Ủy ban Nobel đã công bố những người chiến thắng Giải thưởng Sinh lý học hoặc Y học năm 2017 vào ngày hôm nay. Năm nay, giải thưởng sẽ một lần nữa đến Hoa Kỳ, với Michael Young của Đại học Rockefeller ở New York, Michael Rosbash của Đại học Brandeis và Geoffrey Hall của Đại học Maine chia sẻ giải thưởng. Theo quyết định của Ủy ban Nobel, các nhà nghiên cứu này đã được trao giải thưởng "vì những khám phá của họ về cơ chế phân tử điều khiển nhịp sinh học."

Phải nói rằng trong toàn bộ lịch sử 117 năm của giải Nobel, đây có lẽ là giải đầu tiên dành cho nghiên cứu về chu trình ngủ - thức, cũng như cho bất cứ thứ gì liên quan đến giấc ngủ nói chung. Nhà somnologist nổi tiếng Nathaniel Kleitman đã không nhận được giải thưởng, và Eugene Azerinsky, người có phát hiện xuất sắc nhất trong lĩnh vực này, người đã khám phá ra giấc ngủ REM (REM - chuyển động mắt nhanh, giai đoạn ngủ nhanh), thường chỉ nhận được bằng Tiến sĩ cho thành tích của mình. . Không có gì đáng ngạc nhiên là trong nhiều dự báo (chúng tôi đã viết về chúng trong ghi chú của mình) có bất kỳ cái tên nào và bất kỳ chủ đề nghiên cứu nào, nhưng không phải là những dự báo thu hút sự chú ý của Ủy ban Nobel.

Giải thưởng cho cái gì?

Vì vậy, nhịp sinh học là gì và chính xác thì những người đoạt giải đã khám phá ra điều gì, người mà theo thư ký của Ủy ban Nobel, đã chào đón tin tức về giải thưởng bằng câu nói “Bạn đang đùa tôi à?”.

Geoffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young

Circa diemđược dịch từ tiếng Latinh là "quanh ngày". Điều xảy ra là chúng ta đang sống trên hành tinh Trái đất, nơi ngày được thay thế bằng đêm. Và trong quá trình thích nghi với các điều kiện khác nhau của ngày và đêm, các sinh vật đã phát triển một đồng hồ sinh học bên trong - nhịp điệu của hoạt động sinh hóa và sinh lý của sinh vật. Chỉ đến những năm 1980, người ta mới có thể chứng minh rằng những nhịp điệu này có bản chất bên trong độc quyền bằng cách đưa nấm vào quỹ đạo. Neurospora crassa. Sau đó, rõ ràng là nhịp sinh học không phụ thuộc vào ánh sáng bên ngoài hoặc các tín hiệu địa vật lý khác.

Cơ chế di truyền của nhịp sinh học được phát hiện vào những năm 1960–1970 bởi Seymour Benzer và Ronald Konopka, những người đã nghiên cứu các dòng ruồi giấm đột biến có nhịp sinh học khác nhau: ở ruồi hoang dã, dao động nhịp sinh học có khoảng thời gian là 24 giờ, ở một số người đột biến - 19 giờ, ở những người khác - 29 giờ, và người thứ ba không có nhịp điệu nào cả. Hóa ra nhịp điệu được quy định bởi gen MỖI - Giai đoạn. Bước tiếp theo, giúp hiểu được cách tạo ra và duy trì những dao động như vậy trong nhịp sinh học, đã được thực hiện bởi những người đoạt giải hiện tại.

Đồng hồ tự điều chỉnh

Geoffrey Hall và Michael Rosbash cho rằng gen mã hóa Giai đoạn Protein PER ngăn chặn công việc của gen riêng của nó, và một vòng lặp phản hồi như vậy cho phép protein ngăn chặn sự tổng hợp của chính nó và liên tục điều chỉnh mức độ của nó trong tế bào theo chu kỳ.

Hình ảnh cho thấy chuỗi các sự kiện trong 24 giờ biến động. Khi gen hoạt động, mRNA PER được tạo ra. Nó ra khỏi nhân vào tế bào chất, trở thành khuôn mẫu để sản xuất protein PER. Protein PER tích lũy trong nhân tế bào khi hoạt động của gen thời kỳ bị chặn. Điều này đóng vòng phản hồi.

Mô hình rất hấp dẫn, nhưng thiếu một vài mảnh ghép để hoàn thành bức tranh. Để ngăn chặn hoạt động của gen, protein cần đi vào nhân tế bào, nơi lưu trữ vật chất di truyền. Jeffrey Hall và Michael Rosbash đã chỉ ra rằng protein PER tích tụ qua đêm trong nhân, nhưng không hiểu bằng cách nào mà nó có thể đến được đó. Năm 1994, Michael Young phát hiện ra gen nhịp sinh học thứ hai, vượt thời gian(Tiếng Anh là "vượt thời gian"). Nó mã hóa cho protein TIM, đây là chất cần thiết để đồng hồ bên trong của chúng ta hoạt động bình thường. Trong thí nghiệm thanh lịch của mình, Young đã chứng minh rằng chỉ bằng cách liên kết với nhau, cặp TIM và PER có thể xâm nhập vào nhân tế bào, nơi chúng ngăn chặn gen Giai đoạn.

