Các giai đoạn phát triển của thuốc. Các giai đoạn phát triển thuốc mới
Thuật toán để tạo ra một loại thuốc mới
Việc phát triển một loại thuốc mới thường bao gồm các bước sau:
1. ý tưởng;
2. phòng thí nghiệm tổng hợp;
3. sàng lọc sinh học;
4. thử nghiệm lâm sàng;
Việc tìm kiếm các loại thuốc mới đang phát triển trong các lĩnh vực sau:
TÔI. Tổng hợp hóa học của thuốc
A. Tổng hợp có hướng:
1) sinh sản của các chất dinh dưỡng;
2) tạo ra các chất chống chuyển hóa;
3) biến đổi các phân tử của các hợp chất có hoạt tính sinh học đã biết;
4) nghiên cứu cấu trúc của chất nền mà thuốc tương tác với thuốc;
5) sự kết hợp của các đoạn cấu trúc của hai hợp chất với các đặc tính cần thiết;
6) tổng hợp dựa trên nghiên cứu sự biến đổi hóa học của các chất trong cơ thể (tiền chất; tác nhân ảnh hưởng đến cơ chế chuyển hóa sinh học của các chất).
B. Cách thực nghiệm:
1) cơ hội tìm thấy; 2) sàng lọc.
II. Thu nhận các chế phẩm từ nguyên liệu làm thuốc và phân lập các chất riêng biệt:
1) nguồn gốc động vật;
2) nguồn gốc thực vật;
3) từ khoáng chất.
III. Phân lập dược chất là phế phẩm của nấm và vi sinh vật; công nghệ sinh học (tế bào và kỹ thuật di truyền)
Hiện nay, thuốc thu được chủ yếu thông qua quá trình tổng hợp hóa học. Một trong những cách quan trọng của tổng hợp có mục tiêu là tái tạo các chất sinh học được hình thành trong cơ thể sống hoặc các chất đối kháng của chúng. Ví dụ, epinephrine, norepinephrine, axit y-aminobutyric, prostaglandin, một số hormone và các hợp chất hoạt động sinh lý khác đã được tổng hợp. Một trong những cách phổ biến nhất để tìm ra các loại thuốc mới là biến đổi hóa học của các hợp chất có hoạt tính sinh học đã biết. Gần đây, mô hình máy tính về sự tương tác của một chất với cơ chất như thụ thể, enzym, v.v. đã được sử dụng tích cực, vì cấu trúc của các phân tử khác nhau trong cơ thể đã được thiết lập rõ ràng. Mô hình máy tính của các phân tử, việc sử dụng các hệ thống đồ họa và các phương pháp thống kê thích hợp giúp chúng ta có thể có được một bức tranh khá đầy đủ về cấu trúc ba chiều của các dược chất và sự phân bố trường điện tử của chúng. Thông tin tóm tắt như vậy về các chất hoạt động sinh lý và cơ chất sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc thiết kế hiệu quả các phối tử tiềm năng với tính bổ sung và ái lực cao. Ngoài việc tổng hợp theo chỉ đạo, con đường lấy thuốc theo kinh nghiệm vẫn giữ được giá trị nhất định. Một trong những hình thức tìm kiếm theo kinh nghiệm là sàng lọc (một thử nghiệm khá tốn công sức về tác dụng của một loại thuốc trên chuột, sau đó ở người).
Trong nghiên cứu dược lý của thuốc tiềm năng, dược lực học của các chất được nghiên cứu chi tiết: hoạt động cụ thể của chúng, thời gian tác dụng, cơ chế và nội địa hóa của tác dụng. Một khía cạnh quan trọng của nghiên cứu là dược động học của các chất: hấp thụ, phân phối và chuyển hóa trong cơ thể, cũng như các đường bài tiết. Đặc biệt chú ý đến tác dụng phụ, độc tính khi sử dụng một lần và lâu dài, gây quái thai, gây ung thư, gây đột biến gen. Cần phải so sánh chất mới với các thuốc cùng nhóm đã biết. Trong đánh giá dược lý của các hợp chất, một loạt các phương pháp nghiên cứu sinh lý, sinh hóa, lý sinh, hình thái học và các phương pháp nghiên cứu khác được sử dụng.
Có tầm quan trọng lớn là nghiên cứu hiệu quả của các chất trong điều kiện bệnh lý thích hợp (dược liệu thực nghiệm). Do đó, hiệu quả điều trị của các chất kháng khuẩn được thử nghiệm trên động vật bị nhiễm mầm bệnh của một số bệnh nhiễm trùng nhất định, thuốc điều trị u nguyên bào - trên động vật có khối u thực nghiệm và tự phát.
Kết quả nghiên cứu các chất có triển vọng làm thuốc được đệ trình lên Ủy ban Dược lý của Bộ Y tế Liên bang Nga, bao gồm các chuyên gia từ các chuyên ngành khác nhau (chủ yếu là dược sĩ và bác sĩ lâm sàng). Nếu Ủy ban Dược lý coi các nghiên cứu thử nghiệm được thực hiện là toàn diện, hợp chất được đề xuất sẽ được chuyển đến các phòng khám có kinh nghiệm cần thiết trong việc nghiên cứu dược chất.
Thử nghiệm lâm sàng - một nghiên cứu khoa học về hiệu quả, tính an toàn và khả năng dung nạp của các sản phẩm y tế (bao gồm cả thuốc) ở người. Có tiêu chuẩn quốc tế “Good Clinical Practice”. Tiêu chuẩn Quốc gia của Liên bang Nga GOSTR 52379-2005 "Thực hành lâm sàng tốt" chứa một từ đồng nghĩa đầy đủ cho thuật ngữ này - một thử nghiệm lâm sàng, tuy nhiên, ít được ưa chuộng hơn do các cân nhắc về đạo đức.
Cơ sở để tiến hành thử nghiệm lâm sàng (xét nghiệm) là tài liệu của tổ chức quốc tế “International Conference on Harmonization” (ICG). Tài liệu này được gọi là "Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng Tốt" ("Mô tả Tiêu chuẩn GCP"; Thực hành Lâm sàng Tốt tạm dịch là "Thực hành Lâm sàng Tốt").
Ngoài các bác sĩ, thường có các chuyên gia nghiên cứu lâm sàng khác làm việc trong lĩnh vực nghiên cứu lâm sàng.
Nghiên cứu lâm sàng phải được thực hiện theo các nguyên tắc đạo đức sáng lập của Tuyên bố Helsinki, tiêu chuẩn GCP và các yêu cầu quy định hiện hành. Trước khi bắt đầu thử nghiệm lâm sàng, cần đánh giá mối quan hệ giữa rủi ro có thể thấy trước và lợi ích mong đợi cho đối tượng và xã hội. Đặt lên hàng đầu là nguyên tắc ưu tiên quyền, sự an toàn và sức khỏe của chủ thể hơn lợi ích của khoa học và xã hội. Đối tượng chỉ có thể được đưa vào nghiên cứu trên cơ sở đồng ý tự nguyện (IC), có được sau khi làm quen chi tiết với các tài liệu nghiên cứu. Sự đồng ý này được chứng thực bằng chữ ký của bệnh nhân (chủ thể, tình nguyện viên).
Thử nghiệm lâm sàng phải được chứng minh một cách khoa học và được mô tả chi tiết, rõ ràng trong đề cương nghiên cứu. Đánh giá sự cân bằng giữa rủi ro và lợi ích, cũng như xem xét và phê duyệt đề cương nghiên cứu và các tài liệu khác liên quan đến việc tiến hành thử nghiệm lâm sàng, là trách nhiệm của Hội đồng chuyên gia của Tổ chức / Ủy ban đạo đức độc lập (IEC / IEC). Sau khi được IRB / IEC chấp thuận, thử nghiệm lâm sàng có thể được tiến hành.
Ở hầu hết các quốc gia, việc thử nghiệm lâm sàng các loại thuốc mới thường trải qua 4 giai đoạn.
Giai đoạn 1. Nó được thực hiện trên một nhóm nhỏ các tình nguyện viên khỏe mạnh. Liều lượng tối ưu được thiết lập để gây ra hiệu quả mong muốn. Các nghiên cứu dược động học liên quan đến sự hấp thu của các chất, thời gian bán hủy của chúng và chuyển hóa cũng được khuyến khích. Khuyến cáo rằng các nghiên cứu như vậy được thực hiện bởi các nhà dược học lâm sàng.
