Ушни заболявания 

Начини за създаване на нови лекарства. Принципи на търсене и създаване на нови лекарства


Пътят от получаването на индивидуално химично съединение до въвеждането на лекарството в медицинската практика отнема много време и включва следните стъпки:

1) фини органични, биоорганични или микробиологични

синтез, идентификация и изолиране на съединения. Скрининг (селекция на ALS) in vitro;

2) създаване на модел на лекарствена форма;

3) проверка на биологичната активност при животни (in vivo);

4) намиране на оптималния метод за синтез, проверка на биологичната активност;

5) разработване на лекарствена форма;

6) изследване на остра и хронична токсичност, мутагенност, тератотоксичност, пирогенност;

7) изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката (включително синтез на лекарство, маркирано с 3 Н и 14 С изотопи);

8) разработване на правила за лабораторно производство;

9) клинични изпитвания;

10) разработване на пилотен промишлен регламент, производствен регламент, VFS, одобрение на VFS;

11) разрешение на фармацевтичния комитет, заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за употребата на лекарствения продукт. Документация за производство.

Общата стойност на разработването на ново лекарство достига 400 милиона щатски долара.

За да се намалят разходите за разработване на лекарства, се използват постиженията на молекулярната биология - целенасочен синтез. Пример за такъв синтез е създаването на антагонисти на метаболитите на нуклеиновия метаболизъм - 5-флуороурацил, 6-меркаптопурин, флударабин. Друг пример е противораковото лекарство мелфалан (рацемат сарколизин).

Embichin е използван в самото начало на пътя за създаване на противоракови лекарства - Н-метил- Н-бис(Ь-хлоретил)амин.

Лечението с това лекарство е ясно описано от A.I. Солженицин в романа Раково отделение. Лекарството е силно токсично, процентът на излекуваните пациенти е малък (А. И. Солженицин имаше късмет). Академик на Академията на медицинските науки L.F. Ларионов предложи въвеждането на азотипритна група в метаболита фенилаланин. Така е синтезиран сарколизин, който дава добри резултати при лечението на рак на тестисите. В момента не се използва рацемат, а оптически индивидуален препарат - мелфалан. Блестящ пример за целеви синтез е инхибиторът на превръщането на неактивен агиотензин I в активен агиотензин II, лекарството каптоприл. Агиотензин I е декапептид, а ангиотензин II е октапептид. Карбоксипептидаза А разцепва левцин и хистидин последователно от карбокси-края на пептида, но не може да работи, ако предишната аминокиселина е пролин.

Познаването на финия механизъм на работата на ензима направи възможно синтезирането на неговия инхибитор. Ангиотензин II има изразена биологична активност - предизвиква стесняване на артериолите, пресорният ефект е 40 пъти по-голям от ефекта на норепинефрин. Каптоприл инхибира карбоксипептидазата и се използва за лечение на хипертония. Същият принцип е използван при синтеза на лекарството еналаприл. Разглежданите лекарства - метотрексат, азометониев бромид, атенолол и фенилефрин са получени в резултат на целенасочен синтез.

Друга посока в търсенето на биологично активни вещества е масов скрининг– проверка на биологичната активност на новосинтезирани съединения. Ензимите и рецепторите имат "джобове" в тяхната пространствена структура, които включват метаболити или медиатори. Както полярните, така и хидрофобните групи участват във взаимодействието на метаболита с ензима. Следователно, когато се избират нови съединения за изследване на биологичната активност, е необходимо да има комбинация от полярни и хидрофобни групи в молекулата. Като хидрофобна част - Alk, Alk(F) n, както и циклични съединения. Но хетероциклите, в допълнение към хидрофобната част, вече имат заряд. Използват се следните полярни групи: ОН; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, полярни хидрофобни - Cl, Br, J, F. Тези групи въведени в хидрофобната молекула често придават биологична активност на съединението и се означават като фармакофорни групи.

Въвеждането на фармакофорни групи не трябва да бъде безразборно. Желателно е хидрофобните области и полярните групи да са разположени на определено разстояние. По този начин те могат да моделират или метаболит, или естествено лекарство. Този принцип на сходство е включен в синтеза на местни анестетици - анестезин и новокаин. Кокаинът е естествен продукт с мощен анестетичен ефект. Употребата на лекарството обаче далеч не е безопасна. В този случай моделирането на структурата на естествен продукт доведе до положителни резултати. Структурите на връзката са показани на диаграмата:

Търсенето на такива лекарства отне около двадесет години.

Още през 80-те години. 20-ти век селекцията на BAS се извършва върху животни, докато химикът-синтетик трябваше да произведе десетки грама от съединението за първични тестове. Статистиката сочи, че сред 100 000 новосинтезирани вещества може да се открие една нова БАС със "сляп" синтез. За да се намалят разходите, скринингът започна да се извършва на изолирани органи, а след това и на клетки. Освен това количеството произведено вещество е намалено до стотици милиграми. И, разбира се, броят на изследваните вещества се е увеличил. Антитуморната и антивирусната активност на новите съединения в момента се изследват в клетки. Живите и мъртвите клетки имат различен цвят при оцветяване. Колкото повече мъртви клетки са намерени в човешки щам на злокачествен тумор, изложен на изпитвано вещество, толкова по-активно е то. При изследване на антивирусната активност клетките, заразени с вирус, се добавят към разтвор на лекарството. Преброяват се живи клетки.

