Meldonium: huyền thoại và thực tế. Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng về mildronate Thuốc giả dược mildronate là gì
Kể từ năm 1984, một số nghiên cứu đã được thực hiện cho thấy hiệu quả của việc dùng meldonium trong một số bệnh, ví dụ như bệnh mạch vành và cơn đau thắt ngực. Kể từ khi các thử nghiệm meldonium đã được tiến hành trong hơn 30 năm, hầu hết danh sách các nguồn xuất bản nghiên cứu là các ấn phẩm y tế được tôn trọng mà quyền hạn đã đạt được qua nhiều thập kỷ thử nghiệm các loại thuốc khác nhau.
Không kém phần thuyết phục là kinh nghiệm sử dụng meldonium thực tế. Trong hơn 30 năm sử dụng chất này trong thực hành y tế hàng ngày (cả trong điều trị vận động viên và điều trị cho người bình thường), midronate đã cho thấy mình là một loại thuốc có hiệu quả cao không liên quan gì đến giả dược.
Một trong những nghiên cứu giả dược sớm nhất về midronate được tiến hành như một phần của nghiên cứu về bệnh mạch vành và ảnh hưởng của meldonium đối với tình trạng của bệnh nhân mắc bệnh này. Khi dùng thuốc này, cả sự cải thiện tổng thể về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và sự cải thiện khả năng chịu tập thể dục đã được ghi nhận.
Một nghiên cứu khác về meldonium về hiệu quả của thuốc trong các bệnh như bệnh mạch vành II và III FC theo phân loại của Hiệp hội Tim mạch Canada (CCS), bao gồm việc quan sát một nhóm dùng giả dược. Nó được yêu cầu giải thích những gì một nghiên cứu giả dược bao gồm. Trong cách tiếp cận này, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào các nhóm điều trị (gọi là quy trình ngẫu nhiên) và có cơ hội nhận được cả thuốc nghiên cứu và thuốc đối chứng (tức là thuốc so sánh hoặc giả dược) như nhau. Ở nhóm meldonium, khi dùng mildronate, bệnh nhân giảm nhu cầu dùng nitroglycerin. Ngoài ra, các cơn đau thắt ngực bắt đầu làm phiền các đối tượng ít thường xuyên hơn. Những nghi ngờ về hiệu quả của mildronate đã không còn tồn tại trong một nghiên cứu đối chứng với giả dược.
Tuy nhiên, các cuộc thảo luận về chủ đề "thuốc giả" vẫn tiếp tục gây rúng động Internet Nga. Một số vẫn không tin các thử nghiệm có kiểm soát giả dược đối với midronate, ngược lại, cho rằng chất này là doping meldonium, lập luận quan điểm của họ với thực tế là nhiều vận động viên buộc phải dùng mildronate thường xuyên.
Hãy nhớ lại rằng sự quan tâm ngày càng tăng đối với loại thuốc phổ biến này, có sẵn ở mọi hiệu thuốc của Nga, là do WADA đưa nó vào danh sách các loại thuốc doping bị cấm sử dụng cho các vận động viên.
Kể từ ngày 1-1-2016, nhiều vận động viên chuyên nghiệp không vượt qua kiểm tra doping đã buộc phải rút lui khỏi các cuộc thi đấu. 90% vận động viên sống trong không gian hậu Xô Viết. Ở châu Âu, mildronate thực tế không được biết đến, ngoại trừ việc, ở một số khu vực phía đông có quan hệ chặt chẽ với Liên Xô, ở Mỹ, nó hoàn toàn không được biết đến, bởi vì. không được phép bán (thị trường không cần thuốc, vì vậy những người tạo ra meldonium không bao giờ tìm kiếm giấy phép).
Tình hình được giải thích là do nguồn gốc của meldonium - nó được lấy ở Latvia thuộc Liên Xô. Trong những năm 2000, thị trường bán hàng đã được mở rộng sang Trung Quốc, Bulgaria, Albania, Mông Cổ và Kosovo, nhưng Nga vẫn giữ kỷ lục về tiêu thụ mildronate. Đó là lý do tại sao những nghi ngờ rằng cả việc đưa meldonium vào danh sách doping và những thông báo đột ngột về giả dược mildronate đều có bản chất chính trị có thể được coi là chính đáng.
Trên mạng xã hội, bài thuốc được bàn tán sôi nổi, bởi lẽ đó, vận động viên Nga “cháy hết mình” vì doping. “Nếu mildronate làm tăng sức chịu đựng, thì có lẽ nó nên được dùng khi bạn chơi thể thao?” Người hâm mộ thể hình đang thắc mắc. “Điều gì sẽ xảy ra nếu loại thuốc này nguy hiểm cho tất cả mọi người, vì nó đã bị cấm đối với các vận động viên?” Những người khác lo lắng. Để được góp ý, chúng tôi tìm đến Tiến sĩ Y khoa, Giáo sư, Trưởng Bộ môn Bệnh cơ tim và Suy tim, Viện Tim mạch Lâm sàng mang tên A.I. A.L. Myasnikov của Nga - Tổ hợp Nghiên cứu và Sản xuất Tim mạch Sergei Tereshchenko.
- Sergey Nikolaevich, mildronate được kê đơn trong những trường hợp nào và hiện nay nó được sử dụng rộng rãi như thế nào?
Thuốc này được sử dụng trong các bệnh tim mạch để nuôi dưỡng cơ tim (cơ tim. - Auth.). Nó cũng được sử dụng trong thần kinh, đặc biệt, vi phạm tuần hoàn não. Ở Nga, mildronate thường được kê đơn cho bệnh nhân tim - chúng tôi rất “thích” các loại thuốc để nuôi dưỡng cơ tim.
- Làm thế nào là hợp lý?
Bản thân ý tưởng này là tốt, nhưng theo tôi biết, không có nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn nào có thể xác nhận 100% hiệu quả của mildronate và các loại thuốc khác để cải thiện sự trao đổi chất trong tế bào cơ tim.
Có dữ liệu trong cơ sở dữ liệu khoa học quốc tế Pubmed xác nhận rằng mildronate cuối cùng có thể tăng sức bền.
Có lẽ đây là những nghiên cứu nhỏ khác nhau, thí điểm, thử nghiệm và những thứ tương tự. Một lần nữa, tôi không biết về các thử nghiệm lâm sàng cổ điển trên một số lượng lớn người với nhiều giai đoạn sẽ xác nhận rõ ràng tác dụng nghiêm trọng của mildronate.
Đó là, có thể là một hiệu ứng như vậy vẫn tồn tại, nhưng nó đã không được chứng minh theo cách cổ điển, một cách đầy đủ?
Đúng. Nhân tiện, đây cũng là lý do - do thiếu các thử nghiệm lâm sàng chính thức, mildronate không thể thâm nhập vào thị trường dược phẩm quốc tế và không được sử dụng ở các nước khác.
- Nó có tương tự không?
Tôi nghĩ không có. Có một tiền chất (hoạt chất trimetazidine), có nhiệm vụ tương tự - cải thiện sự trao đổi chất, tức là sự trao đổi chất trong các tế bào của cơ tim. Nhưng cơ chế hoạt động của loại thuốc này hoàn toàn khác. Nhân tiện, preductal đã có trong danh sách các loại thuốc doping thậm chí còn sớm hơn cả mildronate.
Nếu một người khỏe mạnh bắt đầu dùng các loại thuốc như vậy để phòng bệnh, chẳng hạn như trong khi chơi thể thao tích cực, điều gì sẽ xảy ra?
