Фагоцитоза в имунните реакции на организма. Общи положения
Имунитет: механизми за разгръщане
Клетките и молекулите действат съгласувано, поддържайки се взаимно на различни етапи от развитието на имунния отговор.
Неспецифични механизми
На първия етап от сблъсък с чужд антиген се стартира неспецифичен патологичен защитен процес - възпаление, придружено от фагоцитоза, освобождаване на възпалителни медиатори - хистамин, серотонин, цитокини и др. Фагоцитите (макрофагите) абсорбират антигени и се свързват с Т- хелперни лимфоцити, представяйки ги на повърхността антигенни детерминанти. Т-хелперите предизвикват възпроизвеждане (секретиране на специфични белтъчни вещества - интерлевкини) на клонове на Т-убийци и В-лимфоцити, специфични за даден антиген от съществуващи стволови клетки, които са тествани за толерантност в ембрионалния период (теорията за клонална селекция на Бърнет).
Възпаление (lat. inflammatio) е сложен, локален и общ патологичен процес, който възниква в отговор на увреждане (alteratio) или действието на патогенен стимул и се проявява в реакции (exudatio и др.), насочени към елиминиране на продуктите на увреждане и, ако е възможно , след това агенти (дразнители), както и водещи до максимално възстановяване за тези състояния (пролиферация и др.) в зоната на увреждане.Схема на развитие на възпаление. Под въздействието на увреждащ фактор, провъзпалителните цитокини се освобождават от макрофага, който привлича други клетки към фокуса на възпалението, в резултат на което агрегацията или освобождаването на активни вещества от тях, целостта на тъканта се нарушава .
Фагоцитоза (Phago - да поглъщам и cytos - клетка) - процес, при който специални клетки на кръвта и тъканите на тялото (фагоцити) улавят и усвояват патогени на инфекциозни заболявания и мъртви клетки. Осъществява се от два вида клетки: гранулирани левкоцити (гранулоцити), циркулиращи в кръвта, и тъканни макрофаги. Откриването на фагоцитозата принадлежи на И. И. Мечников, който разкрива този процес, като прави експерименти с морски звезди и дафния, въвеждайки чужди тела в телата им. Например, когато Мечников постави спора на гъба в тялото на дафния, той забеляза, че тя е атакувана от специални подвижни клетки. Когато въвежда твърде много спори, клетките нямат време да ги усвоят и животното умира. Мечников нарича клетките, които защитават тялото от бактерии, вируси, гъбични спори и др. Фагоцити.При хората има два вида професионални фагоцити:неутрофили и моноцити (в тъканите - макрофаги)
Основните етапи на фагоцитната реакция са сходни и за двата вида клетки. Реакцията на фагоцитоза може да бъде разделена на няколко етапа:
1. Хемотаксис. В реакцията на фагоцитоза по-важна роля принадлежи на положителния хемотаксис. Като хемоатрактанти има продукти, секретирани от микроорганизми и активирани клетки във фокуса на възпалението (цитокини, левкотриен В4, хистамин), както и продукти на разцепване на компоненти на комплемента (С3а, С5а), протеолитични фрагменти на коагулация на кръвта и фактори на фибринолиза (тромбин , фибрин), невропептиди, фрагменти имуноглобулини и др. Въпреки това, "професионалните" хемотаксини са цитокини от групата на хемокините.
По-рано от другите клетки неутрофилите мигрират към фокуса на възпалението, а макрофагите пристигат много по-късно. Скоростта на хемотактичното движение за неутрофили и макрофаги е сравнима, разликите във времето на пристигане вероятно са свързани с различни скорости на тяхното активиране.
2. Адхезия на фагоцити към обекта.Това се дължи на наличието на повърхността на фагоцитите на рецептори за молекули, представени на повърхността на обекта (собствен или свързан с него). По време на фагоцитоза на бактерии или стари клетки на организма гостоприемник се разпознават крайни захаридни групи - глюкоза, галактоза, фукоза, маноза и др., които се намират на повърхността на фагоцитираните клетки. Разпознаването се извършва от лектиноподобни рецептори с подходяща специфичност, предимно от маноза-свързващ протеин и селектини, присъстващи на повърхността на фагоцитите.
В случаите, когато обектите на фагоцитоза не са живи клетки, а парчета въглища, азбест, стъкло, метал и др., Фагоцитите първо правят обекта на абсорбция приемлив за реакцията, обвивайки го със собствени продукти, включително компонентите на извънклетъчната матрица, която произвеждат.
Въпреки че фагоцитите са способни да абсорбират различни видове "неподготвени" обекти, фагоцитният процес достига най-голяма интензивност по време на опсонизацията, т.е. фиксиране върху повърхността на обекти на опсонини, за които фагоцитите имат специфични рецептори - за Fc фрагмента на антитела, компоненти на системата на комплемента, фибронектин и др.
3. Активиране на мембраната.На този етап обектът е подготвен за потапяне. Има активиране на протеин киназа С, освобождаване на калциеви йони от вътреклетъчните депа. Сол-гел преходите в системата на клетъчните колоиди и актин-миозиновите пренареждания са от голямо значение.