В изследването на активността на новосинтезирани съединения е настъпила истинска революция благодарение на напредъка на биотехнологиите. Наличието на биомакромолекули (ензими, рецепторни протеини, РНК и др.), поставени върху твърд носител, дава възможност да се определи тяхното инхибиране или стимулиране от ново вещество чрез измерване на биолуминесценцията. В момента 20 000 нови съединения годишно се тестват in vitro в Bayer. В същото време ролята на синтетичните химици значително се увеличава, което трябва да осигури масовото производство на нови съединения и градивни елементи. Възниква така наречената комбинаторна химия (принципите на комбинаторната химия са разгледани в отделен раздел). Основата за избор на такъв синтез е компютърен анализ на бази данни, включително наличието на фармакофорни групи в определени позиции на молекулите. За да се създаде "библиотека" от нови съединения с помощта на методите на комбинаторната химия, е необходимо да се познават моделите на химичните реакции. Това е една от целите на този курс.

Друга посока в търсенето на биологично активни вещества е модифицирането на вече известни лекарствени съединения. Целта на промяната на структурата на лекарствата е да се намалят страничните ефекти на лекарството, както и да се повиши неговата активност - увеличаване на терапевтичния индекс I t . Определена роля играе изследването на количествената връзка между структурата и дейността. Един пример е използването на метода на Хънч, който се основава на определяне или допълнително изчисляване на липофилността на съединение. Като мярка за липофилност се използва коефициентът на разпределение (Р) на дадено вещество в системата октанол-вода. Най-общо уравнението на Хънч може да бъде представено със следния израз

lg 1/c = a 0 + a 1 lgP – a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s

където c е всяка експериментална стойност, характеризираща биологичната активност; a i са константите, получени при обработката на експерименталните данни; P е коефициентът на разпределение на октанол - вода (P = C октанол / C вода, C е концентрацията на веществото във всяка от фазите), параметрите s, E s отразяват електронните и пространствените параметри на молекулата.

Анализът на уравнението показва, че lg 1/c = f lgP, т.е. кривата преминава през максимум, съответстващ на веществото с най-висока активност. Уравнението в грубо приближение описва два етапа на действие на лекарствата:

1) транспорт до мястото на действие;

2) взаимодействие с биомакромолекула.

Пример е уравнението, свързващо P с антитуморната активност на нитрозоалкилуреите:

lg 1/c \u003d - 0,061 (lgP) 2 + 0,038lgP + 1,31

Седативната активност на барбитуратите, изследвана при мишки, е свързана с липофилността чрез следното уравнение:

lg 1/c = 0,928 + 1,763 lgP - 0,327(lgP) 2

Изследваната активност при зайци дава малко по-различно съотношение:

lg 1/c = 0,602 + 2,221 lgP - 0,326(lgP) 2

Въпреки че коефициентите в тези уравнения са различни, общата тенденция остава. Уравнението на Хънч изигра роля в разработването на съвременни компютърни програми за подбор на вещества за изследване на тяхната биологична активност. В резултат на скрининга са открити разглежданите лекарства циметидин и фентоламин. Изследването на техния механизъм на действие доведе до откриването на a-адренергичните рецептори и Н2 рецепторите.

При планирането на синтеза на редица нови вещества е препоръчително да се постави определена молекулярно-биологична хипотеза, т.е. подход към целенасочен синтез. След установяване на in vitro активността на съединението трябва да се провери ефектът на съединението in vivo. На следващите етапи към бъдещото лекарство се налагат следните изисквания:

1) висока ефективност на терапевтичния ефект;

2) максималната стойност на I t, минималният страничен ефект;

3) след осигуряване на терапевтичен ефект, лекарството трябва да бъде инактивирано и екскретирано от тялото;

4) лекарството не трябва да причинява неприятни усещания (вкус, мирис, външен вид);

5) лекарството трябва да е стабилно, минималният срок на годност на лекарството трябва да бъде най-малко две години.

Обичайното изискване за синтетичен наркотик, с малки изключения, е високата чистота на веществото. По правило съдържанието на основното вещество в веществото трябва да бъде най-малко 98 - 99%. Наличието на примеси се регулира от фармакопеята. При промяна на метода на синтез е необходимо да се провери биоеквивалентността на лекарството с използваните преди това лекарства.

1.2.2. Разработване на план за синтез

Всяко лекарство може да бъде синтезирано по няколко алтернативни метода, като се използват различни видове изходни продукти (суровини). Появата на нови видове междинни продукти, реакции и технологични процеси може драматично да промени метода за получаване дори на добре познати лекарства. Ето защо е необходимо да се развие практиката за съставяне на план за синтез на биологично активни вещества въз основа на познаването на теорията за протичането на химичните процеси на органичния синтез, неговите специфични условия и характеристики на технологичния дизайн.

При разработването на план за синтез има два основни подхода – синтетичен и ретросинтетичен. Първият включва обичайния подход: въз основа на известните видове суровини, очертайте последователността на реакциите. Вторият метод за разработване на алтернативни пътища за производство на биологично активни вещества е ретросинтетичен подход за планиране на синтеза. На първо място, за неговото развитие е необходимо да се въведе терминологията:

1. Този знак Þ трансформация- умствена операция за разчленяване на молекула при ретросинтетичен анализ, противоположна на знака на реакцията.

2. След разделянето на молекулата на части, заредени фрагменти X + Y¯ - синтони.

3. Частиците X + и Y¯ трябва да изберат истинско химично съединение, в което ще има или еднакви заряди, или d + , d¯ - синтетични еквиваленти. Синтетичният еквивалент е истинско химическо съединение, което позволява да се въведе синтон в молекула по време на нейното изграждане.

4. БАС - целево съединение.

Освен това по време на трансформацията е необходимо да се подредят зарядите на синтоните така, че отрицателният заряд да е върху атома, който има по-висока електроотрицателност, а положителният - върху по-малко електроотрицателния. Като пример, разгледайте ретросинтетичния анализ на молекулата на парацетамол.