Giai đoạn 2. Nó được thực hiện trên một số ít bệnh nhân (thường lên đến 100-200) mắc bệnh mà thuốc được cung cấp. Dược lực học (bao gồm cả giả dược) và dược động học của các chất được nghiên cứu chi tiết, và các tác dụng phụ xảy ra được ghi lại. Giai đoạn xét nghiệm này được khuyến nghị thực hiện tại các trung tâm lâm sàng chuyên khoa.
Giai đoạn 3. Thử nghiệm lâm sàng (ngẫu nhiên có đối chứng) trên một nhóm lớn bệnh nhân (lên đến vài nghìn). Hiệu quả (bao gồm "kiểm soát mù đôi") và an toàn của các chất được nghiên cứu chi tiết. Đặc biệt chú ý đến các tác dụng phụ, bao gồm phản ứng dị ứng và độc tính của thuốc. So sánh với các loại thuốc khác của nhóm này được thực hiện. Nếu kết quả của nghiên cứu là khả quan, các tài liệu sẽ được đệ trình cho tổ chức chính thức cho phép đăng ký và phát hành thuốc để sử dụng trong thực tế. Ở nước ta, đây là Ủy ban Dược lý của Bộ Y tế Liên bang Nga, do Bộ trưởng Bộ Y tế phê duyệt các quyết định.
Giai đoạn thứ 4. Nghiên cứu rộng rãi về thuốc trên số lượng bệnh nhân lớn nhất có thể. Quan trọng nhất là dữ liệu về tác dụng phụ và độc tính, những dữ liệu này đặc biệt cần theo dõi lâu dài, cẩn thận và quy mô lớn. Ngoài ra, kết quả điều trị lâu dài được đánh giá. Dữ liệu thu được được lập dưới dạng một báo cáo đặc biệt, được gửi đến tổ chức đã cho phép phát hành thuốc. Thông tin này rất quan trọng đối với số phận xa hơn của thuốc (việc sử dụng nó trong thực hành y tế rộng rãi).
Chất lượng thuốc do ngành hóa dược sản xuất thường được đánh giá bằng các phương pháp hóa lý, hóa lý được quy định trong Dược điển Nhà nước. Trong một số trường hợp, nếu cấu trúc của các hoạt chất không xác định được hoặc các phương pháp hóa học không đủ nhạy, thì tiêu chuẩn sinh học được sử dụng. Điều này đề cập đến việc xác định hoạt tính của thuốc trên các đối tượng sinh học (bằng các hiệu ứng điển hình nhất).
Theo nguồn thông tin nổi tiếng thế giới “Wikipedia”, hiện nay ở Nga, các loại thuốc mới chủ yếu được nghiên cứu trong lĩnh vực điều trị ung thư, đứng thứ hai là điều trị các bệnh về hệ nội tiết. Như vậy, trong thời đại của chúng ta, việc tạo ra các loại thuốc mới hoàn toàn do nhà nước và các tổ chức quản lý.
Việc phát triển các loại thuốc mới được thực hiện bởi sự nỗ lực chung của nhiều ngành khoa học, với vai trò chính là các chuyên gia trong lĩnh vực hóa học, dược học và dược học. Việc tạo ra một loại thuốc mới là một loạt các giai đoạn kế tiếp nhau, mỗi giai đoạn trong số đó phải đáp ứng các quy định và tiêu chuẩn nhất định được các cơ quan nhà nước phê duyệt - Ủy ban Dược lý, Ủy ban Dược lý, Vụ của Bộ Y tế Liên bang Nga để giới thiệu thuốc mới.
Quá trình tạo ra thuốc mới được thực hiện theo các tiêu chuẩn quốc tế GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Thực hành tốt sản xuất thuốc tốt) và GCP (Thực hành tốt lâm sàng tốt).
Một dấu hiệu về sự tuân thủ của một loại thuốc mới đang được phát triển với các tiêu chuẩn này là sự chấp thuận chính thức của quy trình IND (Điều tra Thuốc mới) để nghiên cứu thêm.
Việc thu nhận một hoạt chất mới (hoạt chất hoặc phức chất) đi theo ba hướng chính.
Đã xem: 12173 | Đã thêm: ngày 24 tháng 3 năm 2013Nguồn thuốc có thể là:
- Sản phẩm của tổng hợp hóa học. Hiện nay, hầu hết các loại thuốc đều được lấy theo cách này. Có một số cách để tìm thuốc trong số các sản phẩm của quá trình tổng hợp hóa học:
- sàng lọc dược lý. đếnmàn hình- rây). Một phương pháp tìm kiếm các chất có một loại hoạt tính dược lý nhất định trong số nhiều hợp chất hóa học được các nhà hóa học tổng hợp theo một trình tự đặc biệt. Lần đầu tiên, nhà khoa học người Đức Domagk, người làm việc trong lĩnh vực hóa học IG-FI, sử dụng sàng lọc dược lý và tìm kiếm các chất kháng khuẩn trong số các hợp chất được tổng hợp để nhuộm vải. Một trong những loại thuốc nhuộm này, màu đỏ streptocide, được phát hiện có tác dụng kháng khuẩn. Đây là cách thuốc sulfa được phát hiện. Sàng lọc là một quá trình cực kỳ tốn thời gian và tốn kém: để phát hiện một loại thuốc, một nhà nghiên cứu phải thử nghiệm hàng trăm hoặc hàng nghìn hợp chất. Vì vậy, Paul Ehrlich, trong quá trình tìm kiếm thuốc chống tăng ái toan, đã nghiên cứu khoảng 1000 hợp chất hữu cơ của asen và bitmut, và chỉ có loại thuốc thứ 606, salvarsan, hóa ra khá hiệu quả. Hiện tại, để sàng lọc, cần phải tổng hợp ít nhất 10.000 hợp chất gốc để có thể tin tưởng với mức độ tin cậy cao hơn rằng có một loại thuốc tiềm năng (!) Trong số chúng.
- Thiết kế phân tử của thuốc. Sự ra đời của kỹ thuật chụp cắt lớp quét và phân tích nhiễu xạ tia X, sự phát triển của công nghệ máy tính đã cho phép thu được hình ảnh ba chiều của các trung tâm hoạt động của các thụ thể và enzym và chọn các phân tử cho chúng, cấu hình của chúng chính xác tương ứng với hình dạng của chúng. Kỹ thuật phân tử không yêu cầu tổng hợp hàng nghìn hợp chất và thử nghiệm chúng. Nhà nghiên cứu ngay lập tức tạo ra một số phân tử phù hợp lý tưởng với chất nền sinh học. Tuy nhiên, xét về giá thành kinh tế của nó thì phương pháp này không hề thua kém so với sàng lọc. Thuốc ức chế Neuraminidase, một nhóm thuốc kháng vi-rút mới, được thu nhận bằng phương pháp thiết kế phân tử.
- Sự sinh sản của chất dinh dưỡng. Do đó, các tác nhân trung gian đã thu được - adrenaline, norepinephrine, prostaglandin; tác nhân với hoạt động của hormone tuyến yên (oxytocin, vasopressin), tuyến giáp, tuyến thượng thận.
- Thay đổi mục tiêu của các phân tử có hoạt tính đã biết. Ví dụ, người ta thấy rằng việc đưa các nguyên tử flo vào phân tử thuốc, theo quy luật, làm tăng hoạt tính của chúng. Bằng cách flo hóa cortisol, các chế phẩm glucocorticoid mạnh đã được tạo ra; bằng cách flo hóa các quinolon, người ta thu được các chất kháng khuẩn tích cực nhất, fluoroquinolon.
- Tổng hợp các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý. Khi nghiên cứu sự chuyển hóa của thuốc an thần diazepam, người ta thấy rằng trong gan có một chất có hoạt tính an thần là oxazepam được hình thành từ đó. Hiện nay, oxazepam được tổng hợp và sản xuất như một loại thuốc riêng biệt.
