Hiện nay, đại đa số các nhà giải phẫu bệnh cho rằng điểm khởi đầu cho sự phát triển của xơ vữa mạch máu là do tổn thương (bong vảy) của lớp nội mạc mạch máu. Các yếu tố gây hại chính được thể hiện trong hình.

Các yếu tố căn nguyên chính gây tổn thương lớp nội mạc mạch máu

Tăng huyết áp là một yếu tố mạnh mẽ làm tổn thương lớp nội mạc mạch máu, đặc biệt là ở những nơi phân nhánh của chúng. Hiện tượng này được minh họa rõ ràng trong hình bên dưới.

Vai trò của tăng huyết áp trong tổn thương nội mô mạch máu

Trong phần "a" huyết áp là cao nhất, ứng suất cắt là tối đa. Tại đây xảy ra sự phá hủy các tế bào nội mô và sự bong tróc của chúng (sự bong tróc) khỏi bề mặt của mạch. Trong phần "b" huyết áp là thấp nhất. Tổn thương nội mô ở những vùng này không xảy ra. Như bạn đã biết, tăng huyết áp và xơ vữa động mạch là hai quá trình bệnh lý có liên quan mật thiết với nhau, hay nói chính xác hơn là góp phần tạo nên sự phát triển của nhau.

Mối quan hệ giữa hút thuốc và xơ vữa động mạch đã được biết đến từ lâu. Ngoài các yếu tố proatherosclerotic liên quan đến hút thuốc được thể hiện trong hình, cần lưu ý rằng nhiều cytokine, chất kích hoạt gây viêm, được sản xuất mạnh ở những người hút thuốc. Như vậy, một cách gián tiếp, hút thuốc lá góp phần duy trì quá trình viêm tại các vị trí tổn thương nội mạc mạch máu.

Tác động có thể có đối với tổn thương nội mô và sự phát triển của xơ vữa động mạch của một số tác nhân truyền nhiễm đã được đề cập. Cần nói thêm rằng các kháng nguyên của vi khuẩn và vi rút đã xâm nhập vào tế bào nội mô và tế bào cơ trơn góp phần kích hoạt các yếu tố miễn dịch tế bào và dịch thể tương ứng, do đó, kích thích và duy trì quá trình viêm.

Trong phần của bài giảng dành cho lịch sử nghiên cứu chứng xơ vữa động mạch, vai trò của homocysteine ​​(chính xác hơn là hyperhomocysteinemia) trong sự phát triển của xơ vữa động mạch đã được mô tả. Yếu tố gây hại chính của tăng phospho máu là sự gia tăng đáng kể trong việc hình thành các gốc tự do. Liên quan đến lớp nội mạc mạch máu, yếu tố này chắc chắn gây tổn hại.

Bạn cũng có thể tìm thấy thông tin quan tâm trong công cụ tìm kiếm khoa học Otvety.Online. Sử dụng biểu mẫu tìm kiếm:

Tìm hiểu thêm về chủ đề Tổn thương nội mạc mạch máu - yếu tố kích hoạt sự phát triển của xơ vữa động mạch:

1. 1. Các dạng tổn thương tế bào không đặc hiệu, các dạng và cơ chế phát triển của chúng.
2. Tăng huyết khối liên quan đến sự gia tăng hoạt động của tiểu cầu và tổn thương thành mạch.
3. Từ lịch sử nghiên cứu bệnh xơ vữa động mạch. Các lý thuyết về xơ vữa động mạch
4. Cơ chế chảy máu liên quan đến tiểu cầu (giảm tiểu cầu và bệnh giảm tiểu cầu) và thành mạch.

H Nguyên nhân nào gây ra sự phát triển của hội chứng chuyển hóa và kháng insulin (IR) của các mô? Mối quan hệ giữa IR và sự tiến triển của xơ vữa động mạch là gì? Những câu hỏi này vẫn chưa nhận được câu trả lời rõ ràng. Người ta cho rằng khiếm khuyết cơ bản của sự phát triển IR là rối loạn chức năng của các tế bào nội mô mạch máu.