Chẳng có gì tốt đẹp cả. Tại sao lại đối xử với một người khỏe mạnh, can thiệp vào hoạt động bình thường của tim và đánh gục nó từ bên ngoài? Tôi dứt khoát không khuyên những người khỏe mạnh dùng mildronate.
Bệnh nhân cũng lo lắng: nếu loại thuốc này bị cấm đối với vận động viên, thì có thể nó sẽ gây nguy hiểm cho những người khác, kể cả bệnh nhân tim?
Trước khi đăng ký, thuốc phải được kiểm tra độ an toàn. Vì vậy, những người dùng mildronate vì lý do y tế không nên lo lắng về tác hại của nó.
ĐỌC CŨNG
Nhà sinh học phân tử: "Mildronate không phải là một hình nộm, đối với các lõi, nó có thể là một phương tiện để bật trở lại, nhưng không phải là dope"
Theo yêu cầu của KP, nhà khoa học Garik Mkrtchyan đã nghiên cứu các nghiên cứu quốc tế nghiêm túc về loại thuốc giật gân và đáp ứng
Vì sử dụng ma túy mildronate (hay còn gọi là meldonium), trong những ngày qua, 5 vận động viên Nga đã bị bắt quả tang doping. Ồn ào nhất là việc nhận ra Maria Sharapova. Có thời, thuốc này có thể được sử dụng bởi các vận động viên, nhưng đến đầu năm 2015, sau khi các nhà khoa học Đức công bố, thuốc mildonium đã bị chuyển vào danh sách cấm. Chúng tôi đã yêu cầu một chuyên gia bình luận về các nghiên cứu về loại thuốc này.
VÀ VÀO LÚC NÀY
Duma Quốc gia sẽ họp khẩn cấp vì Sharapova
Trong một ngày, một số vận động viên của chúng tôi đã bị đưa vào danh sách đen cùng một lúc
Vụ bê bối doping tiếp tục được đà. Bảy vận động viên Nga từ các môn thể thao khác nhau đã tham gia vào quỹ đạo của nó.
Lần tiết lộ bản thân ồn ào nhất là của tay vợt Maria Sharapova, người có thể mất hàng chục triệu đô la và kết thúc sự nghiệp hoàn toàn.
NHÂN TIỆN
Meldonium, được phát minh ở Latvia, đã bị các nhà khoa học Đức làm cho "xấu"
“KP” nói về cách một loại ma túy được sử dụng rộng rãi trở thành loại bị cấm đối với các vận động viên
Trong vài ngày qua, meldonium đã trở thành một trong những loại ma túy nổi tiếng nhất ở Nga. Kể từ ngày 1 tháng 1 năm 2016, nó chính thức nằm trong danh sách các chất cấm sử dụng của Cơ quan Phòng chống doping thế giới. Loại thuốc này được sử dụng rộng rãi ở các nước Đông Âu và lần đầu tiên được phát triển bởi giáo sư người Latvia Ivars Kalvins, người sau một vụ bê bối ầm ĩ, đã vội vàng tuyên bố rằng meldonium không giúp cải thiện kết quả, mà chỉ bảo vệ sức khỏe của các vận động viên.
Theo cấu trúc hóa học của nó, mildronate - 3- (2, 2, 2-trimethylhydrazinium) propionat - là một chất tương tự cấu trúc của tiền chất trực tiếp của carnitine - γ-butyrobetaine. Hoạt động cụ thể của mildronate là do khả năng ức chế quá trình oxy hóa FA phụ thuộc carnitine, làm giảm hàm lượng carnitine và phần có hoạt tính chuyển hóa của nó (acylcarnitine) trong cơ tim. Các cơ chế tác dụng của thuốc có thể xảy ra sau đây đã được đề xuất (Simkhovich B.Z. và cộng sự, 1986, 1990, 1991):
ức chế hoạt động của γ-butyrobetaine hydroxylase trong một loại không cạnh tranh; ức chế enzym xúc tác giai đoạn cuối của quá trình sinh tổng hợp carnitine - hydroxyl hóa γ-butyrobetaine, mildronate làm giảm mức độ carnitine và do đó ngăn chặn sự tích tụ của acylcarnitine chuỗi dài và acyl-CoA;
ức chế hoạt động của carnitine acyltransferase bởi một loại cạnh tranh, đóng vai trò như một cơ chế bổ sung để ức chế sự tích tụ acylcarnitine;
giảm hoạt tính của acyl-CoA synthetase, xúc tác hình thành "dạng hoạt động" của FA-acyl-CoA.
Với sự giảm nồng độ carnitine trong bào tương, tốc độ vận chuyển axit béo vào ty thể cũng giảm, do đó, góp phần khôi phục quá trình vận chuyển ATP đã được sản xuất vào tế bào. Sự gia tăng nồng độ axit béo trong dịch bào là một loại tín hiệu cho tế bào biết rằng vì một lý do nào đó, quá trình oxy hóa axit béo là không thể. Cơ thể phản ứng với một tín hiệu như vậy bằng cách bật các cơ chế oxy hóa glucose.
Một thử nghiệm xác minh cơ chế hoạt động của mildronate cho thấy rằng việc sử dụng dự phòng trong mười ngày của mildronate ngăn chặn phần lớn sự gián đoạn của quá trình oxy hóa glucose hiếu khí ở tim chuột được tưới máu biệt lập. Điều này cũng được quan sát thấy trong cơ thể sống. Do đó, trong mô hình nhồi máu cơ tim ở chó, việc dùng mildronate dự phòng trong 10 ngày làm giảm hơn 50% sự tích tụ lactate trong vùng thiếu máu cục bộ của cơ tim. Điều này chỉ ra rằng mildronate ngăn ngừa nhiễm toan vùng thiếu máu cục bộ của cơ tim (Kalvinysh I.Ya., 2001).
Bằng chứng cho thấy rằng quá trình oxy hóa glucose là nguồn năng lượng chính để duy trì khả năng hoạt động của cơ tim trong giai đoạn thiếu máu cục bộ do kích thích tim, dưới tác động của cả mildronate và insulin, đã thu được trên tim chuột cô lập (sau một thời gian sơ bộ 10- quản lý ban ngày của mildronate).
Thông thường, điện thế năng lượng (ECP) gần với sự thống nhất, có nghĩa là ATP chiếm ưu thế trong số các phốt phát macroergic trong cơ tim. Ở vùng thiếu máu cục bộ, chỉ số này giảm mạnh (khoảng 35%). Đồng thời, ở nhóm động vật được điều trị bằng mildronate, tiềm năng năng lượng của các tế bào trong vùng thiếu máu cục bộ của cơ tim gần như được bảo toàn hoàn toàn.
Người ta đã xác định được rằng mildronate kích hoạt cả hai enzyme quan trọng nhất của chu trình oxy hóa glucose hiếu khí (Shutenko Zh.V. et al., 1991 a, b):
hexokinase, không chỉ liên quan đến glucose, mà còn bao gồm các hexo khác trong quá trình oxy hóa;
pyruvate dehydrogenase, liên quan đến pyruvate được hình thành từ đường trong chu trình Krebs, do đó ngăn ngừa sự hình thành lactate (nhiễm toan).
Cần đặc biệt nhấn mạnh rằng dưới ảnh hưởng của mildronat không chỉ hoạt động của các enzym này tăng lên mà còn gây ra quá trình sinh tổng hợp của chúng, tức là. số lượng các enzym quan trọng này trong tế bào cơ tim tăng lên.
Mildronate ức chế có thể đảo ngược sự chuyển đổi gammabu terobetaine thành carnitine sau khi dùng thuốc mười ngày.
