Грижа за бебето 

Действието на паратироидния хормон. Паратироиден хормон и калцитонин


ПАРАТХОРМОН(Гръцки, параграф около + лат. thyroidea щитовидна жлеза + хормон[и]; син.: паратироиден хормон, паратиреокрин, паратирин) е полипептиден хормон, произвеждан от паращитовидните жлези и регулира обмяната на калций и фосфор. P. повишава съдържанието на калций и намалява съдържанието на фосфор (фосфати) в кръвта (виж Минерален метаболизъм). Антагонистът на P. е калцитонин (виж), което води до намаляване на концентрацията на калций в кръвта. Целевите органи за P. са скелетът и бъбреците, освен това P. има ефект върху червата, където подобрява абсорбцията на калций. В костите на П. активира резорбтивните процеси. Резорбцията на костния минерал - хидроксиапатит - се придружава от навлизането на съставните му калций и фосфат в кръвта. Увеличаването на съдържанието на калций в кръвта е свързано с това действие на P. (виж Хиперкалцемия). Едновременно с разтварянето на костния минерал се извършва и резорбция на органичната матрица на костта, състояща се от Ch. обр. от колагенови влакна и гликозаминогликани. Това води по-специално до увеличаване на екскрецията с урината на хидроксипролин, типичен компонент на колагена (виж). В бъбреците P. значително намалява реабсорбцията на фосфат в дисталния нефрон и до известна степен повишава реабсорбцията на калций. Значително увеличение на екскрецията на фосфат в урината води до намаляване на съдържанието на фосфор в кръвта. Въпреки рязкото засилване на реабсорбцията на калций в бъбречните тубули под влиянието на P., отделянето на калций с урината в крайна сметка се увеличава поради бързо нарастващата хиперкалциемия. Важна страна на действието на P. върху бъбреците е стимулирането на образуването в тях на активния метаболит на витамин D - 1,25-диоксихолекалциферол. Това съединение повишава абсорбцията на калций от червата в много по-голяма степен от самия витамин D. Ефектът на T. o., P. върху абсорбцията на калций от червата може да не е директен, а индиректен.

Според хим. Структурата на P. е едноверижен полипептид, състоящ се от 84 аминокиселинни остатъка и има кей. тегло (маса) прибл. 9500. Последователността на аминокиселинните остатъци е напълно дешифрирана за P. на говеда и свине; в човешката P. молекула е установена последователността от 37 аминокиселини на N-крайната област на полипептидната верига. Видовите разлики в молекулата на P. са незначителни. Хим. синтез на фрагмент от молекулата на П. на човека и животните, съдържащ 34 аминокиселинни остатъци и до голяма степен притежаващ биол, нативна активност на П., т. доказано е, че за проявата на биол, активността на П. не е необходимо присъствието на цялата му молекула.

Биосинтезата на П. започва със синтеза на неговия прекурсор, препроформон (полипептид, състоящ се от 115 аминокиселинни остатъка при говеда). В резултат на действието на специфични протеолитични ензими, пептид от 25 аминокиселини се разцепва от N-края на прекурсорната молекула на P. и се образува хормонално неактивен продукт - пропатичен хормон, който след протеолитично разцепване на N-крайният хексапептид се превръща в активен P. секретиран в кръвта.

Секрецията на P. се регулира от концентрацията на йонизиран Ca2+ в кръвта според принципа на обратната връзка: с намаляване на концентрацията на Ca2+ йони, освобождаването на P. в кръвта се увеличава и обратно.

Основното място на катаболизма на P. са бъбреците и черния дроб; полуживотът на активния P. в кръвта е прибл. 18 мин. В кръвта на П. бързо се разделя на фрагменти (пептиди и олигопептиди), значителна част от които притежава антигенни свойства на хормона, но е лишена от биол. активност.

В началния етап на действие на P., както и други протеинови пептидни хормони (виж), специфичен рецептор на плазмената мембрана на целевите клетки, ензимът аденилат циклаза (EC 4.6. 1.1), цикличен 3,5 " -AMP и протеин киназа (EC 2.7.1.37). Активирането на аденилатциклазата води до образуването на цикличен 3,5"-AMP вътре в клетките, като активира ензима протеин киназа, който извършва реакцията на фосфорилиране на функционално важни протеини и по този начин "започва" редица биохимични реакции, които в крайна сметка причиняват физиол, ефектът на P. Увеличаването на съдържанието на P. в кръвта по време на хиперпаратиреоидизъм от всякаква етиология (виж Хиперпаратироидизъм) причинява нарушение на фосфорно-калциевия метаболизъм, има повишена екскреция на калций от кости, наблюдава се необичайно висока екскреция в урината, хиперкалциемия в различна степен.