Когато молекулата се трансформира, ние прекъсваме C-N връзката. Отрицателният заряд остава върху NH групата, а положителният заряд остава върху ацетиловата група. Съответно синтетичните еквиваленти ще бъдат П-аминофенол и оцетен анхидрид или ацетил хлорид. Синтетичният подход за разработване на план за синтез е показан на диаграмата. Технически П-аминофенолът не е подходящ за производството на парацетамол, тъй като съдържа до 5% продукти на окисление и други примеси и пречистването не е икономически изгодно. За синтеза на лекарството е необходимо да се използва прясно приготвен продукт. Може да се получи чрез възстановяване П-нитрозофенол или П-нитрофенол. Докато индустрията използва възстановяване П-нитрофенол (причините за това са обсъдени в раздела "Реакции на нитрозиране").

На свой ред П-нитрофенолът може да се синтезира чрез фенолно нитриране или хидролиза П-нитрохлоробензен. При нитрирането на фенол възникват технологични затруднения поради интензивното протичане на реакцията на нитриране, придружено от известно осмоляване на реакционната маса. В допълнение, консумацията на енергия за разделяне е висока. относно-и П-изомери . По този начин най-рационалният начин да получите П-нитрофенол чрез хидролиза на нитрохлоробензен, който е търговски продукт. Дори този най-прост пример показва, че ретросинтетичният анализ изисква уверени познания за органичните реакции, техния механизъм, идеи за източниците на суровини и тяхната наличност. Възможностите за разработване на производствена технология се определят от условията за протичане на реакциите, оборудването на процесите, въпросите за максимизиране на използването на суровини, както и въпроси на икономиката и екологията.

След изготвяне на алтернативни планове за получаване на лекарството се разработва оптимален метод за индустриален синтез (OMPS). Разработването на OMPS изисква да се вземат предвид следните фактори:

1) минималният брой етапи. Всеки етап е загуба на време и суровини, увеличаване на количеството отпадъци. Синтезът трябва да бъде възможно най-кратък. Желателно е да се използват реакции, които се провеждат на един етап или поне не изискват изолиране на междинни продукти;

2) изход на всеки етап. В идеалния случай изходът трябва да бъде количествен (в действителност - много рядко), но поне колкото е възможно повече. Желателно е изолацията на продукта да е проста и достъпна;

3) хемоселективност на реакцията. От практическа гледна точка е изключително важно реакцията да се проведе в един от няколко реакционни центъра на изходното съединение (региоселективност) или да се получи един от възможните стереоизомери (стереоселективност). Отчитането на това изискване помага да се избегне упоритата работа по разделянето на изомерите и намалява количеството производствени отпадъци;

4) реакционни условия. Трансформацията трябва да се извърши при лесно постижими условия и не трябва да бъде придружена от използване или изпускане на силно запалими, експлозивни или токсични вещества;

5) процесът при никакви обстоятелства не трябва да води до екологична катастрофа;

6) страничните продукти от процеса трябва лесно да се отстраняват и в идеалния случай трябва да се използват или лесно да се изхвърлят.

В реални производствени условия трудността се състои в това, че отчитането на всички тези фактори води до противоречиви резултати и OMPS става двусмислен. Технологът трябва да отдава предпочитание на онези методи, които дават максимален икономически ефект, но без да вредят на околната среда.


1.3. суровинна база

фармацевтична индустрия

Основните продукти, които се получават с помощта на фин, основен, нефтохимичен синтез, дървохимия, коксохимическо и микробиологично производство.

За да планирате синтеза на конкретно лекарство и технологичния дизайн на процесите, е необходимо преди всичко да се обърнете към литературата и да разберете състоянието на индустриалното развитие у нас и в чужбина. Втората стъпка е да се оценят наличните или новоразработените алтернативни методи за получаване на лекарството по отношение на използването на различни видове суровини във всеки метод, неговата цена и наличност. Например: при синтеза на лекарството е необходимо да се използва П-нитрохлоробензен. Произвежда се в химическия завод Березники, химическия завод Рубежански (Украйна) и Merk (Германия). Цената на 1 тон от продукта е една и съща, но транспортните разходи са много различни. Освен това е необходимо да се оцени надеждността на доставчика. Разбира се, производството му в собствения завод ще бъде най-надеждното, но цената на мащабното производство, разбира се, е по-ниска от малката.

Основните отрасли, които доставят суровини за промишленото производство на синтетични лекарства в химико-фармацевтичната промишленост (CFP):

1) химическа обработка на въглища, нефт, газ, дървесина;

2) изолиране на продукти от суровини от растителен и животински произход;

3) микробиологичен синтез.

Нека разгледаме по-отблизо всеки източник.

Разработването на нови лекарства се осъществява чрез съвместните усилия на много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е серия от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните институции - Комитета по фармакопея, Фармакологичния комитет, Службата на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на нови лекарства.
Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти - GLP (Good Laboratory Practice - Качествена лабораторна практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Quality).