Một lượng dữ liệu đáng kể về dược lực học sinh hóa của mildronate trong thí nghiệm đã được tích lũy. Do đó, khi dùng mildronate (50 mg / kg, trong phúc mạc, 10 ngày) cho chuột, nồng độ carnitine tự do trong cơ tim giảm 42%, và khi dùng 150 mg / kg, giảm 70%. Nồng độ của acylcarnitine không tan trong axit trong trường hợp thứ hai giảm 84%. Ở những con chuột được giữ chế độ ăn kiêng chất béo, việc sử dụng thuốc sẽ ức chế quá trình oxy hóa của 14 axit C-palmitic lần lượt là 16% và 50% (Simkhovich B.Z. et al., 1985, 1987 và 1991; Shutenko Zh.V. et al. ., 1991 a, b;), không ảnh hưởng đến việc tăng lượng ATP và làm giảm nồng độ lactate trong cơ tim (Simkhovich B.Z. et al., 1987 a). Khi dùng cho chuột cống trắng, thuốc gần như tăng gấp đôi nồng độ FFAs trong huyết thanh mà không ảnh hưởng đến mức độ của chúng trong cơ tim, điều này rõ ràng là do sự hạn chế hấp thu của chúng từ máu. Hàm lượng triglycerid trong cơ tim có xu hướng tăng (1,25 lần), có thể được coi là phản ứng bù trừ để đáp ứng với sự dư thừa FFA trong điều kiện đương nhiên là sử dụng mildronat (Shutenko Zh.V. và cộng sự, 1988 ). Trong các thí nghiệm trên chuột bị bỏ đói, người ta đã chỉ ra rằng mildronate trong quá trình sử dụng có tác dụng kháng sinh cả trong quá trình tạo xeton phụ thuộc carnitine (đói) và trong việc hình thành các thể ketone không phụ thuộc carnitine (tải octonoate trong điều kiện ức chế mildronate của carnitine - ketogenesis phụ thuộc), trong đó axit béo chuỗi ngắn và trung bình. Những tác dụng này có thể hữu ích trong việc điều chỉnh các tình trạng bệnh lý kèm theo tăng sinh ceton (béo phì, tiểu đường) (Simkhovich BZ và cộng sự, 1987 b).
Theo Langendorf, bảo vệ tim của chuột được tưới máu, một trở ngại đối với vi phạm chức năng co bóp chỉ được ghi nhận khi sử dụng mildronate trong quá trình sử dụng. Dự phòng lâu dài mildronate với liều 50–150 mg / kg ngăn ngừa rối loạn chuyển hóa cơ tim do isadrine (tích tụ acylcarnitine, giảm hàm lượng ATP) trên cơ sở giảm nồng độ carnitine tự do thậm chí rõ rệt hơn và không có AMP và tích tụ lactate. Cùng với đó, tác động gây hại của các sản phẩm tạo màng trong quá trình hoạt hóa chuyển hóa của axit béo trên tế bào gan và tế bào cơ tim bị suy yếu, được xác nhận là do không có sự giải phóng do isadrin kích thích vào máu của CPK - MB isoform và LDH. Ở động vật bị nhồi máu cơ tim, mildronat ức chế quá trình peroxy hóa lipid trong cơ tim và hồng cầu (làm giảm mức độ liên hợp malondialdehyde, diene), làm tăng hoạt tính chống oxy hóa toàn phần, phục hồi hoạt động của Ca 2+ - Mg 2+ - ATPase, phosphatase kiềm, creatine phosphokinase, tăng cường quá trình so sánh (Boitsov V .A., 2003).
Với bản chất của tác động của mildronate lên sự chuyển hóa của FFA và carnitine, cũng như sinh hóa của cơ tim thiếu máu cục bộ, có vẻ thích hợp để sử dụng thuốc trong loại bệnh lý này (Shutenko Zh.V. et al., 1988).
Do đó, ở những con thỏ được điều trị bằng mildronate (250 mg / kg, trong màng bụng, 10 ngày), sau khi tiếp xúc với tình trạng thiếu oxy trong thời gian thở oxy ba phút, tâm nhĩ cô lập đã phát triển lực co bóp ban đầu. Ở động vật của nhóm đối chứng, lực này thấp hơn lực ban đầu trong toàn bộ thời gian quan sát (Simkhovich B.Z. et al., 1985).
Thuốc bảo vệ tim chuột được tưới máu Langendorff khỏi bị tổn thương chức năng co bóp do thiếu máu cục bộ và tiếp xúc lâu dài với axit palmitic. Đồng thời, trong quá trình tưới máu sau thiếu máu cục bộ bằng vòm miệng, sự phục hồi tốc độ thư giãn của tim của những con chuột được điều trị bằng mildronat rõ ràng hơn đáng kể trong tất cả các giai đoạn quan sát so với đối chứng. Tác dụng của thuốc chỉ được biểu hiện khi sử dụng liệu trình cho động vật và không được quan sát thấy khi tiêm trực tiếp vào nước hoa (Simkhovich B.Z. et al., 1990).
Mildronate đã xác nhận tác dụng bảo vệ tim mạch trong tổn thương cơ tim của isadrin, đây là tác dụng gần nhất về sinh bệnh học và biểu hiện của một bệnh ở người (Temnaya E.V., 1990). Sử dụng sơ bộ mildronate cho chuột ngăn ngừa rối loạn chuyển hóa cơ tim do isadrin: tích tụ acylcarnitine và giảm hàm lượng ATP trên cơ sở giảm nồng độ carnitine tự do thậm chí còn rõ rệt hơn, ngăn ngừa sự tích tụ AMP và lactate. Hàm lượng carnitine trong cơ tim dưới ảnh hưởng của liều thuốc bảo vệ tim mạch (50-150 mg / kg) giảm (70%) với sự giảm nồng độ acylcarnitine 56% và tăng nồng độ FFA trong cơ tim tăng 80% (Simkhovich B.Z. và cộng sự, 1985, 1991).
Do đó, dưới ảnh hưởng của mildronat, nồng độ FFA trong cơ tim tăng lên nhiều hơn, trong khi hàm lượng carnitine tự do bị hạn chế. Trong trường hợp này, có thể tăng cường chuyển hóa FFA ở gan, được biểu thị bằng sự giảm mức FFA trong huyết thanh. Cùng với đó, tác động gây hại của các sản phẩm màng trong quá trình hoạt hóa chuyển hóa FA trên tế bào gan và tế bào cơ tim bị suy yếu, điều này được xác nhận là do không có đồng dạng CPK-MB và LDH ở gan được kích thích bởi isadrin vào máu (Simkhovich B.Z. et al., 1986) .
So với các chất ức chế oxy hóa beta FFA khác, mildronate có một số ưu điểm. Ví dụ, không giống như oxyfenicin, thuốc không gây tích tụ FFA, triglycerid và cholesterol trong cơ tim. Việc sử dụng mildronate không kèm theo sự tích tụ acyl-CoA và acylcarnitine chuỗi dài trong tim, được cố định dưới tác dụng của các dẫn xuất axit oxiran-2-carboxylic (Simkhovich B.Z. và cộng sự, 1986).
Các nghiên cứu của chúng tôi đã xác định tác dụng có lợi của mildronate đối với sự chuyển hóa năng lượng của cơ tim của chuột bị nhồi máu cơ tim do isadrine trong giai đoạn liền sẹo (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. et al., 1990). Ở động vật mắc bệnh lý này, các rối loạn chuyển hóa được quan sát thấy, biểu hiện bằng những thay đổi đáng kể trong chuyển hóa năng lượng - giảm mức ATP, ADP và AMP, lượng adenyl nucleotide, giảm tổng hàm lượng coenzyme nicotinamide do sự giảm mức độ oxi hóa và sự gia tăng các dạng khử. Dưới ảnh hưởng của mildronate (50 mg / kg, tiêm bắp, 21 ngày), mức độ của tất cả các thành phần của hệ thống adenyl và tổng số của chúng tăng lên trong cơ tim của động vật, tỷ lệ các dạng coenzyme nicotinamide bị oxy hóa tăng lên và giảm - các dạng giảm .