- Cơ hội tìm thấy (phương thức "serendipity"). Phương pháp này lấy tên từ câu chuyện "Ba công chúa của Serendipi" của Horace Walpole. Những chị em này thường khám phá thành công và tự mình tìm ra giải pháp cho các vấn đề mà không cố ý. Một ví dụ về sự "tình cờ" có được một loại thuốc là việc tạo ra penicillin, phần lớn là do A. Fleming vô tình thu hút sự chú ý đến việc các vi sinh vật đã chết trong một chiếc cốc mốc, bị bỏ quên trong máy điều nhiệt vào dịp Giáng sinh. Đôi khi những khám phá tình cờ được thực hiện do một sai lầm. Ví dụ, do nhầm tưởng rằng tác dụng chống co giật của phenytoin là do nó là một chất đối kháng axit folic, các nhân viên của Glaxo Wellcome đã tổng hợp lamotrigine, một chất chống co giật mới. Tuy nhiên, hóa ra, thứ nhất, hoạt động của phenytoin không liên quan đến axit folic, và thứ hai, bản thân lamotrigine không can thiệp vào chuyển hóa folate.
- Thành phần nguyên liệu thực vật. Nhiều loại thực vật chứa các chất có đặc tính dược lý hữu ích, và việc phát hiện ra ngày càng nhiều các hợp chất mới vẫn tiếp tục cho đến ngày nay. Các ví dụ được biết đến rộng rãi về các loại thuốc có nguồn gốc từ dược liệu là morphin được phân lập từ cây thuốc phiện ( Papaversomniferum), atropine có nguồn gốc từ belladonna ( Atropabelladonna).
- Mô động vật. Một số chế phẩm nội tiết tố được lấy từ mô động vật - insulin từ mô tuyến tụy của lợn, estrogen từ nước tiểu của ngựa đực, FSH từ nước tiểu của phụ nữ.
- Các sản phẩm của hoạt động sống của vi sinh vật. Một số loại thuốc kháng sinh, thuốc điều trị xơ vữa động mạch thuộc nhóm statin được lấy từ dịch nuôi cấy của các loại nấm và vi khuẩn khác nhau.
- Nguyên liệu khoáng. Dầu mỏ được lấy từ các sản phẩm phụ của quá trình lọc dầu, được sử dụng làm cơ sở thuốc mỡ.
Mỗi loại thuốc, trước khi được sử dụng trong y học thực tế, phải trải qua một quy trình nghiên cứu và đăng ký nhất định, một mặt sẽ đảm bảo hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh lý này, mặt khác, tính an toàn của thuốc. . Việc giới thiệu thuốc được chia thành một số giai đoạn (xem bảng 1).
Sơ đồ 2 trình bày các giai đoạn vận động chính của ma tuý trong quá trình phát triển và nghiên cứu của nó. Sau khi hoàn thành các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, tài liệu lại được nộp cho Ủy ban Dược lý (khối lượng của một hồ sơ hoàn chỉnh có thể lên đến 1 triệu trang) và được đăng ký trong Sổ đăng ký Thuốc và Thiết bị Y tế của Nhà nước trong vòng 1-2 năm. . Chỉ sau đó, mối quan tâm về dược mới có quyền bắt đầu sản xuất công nghiệp sản phẩm thuốc và phân phối nó thông qua mạng lưới nhà thuốc.
Bảng 1. Mô tả tóm tắt các giai đoạn chính trong quá trình phát triển thuốc mới.
| Sân khấu | một mô tả ngắn gọn về |
| Thử nghiệm tiền lâm sàng (»4 năm) Sau khi hoàn thành, các tài liệu được đệ trình để kiểm tra cho Ủy ban Dược lý, nơi cho phép tiến hành các thử nghiệm lâm sàng. |
|
| Thử nghiệm lâm sàng (»8-9 năm) Bao gồm 3 giai đoạn. Việc kiểm tra tài liệu của Ủy ban Dược học được thực hiện sau khi hoàn thành mỗi giai đoạn. Thuốc có thể được rút ở bất kỳ giai đoạn nào. |
|
Sơ đồ 2. Các giai đoạn chính của nghiên cứu và đưa thuốc vào thực hành y tế.
Tuy nhiên, song song với việc bán thuốc, cơ quan dược phẩm tổ chức các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IV (nghiên cứu sau tiếp thị). Mục đích của giai đoạn này là xác định các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng có thể gây nguy hiểm của thuốc. Đối tượng tham gia đợt này là tất cả người hành nghề kê đơn thuốc và bệnh nhân sử dụng. Nếu phát hiện thấy thiếu sót nghiêm trọng, mối quan tâm có thể thu hồi thuốc. Ví dụ, sau khi fluoroquinolone grepafloxacin thế hệ thứ ba mới vượt qua thành công tất cả các giai đoạn thử nghiệm và được bán trên thị trường, nhà sản xuất đã thu hồi thuốc trong vòng chưa đầy một năm. Trong các nghiên cứu sau khi tiếp thị, grepafloxacin đã được phát hiện là nguyên nhân gây ra chứng loạn nhịp tim gây tử vong.
Khi tổ chức, thử thuốc trên lâm sàng phải đáp ứng các yêu cầu sau:
- Nghiên cứu phải được kiểm soát - tức là Song song với nhóm thuốc nghiên cứu, nên tuyển chọn một nhóm nhận được thuốc so sánh tiêu chuẩn (đối chứng dương tính) hoặc thuốc không hoạt tính bắt chước thuốc nghiên cứu về hình dáng (đối chứng giả dược). Điều này là cần thiết để loại bỏ yếu tố tự thôi miên trong điều trị bằng thuốc này. Tùy thuộc vào loại điều khiển, có:
- Nghiên cứu mù đơn giản: bệnh nhân không biết mình đang dùng một loại thuốc mới hay một loại thuốc kiểm soát (giả dược).
- Nghiên cứu mù đôi: cả bệnh nhân và bác sĩ phân phát thuốc và đánh giá tác dụng của chúng đều không biết liệu bệnh nhân đang nhận một loại thuốc mới hay một loại thuốc đối chứng. Chỉ người đứng đầu cuộc nghiên cứu mới có thông tin này.
- Nghiên cứu mù ba: cả bệnh nhân cũng như bác sĩ và giám đốc nghiên cứu đều không biết nhóm nào đang được điều trị bằng loại thuốc mới và nhóm nào đang được điều trị bằng thuốc kiểm soát. Thông tin về điều này là với một quan sát viên độc lập.
- Nghiên cứu phải được ngẫu nhiên hóa - tức là một nhóm bệnh nhân đồng nhất nên được chia ngẫu nhiên thành các nhóm thực nghiệm và nhóm chứng.
- Nghiên cứu phải được tổ chức tuân thủ tất cả các chuẩn mực và nguyên tắc đạo đức được nêu trong Tuyên bố Helsinki.
Việc tạo ra thuốc là một quá trình lâu dài bao gồm nhiều giai đoạn chính - từ dự báo đến thực hiện trong hiệu thuốc.
Việc tạo ra một loại thuốc mới là một loạt các giai đoạn kế tiếp nhau, mỗi giai đoạn phải tuân thủ các quy định và tiêu chuẩn nhất định được các tổ chức nhà nước, Ủy ban Dược lý, Ủy ban Dược lý, Vụ của Bộ Y tế Liên bang Nga phê duyệt để đưa vào sử dụng. thuốc mới.
Việc phát triển một LP mới bao gồm các giai đoạn sau:
- 1) Ý tưởng tạo LP mới. Nó thường phát sinh do kết quả của công việc chung của các nhà khoa học thuộc hai chuyên ngành: nhà dược học và nhà hóa học tổng hợp. Ở giai đoạn này, việc lựa chọn sơ bộ các hợp chất tổng hợp được tiến hành, mà theo các chuyên gia, có thể là các chất có hoạt tính sinh học tiềm năng.
- 2) Tổng hợp các cấu trúc được chọn trước. Ở giai đoạn này, việc chọn lọc cũng được thực hiện, kết quả là chất nào, v.v., không phải là đối tượng nghiên cứu thêm.
- 3) Kiểm tra dược lý và thử nghiệm tiền lâm sàng. Giai đoạn chính trong đó các chất không tăng cường được tổng hợp ở giai đoạn trước được sàng lọc.