производствена практика) и GCP (Добра клинична практика - добра клинична практика).
Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса на тяхното по-нататъшно изследване - IND (Investigation New Drug).
Получаването на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.
Химичен синтез на лекарствени вещества

  • Емпиричен път: скрининг, случайни находки;
  • Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули;
  • Целенасочен синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на връзката "химична структура - фармакологично действие".
Емпиричният път (от гръцки empeiria - опит) за създаване на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят, използвайки набор от биологични тестове (при молекулярни, клетъчни , нива на органи и върху цялото животно), наличието или липсата на определена фармакологична активност. По този начин се определя наличието на антимикробна активност върху микроорганизмите; спазмолитично действие - върху изолирани гладкомускулни органи (ex vivo); хипогликемична активност - чрез способността да се понижи нивото на кръвната захар на опитните животни (in vivo). След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващи лекарства, които се използват като стандарт. Този начин на подбор на активни вещества се нарича лекарствен скрининг (от английски screen - пресявам, сортирам). Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин беше разкрит антимикробният ефект на азобагрило със сулфаниламидна странична верига (червен стрептоцид), в резултат на което се появи цяла група химиотерапевтични средства - сулфаниламид.
Друг начин за създаване на лекарствени вещества е получаването на съединения с определен тип фармакологична активност. Нарича се насочен синтез на лекарствени вещества. Първият етап от такъв синтез е възпроизвеждането на вещества, образувани в живите организми. Така се синтезират епинефрин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и N-витамини.
Химическата модификация на известни молекули дава възможност за създаване на лекарствени вещества с по-изразен фармакологичен ефект и по-малко странични ефекти. По този начин промяната в химичната структура на инхибиторите на карбоанхидразата доведе до създаването на тиазидни диуретици, които имат по-силен диуретичен ефект.
Въвеждането на допълнителни радикали и флуор в молекулата на налидиксовата киселина направи възможно получаването на нова група антимикробни средства - флуорохинолони с разширен спектър на антимикробно действие.
Целевият синтез на лекарствени вещества предполага създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в класа химични съединения, където вече са открити вещества с определена посока на действие. Пример за това е разработването на блокери на Н2-хистаминовите рецептори. Известно е, че хистаминът е мощен стимулатор на секрецията на солна киселина в стомаха и че антихистамините (използвани при алергични реакции) не обръщат този ефект. На тази основа се стигна до заключението, че има подвидове хистами - нови рецептори, които изпълняват различни функции и тези подвидове рецептори се блокират от вещества с различна химична структура. Има хипотеза, че модификацията на молекулата на хистамин може да доведе до създаването на селективни антагонисти на стомашния хистамин рецептор. В резултат на рационалното проектиране на молекулата на хистамина, в средата на 70-те години на XX век се появява противоязвеният агент циметидин - първият блокер на H2-хистаминовите рецептори.
Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали
По този начин се изолират лекарствени вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови препарати, органни препарати и минерални вещества.
Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми, чрез биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство)
Изолирането на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти на гъбички и микроорганизми, се извършва чрез биотехнология.
Биотехнологията използва биологични системи и биологични процеси в индустриален мащаб. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, тъканни култури от растения и животни.
По биотехнологични методи се получават полусинтетични антибиотици. Голям интерес представлява производството на човешки инсулин в индустриален мащаб чрез генно инженерство. Разработени са биотехнологични методи за получаване на соматостатин, фоликулостимулиращ хормон, тироксин и стероидни хормони.
След получаване на ново активно вещество и определяне на основните му фармакологични свойства, то се подлага на редица предклинични изследвания.
Предклинични изпитвания
В допълнение към изследването на специфичната активност, по време на предклинични изследвания при опити върху животни, полученото вещество се изследва за остра и хронична токсичност; проучва се и влиянието му върху репродуктивната функция; веществото се тества за ембриотоксичност и тератогенност; кайсерогенност; мутагенност. Тези изследвания се провеждат върху животни в съответствие с GLP стандартите. В хода на тези изследвания се определя средната ефективна доза (ED50 - дозата, която предизвиква ефект при 50% от животните) и средната летална доза (RD50 - дозата, която причинява смъртта на 50% от животните).
Клинични изпитвания
Планирането и провеждането на клинични изпитвания се извършват от клинични фармаколози, клиницисти, статистици. Тези тестове се провеждат въз основа на системата от международни правила GCP. В руския
Федерация въз основа на правилата на GCP е разработен и приложен индустриалният стандарт "Правила за провеждане на висококачествени клинични изпитвания".
Правилата на GCP са набор от разпоредби, които уреждат дизайна и провеждането на клинични изпитвания, както и анализа и обобщението на резултатите от тях. При спазване на тези правила получените резултати отразяват реалността, а пациентите не са изложени на неоправдани рискове, спазват се техните права и поверителността на личната информация. С други думи, GCP обяснява как да получите надеждни научни данни, като същевременно се грижите за благосъстоянието на участниците в медицински изследвания.
Клиничните изпитвания се провеждат в 4 фази.
  1. фазата на клиничните изпитвания се провежда с участието на малък брой доброволци (от 4 до 24 души). Всеки преглед се извършва в един център и продължава от няколко дни до няколко седмици.
Обикновено фаза I включва фармакодинамични и фармакокинетични изследвания. По време на изпитванията във фаза I се проверяват следните неща:
  • фармакодинамика и фармакокинетика на единична доза и многократни дози при различни начини на приложение;
  • бионаличност;
  • метаболизъм на активното вещество;
  • влиянието на възрастта, пола, храната, чернодробната и бъбречната функция върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на активното вещество;
  • взаимодействие на активното вещество с други лекарства.
По време на фаза I се получават предварителни данни за безопасността на лекарството и
дава първото описание на неговата фармакокинетика и фармакодинамика при хора.
  1. фазата на клиничните изпитвания е предназначена да оцени ефективността на активното вещество (лекарство) при пациенти с профилно заболяване, както и да идентифицира отрицателните странични ефекти, свързани с употребата на лекарството. Изследванията във II фаза се провеждат при много строг контрол и наблюдение на пациенти в група от 100-200 души.
  2. фазата на клиничното изпитване е многоцентрово разширено проучване. Те се извършват след получаване на предварителни резултати, показващи ефективността на лекарственото вещество, като основната им задача е да получат допълнителна информация за ефективността и безопасността на различните лекарствени форми на лекарството, която е необходима за оценка на общия баланс на ползите и рисковете от употребата му, както и за получаване на допълнителна информация за медицинско етикетиране. Извършва се сравнение с други лекарства от тази група. Тези изследвания обикновено обхващат от няколкостотин до няколко хиляди души (средно 1000-3000). Напоследък се появи терминът „мегаизследвания“, в които могат да участват над 10 000 пациенти. По време на III фаза се определят оптималните дози и режими на приложение, изследва се естеството на най-честите нежелани реакции, клинично значимите лекарствени взаимодействия, влиянието на възрастта, коморбидните състояния и др. Условията на изследване са максимално близки до реалните условия на употреба на наркотици. Такива изследвания първоначално се провеждат по отворен метод (отворен) (лекарят и пациентът знаят кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо). По-нататъшните изследвания се провеждат по единично сляп (единично сляп) метод (пациентът не знае кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо), двойно сляп (двойно сляп) метод, при който нито лекар нито