4. Гмуркане. Обектът се опакова
5. Образуване на фагозома.Затваряне на мембраната, потапяне на предмет с част от мембраната на фагоцита вътре в клетката.
6. Образуване на фаголизозома.Сливането на фагозома с лизозоми, което води до образуването на оптимални условия за бактериолиза и разделяне на мъртвата клетка. Механизмите на конвергенция на фагозомите и лизозомите не са ясни, вероятно има активно движение на лизозомите към фагозомите.
7. Убиване и разделяне.Голяма е ролята на клетъчната стена на смляната клетка. Основните вещества, участващи в бактериолизата: водороден прекис, продукти на азотния метаболизъм, лизозим и др. Процесът на унищожаване на бактериалните клетки е завършен поради активността на протеази, нуклеази, липази и други ензими, чиято активност е оптимална при ниски pH стойности.
8. Изпускане на продукти от разграждане.
Фагоцитозата може да бъде: завършена (умъртвяването и смилането са били успешни), непълна (за редица патогени фагоцитозата е необходима стъпка в техния жизнен цикъл, например при микобактерии и гонококи).
активиране на комплемента.
Системата на комплемента работи като биохимична каскада от реакции. Комплементът се активира от три биохимични пътя: класически, алтернативен и лектин. И трите пътя на активиране произвеждат различни варианти на C3 конвертаза (протеин, който разцепва C3). Класическият път (той е първият открит, но е еволюционно нов) изисква антитела да бъдат активирани (специфичен имунен отговор, адаптивен имунитет), докато алтернативният и лектиновият път могат да бъдат активирани от антигени без наличието на антитела (неспецифичен имунен реакция, вроден имунитет). Резултатът от активирането на комплемента и в трите случая е един и същ: C3 конвертазата хидролизира C3, създавайки C3a и C3b и предизвиквайки каскада от по-нататъшна хидролиза на елементи на системата на комплемента и събития на активиране. При класическия път активирането на C3 конвертазата изисква образуването на C4b2a комплекса. Този комплекс се образува при разцепването на С2 и С4 от С1 комплекса. Комплексът C1 от своя страна трябва да се свърже с имуноглобулини от клас M или G за активиране.C3b се свързва с повърхността на патогените, което води до по-голям „интерес“ на фагоцитите към C3b-свързаните клетки (опсонизация). C5a е важен хемоатрактант, който помага за привличането на нови имунни клетки в зоната на активиране на комплемента. Както C3a, така и C5a имат анафилотоксична активност, като директно причиняват дегранулация на мастоцитите (като резултат освобождаване на възпалителни медиатори). C5b започва образуването на мембранно атакуващи комплекси (MACs), състоящи се от C5b, C6, C7, C8 и полимерен C9. MAC е цитолитичният краен продукт на активирането на комплемента. MAC образува трансмембранен канал, който причинява осмотичен лизис на целевата клетка. Макрофагите поглъщат патогени, белязани от системата на комплемента.
класически начин
Класическият път се задейства от активирането на комплекса C1 (включва една молекула C1q и две молекули C1r и C1s всяка). Комплексът C1 се свързва чрез C1q с имуноглобулини от клас M и G, свързани с антигени. Хексамерният C1q е оформен като букет от неотворени лалета, чиито "пъпки" могат да се свързват с Fc областта на антителата. Една единствена IgM молекула е достатъчна, за да инициира този път, активирането от IgG молекули е по-малко ефективно и изисква повече IgG молекули.
C1q се свързва директно с повърхността на патогена, което води до конформационни промени в молекулата C1q и активира две молекули на C1r серин протеази. Те разцепват C1s (също серинова протеаза). След това комплексът C1 се свързва с C4 и C2 и след това ги разцепва, за да образува C2a и C4b. C4b и C2a се свързват един с друг на повърхността на патогена, за да образуват класическия път C3 конвертаза, C4b2a. Появата на C3 конвертаза води до разделянето на C3 на C3a и C3b. C3b образува, заедно с C2a и C4b, C5 конвертазата на класическия път.
Алтернативен път
Алтернативен път се задейства чрез хидролиза на С3 директно върху повърхността на патогена. В алтернативния път участват факторите B и D. С тяхна помощ се образува ензимът C3bBb. Протеин P го стабилизира и осигурява дълготрайното му функциониране.Освен това PC3bBb активира C3, в резултат на което се образува C5-конвертаза и се задейства образуването на мембранно атакуващ комплекс. По-нататъшното активиране на крайните компоненти на комплемента става по същия начин, както при класическия път на активиране на комплемента.
Алтернативният път се различава от класическия по следния начин: активирането на системата на комплемента не изисква образуването на имунни комплекси, протича без участието на първите компоненти на комплемента - С1, С2, С4. Различава се и по това, че действа веднага след появата на антигени – негови активатори могат да бъдат бактериални полизахариди и липополизахариди, вирусни частици, туморни клетки.
