Абсорбцията (абсорбцията) е прехвърлянето на лекарствено вещество от мястото на инжектиране в системното кръвообращение. Естествено, при ентерален начин на приложение, лекарството, освободено от дозираната форма, навлиза в кръвния поток през епителните клетки на стомашно-чревния тракт и след това се разпределя в тялото. Въпреки това, дори и при парентерални пътища на приложение на лекарството, за да стигне до мястото на реализиране на неговия фармакологичен ефект, той трябва да премине най-малко през съдовия ендотел, т.е. при всеки метод на приложение, за да достигне до целевия орган, лекарството трябва да проникне през различни биологични мембрани на епителни и (или) ендотелни клетки.

Мембраната е представена от двуслой от липиди (фосфолипиди), пропити с протеини. Всеки фосфолипид има 2 обърнати навътре хидрофобни опашки и хидрофилна глава.

Има няколко варианта за преминаване на лекарство през биологични мембрани:

пасивна дифузия.

Филтриране през порите.

активен транспорт.

Пиноцитоза.

пасивна дифузия - основният механизъм на абсорбция на лекарството. Преносът на лекарствени вещества се осъществява през липидната мембрана по концентрационния градиент (от областта с по-висока концентрация към областта с по-ниска концентрация). В този случай размерът на молекулите не е толкова значителен, колкото при филтрацията (фиг. 2).

Ориз. 2. Пасивна дифузия

Фактори, влияещи върху скоростта на пасивна дифузия:

Смукателна повърхност(основното място на абсорбция на повечето лекарства е проксималната част на тънките черва).

кръвотечениена мястото на абсорбция (в тънките черва е по-голяма, отколкото в стомаха и следователно абсорбцията е по-голяма).

време за контактЛекарства с абсорбционна повърхност (с повишена чревна перисталтика, абсорбцията на лекарства намалява, с отслабена се увеличава).

Степен на разтворимостЛекарства в липиди (тъй като мембраната съдържа липиди, липофилните (неполярни) вещества се абсорбират по-добре).

Степен на йонизация LS. Ако лекарството при стойности на pH, типични за телесните среди, е предимно в нейонизирана форма, то е по-добре разтворимо в липиди и прониква добре през биологичните мембрани. Ако веществото е йонизирано, то не прониква добре през мембраните, но има по-добра разтворимост във вода.

концентрационен градиент.

Дебелина на мембраната.

Телесните течности при физиологични условия имат рН 7,3–7,4. Съдържанието на стомаха и червата, урината, възпалените тъкани и тъканите в състояние на хипоксия имат различно pH. pH на средата определя степента на йонизация на молекулите на слабите киселини и слабите основи (има повече слаби основи сред лекарствата, отколкото слабите киселини) според формулата на Хендерсън-Хаселбах.

За слаби киселини:

за слаби основи:

Познавайки pH на средата и pKa на веществото (данни от таблицата), е възможно да се определи степента на йонизация на лекарството и следователно степента на неговата абсорбция от стомашно-чревния тракт, реабсорбция или екскреция от бъбреците при различно pH стойности на урината.

От това следва, че има много по-малко нейонизирани форми на атропин в киселата среда на стомаха, отколкото йонизирани (10 нейонизирани форми представляват 10 7,7 йонизиран), което означава, че практически няма да се абсорбира в стомаха.

Пример 2

Определете дали фенобарбитал (рКа 7,4) ще се реабсорбира в кисела урина (рН 6,4). Фенобарбиталът е слаба основа.

От това следва, че при тези условия има 10 пъти по-малко нейонизирани молекули фенобарбитал от йонизирани, следователно, той ще бъде слабо реабсорбиран в "киселинната" урина и добре екскретиран.

При предозиране на фенобарбитал, подкисляването на урината е един от методите за справяне с интоксикацията.

Филтриране се извършва през порите, които съществуват между клетките на епидермиса на лигавицата на стомашно-чревния тракт, роговицата, капилярния ендотел и т.н. (повечето мозъчни капиляри нямат такива пори (фиг. 3)). Епителните клетки са разделени от много тесни празнини, през които преминават само малки водоразтворими молекули (урея, аспирин, някои йони).

Ориз. 3. Филтриране

активен транспорт е транспортирането на лекарства срещу концентрационен градиент. Този вид транспорт изисква енергийни разходи и наличието на специфична система за пренос (фиг. 4). Механизмите на активен транспорт са много специфични, те са се формирали в процеса на еволюцията на организма и са необходими за реализиране на неговите физиологични нужди. Поради това лекарствата, които проникват през клетъчните мембрани чрез активен транспорт, са близки по своята химическа структура до естествените вещества за тялото (например някои цитостатици са аналози на пурините и пиримидините).

Ориз. 4. Активен транспорт

пиноцитоза . Същността му се състои в това, че прехвърленото вещество влиза в контакт с определен участък от повърхността на мембраната и тази област се огъва навътре, ръбовете на вдлъбнатината се затварят, образува се балон с транспортираното вещество. Той се отделя от външната повърхност на мембраната и се пренася в клетката (напомня фагоцитоза на микроби от макрофаги). Лечебните вещества с молекулно тегло над 1000 могат да навлязат в клетката само с помощта на пиноцитоза. По този начин се прехвърлят мастни киселини, протеинови фрагменти, витамин B 12. Пиноцитозата играе второстепенна роля в абсорбцията на лекарства (Фигура 5) .