Hiệu quả của mildronate trong việc ngăn ngừa rối loạn do isadrin gây ra trong chuyển hóa năng lượng cơ tim có thể được giải thích bằng sự gia tăng bù đắp quá trình đường phân do giải phóng các chất nhận proton, bằng chứng là giảm hàm lượng glucose-6-phosphate và pyruvate. Một hiệu ứng tương tự cũng xảy ra với sự giảm đáng kể nồng độ của carnitine tự do (từ 36 - 60%) (Good Y.K và cộng sự, 1995). Việc giảm sử dụng FFA dưới ảnh hưởng của mildronate đi kèm với điều kiện không độc hại bởi sự kích hoạt con đường oxy hóa succinate oxidase trong tế bào lympho chuột, được biểu hiện bằng sự gia tăng hoạt động của succinate dehydrogenase và glucose-6-phosphate dehydrogenase , và trong điều kiện thiếu oxy - bằng cách kích hoạt chủ yếu quá trình đường phân với sự gia tăng hoạt động LDH (Serebrovskaya T.V. và cộng sự, 1991). Theo các tác giả (Serebrovskaya T.V. và cộng sự, 1991), tác dụng chống độc của mildronat là do khả năng ức chế tổng hợp carnitine nội sinh và do đó ức chế quá trình oxy hóa FFA phụ thuộc carnitine, dẫn đến giảm nhu cầu oxy của mô. . Một liều đơn lẻ mildronate (40 mg / kg) cho chuột bị thiếu oxy não do nguồn gốc tuần hoàn đã làm giảm đáng kể mức độ nghiêm trọng của rối loạn thần kinh và các biểu hiện trên điện não đồ của chúng (Baranchikova N.V. et al., 1991).
Các nghiên cứu sâu hơn đã tiết lộ các đặc tính chống oxy hóa của mildronate. Người ta phát hiện ra rằng sự kích hoạt các quá trình peroxy hóa lipid trong nhồi máu cơ tim do isadrin - sự gia tăng đáng kể mức độ liên hợp diene (DC) và malondialdehyde (MDA) trong cơ tim, làm giảm tổng hoạt động chống oxy hóa (AOA) - đã được ngăn chặn một cách hiệu quả bằng cách việc quản lý mildronate. Thuốc làm giảm nồng độ DC, MDA, có liên quan đến khả năng làm giảm mức độ giảm các dạng coenzyme nicotinamide, lượng dư thừa sẽ kích thích quá trình peroxy hóa lipid. Do tác dụng ức chế của thuốc đối với sự trao đổi axit béo và các chất chuyển hóa chất tẩy độc hại màng của chúng, chỉ số AOA tăng 20%. Tăng 29% do kích hoạt quá trình peroxy hóa lipid, hàm lượng cholesterol trong máu giảm 21%.
Bình thường hóa chuyển hóa cơ tim đi kèm với động lực tích cực của hoạt động điện sinh học của tim, được biểu hiện bằng sự bình thường hóa của sóng T và đoạn S-T, sự phát triển của sóng R (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. et al., 1990).
Ở chuột bị loạn dưỡng cơ tim do adrenaline, mildronate làm giảm cường độ peroxy hóa lipid trong hồng cầu (được biểu hiện bằng sự giảm mức MDA và DC), khôi phục hoạt động của Ca 2+ -ATPase, cao hơn 11% so với hoạt động của động vật đối chứng, ức chế hoạt động của Mg 2+ -ATPase với sự giảm nhẹ hoạt động của tổng Ca 2+, Mg 2+ -ATPase (điều này đi kèm với xu hướng bình thường hóa tính thấm thụ động của màng đối với Ca 2+), ảnh hưởng đến sự phục hồi hoạt động của phosphatase kiềm, creatine phosphokinase và succinate dehydrogenase. Tác dụng được chỉ định của thuốc mạnh hơn tác dụng của chất chống oxy hóa α-tocopherol đã biết, và đi kèm với việc cải thiện tình trạng của các sợi co bóp, tăng số lượng các ty thể nguyên vẹn và tăng các quá trình phản ứng nội bào (Grushko V.S. , 1990). Bình thường hóa hoạt động của ATPase của các tế bào cơ tim, một mô hình đầy đủ là màng hồng cầu, dưới ảnh hưởng của mildronat góp phần tạo nên tâm trương đầy đủ và tạo điều kiện thuận lợi để phục hồi hoạt động chức năng của cơ tim.
Nó đã được thành lập (Radlovskaya Z.T. và cộng sự, 1990) rằng việc sử dụng thuốc cho chuột cống trắng bị bệnh phổi mãn tính không đặc hiệu (COPD) đã góp phần vào việc duy trì dự trữ histamine trong cơ tim, đặc biệt là phần liên kết của nó, vốn đã cạn kiệt trong quá trình phát triển COPD (mildronate không có đặc tính giải phóng liên quan đến hoạt chất sinh học này, bình thường hóa tỷ lệ các phần của nó). Những đặc tính này của thuốc rất quan trọng trong việc điều trị COPD, trong quá trình phát triển, có sự gia tăng lượng histamine và các chất hoạt tính sinh học khác vào máu.
Nghiên cứu thực nghiệm về tác dụng của mildronate đối với lưu lượng máu ở mạch vành (Savchuk V.I. và cộng sự, 1991) cho thấy trong một thí nghiệm cấp tính trên chó, việc đưa thuốc (0,01 - 0,06 mg / kg) vào nhánh chu vi của động mạch vành trái. động mạch tăng vận tốc thể tích lưu lượng máu vành và pO 2 trong máu xoang vành ở huyết áp tưới máu không đổi. Điều này cho thấy rằng nguyên nhân của sự gia tăng vận tốc thể tích của dòng máu vành là sự giãn nở tích cực của động mạch vành.
Nghiên cứu được thực hiện bởi Frantuzova S.B., Antonenko L.I. và Arshinnikova L.L. (1996a) trong một thí nghiệm mãn tính trên chó với mô hình suy tim phổi và tăng huyết áp tuần hoàn phổi, lần đầu tiên cho thấy rằng mildronate (50 mg / kg thể trọng, tiêm bắp trong 3 tuần) có tác dụng rõ rệt và chủ yếu trên máu lưu thông tuần hoàn phổi. Thuốc giúp loại bỏ hội chứng tăng áp động mạch phổi, giảm áp lực tâm thu (28%) và tâm trương (47%) trong động mạch phổi, cũng như tổng sức cản động mạch phổi và động mạch phổi - lần lượt là 52 và 44%. Trong điều kiện giảm sức cản mạch máu phổi, mildronate tối ưu hóa hoạt động của tâm thất phải của tim (bằng cách giảm sự quá tải của nó tới 40%). Ảnh hưởng đến giường điện dung sau mao mạch, làm hạn chế đáng kể lưu lượng máu đến tim (giảm áp lực tĩnh mạch trung tâm - CVP xuống 37%) mà không có sự thay đổi đáng chú ý trên giường điện trở trước mao mạch, và do đó hậu tải thực tế không thay đổi (giảm không đáng tin cậy tổng lực cản ngoại vi giảm 15%).