Лектинов (манозен) път на активиране на системата на комплемента
Свързаният с манан (мананът е полимер на маноза) път на лектин е хомоложен на класическия път на активиране на системата на комплемента. Този път използва манан-свързващия лектин (MBL), протеин, подобен на класическия път на активиране на C1q, който се свързва с манозни остатъци и други захари върху мембраната, за да позволи разпознаването на различни патогени. MBL е протеин, принадлежащ към групата колекционирани протеини, произведени от черния дроб и може да активира каскадата на комплемента чрез свързване към повърхността на патогена. MBL е 2-6 връхна молекула, която образува комплекс с MASP-I (манан-свързваща лектин-асоциирана серинова протеаза, MBL-асоциирана серинова протеаза) и MASP-II. MASP-I и MASP-II са много подобни на C1r и C1s от класическия път на активиране и може да имат общ еволюционен предшественик. Когато въглехидратоопределящите MBL върхове се свържат със специфично ориентирани манозни остатъци върху фосфолипидния двоен слой на патогена, MASP-I и MASP-II се активират и разцепват C4 протеин в C4a и C4b, и C2 протеин в C2a и C2b. C4b и C2a след това се комбинират при повърхностния патоген чрез образуване на C3 конвертаза, докато C4a и C2b действат като хемоатрактанти.Клетъчен имунен отговор
Вирусът, който е влязъл в тялото, се ендоцитира от макрофагите и след това частично се унищожава в ендоплазмения ретикулум (1). В резултат на това се образуват чужди фрагменти, които се експонират върху клетъчната повърхност на макрофагите (2). Тези фрагменти са "представени" от специална група мембранни протеини (MHC протеини). Комплексът от вирусния фрагмент и главния протеин на комплекса за хистосъвместимост [MHC (MHC)] се разпознава и свързва от Т-клетките, използвайки специфични (Т-клетъчни) рецептори. Сред огромния брой Т-клетки само няколко притежават съответния рецептор (3).Свързването води до активирането на тези Т-клетки и появата на техните селективни копия (4, "клонова селекция"). Различни хормоноподобни сигнални протеини, интерлевкини [IL (IL), вижте стр. 378]. Тези протеини се секретират от онези клетки на имунната система, които се активират, когато се свържат с Т клетките. Така активираните макрофаги с представен вирусен фрагмент секретират IL-1 (5), а Т клетките произвеждат IL-2 (6), който стимулира тяхното собствено клонално копиране и репликация на Т-хелперни клетки.
Клонираните и активираните Т клетки изпълняват различни функции в зависимост от техния тип. Цитотоксичните Т-клетки (в зелената диаграма) са в състояние да разпознаят и свържат тези клетки на тялото, които са заразени с вируси и носят вирусни фрагменти върху техните МНС рецептори (7). Цитотоксичните Т клетки отделят перфорин, протеин, който прониква в мембраната на свързаната инфектирана клетка, което води до клетъчен лизис (8).
Напротив, Т-хелперите (в синята диаграма) се свързват с В-клетките, които представят на повърхността си фрагменти от вируса, свързан с протеина МНС (9). Това води до селективно клониране на отделни В клетки и тяхната масивна пролиферация, Интерлевкинът стимулира (10) узряването на В клетките - трансформация в плазмени клетки (11), способни да синтезират и секретират антитела (12)
Фагоцитозата е процес, при който специално създадени клетки в кръвта и тъканите на тялото (фагоцити) улавят и усвояват твърди частици. Етапи на фагоцитоза: 1. Подход (хемотаксис) - активно движение към химични стимули - отпадъчните продукти на микроорганизмите, вещества, образувани в резултат на взаимодействието на антиген с антитяло; 2. Залепване. Фагоцитите са в състояние да образуват тънки цитоплазмени издатини, които се изхвърлят към обекта на фагоцитоза и с помощта на които се осъществява прилепването. В този случай повърхностният заряд на левкоцитите има определена стойност. Белите кръвни клетки с отрицателен заряд се придържат по-добре към обект с положителен заряд; 3. Поглъщане на обекта. Абсорбцията на обект от левкоцити може да се случи по два начина: 1) областта на цитоплазмата, която е в контакт с обекта, се изтегля в клетката и обектът се изтегля заедно с него; 2) фагоцитът докосва обекта с дългите си и тънки псевдоподии, след което цялото тяло се придърпва към обекта и го обгръща. И в двата случая чуждата частица е заобиколена от цитоплазмена мембрана и се включва вътре в клетката. В резултат на това се образува нещо като торбичка с чуждо тяло (фагозома). 4. Храносмилане. Лизозомата се приближава до фагозомата, техните мембрани се сливат, образувайки една вакуола, в която се намират абсорбираната частица и лизозомните ензими (фаголизозома). Във фаголизозомите се установява оптимална реакция за действие на ензимите (pH около 5,0) и започва храносмилането на погълнатия обект.