Minh họa đơn giản về các thành phần phân tử của nhịp sinh học

Cơ chế phản hồi này giải thích lý do cho sự xuất hiện của các dao động, nhưng không rõ điều gì điều khiển tần số của chúng. Michael Young tìm thấy một gen khác gấp đôi thời gian. Nó chứa protein DBT, có thể trì hoãn sự tích tụ của protein PER. Đây là cách các biến động được "gỡ lỗi" để chúng trùng với chu kỳ hàng ngày. Những khám phá này đã cách mạng hóa sự hiểu biết của chúng ta về các cơ chế chính của đồng hồ sinh học của con người. Trong những năm tiếp theo, các protein khác đã được tìm thấy có ảnh hưởng đến cơ chế này và duy trì hoạt động ổn định của nó.

Theo truyền thống, giải thưởng về sinh lý học hoặc y học được trao vào đầu tuần lễ Nobel, vào thứ Hai đầu tiên của tháng Mười. Nó được trao lần đầu tiên vào năm 1901 cho Emil von Behring vì đã phát triển một liệu pháp huyết thanh cho bệnh bạch hầu. Tổng cộng, giải thưởng đã được trao 108 lần trong suốt lịch sử, trong 9 trường hợp: vào các năm 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 và 1942, giải thưởng không được trao.

Trong khoảng thời gian từ năm 1901 đến năm 2017, giải thưởng đã được trao cho 214 nhà khoa học, một chục trong số họ là phụ nữ. Cho đến nay, chưa có trường hợp người nào đó nhận được giải thưởng về y học hai lần, mặc dù đã có trường hợp một người từng đoạt giải đã được đề cử (ví dụ, Ivan Pavlov của chúng tôi). Không tính giải thưởng năm 2017, độ tuổi trung bình của người đoạt giải là 58 tuổi. Người đoạt giải Nobel trẻ nhất trong lĩnh vực sinh lý và y học là Frederick Banting, người đoạt giải năm 1923 (giải thưởng cho việc khám phá ra insulin, 32 tuổi), người lớn tuổi nhất là người đoạt giải năm 1966 Peyton Rose (giải thưởng cho việc phát hiện ra virus gây ung thư, 87 tuổi).

Năm 2016, Ủy ban Nobel đã trao giải Sinh lý học hoặc Giải thưởng Y học cho nhà khoa học Nhật Bản Yoshinori Ohsumi vì đã phát hiện ra hiện tượng tự thực và giải mã cơ chế phân tử của nó. Autophagy là một quá trình tái chế các bào quan và phức hợp protein đã qua sử dụng; nó không chỉ quan trọng đối với việc quản lý kinh tế của nền kinh tế tế bào mà còn đối với việc đổi mới cấu trúc tế bào. Giải mã hóa sinh của quá trình này và cơ sở di truyền của nó cho thấy khả năng kiểm soát và quản lý toàn bộ quá trình và các giai đoạn riêng lẻ của nó. Và điều này mang lại cho các nhà nghiên cứu những quan điểm cơ bản và ứng dụng rõ ràng.

Khoa học lao về phía trước với một tốc độ đáng kinh ngạc đến nỗi những người không phải là chuyên gia không có thời gian để nhận ra tầm quan trọng của khám phá, và giải Nobel đã được trao cho nó. Vào những năm 80 của thế kỷ trước, trong sách giáo khoa sinh học, trong phần cấu tạo tế bào, trong số các bào quan khác, người ta có thể tìm hiểu về lysosome - túi màng chứa đầy các enzym bên trong. Các enzym này nhằm mục đích tách các phân tử sinh học lớn khác nhau thành các đơn vị nhỏ hơn (cần lưu ý rằng vào thời điểm đó giáo viên sinh học của chúng tôi vẫn chưa biết tại sao lại cần có lysosome). Chúng được phát hiện bởi Christian de Duve, người đã được trao giải Nobel Y học và Sinh lý học vào năm 1974.

Christian de Duve và các đồng nghiệp đã tách lysosome và peroxisome khỏi các bào quan tế bào khác bằng một phương pháp mới - ly tâm, cho phép phân loại các hạt theo khối lượng. Lysosome ngày nay được sử dụng rộng rãi trong y học. Ví dụ: phân phối thuốc có mục tiêu đến các tế bào và mô bị tổn thương dựa trên đặc tính của chúng: một loại thuốc phân tử được đặt bên trong lysosome do sự khác biệt về tính axit bên trong và bên ngoài nó, và sau đó lysosome, được trang bị các nhãn cụ thể, được gửi đến các mô bị ảnh hưởng.