пациентът не знае кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо, и тройно сляп (тройно сляп) метод, когато нито лекарят, нито пациентът, нито организаторите и статистиците знаят предписаната терапия за конкретен търпелив. Тази фаза се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.
Данните, получени във фаза III клинични изпитвания, са основа за създаване на инструкции за употреба на лекарството и важен фактор за решението на официалните органи за неговата регистрация и възможността за медицинска употреба.
Изследвания за биоеквивалентност на лекарства
Оценката на биоеквивалентността на лекарствените продукти е основният вид контрол на качеството на възпроизведени (генерични) лекарства - лекарствени продукти, съдържащи същото лекарствено вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт.
Два лекарствени продукта (в една и съща лекарствена форма) са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарственото вещество и еднаква скорост на достигане на максимална концентрация на веществото в кръвта.
Проучванията за биоеквивалентност позволяват да се правят разумни заключения относно качеството на сравняваните лекарства въз основа на относително по-малко количество първична информация и за по-кратко време, отколкото при клиничните изпитвания. В Руската федерация изследванията за биоеквивалентност се регулират от Насоките за провеждане на качествени клинични изследвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти.
Регистрация на лекарствен продукт
Данните, получени в хода на изследванията, се формализират под формата на съответни документи, които се изпращат на държавни организации, които регистрират това лекарство и дават разрешение за медицинската му употреба. В Руската федерация регистрацията на лекарства се извършва от Министерството на здравеопазването на Руската федерация.
Постмаркетингови тестове
Регистрацията на лекарство не означава, че изследванията на неговите фармакологични свойства са прекратени. Има фаза IV на клиничните изпитвания, която се нарича "постмаркетингови проучвания", т.е. Фаза IV на клиничните изпитвания се провежда след началото на продажбата на лекарството, за да се получи по-подробна информация за безопасността и ефикасността на лекарството в различни лекарствени форми и дози, при продължителна употреба при различни групи пациенти, което позволява по-пълна оценка на стратегията за използване на лекарството и идентифициране на дългосрочни резултати от лечението. Проучванията включват голям брой пациенти, което прави възможно идентифицирането на неизвестни досега и рядко възникващи нежелани реакции. Проучванията във фаза IV също са насочени към оценка на сравнителната ефикасност и безопасност на лекарството. Получените данни се правят под формата на доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване и употреба на лекарството.
В случай, че след регистрацията на лекарството се провеждат клинични изпитвания, чиято цел е да се изследват нови, нерегистрирани свойства, показания, методи на приложение или комбинации от лекарствени вещества, тогава такива клинични изпитвания се считат за изпитвания на нов лекарствен продукт, т.е. се считат за проучвания в ранна фаза.

Създаването на лекарства е дълъг процес, който включва няколко основни етапа – от прогнозирането до внедряването в аптека.

Създаването на ново лекарство е поредица от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавни институции, Комитета по фармакопея, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на нови лекарства.

Разработването на нов LP включва следните етапи:

  • 1) Идеята за създаване на нов LP. Обикновено възниква в резултат на съвместната работа на учени от две специалности: фармаколози и синтетични химици. Още на този етап се извършва предварителен подбор на синтезирани съединения, които според експертите могат да бъдат потенциално биологично активни вещества.
  • 2) Синтез на предварително избрани структури. На този етап се извършва и селекция, в резултат на което вещества и т.н. не се подлагат на по-нататъшно изследване.
  • 3) Фармакологичен скрининг и предклинични изпитвания. Основният етап, по време на който се отсяват необещаващи вещества, синтезирани на предишния етап.
  • 4) Клинично изпитване. Извършва се само за перспективни биологично активни вещества, преминали всички етапи на фармакологичен скрининг.
  • 5) Разработване на технология за производство на ново лекарство и по-рационален лекарствен продукт.
  • 6) Изготвяне на нормативна документация, включително методи за контрол на качеството както на самото лекарство, така и на неговия лекарствен продукт.
  • 7) Въвеждането на лекарства в промишленото производство и развитието на всички етапи на производството във фабриката.

Получаването на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.

  • - Емпиричен път: пресяване, случайни находки;
  • - Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули;
  • - Целенасочен синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на зависимостта "химична структура - фармакологично действие".