При липса или пълна липса на P. картината на нарушенията на фосфорно-калциевия метаболизъм е противоположна на картината на нарушенията на този метаболизъм при хиперпаратироидизъм. Намаляването на съдържанието на калций в извънклетъчната течност води до рязко повишаване на възбудимостта на нервно-мускулната система и в резултат на това може да доведе до тетания (виж).

Biol, методите за определяне на P. се основават на способността му да повишава съдържанието на калций в кръвта при експериментални животни (паратиреоидектомирани плъхове, пилета, кучета), както и да увеличава екскрецията им на фосфат и цикличен 3,5 "-AMP в урината . В допълнение, biol, тестът за P. под влиянието му засилва резорбцията на костната тъкан in vitro, стимулира активността на аденилатциклазата в кортикалната субстанция на бъбреците, повишава концентрацията на ендогенния цикличен 3,5"-AMP в костна тъкан или потискане на образуването в нея на CO 2 от цитрат.

Определянето на съдържанието на P. в кръвта чрез радиоимунологичен метод (виж) не показва истинското съдържание на биологично активен P. в кръвта, тъй като някои продукти на неговия катаболизъм не губят специфичните антигенни свойства, присъщи на естествен хормон, но този метод дава възможност да се прецени общото ниво на активност на паращитовидните жлези.

Стандартизацията на биол, активността на препаратите на П. се извършва чрез сравнението му с активността на международния стандарт на лекарството П. Активността на П. се изразява в условни единици за действие - МВС (Медицински изследователски съвет) ЕДИНИЦИ.

Методът за определяне на P. е силно чувствителен, въз основа на способността му да активира глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (EC 1.1.1.49) на дисталния нефрон на кортикалната субстанция на бъбреците на морски свинчета in vitro. Съдържанието на активен P., определено по този метод в кръвната плазма на здрави хора, варира от 6 10 -6 до 10 10 -5 IU / ml.

Библиография:Булатов А. А. Паратироиден хормон и калцитонин, в книгата: Биохимия на хормоните и хормонална регулация, изд. Н. А. Юдаева, стр. 126, М., 1976; М и ш до фи-ски М. Д. Наркотици, част 1, стр. 555, М., 1977; П оманенко ов. D. Физиология на калциевия метаболизъм, Киев, 1975 г.; Ръководство по клинична ендокринология, изд. В. Г. Баранова, стр. 7, Д., 1977; Stukkay A. JI. Паращитовидни жлези, в книгата: Физиол, ендокринна система, изд. В. Г. Баранова, стр. 191, Д., 1979; Cham b e g s D. J. a. о. Чувствителен биоанализ на паратироидния хормон в плазмата, Clin. Ендокр., v. 9, стр. 375, 1978; Labhart A. Clinic der inneren Sekretion, B. u. а., 1978; Парсънс Дж. А. а. P o t s J. T. Физиология и химия на паратироидния хормон, Clin. Ендокр. Metab., v. 1, стр. 33, 1972; Шнайдер А. Б. а. Sherwood L. M. Калциева хомеостаза и патогенезата и управлението на хиперкалциемични разстройства, Метаболизъм, v. 23, стр. 975, 1974, библиогр.

Три хормона са отговорни за обмяната на калций и фосфати в организма – калцитриол, калцитонин и паратироиден хормон.

Калцитриол

Структура

Той е производно на витамин D и принадлежи към стероидите.

Синтез

Холекалциферол (витамин D3) и ергокалциферол (витамин D2), образувани в кожата под действието на ултравиолетовото лъчение и доставени с храната, се хидроксилират до хепатоцитивърху С 25 и в епитела проксимални тубулибъбреци за C 1. В резултат на това се образува 1,25-диоксихолекалциферол ( калцитриол).

1α-хидроксилазна активност е установена в много клетки и значението на това е в активирането на 25-хидроксихолекалциферол за собствените нужди на клетката (автокринно и паракринно действие).

Регулиране на синтеза и секрецията

Активирате: Хипокалциемията повишава хидроксилирането на витамин D при С1 в бъбреците чрез увеличаване на секрецията на паратиреоиден хормон, който стимулира този процес.

Намалете: Излишъкът от калцитриол инхибира C1 хидроксилирането в бъбреците.

Механизъм на действие

Цитозолен.

Цели и ефекти

Паратироиден хормон

Структура

Това е пептид от 84 аминокиселини с молекулно тегло 9,5 kDa.

Синтез

Отива до паращитовидните жлези. Реакциите на синтез на хормони са много активни.