Lysosome là không thể đọc được theo bản chất hoạt động của chúng - chúng phá vỡ bất kỳ phân tử và phức hợp phân tử nào thành các phần cấu thành của chúng. Các "chuyên gia" hẹp hơn là các proteasomes, chỉ nhằm mục đích phân hủy các protein (xem :, "Elements", 11/05/2010). Vai trò của chúng trong nền kinh tế tế bào khó có thể được đánh giá quá cao: chúng theo dõi các enzym cuối đời và tiêu diệt chúng khi cần thiết. Khoảng thời gian này, như chúng ta biết, được định nghĩa rất chính xác - chính xác bằng khoảng thời gian tế bào thực hiện một nhiệm vụ cụ thể. Nếu các enzym không bị phá hủy sau khi hoàn thành, thì quá trình tổng hợp đang diễn ra sẽ khó có thể dừng lại kịp thời.

Protein có trong tất cả các tế bào mà không có ngoại lệ, ngay cả ở những nơi không có lysosome. Vai trò của proteasomes và cơ chế sinh hóa của chúng đã được nghiên cứu bởi Aaron Ciechanover, Avram Hershko và Irwin Rose vào cuối những năm 1970 và đầu những năm 1980. Họ phát hiện ra rằng proteasome nhận ra và phá hủy những protein được gắn nhãn protein ubiquitin. Phản ứng liên kết với ubiquitin xảy ra với ATP. Năm 2004, ba nhà khoa học này đã nhận giải Nobel Hóa học nhờ nghiên cứu về sự phân hủy protein phụ thuộc vào ubiquitin. Vào năm 2010, khi xem qua chương trình giảng dạy tiếng Anh cho trẻ em năng khiếu của trường, tôi thấy một hàng chấm đen trong bức ảnh về cấu trúc của một tế bào, chúng được dán nhãn là proteasomes. Tuy nhiên, giáo viên của trường đó không thể giải thích cho học sinh hiểu nó là gì và những proteasomes bí ẩn này dùng để làm gì. Với lysosome trong bức tranh đó, không có câu hỏi nào được đặt ra.

Ngay cả khi bắt đầu nghiên cứu các lysosome, người ta đã nhận thấy rằng các bộ phận của các bào quan tế bào được bao bọc bên trong một số chúng. Điều này có nghĩa là trong lysosome, không chỉ các phân tử lớn được tháo rời mà còn cả các phần của chính tế bào. Quá trình tiêu hóa các cấu trúc tế bào của chính mình được gọi là autophagy - tức là "ăn chính mình". Làm thế nào để các bộ phận của các bào quan trong tế bào đi vào lysosome có chứa hydrolase? Quay trở lại những năm 80, ông bắt đầu giải quyết vấn đề này, người đã nghiên cứu cấu trúc và chức năng của lysosome và thực quản trong tế bào động vật có vú. Ông và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng thực quản xuất hiện hàng loạt trong tế bào nếu chúng được nuôi cấy trên môi trường nghèo dinh dưỡng. Về vấn đề này, một giả thuyết đã nảy sinh rằng thực quản được hình thành khi cần một nguồn dinh dưỡng dự trữ - protein và chất béo là một phần của các bào quan phụ. Các thực quản này được hình thành như thế nào, chúng cần làm nguồn dinh dưỡng bổ sung hay cho các mục đích tế bào khác, làm thế nào để các lysosome tìm thấy chúng để tiêu hóa? Tất cả những câu hỏi này vào đầu những năm 1990 đều không có câu trả lời.

Thực hiện nghiên cứu độc lập, Osumi tập trung nỗ lực của mình vào việc nghiên cứu thực quản nấm men. Ông lý luận rằng autophagy nên là một cơ chế tế bào được bảo tồn, do đó, sẽ thuận tiện hơn khi nghiên cứu nó trên các vật thể đơn giản (tương đối) và thuận tiện trong phòng thí nghiệm.

Ở nấm men, thực quản nằm bên trong không bào và sau đó phân hủy ở đó. Các enzym proteinase khác nhau tham gia vào việc sử dụng chúng. Nếu các proteinase trong tế bào bị lỗi, thì thực quản sẽ tích tụ bên trong không bào và không phân giải. Osumi đã tận dụng đặc tính này để nuôi cấy nấm men với số lượng tử thực vật tăng lên. Ông đã nuôi cấy nấm men trên môi trường nghèo nàn - trong trường hợp này, thực quản xuất hiện rất nhiều, cung cấp nguồn dự trữ thức ăn cho tế bào đang chết đói. Nhưng các nền văn hóa của ông đã sử dụng các tế bào đột biến với các proteinase không hoạt động. Vì vậy, kết quả là, các tế bào nhanh chóng tích lũy một khối lượng thực quản trong không bào.