Một tính năng của hoạt động của mildronate là tác dụng co bóp tiêu cực, chủ yếu ảnh hưởng đến tuyến tụy. Dưới ảnh hưởng của thuốc, cả thông số công suất (áp suất tối đa) và tốc độ (+ dp / dt max) của hoạt động co bóp của tuyến tụy đều giảm. Sự giảm đặc tính thư giãn của tuyến tụy (-dp / dt max) chỉ ra rằng mildronate không có khả năng loại bỏ một trong những dấu hiệu sớm của suy tim - hội chứng “không hoàn toàn” thì tâm trương.
Thuốc không có ảnh hưởng đáng kể đến chức năng LV. Chức năng bơm máu của tim sau quá trình điều trị bằng dược phẩm không thay đổi đáng kể, mặc dù ở động vật được điều trị bằng mildronate, xu hướng một chiều được tiết lộ là tăng IOC (25%) và cải thiện công việc của tim (tăng cung lượng tim. 25%, LIFT - 38%).
Để nghiên cứu cơ chế của tác dụng co bóp tiêu cực của mildronat đối với cơ tim của tuyến tụy, ảnh hưởng của nó đã được nghiên cứu trong khoảng nồng độ từ 10 -7 đến 10 -4 mol / l trên các thông số chính của sự co đẳng áp của các chế phẩm được kích thích bằng điện của cơ nhú cô lập của tim chuột. Các thông số ban đầu thu được trên các cơ nhú còn nguyên vẹn được tưới bằng dung dịch Krebs (đối chứng) được lấy là 100%.
Dưới ảnh hưởng của tất cả các nồng độ được nghiên cứu của mildronat, một sự giảm đáng kể trong lực co bóp phát triển tối đa đã được thiết lập (Bảng 3). Chỉ số này đã giảm đáng kể (48%) ở nồng độ thuốc 10 -4 mol / l.
Thời gian để đạt được lực co đẳng áp tối đa (VDM) thực tế không khác với giá trị kiểm soát cả ở nồng độ tối thiểu (10 -7 mol / l) và tối đa (10 -4 mol / l) của thuốc trong dịch truyền . Chỉ ở nồng độ của nó là 10 -6 mol / l, chất chỉ thị đã giảm đáng kể (23,2%) so với ở đối chứng. Hơn nữa, chỉ ở nồng độ này (15%) thời gian bán thư giãn (SLR) giảm xuống đáng kể (Frantuzova S.B. et al., 1996 a).
Do đó, khi nghiên cứu ảnh hưởng của mildronate lên động học của sự co và giãn đẳng phương của một cơ nhú chuột cô lập, ảnh hưởng tiêu cực của nó đối với lực co được phát triển tối đa đã được thiết lập. Sự giảm các chỉ số thời gian của sự co thắt được quan sát thấy ở nồng độ của thuốc trong dịch thơm là 10 -6 mol / l. Dữ liệu thu được chỉ ra rằng mildronate có tác dụng co bóp tiêu cực trực tiếp. Điều này cho thấy lý do để xem xét việc sử dụng nó kết hợp với các chất điều chỉnh tác dụng này, đặc biệt, với các tác nhân gây ức chế tim có bản chất glycosidic và không glycoside.
Trong các thí nghiệm trên chó với mô hình suy tim phổi và tăng huyết áp tuần hoàn phổi, do Arshinnikova L.L. thực hiện trong phòng thí nghiệm của chúng tôi, cho thấy (Arshinnikova L.L., 2001) kết hợp dược liệu pháp với mildronate và strophanthin ở động vật mắc bệnh này sẽ tránh được hậu quả tiêu cực. đơn trị liệu với từng loại thuốc (loại bỏ tác dụng co bóp tiêu cực của mildronate và tăng áp lực trong động mạch phổi dưới tác dụng của strophanthin trong các điều kiện của mô hình thử nghiệm được sử dụng). Những kết quả này cho phép chúng tôi khuyến nghị sử dụng mildronate trong điều trị phức hợp suy tim phổi do SMC trong COPD, được thực hiện bằng cách sử dụng glycoside tim.
Mối quan tâm đáng kể đối với việc tìm hiểu các tính năng dược lực học của mildronate là dữ liệu về ảnh hưởng của thuốc đối với các thông số chuyển hóa năng lượng ở tim và các cơ quan quan trọng khác. Trong các thí nghiệm trên chó với mô hình LSN và SMC (xem ở trên), người ta thấy rằng mildronate, về hàm lượng của adenyl nucleotide trong các cơ quan quan trọng, có khả năng tối ưu hóa sự trao đổi chất của tâm thất phải của tim và phổi, loại bỏ sự thiếu hụt năng lượng của chúng (được phát hiện trong LSN) bằng cách tăng hàm lượng của tất cả các thành phần của hệ thống adenyl (Frantsuzova S.B. et al., 1996 b).
Đồng thời, thuốc thực tế không ảnh hưởng đến quá trình năng lượng sinh học của tâm thất trái và làm giảm đáng kể lượng macroerg trong gan.
Khả năng cao của mildronate để điều chỉnh quá trình trao đổi năng lượng của cơ tim thất phải trong LHF trong thí nghiệm có thể là do tính co mạch của nó liên quan đến tuần hoàn phổi, dẫn đến giãn mạch phổi, loại bỏ tăng áp phổi và do đó làm giảm trong mức độ quá tải thất phải. Do đó, chế độ thứ hai hoạt động ở một chế độ tối ưu hơn, trong tất cả khả năng, tăng cường các quá trình tạo năng lượng, cân bằng tái tổng hợp và phân rã của macroerg.
Có thể sự dỡ tải huyết động của phổi cũng có ảnh hưởng tích cực đến quá trình trao đổi năng lượng của chúng.
Trên mô hình màng hồng cầu, người ta cho thấy (Antonenko LI và cộng sự, 1992) việc sử dụng mildronate không có tác động tích cực đến tính thấm của màng sinh học theo sức đề kháng thẩm thấu của hồng cầu. Có một sự gia tăng hơn nữa (so với LSN) về tính thấm của tế bào dưới ảnh hưởng của thuốc này. Đặc biệt, trong dung dịch NaCl 0,5%, mức độ tan máu của hồng cầu ở chó sau khi sử dụng mildronate vượt quá mức LSN 128%, trong dung dịch 0,45% - 71% và 0,4% - 42,2%.
Việc không có tác động tích cực của mildronat lên tính thấm của màng hồng cầu khiến kết luận hợp lý là cần thiết để kết hợp mildronat với chất ổn định màng tham chiếu, chất chống oxy hóa α-tocopherol.
Khi lập mô hình suy tim cấp tính (AHF) trên mèo bằng cách làm hẹp nhánh chu vi của động mạch vành trái, người ta thấy rằng việc sử dụng sơ bộ mildronate đã ngăn chặn sự phát triển của AHF, ngăn chặn sự giảm sức co bóp của tâm thất trái, giảm ở mức độ nghiêm trọng của sự thay đổi áp suất cuối tâm trương ở tâm thất trái, phần nào làm chậm nhịp tim và giảm HA, nói chung góp phần vào việc ổn định các thông số huyết động chính (Savchuk V.I. và cộng sự, 1991).
Các đặc tính của thuốc cũng được hiển thị như một chất thích ứng để làm suy nhược cơ thể. Do đó, việc sử dụng mildronate đã làm tăng thời gian chạy của chuột trong máy chạy bộ lên 290 - 325% so với mức ban đầu. Tác động chậm trễ đối với hoạt động thể chất, gây ra bởi việc sử dụng mildronate, kéo dài đến 7 ngày và lên đến 4 ngày. được duy trì ở mức gần với mức tối đa (vượt qua các tác dụng tương tự của L- và DL-carnitine (Portugalov S.N., Maslov I.V., 1991).