Ориз. 5. Пиноцитоза

Изброените механизми "работят", като правило, паралелно, но преобладаващият принос обикновено се прави от един от тях. Кое зависи от мястото на приложение и физикохимичните свойства на лекарството. Така че в устната кухина и стомаха се осъществява предимно пасивна дифузия, в по-малка степен - филтрация. Други механизми практически не участват. В тънките черва няма пречки за осъществяването на всички горепосочени механизми на абсорбция. В дебелото черво и ректума преобладават процесите на пасивна дифузия и филтрация. Те са и основните механизми за абсорбция на лекарства през кожата.

Вариант 2. (неточен)

вдишванечрез въвеждане на следните лекарствени форми:

аерозоли (β-агонисти);

газообразни вещества (летливи анестетици);

фини прахове (натриев кромогликат).

Този метод на приложение осигурява както локално (адреномиметици), така и системно (анестезия) действие. Вдишването на лекарства се извършва с помощта на специално оборудване (от най-простите спрей кутии за самостоятелно приложение на пациенти до стационарни устройства). Предвид тесния контакт на вдишания въздух с кръвта, както и огромната алвеоларна повърхност, скоростта на резорбция на лекарствата е много висока. Не използвайте инхалационни лекарства, които имат дразнещи свойства. Трябва да се помни, че при вдишване веществата незабавно навлизат в лявото сърце през белодробните вени, което създава условия за проява на кардиотоксичен ефект.

Предимства на метода:

бързо развитие на ефекта;

възможност за точно дозиране;

няма предсистемно елиминиране.

Недостатъците на метода:

необходимостта от използване на сложни технически устройства (анестезиологични машини);

опасност от пожар (кислород).

Свободни Повечето от лекарствените вещества в кръвната плазма са само частично свързани и в свободна форма, останалата част е свързана с протеините носители на лекарството. Това свързване е обратимо и може да се опише със схемата:

В съответствие със схема (2.3), степента на свързване на лекарството може да се определи като:

Колкото по-голяма е степента на свързване, толкова по-малко е свободното лекарство в кръвната плазма и толкова по-малък е терапевтичният ефект, който причинява, т.к. лекарство, свързано с протеин-носител, не може да взаимодейства с ефекторни системи (по-специално рецептори); действа като депо.
Преносът на лекарствени вещества е важен процес. В допълнение, различни нискомолекулни биологично активни вещества се разпространяват в тялото, достигайки местата на действие и отделителните органи с помощта на кръвния поток. Циркулацията на транспортираното вещество в кръвта създава условия за неговото системно действие, като продължителността на това действие често корелира с продължителността на присъствието на лекарството в кръвния поток.
Естеството на взаимодействието на лекарствата с кръвоносните системи определя тяхната фармакологична активност и селективно натрупване в определен орган. Несвързаната част на лекарството навлиза в еферентните органи и тъкани и се метаболизира, докато свързаната фракция служи само като резерв за активното вещество. Схемата на ефекта на протеините носители върху фармакокинетиката на лекарствата е показана на фиг. 1. 2.4.

Ориз. 2.4. Ефектът на транспортните протеини върху фармакокинетиката на лекарствата

Само за редица лекарства има специфични протеини-носители. Примери за специфични транспортни протеини включват: тироксин-свързващ глобулин за тиреоидни хормони, транскортин за кортизол, кортикостерон и прогестерон, полови стероиди-свързващ глобулин за тестостерон и естрадиол, трансферин за желязо и др.
Повечето лекарства нямат специфични транспортери в кръвната плазма; техните молекули се транспортират чрез свързване с неспецифични транспортни протеини в кръвната плазма, предимно албумин. Кръвните клетки, главно еритроцитите и тромбоцитите, могат да действат като други неспецифични транспортери.
Серумен албумин
Серумният албумин има уникална способност да свързва почти всички екзогенни и ендогенни вещества с ниско молекулно тегло, което вероятно се дължи на структурните особености на молекулата. Интересно е да се отбележи, че комплексното образуване на албумин с лекарствени вещества води до повишаване на хидрофобността на последните. Това също може да се счита за един от факторите, допринасящи за задържането (отлагането) на лекарства в тялото*.
Неспецифичният характер на свързването на лекарството с албумина не трябва да се разбира така, сякаш образуването на комплекс не зависи от структурата на молекулата на активното вещество. Много често има такава зависимост; понякога въвеждането на полярни групи дори повишава афинитета на лекарствата към албумина, а за бензодиазепините и триптофана взаимодействието със серумния албумин е стереоспецифично. Наличието на полярни остатъци в молекулата на лекарството предизвиква изразено комплексообразуване с молекулата на албумина. В табл. 2.2 изброява лекарствени вещества, които, когато се прилагат в тялото в терапевтични дози, са повече от 80% свързани със серумния албумин.
Серумният албумин има уникална способност да свързва много лекарства с ниско молекулно тегло. Албуминът показва поне няколко места за свързване на лекарството (Таблица 2.3). Веществата, които се свързват на същото място, могат да изместят други съединения, което води до промяна в концентрацията им в кръвната плазма. Основните места на свързване на човешкия серумен албумин са както следва4:

1. Място, което свързва мастни киселини (олеинова, палмитинова, стеаринова, линолова и други дълговерижни мастни киселини). Тези киселини са неразтворими в плазмата при физиологични стойности на pH. Свързването на мастните киселини с албумина е важно не само за техния транспорт, но и за стабилността.

• Както ще бъде показано в гл. 3, хидрофилните вещества се отделят по-лесно от тялото.

албумин: обезмасленият албумин е нестабилен. Няколко места за свързване на мастни киселини с различна степен на специфичност бяха открити в албумина. Вероятно тези области не могат да свързват други съединения.