Но само ензимите не могат да осигурят достатъчен убийствен ефект. Ефективността на фагоцитозата се увеличава, когато към процеса се включи така наречената кислородна система.Обикновено левкоцитите черпят енергия главно от гликолизата. По време на фагоцитозата консумацията на кислород се увеличава и е толкова рязка, че обикновено се нарича "респираторен взрив". Смисълът на такова рязко (до 10 пъти) увеличение на консумацията на кислород е, че той се използва за борба с микроорганизмите. Взетият назаем кислород от околната среда се активира чрез частична редукция. Това произвежда водороден пероксид и свободни радикали. Тези високоактивни съединения предизвикват пероксидация на липиди, протеини, въглехидрати и същевременно увреждат клетъчните структури на микроорганизмите, изградени от тези вещества. Кислородният механизъм се активира, когато рецепторът на фагоцита влезе в контакт с обекта на фагоцитоза. Фагоцитите имат и други, несвързани с кислорода механизми за борба с микроорганизмите. Те включват: а) лизозим, който разрушава бактериалните мембрани; б) лактоферин, конкуриращ се за железни йони; в) катионни протеини, които нарушават структурата на микробните мембрани. Опсонизацията е процес на взаимодействие на опсонини с бактерии, по време на който последните стават по-податливи на действието на фагоцитите. Притежавайки рецептори за опсонизиране на комплементни протеини, които са прикрепени към повърхността на мишени (микроби, имунни комплекси и т.н.), фагоцитните клетки свързват тези мишени и се активират, което води до ендоцитоза или фагоцитоза на мишени. Процесът на О. също се извършва от съответните специфични антитела, взаимодействащи с антигенни епитопи на бактерии, вируси, токсини. В този случай опсонизираният антиген е прикрепен към фагоцитната клетка чрез взаимодействие с повърхностните рецептори (Fc рецептори) на клетката към Fc фрагмента на имуноглобулините. Със същия фрагмент антителата могат да взаимодействат и с фагоцитите, поради което клетките на патогена ще бъдат унищожени от тях.
Фагоцитозата е филогенетично най-древният защитен процес, осъществяван от специализирани клетки на имунната система (Мечников 1883, 1892; Greenberg, 1999). И. И. Мечников за първи път в сравнителни морфофизиологични изследвания доказа ключовата роля на този имунен защитен механизъм при формирането на резистентност на животните към инфекция.
Професионалните фагоцити при гръбначните включват предимно неутрофили (полиморфонуклеарни левкоцити, микрофаги) и моноцити/макрофаги (мононуклеарни, мононуклеарни фагоцити). Тези клетки са морфофизиологично и биохимично адаптирани да абсорбират и инактивират микробни тела и частици, по-големи от 0,5 µm в диаметър (размера на най-малките бактерии от групата Mycoplasma). Разликата между фагоцитозата и други форми на ендоцитни реакции на клетките предполага задължителното участие в този процес на актиновия цитоскелет, който под формата на микрофиламенти прониква в псевдоподии, които улавят микроорганизми и частици. Фагоцитозата изисква определени температурни условия за протичането си (t> +13-18 °C) и не се среща при по-ниски температури при гръбначните животни. Наред с неутрофилите и моноцитите/макрофагите във фагоцитозата участват незрели дендритни клетки, еозинофили, мастоцити, епителни клетки, тромбоцити и дори някои лимфоцити.
Контактът на фагоцит с микроорганизъм инициира клетъчни реакции, свързани с цитоплазмената мембрана, цитоскелета, активирането на механизмите за убиване на патогени, производството на цитокини, хемокини и молекули, които играят ключова роля в представянето на антигени (Underhill and Ozinsky, 2002) .
Рецептори за фагоцитоза
|
| клетки | Рецептор | Цел | лиганд |
| макрофаги | МАРКО | E. co/i, S. aureus | Неидентифициран |
| » | MER | Апоптотичен тимоцити | ? Gas6Apoc-фатидил-серин |
| много | PSR | Апоптотичен | фосфати- дилсерин |
| макрофаги | CD36 | Апоптотичен неутрофили | фосфати- дилсерин |
| » | CD14 | Pseudomonas апоптотичен | ?lps неидентифициран монтиран |
| много | пи-интегрини | Yersinia spp. | нашествия |
| клетки | |||
| макрофаги | opfz | Апоптотичен | ? тромбоспондин |
| Дендритни | sofZ | Един и същ | Неидентифициран |
| ал | |||
| Епителен | Е-кадхерин | Listeria spp. | 1p1A |
| клетки | |||
| Един и същ | Мет | Един и същ | 1p1B |
Основните етапи на фагоцитозата: хемотаксис, контакт на фагоцит с микроб, абсорбция (интернализация) на микроорганизми (фагоцитоза в тесния смисъл на думата), инактивиране (убиване) и последващо смилане на патогени във вакуоларния апарат на фагоцитите (завършване на фагоцитоза). Наред с тези функционални прояви, фагоцитозата, като правило, се придружава от секреторни реакции на фагоцити, особено моноцити / макрофаги и дендритни клетки, по време на които се освобождават различни физиологично активни вещества, които осигуряват защитния характер на курса и завършват целия процес като дупка.