Nội mạc mạch máu là một mô hoạt động mạnh về nội tiết tố, có điều kiện được gọi là tuyến nội tiết lớn nhất của con người. Nếu tất cả các tế bào nội mô được phân lập khỏi cơ thể, trọng lượng của chúng sẽ xấp xỉ 2 kg và tổng chiều dài khoảng 7 km. Vị trí độc đáo của các tế bào nội mô ở ranh giới giữa máu tuần hoàn và các mô khiến chúng trở nên dễ bị tổn thương nhất trước các yếu tố gây bệnh khác nhau trong hệ thống và tuần hoàn mô. Chính những tế bào này là cơ quan đầu tiên gặp các gốc tự do phản ứng, với lipoprotein tỷ trọng thấp bị oxy hóa, tăng cholesterol máu, với áp suất thủy tĩnh cao bên trong các mạch được lót bởi chúng (với tăng huyết áp động mạch), với tăng đường huyết (với đái tháo đường). Tất cả những yếu tố này dẫn đến tổn thương nội mạc mạch máu, rối loạn chức năng của nội mạc như một cơ quan nội tiết, và làm tăng nhanh sự phát triển của bệnh mạch và xơ vữa động mạch. Danh sách các chức năng nội mô và các rối loạn của chúng được liệt kê trong Bảng 1.

Tái cấu trúc chức năng của nội mạc dưới tác động của các yếu tố bệnh lý trải qua một số giai đoạn:

Tôi sân khấu - tăng hoạt động tổng hợp của các tế bào nội mô, nội mô hoạt động như một “máy sinh tổng hợp”.

Giai đoạn II - vi phạm sự bài tiết cân bằng của các yếu tố điều chỉnh trương lực mạch máu, hệ thống cầm máu, các quá trình tương tác giữa các tế bào. Ở giai đoạn này, chức năng rào cản tự nhiên của nội mô bị phá vỡ và tính thấm của nó đối với các thành phần huyết tương khác nhau tăng lên.

Giai đoạn III - sự suy giảm nội mô, kèm theo sự chết của tế bào và quá trình tái tạo nội mô diễn ra chậm chạp.

Trong tất cả các yếu tố được tổng hợp bởi nội mô, vai trò “điều hòa” các chức năng chính của nội mạc thuộc về yếu tố thư giãn nội mô hay còn gọi là nitric oxide (NO). Chính hợp chất này điều chỉnh hoạt động và trình tự “phóng thích” của tất cả các chất hoạt tính sinh học khác được tạo ra bởi nội mô. Nitric oxide không chỉ gây giãn mạch mà còn ngăn chặn sự tăng sinh của các tế bào cơ trơn, ngăn cản sự kết dính của các tế bào máu và có đặc tính chống kết tập tiểu cầu. Như vậy, oxit nitric là yếu tố cơ bản của hoạt động kháng phong.

Thật không may, chính chức năng sản xuất NO của nội mạc lại là nơi dễ bị tổn thương nhất. Lý do cho điều này là tính không ổn định cao của phân tử NO, bản chất của nó là một gốc tự do. Kết quả là, tác dụng chống thời tiết thuận lợi của NO bị san bằng và nhường chỗ cho tác dụng gây xơ vữa độc hại của các yếu tố khác của lớp nội mạc bị tổn thương.

Hiện nay Có hai quan điểm về nguyên nhân gây bệnh màng trong trong hội chứng chuyển hóa. . Những người ủng hộ giả thuyết đầu tiên cho rằng rối loạn chức năng nội mô là thứ phát sau IR hiện tại, tức là là hệ quả của những yếu tố đặc trưng cho trạng thái IR - tăng đường huyết, tăng huyết áp động mạch, rối loạn lipid máu. Tăng đường huyết trong tế bào nội mô sẽ kích hoạt enzym protein kinase-C, làm tăng tính thấm của tế bào mạch máu đối với protein và phá vỡ quá trình giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc. Ngoài ra, tăng đường huyết kích hoạt quá trình peroxy hóa, các sản phẩm của quá trình này ức chế chức năng giãn mạch của nội mạc. Trong tăng huyết áp động mạch, áp lực cơ học tăng lên thành mạch máu dẫn đến phá vