не се предпише терапия, тогава бързо преминава в последния стадий на чернодробна цироза.

Проявата на заболяването в последния етап

Цирозата на черния дроб в стадия на декомпенсация се проявява с изразени симптоми. Диагнозата не е трудна, но прогнозата за оцеляването на пациента е изключително неблагоприятна. Симптоми на този етап:

• асцит Развитието му може да започне на предишен етап, но на този етап става очевидно дори при бегъл преглед. Придружен от увеличаване на далака, разширяване на сафенозните вени на корема, ректума, стомаха и хранопровода;
• прогресията на енцефалопатията се проявява чрез повишена сънливост, объркване, забелязват се поведенчески разстройства;
• жълтеница. Метаболитните продукти на жлъчните киселини се натрупват в кръвта и оцветяват кожата в жълто. Жълтеницата е придружена от силен сърбеж;
• чернодробна недостатъчност. Чернодробните клетки не могат да се справят със синтеза на необходимите вещества. Развива се анемия, има намаляване на нивото на протеини, тромбоцити, фактори на кръвосъсирването. Поради дефицит на протеин в кръвта се появява оток. Има кървене от венците, на местата на инжектиране.

По-нататъшното прогресиране на заболяването води до развитие на краен стадий на чернодробна цироза. На този етап заболяването често се усложнява от следните състояния:

• чернодробна кома. Нарушаването на съзнанието прогресира, сънливостта се увеличава. Пациентът първо се потапя в състояние на сопороза, при което рефлексите към външни стимули все още са запазени, а след това в кома;
• кървене от разширени вени на хранопровода, стомаха, ректума. Поради нарушение на функцията на кръвосъсирването, те са трудни за спиране;
• септични усложнения (перитонит, плеврит и др.). Поради увреждане на червата и намален имунитет, микроорганизмите проникват през чревната стена в коремната кухина и общия кръвен поток.

Смъртта на пациента настъпва най-често от усложнения на терминалния стадий на цироза или от развит първичен рак на черния дроб. Идентифицирането на заболяването и започването на лечение на ранен етап играе решаваща роля за увеличаване на продължителността на живота на пациентите.

Какви са симптомите на цироза на черния дроб при жените

Първична билиарна цироза на черния дроб – симптомите при жените не се отличават с определени особености. Хроничният ход на патологията е придружен от постепенно заместване на здрави клетки със съединителна и белезна тъкан. Заболяването се формира на фона на лезии на жлъчните пътища, записва се при трудоспособното население на възраст 25-55 години. Повечето жени не знаят за наличието на патология, а първите симптоми се появяват по време на бременност.

Кратко описание на патологията

Първичната цироза на черния дроб при жените се развива на фона на прогресивни автоимунни процеси в организма. В ранните етапи на развитие няма изразена клинична картина. Наличието на патология се потвърждава от промени в състава на кръвта. С разпространението си заболяването обхваща здравите клетки на органа, провокирайки тяхното заместване със съединителна и белезна тъкан, както се вижда на снимката. Този процес е придружен от загуба на функционалната цел на черния дроб.

Патологията е типична за жени на възраст 40-60 години. Съвременната медицина обаче често записва случаи на ранно развитие. Често първите признаци на чернодробна цироза при жените се наблюдават по време на бременност. Това се дължи на натоварването върху тялото и пълното му преструктуриране.

Етапи на заболяването

Хистологичното изследване на тъканта на органа ще помогне да се определи стадият на заболяването. За тази цел се извършва пункция, по време на която се взема малка част от черния дроб. Според текущите изследвания се разграничават следните етапи на патология:

• Етап 1 (портален етап). При изследване на структурата на черния дроб се фиксират некротични зони, възпалени огнища и инфилтрати. Няма застояли процеси, паренхимът не участва в патологичния процес;
• Етап 2 (перипортален стадий). Възпалителният процес е разпространен дълбоко в тялото, засегнати са жлъчните пътища. В органа се наблюдават застояли процеси, появяват се признаци на прогресия, включително подуване на цитоплазмата;
• Етап 3 (септален етап). Този етап се характеризира с развитие на фиброзни промени. При внимателно изследване на черния дроб се фиксират нишки на съединителната тъкан, нивото на медта е твърде високо;
• Етап 4 (цироза). Органът е напълно заменен от съединителна и белег тъкан, функционалната цел е намалена до нула. При липса на поддържаща терапия човек умира.

Комплексните диагностични мерки ще помогнат да се определи началото на цироза при жените. Навременният преглед и диагностика ви позволяват да предпишете оптималния режим на лечение. Правилното и компетентно лечение увеличава шансовете за благоприятен изход.

Бременност с тежка диагноза

Напълно възможно е да се зачене дете при наличие на патологичен процес. Въпреки това, преди бъдеща бременност е препоръчително да се консултирате с Вашия лекар и да посетите акушер-гинеколог. Способността да забременеете, патологията не засяга. Трудностите възникват в периода на активно развитие на плода.

Преди зачеването специалистът препоръчва да се подложи на пълен набор от изследвания, насочени към определяне на състоянието на тялото на майката. Тази мярка ще позволи да се предскажат възможните усложнения в хода на бременността и да се пристъпи към изпълнение на алгоритъма от мерки за предотвратяването им.

Ако заболяването се открие случайно при бременни жени, тази информация трябва да бъде предоставена на акушер-гинеколога. Специалистът трябва да поддържа пълен контрол върху състоянието на жената, да избере оптималните лекарства и да коригира режима на лечение. Всички действия са насочени към гарантиране, че жената може да роди здраво дете без усложнения. За целта е необходимо:

• вземете кръвен тест своевременно;
• отказват да приемат лекарства, които имат отрицателен ефект върху черния дроб;
• придържайте се към диетичното хранене, за да намалите тежестта върху органите на храносмилателната система;
• укрепване на тялото с витаминни и минерални комплекси.

Развитието на бременност с цироза на черния дроб е възможно, основното е да не се самолекувате. Консултацията с лекар ще ви помогне да изберете оптималния режим на лечение и да увеличите вероятността за благоприятен изход. Най-положителната прогноза се наблюдава в ранните стадии на заболяването. Рискът от усложнения възниква по време на бременност с близнаци.

Внимание: ходът на бременността при наличие на аномалии в черния дроб е чисто индивидуален процес. Успехът му се влияе от много фактори. За да се избегнат сериозни усложнения, експертите препоръчват незабавно да информирате лекаря за наличието на проблем. Особено ако жената иска да ражда сама (без планирано цезарово сечение) или има близнаци в утробата.

Провокиращи фактори: хора в риск

Причините за заболяването както при жените, така и при мъжете не са напълно установени. Експертите правят някои предположения, но те не са получили практическо потвърждение. Възможните провокиращи фактори включват:

• генетично предразположение;
• заболяване на жлъчния мехур;
• автоимунни процеси.

Причините за цироза на черния дроб често се дължат на генетично предразположение. Според проучвания рискът от развитие на заболяването остава при хора, чиито семейства са наблюдавали случаи на патологични нарушения на жлъчния мехур и неговите канали.