Thực quản, như sau quan sát của ông, được bao quanh bởi các màng đơn lớp, có thể chứa nhiều loại nội dung: ribosome, ty thể, hạt lipid và glycogen. Bằng cách thêm hoặc loại bỏ các chất ức chế protease vào nuôi cấy tế bào hoang dã, người ta có thể tăng hoặc giảm số lượng thực bào tự. Vì vậy, trong các thí nghiệm này, người ta đã chứng minh rằng các cơ thể tế bào này được tiêu hóa với sự trợ giúp của các enzym proteinase.

Rất nhanh chóng, chỉ trong một năm, sử dụng phương pháp gây đột biến ngẫu nhiên, Ohsumi đã xác định được 13-15 gen (APG1-15) và các sản phẩm protein tương ứng liên quan đến sự hình thành thực bào (M. Tsukada, Y. Ohsumi, 1993. Cô lập và đặc điểm của các đột biến khiếm khuyết autophagy của Saccharomyces cerevisiae). Trong số các khuẩn lạc của tế bào có hoạt tính proteinase bị lỗi, ông đã chọn dưới kính hiển vi những khuẩn lạc không có thực quản. Sau đó, nuôi cấy chúng riêng biệt, anh ấy tìm ra gen nào chúng đã bị hỏng. Nhóm của ông đã mất thêm 5 năm để giải mã, như một ước tính đầu tiên, cơ chế phân tử của những gen này.

Có thể tìm ra cách hoạt động của dòng thác này, thứ tự và cách các protein này liên kết với nhau, do đó kết quả là thu được autophagosome. Đến năm 2000, bức tranh về sự hình thành màng bao quanh các bào quan bị hư hỏng cần được xử lý trở nên rõ ràng hơn. Màng lipid đơn bắt đầu căng ra xung quanh các bào quan này, dần dần bao quanh chúng cho đến khi các đầu của màng tiếp cận nhau và hợp nhất để tạo thành màng kép của autophagosome. Sau đó, túi này được vận chuyển đến lysosome và hợp nhất với nó.

Các protein APG tham gia vào quá trình hình thành màng, các chất tương tự mà Yoshinori Ohsumi và các đồng nghiệp đã tìm thấy ở động vật có vú.

Nhờ công trình của Osumi, chúng ta đã thấy được toàn bộ quá trình autophagy trong động lực học. Điểm khởi đầu của nghiên cứu của Osumi là thực tế đơn giản về sự hiện diện của các cơ thể nhỏ bí ẩn trong các tế bào. Giờ đây, các nhà nghiên cứu có cơ hội kiểm soát toàn bộ quá trình autophagy.

Autophagy là cần thiết cho hoạt động bình thường của tế bào, vì tế bào không những phải có khả năng đổi mới nền kinh tế sinh hóa và kiến ​​trúc của nó, mà còn sử dụng những thứ không cần thiết. Có hàng ngàn ribosome và ty thể bị mòn, protein màng, các phức hợp phân tử đã qua sử dụng trong tế bào - tất cả chúng cần được xử lý kinh tế và đưa trở lại tuần hoàn. Đây là một loại tái chế tế bào. Quá trình này không chỉ cung cấp một nền kinh tế nhất định, mà còn ngăn chặn sự lão hóa nhanh chóng của tế bào. Sự gián đoạn của quá trình tự thực hiện tế bào ở người dẫn đến sự phát triển của bệnh Parkinson, bệnh tiểu đường loại II, ung thư và một số rối loạn liên quan đến tuổi già. Kiểm soát quá trình tự động thực tế bào rõ ràng là có triển vọng lớn, cả về cơ bản và ứng dụng.

Giáo sư Yoshinori Ohsumi của Viện Công nghệ Tokyo. Nhà khoa học Nhật Bản đã được trao giải thưởng này vì công trình cơ bản của ông, giải thích cho thế giới về cách autophagy xảy ra - một quá trình quan trọng để xử lý và tái chế các thành phần tế bào.

Nhờ công trình của Yoshinori Ohsumi, các nhà khoa học khác đã nhận được các công cụ để nghiên cứu hiện tượng tự chết không chỉ ở nấm men mà còn ở các sinh vật sống khác, bao gồm cả con người. Nghiên cứu sâu hơn đã chỉ ra rằng autophagy là một quá trình được bảo tồn và nó xảy ra theo cách tương tự ở người. Với sự trợ giúp của autophagy, các tế bào của cơ thể chúng ta nhận được năng lượng còn thiếu và xây dựng các nguồn lực, huy động nguồn dự trữ bên trong. Autophagy liên quan đến việc loại bỏ các cấu trúc tế bào bị hư hỏng, điều này rất quan trọng để duy trì chức năng bình thường của tế bào. Ngoài ra, quá trình này là một trong những cơ chế gây chết tế bào theo chương trình. Rối loạn autophagy có thể làm cơ sở cho bệnh ung thư và bệnh Parkinson. Ngoài ra, autophagy còn nhằm mục đích chống lại các tác nhân lây nhiễm nội bào, ví dụ như tác nhân gây bệnh lao. Có lẽ nhờ thực tế là nấm men đã từng tiết lộ cho chúng ta bí mật của tự động chết, chúng ta sẽ có được một cách chữa trị cho những căn bệnh này và những căn bệnh khác.