1. Билирубин-свързващо място. Индиректният билирубин, образуван при разрушаването на хемоглобина, е неразтворим във вода. Неговият транспорт в кръвта се осъществява от албумин, който има няколко места за свързване с него с различна степен на афинитет. Свързването на билирубина с албумина променя конформацията на последния, което води до промяна в неговия афинитет към други транспортирани молекули. Много лекарства (варфарин, сулфонамиди, стероидни хормони, органични багрила, мастни киселини, рентгеноконтрастни средства и др.) Могат да изместят билирубина от неговия комплекс с албумин, което повишава концентрацията му в кръвната плазма. Увеличаването на концентрацията на индиректния билирубин може да бъде придружено от симптоми на интоксикация и супрахепатална жълтеница.
2. Мястото за свързване на варфарин абсорбира много ендогенни нискомолекулни съединения и лекарства. Свързващият капацитет на мястото има изразена стереоспецифичност, така че L(-)- и R(+)-фенпрокумон имат различен афинитет към това място. Основните лекарства, които се свързват с варфарин-свързващото място са: варфарин, тестостерон, кортизол, хлорфибрат, хомопиримидазолови производни, бромсулталеин, билигност, триитраст.
3. Мястото за свързване на индола образува комплекси с триптофан, L-тироксин, бензодиазепинови транквилизатори, ибупрофен и пеницилини. Бензодиазепините могат да изместят други лекарства, както и триптофан, от техния комплекс със серумния албумин, като по този начин повишават плазмената им концентрация.

Таблица 2.2. Свързване на определени лекарства с албумин3

Лекарство	Свободна част, %	Лекарство	Свободна част, %
Амитриптилин	4	Натриев тиопентал	13
варфарин	3	толбутамид	1
Дезипрамин	8	Фенилбутазон	1
Диазепам	1	Фенопрофен	1
Дигитоксин	10	Фенитоин	9
Доксициклин	7	Фуроземид	3
Имипрамин	4	Хинидин	11
Индометацин	3	Хлордиазепоксид	5
Клофибрат	10	Хлорпропамид	4
Сулфадиметоксин	10	Етакринен киселина	10
Сулфинпиразон	5

Таблица 2.3. Лекарства, взаимодействащи с различни места на серумен албумин

Място на свързване на билирубин	Варфарин- място за обвързване	индол- място за обвързване
Алдостерон	Билигност	Диазепам
Бромосулталеин	Бромосулталеин	ибупрофен
варфарин	варфарин	Индометацин
Хидрокортизон	кортизол	Оксазепам
Дезоксикортикостерон	хлорфибрат	Производни на пеницилин
Йодипамид	Производни на хомопиримидазол	L-тироксин
Кортикостерон	тестостерон	Хлордиазепоксид
Сулфонамиди	Ендографин	флубипрофен
Естрадиол

• Така -

1. Най-често лекарствата се свързват със серумния албумин, тъй като неговото кръвно съдържание и капацитет на свързване са много по-високи в сравнение с други транспортни протеини - Р-глобулини и киселинни гликопротеини.
2. Наблюдава се изразено нарушение на свързването на лекарството с намаляване на концентрацията на албумин в кръвта (хипоалбуминемия).

Ефект на протеиновото свързване върху режимите на дозиране

• лекарствени вещества

Фактори Като цяло, степента на свързване на лекарства, определящи лекарствата със серумния албумин и други плазмени протеини, степента на свързване с кръвта се определя от следните фактори:
лекарство от кръвни протеини от химическата структура на лекарственото вещество;

концентрация на лекарството. Тъй като системите за кръвен транспорт имат ограничен капацитет, прекомерното повишаване на концентрацията на лекарства води до намаляване на степента на свързване, увеличаване на свободната фракция и вероятността от странични ефекти (фиг. 2.5а);
концентрация на албумин. Колкото по-висока е концентрацията на албумин, толкова повече лекарството се свързва с него (фиг. 2.5b). Хипоалбуминемията води до намаляване на степента на свързване на лекарството и увеличаване на вероятността от странични ефекти, особено тези лекарства с висока степен на свързване (дигитоксин, варфарин, фенитоин и др.);
наличието на други лекарства, които взаимодействат с албумин. Особено внимание трябва да се обърне на лекарства с висока степен на свързване с албумин (виж таблица 2.2), т.к. тези лекарства могат да изместят други от връзката им с албумина, което може да доведе до промяна в техния ефект 6 7, както и до увеличаване на вероятността от нежелани реакции;
наличието на вещества от ендогенен произход, които могат да изместят лекарствените вещества от връзката им с албумините. На първо място, тези вещества включват мастни киселини и билирубин. Изместването на лекарството от връзката му с албумина води до повишаване на концентрацията на неговата свободна фракция и съответно до вероятността от странични ефекти.

Възможно е да се изчисли правилната промяна в дозата на лекарството спрямо изходното ниво, така че концентрацията на свързаната фракция на лекарството да остане непроменена. Тези изчисления са представени графично на фиг. 2.6. Данните, показани на фигурата, са верни, като се допуска линейна връзка между дозата на лекарството и концентрацията му в кръвната плазма.
Резултатите от изчислението (фиг. 2.6) показват, че ако степента на свързване на лекарството с кръвните протеини е около 99%, тогава в случай на хипоалбуминемия, дозата му трябва да бъде намалена пропорционално на степента на намаляване на концентрацията на кръвните протеини . При тежка хипоалбуминемия тези лекарства не трябва да се използват, т.к. при тези условия може да се наруши линейната връзка между дозата на лекарството и концентрацията му в кръвната плазма. В допълнение, дори лек излишък на концентрацията на свободната фракция на лекарството може да доведе до развитие на странични ефекти.