Емпиричният път (от гръцки empeiria - опит) за създаване на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят, използвайки набор от биологични тестове (при молекулярни, клетъчни , нива на органи и върху цялото животно), наличието или липсата на определена фармакологична активност. По този начин се определя наличието на антимикробна активност върху микроорганизмите; спазмолитично действие - върху изолирани гладкомускулни органи (ex vivo); хипогликемична активност чрез способността да се понижи нивото на кръвната захар на тестовите животни (in vivo). След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт. Този начин на подбор на активни вещества се нарича лекарствен скрининг (от англ. screen - пресявам, сортирам). Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. Така беше разкрит антимикробният ефект на азобагрило със сулфаниламидна странична верига (червен стрептоцид), в резултат на което се появи цяла група химиотерапевтични средства, сулфаниламиди.

Друг начин за създаване на лекарствени вещества е получаването на съединения с определен тип фармакологична активност. Нарича се насочен синтез на лекарствени вещества.

Първият етап от такъв синтез е възпроизвеждането на вещества, образувани в живите организми. Така са синтезирани епинефрин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и витамини.

Химическата модификация на известни молекули дава възможност за създаване на лекарствени вещества с по-изразен фармакологичен ефект и по-малко странични ефекти. По този начин промяната в химичната структура на инхибиторите на карбоанхидразата доведе до създаването на тиазидни диуретици, които имат по-силен диуретичен ефект.

Въвеждането на допълнителни радикали и флуор в молекулата на налидиксовата киселина направи възможно получаването на нова група антимикробни средства, флуорохинолони, с разширен спектър на антимикробна активност.

Целевият синтез на лекарствени вещества предполага създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в класа химични съединения, където вече са открити вещества с определена посока на действие. Пример за това е създаването на блокери на Н2 хистаминовите рецептори. Известно е, че хистаминът е мощен стимулатор на секрецията на солна киселина в стомаха и че антихистамините (използвани при алергични реакции) не обръщат този ефект. На тази основа се стигна до заключението, че има подтипове хистаминови рецептори, които изпълняват различни функции и тези рецепторни подтипове се блокират от вещества с различна химична структура. Има хипотеза, че модификацията на молекулата на хистамин може да доведе до създаването на селективни антагонисти на стомашния хистамин рецептор. В резултат на рационалното проектиране на молекулата на хистамина, в средата на 70-те години на XX век се появява противоязвеният агент циметидин, първият блокер на хистаминовите Н2 рецептори. Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали

По този начин се изолират лекарствени вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови препарати, органни препарати и минерални вещества. Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми, чрез биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство). Изолирането на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти на гъбички и микроорганизми, се извършва чрез биотехнология.

Биотехнологията използва биологични системи и биологични процеси в индустриален мащаб. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, тъканни култури от растения и животни.

По биотехнологични методи се получават полусинтетични антибиотици. Голям интерес представлява производството на човешки инсулин в индустриален мащаб чрез генно инженерство. Разработени са биотехнологични методи за получаване на соматостатин, фоликулостимулиращ хормон, тироксин и стероидни хормони. След получаване на ново активно вещество и определяне на основните му фармакологични свойства, то се подлага на редица предклинични изследвания.

Различните лекарства имат различни срокове на годност. Срокът на годност е периодът, през който лекарственият продукт трябва напълно да отговаря на всички изисквания на съответния държавен стандарт за качество. Стабилността (резистентността) на лекарственото вещество (DS) и неговото качество са тясно свързани. Критерият за стабилност е запазването на качеството на лекарството. Намаляването на количественото съдържание на фармакологично активното вещество в лекарството потвърждава неговата нестабилност. Този процес се характеризира с константата на скоростта на разлагане на лекарството. Намаляването на количественото съдържание не трябва да бъде придружено от образуване на токсични продукти или промяна във физикохимичните свойства на лекарството. По правило 10% намаление на количеството лекарства не трябва да настъпва в рамките на 3-4 години в готовите лекарствени форми и в рамките на 3 месеца в лекарствата, приготвени в аптека.

Срокът на годност на лекарствата се разбира като период от време, през който те трябва напълно да запазят своята терапевтична активност, безвредност и по отношение на качествени и количествени характеристики да отговарят на изискванията на GF или FS, в съответствие с които са били освободени. и се съхранява при условията, предвидени в тези членове.

След изтичане на срока на годност, лекарственият продукт не може да се използва без качествен контрол и съответна промяна на установения срок на годност.

Процесите, протичащи по време на съхранение на лекарства, могат да доведат до промяна в техния химичен състав или физични свойства (образуване на утайка, промяна в цвета или агрегатното състояние). Тези процеси водят до постепенна загуба на фармакологична активност или до образуване на примеси, които променят посоката на фармакологичното действие.

Срокът на годност на лекарствата зависи от физичните, химичните и биологичните процеси, протичащи в тях. Тези процеси са силно повлияни от температурата, влажността, светлината, pH на околната среда, състава на въздуха и други фактори.

Физическите процеси, протичащи по време на съхранението на лекарствата, включват: абсорбция и загуба на вода; промяна във фазовото състояние, например топене, изпаряване или сублимация, разслояване, огрубяване на частици от диспергирана фаза и др. По този начин, при съхранение на летливи вещества (разтвор на амоняк, бромокамфор, йод, йодоформ, етерични масла), съдържанието на лекарството в лекарствената форма може да се промени.

Химичните процеси протичат под формата на реакции на хидролиза, окисление-редукция, рацемизация, образуване на макромолекулни съединения. Биологичните процеси причиняват промени в лекарствата под въздействието на жизнената активност на микроорганизмите, което води до намаляване на стабилността на лекарствата и инфекция на човека.

Лекарствата най-често са заразени със сапрофити, които са широко разпространени в околната среда. Сапрофитите са в състояние да разлагат органични вещества: протеини, липиди, въглехидрати. Дрождите и нишковидните гъби унищожават алкалоиди, антипирин, гликозиди, глюкоза, различни витамини.