Năm 2018, giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học đã được trao cho hai nhà khoa học đến từ các nơi khác nhau trên thế giới - James Ellison đến từ Mỹ và Tasuku Honjo đến từ Nhật Bản - người đã độc lập phát hiện và nghiên cứu hiện tượng tương tự. Họ đã tìm thấy hai điểm kiểm soát khác nhau - cơ chế mà cơ thể ngăn chặn hoạt động của tế bào lympho T, tế bào tiêu diệt miễn dịch. Nếu các cơ chế này bị chặn, tế bào lympho T sẽ "tự do" và chiến đấu với tế bào ung thư. Đây được gọi là liệu pháp miễn dịch ung thư, và nó đã được sử dụng trong các phòng khám trong vài năm.

Ủy ban Nobel yêu thích các nhà miễn dịch học: ít nhất một trong mười giải thưởng về sinh lý học hoặc y học được trao cho công trình nghiên cứu miễn dịch lý thuyết. Năm nay chúng ta đang nói về những thành tựu thiết thực. Những người đoạt giải Nobel năm 2018 không được công nhận quá nhiều về những khám phá lý thuyết mà vì hậu quả của những khám phá này, vốn đã giúp bệnh nhân ung thư chống lại khối u trong sáu năm nay.

Nguyên tắc chung về sự tương tác của hệ thống miễn dịch với các khối u như sau. Do đột biến trong các tế bào khối u, các protein được hình thành khác với các protein "bình thường" mà cơ thể quen dùng. Do đó, tế bào T phản ứng với chúng như thể chúng là vật thể lạ. Trong điều này, chúng được giúp đỡ bởi các tế bào đuôi gai - tế bào gián điệp bò qua các mô của cơ thể (nhân tiện, vì phát hiện của họ, chúng đã được trao giải Nobel vào năm 2011). Chúng hấp thụ tất cả các protein đi qua, phá vỡ chúng và để các mảnh thu được lên bề mặt của chúng như một phần của phức hợp protein MHC II (phức hợp tương hợp mô chính, xem thêm chi tiết: Các đối tượng xác định có mang thai hay không bởi phức hợp tương thích mô chính ... hàng xóm, "Elements", 15/01/2018). Với hành lý này, các tế bào đuôi gai sẽ đi đến hạch bạch huyết gần nhất, nơi chúng hiển thị (hiện diện) những mảnh protein bị mắc kẹt này với tế bào lympho T. Nếu một kẻ giết người T (tế bào lympho gây độc tế bào, hoặc tế bào lympho sát thủ) nhận ra các protein kháng nguyên này với thụ thể của nó, thì nó sẽ được kích hoạt - nó bắt đầu nhân lên, tạo thành các dòng vô tính. Sau đó, các tế bào của nhân bản phân tán khắp cơ thể để tìm kiếm các tế bào đích. Trên bề mặt của mỗi tế bào trong cơ thể có phức hợp protein MHC I, trong đó các mảnh của protein nội bào được treo. Kẻ giết người T đang tìm kiếm một phân tử MHC I với một kháng nguyên đích mà nó có thể nhận ra bằng thụ thể của nó. Và ngay sau khi sự nhận biết xảy ra, sát thủ T giết chết tế bào mục tiêu, tạo ra các lỗ hổng trên màng của nó và kích hoạt quá trình apoptosis (chương trình chết) trong đó.

Nhưng không phải lúc nào cơ chế này cũng hoạt động hiệu quả. Khối u là một hệ thống tế bào không đồng nhất sử dụng nhiều cách khác nhau để loại bỏ hệ thống miễn dịch (đọc về một trong những cách được phát hiện gần đây trong bản tin Tế bào ung thư tăng tính đa dạng bằng cách hợp nhất với các tế bào miễn dịch, "Elements", 09/14 / 2018). Một số tế bào khối u che giấu các protein MHC khỏi bề mặt của chúng, những tế bào khác phá hủy các protein bị lỗi, và những tế bào khác vẫn tiết ra các chất ức chế hệ thống miễn dịch. Và khối u càng "tức giận", hệ thống miễn dịch càng có ít cơ hội đối phó với nó.