Съдържание на кръвни белтъци, % от нормативните стойности
Ориз. 2.6. Приблизителна промяна в дозировката на лекарствата при хипоалбуминемия
Числата близо до линиите показват степента на свързване (SS) на лекарството с плазмените протеини. За да се намери желаната доза от лекарственото вещество, е необходимо да се намери степента на хипоалбуминемия по оста X, да се повдигне перпендикулярът от тази точка до пресечната точка с линията, съответстваща на SS на желаното лекарствено вещество. Стойността на получената точка по оста Y ще даде препоръчителната доза от лекарственото вещество.

За лекарствени вещества с ниска степен на свързване с кръвните протеини е необходима корекция на дозата само при тежка хипоалбуминемия.
Имайте предвид, че кръвозаместителните разтвори (декстрани, реополиглюкин и др.) Ви позволяват да възстановите обема на циркулиращата кръв. Те обаче практически нямат транспортна функция.

• Така -

1. Основните фактори, които определят степента на образуване на лекарствен комплекс с протеините на кръвната плазма, включват химичната структура и концентрацията на лекарствата, наличието на други лекарства или ендогенни съединения, които могат да се конкурират за същите места на свързване на албумина.
2. Степента на свързване с кръвните протеини се променя с хипоалбуминемия. Това може да има най-голямо клинично значение за лекарства, които се свързват с кръвните протеини с повече от 90%. В случай на хипоалбуминемия, дозите на тези лекарства трябва да бъдат намалени пропорционално на степента на намаляване на концентрацията на кръвните протеини.

Резюме
Повечето лекарства се намират в кръвната плазма в свързана форма. Лекарство, което е в комплекс с протеин, е лишено от фармакологична активност. Само свободната фракция на лекарството има терапевтична активност.
Свободните и свързаните фракции на лекарството са в състояние на динамично равновесие. Степента на свързване с плазмените протеини влияе върху обема на разпределение на лекарството и скоростта на настъпване на терапевтичния ефект.
Серумният албумин е основната транспортна система в кръвта. Може да има конкуренция между лекарства и ендогенни субстрати (мастни киселини, билирубин) за свързване с албумин, което увеличава вероятността от странични ефекти.

ОСНОВНИ МЕХАНИЗМИ НА АБСОРБЦИЯТА НА ЛЕКАРСТВАТА

Всмукване- е процесът на получаване на лекарства от мястото на инжектиране в кръвта. Абсорбцията на лекарствено вещество зависи от начина на въвеждане в тялото, лекарствената форма, физикохимичните свойства (разтворимост в липиди или хидрофилност на веществото), както и от интензивността на кръвния поток на мястото на инжектиране.

Приложените през устата лекарства се абсорбират през лигавицата на стомашно-чревния тракт, което се определя от тяхната липидна разтворимост и степен на йонизация. Има 4 основни механизма на абсорбция: дифузия, филтрация, активен транспорт, пиноцитоза.

Пасивната дифузия се осъществява през клетъчната мембрана. Абсорбцията настъпва, докато концентрацията на лекарството от двете страни на биомембраната се изравни. Липофилните вещества (например барбитурати, бензодиазепини, метопролол и др.) се абсорбират по подобен начин и колкото по-висока е тяхната липофилност, толкова по-активно е проникването им през клетъчната мембрана. Пасивната дифузия на вещества протича без разход на енергия по концентрационния градиент.

Улеснената дифузия е транспортирането на лекарства през биологични мембрани с участието на специфични молекули-носители. В този случай трансферът на лекарството също се извършва по градиента на концентрация, но скоростта на трансфер е много по-висока. Например цианокобаламинът се усвоява по този начин. В осъществяването на неговата дифузия участва специфичен протеин - гастромукопротеин (вътрешен фактор на Касъл), който се образува в стомаха. Ако производството на това съединение е нарушено, тогава абсорбцията на цианокобаламин намалява и в резултат на това се развива пернициозна анемия.

Филтрацията се извършва през порите на клетъчните мембрани. Този механизъм на пасивна абсорбция протича без разход на енергия и се осъществява по концентрационен градиент. Характерно е за хидрофилни вещества (например атенолол, лизиноприл и др.), Както и за йонизирани съединения.

Активният транспорт се осъществява с участието на специфични транспортни системи на клетъчните мембрани. За разлика от пасивната дифузия и филтрация, активният транспорт е енергоемък процес и може да се извърши срещу градиент на концентрация. В този случай няколко вещества могат да се конкурират за един и същ транспортен механизъм. Методите за активен транспорт са много специфични, тъй като са се формирали в хода на дълга еволюция на организма за задоволяване на неговите физиологични нужди. Именно тези механизми са основните за доставката на хранителни вещества до клетките и отстраняването на метаболитните продукти.

Пиноцитозата (корпускулярна абсорбция или пенсорбция) също е вид абсорбция с разход на енергия, чието осъществяване е възможно срещу концентрационен градиент. В този случай лекарството се улавя и клетъчната мембрана се инвагинира с образуването на вакуола, която се изпраща в противоположната страна на клетката, където настъпва екзоцитоза с освобождаването на лекарството.

РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА В ОРГАНИЗМА: БИОЛОГИЧНИ БАРИЕРИ

Веднъж попаднали в системното кръвообращение, лекарствата започват да се разпределят в различни органи и тъкани на тялото. Повечето лекарства се разпределят неравномерно в тялото. Характерът на разпределението се определя от много условия: разтворимост, образуване на комплекси с протеини на кръвната плазма, интензивността на кръвния поток в отделните органи и др. Като се има предвид това, най-високите концентрации на лекарството в първите минути след абсорбцията се създават в органите с най-активно кръвоснабдяване, като сърцето, черния дроб и бъбреците. По-бавните лекарства проникват в мускулите, кожата, мастната тъкан. Въпреки това, ефектът на лекарствените вещества върху определен орган или тъкан се определя главно не от концентрацията му, а от чувствителността на тези образувания към тях. Афинитетът на лекарствените вещества към биологичните субстрати определя спецификата на тяхното действие.