- 4) Thử nghiệm lâm sàng. Nó chỉ được thực hiện đối với các chất có hoạt tính sinh học hứa hẹn đã vượt qua tất cả các giai đoạn sàng lọc dược lý.
- 5) Phát triển công nghệ sản xuất thuốc mới và sản phẩm thuốc hợp lý hơn.
- 6) Chuẩn bị tài liệu quản lý, bao gồm các phương pháp kiểm tra chất lượng của cả bản thân thuốc và sản phẩm thuốc của nó.
- 7) Việc đưa thuốc vào sản xuất công nghiệp và phát triển tất cả các khâu sản xuất trong nhà máy.
Việc thu nhận một hoạt chất mới (hoạt chất hoặc phức chất) đi theo ba hướng chính.
- - Cách thực nghiệm: sàng lọc, tìm may rủi;
- - Tổng hợp có chỉ đạo: tái tạo cấu trúc của các chất nội sinh, biến đổi hóa học của các phân tử đã biết;
- - Tổng hợp có mục đích (thiết kế hợp lý một hợp chất hóa học), dựa trên sự hiểu biết về sự phụ thuộc "cấu trúc hóa học - tác dụng dược lý".
Con đường thực nghiệm (từ Hy Lạp empeiria - kinh nghiệm) để tạo ra dược chất dựa trên phương pháp "thử và sai", trong đó các nhà dược học lấy một số hợp chất hóa học và xác định, sử dụng một loạt các thử nghiệm sinh học (ở phân tử, tế bào. , mức độ cơ quan và trên toàn bộ động vật), sự hiện diện hoặc thiếu hoạt động dược lý nhất định. Như vậy, sự hiện diện của hoạt tính kháng khuẩn được xác định trên vi sinh vật; hoạt động chống co thắt - trên các cơ quan cơ trơn bị cô lập (ex vivo); hoạt động hạ đường huyết nhờ khả năng làm giảm lượng đường trong máu của động vật thử nghiệm (in vivo). Sau đó, trong số các hợp chất hóa học được nghiên cứu, những hợp chất hoạt tính nhất được chọn và mức độ hoạt động dược lý và độc tính của chúng được so sánh với các loại thuốc hiện có được sử dụng làm tiêu chuẩn. Cách chọn lọc hoạt chất này được gọi là sàng lọc ma túy (từ tiếng Anh là sàng lọc - để sàng lọc, phân loại). Một số loại thuốc đã được đưa vào thực hành y tế là kết quả của những khám phá tình cờ. Do đó, tác dụng kháng khuẩn của thuốc nhuộm azo với chuỗi bên sulfanilamide (streptocide đỏ) đã được tiết lộ, kết quả là toàn bộ nhóm tác nhân hóa trị liệu, sulfanilamide, đã xuất hiện.
Một cách khác để tạo ra dược chất là thu được các hợp chất có một loại hoạt tính dược lý nhất định. Nó được gọi là tổng hợp trực tiếp các dược chất.
Giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp như vậy là tái tạo các chất được hình thành trong cơ thể sống. Vì vậy, epinephrine, norepinephrine, một số hormone, prostaglandin và vitamin đã được tổng hợp.
Sự biến đổi hóa học của các phân tử đã biết có thể tạo ra dược chất có tác dụng dược lý rõ rệt hơn và ít tác dụng phụ hơn. Do đó, sự thay đổi cấu trúc hóa học của chất ức chế anhydrase carbonic dẫn đến việc tạo ra thuốc lợi tiểu thiazide, có tác dụng lợi tiểu mạnh hơn.
Việc đưa các gốc và flo bổ sung vào phân tử axit nalidixic đã làm cho nó có thể thu được một nhóm chất kháng khuẩn mới, fluoroquinolon, với một phổ tác dụng kháng khuẩn mở rộng.
Tổng hợp có mục tiêu các dược chất bao hàm việc tạo ra các chất có đặc tính dược lý được xác định trước. Việc tổng hợp các cấu trúc mới với hoạt tính giả định thường được thực hiện nhiều nhất trong nhóm hợp chất hóa học mà ở đó các chất có một hướng hoạt động nhất định đã được tìm thấy. Một ví dụ là việc tạo ra các chất chẹn thụ thể H2 histamine. Người ta biết rằng histamine là một chất kích thích mạnh tiết axit clohydric trong dạ dày và thuốc kháng histamine (được sử dụng cho các phản ứng dị ứng) không làm đảo ngược tác dụng này. Trên cơ sở này, người ta kết luận rằng có các loại phụ thụ thể histamine thực hiện các chức năng khác nhau, và các loại phụ thụ thể này bị chặn bởi các chất có cấu trúc hóa học khác nhau. Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng việc thay đổi phân tử histamine có thể dẫn đến việc tạo ra các chất đối kháng thụ thể histamine dạ dày có chọn lọc. Do sự thiết kế hợp lý của phân tử histamine, vào giữa những năm 70 của thế kỷ XX, chất chống ăn mòn cimetidine, chất ngăn chặn đầu tiên của thụ thể histamine H2, đã xuất hiện. Phân lập dược chất từ mô, cơ quan của động vật, thực vật và chất khoáng
Dược chất hoặc phức hợp của các chất được phân lập theo cách này: kích thích tố; galenic, các chế phẩm novogalenic, các chế phẩm nội tạng và các chất khoáng. Phân lập dược chất là phế phẩm của nấm và vi sinh vật bằng phương pháp công nghệ sinh học (công nghệ tế bào và gen). Việc phân lập dược chất là phế phẩm của nấm và vi sinh vật được thực hiện bằng công nghệ sinh học.
Công nghệ sinh học sử dụng các hệ thống sinh học và các quá trình sinh học ở quy mô công nghiệp. Vi sinh vật, nuôi cấy tế bào, nuôi cấy mô thực vật và động vật được sử dụng phổ biến.
Thuốc kháng sinh bán tổng hợp được thu nhận bằng phương pháp công nghệ sinh học. Mối quan tâm lớn là sản xuất insulin người ở quy mô công nghiệp bằng kỹ thuật di truyền. Các phương pháp công nghệ sinh học để thu nhận somatostatin, hormone kích thích nang trứng, thyroxine và hormone steroid đã được phát triển. Sau khi nhận được một hoạt chất mới và xác định các đặc tính dược lý chính của nó, nó trải qua một số nghiên cứu tiền lâm sàng.
Các loại thuốc khác nhau có ngày hết hạn khác nhau. Thời hạn sử dụng là khoảng thời gian dược phẩm phải đáp ứng đầy đủ các yêu cầu của tiêu chuẩn chất lượng Nhà nước có liên quan. Tính ổn định (tính kháng) của dược chất (DS) và chất lượng của nó có quan hệ mật thiết với nhau. Tiêu chí của sự ổn định là bảo toàn chất lượng của thuốc. Việc giảm hàm lượng định lượng của hoạt chất dược lý trong một loại thuốc khẳng định tính không ổn định của nó. Quá trình này được đặc trưng bởi hằng số tốc độ phân hủy thuốc. Việc giảm hàm lượng định lượng không được kèm theo sự hình thành các sản phẩm độc hại hoặc thay đổi tính chất hóa lý của thuốc. Theo quy định, không được giảm 10% lượng thuốc trong vòng 3-4 năm ở dạng bào chế thành phẩm và trong vòng 3 tháng đối với thuốc được bào chế trong hiệu thuốc.
Thời hạn sử dụng của thuốc được hiểu là khoảng thời gian mà thuốc phải giữ được đầy đủ hoạt tính điều trị, không gây hại và về mặt định tính và định lượng, tuân thủ các yêu cầu của GF hoặc FS, phù hợp với việc chúng được phát hành. và được lưu trữ trong các điều kiện được cung cấp bởi các bài báo này.
Sau ngày hết hạn, sản phẩm thuốc không thể được sử dụng nếu không được kiểm soát chất lượng và thay đổi tương ứng về ngày hết hạn đã được thiết lập.
Các quá trình xảy ra trong quá trình bảo quản thuốc có thể dẫn đến sự thay đổi thành phần hóa học hoặc tính chất vật lý của chúng (tạo kết tủa, thay đổi màu sắc hoặc trạng thái kết tụ). Các quá trình này làm mất dần hoạt tính dược lý hoặc hình thành các tạp chất làm thay đổi hướng tác dụng dược lý.