Các phương pháp cổ điển để chống lại khối u liên quan đến các cách khác nhau để tiêu diệt các tế bào của nó. Nhưng làm thế nào để phân biệt các tế bào khối u với những tế bào khỏe mạnh? Thông thường, các tiêu chí là “phân chia tích cực” (tế bào ung thư phân chia mạnh hơn nhiều so với hầu hết các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể và xạ trị nhằm vào điều này, làm tổn thương DNA và ngăn chặn sự phân chia) hoặc “đề kháng với quá trình apoptosis” (hóa trị liệu giúp chống lại điều này) . Với phương pháp điều trị như vậy, nhiều tế bào khỏe mạnh, chẳng hạn như tế bào gốc, bị tổn thương và tế bào ung thư không hoạt động, chẳng hạn như tế bào không hoạt động, không bị ảnh hưởng (xem :, "Elements", 06/10/2016). Do đó, hiện nay họ thường dựa vào liệu pháp miễn dịch, tức là kích hoạt khả năng miễn dịch của chính bệnh nhân, vì hệ thống miễn dịch phân biệt tế bào khối u với tế bào lành tốt hơn các loại thuốc bên ngoài. Hệ thống miễn dịch có thể được kích hoạt theo nhiều cách khác nhau. Ví dụ, bạn có thể lấy một phần của khối u, phát triển các kháng thể đối với protein của nó và tiêm chúng vào cơ thể để hệ thống miễn dịch “nhìn thấy” khối u tốt hơn. Hoặc chọn các tế bào miễn dịch và huấn luyện chúng để nhận ra các protein cụ thể. Nhưng giải Nobel năm nay được trao cho một cơ chế hoàn toàn khác - loại bỏ sự tắc nghẽn từ các tế bào T giết người.

Khi câu chuyện này mới bắt đầu, không ai nghĩ đến liệu pháp miễn dịch. Các nhà khoa học đã cố gắng làm sáng tỏ nguyên tắc tương tác giữa tế bào T và tế bào đuôi gai. Khi kiểm tra kỹ hơn, hóa ra không chỉ MHC II với protein kháng nguyên và thụ thể tế bào T tham gia vào quá trình “giao tiếp” của chúng. Bên cạnh chúng trên bề mặt của tế bào là các phân tử khác cũng tham gia vào tương tác. Toàn bộ cấu trúc này - một tập hợp các protein trên màng kết nối với nhau khi hai tế bào gặp nhau - được gọi là khớp thần kinh miễn dịch (xem khớp thần kinh miễn dịch). Thành phần của khớp thần kinh này bao gồm, ví dụ, các phân tử kích thích vũ trụ (xem Đồng kích thích) - chính những phân tử gửi tín hiệu đến những kẻ giết người T để kích hoạt và tìm kiếm kẻ thù. Chúng là những người đầu tiên được phát hiện: đây là thụ thể CD28 trên bề mặt tế bào T và phối tử B7 (CD80) của nó trên bề mặt tế bào đuôi gai (Hình 4).

James Ellison và Tasuku Honjo đã độc lập phát hiện ra thêm hai thành phần có thể có của khớp thần kinh miễn dịch - hai phân tử ức chế. Ellison đã nghiên cứu phân tử CTLA-4 được phát hiện vào năm 1987 (kháng nguyên tế bào lympho T-4 gây độc tế bào, xem: J.-F. Brunet và cộng sự, 1987. Một thành viên mới của siêu họ immunoglobulin - CTLA-4). Ban đầu nó được cho là một chất đồng kích thích khác vì nó chỉ xuất hiện trên các tế bào T đã được kích hoạt. Công lao của Ellison là ông đã gợi ý rằng điều ngược lại là đúng: CTLA-4 xuất hiện trên các tế bào được kích hoạt đặc biệt để chúng có thể bị dừng lại! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 và CTLA-4 có tác động đối lập đến phản ứng của tế bào T với kích thích). Hơn nữa, nó chỉ ra rằng CTLA-4 có cấu trúc tương tự như CD28 và cũng có thể liên kết với B7 trên bề mặt của tế bào đuôi gai, thậm chí mạnh hơn CD28. Có nghĩa là, trên mỗi tế bào T được hoạt hóa, có một phân tử ức chế cạnh tranh với một phân tử hoạt hóa để nhận tín hiệu. Và vì có nhiều phân tử trong khớp thần kinh miễn dịch, kết quả được xác định bởi tỷ lệ tín hiệu - bao nhiêu phân tử CD28 và CTLA-4 có thể liên kết với B7. Tùy thuộc vào điều này, tế bào T hoặc tiếp tục hoạt động, hoặc bị đóng băng và không thể tấn công bất kỳ ai.

Tasuku Honjo đã phát hiện ra một phân tử khác trên bề mặt tế bào T - PD-1 (tên gọi của nó là viết tắt của cái chết được lập trình), liên kết với phối tử PD-L1 trên bề mặt tế bào đuôi gai (Y. Ishida và cộng sự, 1992. Cảm ứng biểu hiện PD-1, một thành viên mới của siêu họ gen immunoglobulin, khi tế bào chết theo chương trình). Hóa ra là những con chuột bị loại PD-1 (bị tước đi protein tương ứng) phát triển một thứ tương tự như bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Đây là một bệnh tự miễn dịch, là tình trạng các tế bào miễn dịch tấn công các phân tử bình thường trong cơ thể. Do đó, Honjo kết luận rằng PD-1 cũng hoạt động như một chất ngăn chặn, ngăn chặn sự xâm lược tự miễn dịch (Hình 5). Đây là một biểu hiện khác của một nguyên tắc sinh học quan trọng: mỗi khi một quá trình sinh lý bắt đầu, một quá trình ngược lại (ví dụ, hệ thống chống đông máu và chống đông máu) được khởi động song song để tránh “thực hiện quá mức kế hoạch”, có thể gây bất lợi cho cơ thể.