Съществуват определени трудности при проникването на лекарствени съединения през кръвно-мозъчната бариера (КМБ), което е свързано със специфичната структура на капилярите на мозъка. Липофилните съединения проникват добре през BBB, но хидрофилните съединения не са в състояние да го преодолеят. При някои мозъчни заболявания (менингит, травма и др.) пропускливостта на ВВВ се увеличава и през него могат да проникнат много по-големи количества лекарства.

Проникването на лекарства в мозъка се улеснява и от повишаване на нивото на остатъчния азот в кръвта, т.к. в същото време се увеличава пропускливостта на BBB и се увеличава свободната фракция на лекарството, изместено от комплекса с протеина. При новородени и кърмачета пропускливостта на BBB е много по-висока, отколкото при възрастните, следователно при тях дори слабо разтворимите вещества в липидите преодоляват „граничната бариера“ по-бързо и лесно и се намират в по-високи концентрации в мозъчните тъкани. Още по-високата пропускливост на BBB е характерна за плода, така че концентрацията на някои лекарства в цереброспиналната течност на плода може да достигне същите стойности като в кръвта на майката, което може да доведе до патология на мозъка на детето.

Селективната пропускливост е характерна и за плацентарната бариера. През него лесно преминават липофилни вещества. Съединения със сложна структура, високо молекулно тегло, протеинови вещества не проникват през плацентарната бариера. В същото време неговата пропускливост се променя значително с увеличаване на гестационната възраст.

Някои лекарства имат повишен афинитет към определени тъкани на тялото и поради това се натрупват и дори фиксират за дълго време. Например, тетрациклините се натрупват в костната тъкан и зъбния емайл и остават там за дълго време. Липофилните съединения създават високи нива на концентрация в мастната тъкан и могат да се задържат там.

СВЪРЗВАНЕ НА ЛЕКАРСТВАТА С КРЪВНИТЕ И ТЪКАННИТЕ БЕЛТЪЦИ

Веднъж попаднали в системното кръвообращение, лекарствата присъстват там в две фракции - свободна и свързана. Лекарствата могат да взаимодействат и да образуват комплекси с албумини, в по-малка степен - с кисели алфа1-гликопротеини, липопротеини, гама-глобулини и кръвни клетки (еритроцити и тромбоцити).

Връзката на лекарственото вещество с плазмените протеини води до рязко намаляване на проникването му в различни органи и тъкани, тъй като само свободното лекарство преминава през клетъчните мембрани. Ксенобиотиците, свързани с протеини, не взаимодействат с рецептори, ензими и не проникват през клетъчните бариери. Свободната и свързаната фракция на лекарството са в състояние на динамично равновесие - при намаляване на фракцията на свободното вещество лекарството се освобождава от връзката си с протеина, в резултат на което концентрацията на веществото намалява.

Свързването на лекарствата с плазмените протеини влияе върху тяхното разпределение в тялото, скоростта и продължителността на действие. Ако лекарството има ниска способност за комплексиране с плазмените протеини (≤ 50%), то бързо се разпределя в тялото, достига до органа или системата, върху които трябва да има ефект, и предизвиква доста бърз терапевтичен ефект. Въпреки това, такива лекарства бързо се отстраняват от тялото, което е причината за краткотрайния им ефект. Напротив, веществата с висок афинитет към плазмените протеини (≥ 90%) циркулират в кръвния поток дълго време, слабо и бавно проникват и се натрупват в тъканите, поради което техните терапевтични нива в тъканите се създават бавно и ефектът се развива постепенно . Но такива вещества бавно се елиминират от тялото, като по този начин осигуряват дългосрочен терапевтичен ефект. Това, например, се основава на производството на сулфатни лекарства с удължен ефект.

ОТТЕГЛЯНЕ НА ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Екскрецията (елиминирането) на лекарствата е сложен процес на отстраняване на лекарството от тялото, включително неговата неутрализация (биотрансформация или метаболизъм) и самото отделяне.

Когато се характеризира елиминирането, се прави разлика между предсистемно елиминиране и системно елиминиране. Както вече посочихме (“RA”, 2006, № 8), метаболизмът на първо преминаване или ефектът от първичния пасаж е биотрансформацията на лекарството по време на първичния пасаж през черния дроб след неговата абсорбция. Системното елиминиране е отстраняването на ксенобиотика след навлизането му в системното кръвообращение.

Биотрансформацията (метаболизъм) е комплекс от физикохимични и биологични трансформации на лекарства, в резултат на които се образуват хидрофилни съединения, които се екскретират по-лесно от тялото и като правило проявяват по-слабо изразен фармакологичен ефект (или са напълно лишени от него). от него). Следователно, в процеса на метаболизма, лекарствените вещества обикновено губят своята активност, но стават по-удобни за отстраняване от тялото чрез бъбреците. Някои силно хидрофилни йонизирани съединения (например хондроитин, глюкозамин и др.) Може да не претърпят биотрансформация в тялото и да се екскретират непроменени.

В същото време има малък брой лекарства, чиято биотрансформация води до образуването на по-активни метаболити от изходното съединение. Ефектът на пролекарствата се основава на ефекта на първичния пасаж (например деслоратадин, фамцикловир, периндоприл и др.), т.е. вещества, които се превръщат във фармакологично активни лекарства само след метаболизъм при първо преминаване. Биотрансформацията на лекарства може да се извърши в черния дроб, чревната стена, бъбреците и други органи.