Регулиране на синтеза и секрецията

Активирапроизводството на хормона хипокалцемия.

Намалетевисоки концентрации на калций чрез активиране калций-чувствителна протеазахидролизиране на един от предшествениците на хормона.

Механизъм на действие

Аденилат циклаза.

Цели и ефекти

Ефектът на паратироидния хормон е да повишаване на концентрацията на калцийи намаляване на концентрацията на фосфатив кръвта.

Това се постига по три начина:

Костен

  • при високо ниво на хормона, остеокластите се активират и костната тъкан се разрушава,
  • при ниски концентрации се активират костното ремоделиране и остеогенезата.

бъбреци

  • повишена реабсорбция на калций и магнезий
  • намалява реабсорбцията на фосфати, аминокиселини, карбонати, натрий, хлориди, сулфати.
  • хормонът също така стимулира образуването на калцитриол (хидроксилиране при С 1).

червата

  • с участието на калцитриол се подобрява абсорбцията на калций и фосфати.

Хипофункция

Възниква при случайно отстраняване на жлезата по време на операции на щитовидната жлеза или при автоимунно разрушаване на тъканта на жлезата. Получената хипокалцемия и хиперфосфатемия се проявява под формата на висока нервно-мускулна възбудимост, конвулсии, тетания. При рязко намаляване на калция възниква парализа на дишането, ларингоспазъм.

хиперфункция

Първичният хиперпаратиреоидизъм възниква при аденом на жлезите. Нарастващата хиперкалцемия причинява увреждане на бъбреците, уролитиаза.

Вторичният хиперпаратироидизъм е резултат от бъбречна недостатъчност, при която има нарушение на образуването на калцитриол, намаляване на концентрацията на калций в кръвта и компенсаторно увеличаване на синтеза на паратиреоиден хормон.

Калцитонин

Структура

Това е пептид от 32 аминокиселини с молекулно тегло 3,6 kDa.

Синтез

Среща се в парафоликуларните клетки на щитовидната жлеза.

Регулиране на синтеза и секрецията

Активирате: калциеви йони, глюкагон.

Механизъм на действие

Аденилат циклаза

Цели и ефекти

Ефектът на калцитонина е намаляване на концентрацията на калцийи фосфатив кръвта:

  • в костната тъкан инхибира активността на остеокластите, което подобрява навлизането на калций и фосфати в костта,
  • в бъбреците инхибира реабсорбцията на Ca 2+ йони, фосфати, Na + , K + , Mg 2+ .

Паратироидният хормон засяга костната тъкан, бъбреците и стомашно-чревния тракт. Действайки върху тези тъкани, хормонът повишава концентрацията на Ca2 + и намалява концентрацията на неорганични фосфати в кръвта.

Калцият присъства в кръвната плазма в три форми: в комплекс с органични и неорганични киселини, в свързана с протеини форма и в йонизирана форма. Биологично активната форма е йонизиран калций (Ca2+). Той регулира редица важни биохимични и физиологични процеси, които бяха споменати по-рано. В допълнение, за минерализация на костите е необходимо да се поддържат определени концентрации на Ca2 + и фосфат (PO43-) в извънклетъчната течност и периоста. При достатъчно наличие на Ca2 + в храната, паратироидният хормон поддържа необходимото ниво в извънклетъчната течност, регулирайки абсорбцията на Ca2 + в червата чрез стимулиране на образуването на активната форма на витамин D в бъбреците - 1,25-дихидроксикалциферол или калцитриол. В случай на недостатъчен прием на Ca2+ в организма, нормалното му ниво в серума се възстановява от сложна регулаторна система: чрез директното действие на паратироидния хормон върху бъбреците и костите и индиректно (чрез стимулиране на синтеза на калцитриол) върху чревна лигавица.

Ефектът на паратироидния хормон върху бъбреците се проявява в директния му ефект върху транспорта на йони, както и чрез регулиране на синтеза на калцитриол.

Хормонът повишава тубулната реабсорбция на Ca2 + и Mgf + и рязко инхибира реабсорбцията на фосфати, увеличавайки екскрецията им в урината (фосфатурия), освен това увеличава екскрецията на K + йони, Na + и бикарбонати.

Друг важен ефект на паратироидния хормон върху бъбреците е да стимулира синтеза на калцитриол в този орган, който също регулира метаболизма на Ca2 +: подобрява абсорбцията на Ca2 + и фосфати в червата, мобилизира Ca2 + от костната тъкан и увеличава неговата реабсорбция в бъбречните тубули. Всички тези процеси допринасят за повишаване на нивото на Ca2 + и намаляване на нивото на фосфатите в кръвния серум.