Многобройните наблюдения направиха възможно идентифицирането на лицата, изложени на риск. Те включват: жени над 35 години, еднояйчни близнаци, хора, страдащи от автоимунни заболявания. Ако човек "се вписва" според един от посочените критерии, експертите препоръчват по-често да посещават медицински институции и да се подлагат на цялостен преглед.

Клинична картина на заболяването

Какво причинява цироза не е напълно установено. Има обаче определени признаци, които показват проблем. Как се проявява цирозата на черния дроб и какво е характерно за този процес? Много зависи от индивидуалните характеристики на организма. И така, първите симптоми на цироза на черния дроб при жените не се различават по тежест, общият дискомфорт в десния хипохондриум не влияе върху качеството на живот. В повечето случаи няма никакви прояви. Наличието на проблем се показва от промени в състава на кръвта и структурни нарушения на органа по време на ултразвук.

Заболяването прогресира бързо, тъй като възпалителният процес се разпространява, се записват следните симптоми:

• кожен сърбеж, чиято интензивност постепенно се увеличава;
• промяна на естествения тон на кожата до жълт;
• появата на тъмни петна по ставите;
• наличието на горчив вкус в устата;
• болезнена болка в десния хипохондриум.

С напредването на цирозата на черния дроб симптомите при жените се увеличават. Сърбежът на кожата става непоносим, ​​по тялото се появяват множество кафяви петна. Пигментираните участъци загрубяват, долните крайници се подуват. Синдромът на болката постепенно се увеличава, рискът от кървене остава висок.

При цироза на черния дроб симптомите при жените и причините за тяхното развитие нямат ясна връзка. Различни отклонения от храносмилателната система са в състояние да провокират развитието на патология, а пълнотата и интензивността на клиничните прояви зависи от индивидуалните характеристики на организма.

Диагноза: ЯМР

В началния етап диагностичните мерки ще помогнат за идентифициране на заболяването. За тази цел се препоръчва на човек да вземе общ кръвен тест, тест за урина и да се подложи на инструментални изследвания. В съвременната медицина широко се използват ултразвук, CT, биопсия и MRI. Целта на всяка техника е да се определят структурните промени в черния дроб.

Най-информативният метод е ЯМР (магнитен резонанс). Неговата задача е да диференцира патологията от други чернодробни заболявания, по-специално от доброкачествени и злокачествени тумори, хепатит и карцином. ЯМР позволява получаване на информация за структурни промени в органа, неговите съдове и изследване на състоянието на паренхима. Техниката е широко разпространена сред пациенти, които имат обемни образувания в органа.

Техниката се използва за потвърждаване на аномалии в развитието на черния дроб и оценка на общото му състояние. Извършва се изключително амбулаторно според показанията на лекуващия лекар. Често ЯМР се извършва с помощта на контрастно вещество в болница.

Терапевтични и превантивни мерки

Как да се лекува болестта и има ли определени методи на излагане? Терапията за цироза при жените се провежда по определена схема, която се коригира в зависимост от тежестта на хода на патологичния процес. Основата на терапевтичния ефект е лекарствената терапия. Какви лекарства са подходящи за употреба? Следните групи лекарства са широко използвани:

• хепатопротектори (Ursosan, Essentiale, Ursofalk). Тяхното действие е насочено към възстановяване на метаболитните процеси в организма, нормализиране на изтичането на жлъчка и премахване на сърбеж по кожата;
• цитостатици и глюкокортикоиди (будезонид и преднизолон). Тяхната задача е да забавят прогресията на автоимунните процеси. Тази група лекарства дава възможност за бързо възстановяване, но в същото време има висока токсичност;
• средства за възстановяване на метаболитните процеси (Стимол и Купренил);
• препарати за премахване на сърбеж по кожата (Atarax и Suprastin).

Симптомите, които се появяват, показват необходимостта от използване на една или друга група лекарства. Схемата на терапията се коригира в зависимост от състоянието на лицето. При липса на положителна динамика и бързо прогресиране на заболяването е препоръчително да се извърши трансплантация на органи.

Диетична храна

Напълно възможно е да се живее с цироза на черния дроб, но само ако човек следва предписания режим на лечение и диета. Основната задача на диетата е да увеличи максимално разтоварването на тялото и да му осигури оптимално количество хранителни вещества. Това действие ви позволява да ускорите производството на чернодробни ензими, без които процесът на нормално храносмилане е невъзможен.

Пациентът трябва да се храни често и на части (5-6 пъти на ден), да пие най-малко 2 литра вода, да намали приема на сол, да напълни диетата с храна, богата на витамини, протеини и въглехидрати. Препоръчително е да откажете млечни продукти, пържени, пикантни и мазни храни.

Може ли да се живее с цироза? Много хора се справят доста добре с диагнозата. Те живеят пълноценен живот, следвайки клиничните препоръки на специалистите. В повечето случаи цирозата не е лечима. За да се поддържа нормално състояние, е необходимо да се подложи на симптоматична терапия, да се елиминират навреме съпътстващите заболявания и да не се пренебрегват планираните посещения при лекаря.

Колко дълго ще живее пациентът зависи от етапа на патологичния процес и спазваните препоръки. Средно тази цифра варира от 3 до 12 години. Някои пациенти живеят около 20 години, всичко е чисто индивидуално.

Видео

Първите признаци на цироза на черния дроб при жените и прояви с прогресията на патологията.

Обща продължителност: 21:51

Александър Сергеевич Трухманов, доктор на медицинските науки, професор:

Позволете ми да дам думата на доктора на медицинските науки Широкова Елена Николаевна с посланието „Съвременен консенсус относно диагностиката и лечението на първична билиарна цироза и първичен склерозиращ холангит“. Моля те, Елена.

Елена Николаевна Широкова, доктор на медицинските науки, доцент:

Благодаря ви много, Александър Сергеевич.

Позволете ми да ви запозная с актуалното състояние на проблема с диагностиката и лечението на първичната билиарна цироза и първичния склерозиращ холангит.

Първо, нека да определим какво е първична билиарна цироза. Това е хронично холестатично чернодробно заболяване, което се основава на имуномедиирано разрушаване на малки интрахепатални жлъчни пътища. Характерна особеност е наличието на антимитохондриални антитела.

Честотата на първичната билиарна цироза варира от 15 до 400 случая на милион население. По-голямата част от пациентите с първична билиарна цироза - около 90% - са жени. Средната възраст на изява на заболяването е 50 години.

В момента почти половината от пациентите са диагностицирани с болестта в асимптоматичен стадий. При липса на адекватно лечение след 10-20 години пациентите могат да развият цироза на черния дроб и чернодробна недостатъчност.

Характерен признак на първичната билиарна цироза е сърбежът. Дори по-често от сърбежа на кожата при пациентите се появява слабост. Освен това няма връзка на слабостта с тежестта на хистологичните прояви, с тежестта на биохимичните показатели на активността и с възрастта на пациента.

Половината от пациентите може да имат жълтеница. Характерно е наличието на съпътстващи автоимунни заболявания, като автоимунно заболяване на щитовидната жлеза, автоимунен тиреоидит, синдром на Рейно.