Do đặc thù về cơ chế hoạt động của mildronate như một chất bảo vệ tim chuyển hóa và hiệu quả cao trong các nghiên cứu thực nghiệm, thuốc được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Ban đầu, mildronate được sử dụng như một phương tiện để tăng sức bền và thúc đẩy quá trình phục hồi sau khi gắng sức với cường độ cao. Dùng thuốc của các vận động viên tại một trại huấn luyện (chèo thuyền) đi kèm với sự gia tăng sức bền và tốc độ của quá trình phục hồi với một lượng đáng kể hoạt động thể chất, được ghi nhận bằng sự gia tăng nồng độ NEFA trong máu, chất béo trung tính, tổng số lipid, giảm trong lactate và urê cả khi nghỉ ngơi và sau khi tập luyện. Đồng thời, mức protein tổng số trong nhóm thí nghiệm tăng lên trong khi nó giảm ở nhóm đối chứng (Voronina LN, 1991).
Sự hiện diện của các đặc tính bảo vệ tim mạch và chống thiếu máu cục bộ trong mildronate đã xác định việc sử dụng nó trong phòng khám trong việc điều trị bệnh nhân bệnh tim mạch vành, đây là chủ đề của một số công trình. Do đó, đơn trị liệu bằng mildronate ở bệnh nhân đau thắt ngực do gắng sức có kèm theo tác dụng chống đau tức ngực rõ rệt, phát triển vào ngày thứ 5-7. và tối đa là 14 ngày. Đã ghi nhận sự giảm số lượng và thời gian của các cơn đau thắt ngực, giảm khó thở, giảm lượng nitroglycerin tiêu thụ hàng ngày, tác dụng hạ huyết áp vừa phải và xu hướng tăng nhịp tim khi nghỉ ngơi. Điều này dẫn đến động thái tích cực của các chỉ số đo xoắn khuẩn, so với nền của tải tiêu chuẩn, được biểu hiện bằng sự giảm tiêu thụ oxy và hoạt động co bóp của cơ tim cùng với sự gia tăng của chỉ số sau ở mức tải công suất cao hơn. như giảm chi phí oxy cho hoạt động của cơ và chỉ số chi phí năng lượng cơ tim. Những thay đổi này được kết hợp với sự giảm mức độ mất cân bằng oxy trong khi tập thể dục và sự gia tăng ngưỡng kỵ khí của công việc (Dudko V.A. et al., 1989; Sakharchuk I.I. et al., 1989).
Sau một lần tiêm mildronate ở hầu hết bệnh nhân bệnh mạch vành, cung lượng tim tăng lên do tăng thể tích đột quỵ, trong khi nhịp tim thực tế không thay đổi. Trong quá trình điều trị, các chỉ số sốc và tim giảm xuống các giá trị dưới mức bình thường, trùng hợp với sự phát triển của tác dụng chống đau thắt lưng của thuốc. Trong hầu hết các trường hợp, sau khi điều trị, tốc độ tăng thể tích máu được phát hiện, có liên quan đến đặc tính giãn mạch của mildronate (Olbinskaya L.I., Golokolenova G.M., 1990). Thuốc làm tăng khả năng chịu đựng khi tập luyện, tăng khối lượng công việc thực hiện, nhịp tim, huyết áp tâm thu khi tập luyện, trong khi huyết áp cuối cùng không thay đổi (Savchuk V.I. et al., 1991).
Các thông số chụp X quang ở bệnh nhân bệnh mạch vành mãn tính có biến chứng suy tim đã chứng minh tác dụng tích cực của mildronate đối với huyết động trung ương và ngoại vi: đột quỵ và các chỉ số tim tăng, lưu lượng máu ngoại vi giảm, OPS giảm. Trong thành phần khí của máu động mạch, có xu hướng tăng pO 2 (với giảm oxy máu ban đầu), giảm hàm lượng bicarbonat thực sự khi không có các chỉ số về động lực của lực căng CO 2. Khóa học giới thiệu về chuyển hóa nitơ bình thường hóa mildronate, cũng như các hoạt động của Ca 2+ - và Mg 2+ -ATPase. Tác dụng chống oxy hóa rõ rệt của thuốc được biểu hiện bằng sự giảm hoạt động LPO trong màng hồng cầu (Grushko V.S., 1990; Sakharchuk I.I. và cộng sự, 1990). Mildronate làm tăng số lượng hồng cầu trong máu do tăng khả năng chống lại sự tan máu do axit, dường như do sự gia tăng nhóm hồng cầu trẻ trong máu tuần hoàn, loại bỏ một số tác dụng phụ của chế phẩm nitrop (Artyukh V.P. et al., 1991; Sakharchuk I.I. và cộng sự, 1991).
Việc sử dụng mildronate trong thời gian dài của bệnh nhân CIHD góp phần làm giảm sức căng của quá trình đường phân, được thể hiện ở việc giảm hoạt động của tổng LDH, kích hoạt các quá trình hiếu khí, đồng thời tăng cường sự liên hợp của quá trình oxy hóa và phosphoryl hóa, tối ưu hóa hoạt động của enzym của các dehydrogenase của tế bào lympho (Sakharchuk I.I. và cộng sự, 1990).
Dữ liệu theo dõi khẳng định hiệu quả cao của thuốc như một chất bảo vệ tim mạch, làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim tái phát xuống 9,2 lần so với những bệnh nhân được điều trị bằng dược phẩm truyền thống (Sakharchuk II và cộng sự, 1990).
Việc chỉ định mildronate cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim trong giai đoạn phục hồi chức năng điều dưỡng dựa trên nền tảng của liệu pháp truyền thống (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. và cộng sự, 1990) đã làm giảm đáng kể mức cholesterol trong máu, cholesterol trong β-lipoprotein và chỉ số xơ vữa, tăng oxy hóa và giảm các dạng giảm coenzyme nicotinamide, giảm nhẹ các sản phẩm peroxy hóa lipid sơ cấp và thứ cấp và tăng khả năng bảo vệ chống oxy hóa, tương quan với động lực tích cực của các biểu hiện lâm sàng. Những tác dụng tích cực này đã được tăng cường đáng kể nhờ sự kết hợp của mildronate và α-tocopherol, việc sử dụng chung dẫn đến sự tổng hợp các tác dụng dựa trên tác dụng bổ sung của thuốc trên các liên kết khác nhau của cơ chế bệnh sinh. Phương pháp điều trị bằng dược phẩm này có hiệu quả cao, bình thường hóa năng lượng và chuyển hóa lipid của cơ tim, cải thiện tình trạng thiếu máu và giảm mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện thiếu máu cục bộ ở cơ tim, có tác dụng hữu ích đối với quá trình liền sẹo. Về mặt lâm sàng, điều này được biểu hiện bằng sự cải thiện đáng kể về tình trạng chung của bệnh nhân, lĩnh vực tâm lý-tình cảm, sức sống của họ, giảm tiêu thụ nitroglycerin hàng ngày, tăng khả năng chịu tập thể dục, động lực tích cực của các thông số điện tâm đồ (Dark E.V., 1990; Dark E.V. và cộng sự, 1990).
Đặc biệt quan tâm là các đặc tính của mildronate như một chất điều hòa miễn dịch. Vì vậy, ở bệnh nhân CIHD, sau một đợt điều trị bằng thuốc, các chỉ số chính của tế bào (tổng giá trị của hệ thống T và tỷ lệ giữa quần thể T-helper và T-ức chế) và miễn dịch dịch thể (mức độ của a-globulin, phức hợp tuần hoàn, hiệu giá của kháng thể kháng cơ tim) được bình thường hóa (Dark E. V., 1990).