Различни рецептори участват в разпознаването, контакта и абсорбцията на микробите от фагоцитите (Таблица 7) (Greenberg, 78
Гринштейн, 2002). С помощта на съвременни молекулярно-генетични методи е установено, че се наблюдават промени в експресията на повече от 200 гена във фагоцитите по време на фагоцитоза на латексни частици от миши макрофаги и около 600 гена по време на фагоцитоза на Mycobacterium tuberculosis (Ehrt et al., 2001). . Всичко това свидетелства за сложния и комплексен характер на структурните и функционални промени в макрофагите, свързани с фагоцитния процес. Разбирането на тяхната молекулярна основа ще осигури в бъдеще създаването на фармакологични агенти, които специфично регулират процеса на фагоцитоза. Разнообразието от рецептори осигурява ефективността на разпознаване на патогени („неместни“) и е необходимо условие за последващо целенасочено инактивиране на инфекциозни агенти. В една от съвременните концепции за вроден имунитет, комбинацията от тези рецептори обикновено се нарича система от рецептори (молекули), които разпознават свързаните с патогена молекулярни модели (Janeway, 1992, 2002). "
Същността на фагоцитозата може да се опише само с няколко думи. В този процес специални фагоцитни клетки "изчисляват", поглъщат и усвояват вредните частици, попаднали в тялото, главно инфекции. Целта на феномена е да ни предпази от потенциални патогени, токсини и т.н. И как точно се осъществява механизмът на фагоцитозата? Той преминава през няколко етапа, които ще бъдат разгледани по-подробно по-долу.
Етапи на фагоцитоза:
Хемотаксис
Зловреден обект влиза в тялото и остава незабелязан там за кратко време. Този обект, било то бактерия, чуждо тяло или нещо друго, отделя специални вещества (хемоатрактанти) и директно влиза в контакт с кръвта или тъканите. Всичко това кара тялото да осъзнае наличието на агресор в него.
Възниква каскада от биохимични реакции. В първия етап на фагоцитозата мастоцитите отделят специални съединения в кръвта, които предизвикват възпалителна реакция. Началото на възпалителния процес "събужда" макрофагите и другите фагоцитни клетки от състояние на покой. Неутрофилите, улавяйки присъствието на хемоатрактанти, бързо излизат от кръвта в тъканите и се втурват да мигрират към възпалителния фокус.
Трудно е да се опише, а още по-трудно е да си го представим, но проникването на патоген в тялото води до стартиране на истински ефект на доминото, който включва стотици (!) различни физиологични явления, протичащи в клетъчните и субклетъчните органи. нива. Състоянието на имунната система на този етап на фагоцитоза може да се сравни със състоянието на разстроен пчелен кошер, когато многобройните му обитатели се готвят да атакуват нарушителя.
Адхезия
Последователността на фагоцитозата продължава с втория етап, реакцията на адхезия. Фагоцитите, които са се приближили до правилното място, разширяват процесите си към патогена, влизат в контакт с него и го разпознават. Те не бързат да атакуват веднага и предпочитат първо да се уверят, че не грешат за „непознатия“. Разпознаването на вреден агент става с помощта на специални рецептори на повърхността на фагоцитните мембрани.
Активиране на мембраната
В третия етап на фагоцитозата в клетките-защитници протичат невидими реакции, които ги подготвят да уловят и унищожат патогена.
Потапяне
Мембраната на фагоцита е течно, пластично вещество, което може да променя формата си. Какво прави, когато клетката срещне злонамерен обект. На снимката се вижда, че фагоцитът протяга своите "пипала" към чуждата частица. След това той постепенно се разпространява около нея, пълзи по нея и напълно я пленява.
Образуване на фагозоми
Когато фагоцитът покрие частица от всички страни, мембраната му се затваря отвън и вътре в клетката остава затворен мехур с атакувания обект вътре. Така клетката сякаш поглъща частицата. Тази везикула се нарича фагозома.
Образуване на фаголизозома (сливане)
Докато протичаха други етапи на фагоцитоза, вътре във фагоцита се подготвяше за използване неговото оръжие - лизозомни органели, съдържащи "храносмилателните" ензими на клетката. Веднага щом бактерия или друг вреден обект бъде уловен от защитна клетка, лизозомите се приближават до него. Техните мембрани се сливат с обвивката, обгръщаща частицата, и съдържанието им се излива в тази „торба“.
Убиване 
Това е най-драматичният момент в целия механизъм на фагоцитозата. Уловеният обект се смила и разгражда от фагоцита.
Отстраняване на продуктите на разцепване
Всичко, което е останало от убитата бактерия или друга смляна частица, се отстранява от клетката. Бившата фаголизозома, която е торбичка с продукти на разграждане, се приближава до външната мембрана на фагоцита и се слива с него. Така остатъците от абсорбирания обект се отстраняват от клетката. Последователността на фагоцитоза е завършена.
Какво определя успеха на фагоцитозата?
Уви, не винаги целият описан процес върви като часовник. В някои случаи патогенът е по-силен от фагоцитната връзка на имунитета, той преодолява защитата и човекът се разболява. Мечников също забеляза, че ако твърде много гъбични клетки действат върху ларви и червеи, тогава заразените организми умират.
Друга възможна причина за неуспех е непълната фагоцитоза. Някои (често много опасни и инфекциозни) патогени са защитени от храносмилане от фагоцити. В резултат на това те просто влизат в тях, живеят там и се развиват, недостъпни за други фактори за защита на имунитета. В края на краищата "нормалната" имунна система няма да атакува собствените си клетки, тя не знае, че вътре в тях има опасен патоген ...