В някои случаи се сблъскваме с тежка хиперпигментация на кожата, наличие на ксантелазми и ксантоми.

При 60% от пациентите, като правило, черният дроб е увеличен. Според биохимичните проби се определя холестазата. Характерна особеност е наличието на антимитохондриални антитела в титър 1:40 или повече.

Що се отнася до морфологичните данни, определящ фактор е наличието на негноен деструктивен холангит.

На този слайд виждате снимка на наш пациент, който страда от първична билиарна цироза. Изразени ксантелазми и ксантоми, които са по-рядко срещани. При около 10 пациенти с тежка холестаза те са разположени по задната повърхност на ръцете и на нивото на лакътя. Това се дължи на повишаване на нивата на серумния холестерол с повече от 400 mg/dl, ако това е наблюдавано повече от три месеца.

И така, какви са основните диагностични критерии за първична билиарна цироза. Това е повишаване на нивото на алкалната фосфатаза (АР) и гамаглутамил транспептидазата, наличието на антимитохондриални антитела от фракцията М2, насочени към компонента Е2 на комплекса пируват дехидрогеназа. Това е наличието на деструктивен холангит, лимфоцитна инфилтрация.

В някои случаи, приблизително 10 - 20 пациенти, които страдат от първична билиарна цироза, сме изправени пред ситуация, в която има характеристики на автоимунен хепатит. Това е така нареченият феномен на кросоувъра. Кръстосаният синдром е комбинация от симптоми както на автоимунен хепатит, така и на първична билиарна цироза.

Смята се, че два от трите изброени тук критерия за всяко заболяване трябва да са налице, за да се постави тази диагноза.

За първична билиарна цироза това са:

• повишаване на нивото на алкалната фосфатаза повече от 2 пъти над горната граница на нормата или нивото на гама-глутамил транспептидазата повече от 5 пъти над горната граница на нормата;
• наличието на антимитохондриални антитела в титър 1:40 и повече;
• наличието на негноен деструктивен холангит според чернодробна биопсия.

За автоимунен хепатит наличието на следните критерии:

• повишаване на нивото на аланинамин трансаминазата повече от 5 пъти от горната граница на нормата;
• повишаване на нивото на имуноглобулин клас G повече от 2 пъти или наличие на антитела в гладките мускули в диагностичен титър 1:80;
• според чернодробна биопсия е важно да се определи перипорталната или перисепталната стъпаловидна некроза.

Хистологичен препарат. Това е чернодробната тъкан на наш пациент, който страда от декусационен синдром (първична билиарна цироза и автоимунен хепатит). Има изразена лимфохистоцитна инфилтрация в порталния тракт, в центъра наличие на стъпаловидна некроза. Леко вдясно, неравномерно разширен лумен на вителинния канал (феномен на пролиферация на канали).

Всеизвестно е, че лекарството, което е официално одобрено във всички страни за лечение на първична билиарна цироза е „Урсодезоксихолева киселина” (UDCA). Интересни данни на Pares A., които са представени в списание "Гастроентерология" през 2006 г., които оценяват въздействието на "Урсодезоксихолева киселина" върху преживяемостта на пациенти с първична билиарна цироза.

Преживяемостта на тези пациенти, които са имали добър отговор на терапията, всъщност не се различава от тази на подобна възраст и популация. Значително надвишава оцеляването, което беше предсказано от модела Mayo. Това е зелената "крива". Тези данни са надеждни и преживяемостта на пациенти с добър биохимичен отговор е поразително различна от преживяемостта, предвидена от модела Mayo. И моделът Mayo е практически основният модел, който ви позволява да изчислите прогностичната преживяемост на пациенти с първична билиарна цироза.

Какво се счита за добър биохимичен отговор. Прието е да се определя след едногодишна терапия с урсодезоксихолева киселина. Има така наречените Парижки критерии. Това означава нормализиране на нивата на билирубина. То трябва да бъде по-малко от 1 mg/dl (или по-малко от 17 µmol/l) в системата C.

Нивото на алкалната фосфатаза (AP) трябва да бъде по-малко или равно на три пъти над нормалната граница. Нивото на аспартат аминотрансферазата (AST) трябва да бъде по-малко от две норми.

Що се отнася до критериите от Барселона, това е намаляване с 40% или нормализиране на нивото на алкалната фосфатаза след едногодишна терапия с урсодезоксихолева киселина.

Имаме собствен опит от четиригодишна терапия с "Урсодезоксихолева киселина", лекарството "Урсосан" при пациенти с първична билиарна цироза. Ние показахме, че по отношение на ефекта си върху биохимичните показатели Ursosan е най-ефективен при пациенти с първичен стадий на първична билиарна цироза. Именно те показаха нормализиране на нивото на серумните трансаминази и намаляване на нивото на билирубина с повече от 2,5 пъти. Билирубинът е основният прогностичен маркер при пациенти с първична билиарна цироза.

Минималният терапевтичен ефект е отбелязан при пациенти с четвъртия (последен) стадий на заболяването на етапа на чернодробна цироза, което е в съответствие с данните от международни проучвания.

И така, това е стратегията. Пациентите с първична билиарна цироза трябва да получават "Урсодезоксихолева киселина" в доза от 13-15 mg / kg / ден. Това е стандартната, официално одобрена терапия.

Ако се наблюдава биохимичен отговор, който вече споменахме по-рано, монотерапията с урсодезоксихолева киселина трябва да продължи при постоянно наблюдение на състоянието на пациента, нивото на биохимичните проби.

Ако няма отговор и има признаци на припокриване с автоимунен хепатит, явления на лобуларен хепатит, повишаване на нивото на аспарагиновата трансаминаза или друга ситуация, тогава се получава неоптимален биохимичен отговор. Не получаваме пълния отговор, който очаквахме. Това е почти една трета от пациентите.

Какво да правя. В тази ситуация все още не е разработена нито една универсална стратегическа стъпка. Предлагат се различни варианти. Един от тях е допълнителното назначаване на "Будезонид" в доза от 3 до 9 mg на ден.

Лекарството от втория етап е Mycophenolate Mofetil. Това е имуносупресивна терапия, която може да елиминира или намали страничните ефекти на кортикостероидите. Препоръчителната доза е грам и половина на ден.

Ако отговорът е не, тогава се разглежда въпросът за възможността за използване на фибрати. Продължителността на този курс все още не е определена. Препоръчителната доза е 200 mg на ден.

И така, какви препоръки за лечение на първична билиарна цироза могат да бъдат формулирани днес. Според Европейското дружество за изследване на черния дроб се счита, че официално одобреното лекарство е урсодезоксихолевата киселина. Дозата е 13-15 mg/kg/ден за продължително време. При неоптимален биохимичен отговор е възможна комбинация от "урзодезоксихолева киселина" с "будезонид" (глюкокортикоид от второ поколение).

Що се отнася до кръстосания синдром, тук може би е необходима комбинация от "урзодеоксихолева киселина" с кортикостероиди. Във втория вариант - монотерапия с урсодезоксихолева киселина.

В нашата клиника, ръководена от академик Владимир Трофимович Ивашкин, имаме добър опит в лечението на пациенти с кръстосан синдром на "Урсодезоксихолева киселина" с кортикостероиди.