Trong những năm gần đây, một số công bố đáng kể đã xuất hiện khẳng định hiệu quả lâm sàng của mildronate trong suy tim mãn tính (CHF) ở bệnh nhân IHD, suy tim mãn tính ở bệnh nhân giai đoạn đầu sau nhồi máu, có cơn đau thắt ngực ổn định, v.v.
Một hướng hiện đại và đầy hứa hẹn trong điều trị CHF là sử dụng các loại thuốc không có tác dụng co bóp trực tiếp, có tác dụng bảo vệ tế bào và chuyển hóa trực tiếp ở cấp độ tế bào và góp phần tăng hiệu quả hoạt động của cơ tim bằng cách tối ưu hóa ATP. tổng hợp trong ty thể của tế bào cơ tim với tiêu thụ oxy ít hơn.
Là một phần của nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng với giả dược, song song, ngẫu nhiên, hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của mildronate được nghiên cứu so với digoxin ở 120 bệnh nhân suy tim chức năng loại II chống lại các dạng bệnh tim mạch vành mãn tính (Karpov R.S. và cộng sự, 2000; Scarda I. và cộng sự, 2001). So với giả dược, dựa trên nền tảng điều trị bằng mildronate (1 - 1,5 g / ngày), đánh giá chung về hiệu quả lâm sàng tăng (42%), hoạt động co bóp của tâm thất trái tăng, hoạt động thể chất tăng (tăng trong thời gian tải giảm 34% và khối lượng công việc thực hiện - giảm 47%), ở 78% bệnh nhân, mức suy tim chức năng giảm. Ở những bệnh nhân có giá trị phân suất tống máu (EF) và thể tích máu phút (MBV) ban đầu thấp, mildronate có tác dụng bình thường hóa các thông số này. Đặc trưng, sự gia tăng khả năng chịu tập thể dục được quan sát thấy trong vòng 2-4 tuần sau khi kết thúc đợt điều trị bằng mildronate, điều này không được ghi nhận trong trường hợp ngừng điều trị bằng digoxin. Ngược lại với digoxin, trong ứng dụng của 29% bệnh nhân khi tập thể dục bằng xe đạp cao điểm đã trải qua cơn đau thắt ngực và thay đổi thiếu máu cục bộ trong đoạn ST, ở những bệnh nhân được điều trị bằng mildronate, những tác dụng tiêu cực này không được phát hiện. Ngoài ra, ở ít nhất 70% bệnh nhân, số lượng ngoại tâm thu giảm từ 50% trở lên. Dữ liệu tương tự thu được trong các nghiên cứu đặc biệt về việc sử dụng mildronate trong điều trị phức tạp của suy tim (nhóm chức năng II-IV theo phân loại NYHA), phát triển do bệnh tim mạch vành (Vizir V.A., 2001). Tất cả bệnh nhân (80) được điều trị theo khuyến nghị của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu, bao gồm enalapril (5-20 mg / ngày), furosemide (120-880 mg / tuần), kardiket (60-120 mg / ngày) và digoxin (0,25 - 0,5 mg / ngày). Sau khi ổn định tình trạng lâm sàng của một nửa số bệnh nhân, mildronate được thêm vào liệu pháp tiêu chuẩn với liều hàng ngày 500 mg đường uống, và điều trị ở cả hai nhóm được tiếp tục trong 4 tuần nữa. Đồng thời, người ta thấy rằng mildronate đã cải thiện 10% kết quả của liệu pháp cổ điển theo tiêu chí chuyển bệnh nhân sang nhóm chức năng thấp hơn theo NYHA (57,5% ở nhóm mildronate so với 47,5% ở liệu pháp cơ bản nhóm), và cũng góp phần làm giảm đáng kể thể tích cuối tâm thu (KSO). Hiệu ứng này đi kèm với việc bình thường hóa hàm lượng ATP ban đầu bị giảm trong hồng cầu và số lượng adenyl nucleotide, điều này không được quan sát thấy ở bệnh nhân của nhóm chứng. Có sự gia tăng phân suất tống máu và quãng đường di chuyển trong vòng 6 phút cùng với sự giảm mức độ khó chịu, được đánh giá trên thang điểm Borg.
Theo Statsenko M.E. et al. (2005), dựa trên một nghiên cứu trên 96 bệnh nhân nhồi máu cơ tim phức tạp do CHF, việc đưa mildronate vào phác đồ điều trị có tác động tích cực đến trạng thái chức năng của bệnh nhân (tăng sức mạnh của tải thực hiện, giảm đáng kể số cơn đau thắt ngực), một số chỉ số về chuyển hóa của cơ tim và tình trạng chức năng của thận. Ở những bệnh nhân cao tuổi bị bệnh mạch vành (117 bệnh nhân ở cả hai giới) dùng mildronate trong 12 tuần, mức độ sản phẩm peroxy hóa lipid trong LDL giảm 33% và tăng khả năng chống lại quá trình oxy hóa của LDL lên 26%. . Đồng thời, sự gia tăng nồng độ các chất chuyển hóa NO trung bình 1,4 lần được ghi nhận trong máu của bệnh nhân, mặc dù chúng không cho thấy những thay đổi đáng kể trong hồ sơ lipid máu (cholesterol toàn phần, TG, HDL, LDL) ( Shabalkin A.V. và cộng sự, 2006).
Nó được chỉ ra rằng ở những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành phức tạp bởi CHF I-III phân loại chức năng theo NYHA, những người đã nhận được mildronate trong quá trình tập luyện thể chất được thực hiện trong giai đoạn phục hồi chức năng tĩnh, thuốc (vào thời điểm bệnh nhân xuất viện) tăng đáng kể tốc độ của bài kiểm tra với sáu phút đi bộ. Tốc độ đi bộ cao hơn đáng kể đạt được trong các buổi huấn luyện, có xu hướng tăng thời lượng và khoảng cách đi bộ trong thời gian này (Nedoshivin A.O. et al., 2001).
Việc sử dụng mildronate ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định (IHD: đau thắt ngực gắng sức I-III FC) dựa trên nền tảng của liệu pháp chống đau thắt ngực tiêu chuẩn (thuốc chẹn β, nitrat) đã dẫn đến sự cải thiện cả các thông số chủ quan và khách quan. Sự giảm thiếu máu cục bộ cơ tim đã được ghi nhận theo phương pháp chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn photon của cơ tim (SPECT) và phương pháp đo xe đạp (VEM), cho phép các nhà nghiên cứu (Sergienko I.V. et al., 2005) nói về chống thiếu máu cục bộ và chống tác dụng đau thắt ngực của thuốc. Sự gia tăng đáng kể tưới máu cơ tim, do sử dụng mildronate, chỉ được ghi nhận trong một bài kiểm tra căng thẳng, tức là thiếu máu cục bộ do căng thẳng giảm, trong khi mildronate không ảnh hưởng đến khiếm khuyết tưới máu ổn định.
Việc xác định tác động tích cực của mildronate đối với tưới máu cơ tim dường như rất quan trọng (Sergienko I.V. và cộng sự, 2005). Các tác giả tin rằng vì mildronat không làm tăng lưu lượng máu cơ tim, ảnh hưởng của nó đối với tưới máu có thể được giải thích bằng giả thiết rằng sự gia tăng sản xuất ATP dưới ảnh hưởng của mildronat dẫn đến tăng hấp thu 99m Tc-MIBI (methoxyisobutylisonitrile) bằng cách tế bào cơ tim (theo nghiên cứu vùng khiếm khuyết tưới máu và độ sâu của nó bằng phương pháp SPECT).