Thời hạn sử dụng của thuốc phụ thuộc vào các quá trình vật lý, hóa học và sinh học xảy ra trong đó. Các quá trình này chịu ảnh hưởng lớn của nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, độ pH của môi trường, thành phần không khí và các yếu tố khác.
Các quá trình vật lý xảy ra trong quá trình bảo quản thuốc bao gồm: hấp thụ và mất nước; sự thay đổi trạng thái pha, ví dụ, nóng chảy, bay hơi hoặc thăng hoa, tách lớp, làm thô các hạt của pha phân tán, v.v ... Do đó, khi bảo quản các chất dễ bay hơi (dung dịch amoniac, bromocamphor, iot, iodoform, tinh dầu), hàm lượng của thuốc ở dạng bào chế có thể thay đổi.
Các quá trình hóa học diễn ra dưới hình thức các phản ứng thủy phân, oxi hóa - khử, racemi hóa, hình thành các hợp chất cao phân tử. Quá trình sinh học gây ra những thay đổi trong thuốc dưới ảnh hưởng của hoạt động sống của vi sinh vật, dẫn đến giảm độ ổn định của thuốc và lây nhiễm sang người.
Thuốc thường bị nhiễm chất hoại sinh, chúng phổ biến trong môi trường. Saprophytes có khả năng phân hủy các chất hữu cơ: protein, lipit, cacbohydrat. Nấm men và nấm sợi phá hủy alkaloid, antipyrine, glycoside, glucose, các loại vitamin khác nhau.
Thời hạn sử dụng của thuốc có thể bị giảm mạnh do chất lượng bao bì kém. Ví dụ, khi bảo quản dung dịch tiêm trong lọ hoặc ống làm bằng thủy tinh chất lượng thấp, natri và kali silicat đi từ thủy tinh vào dung dịch. Điều này dẫn đến sự gia tăng giá trị pH của môi trường và hình thành cái gọi là "hình cầu" (các hạt thủy tinh vỡ). Khi độ pH tăng lên, muối của ancaloit và bazơ tổng hợp chứa nitơ bị phân hủy làm giảm hoặc mất tác dụng điều trị và hình thành các sản phẩm độc hại. Dung dịch kiềm xúc tác quá trình oxy hóa axit ascorbic, chlorpromazine, ergotal, vikasol, vitamin, kháng sinh, glycoside. Ngoài ra, độ kiềm của kính còn thúc đẩy sự phát triển của hệ vi sinh.
Thời hạn sử dụng của thuốc có thể được tăng lên bằng cách ổn định.
Hai phương pháp ổn định thuốc được sử dụng - vật lý và hóa học.
Các phương pháp ổn định vật lý, như một quy luật, dựa trên việc bảo vệ dược chất khỏi các tác động bất lợi của môi trường bên ngoài. Trong những năm gần đây, một số phương pháp vật lý đã được đề xuất để tăng độ ổn định của thuốc trong quá trình bào chế và bảo quản. Ví dụ, đông khô các chất bền nhiệt được sử dụng. Do đó, dung dịch nước của benzylpenicillin giữ được hoạt tính của nó trong 1-2 ngày, trong khi thuốc dạng nước có hoạt tính trong 2-3 năm. Các giải pháp ampoule có thể được thực hiện trong một dòng khí trơ. Có thể áp dụng các lớp phủ bảo vệ trên các hệ thống không đồng nhất rắn (viên nén, dragees, hạt), cũng như vi bao.
Tuy nhiên, các phương pháp ổn định vật lý không phải lúc nào cũng hiệu quả. Vì vậy, các phương pháp ổn định hóa học dựa trên việc đưa các tá dược đặc biệt - chất ổn định vào thuốc thường được sử dụng nhiều hơn. Chất ổn định đảm bảo sự ổn định của các đặc tính lý hóa, vi sinh, hoạt tính sinh học của thuốc trong thời gian bảo quản nhất định. Tính ổn định hóa học có tầm quan trọng đặc biệt đối với các loại thuốc trải qua nhiều hình thức khử trùng, đặc biệt là nhiệt. Như vậy, việc ổn định thuốc là một vấn đề phức tạp, bao gồm cả việc nghiên cứu khả năng kháng thuốc ở dạng dung dịch thực hoặc hệ phân tán đối với các biến đổi hóa học và nhiễm vi sinh vật.
Câu hỏi 1. Nguyên tắc phát hiện ra thuốc mới, cách thức đưa thuốc vào thực hành y tế
Sự tiến bộ của dược học được đặc trưng bởi việc liên tục tìm kiếm và tạo ra các loại thuốc mới. Việc tạo ra các loại thuốc bắt đầu từ nghiên cứu của các nhà hóa học và dược học, những người mà sự hợp tác sáng tạo của họ là hoàn toàn cần thiết trong việc khám phá ra các loại thuốc mới. Đồng thời, việc tìm kiếm các quỹ mới đang phát triển theo nhiều hướng.
Con đường chính là tổng hợp HÓA HỌC của thuốc, có thể được thực hiện dưới dạng tổng hợp HƯỚNG DẪN hoặc có con đường CHÍNH HÃNG. Nếu tổng hợp có định hướng liên quan đến việc tái tạo các chất sinh học (insulin, adrenaline, norepinephrine), tạo ra các chất chống chuyển hóa (PABA-sulfanilamide), việc sửa đổi các phân tử của các hợp chất có hoạt tính sinh học đã biết (thay đổi cấu trúc của acetylcholine - hygronium ganglioblocker ), v.v., sau đó, con đường thực nghiệm bao gồm từ các phát hiện ngẫu nhiên hoặc tìm kiếm bằng cách sàng lọc, nghĩa là, sàng lọc các hợp chất hóa học khác nhau cho hoạt tính dược lý.
Một ví dụ về những phát hiện theo kinh nghiệm là trường hợp phát hiện ra tác dụng hạ đường huyết khi sử dụng sulfonamid, sau đó dẫn đến việc tạo ra các thuốc trị đái tháo đường tổng hợp sulfonamide (butamide, chlorpropamide).
Một biến thể khác của phương pháp tạo thuốc theo kinh nghiệm cũng rất tốn công sức - PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ. Tuy nhiên, điều đó là không thể tránh khỏi, đặc biệt nếu một nhóm hợp chất hóa học mới đang được nghiên cứu, thì các đặc tính của chúng, dựa trên cấu trúc của chúng, rất khó dự đoán (một cách không hiệu quả). Và ở đây, một vai trò to lớn hiện đang được thực hiện bởi việc tin học hóa nghiên cứu khoa học.
Hiện nay, thuốc được thu nhận chủ yếu thông qua tổng hợp hóa học có định hướng, có thể được thực hiện a) bằng sự tương đồng (giới thiệu các chuỗi bổ sung, gốc) b) bằng tính bổ sung, nghĩa là bằng cách phù hợp với bất kỳ thụ thể nào của mô và cơ quan.
Trong kho thuốc chữa bệnh, ngoài ma túy tổng hợp, một vị trí đáng kể bị chiếm đóng bởi ma túy và các chất riêng lẻ từ NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC có nguồn gốc thực vật hoặc động vật, cũng như từ các khoáng chất khác nhau. Đây trước hết là các chế phẩm galen, novogalenic, ancaloit, glycosit. Do đó, morphin, codein, papaverin thu được từ thuốc phiện, Reserpin từ rauflphia serpentine, và glycosid tim - digitoxin, digoxin - từ bao tay cáo; từ một số tuyến nội tiết của gia súc - nội tiết tố, thuốc hoạt động miễn dịch (insulin, tuyến giáp, taktivin, v.v.).
Một số loại thuốc là phế phẩm của nấm và vi sinh vật. Một ví dụ là thuốc kháng sinh. Các dược chất có nguồn gốc thực vật, động vật, vi sinh vật, nấm thường là cơ sở để tổng hợp chúng, cũng như các biến đổi hóa học tiếp theo và sản xuất ma túy bán tổng hợp và tổng hợp.
Họ đang đạt được động lực trong việc tạo ra các loại thuốc thông qua việc sử dụng các phương pháp kỹ thuật di truyền (insulin, v.v.).
Một loại thuốc mới, đã lọt qua tất cả các "sàng lọc" này (nghiên cứu hoạt tính dược, dược lực học, dược động học, nghiên cứu tác dụng phụ, độc tính, v.v.), được phép thử nghiệm lâm sàng. Nó sử dụng phương pháp "kiểm soát mù", hiệu ứng giả dược, phương pháp "kiểm soát mù" kép, khi cả bác sĩ và bệnh nhân đều không biết khi nào dùng giả dược. Chỉ có một ủy ban đặc biệt mới biết. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành trên người và ở nhiều quốc gia, điều này được thực hiện trên những người tình nguyện. Ở đây, tất nhiên, có một loạt các khía cạnh pháp lý, phi thần học, đạo đức của vấn đề đòi hỏi sự phát triển, quy định và phê chuẩn rõ ràng của luật pháp về vấn đề này.
Một số khám phá trong lĩnh vực dược lý và việc triển khai chúng trong thực hành y tế:
1865 - tác dụng của glycoside tim trên tim được thiết lập
1879 - phát hiện ra nitroglycerin
1921 - khám phá ra insulin
1939 - khám phá ra penicillin
1942 - phát hiện ra thuốc chống ung thư đầu tiên
1952 - phát hiện ra thuốc hướng thần
Năm 1955 - thuốc tránh thai
1958 - thuốc chẹn β đầu tiên
1987 - một nhóm statin (thuốc hạ lipid máu)
1992 - Thuốc ức chế men chuyển
1994 Chất ức chế bơm Proton
Câu hỏi 2. . Thuốc giãn cơ tác dụng ngoại vi (thuốc giống curare). Phân loại, cơ chế tác dụng, dược lực học. Thuốc: pipecuronium bromide (arduan), suxamethonium iodide (ditilin), atracurium (trakrium), tubocurarine. Chỉ định và chống chỉ định sử dụng. Các biện pháp quá liều.
Phân loại:
1) Chất chống khử cực:
tubocurarine clorua
Pancuronium bromide
Pipecuronium bromide
2) Chất khử cực:
3) Loại hành động hỗn hợp trong va:
điôxin
1 Thuốc chống cực lạnh ngăn chặn các thụ thể n-cholinergic và ngăn chặn hoạt động khử cực của acetylcholine. Hiệu ứng ngăn chặn trên các kênh ion có tầm quan trọng thứ yếu. Thuốc chống phân cực có thể là thuốc kháng cholinergic n cạnh tranh và không cạnh tranh. Do đó, đối kháng cạnh tranh thực sự có thể xảy ra giữa một chất curariform (ví dụ, tubocurarine) và acetylcholine về tác dụng của nó trên các thụ thể n-cholinergic. Nếu, dựa trên nền tảng của khối thần kinh cơ do tubocurarine gây ra, trong vùng của các thụ thể n-cholinergic của tấm cuối, nồng độ acetylcholine tăng lên đáng kể, điều này sẽ dẫn đến việc phục hồi sự dẫn truyền thần kinh cơ (acetylcholine có tác dụng cạnh tranh sẽ thay thế tubocurarine liên kết với các thụ thể cholinergic). Nếu đồng thời nồng độ tubocurarine lại được tăng lên đến các giá trị nhất định, thì tác dụng ngăn chặn sẽ lại xảy ra. Thuốc Curariform hoạt động theo nguyên tắc này được gọi là cạnh tranh. Các loại thuốc cạnh tranh cũng bao gồm pancuronium (pavulon), pipecuronium (arduan). Ngoài ra, có những loại thuốc thuộc loại không cạnh tranh (ví dụ, prestonal). Trong trường hợp này, thuốc giống curare và acetylcholine dường như phản ứng với các chất nền khác nhau nhưng có liên quan đến thụ thể tấm cuối.
2. Các chất khử cực (ví dụ, dithylin) kích thích các thụ thể n-cholinergic và gây ra sự khử cực dai dẳng của màng sau synap. Ban đầu, sự phát triển của quá trình khử cực được biểu hiện bằng co giật cơ (sự dẫn truyền thần kinh cơ thuyên giảm trong một thời gian ngắn). Sau một thời gian ngắn, hiệu ứng myoparalytic xảy ra.
3. Các loại thuốc curariform riêng biệt có kiểu tác dụng hỗn hợp (có thể có sự kết hợp của đặc tính khử cực và chống cực). Nhóm này bao gồm dioxonium (thuốc khử cực không cạnh tranh). Đầu tiên, nó gây ra sự khử cực trong thời gian ngắn, khối này được thay thế bằng một khối không khử cực.
Theo thời gian của tác dụng làm tan cơ, các thuốc giống curare có thể được chia thành ba nhóm: tác dụng ngắn (5-10 phút) - ditilin, trung hạn (20-50 phút) - tubocurarine, pipecuronium, pancuronium.
Hầu hết các loại thuốc giống curare có tác dụng chọn lọc cao liên quan đến các khớp thần kinh cơ. Tuy nhiên, chúng cũng có thể ảnh hưởng đến các phần khác của cung phản xạ. Một số chất chống phân cực có hoạt tính phong bế hạch trung bình (đặc biệt là tubocurarine), một trong những biểu hiện của nó là làm giảm huyết áp, cũng như tác dụng ức chế các thụ thể n-cholinergic của vùng xoang động mạch cảnh và tủy thượng thận. Đối với một số chất (pancuronium), tác dụng m-kháng cholinergic (làm phân giải âm đạo) rõ rệt đã được ghi nhận, dẫn đến nhịp tim nhanh.
Tubocurarine và một số loại thuốc khác có thể kích thích giải phóng histamine, kèm theo đó là giảm huyết áp, tăng trương lực cơ phế quản.
Các chất giống như curare khử cực có ảnh hưởng nhất định đến sự cân bằng điện giải. Do sự khử cực của màng sau synap, các ion kali rời khỏi cơ xương và hàm lượng của chúng trong dịch ngoại bào và huyết tương tăng lên. Đây có thể là nguyên nhân dẫn đến rối loạn nhịp tim.
Các chất curariform khử cực kích thích các đầu tận cùng của vòng đệm của cơ xương. Điều này dẫn đến sự gia tăng xung động hướng tâm trong các sợi cảm thụ và có thể gây ức chế phản xạ đơn âm.
Thuốc giống Curare, là hợp chất amoni bậc bốn, được hấp thu kém ở đường tiêu hóa, vì vậy chúng được dùng qua đường tiêm, thường là tiêm tĩnh mạch.
Các loại thuốc giống Curare được sử dụng rộng rãi trong gây mê trong một loạt các can thiệp phẫu thuật. Bằng cách gây ra sự thư giãn của các cơ xương, chúng tạo điều kiện thuận lợi cho nhiều hoạt động trên các cơ quan của lồng ngực và khoang bụng, cũng như ở chi trên và chi dưới. Chúng được sử dụng để đặt nội khí quản, nội soi phế quản, giảm trật khớp và định vị lại các mảnh xương. Ngoài ra, những loại thuốc này đôi khi được sử dụng trong điều trị uốn ván, với liệu pháp điện giật.
Tác dụng phụ của các loại thuốc giống curare không đe dọa. Huyết áp có thể giảm (tubocurarine) và tăng (ditilin). Đối với một số loại thuốc, nhịp tim nhanh là điển hình. Đôi khi có rối loạn nhịp tim (ditilin), co thắt phế quản (tubocurarine), tăng nhãn áp (ditilin). Các chất khử cực được đặc trưng bởi đau cơ. Ở những người bị thiếu hụt men cholinesterase huyết tương được xác định về mặt di truyền, ditilin có thể gây ngừng thở kéo dài (lên đến 6-8 giờ hoặc hơn thay vì 5-10 phút thông thường).
Các thuốc giống Curare nên được sử dụng thận trọng cho các bệnh về gan, thận, cũng như khi về già.
Cần nhớ rằng các loại thuốc giống curare làm trầm cảm hoặc tắt thở hoàn toàn. Do đó, chúng chỉ có thể được sử dụng trong thực hành y tế khi có chất đối kháng và tất cả các điều kiện cần thiết để hô hấp nhân tạo.
Câu hỏi3. Thuốc chẹn beta và thuốc chẹn kênh canxi. Cơ chế tác dụng kháng dọc, dược lực học. Đặc điểm so sánh - propranolol (anaprilin), atenolol (tenormin), verapamil, (isoptin), nifedipine. Chỉ định cho cuộc hẹn. Tác dụng phụ.
BETA-BLOCKERS
Trong những năm gần đây, nhóm thuốc này đã được phân bố rộng rãi để điều trị một số bệnh điều trị.
Có thuốc chẹn beta không chọn lọc (timolol, propranolol, sotalol, nadolol, oxprenolol, pindolol, v.v.) và thuốc chẹn beta-1 chọn lọc (metoprolol, atenolol, acebutolol, v.v.).
Hoạt động điều trị của nhóm thuốc này trong cơn đau thắt ngực là do chúng có khả năng ngăn chặn ảnh hưởng của hệ thần kinh giao cảm lên tim, dẫn đến giảm công việc và giảm tiêu thụ oxy của cơ tim.
ANAPRILIN (propranolol, indral, obzidan; viên 0,01 và 0,04) là thuốc chẹn beta không chọn lọc tim mạch không có hoạt tính thần kinh giao cảm với thời gian tác dụng ngắn. Anaprilin làm giảm cả 4 chức năng của tim, chủ yếu là co bóp cơ tim. Tác dụng rõ rệt nhất được quan sát thấy trong vòng 30-60 phút, tác dụng điều trị, do thời gian bán thải ngắn (2,5-3,2 giờ), kéo dài 5-6 giờ. Điều này có nghĩa là thuốc nên được thực hiện 4-5 lần một ngày. Anaprilin chỉ được sử dụng để ngăn ngừa các cơn đau thắt ngực, chỉ ở dạng điển hình, vì khi đau thắt ngực dạng co thắt mạch dựa trên nền tảng của các thụ thể beta-adrenergic bị chặn, các catecholamine sẽ làm tăng co thắt mạch vành.
Tác dụng phụ: giảm sức co bóp cơ tim, nhịp tim chậm, phong tỏa AV, co thắt phế quản; buồn nôn, nôn, tiêu chảy, suy nhược chung, chóng mặt, đôi khi phản ứng dị ứng. Có thể bị trầm cảm. Với việc sử dụng đồng thời các thuốc hạ đường huyết - nguy cơ hạ đường huyết.
CALCIUM ANTAGONISTS (BỘ CHẶN KÊNH CALCIUM)
Tầm quan trọng của canxi trong việc thực hiện các chức năng quan trọng của cơ thể là rất lớn. Canxi cần thiết cho việc điều hòa các quá trình kích thích và ức chế ở cả cơ trơn và cơ xương. Đến từ môi trường bên ngoài hoặc từ kho nội bào dưới tác động của các kích thích khác nhau, canxi tương tác với các protein tế bào chất gắn canxi đóng vai trò điều hòa.
Đối với tim và mạch máu, giá trị của canxi có phần khác nhau, giá trị này liên quan đến ưu thế (trong tim hoặc mạch máu) của các protein liên kết canxi cụ thể. Trong tế bào cơ tim có một loại protein đặc biệt - troponin (leiotonin), và trong các tế bào cơ trơn - một loại protein đặc biệt phụ thuộc vào canxi là calmodulin. Tùy thuộc vào việc chúng hoạt động nhiều hơn trên troponin hay calmodulin, một số thuốc chẹn kênh canxi ảnh hưởng đến tim ở mức độ lớn hơn, trong khi những thuốc khác ảnh hưởng đến mạch. Ví dụ, một chất đối kháng canxi như VERAPAMIL có ảnh hưởng lớn hơn đến tim (tác dụng chống loạn nhịp tim của nó là rất quan trọng).
Tác dụng chống đau nhức của nhóm thuốc này liên quan đến cả tác dụng trực tiếp của chúng trên cơ tim và trên hết là tác dụng lên huyết động ngoại vi. Các chất đối kháng canxi ngăn chặn sự xâm nhập của nó vào tế bào cơ trơn, do đó làm giảm khả năng co bóp của nó. Tác dụng của các loại thuốc này trên mạch vành được đặc trưng là chống co thắt, kết quả là lưu lượng máu mạch vành tăng lên, và do tác động lên mạch ngoại vi, huyết áp giảm. Điều này làm giảm gánh nặng cho tim, cải thiện lưu lượng máu trong vùng thiếu máu cục bộ. Các thuốc này làm giảm công việc cơ học của tim và nhu cầu oxy của cơ tim, làm tăng số lượng các chất thế chấp. Khi sử dụng cho bệnh nhân, tần suất và cường độ của các cơn đau thắt ngực giảm xuống, và khả năng chịu đựng các hoạt động thể chất tăng lên.
Thông thường, nifedipine được sử dụng cho mục đích này (từ đồng nghĩa: fenigidin, corinfar, cordafen, cordipin, v.v.; tab. 0, 01). Hiệu quả đến sau 15-20 phút và kéo dài 4-6 giờ. Thuốc kém hơn nitroglycerin về sức mạnh của tác dụng chống đau thắt lưng.
Không giống như verapamil, thuốc có hoạt tính chống loạn nhịp yếu, làm giảm huyết áp tâm trương rất nhiều. Đặc biệt làm giãn mạch vành tốt trong các cơn đau thắt ngực do co thắt mạch. Nói chung, với dạng đau thắt ngực này, thuốc đối kháng canxi được ưu tiên hơn cả. Ngoài nifedipine, để điều trị cơn đau thắt ngực mãn tính, các dẫn xuất nifedipine thế hệ thứ hai được tạo ra trong những năm 80 được sử dụng: isradipine (syn: lomir).
Nhóm thuốc này có một số tác dụng phụ: hạ huyết áp, nhức đầu, yếu cơ, buồn nôn, táo bón. Sử dụng thuốc liên tục trong 2-3 tháng dẫn đến sự phát triển của khả năng chịu đựng.
Đối với những cơn đau thắt ngực kèm theo nhịp tim chậm, một dẫn xuất ephedrin được sử dụng - OXYFEDRIN (ildamen, MYOPHEDRIN; viên nén 0,016). Thuốc có hoạt tính đồng vận một phần liên quan đến thụ thể beta-1 của tim, có tác dụng giãn mạch vành trực tiếp, tăng sức co bóp cơ tim mà không làm tăng quá mức nhu cầu oxy. Một loại thuốc tương tự khác NONAKHLAZIN, sản xuất trong nước, có dạng viên nén 0,03 - một dẫn xuất của phenothiazine. Thuốc có tác dụng co bóp tích cực và làm giảm trương lực của động mạch vành.
Trong điều trị bệnh nhân bị đau thắt ngực, một loại thuốc như dipyridamole (curantil), một dẫn xuất pyrimidine, cũng được sử dụng. Thuốc này hoạt động trên vi tuần hoàn máu trong các mạch nhỏ, ngăn ngừa sự kết tập tiểu cầu, làm tăng số lượng mạch máu và cường độ dòng máu chảy ra, tuy nhiên, nó có thể gây ra triệu chứng "ăn cắp", đặc biệt khi tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân xơ vữa động mạch vành nặng, vì thuốc làm giãn nở các mạch đó, những người không bị ảnh hưởng bởi bệnh xơ cứng. Mặt khác, thuốc này được chỉ định cho những bệnh nhân lên cơn đau thắt ngực, đồng thời do nhiều nguyên nhân khác nhau làm tăng đông máu.
Các phương tiện như validol có một loại hành động phản xạ. Thành phần của loại thuốc này bao gồm tinh dầu bạc hà (25% dung dịch tinh dầu bạc hà trong tinh dầu bạc hà este của axit isovaleric). Nó là một chất chống đau thắt lưng yếu, có tác dụng an thần và tác dụng giãn mạch phản xạ trung bình. Nó được chỉ định cho các dạng nhẹ của cơn đau thắt ngực.
Vé 10
Ngành công nghiệp hóa chất và dược phẩm sản xuất một số lượng lớn các loại thuốc điều trị và dự phòng. Hơn 3.000 loại thuốc đã được đăng ký và đăng ký vào Sổ đăng ký Nhà nước ở nước ta. Tuy nhiên, các nhà dược học và hóa học đang phải đối mặt với nhiệm vụ không ngừng tìm kiếm và tạo ra các tác nhân điều trị và dự phòng mới, hiệu quả hơn.
Thành công đặc biệt trong việc tạo ra các loại thuốc mới đã đạt được bởi dược học và ngành công nghiệp dược phẩm trong nửa sau của thế kỷ trước. 60-90% các loại thuốc hiện đại không được biết đến cách đây 30-40 năm. Việc phát triển và sản xuất thuốc mới là một quá trình dài nghiên cứu dược lý kỹ lưỡng, nhiều giai đoạn và các hoạt động tổ chức linh hoạt của các nhà dược học, nhà hóa học và dược sĩ.
Việc tạo ra thuốc có thể được chia thành nhiều giai đoạn:
1) lập kế hoạch tìm kiếm một chất riêng lẻ hoặc một loại thuốc tổng thể có thể thu được từ nhiều nguồn khác nhau;
2) thu được các chất đã định;
3) nghiên cứu ban đầu về một loại thuốc mới trên động vật thí nghiệm. Đồng thời nghiên cứu dược lực học của dược chất (hoạt tính cụ thể, thời gian tác dụng, cơ chế và cơ địa tác dụng) và dược động học của thuốc (hấp thu, phân bố, chuyển hóa trong cơ thể và bài tiết). Đồng thời xác định tác dụng phụ, độc tính, khả năng gây ung thư, gây quái thai và khả năng sinh miễn dịch, hiệu quả của các chất trong điều kiện bệnh lý;
4) nghiên cứu chi tiết hơn về các chất được lựa chọn và so sánh chúng với các loại thuốc đã biết;
5) chuyển giao các loại thuốc có triển vọng cho ủy ban dược lý, bao gồm các chuyên gia từ các chuyên khoa khác nhau;
6) thử nghiệm lâm sàng các loại thuốc mới. Từ các bác sĩ lúc này, cần có một cách tiếp cận khoa học sáng tạo, chặt chẽ trong việc xác định liều lượng, phác đồ sử dụng, thiết lập chỉ định, chống chỉ định và tác dụng phụ;
7) trình bày thứ cấp về kết quả của các thử nghiệm lâm sàng cho ủy ban dược lý. Với quyết định dương tính, dược chất nhận được “hồ sơ khai sinh”, được gán tên dược và khuyến cáo sản xuất công nghiệp;
8) phát triển công nghệ sản xuất thuốc trong công nghiệp.
Nguồn thuốc bao gồm:
· - khoáng chất;
- nguyên liệu có nguồn gốc thực vật và động vật;
- hợp chất tổng hợp;
- sản phẩm của hoạt động sống của vi sinh vật và nấm.
Hiện công tác truy tìm ma túy được thực hiện tại các khu vực sau:
- tổng hợp hóa học của thuốc;
- thu nhận các chế phẩm từ nguyên liệu làm thuốc;
· - sinh tổng hợp dược chất - phế phẩm của vi sinh vật và nấm;
- Kỹ thuật di truyền thuốc.
Quá trình tổng hợp hóa học của thuốc được chia thành hai lĩnh vực:
tổng hợp có chỉ đạo;
con đường thực nghiệm.
Tổng hợp có đạo diễn có thể được thực hiện bằng cách tái sản xuất các chất sinh học do cơ thể sống tổng hợp. Bằng cách này, adrenaline, norepinephrine, oxytocin, v.v ... Việc tìm kiếm các chất chống chuyển hóa - chất đối kháng với các chất chuyển hóa tự nhiên - thuộc về quá trình tổng hợp có định hướng. Ví dụ, chất chống chuyển hóa của axit para-aminobenzoic, cần thiết cho sự sinh trưởng và phát triển của vi sinh vật, là các chế phẩm sulfanilamit. Việc tạo ra các dược chất mới có thể được thực hiện bằng cách biến đổi hóa học các phân tử của các hợp chất có hoạt tính sinh học đã biết. Nhiều chế phẩm sulfanilamide hiệu quả hơn đã được tổng hợp theo cách này. Đặc biệt quan tâm là phương pháp tạo ra các loại thuốc mới, dựa trên nghiên cứu về sự biến đổi hóa học của thuốc trong cơ thể và các sản phẩm chuyển hóa của chúng, cũng như cơ chế biến đổi hóa học của các chất. Ví dụ, trong quá trình biến đổi sinh học của imizin, dimethylimipramine được hình thành trong cơ thể, chất này có hoạt tính cao hơn. Cũng có thể thu được các loại thuốc mới bằng cách kết hợp các cấu trúc của hai hoặc nhiều hợp chất đã biết với các đặc tính cần thiết.
Đặc biệt quan trọng trong việc tạo ra các loại thuốc mới là con đường thực nghiệm. Kết quả của việc tìm thấy ngẫu nhiên, một số loại thuốc đã được phát hiện. Khoảng 40 năm trước, các công ty mỹ phẩm bắt đầu sản xuất kem cạo râu với việc bổ sung các chất gây kích ứng các sợi cơ nuôi tóc (râu mọc nhiều lông dễ cạo hơn). Tình cờ, một người thợ làm tóc tò mò đã thu hút sự chú ý của khách hàng, những người đang bị tăng huyết áp, sau khi bôi loại kem mới, huyết áp giảm xuống. Clonidine, một phần của kem, hiện được sử dụng rộng rãi để giảm huyết áp. Tình cờ phát hiện ra phenolphtalein nhuận tràng và budamide thuốc trị tiểu đường.
Về cơ bản, cách khám phá các loại thuốc mới theo kinh nghiệm được thực hiện bằng cách sàng lọc(từ tiếng Anh sang màn hình - để sàng lọc). Con đường này dựa trên việc thử nghiệm nhiều hợp chất hóa học để xác định một loại thuốc mới có hiệu quả. Đây là một cách tìm kiếm dược chất không hiệu quả và tốn nhiều thời gian. Trung bình, có một loại thuốc gốc trên 5-10 nghìn hợp chất được khảo sát. Chi phí cho một loại thuốc thu được theo cách này là khoảng 7 triệu đô la.
Công nghệ sinh học- một trong những hướng đi trong tương lai để sản xuất thuốc từ nguyên liệu có nguồn gốc động thực vật và vi sinh vật.
Một hướng đầy hứa hẹn cho ngành dược học trong việc tạo ra các loại thuốc mới là sử dụng các thành tựu của công nghệ gen. Do đó, các thao tác với gen có thể tạo ra vi khuẩn sản xuất insulin, hormone tăng trưởng ở người và interferon. Những loại thuốc này rẻ hơn hàng trăm lần so với các loại thuốc tự nhiên của chúng và chúng thường có thể được sản xuất ở dạng tinh khiết hơn. Và nếu chúng ta xem xét rằng một số hoạt chất có nguồn gốc protein hiện diện trong cơ thể người và động vật với số lượng ít ỏi, và ngay cả đối với nghiên cứu của họ, cần phải xử lý hàng kg vật liệu sinh học, thì triển vọng cho hướng này trong dược học trở nên rõ ràng. Dựa trên các phương pháp công nghệ gen, người ta đã thu được các protein điều hòa phản ứng miễn dịch; protein là cơ sở của men răng; protein có tác dụng chống viêm rõ rệt; protein kích thích sự tăng trưởng và phát triển của các mạch máu.
Ở một số quốc gia, chất hoạt hóa plasminogen được biến đổi gen đã bắt đầu được sử dụng, giúp làm tan nhanh chóng và hiệu quả các cục máu đông trong mạch máu. Yếu tố hoại tử khối u được biến đổi gen ngày càng được sử dụng như một chất chống ung thư hiệu quả.
Các tiêu chuẩn kỹ thuật để sản xuất một sản phẩm thuốc và các hình thức, phương pháp kiểm soát chất lượng của chúng đã được Ủy ban Dược lý Nga phê duyệt. Chỉ với sự chấp thuận của ông, sản phẩm thuốc mới được phát hành để sử dụng rộng rãi trong y tế hoặc thú y.