Нашите пациенти (58 пациенти) бяха разделени на 2 групи според варианта на припокриващия се синдром. Пациентите с първия вариант са приемали кортикостероиди и Ursosan (урзодеоксихолева киселина - в стандартна доза от 13-15 mg/kg/ден).

Вторият вариант са пациенти, които са имали хистологични характеристики, наподобяващи първична билиарна цироза. В същото време те имаха антитела в гладките мускули и антинуклеарни антитела в диагностичния титър и доста висока биохимична активност, повишаване на нивото на трансаминазите. Те получиха монотерапия с Ursosan.

Шестдесет процента от нашите пациенти имаха пълен отговор, а повече от една четвърт показаха частичен отговор на терапията.

Когато анализирахме кумулативната преживяемост на пациенти със синдром на припокриване, открихме, че преживяемостта на пациентите надвишава преживяемостта, предвидена от модела Mayo. Оцеляването на нашите пациенти е горната жълта "крива". Долната червена линия е процентът на оцеляване, който се предвижда от модела Mayo. "Урсодезоксихолевата киселина" е в състояние да подобри преживяемостта на пациенти с кръстосан синдром.

Какви нови направления в лечението на първичната билиарна цироза съществуват в момента. Това са агонисти на фарнезоидния X рецептор (FXR) - “Obeticholic acid”. 6 ли е? ethyl-chenodeoxycholic acid, която в момента е в трета фаза на клинични изпитвания. Предварително може да се каже, че подобрява биохимичните тестове на пациенти с първична билиарна цироза и понижава нивото на серумен имуноглобулин М.

И второто направление е PPARa агонисти. Това са фибрати. Имат противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства. В момента се проучва активно.

Втората посока на днешното ми съобщение е първичен склерозиращ холангит. Това също е хронично холестатично чернодробно заболяване, характеризиращо се с дифузно възпаление и фиброза на интра- и екстрахепаталните жлъчни пътища.

За разлика от първичната билиарна цироза, първичният склерозиращ холангит засяга предимно мъже. Съотношението мъже-жени е 2:1. По правило заболяването се диагностицира при пациенти на възраст 40 години. Изключително рядко при деца. В 60-80% от случаите има комбинация от първичен склерозиращ холангит с възпалително заболяване на червата. 80% са пациентите с неспецифичен язвен колит, 10-15% са болестта на Crohn.

Възможни са различни клинични варианти на дебюта на първичен склерозиращ холангит. Това може да е асимптоматично повишаване на чернодробните функционални тестове. Пациентът се изследва в рамките на клиничен преглед и има повишени маркери за холестазен синдром.

Или това е класическа проява (сърбеж по кожата, слабост, жълтеница). Или може да са маркери за рецидивиращ бактериален холангит. Или диагнозата вече е на етапа на усложненията на холестазата. Или на етапа на усложнение на порталната хипертония, когато дебютът настъпва с кървене от разширени вени на хранопровода.

Най-често фиксираме повишаване на нивото на алкалната фосфатаза. По правило това е 100% находка при биохимичен кръвен тест. Аспарагиновата и аланин трансаминазите са повишени при почти 90% от пациентите. Гама-глутамилтрансфераза в 85% от случаите.

Антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) се откриват в 65-70% от случаите (особено ако пациентът все още има улцерозен колит). В 60% билирубинът може да бъде повишен. Антитела в гладките мускули, антинуклеарен фактор, срещаме при приблизително половината от пациентите.

Основни диагностични критерии за първичен склерозиращ холангит. Това е наличието на хронична холестаза, т.е. повишаване на нивото на гама-глутамил транспептидаза, алкална фосфатаза, луцинаминопептидаза (LAP). Това са данни от ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография или магнитно-резонансна холангиография. Разбира се, изключването на причините за вторичен склерозиращ холангит.

Промени, които са типични по време на холангиография. Това е наличието на дифузни мултифакални пръстеновидни стриктури, които се редуват с области на нормални или леко разделени канали. Наличие на къси, подобни на лента стриктури или сакуларни издатини, които приличат на дивертикули.

Данни от ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография. Стрелките показват стриктури на екстрахепаталните жлъчни пътища.

Магнитно-резонансна холангиограма на 72-годишен пациент с първичен склерозиращ холангит. Горната стрелка показва стеснението на нивото на десния преден чернодробен канал, а долната стрелка показва къде трябва да се вижда общият чернодробен канал. Липсата на визуализация предполага наличието на стриктура.

Що се отнася до данните от чернодробна биопсия, тук типичен симптом е "люпа от лук". Това е наличието на концентрична фиброза. Но що се отнася до това дали всички пациенти се нуждаят от чернодробна биопсия, настоящите препоръки са: не, не всички пациенти.

Ако нямате съмнения относно диагнозата първичен склерозиращ холангит, има типични биохимични признаци, типични данни от холангиограмата, тогава в този случай морфологичната проверка може да изчака.

Ако имате съмнения, че има синдром на припокриване в комбинация с автоимунен хепатит, или подозирате склерозиращ холангит в малките каналчета (когато няма характерни холангиографски находки), тогава чернодробната биопсия със сигурност е последната дума тук.

"Урсодезоксихолева киселина" е едно от тези лекарства, които са интензивно, активно и широко изследвани при лечението на пациенти с първичен склерозиращ холангит. Той е добре познат и одобрен за лечение на първична билиарна цироза. Като се има предвид сходството на клиничните прояви, много изследователи са опитали това лекарство при лечението на първичен склерозиращ холангит.

Какви функции, какви действия на лекарството могат да се считат за привлекателни. "Урсодезоксихолева киселина" стимулира процесите на детоксикация на жлъчните киселини, стимулира секрецията и има апопто-инхибиращо свойство. Освен това предпазва холангиоцитите от токсичните ефекти на хидрофобните жлъчни киселини. Описан е дори антифиброзният ефект на лекарството.

Първичен склерозиращ холангит. Данните от проучване на Lindor от 1997 г. В проучването са включени 105 пациенти. "Урсодезоксихолева киселина" се използва в стандартна доза от 13-15 mg / kg в продължение на 2-5 години. При пациенти с първичен склерозиращ холангит е отбелязано подобрение на биохимичните показатели. В същото време няма значителен ефект върху клиничните признаци или преживяемостта.

Данни на Olsson, 2006 г. По-представителна група от пациенти, по-висока доза от лекарството. "Урсодезоксихолева киселина" се приема в доза от 17 - 23 mg / kg / ден в продължение на пет години. Имаше отлична тенденция към подобряване на преживяемостта с урсодезоксихолева киселина. Това обаче не беше статистически значимо.

Според пилотното проучване на Mitchell лекарството се понася добре в доза от 20 mg/kg/ден. Беше отбелязано подобрение на чернодробните функционални тестове. В САЩ е проведено голямо представително проучване, в което са участвали 150 пациенти. Имаше по-висока доза от лекарството (28-30 mg/kg/ден). В продължение на пет години пациентите трябваше да приемат това лекарство.