Срокът на годност на лекарствата може да бъде рязко намален поради лошото качество на опаковката. Например, когато съхранявате инжекционни разтвори във флакони или ампули от нискокачествено стъкло, натриевият и калиевият силикат преминават от стъклото в разтвора. Това води до повишаване на рН стойността на средата и образуването на т. нар. "спънгли" (натрошени стъклени частици). С повишаване на рН солите на алкалоидите и синтетичните азотсъдържащи основи се разлагат с намаляване или загуба на терапевтичен ефект и образуване на токсични продукти. Алкалните разтвори катализират окислението на аскорбинова киселина, хлорпромазин, ерготал, викасол, витамини, антибиотици, гликозиди. В допълнение, алкалността на стъклото също насърчава развитието на микрофлора.

Срокът на годност на лекарствата може да се увеличи чрез стабилизиране.

Използват се два метода за стабилизиране на лекарствата - физичен и химичен.

Методите за физическа стабилизация като правило се основават на защитата на лекарствените вещества от неблагоприятните ефекти на външната среда. През последните години бяха предложени редица физични методи за повишаване на стабилността на лекарствата по време на тяхното приготвяне и съхранение. Използва се например сушене чрез замразяване на термолабилни вещества. Така водният разтвор на бензилпеницилин запазва своята активност за 1-2 дни, докато дехидратираното лекарство е активно за 2-3 години. Ампулните разтвори могат да се извършват в поток от инертни газове. Възможно е нанасяне на защитни покрития върху твърди хетерогенни системи (таблетки, дражета, гранули), както и микрокапсулиране.

Методите за физическа стабилизация обаче не винаги са ефективни. Поради това по-често се използват методи за химическа стабилизация, базирани на въвеждането на специални ексципиенти - стабилизатори в лекарства. Стабилизаторите осигуряват стабилността на физикохимичните, микробиологичните свойства, биологичната активност на лекарствата за определен период от тяхното съхранение. Химическата стабилизация е от особено значение за лекарства, подложени на различни видове стерилизация, особено термична. По този начин стабилизирането на лекарствата е сложен проблем, включително изследването на устойчивостта на лекарствата под формата на истински разтвори или диспергирани системи към химични трансформации и микробно замърсяване.

ИЗТОЧНИЦИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИ ВЕЩЕСТВА

Съществуват различни източници, от които могат да бъдат получени лекарствени вещества чрез съвременни технологични методи:

Минерални съединения (магнезиев сулфат, натриев сулфат).

Животински тъкани и органи (инсулин, тиреоидни хормонални препарати, ензимни препарати, препарати, регулиращи храносмилането).

Растения (сърдечни гликозиди, морфин, резерпин).

Микроорганизми (антибиотици: пеницилини, цефалоспорини, макролиди и др.).

· От 80-те години на 20 век е разработена технология за получаване на лекарства чрез генно инженерство (човешки инсулини).

Химичен синтез (сулфонамиди, парацетамол, валпроева киселина, новокаин, ацетилсалицилова киселина). От средата на 19 век лекарствените вещества се получават активно по химичен път. Повечето съвременни лекарствени вещества са продукти на химичен синтез.

Разработването на нови лекарства се осъществява чрез съвместните усилия на много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията.

Създаването на ново лекарство е поредица от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните институции - Комитета по фармакопея, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Република Беларус за въвеждане на нови лекарства.

Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти – GLP (Good Laboratory Practice – Добра лабораторна практика), GMP (Good Manufacturing Practice – Добра производствена практика) и GCP (Good Clinical Practice – Добра клинична практика).

Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса на тяхното по-нататъшно изследване - IND (Investigation New Drug).

ПЪРВИ ЕТАП - получаването на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления:

1. ХИМИЧЕН СИНТЕЗ

· Емпиричен път: скрининг, случайни находки;

Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули;

· Целенасочен синтез (рационално проектиране на химично съединение), базиран на разбиране на връзката "химична структура - фармакологично действие".

емпиричен път(от гръцки. empeiria- опит) при създаването на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят, използвайки набор от биологични тестове (на молекулярно, клетъчно, органно ниво и на цяло животно), наличието или отсъствието на определена фармакологична активност в тях. И така, наличието на антимикробна активност се определя върху микроорганизмите . След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт. Този начин на подбор на активни вещества се нарича лекарствен скрининг (от англ. screen - пресявам, сортирам). Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития.



Насочен синтезсе състои в получаване на съединения с определен тип фармакологична активност. Първият етап от такъв синтез е възпроизвеждането на вещества, образувани в живите организми. Така са синтезирани епинефрин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и витамини. След това химическата модификация на известни молекули ви позволява да създавате лекарствени вещества, които имат по-изразен фармакологичен ефект и по-малко странични ефекти.

Целенасочен синтезлекарствени вещества включва създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства.

2. Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали

По този начин се изолират лекарствени вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови препарати, органни препарати и минерални вещества.

3. ИЗОЛИРАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИ СУБСТАНЦИИ, КОИТО СА ПРОДУКТИ НА ЖИВОТНОСТТА НА ГЪБИ И МИКРООРГАНИЗМИ ПО БИОТЕХНОЛОГИЧНИ МЕТОДИ (клетъчно и генно инженерство)

Изолирането на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми, се извършва от биотехнология.

Биотехнологията използва биологични системи и биологични процеси в индустриален мащаб. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, тъканни култури от растения и животни.

По биотехнологични методи се получават полусинтетични антибиотици. Голям интерес представлява производството на човешки инсулин в индустриален мащаб чрез генно инженерство.