Cả hai phân tử chặn - CTLA-4 và PD-1 - và các con đường tín hiệu tương ứng của chúng được gọi là các điểm kiểm soát miễn dịch (từ tiếng Anh. trạm kiểm soát- điểm kiểm tra, xem Điểm kiểm tra miễn dịch). Rõ ràng, đây là một sự tương tự với các điểm kiểm tra chu kỳ tế bào (xem Điểm kiểm tra chu kỳ tế bào) - thời điểm mà tế bào "đưa ra quyết định" liệu nó có thể tiếp tục phân chia thêm hay một số thành phần của nó bị hư hỏng đáng kể.

Nhưng câu chuyện không kết thúc ở đó. Cả hai nhà khoa học quyết định tìm cách sử dụng cho các phân tử mới được phát hiện. Ý tưởng của họ là các tế bào miễn dịch có thể được kích hoạt bằng cách ngăn chặn các chất ngăn chặn. Đúng, phản ứng tự miễn dịch chắc chắn sẽ là một tác dụng phụ (như đang xảy ra hiện nay ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát), nhưng điều này sẽ giúp đánh bại khối u. Các nhà khoa học đã đề xuất các chất ngăn chặn với sự trợ giúp của các kháng thể: bằng cách liên kết với CTLA-4 và PD-1, chúng đóng chúng một cách cơ học và ngăn chúng tương tác với B7 và PD-L1, trong khi tế bào T không nhận được tín hiệu ức chế (Hình 6 ).

Ít nhất 15 năm đã trôi qua kể từ khi phát hiện ra các trạm kiểm soát và việc phê duyệt các loại thuốc dựa trên chất ức chế của chúng. Hiện nay, sáu loại thuốc như vậy được sử dụng: một loại thuốc chẹn CTLA-4 và năm loại thuốc chẹn PD-1. Tại sao trình chặn PD-1 hoạt động tốt hơn? Thực tế là các tế bào của nhiều khối u cũng mang PD-L1 trên bề mặt của chúng để ngăn chặn hoạt động của tế bào T. Do đó, CTLA-4 kích hoạt các tế bào T giết người nói chung, trong khi PD-L1 có tác dụng cụ thể hơn đối với khối u. Và các biến chứng trong trường hợp thuốc chẹn PD-1 xảy ra ít hơn.

Thật không may, các phương pháp điều trị miễn dịch hiện đại vẫn chưa phải là một phương pháp chữa bách bệnh. Thứ nhất, thuốc ức chế trạm kiểm soát vẫn không mang lại khả năng sống sót 100% cho bệnh nhân. Thứ hai, chúng không tác động lên tất cả các khối u. Thứ ba, hiệu quả của chúng phụ thuộc vào kiểu gen của bệnh nhân: các phân tử MHC của nó càng đa dạng thì cơ hội thành công càng cao (về sự đa dạng của các protein MHC, xem: Sự đa dạng của các protein tương hợp mô làm tăng khả năng sinh sản thành công ở chim chích chòe đực và giảm ở con cái , "Phần tử", 29.08 .2018). Tuy nhiên, nó hóa ra là một câu chuyện hay về cách một khám phá lý thuyết đầu tiên thay đổi hiểu biết của chúng ta về sự tương tác của các tế bào miễn dịch, và sau đó tạo ra các loại thuốc có thể được sử dụng trong phòng khám.

Và những người đoạt giải Nobel còn có điều gì đó phải tiếp tục nghiên cứu. Cơ chế chính xác mà chất ức chế trạm kiểm soát hoạt động vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Ví dụ, trong trường hợp CTLA-4, không rõ loại tế bào nào mà thuốc chẹn thuốc tương tác với: với chính chất diệt T, hoặc với tế bào đuôi gai, hoặc nói chung với tế bào điều hòa T - một quần thể tế bào lympho T. chịu trách nhiệm ngăn chặn phản ứng miễn dịch. Vì vậy, câu chuyện này thực sự còn lâu mới kết thúc.

Polina Loseva

Giải Nobel Y học 2018 đã được trao cho các nhà khoa học James Allison và Tasuko Honjo, những người đã phát triển phương pháp điều trị miễn dịch ung thư mới, theo Ủy ban Nobel tại Viện Y khoa Karolinska.

"Giải thưởng Sinh lý học hoặc Y học năm 2018 thuộc về James Ellison và Tasuku Hondzt vì những khám phá của họ về liệu pháp điều trị ung thư bằng cách ức chế điều hòa miễn dịch tiêu cực", một phát ngôn viên của ủy ban nói với TASS tại lễ trao giải.