За да се избегне "неуспешна" фагоцитоза и да се осигури най-добрата имунна защита, се препоръчва да се вземе лекарството Трансфер фактор. Неговите информационни молекули предават информация на имунните клетки как да се държат с различни патогени и как да се отърват от тях. В резултат на това работата на имунната система се подобрява, а това повишава нейната устойчивост към все още невъзникнали заболявания и ефективността на лечението на вече развилите се.
Тема: "Учението за имунитета. Неспецифични защитни фактори ».
Имунитете начин за защита на организма от генетично чужди вещества - антигени от екзогенен и ендогенен произход, насочени към поддържане и запазване на хомеостазата, структурната и функционална цялост на тялото, биологичната (антигенна) индивидуалност на всеки организъм и вид като цяло.
Това определение подчертава:
че имунологията изучава методите и механизмите на защита срещу всякакви антигени, генетично чужди на даден организъм, независимо дали са от микробен, животински или друг произход;
че механизмите на имунитета са насочени срещу антигени, които могат да влязат в тялото, както отвън, така и да се образуват в самия организъм;
че имунната система е насочена към запазване и поддържане на генетично обусловената антигенна индивидуалност на всеки индивид, на всеки вид като цяло
Постига се имунна защита срещу биологична агресия триада от реакциивключително:
разпознаване на чужди и променени собствени макромолекули (AG)
отстраняване от тялото на АГ и техните клетки.
запомняне на контакт със специфични антигени, което определя тяхното ускорено отстраняване при повторно влизане в тялото.
Основатели на имунологията:
Луи Пастьор - принципът на ваксинацията.
II Мечников - учението за фагоцитозата.
Пол Ерлих - Хипотезата за антителата.
Значението на имунологията като наука се доказва от факта, че авторите на много открития са удостоени с Нобелова награда.
Неспецифични факториустойчивост на тялото
В неспецифичната защита срещу микроби и антигени важна роля, както бе споменато по-горе, играе три бариери: 1) механичен, 2) физикохимични и 3) имунобиологични. Основните защитни фактори на тези бариери са кожата и лигавиците, ензимите, фагоцитните клетки, комплементът, интерферонът, инхибиторите на кръвния серум.
Кожа и лигавици
Стратифицираният епител на здравата кожа и лигавиците обикновено е непроницаем за микроби и макромолекули. Въпреки това, при фини микроувреждания, възпалителни промени, ухапвания от насекоми, изгаряния и наранявания, микробите и макромолекулите не могат да проникнат през кожата и лигавиците. Вирусите и някои бактерии могат да проникнат в макроорганизма междуклетъчно, през клетката и с помощта на фагоцити, които пренасят абсорбираните микроби през епитела и лигавиците. Доказателство за това е инфекцията в естествени условия през лигавиците на горните дихателни пътища, белите дробове, стомашно-чревния тракт на урогениталния тракт, както и възможността за перорална и инхалационна имунизация с живи ваксини, когато ваксиналния щам на бактерии и вируси проникне през лигавиците на стомашно-чревния тракт и дихателните пътища.
Физическа и химическа защита
На чиста и непокътната кожа обикновено се задържат малко микроби, тъй като потните и мастните жлези постоянно отделят на повърхността си вещества, които имат бактерициден ефект (оцетна, мравчена, млечна киселина).
Стомахът също е бариера за перорално проникващи бактерии, вируси, антигени, тъй като последните се инактивират и унищожават под въздействието на киселинното съдържание на стомаха (pH 1,5-2,5) и ензими. В червата ензими и бактериоцини, образувани от нормалната чревна микробна флора, както и трипсин, панкреатин, липаза, амилаза и жлъчка служат като инактивиращи фактори.
Имунобиологична защита
Фагоцитоза
Фагоцитоза(от гръцки. фагос - Поглъщам цитос - клетка), открита и изследвана от И. И. Мечников, е един от основните мощни фактори, които осигуряват устойчивост на организма, защита от чужди вещества, включително микроби. Това е най-древната форма на имунна защита, появила се още в червата.
Механизмът на фагоцитозата се състои в усвояването, смилането и инактивирането на чужди за организма вещества от специализирани клетки - фагоцити.
И. И. Мечников към фагоцитни клеткикамназначени макрофаги и микрофаги. Най-изследвани и числено преобладаващи са кръвните моноцити и образуваните от тях тъканни макрофаги. Продължителността на престоя на моноцитите в кръвния поток е 2-4 дни. След това те мигрират в тъканите, превръщайки се в макрофаги. Продължителността на живота на макрофагите е от 20 дни до 7 месеца (говорим за различни субпопулации на тъканни макрофаги); в повечето случаи е 20-40 дни.