ВТОРА ФАЗА

След получаване на ново активно вещество и определяне на основните му фармакологични свойства, то се подлага на редица предклинични изследвания.

Всяко лекарство, преди да бъде използвано в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за изследване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на тази патология, а от друга страна, неговата безопасност.

Изследването на лекарството е разделено на два етапа: предклиничен и клиничен.

На предклиничния етап се създава лекарственото вещество и лекарството се тества върху животни, за да се определи фармакологичният профил на лекарството, да се определи остра и хронична токсичност, тератогенност (ненаследствени дефекти в потомството), мутагенност (наследствени дефекти в потомството ) и канцерогенни ефекти (трансформация на туморни клетки). Клиничните изпитвания се провеждат върху доброволци и са разделени на три фази. Първата фаза се провежда върху малък брой здрави хора и служи за определяне на безопасността на лекарството. Втората фаза се провежда върху ограничен брой пациенти (100-300 души). Определете поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. Третата фаза се провежда при голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определя се степента на изразеност на терапевтичния ефект, изясняват се нежеланите реакции. В проучването, паралелно с групата, приемаща изследваното лекарство, се набира група, която получава стандартно сравнително лекарство (положителна контрола) или неактивно лекарство, което имитира изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се премахне елементът на самохипнозата при лечението с това лекарство. В същото време не само самият пациент, но и лекарят и дори ръководителят на изследването може да не знае дали пациентът приема контролно лекарство или ново лекарство. Успоредно с началото на продажбите на ново лекарство, фармацевтичният концерн организира четвъртата фаза на клиничните изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участници в тази фаза са всички практикуващи лекари, които предписват лекарството и пациентът, който го използва. Ако се установят сериозни недостатъци, лекарството може да бъде оттеглено от загрижеността. Като цяло процесът на разработване на ново лекарство отнема от 5 до 15 години.



При провеждането на клинични изпитвания се увеличи интензивността на комуникацията и сътрудничеството на специалисти в областта на фундаменталната и клинична фармакология, токсикологията, клиничната медицина, генетиката, молекулярната биология, химията и биотехнологиите.

Фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри започнаха да се определят както на етапа на предклиничните фармакологични и токсикологични изследвания, така и на етапа на клиничните изпитвания. Изборът на дозите започва да се основава на оценка на концентрациите на лекарствата и техните метаболити в организма. Арсеналът на токсикологията включва изследвания инвитрои експерименти върху трансгенни животни, които направиха възможно доближаването на моделите на болести до реалните човешки заболявания.

Местните учени имат голям принос за развитието на фармакологията. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) ръководи експерименталната лаборатория в клиниката на С. П. Боткин (1879 - 1890), ръководи катедрата по фармакология във Военномедицинската академия в Санкт Петербург (1890 -1895). Преди това през 1890 г. той е избран за ръководител на катедрата по фармакология в Императорския Томски университет. Дейността на I. P. Павлов като фармаколог се отличава с широк научен обхват, блестящи експерименти и дълбок физиологичен анализ.

фармакологични данни. Физиологичните методи, създадени от I. P. Pavlov, позволиха да се изследва терапевтичният ефект на сърдечните гликозиди (момина сълза, адонис, чемерика) върху сърцето и кръвообращението, да се установи механизмът на антипиретичния антипиретичен ефект, да се проучи ефектът на алкалоидите (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), киселини, основи и горчивина за храносмилането.

Гениалното завършване на научната работа на И. П. Павлов беше работата по физиологията и фармакологията на висшата нервна дейност. С помощта на метода на условните рефлекси за първи път е открит механизмът на действие на етилов алкохол, бромиди и кофеин върху централната нервна система. През 1904 г. изследванията на И.П. Павлов са удостоени с Нобелова награда.

Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) - общопризнат основател на съвременния етап от развитието на местната фармакология, създател на голяма научна школа, ръководител на катедрата във Военномедицинската академия (1899 - 1924). Той откри ново експериментално патологично направление във фармакологията, въведе метода на изолираните органи в експерименталната практика, предложи и заедно с хирурга С. П. Федоров извърши интравенозна анестезия с хедонал в клиниката. Н. П. Кравков е основател на вътрешната индустриална токсикология, еволюционна и сравнителна фармакология, той е първият, който изучава ефекта на лекарствата върху ендокринната система. Двутомното ръководство на Н. П. Кравков "Основи на фармакологията" е публикувано 14 пъти. В памет на изключителния учен са учредени награда и медал за трудове, които имат значителен принос в развитието на фармакологията.

Учениците на Н. П. Кравков Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Василиевич Закусов (1903-1986) провеждат фундаментални изследвания на синаптотропни лекарства и лекарства, които регулират функциите на централната нервна система.

Прогресивните направления във фармакологията са създадени от М. П. Николаев (който изучава ефекта на лекарствата при заболявания на сърдечно-съдовата система), В. И. Скворцов (изучава фармакологията на синаптотропните и хипнотични лекарства), Н. В. растения и полусинтетичен левовъртящ камфор), А. И. Черкес (автор на фундаментални трудове по токсикология и биохимична фармакология на сърдечните гликозиди), Н. В. Лазарев (разработил модели на заболяването за оценка на ефекта на лекарствата, виден специалист в областта на индустриалната токсикология), А. В. Валдман (създател на ефективна психотропна лекарства), М. Д. Машковски (създател на оригинални антидепресанти, автор на популярно ръководство за фармакотерапия за лекари), Е. М. Думенова (създаде ефективни лекарства за лечение на епилепсия), А. С. Саратиков (предложен за клиниката, препарати от камфор, психостимуланти-адаптогени, хепатотропни лекарства, индуктори на интер ферон).