Проучването обаче е прекратено преждевременно, тъй като групата с урсодезоксихолева киселина е имала по-чести смъртни случаи, необходимост от чернодробна трансплантация или смърт.

Има интересни доказателства, че "Урсодезоксихолева киселина" може да намали риска от колоректална дисплазия при пациенти с първичен склерозиращ холангит и улцерозен колит. В експеримента беше показано, че "Дезоксихоловата киселина" стимулира пролиферацията на колоректалния епител при животни. От своя страна "Урсодезоксихолевата киселина" потиска апоптозата, която се индуцира от "Дезоксихолевата киселина". "Урсодезоксихолевата киселина" инхибира растежа на раковите клетки на дебелото черво, които се стимулират от "Дезоксихолевата киселина".

В същото време понастоящем няма основа за широки препоръки за безусловния прием на "урзодезоксихолева киселина" при пациенти, страдащи от първичен склерозиращ холангит. По отношение на препоръките на Европейското дружество за изследване на чернодробните заболявания се счита за доказано, че приемането на лекарството в доза от 15 - 20 mg / kg / ден подобрява чернодробните тестове и прогностичните маркери на заболяването. Ефектът върху оцеляването обаче не е доказан. За профилактика на колоректален рак лекарството може да се препоръча при високорискови групи.

За цитиране: Podymova S.D. Първична билиарна цироза // BC. 2002. № 2. С. 57

Първичната билиарна цироза (PBC) е хронично грануломатозно деструктивно възпалително заболяване на интерлобуларните и септалните жлъчни пътища с автоимунен характер, което води до развитие на продължителна холестаза, а в по-късните етапи до образуване на цироза.