Изследването на молекулярните механизми на действие на паратиреоидния хормон върху бъбреците показа, че той активира паратироидния хормон, стимулиращ аденилат циклазата, който се намира на контралуминалната (базолатерална, т.е. повърхността на тубула, върната в кръвта) мембрана на клетки на бъбречните тубули. Тъй като протеин киназите са разположени върху луминалната мембрана, образуваният сАМР преминава през клетката и активира протеин киназите на луминалната мембрана, обърната към лумена на тубула, което причинява фосфорилиране на един или повече протеини, участващи в йонния транспорт.

По-бързо паратхормонът действа върху бъбреците, но най-вече върху костната тъкан. Ефектът на хормона върху костната тъкан се проявява в увеличаване на освобождаването на костния матрикс Ca2+, фосфати, протеогликани и хидроксипролин, най-важният компонент на колагена на костния матрикс, което е индикатор за неговото разпадане. Общият ефект на паратхормона се проявява в разрушаване на костите, но при ниски концентрации паратхормонът проявява анаболен ефект. Повишава нивата на cAMP и (в ранните етапи на действието) усвояването на Ca2+. Рецепторите на паратироидния хормон се намират върху остеобластите, които под въздействието на хормона започват да произвеждат активатор на остеокластите, което променя морфологията и биохимията на последните по такъв начин, че те придобиват способността да разрушават костта. От костта се отделят протеолитични ензими и органични киселини (лактат, цитрат). По този начин, преди костната резорбция, Ca2 + навлиза в клетката, резорбираща костта.

Действието на паратироидния хормон върху костната тъкан също зависи от калцитриола.

В червата паратироидният хормон подобрява транспорта през лигавицата и навлизането на Са2+ и фосфат в кръвта. Този ефект е свързан с образуването на активната форма на витамин D.

Референтната концентрация (норма) на паратироидния хормон в кръвния серум при възрастни е 8-24 ng / l (RIA, N-терминален PTH); интактна PTH молекула - 10-65 ng/l.

Паратироидният хормон - полипептид, състоящ се от 84 аминокиселинни остатъка, се образува и секретира от паращитовидните жлези под формата на прохормон с високо молекулно тегло. Прохормонът след напускане на клетките претърпява протеолиза с образуването на паратироиден хормон. Производството, секрецията и хидролитичното разцепване на паратироидния хормон регулират концентрацията на калций в кръвта. Намаляването му води до стимулиране на синтеза и освобождаването на хормона, а намаляването предизвиква обратния ефект. Паратироидният хормон повишава концентрацията на калций и фосфат в кръвта. Паратироидният хормон действа върху остеобластите, причинявайки увеличаване на деминерализацията на костите. Активен е не само самият хормон, но и неговият амино-терминален пептид (1-34 аминокиселини). Той се образува по време на хидролизата на паратироидния хормон в хепатоцитите и бъбреците в толкова по-голямо количество, колкото по-ниска е концентрацията на калций в кръвта. В остеокластите се активират ензими, които разрушават костния междинен продукт, а в клетките на проксималните тубули на бъбреците се инхибира обратната реабсорбция на фосфати. Усвояването на калция се подобрява в червата.

Калцият е един от необходимите елементи в живота на бозайниците. Той участва в редица важни извънклетъчни и вътреклетъчни функции.

Концентрацията на извънклетъчен и вътреклетъчен калций е строго регулирана чрез насочен транспорт през клетъчната мембрана и мембраната на вътреклетъчните органели. Такъв селективен транспорт води до огромна разлика в концентрациите на извънклетъчния и вътреклетъчния калций (повече от 1000 пъти). Такава значителна разлика прави калция удобен вътреклетъчен пратеник. По този начин, в скелетните мускули, временно повишаване на цитозолната концентрация на калций води до неговото взаимодействие с калций-свързващи протеини - тропонин С и калмодулин, инициирайки мускулна контракция. Процесът на възбуждане и съкращение в миокардиоцитите и гладката мускулатура също е зависим от калций. В допълнение, вътреклетъчната концентрация на калций регулира редица други клетъчни процеси чрез активиране на протеин кинази и ензимно фосфорилиране. Калцият също така участва в действието на други клетъчни посланици - цикличен аденозин монофосфат (cAMP) и инозитол-1,4,5-трифосфат и по този начин медиира клетъчния отговор към много хормони, включително епинефрия, глюкагон, вазопресин, холецистокинин.