Има два вида метаболитни реакции на лекарствените вещества - несинтетични и синтетични.

Несинтетичните реакции от своя страна са:

Микрозомален - катализира се от ензими на ендоплазмения ретикулум;
- немикрозомални - катализирани от ензими с различна локализация (реакции на окисление, редукция и хидролиза).

Синтетичните реакции се основават на конюгацията на лекарствени вещества с ендогенни съединения или химични групи (глюкуронова киселина, глутатион, сулфати, глицин, метилови групи и др.). В процеса на конюгация възникват например метилиране на хистамин и катехоламини, ацетилиране на сулфонамиди, комплексообразуване с морфин глюкуронова киселина, взаимодействие с глутатион на парацетамол и др.. В резултат на синтетични метаболитни реакции молекулата на лекарството става по-полярна и се отделя по-лесно от тялото.

ОСНОВНИ ПЪТИЩА ЗА ЕЛИМИНИРАНЕ

Лекарствените вещества и техните метаболити напускат тялото по различни пътища, основните от които са бъбреците и стомашно-чревния тракт (с изпражненията). По-малка роля играе екскрецията с издишан въздух, пот, слюнка, слъзна течност.

Бъбреците екскретират лекарства чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция, въпреки че процесът на реабсорбция на веществата в бъбречните тубули също е от голямо значение.

При бъбречна недостатъчност гломерулната филтрация е значително намалена, което води до забавяне на екскрецията на лекарства от тялото и повишаване на концентрацията му в кръвта. В тази връзка, при прогресивна уремия, дозата на такива вещества трябва да бъде намалена, за да се избегне развитието на токсични ефекти. Екскрецията на лекарства чрез бъбреците зависи от pH на урината. Следователно, при алкална реакция на урината, веществата с леко киселинни свойства се екскретират по-бързо, а при кисела реакция на урината - с основни.

Редица лекарства (пеницилини, тетрациклини, дифенин и др.) В непроменена форма или под формата на метаболити навлизат в жлъчката и след това като част от жлъчката се екскретират в дванадесетопръстника. Част от лекарството се екскретира със съдържанието на червата, а част се абсорбира отново и отново навлиза в кръвта и черния дроб, след това в жлъчката и отново в червата. Този цикъл се нарича ентерохепатална циркулация.

Газообразни и летливи вещества могат да се отделят от белите дробове. Този метод на екскреция е типичен например за инхалаторни наркотични вещества.

Лекарствата могат да се отделят от тялото чрез слюнчените жлези (йодиди), потните жлези (дитофал), стомашните жлези (хинин), слъзните жлези (рифамицин).

От голямо значение е способността на някои лекарства да се екскретират в млякото на кърмещи жени. Обикновено концентрацията на лекарството в млякото е недостатъчна, за да има неблагоприятен ефект върху новороденото. Но има и такива лекарства, които създават достатъчно високи концентрации в млякото, което може да бъде опасно за детето. Информацията относно екскрецията на различни лекарства с млякото е много оскъдна, поради което е необходимо да се предписват лекарства на кърмещи жени с изключително внимание.

И накрая, трябва да се отбележи, че интензивността на екскрецията на лекарството от тялото може да бъде описана чрез количествени параметри, които служат като важен елемент при оценката на ефективността на лекарствата. Тези опции включват:

а) полуживот (T1 / 2) - времето, необходимо за намаляване на концентрацията на лекарството в кръвната плазма 2 пъти. Този показател е в пряка зависимост от константата на скоростта на елиминиране;

б) общ клирънс на лекарството (Clt) - обемът на кръвната плазма, изчистена от лекарството за единица време (ml / min.) Поради екскреция от бъбреците, черния дроб и др. Общият клирънс е равен на сумата от бъбречния и чернодробния клирънс;

в) бъбречен клирънс (Clr) - отделяне на лекарството с урината;
г) извънбъбречен клирънс (Cler) - екскреция на лекарството по други начини (предимно с жлъчката).

Разпределението на лекарствата е разпределението на лекарствата през органите и тъканите след навлизането им в системното кръвообращение. Зависи главно от естеството на лекарството, интензивността на кръвния поток в тъканите, пропускливостта на хистохематичните бариери и свързването на лекарствените молекули с плазмените протеини и тъканите.

1. Същност на лекарствата. Определя преди всичко възможността за пренасяне през биологични бариери. Най-голямо значение имат размерите на молекулите и тяхната полярност, степента на йонизация. Повечето хидрофилни лекарства не проникват в клетките и се разпределят главно в кръвната плазма и интерстициалната течност. Липофилните лекарства относително лесно проникват през хистохематологичните бариери, дифундират в клетките и се разпределят по-равномерно в тялото.

2. Кръвоток. Кръвният поток осигурява доставката на лекарството до тъканите и по този начин влияе върху скоростта на усвояване на лекарството от тъканите. В резултат на това в добре перфузираните тъкани (напр. мозък, сърце, бъбреци) големи тъканни концентрации се създават по-рано, отколкото в слабо перфузираните тъкани (напр. мазнини, кости). Ако в същото време лекарството се елиминира бързо, тогава концентрацията му в слабо перфузираните тъкани може никога да не се увеличи значително.

3. Свързване на лекарства с плазмените протеини. Това затруднява разпространението на лекарството в периферните тъкани. Това се дължи на факта, че само свободните молекули могат да дифундират през порите в капилярите.

Най-голямата част от протеините в кръвната плазма е албуминът. Албуминът показва по-висок афинитет към хидрофобни вещества и лекарства, които са слаби киселини.