Етиология и патогенеза
Етиологията на PBC е неизвестна. Генетичните фактори играят роля. Описани са случаи на семейни заболявания, но тяхната честота е ниска - 1-7%.
Автоимунните клетъчни реакции играят водеща роля в патогенезата на PBC. Автоимунните чернодробни заболявания се характеризират с наличието на специфични автоантитела. PBC се характеризира с наличието на антимитохондриални антитела (AMA), специфични за комплекси от 2-оксоацид дехидрогенази, разположени върху вътрешната митохондриална мембрана. Най-често (95-100%) в PBC се откриват автоантитела към компонента E2 на пируват дехидрогеназния комплекс (PDC-E2).
Дълго време се смяташе, че наличието на AMA е само съпътстващ признак, но след като Gershwin и Mackay откриха автоантигена, елегантни изследвания разкриха спецификата на действие на AMA и тяхната роля в патогенезата на заболяването беше разкрита. Тези антитела потискат активността на PDC-E2, който действа като имунодоминантна цел. AMA са IgG3 и IgM, открити в серума и жлъчката на пациентите. Описани са съответните епитони на В клетки. Не е открита корелация между количеството на AMA и стадия на заболяването, но е показана връзка между активността на процеса и нивото на PBC-специфичните В клетки в кръвния серум.
Централната мишена за развитието на възпалителния отговор и имунния отговор са жлъчните пътища. AMA се свързват с апикалната мембрана на епителните клетки на жлъчния канал, на повърхността на които има протеини от клас II основен хистосъвместим комплекс (МНС). Може да се предположи, че патологичната експресия на автоантигена възниква преди образуването на имунен отговор с експресия на протеини от клас II върху клетъчната повърхност. По-нататъшната експресия настъпва в по-късните етапи от развитието на заболяването, наличието на активирани Т клетки е свързано с протичащия некровъзпалителен процес в жлъчните пътища. Важно е да се отбележи, че адхезионни молекули, които засилват имунния отговор, са открити върху жлъчни епителни клетки и върху лимфоцити.
Т-лимфоцитите играят основна роля при директното увреждане на интрахепаталните жлъчни пътища. В черния дроб и периферната кръв на пациентите се откриват CD4-положителни PDC-E2-специфични Т-хелпери – както Th1, така и Th2 популации. Има доказателства, че Th1 клетките преобладават в черния дроб на PBC пациенти; те стимулират клетъчния имунен отговор чрез производството на IL-2 и IFN-g.
Отговорът на въпроса как PDC-E2, които са пептиди на самия организъм, могат да предизвикат имунен отговор, се дава от теорията за молекулярната мимикрия.
Основният механизъм на клетъчна смърт на жлъчния епител е апоптоза, която се осъществява както от Tx1, носещ Fas лиганда, така и от цитокини, секретирани от тази клетъчна субпопулация.
Морфологични характеристики
Понастоящем е приета класификация, според която се разграничават 4 хистологични стадия на PBC: хроничен негноен деструктивен холангит - дуктален стадий; пролиферация на жлъчните пътища и перидуктална фиброза - дуктуларен стадий; стромална фиброза при наличие на възпалителна инфилтрация на чернодробния паренхим; цироза на черния дроб.
Хроничният негноен деструктивен холангит (стадий 1) се характеризира с възпаление и разрушаване предимно на интерлобуларни и септални жлъчни пътища. Разширените портални пътища са инфилтрирани с лимфоцити, плазмени клетки, макрофаги и еозинофилни левкоцити. Сред клетките на инфилтратите на порталния тракт се откриват образувани лимфоидни фоликули. Инфилтратът на порталните пътища не се простира в паренхима; отделни лимфоцити или групи от клетки могат да проникнат плитко в лобулите. В стените на някои интралобуларни жлъчни пътища се откриват инфилтрати.
Нарушава се целостта на базалната мембрана на засегнатите жлъчни пътища.
Често в близост до засегнатите жлъчни пътища се откриват грануломи - грануломатозен холангит. Грануломите са изградени от епителиоидни и гигантски многоядрени клетки и в повечето случаи са ясно видими в препаратите.
Хистологичните признаци на холестаза на този етап обикновено не се откриват.
Пролиферация на холангиол и перидуктална фиброза (2-ри стадий). В порталните пътища, заедно с лимфоплазмоцитна инфилтрация и колабиращи жлъчни пътища, се появяват огнища на пролиферация на жлъчния епител. Пролифериращите холангиоли с инфилтратни клетки се разпространяват в перипорталните участъци на лобулите. Броят на интерлобуларните и септалните жлъчни пътища намалява, тъй като те са унищожени. Появява се характерен диагностичен признак на PBC - "празни" портални трактове, чиито възпалителни инфилтрати не съдържат жлъчни пътища.
Фиброзата на стромата при наличие на възпалителна инфилтрация на чернодробния паренхим (етап 3) се характеризира с появата на нишки от съединителна тъкан, простиращи се от порталните трактове и свързващи съседни трактове (портопортални прегради) и централни вени с портални трактове (портоцентрални прегради). Чрез тях възпалителният инфилтрат се разпространява към пролифериращите жлъчни пътища, пролиферацията на каналите намалява. Намаляването на интерлобуларните и септалните жлъчни пътища прогресира. Това води до повишена холестаза. Съдържанието на мед в чернодробните биопсични проби се увеличава многократно.
Клетъчната инфилтрация на паренхима и некрозата на хепатоцитите се увеличават, фиброзата се увеличава в порталните трактове и се образуват монолобуларни фалшиви лобули.
Цирозата на черния дроб (стадий 4) се характеризира с всички признаци на монолобуларна цироза.
Клинична картина
Заболяването се среща предимно при жени, по-често на възраст над 35 години. Отличителна черта на PBC е сравнително рядката честота на мъжете (10-15% от общата честота на PBC).
Сърбежът е най-характерният начален симптом на PBC, наблюдаван при повечето пациенти. Сърбежът на кожата се комбинира с иктерично оцветяване на кожата и склерата, но често предшества жълтеницата, понякога за няколко месеца или дори години. При редица наблюдавани от нас пациенти в рамките на 2-6 години се разви само леко пожълтяване на склерата без оцветяване на кожата.
Жълтеницата от холестатичен тип, бавно нарастваща, се открива като ранен симптом на заболяването при по-малко от половината от пациентите. Жълтеницата, която се появява по време на диагнозата и бързо нараства, може да се счита за прогностично неблагоприятен симптом, показващ бързото прогресиране на заболяването.
Ксантелазмата в ранните етапи се определя при 20-30% от пациентите. Тяхното образуване зависи пряко от нивото и продължителността на хиперхолестеролемията. Екстрахепатални признаци - "чернодробни" длани, паяжини се срещат само при отделни пациенти; винаги са уникални. Повечето от наблюдаваните мъже са диагностицирани с гинекомастия.
Хепатомегалията обикновено е незначителна, открита при повечето пациенти. Спленомегалия се наблюдава при по-малко от половината пациенти, не се комбинира с явления на хиперспленизъм. В ранните етапи костната деминерализация се проявява с болки в долната част на гърба, ребрата и ставите.
Първоначалните признаци на заболяването могат да бъдат такива неспецифични симптоми като болка в десния хипохондриум, в някои случаи с треска; повишена ESR; болки в ставите и мускулите, както и диспептични, кожни синдроми, васкулити, склеродермия. При 20% от пациентите в началните стадии на заболяването заболяването може да протича без клинични симптоми, докато ALP често се повишава, AMA винаги се открива в титър 1:40 и по-висок, в чернодробни биопсии се откриват промени, характерни за PBC .
Напредналите стадии на PBC се характеризират с прогресивно влошаване на състоянието на пациентите, увеличаване на жълтеницата, понякога повишаване на температурата до субфебрилни и след това фебрилни числа и изтощение (до кахексия) поради малабсорбция в червата. Сърбежът на кожата в терминалния стадий на заболяването отслабва при редица пациенти и изчезва с прогресивна хепатоцелуларна недостатъчност.
С прогресирането на холестазата се наблюдават стеаторея, остеопороза и след това остеомалация, ксерофталмия и хеморагичен синдром. Появяват се чупливост на телата на прешлените, кифоза и патологични фрактури. Развиват се признаци на портална хипертония, по-специално разширени вени на хранопровода и стомаха. Пациентите умират със симптоми на хепатоцелуларна недостатъчност, която може да бъде провокирана от усложнения на билиарна цироза: костни фрактури, портална хипертония, улцерозно кървене.
Късните усложнения на PBC включват развитието на холангиокарцином, който е много по-често при мъжете, отколкото при жените. Възможно е и образуването на камъни в жлъчния мехур.
Системни прояви
При билиарна цироза системните лезии са редовни, най-ясно се проявяват чрез промяна в екзокринните жлези: слъзни, слюнчени, панкреасни, както и бъбреци (тубуло-интерстициален нефрит, гломерулонефрит) и съдове (васкулит) на различни органи.