Общо човешкото тяло съдържа около 27 000 mmol (приблизително 1 kg) калций под формата на хидроксиапатит в костите и само 70 mmol във вътреклетъчната и извънклетъчната течност. Извънклетъчният калций е представен от три форми: нейонизиран (или свързан с протеини, главно албумин) - около 45-50%, йонизиран (двувалентни катиони) - около 45% и като част от калциево-анионни комплекси - около 5%. Следователно общата концентрация на калций се влияе значително от съдържанието на албумин в кръвта (при определяне на концентрацията на общ калций винаги се препоръчва този показател да се коригира в зависимост от съдържанието на албумин в серума). Физиологичните ефекти на калция се дължат на йонизиран калций (Ca++).

Концентрацията на йонизиран калций в кръвта се поддържа в много тесен диапазон - 1,0-1,3 mmol / l чрез регулиране на потока на Ca ++ в и извън скелета, както и през епитела на бъбречните тубули и червата. Освен това, както може да се види на диаграмата, такава стабилна концентрация на Ca ++ в извънклетъчната течност може да се поддържа, въпреки значителни количества калций, доставяни с храната, мобилизирани от костите и филтрирани от бъбреците (например от 10 g Ca ++ в първичния бъбречен филтрат, той се реабсорбира обратно в кръвта 9,8 g).

Калциевата хомеостаза е много сложен, балансиран и многокомпонентен механизъм, чиито основни звена са калциевите рецептори на клетъчните мембрани, които разпознават минимални колебания в нивата на калций и задействат механизми за клетъчен контрол (например, намаляването на калция води до повишаване на паратироидния хормон секреция и намаляване на секрецията на калцитонин) и ефекторни органи и тъкани (кости, бъбреци, черва), които реагират на калциево-тропните хормони чрез съответна промяна в транспорта на Ca ++.

Обмяната на калция е тясно свързана с обмяната на фосфора (главно фосфат - -PO4), а концентрациите им в кръвта са в обратна зависимост. Тази връзка е особено актуална за неорганичните калциево-фосфатни съединения, които представляват непосредствена опасност за организма поради тяхната неразтворимост в кръвта. По този начин продуктът на концентрациите на общ калций и общ фосфат в кръвта се поддържа в много строг диапазон, който не надвишава нормата от 4 (когато се измерва в mmol / l), тъй като при стойност на този показател над 5, активното утаяване на започва калциево-фосфатни соли, което води до увреждане на кръвоносните съдове (и бързо развитие на атеросклероза), калцификация на меките тъкани и блокада на малките артерии.

Основните хормонални медиатори на калциевата хомеостаза са паратироидният хормон, витамин D и калцитонин.

Паратироидният хормон, произвеждан от секреторните клетки на паращитовидните жлези, играе централна роля в калциевата хомеостаза. Неговото координирано действие върху костите, бъбреците и червата води до увеличаване на транспорта на калций в извънклетъчната течност и повишаване на концентрацията на калций в кръвта.

Паратироидният хормон е протеин от 84 аминокиселини с маса 9500 Da, кодиран от ген, разположен на късото рамо на 11-та хромозома. Образува се като 115-аминокиселинен пре-пропаратиреоиден хормон, който, когато навлезе в ендоплазмения ретикулум, губи 25-аминокиселинното място. Междинният пропаратироиден хормон се транспортира до апарата на Голджи, където хексапептидният N-терминален фрагмент се отцепва от него и се образува крайната хормонална молекула. Паратироидният хормон има изключително кратък циркулиращ полуживот (2-3 минути), в резултат на което се разцепва на С-крайни и N-крайни фрагменти. Само N-терминалният фрагмент (1-34 аминокиселинни остатъка) запазва физиологичната активност. Директният регулатор на синтеза и секрецията на паратироидния хормон е концентрацията на Ca ++ в кръвта. Паратироидният хормон се свързва със специфични рецептори на целевите клетки: бъбречни и костни клетки, фибробласти. хондроцити, съдови миоцити, мастни клетки и плацентарни трофобласти.

Действието на паратироидния хормон върху бъбреците

Както рецепторите на паратироидния хормон, така и калциевите рецептори са разположени в дисталния нефрон, което позволява на извънклетъчния Ca ++ да има не само директен (чрез калциеви рецептори), но и индиректен (чрез модулиране на нивото на паратироидния хормон в кръвта) ефект върху бъбречният компонент на калциевата хомеостаза. Вътреклетъчният медиатор на действието на паратироидния хормон е c-AMP, екскрецията на който в урината е биохимичен маркер за активността на паращитовидните жлези. Бъбречните ефекти на паратироидния хормон включват:

  1. повишена реабсорбция на Ca ++ в дисталните тубули (в същото време, с прекомерно освобождаване на паратиреоиден хормон, екскрецията на Ca ++ в урината се увеличава поради повишена калциева филтрация поради хиперкалцемия);
  2. повишена екскреция на фосфат (действайки върху проксималните и дисталните тубули, паратироидният хормон инхибира Na-зависимия фосфатен транспорт);
  3. увеличаване на екскрецията на бикарбонат поради инхибиране на неговата реабсорбция в проксималните тубули, което води до алкализиране на урината (и при прекомерна секреция на паратироиден хормон, до определена форма на тубулна ацидоза поради интензивно отделяне на алкален анион от тубулите);
  4. увеличен клирънс на свободната вода и следователно обема на урината;
  5. повишаване на активността на витамин D-la-хидроксилазата, която синтезира активната форма на витамин D3, която катализира механизма на абсорбция на калций в червата, като по този начин засяга храносмилателния компонент на калциевия метаболизъм.

Съответно, с горното, с първичен хиперпаратироидизъм, поради прекомерно действие на паратироидния хормон, неговите бъбречни ефекти ще се проявят под формата на хиперкалциурия, хипофосфатемия, хиперхлоремична ацидоза, полиурия, полидипсия и повишена екскреция на нефрогенната фракция на сАМР.

Действието на паратироидния хормон върху костите

Паратироидният хормон има както анаболни, така и катаболни ефекти върху костната тъкан, които могат да бъдат разграничени като ранна фаза на действие (мобилизиране на Са++ от костите за бързо възстановяване на баланса с извънклетъчната течност) и късна фаза, по време на която синтезът на костни ензими (като напр. лизозомни ензими), насърчаване на костната резорбция и ремоделиране. Остеобластите са основното място на приложение на паратироидния хормон в костите, тъй като изглежда, че остеокластите нямат рецептори за паратироиден хормон. Под действието на паратироидния хормон остеобластите произвеждат различни медиатори, сред които специално място заемат провъзпалителният цитокин интерлевкин-6 и факторът на диференциация на остеокластите, които имат мощен стимулиращ ефект върху диференциацията и пролиферацията на остеокластите. Остеобластите могат също да инхибират функцията на остеокластите, като произвеждат остеопротегерин. По този начин костната резорбция от остеокластите се стимулира индиректно чрез остеобластите. В същото време се увеличава освобождаването на алкална фосфатаза и уринарната екскреция на хидроксипролин, маркер за разрушаване на костния матрикс.

Уникалният двоен ефект на паратиреоидния хормон върху костната тъкан е открит още през 30-те години на XX век, когато е възможно да се установи не само неговият резорбтивен, но и анаболен ефект върху костната тъкан. Въпреки това, само 50 години по-късно, въз основа на експериментални изследвания с рекомбинантен паратиреоиден хормон, стана известно, че дългосрочното постоянно въздействие на излишния паратиреоиден хормон има остеорезорбтивен ефект и неговото импулсно периодично навлизане в кръвта стимулира ремоделирането на костната тъкан. Към днешна дата само лекарството на синтетичния паратироиден хормон (терипаратид) има терапевтичен ефект върху остеопорозата (а не само спира нейното прогресиране) сред одобрените за употреба от FDA на САЩ.

Действието на паратироидния хормон върху червата

Пратхормонът няма директен ефект върху стомашно-чревната абсорбция на калций. Тези ефекти се медиират чрез регулирането на синтеза на активния (1,25(OH)2D3) витамин D в бъбреците.

Други ефекти на паратироидния хормон

При опити in vitro са открити и други ефекти на паратироидния хормон, чиято физиологична роля все още не е напълно изяснена. По този начин е изяснена възможността за промяна на кръвния поток в чревните съдове, засилване на липолизата в адипоцитите и увеличаване на глюконеогенезата в черния дроб и бъбреците.

Витамин D3, вече споменат по-горе, е вторият силен хуморален агент в системата за регулиране на калциевата хомеостаза. Неговото мощно еднопосочно действие, предизвикващо повишаване на абсорбцията на калций в червата и повишаване на концентрацията на Ca ++ в кръвта, оправдава другото име на този фактор - хормон D. Биосинтезата на витамин D е сложен многоетапен процес. Около 30 метаболита, производни или прекурсори на най-активната 1,25(OH)2-дихидроксилирана форма на хормона могат да присъстват едновременно в човешката кръв. Първата стъпка в синтеза е хидроксилиране в позиция 25 на въглеродния атом на стиреновия пръстен на витамин D, който или идва от храната (ергокалциферол), или се образува в кожата под въздействието на ултравиолетови лъчи (холекалциферол). На втория етап молекулата в позиция 1а се ре-хидроксилира от специфичен ензим на проксималните бъбречни тубули - витамин D-la-хидроксилаза. Сред многото производни и изоформи на витамин D, само три имат изразена метаболитна активност - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 и l,25(OH)2D3, но само последният действа еднопосочно и е 100 пъти по-силен от другите варианти на витамина. Въздействайки върху специфични рецептори в ентероцитното ядро, витамин Dg стимулира синтеза на транспортен протеин, който пренася калция и фосфата през клетъчните мембрани в кръвта. Отрицателната обратна връзка между концентрацията на 1,25(OH)2 витамин Dg и активността на la-хидроксилазата осигурява авторегулация, която предотвратява излишък на активен витамин D4.