Свързването на лекарства с плазмените протеини е обратим процес и не е специфичен. Лекарствените вещества, когато се прилагат едновременно, могат да се конкурират за местата на свързване на протеиновите молекули и да се изместват взаимно.

Намаляването на свързването на лекарствено вещество с плазмените протеини може да доведе до значително увеличаване на фракцията на неговите свободни молекули в кръвта и да причини прекомерно повишаване на фармакологичното действие на лекарството.

4. Хистохематични бариери. Това са бариери между кръвта и тъканите, образувани от стената на капилярите. Те не са еднакви в различните органи и тъкани. Например в ЦНС той е най-малко пропусклив, тъй като невроглиалните клетки също участват в неговото образуване:

Като цяло прехвърлянето на лекарствени вещества през бариери от този вид се подчинява на моделите, характерни за механизмите на абсорбция, описани по-рано, и зависи от природата на веществото: неполярните липофилни вещества се понасят по-добре, полярните, хидрофилните са по-лоши.

Много лекарства при физиологични условия не проникват през хистохематичните бариери, например манитол, декстрани с високо молекулно тегло (полиглюкин).

Невротрансмитерите не преминават през кръвно-мозъчната бариера и полярните съединения не преминават добре.

5. Свързване на лекарството в тъканите. Насърчава преминаването на лекарството от кръвта и натрупването му в тъканите, тъй като свързването намалява концентрацията на свободни лекарствени молекули директно в периваскуларното пространство и по този начин поддържа висок градиент на дифузиращи (несвързани) лекарствени молекули. Това може да доведе до значително натрупване (отлагане) на лекарството в периферните тъкани. При обратимо свързване лекарственото вещество може постепенно да се освободи от депото и с намаляване на концентрацията му в кръвта отново да се разпредели.

Разпределението на наркотиците обикновено се оценява по обема на разпространение.

Обемът на разпределение (V d - от Volume of distribution) свързва количеството на лекарството в тялото с неговата плазмена концентрация в съответствие със следното уравнение: .

Количествено е равен на условния обем, в който трябва да се разпредели цялото лекарство, съдържащо се в тялото, така че концентрацията му в този обем да е равна на тази в плазмата.

Ако дадено лекарство има много голям обем на разпределение, много по-голям от физическия обем на тялото, това означава, че лекарственото вещество се намира главно в периферните тъкани в свързано състояние. Такива лекарства не могат да бъдат ефективно отстранени от тялото чрез хемодиализа. От друга страна, веществата, които остават напълно в плазмата, ще имат обем на разпределение, равен на плазмения обем (приблизително 3-4 литра), което е типично за високомолекулни съединения, които не проникват в кръвните клетки и през порите в капиляри (например хепарин).

Ако Vd е 15 l (общ обем на кръвната плазма и интерстициалната течност), лекарството се разпределя предимно извънклетъчно, което е типично за хидрофилни вещества, като например аминогликозидни антибиотици.

С обем на разпределение от около 40 литра (обемът на всички течности в тялото), лекарството най-вероятно се намира както в извънклетъчните, така и в вътреклетъчните течности, т.е. прониква през клетъчните мембрани, което е типично за разпределението на липофилните неполярни вещества.

Стойността на обема на разпределение играе важна роля при оценката на елиминирането на лекарства от тялото (при равни условия, вещество с голям Vd ще се елиминира по-бавно и обратно) и също се взема предвид при определяне на натоварването доза: натоварваща доза \u003d желана (или целева) лекарствена концентрация x Vd.

Още по темата Транспорт и разпространение на наркотици в организма. Свързване на лекарства с плазмените протеини. Транспорт през хистохематични бариери. Отлагане на лекарства в тъканите. Обем на разпределение:

1. Свързване на лекарства с плазмените протеини
2. Значението на индивидуалните характеристики на организма за действието на лекарствените вещества. Полово-възрастови различия в действието на лекарствата и техните причини. Дозиране на лекарствата според възрастта. Употребата на лекарства при жени по време на бременност и кърмене. Влиянието на генетичните и патологични състояния на организма върху проявата на фармакологичния ефект.
3. Биологични бариери и особености на разпределението на лекарствата в организма
4. Биотрансформация на лекарства в организма. Несинтетични и синтетични реакции на лекарствения метаболизъм. Ролята на микрозомалните чернодробни ензими. Ефект на първо преминаване. Екстрахепатален лекарствен метаболизъм. Концепцията за "пролекарства". Индивидуални различия в скоростта на инактивиране на лекарствата и техните причини.

Повечето жизнени процеси, като абсорбция, екскреция, провеждане на нервен импулс, мускулна контракция, синтез на АТФ, поддържане на постоянен йонен състав и съдържание на вода, са свързани с преноса на вещества през мембраните. Този процес в биологичните системи се нарича транспорт . Обменът на вещества между клетката и околната среда се извършва постоянно. Механизмите на транспортиране на вещества в и извън клетката зависят от размера на транспортираните частици. Малките молекули и йони се транспортират от клетката директно през мембраната под формата на пасивен и активен транспорт.

Пасивен транспорт извършва се без разход на енергия, по градиента на концентрация чрез проста дифузия, филтрация, осмоза или улеснена дифузия.

дифузия – проникването на вещества през мембраната по концентрационния градиент (от областта, където концентрацията им е по-висока, към зоната, където концентрацията им е по-ниска); този процес протича без разход на енергия поради хаотичното движение на молекулите.Дифузният транспорт на вещества (вода, йони) се осъществява с участието на интегрални мембранни протеини, в които има молекулни пори (канали, през които преминават разтворените молекули и йони), или с участието на липидната фаза (за мастноразтворимите вещества). С помощта на дифузия в клетката навлизат разтворени молекули кислород и въглероден диоксид, както и отрови и лекарства.