Các nhà khoa học đã phát triển một phương pháp điều trị ung thư bằng cách làm chậm các cơ chế ức chế của hệ thống miễn dịch. Ellison đang nghiên cứu một loại protein có thể làm chậm hệ thống miễn dịch và nhận thấy nó có thể kích hoạt hệ thống bằng cách trung hòa protein. Khondze, người làm việc song song với ông, đã phát hiện ra sự hiện diện của protein trong các tế bào miễn dịch.

Ủy ban Nobel tin tưởng rằng các nhà khoa học đã tạo ra cơ sở cho các phương pháp tiếp cận mới trong điều trị ung thư, đây sẽ trở thành một cột mốc mới trong cuộc chiến chống lại các khối u.

Tasuku Honjo sinh năm 1942 tại Kyoto, năm 1966 ông tốt nghiệp khoa Y trường Đại học Kyoto, được coi là một trong những trường danh giá nhất Nhật Bản. Sau khi nhận bằng tiến sĩ, ông đã làm việc trong vài năm với tư cách là học giả thỉnh giảng tại Khoa Phôi học tại Viện Carnegie ở Washington. Từ năm 1988, ông là giáo sư tại Đại học Kyoto.

James Ellison sinh năm 1948 tại Mỹ. Ông là giáo sư tại Đại học Texas và là trưởng khoa Miễn dịch học tại M.D. Anderson ở Houston, Texas.

Theo quy định của quỹ, tên của tất cả các ứng cử viên được trao giải thưởng vào năm 2018 sẽ chỉ có sau 50 năm. Hầu như không thể dự đoán chúng, nhưng từ năm này qua năm khác các chuyên gia đặt tên cho các mục yêu thích của chúng, RIA Novosti báo cáo.

Dịch vụ báo chí của Quỹ Nobel cũng đưa tin rằng vào thứ Ba, ngày 2 tháng 10 và thứ tư, ngày 3 tháng 10, Ủy ban Nobel của Viện Hàn lâm Khoa học Hoàng gia Thụy Điển sẽ xướng tên những người chiến thắng trong lĩnh vực vật lý và hóa học.

Người đoạt giải Nobel Văn học sẽ được công bố vào năm 2019 vì ai là người chịu trách nhiệm cho công việc này.

Vào thứ Sáu, ngày 5 tháng 10, tại Oslo, Ủy ban Nobel Na Uy sẽ xướng tên người chiến thắng hoặc những người chiến thắng giải thưởng cho công trình thúc đẩy hòa bình của họ. Lần này có 329 ứng cử viên trong danh sách, trong đó 112 ứng viên của các tổ chức công và quốc tế.

Tuần lễ trao giải thưởng danh giá sẽ kết thúc vào ngày 8/10 tại Stockholm, nơi xướng tên người chiến thắng trong lĩnh vực kinh tế tại Viện Hàn lâm Khoa học Hoàng gia Thụy Điển.

Số tiền của mỗi giải Nobel năm 2018 là 9 triệu kronor Thụy Điển, tương đương khoảng 940 nghìn đô la Mỹ.

Công việc lên danh sách các ứng cử viên được thực hiện hầu như quanh năm. Tháng 9 hàng năm, nhiều giáo sư từ các quốc gia khác nhau, cũng như các tổ chức học thuật và những người từng đoạt giải Nobel, nhận được thư mời họ tham gia vào việc đề cử các ứng cử viên.

Sau đó, từ tháng 2 đến tháng 10, công việc được tiến hành trên các đề cử đã nộp, lập danh sách các ứng cử viên và bỏ phiếu lựa chọn người đoạt giải.

Danh sách các ứng cử viên được bảo mật. Tên của những người được trao giải sẽ được công bố vào đầu tháng 10.

Lễ trao giải diễn ra ở Stockholm và Oslo luôn vào ngày 10 tháng 12 - ngày mất của nhà sáng lập Alfred Nobel.

Năm 2017, 11 người làm việc ở Mỹ, Anh, Thụy Sĩ và một tổ chức, Chiến dịch Quốc tế Xóa bỏ Vũ khí Hạt nhân ICAN, đã trở thành người chiến thắng giải thưởng.

Năm ngoái, giải Nobel Kinh tế đã được trao cho nhà kinh tế học người Mỹ Richard Thaler vì đã giảng dạy thế giới.

Trong số các bác sĩ - người đoạt giải có một nhà khoa học và bác sĩ người Na Uy, người đã đến Crimea như một phần của một phái đoàn lớn. Đó là về việc trao giải thưởng khi đến thăm trung tâm trẻ em quốc tế "Artek".

Chủ tịch Viện Hàn lâm Khoa học Nga Alexander Sergeev, rằng Nga, giống như Liên Xô, đang bị tước giải Nobel, tình hình xung quanh đó đang bị chính trị hóa.