Има и умерен остеорезорбтивен ефект на витамин D, който се проявява само в присъствието на паратиреоиден хормон. Витамин Dg също има дозозависим инхибиторен обратим ефект върху синтеза на паратироиден хормон от паращитовидните жлези.

Калцитонинът е третият от основните компоненти на хормоналната регулация на калциевия метаболизъм, но ефектът му е много по-слаб от предишните два агента. Калцитонинът е протеин от 32 аминокиселини, секретиран от парафоликуларните С-клетки на щитовидната жлеза в отговор на повишаване на извънклетъчния Са++. Неговото хипокалциемично действие се медиира чрез инхибиране на активността на остеокластите и повишена екскреция на калций в урината. Досега физиологичната роля на калцитонина при хората не е окончателно установена, тъй като ефектът му върху метаболизма на калция е незначителен и се припокрива с други механизми. Пълната липса на калцитонин след тотална тиреоидектомия не е придружена от физиологични аномалии и не изисква заместителна терапия. Значителен излишък на този хормон, например при пациенти с медуларен рак на щитовидната жлеза, не води до значителни нарушения в калциевата хомеостаза.

Нормална регулация на секрецията на паратиреоиден хормон

Основният регулатор на скоростта на секрецията на паратироидния хормон е извънклетъчният калций. Дори леко намаляване на концентрацията на Ca ++ в кръвта предизвиква незабавно повишаване на секрецията на паратироидния хормон. Този процес зависи от тежестта и продължителността на хипокалциемията. Първичното краткосрочно намаляване на концентрацията на Са ++ води до освобождаване на паратиреоиден хормон, натрупан в секреторните гранули през първите няколко секунди. След 15-30 минути от продължителността на хипокалцемията се увеличава и истинският синтез на паратиреоиден хормон. Ако стимулът продължи да действа, тогава през първите 3-12 часа (при плъхове) се наблюдава умерено повишаване на концентрацията на информационна РНК на гена на паратироидния хормон. Продължителната хипокалциемия стимулира хипертрофия и пролиферация на паратироидни клетки, откриваеми след няколко дни до седмици.

Калцият действа върху паращитовидните жлези (и други ефекторни органи) чрез специфични калциеви рецептори. Браун пръв предполага съществуването на такива структури през 1991 г., а по-късно рецепторът е изолиран, клониран, изследвани са неговите функции и разпространение. Това е първият рецептор, открит при хора, който разпознава директно йон, а не органична молекула.

Човешкият Са++ рецептор е кодиран от ген на хромозома 3ql3-21 и се състои от 1078 аминокиселини. Рецепторната протеинова молекула се състои от голям N-терминален извънклетъчен сегмент, централно (мембранно) ядро ​​и къса С-терминална интрацитоплазмена опашка.

Откриването на рецептора позволи да се обясни произходът на фамилната хипокалциурична хиперкалциемия (вече са открити повече от 30 различни мутации на рецепторния ген при носители на това заболяване). Са++ рецептор-активиращи мутации, водещи до фамилен хипопаратироидизъм, също бяха идентифицирани наскоро.

Ca++ рецепторът е широко експресиран в тялото, не само в органите, участващи в калциевия метаболизъм (паращитовидни жлези, бъбреци, С-клетки на щитовидната жлеза, клетки на костната тъкан), но и в други органи (хипофиза, плацента, кератиноцити, млечни жлези). , гастрин-секретиращи клетки).

Наскоро беше открит друг мембранен калциев рецептор, разположен върху паратироидните клетки, плацентата, проксималните бъбречни тубули, чиято роля все още изисква по-нататъшно изследване на калциевия рецептор.

Сред другите модулатори на секрецията на паратироидния хормон трябва да се отбележи магнезият. Йонизираният магнезий има ефект върху секрецията на паратироиден хормон, подобен на този на калция, но много по-слабо изразен. Високото ниво на Mg ++ в кръвта (може да възникне при бъбречна недостатъчност) води до инхибиране на секрецията на паратироиден хормон. В същото време хипомагнезиемията не предизвиква увеличаване на секрецията на паратироидния хормон, както може да се очаква, а неговото парадоксално намаляване, което очевидно е свързано с вътреклетъчно инхибиране на синтеза на паратироиден хормон с липса на магнезиеви йони.