Ориз. Видове транспорт през мембраната.1 - проста дифузия; 2 - дифузия през мембранни канали; 3 - улеснена дифузия с помощта на протеини-носители; 4 - активен транспорт.

Улеснена дифузия. Преносът на вещества през липидния двоен слой чрез проста дифузия се извършва с ниска скорост, особено в случай на заредени частици, и е почти неконтролиран. Следователно в процеса на еволюция за някои вещества се появяват специфични мембранни канали и мембранни носители, които допринасят за увеличаване на скоростта на пренос и освен това извършват селективентранспорт. Пасивен транспорт на вещества с помощта на носители се нарича улеснена дифузия. В мембраната са вградени специални протеини-носители (пермеаза). Пермеазите селективно се свързват с един или друг йон или молекула и ги пренасят през мембраната. В този случай частиците се движат по-бързо, отколкото при конвенционалната дифузия.

Осмоза – навлизане на вода в клетките от хипотоничен разтвор.

Филтриране - инфилтрация на порести вещества към по-ниски стойности на налягането.Пример за филтриране в тялото е преносът на вода през стените на кръвоносните съдове, изстисквайки кръвната плазма в бъбречните тубули.

Ориз. Движение на катиони по електрохимичен градиент.

активен транспорт. Ако в клетките съществуваше само пасивен транспорт, тогава концентрациите, наляганията и другите количества извън и вътре в клетката биха били равни. Следователно има друг механизъм, който работи в посока срещу електрохимичния градиент и се получава с разхода на енергия от клетката. Преносът на молекули и йони срещу електрохимичния градиент, осъществяван от клетката благодарение на енергията на метаболитните процеси, се нарича активен транспорт.Той е присъщ само на биологичните мембрани. Активният трансфер на вещество през мембраната се дължи на свободната енергия, освободена по време на химични реакции вътре в клетката. Активният транспорт в тялото създава концентрационни градиенти, електрически потенциали, налягания, т.е. поддържа живота в тялото.

Активният транспорт се състои в движението на вещества срещу градиент на концентрация с помощта на транспортни протеини (порини, АТФази и др.), които образуват диафрагмени помпи, с разхода на АТФ енергия (калиево-натриева помпа, регулиране на концентрацията на калциеви и магнезиеви йони в клетките, прием на монозахариди, нуклеотиди, аминокиселини). Изследвани са три основни активни транспортни системи, които осигуряват преноса на Na, K, Ca, H йони през мембраната.

Механизъм. Йоните K + и Na + са неравномерно разпределени от различните страни на мембраната: концентрацията на Na + отвън > K + йони, а вътре в клетката K + > Na + . Тези йони дифундират през мембраната по посока на електрохимичния градиент, което води до нейното подреждане. Na-K помпите са част от цитоплазмените мембрани и работят благодарение на енергията на хидролизата на ATP молекулите с образуването на ADP молекули и неорганичен фосфат F n: ATP \u003d ADP + P n.Помпата работи обратимо: градиентите на йонна концентрация насърчават синтеза на ATP молекули от mol-l ADP и F n: ADP + F n \u003d ATP.

Na + /K + -помпата е трансмембранен протеин, способен на конформационни промени, в резултат на което може да прикрепи както "K +", така и "Na +". В един цикъл на работа помпата премахва три "Na +" от клетката и стартира два "K +" поради енергията на молекулата на АТФ. Натриево-калиевата помпа изразходва почти една трета от цялата енергия, необходима за живота на клетката.

През мембраната могат да се транспортират не само отделни молекули, но и твърди вещества ( фагоцитоза), решения ( пиноцитоза). Фагоцитоза – улавяне и абсорбиране на големи частици(клетки, клетъчни части, макромолекули) и пиноцитоза – улавяне и абсорбиране на течен материал(разтвор, колоиден разтвор, суспензия). Получените пиноцитни вакуоли са с размери от 0,01 до 1-2 микрона. След това вакуолата се потапя в цитоплазмата и се отделя. В същото време стената на пиноцитната вакуола напълно запазва структурата на плазмената мембрана, която я е породила.

Ако дадено вещество се транспортира в клетката, тогава този начин на транспорт се нарича ендоцитоза (прехвърляне в клетката чрез директна пино или фагоцитоза), ако е навън, тогава - екзоцитоза (транспорт извън клетката чрез обратна пино- или фагоцитоза). В първия случай от външната страна на мембраната се образува инвагинация, която постепенно се превръща в мехурче. Мехурчето се отделя от мембраната вътре в клетката. Такава везикула съдържа транспортирано вещество, заобиколено от билипидна мембрана (везикула). Впоследствие везикулът се слива с някой клетъчен органел и освобождава съдържанието си в него. В случай на екзоцитоза процесът протича в обратен ред: везикулата се приближава към мембраната от вътрешната страна на клетката, слива се с нея и изхвърля съдържанието си в междуклетъчното пространство.

Пиноцитозата и фагоцитозата са фундаментално подобни процеси, в които могат да се разграничат четири фази: приемане на вещества чрез пино- или фагоцитоза, тяхното разцепване под действието на ензими, секретирани от лизозоми, прехвърляне на продуктите на разцепване в цитоплазмата (поради промени в пропускливостта на вакуолните мембрани) и освобождаването на метаболитни продукти. Много протозои и някои левкоцити са способни на фагоцитоза. Пиноцитоза се наблюдава в епителните клетки на червата, в ендотела на кръвоносните капиляри.