Синдромът на Sjögren с целенасочено изследване се открива при 70-100% от пациентите с билиарна цироза. Засягането на слъзните и слюнчените жлези при синдрома на Sjögren най-често се проявява клинично със сух кератоконюнктивит, ксеростомия, намалено сълзене при теста на Schirmer, рецидивиращ паротит и суха кожа.
Белодробният синдром, наблюдаван при пациенти с билиарна цироза, е повече радиологичен, отколкото клиничен, и се характеризира с модел на дифузна пневмосклероза с деформация на белодробния модел, дължаща се на допълнителни насукани, примкови и клетъчни тъкани от интерстициален тип и фиброзиращ алвеолит.
Придружаващи заболявания
PBC се комбинира с други хронични заболявания, предимно от автоимунна природа - склеродермия, ревматоиден артрит, тиреоидит на Хашимото, миастения гравис, цьолиакия при възрастни и напречен миелит. Комбинираните автоимунни заболявания естествено са по-чести при жените, отколкото при мъжете. Честотата на инсулинозависимия захарен диабет е по-висока при мъжете, отколкото при жените.
склеродермия. Комбинацията от PBC със склеродермия, според различни автори, варира от 3 до 18%. В някои случаи клиничните прояви на склеродермия съответстват на синдрома CREST (калцификация, синдром на Raynaud, езофагеална дисфункция, склеродактилия, телеангиектазии). Патологичният процес обхваща кожата, лигавиците, ставите, мускулите. При комбинация от склеродермия и PBC обикновено липсват клинично значими лезии на вътрешните органи, което определя доброкачествения ход на заболяването. В кръвта обикновено се определят антинуклеарни антитела и ревматоиден фактор.
Системен лупус еритематозус. Характерно е разнообразието и тежестта на проявите: кожни, ставни, мускулни синдроми, лимфаденопатия, полисерозит, увреждане на бъбреците, белите дробове, сърцето, нервната система, хемоцитопения. Прогресирането на заболяването обикновено води до смърт на пациентите 3-7 години след появата на първите симптоми. В кръвта се откриват LE клетки и антитела към естествената ДНК.
Ревматоиден артрит. Честотата на ревматоиден артрит при пациенти с PBC е до 10%. Засегнати са предимно интерфалангеалните, китките, коленните и глезенните стави. Основните симптоми са болезненост и подуване на ставите, нарушена подвижност в тях, генерализирана лимфаденопатия, атрофия на мускулите в областта на засегнатите стави. При рентгеново изследване се установява остеопороза на костите на засегнатите стави, стесняване на междуставните пространства и узура на ставните повърхности. Ревматоидният фактор се определя в серума, ставната течност, както и чрез имунофлуоресцентна реакция в областта на лимфоидната инфилтрация на синовиалната мембрана.
Поражението на щитовидната жлеза, според различни автори, при PBC се наблюдава в 18-32% от случаите. По-голямата част от пациентите имат клинична картина на хипотиреоидизъм. Наблюдавахме комбинация от тиреоидит на Хашимото с PBC при 3 жени на възраст 48-52 години. Значително увеличение и индурация на щитовидната жлеза, дифузна и нодуларна, се появи при 2 пациенти на фона на цироза и при един пациент 1 година преди развитието на холестаза. В кръвта се определят главно антитиреоглобулин и антимикрозомни антитела.
Други автоимунни заболявания също могат да бъдат свързани с PBC: автоимунна тромбоцитопения, фиброзиращ алвеолит, пернициозна анемия, саркоидоза, бъбречна тубулна ацидоза. От кожните лезии с предполагаема имунна патогенеза, лихен планус най-често се свързва с PBC.
Развитието на състояние на имунна недостатъчност, особено в случаите на имуносупресивна терапия, е свързано с висока честота на злокачествени тумори с екстрахепатална локализация при пациенти с PBC. Ракът на гърдата се открива при жени с PBC 4,4 пъти по-често, отколкото в общата популация.
Лабораторни данни
Още в ранните етапи е характерно повишаване на активността на ензимите на холестазата: алкална фосфатаза, левцин аминопептидаза, g-глутамил транспептидаза. Увеличаването на нивото на серумния билирубин с 1,5-3,5 пъти в сравнение с нормата се наблюдава по-късно и бавно се увеличава. Концентрацията на жлъчни киселини и съдържанието на мед в кръвния серум се повишават, а нивото на желязото намалява. Още в началото на заболяването е характерна изразена хиперлипидемия с повишаване на концентрацията на холестерол, b-липопротеини, фосфолипиди и неестерифицирани мастни киселини. Стойностите на серумните аминотрансферази се повишават 2-3 пъти, тяхната активност корелира с хистологичните данни.
AMA е от особено значение при диагностицирането на PBC. Понастоящем са известни антитела срещу 9 антигена на вътрешната и външната митохондриална мембрана. От тях анти-M2, -M4, -M8, -M9 са свързани с PBC. Останалите антитела са свързани с други заболявания: анти-М1 - със сифилис, анти-М5 - със заболявания на съединителната тъкан, анти-М3 - с медикаментозен хепатит, анти-М7 - с миокардит. Антителата към антигена на вътрешната митохондриална мембрана М2 се откриват в почти всички случаи на PBC и се считат за патогномонични за това заболяване. AMA до M4 се открива при заболяване с характеристики както на PBC, така и на автоимунен хепатит (синдром на припокриване), до M8 - при бързо прогресираща форма на PBC, до M9 - в ранните стадии на PBC.
Титърът на антимитохондриалните антитела често корелира с PBC активността. AMA може да се открие на предклиничния етап и не изчезва през целия период на заболяването.
Диагноза
Необходимо е да се вземе предвид пол, възраст, наследственост, особено трябва да се подчертае, че в 1/3 от случаите заболяването се диагностицира при жени над 60 години. Най-важният клиничен симптом е сърбежът. В ранните стадии на заболяването активността на ензимите на холестазата се повишава и ESR се ускорява. Антимитохондриалните антитела от клас M2 са специфичен и ценен диагностичен тест. Ултразвукът, КТ разкриват непроменени екстрахепатални жлъчни пътища.
Диагнозата се потвърждава от хистологично изследване на чернодробна биопсия, която разкрива негноен деструктивен холангит в ранните стадии на заболяването, по-късно - образуването на билиарна цироза на черния дроб.
Диагностични критерии за PBC:
1. Интензивен пруритус, клинично подозрение въз основа на наличието на екстрахепатални прояви (сух синдром, ревматоиден артрит и др.).
2. Повишаване на нивото на холестазните ензими 2-3 пъти в сравнение с нормата.
3. Нормални екстрахепатални жлъчни пътища при ултразвук.
4. Откриване на антимитохондриални антитела в титър над 1:40.
5. Повишаване нивото на IgM в кръвния серум.
6. Характерни промени в чернодробния пунктат.
Диагнозата PBC се поставя при наличие на 4-ти и 6-ти критерий или 3-4 от тези признаци.
Диференциална диагноза
PBC трябва да се разграничава от редица заболявания, придружени от хепатобилиарна обструкция или холестаза.
Най-важните заболявания, с които се диференцира PBC при възрастни, са:
. запушване на екстрахепаталните жлъчни пътища: камъни, стриктури, тумори;
. първичен склерозиращ холангит;
. карцином на интрахепаталния жлъчен тракт;
. автоимунен хепатит;
. лекарствено индуцирана холестаза;
. хроничен вирусен хепатит С;
. саркоидоза.
В детството и юношеството PBC се диференцира от:
- хипоплазия на интрахепаталните жлъчни пътища,
- холангиодисплазия (вродена чернодробна фиброза),
- билиарна цироза при кистозна фиброза.
Най-важното разграничаване на PBC от обструкция на екстрахепаталните жлъчни пътища, тъй като често пациентите с PBC се подлагат на ненужна лапаротомия при съмнение за субхепатална жълтеница и правилната диагноза се поставя само след оперативна чернодробна биопсия.
За диференциална диагноза на PBC с обструкция на екстрахепаталните жлъчни пътища, първичен склерозиращ холангит, интрахепатална хипоплазия на жлъчните пътища, вродена чернодробна фиброза, заедно с изследване на антимитохондриални антитела, директна визуализация на билиарното дърво (ендоскопска сонография, ретроградна ендоскопска или перкутанна трансхепатална холангиография ) необходимо е.
Диференциалната диагноза в ранните стадии на PBC с автоимунен хепатит при липса на ясна хистологична картина в 15% от случаите причинява значителни затруднения. Въпреки това, откриването на такива имунологични явления като антимитохондриални антитела от клас М2, преобладаването на IgM в серума и в чернодробните биопсии преобладаването на увреждането на жлъчните пътища над промените в чернодробния паренхим, разрушаването на интерлобуларните и септалните канали, го прави възможно да се диагностицира PBC. Такива характеристики на заболяването като висока активност на аминотрансферазите, откриване на антитела към гладките мускули могат да служат като насоки за откриване на автоимунен хепатит.