Макрофагите са по-големи от моноцитите поради сплесканата си форма. Макрофагите са разделени на резидентни (стабилно локализирани в определени тъкани) и мобилни (мобилизирани във фокуса на възпалението) В момента всички фагоцити са обединени вединичен мононуклеарен фагоцитенсистема:
Включва тъканни макрофаги(алвеоларен, перитонеален и др.), клеткаки Лангерханси гренщайн(епидермоцити на кожата), Купферови клетки(звездовидни ретикулоендотелиоцити), епителни клетки, кръвни неутрофили и еозинофили и някои други.
Основните функции на фагоцитите.
премахване на умиращите клетки и техните структури (еритроцити, ракови клетки) от тялото;
премахване на неподлежащи на метаболизъм неорганични вещества, които по един или друг начин навлизат във вътрешната среда на тялото (например частици от въглища, минерален и друг прах, които навлизат в дихателните пътища);
абсорбират и инактивират микроби (бактерии, вируси, гъбички), техните остатъци и продукти;
синтезират различни биологично активни вещества, необходими за осигуряване на устойчивостта на организма (някои компоненти на комплемента, лизозим, интерферон, интерлевкини и др.);
участват в регулирането на имунната система;
извършват "запознаване" на Т-хелперите с антигени, т.е. те участват в сътрудничеството на имунокомпетентните клетки.
Следователно, фагоцитите са, от една страна, своеобразни „чистачи“, които почистват тялото от всички чужди частици, независимо от тяхната природа и произход (неспецифична функция), а от друга страна, участват в процеса на специфичен имунитет чрез представяне на антиген на имунокомпетентни клетки (Т ~ лимфоцити) и регулиране и активност.
Етапи на фагоцитоза . Процесът на фагоцитоза, т.е. абсорбцията на чуждо вещество от клетките, има няколко етапа:
подход на фагоцита към обекта на абсорбция (хемотаксис);
адсорбция pпогълнато вещество върху повърхността на фагоцита;
абсорбциявещества чрез инвагинация на клетъчната мембрана с образуване на фагозоми (вакуоли, везикули) в протоплазмата, съдържаща абсорбираното вещество;
сливанефагозоми с клетъчна лизозома за образуване на фаголизозома;
активиране на лизозомни ензими и храносмиланевещества във фаголизозомата с тяхна помощ.
Характеристики на физиологията на фагоцита. За да изпълняват функциите си, фагоцитите имат обширен набор от литични ензими, а също така произвеждат пероксидни и NO "радикални йони, които могат да повлияят на мембраната (или стената) на клетката от разстояние или след фагоцитоза. На цитоплазмената мембрана има рецептори за компоненти на комплемента, Fc фрагменти на имуноглобулини, хистамин, както и антигени на хистосъвместимост клас I и II. Вътреклетъчните лизозоми съдържат до 100 различни ензима, които могат да "смилат" почти всяко органично вещество.
Фагоцитите имат развита повърхност и са много подвижни. Те са в състояние активно да се придвижват към обекта на фагоцитоза по градиента на концентрация на специфични биологично активни вещества - хемоатрактанти.Това движение се нарича хемотаксис (от гръцки. химея - изкуството на сливането на метали и таксита - подредба, сграда). Това е АТФ-зависим процес, включващ контрактилните протеини актин и миозин. Хемоатрактантите включват, например, фрагменти от компоненти на комплемента (C3a и C5a), IL-8 лимфокини и т.н., продукти на разпадане на клетки и бактерии, плюс променен епител на кръвоносните съдове на мястото на възпалението. Както е известно, неутрофилите мигрират към фокуса на възпалението по-рано от другите клетки, а макрофагите пристигат там много по-късно. Скоростта на хемотактичното движение обаче е същата. Разликите са свързани с различен набор от фактори, които им служат като хемоатрактанти, с по-бърза първоначална реакция на неутрофилите (иницииране на хемотаксис), както и наличието на неутрофили в париеталния слой на кръвоносните съдове (т.е. тяхната готовност за проникват в тъканите)
Адсорбциявещества на повърхността на фагоцита се осъществява поради слаби химични взаимодействия и възниква или спонтанно, неспецифично, или чрез свързване към специфични рецептори (за имуноглобулини, компоненти на комплемента). Мембранните структури, взаимодействащи при контакт на фагоцитите с целевите клетки (по-специално, опсонините на повърхността на микробната клетка и техните рецептори на повърхността на фагоцита), са разположени равномерно върху взаимодействащите клетки. Това създава условия за последователно улавяне на частицата от псевдоподии, което включва изцяло цялата повърхност на фагоцита в процеса и води до абсорбция на частицата поради затваряне на мембраната по принцип на "цип".„Улавянето“ на вещество от фагоцит причинява производството на голямо количество пероксидни радикали („кислородна експлозия“) и NO, които причиняват необратими, смъртоносни увреждания както на цели клетки, така и на отделни молекули.
Абсорбциявещество, адсорбирано върху фагоцита, възниква чрез ендоцитпер.Това е енергийно зависим процес, свързан с превръщането на енергията на химичните връзки на молекулата на АТФ в контрактилната активност на вътреклетъчния актин и миозин. Околната среда на фагоцитираното вещество с двуслойна цитоплазмена мембрана и образуването на изолирана вътреклетъчна везикула - фагозоминапомнящ на "ципа". Вътре във фагозомата продължава атаката на абсорбираното вещество от активни радикали. След сливането на фагозома и лизозома и образуване в цитоплазмата фаголизозоминастъпва активиране на лизозомни ензими, които разрушават абсорбираното вещество до елементарни компоненти, подходящи за по-нататъшно използване за нуждите на самия фагоцит.