Витамин D, както вече беше споменато, също влияе пряко върху синтеза на паратироиден хормон чрез генетични транскрипционни механизми. В допълнение, 1,25-(OH) D потиска секрецията на паратироиден хормон при нисък серумен калций и увеличава вътреклетъчното разграждане на неговата молекула.

Други човешки хормони имат известен модулиращ ефект върху синтеза и секрецията на паратироидния хормон. И така, катехоламините, действащи главно чрез 6-адренергичните рецептори, повишават секрецията на паратироидния хормон. Това е особено изразено при хипокалцемия. Антагонистите на 6-адренергичните рецептори обикновено намаляват концентрацията на паратироидния хормон в кръвта, но при хиперпаратироидизъм този ефект е минимален поради промени в чувствителността на паратироидните клетки.

Глюкокортикоидите, естрогените и прогестеронът стимулират секрецията на паратироиден хормон. В допълнение, естрогените могат да модулират чувствителността на паратироидните клетки към Ca ++, да имат стимулиращ ефект върху транскрипцията на гена на паратироидния хормон и неговия синтез.

Секрецията на паратироидния хормон също се регулира от ритъма на освобождаването му в кръвта. Така освен стабилна тонизираща секреция се установява и нейното импулсно излъчване, което заема общо 25% от общия обем. При остра хипокалцемия или хиперкалцемия, първо реагира пулсовият компонент на секрецията, а след това, след първите 30 минути, реагира и тоничната секреция.

Хормонът се синтезира от паращитовидните жлези. Това е полипептид (84 аминокиселини). Краткосрочната регулация на секрецията на паратироидния хормон се осъществява от Ca ++, а за дълго време - 1,25 (OH) 2D3 заедно с калций.

Паратироидният хормон взаимодейства със 7-TMS-(R), което води до активиране на аденилат циклазата и повишаване на нивата на cAMP. В допълнение, Ca ++, както и ITP и диацилглицерол (DAG) са включени в механизма на действие на паратироидния хормон. Основната функция на паратироидния хормон е да поддържа постоянно ниво на Са++. Той изпълнява тази функция, като засяга костите, бъбреците и (чрез витамин D) червата. Ефектът на паратироидния хормон върху тъканните остеокласти се осъществява главно чрез ITP и DAG, което в крайна сметка стимулира костното разграждане. В проксималните тубули на бъбреците паратироидният хормон инхибира реабсорбцията на фосфати, което води до фосфатурия и хипофосфатемия, също така повишава реабсорбцията на калций, т.е. намалява екскрецията му. В допълнение, паратироидният хормон повишава активността на 1-хидроксилазата в бъбреците. Този ензим участва в синтеза на активни форми на витамин D.

Навлизането на калций в клетката се регулира от неврохормонални сигнали, някои от които увеличават скоростта на навлизане на Ca + в клетката от междуклетъчното пространство, други - освобождаването му от вътреклетъчните депа. От извънклетъчното пространство Ca2+ навлиза в клетката през калциевия канал (белтък, състоящ се от 5 субединици). Калциевият канал се активира от хормони, чийто механизъм на действие се осъществява чрез цАМФ. Освобождаването на Ca2+ от вътреклетъчните депа става под действието на хормони, които активират фосфолипаза С, ензим, способен да хидролизира фосфолипида на плазмената мембрана FIFF (фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат) в DAG (диацилглицерол) и ITP (инозитол-1,4). ,5-трифосфат):

ITP се свързва със специфичен калцизомен рецептор (където се натрупва Ca2+). Това променя конформацията на рецептора, което води до отваряне на вратата, блокирайки канала за преминаване на Ca2+ от калцизомата. Освободеният от депото калций се свързва с протеин киназа С, чиято активност повишава DAG. Протеин киназа С от своя страна фосфорилира различни протеини и ензими, като по този начин променя тяхната активност.

Калциевите йони действат по два начина: 1) свързват отрицателно заредени групи на повърхността на мембраните, като по този начин променят тяхната полярност; 2) се свързват с протеина калмодулин, като по този начин активират много ключови ензими на въглехидратния и липидния метаболизъм.

Липсата на калций води до развитие на остеопороза (крехки кости). Недостигът на калций в организма води до дефицита му в храната и хиповитаминоза D.

Дневната нужда е 0,8–1,0 g / ден.

Витамин D играе изключително важна роля в метаболизма на калция заедно с паратирина и тирокалцитонина.