В някои случаи PBC трябва да се разграничи от медикаментозно индуцираната хронична холестаза. За разлика от PBC, холестатичният хепатит, индуциран от лекарства, протича с по-малко тежко разрушаване на интерлобуларните жлъчни пътища и лека клетъчна инфилтрация на порталните пътища; отсъстват антимитохондриални антитела; спирането на лекарствата най-често води до обратното развитие на процеса.
Най-голямата трудност възниква при разграничаването между PBC и индуцираната от лекарства холестаза, придружена от маркери на автоимунитет. Чернодробните биопсични проби в тези случаи често показват епителиоидни и гигантоклетъчни грануломи, които се различават от PBC по голям брой еозинофилни левкоцити. След спиране на лекарствата грануломатозната реакция се заменя с фиброза.
Прогнозата зависи от стадия на заболяването. От момента на появата на първите клинични признаци PBC се характеризира с постепенно прогресиране на патологичния процес в продължение на 12-20 години. Сред прогнозните модели най-често се използва моделът на Mayo Clinic, като се вземат предвид възрастта, билирубинът, нивата на серумен албумин, протромбиновото време и наличието на асцит. Терминалният стадий се характеризира с нарастваща чернодробна недостатъчност, поява на асцит, хепаторенален синдром, енцефалопатия.
Лечение
Напредъкът в разбирането на патогенезата доведе до опити за използване на различни лекарства с имуносупресивни, противовъзпалителни, антифиброзни свойства, както и жлъчни киселини за лечение на пациенти с PBC.
Глюкокортикостероиди (GCS), предписани в доза от 30 mg / ден в продължение на 8 седмици. с постепенно намаляване на дозата до 10 mg / ден, води до подобряване на клиничните симптоми - временно облекчаване на сърбеж и / или повишена умора, намаляване на активността на аминотрансферазите, IgG, но не повлияват нивото на серумния билирубин. GCS причиняват намаляване на възпалителния отговор според чернодробната хистология. При продължаване на плацебо-контролирани проучвания в продължение на 2 години не е имало значим ефект върху смъртността. Въпреки това, след една година терапия, голям проблем беше потенцирането на остеопорозата. По този начин кортикостероидите имат потенциална стойност за лечението на PBC, но свързаните с тях странични ефекти ги карат да се считат за опасни вещества и да не се предписват за дълго време при PBC. Рискът от развитие на тежка остеопороза може да бъде намален чрез комбиниране на кортикостероиди с бифосфонати.
Будезонид е кортикостероид от второ поколение с ниска системна активност, който почти не предизвиква странични ефекти. Проучва се ефективността на лекарството при пациенти с PBC. Има причина да се надяваме, че това лекарство ще може да осигури всички предимства на кортикостероидите, без да излага живота на пациентите на допълнителен риск.
Циклоспорин А - големи европейски проучвания, включващи 349 пациенти с проследяване до 6 години (средно 2,5 години) не потвърждават предотвратяването на хистологична прогресия на заболяването или промяна в преживяемостта на пациентите, лекувани с лекарството. Високата честота на нежелани реакции, като хипертония и влошаване на бъбречната функция, не позволява използването на лекарството за лечение на PBC.
Азатиоприн, хлорамбуцил, малотилат, D-пенициламин - поради липсата на ясен ефект върху прогресията на заболяването и наличието на сериозни усложнения, те не могат да се препоръчват за редовна употреба при PBC.
Метотрексат 15 mg перорално веднъж седмично може да има известен ефект върху клиничните симптоми, билирубинемията и активността на ALP. Въпреки това, в рандомизирани контролирани проучвания не е установен ефект върху прогнозата на заболяването. Отбелязани са изразени странични ефекти.
Колхицин - предпоставка за употребата на лекарството е неговият антифибротичен и противовъзпалителен ефект. Минималната токсичност на лекарството е накарала лекарите да го препоръчат за лечение на PBC. В някои случаи колхицинът подобрява биохимичните показатели. Въпреки това, въз основа на резултатите от рандомизирани проучвания, трябва да се има предвид, че колхицинът няма никакъв ефект върху холестазата, хистологичната прогресия или преживяемостта на пациентите.
Урсодезоксихолевата киселина и адеметионинът са сред най-обещаващите лекарства при лечението на PBC.
Урсодезоксихолевата киселина (UDCA) е лекарството с най-обширни проучвания за ефикасност при лечението на пациенти с PBC. От всички лекарства на патогенетична терапия, той е признат за най-ефективен. Прилага се в доза 10-15 mg/kg за период от 10 месеца. до 2 години или повече, UDCA насърчава изместването на ендогенни липофобни токсични жлъчни киселини на нивото на хепатоцитите и жлъчния епител. Това заместване на ендогенни жлъчни киселини се дължи на конкуренцията между полярната хидрофилна урсодезоксихолева киселина и тези киселини по време на техния трансепителен транспорт в илеума. Намаляването на количеството потенциално токсични ендогенни жлъчни киселини на фона на холестаза е придружено от намаляване на увреждането на клетъчните мембрани. В допълнение, UDCA се включва във фосфолипидния слой на клетъчната мембрана, което води до директен стабилизиращ ефект върху хепатоцитите.
Имуномодулиращият ефект на UDCA се осъществява чрез намаляване на експресията на МНС антигени от клас I и II върху хепатоцити и епителни клетки на жлъчните пътища, UDCA намалява синтеза на IL-2, което води до потискане на стимулацията на цитотоксичните лимфоцити от Т-хелпери тип 1.
И накрая, положителният ефект на UDCA се обяснява с неговите холеретични, хипохолестеролемични и литолитични ефекти.
UDCA допринася за значително подобряване на функционалните показатели, намалява или изчезва сърбежа по кожата. Ефектът върху морфологичните параметри е двусмислен, тъй като в някои случаи те могат да прогресират.
Извършен е комбиниран анализ на френски, американски и канадски проучвания, включващ 553 пациенти (276 лекувани с UDCA и 277 лекувани с плацебо). Средното време за наблюдение е 4 години. Резултатите от анализа показаха, че на фона на терапията с UDCA, чернодробната трансплантация не се налага дълго време. В многоцентрови проучвания в САЩ, наблюдаваната преживяемост след две години терапия с UDCA е значително по-висока от предвидената.
Резистентността към терапията с UDCA изисква изключване на други причини за увреждане на черния дроб и главно кръстосания синдром между PBC и автоимунен хепатит.
Във всички проведени проучвания е отбелязано, че благоприятните ефекти се постигат бързо в ранните стадии на цироза; UDCA може да се счита за лекарство на избор при лечението на стадий I-III на PBC.
Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) е инициатор на три важни метаболитни пътя в човешкото тяло: реметилиране, ресулфуриране и синтез на полиамини. В тези метаболитни реакции лекарството действа или като донор на метилова група, или като ензимен индуктор.
Един от най-важните фактори, регулиращи метаболитните функции, участващи в процеса на образуване на жлъчка, е структурата и състава на мембраната на хепатоцитите. При интрахепатална холестаза намаленият вискозитет на мембраната (следствие от прекомерното отлагане на холестерол в нея) води до нарушаване на функционирането на локализираните в нея протеинови транспортни системи. Адеметионинът, участващ в реакциите на трансметилиране, една от които е синтезът на фосфатидилхолини, повишава подвижността на мембраните и увеличава тяхната поляризация, което от своя страна води до подобряване на функционирането на транспортните системи на жлъчните киселини, свързани с мембраните на хепатоцитите.
Чернодробната трансплантация е метод на избор при пациенти с прогресиращ PBC и клинични и лабораторни признаци на чернодробна декомпенсация. В същото време трябва да се определи добър момент за хирургична интервенция, тъй като „голямата операция“ е неприемлива при пациенти с краен стадий на чернодробна недостатъчност. Инвалидизираща слабост, рефрактерен пруритус, тежка остеопороза могат да бъдат индикация за включване в списък на чакащи в по-ранните стадии на PBC. Успешната трансплантация може да възстанови пълното здраве за десет или повече години, но понякога PBC може да се появи и в трансплантиран черен дроб.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Автоимунни чернодробни заболявания в практиката на клинициста. М-Вести, Москва 2001 102 с.
2. Podymova S. D. Заболявания на черния дроб. 3-то издание. Ръководство за лекари. М. Медицина, 1998 г. 703 p.
3. Coombes B., Carithers R.L., Maddrey W.C. et al. Хепатология 1995 v.22 p.759
4. Heathcote e.j., Lindor K.D., Poupon R., et.al. Гастроентерология 1995, v.108 A1083
5. Lombard M., Portmann B., Neuberger J., et.al. Гастроентерология 1993, т.104 стр.519
6. Sherlock S., Dooley J. Заболяване на черния дроб и жлъчната система, 10th Blackwell Sci. Публикация.-Оксфорд, 1997.-стр.217-238