Фаголизозомата съдържа няколко системи от бактерицидни фактори:
фактори, изискващи участието на кислород
азотни метаболити
активни вещества, включително ензими
локално подкисляване.
Една от основните форми на унищожаване на микроорганизъм вътре в макрофага е това е кислородна експлозия. Кислородна или респираторна експлозия е процес на образуване на продукти от частично редуциран кислород, свободни радикали, пероксиди и други продукти с висока антимикробна активност. Тези процеси се развиват за секунди, което обуславя и обозначението им като „експлозия“. Установени са разлики между CV на неутрофили и макрофаги , в първия случай реакцията е по-кратка, но по-интензивна, води до голямо натрупване на водороден пероксид и не зависи от протеиновия синтез, във втория случай е по-продължителна, но се потиска от инхибитора на протеиновия синтез циклохексидин.
Азотен оксид и NO радикал (особено важен при унищожаването на микобактерии).
Ензимното разцепване на дадено вещество може да се случи и извънклетъчно, когато ензимите напуснат фагоцита.
Навлизането на хранителни вещества в микробната клетка е затруднено поради намаляване на нейния електронен потенциал. В кисела среда активността на ензимите се повишава.
Фагоцитите, като правило, "смилат" уловени бактерии, гъбички, вируси, по този начин завършена фагоцитоза. Въпреки това, в някои случаи фагоцитозата е незавършен характер: абсорбираните бактерии (напр. Yersinia) или вируси (напр. Причинителят на HIV инфекцията, едра шарка) блокират ензимната активност на фагоцита, не умират, не се унищожават и дори се размножават във фагоцитите. Такъв процес се нарича непълна фагоцитоза.
Малък олигопептид може да бъде ендоцитизиран от фагоцит и след обработка (т.е. ограничена протеолиза) да бъде включен в молекулата на антигена хистосъвместимтиIIклас.Като част от сложен макромолекулен комплекс, олигопептидът се експонира (експресира) върху клетъчната повърхност, за да "запознае" Т-хелперите с него.
Фагоцитозата се активирапод влияние на опсонинови антитела, адюванти, комплемент, имуноцитокини (IL-2) и други фактори. активиращ механизъм действия на опсонинитевъз основа на свързването на комплекса антиген-антитяло с рецептори за Fc фрагменти на имуноглобулини на повърхността на фагоцитите. Комплементът действа по подобен начин, което насърчава свързването със специфични фагоцитни рецептори (С-рецептори) на комплекса антиген-антитяло. Адювантиувеличават молекулите на антигена и по този начин улесняват процеса на неговото усвояване, тъй като интензивността на фагоцитозата зависи от размера на абсорбираната частица.
Характеризира се активността на фагоцитите фагоцитни показателии опсоно-фагоцияиндекс на контейнера.
Фагоцитни показатели се оценяват чрез броя на бактериите, абсорбирани или "усвоени" от един фагоцит за единица време, и опсонофагоцитен индекс представлява съотношението на фагоцитните параметри, получени с имунен, т.е. съдържащ опсонини, и неимунен серум. Тези показатели се използват в клиничната практика за определяне на имунния статус на индивида.
Секреторна активност на макрофагите. Tчиято активност е характерна главно за активираните фагоцитни клетки, но поне макрофагите секретират вещества (лизозим, простагландин Е2) спонтанно. Дейността се изразява в две форми:
1 . освобождаване на съдържанието на гранулите (за лизозомни макрофаги), т.е. дегранулация.
2 . секреция с участието на ЕПР и апарата на Голджи.
Дегранулацията е характерна за всички основни фагоцитни клетки, а вторият тип е изключително за макрофагите.
ОТ оставащи неутрофилни гранулиразделен на две части, едната действаща при неутрални или алкални стойности на рН, другата кисели хидролази.
У дома характеристика на макрофагитев сравнение с неутрофилите, това е много по-изразена секреция, която не е свързана с дегранулация.
Макрофагите спонтанно секретират: лизозим, компоненти на комплемента, редица ензими (напр. еластаза), фибронектин, апопротеин А и липопротеин липаза. Когато се активиразначително се повишава секрецията: С2, С4, фибронектин, плазминогенен активатор, включва се синтеза на цитокини (IL1, 6 и 8), TNFα, интерферони α, β, хормони и др.
Активирането на макрофагите води до процеси на дегранулация на фагозомите и лизозомите с освобождаване на продукти, подобни на тези, освободени по време на дегранулацията на неутрофилите. Комплексът от тези продукти предизвиква извънклетъчна бактериолиза и цитолиза, както и смилането на компонентите на разрушените клетки. Въпреки това извънклетъчната бактерицидна активност в макрофагите е по-слабо изразена, отколкото в неутрофилите. . Макрофагите не причиняват масивна автолиза, водеща до образуване на гной.