Mối quan tâm đáng kể để hiểu dược lực học lâm sàng của mildronate là dữ liệu về việc sử dụng thuốc để tăng hiệu quả điều trị nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường, được thể hiện một cách thuyết phục trên một nhóm lớn bệnh nhân (Ushakov O.V., 2007) , cũng như ở những người đã bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ (Vinnichuk S. .M., 1991).
Để hiểu tác dụng của mildronate như một chất điều biến một số cơ chế nội sinh của bảo vệ tim, một nghiên cứu đã được thực hiện về cơ chế phân tử hoạt động của nó ở cấp độ các tầng tín hiệu tế bào phổ quát - adenylate cyclase và polyphosphoinositide huy động canxi (ký hiệu C 1 và C 2, tương ứng). Chúng tôi (Frantuzova S.B. và cộng sự, 2002) đã nghiên cứu ảnh hưởng của mildronate đối với các phản ứng, bao gồm kết tập tiểu cầu, một số loại hoạt động nhất định của tế bào có năng lực miễn dịch, tính di động của bạch cầu đa nhân, hoạt động của dòng enzym oxy hóa axit arachidonic và sự giải phóng sau đó của các sản phẩm từ tế bào, cũng như hoạt động co bóp của cơ trơn. Những cách tiếp cận này phản ánh đầy đủ sự cân bằng của các hoạt động C 1 và C 2 (Kukhar VP và cộng sự, 1991).
Nghiên cứu về mildronate như một chất điều biến tiềm năng các đặc tính lưu biến của máu cho thấy khi tiểu cầu chuột bị kích thích với thrombin, mildronate biểu hiện, mặc dù phụ thuộc vào liều lượng, nhưng tác dụng ức chế không đáng kể. Mức độ giảm tốc độ tập hợp thực tế trùng khớp với dữ liệu về nifedipine chẹn kênh Ca 2+ (Nirop M. và cộng sự, 1988). Điều này có thể chỉ ra danh tính của các điểm hoạt động của thuốc. Có thể tác dụng của mildronate có liên quan đến tác dụng của nó trên kênh Ca 2+ của tiểu cầu, được biết là đóng một vai trò quan trọng trong tác dụng kích hoạt thrombin trên tế bào.
Tác dụng của mildronate đối với sự kết tập tiểu cầu của thỏ do ADP gây ra khác biệt đáng kể so với tác động của kết tập tiểu cầu ở chuột do thrombin gây ra. Đặc điểm là ở một nồng độ đủ thấp, thuốc thực tế không có tác dụng. Đồng thời, ở nồng độ cao nhất được thử nghiệm (1x10 -4 mol / dm 3) mildronat có tác dụng đối kháng mạnh mẽ. Một sự thay đổi trong quá trình truyền ánh sáng của sự huyền phù của các tiểu cầu, do sự tập hợp của chúng dưới ảnh hưởng của ADP, và sự thay đổi trong quá trình này dưới ảnh hưởng của mildronate đã được thiết lập. Cùng với việc giảm tốc độ tập hợp, thuốc làm giảm độ lớn của bước truyền ánh sáng ban đầu liên quan đến sự thay đổi hình dạng của tế bào.
Người ta đã biết rằng thuốc chẹn kênh Ca dihydropyridine có thể ức chế sự kết tập tiểu cầu do hoạt hóa các thụ thể α2-adrenergic. Có thể ngay cả trong trường hợp sử dụng mildronate, nó vẫn tương tác với một số mục tiêu khác ngoài kênh Ca 2+. Mặt khác, có thể mildronate vừa là chất ngăn chặn sự xâm nhập của Ca +2 vào tiểu cầu vừa là chất ức chế mạnh các liên kết khác trong chuỗi dẫn truyền tín hiệu, điều này phân biệt nó với một số chất chẹn kênh Ca 2+ “tinh khiết” như một chất ức chế hoạt động chức năng hiệu quả hơn.
Hoạt tính điều hòa miễn dịch của mildronate được nghiên cứu trên mô hình hình thành hoa thị của tế bào lympho T của chuột với hồng cầu ram. Theo kết quả thu được, mildronate có tác dụng ức chế miễn dịch rõ rệt. Hiệu quả tối đa được quan sát thấy ở nồng độ mildronate 1 x 10-6 mol / dm 3 (giảm 48% số lượng tế bào hình thành hoa thị so với đối chứng); đồng thời, ở nồng độ 1 x 10-5 và 1 x 10-8 mol / dm 3, chỉ số này vẫn khá cao (tương ứng là 42 và 35%).
Sự gia tăng hoạt động ức chế với sự giảm nồng độ của mildronate có thể cho thấy sự phức tạp của các cơ chế tạo nên tác dụng ức chế miễn dịch của thuốc. Thực tế này chỉ ra hiệu ứng đa hướng của mildronate trong các con đường tín hiệu tế bào, vì ở các nồng độ khác nhau, mục tiêu chính có thể khác nhau, bao gồm cả nội bào, các phần tử của các con đường này, về mặt định lượng ảnh hưởng đến hiệu quả truyền tín hiệu trong khi vẫn duy trì hướng chung về chất hiệu ứng.
Khả năng của mildronate ảnh hưởng đến hoạt động cơ bản của hệ thống tín hiệu của bạch cầu được đánh giá trên mô hình hóa chất của các tế bào này, và tác dụng của thuốc trong các điều kiện truyền tín hiệu bên ngoài qua C2 được đánh giá trên mô hình điều hòa hóa học được kích thích bởi fMLP - formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin. Kết quả thu được chỉ ra rằng mildronate có tác dụng ức chế rõ rệt đối với cả tính di động không được kích thích và kích thích của bạch cầu đa nhân trung tính (PMNL). Trong trường hợp này, tác dụng tối đa đạt được ở nồng độ thuốc 1 x 10 -7 mol / dm 3 (giảm hiệu ứng hóa học và phản ứng hóa học lần lượt là 79 và 53%).
Các nghiên cứu về ảnh hưởng của mildronate đối với sự giải phóng leukotriene (LT) C4 từ các đại thực bào của dịch tiết phúc mạc của chuột cho thấy rằng thuốc chỉ ở nồng độ cao nhất được thử nghiệm (1x10 -5 mol / dm 3) làm giảm sự giải phóng LTS4 từ đại thực bào tăng 38% (Bảng 8). Thực tế này, có vẻ là rất quan trọng, cho thấy sự ức chế sinh tổng hợp LTC4 từ axit arachidonic nội sinh bởi mildronat, vì rất khó để giả định rằng sự giảm giải phóng LTC4 quan sát được chỉ là do giảm tốc độ vận chuyển của nó qua màng tế bào.
Do đó, dữ liệu thực nghiệm có thể xác định một điểm tác dụng khác của mildronate trong C2, đó là sự trao đổi arachidonate dọc theo con đường lipoxygenase.
Nói chung, kết quả của những nghiên cứu này chỉ ra rằng mildronate là đại diện của một nhóm tác nhân dược lý - chất ức chế hệ thống tín hiệu tế bào polyphosphoinositide với tác dụng đa hướng rõ rệt. Điều này cho thấy rằng tác dụng chuyển hóa trực tiếp của mildronate, đặc biệt là tác dụng của nó đối với chuyển hóa lipid, có thể được trung gian bởi hoạt động "truyền tín hiệu" của thuốc, vì việc kiểm soát chuyển hóa lipid bằng hệ thống tín hiệu tế bào là một thực tế được thừa nhận chung.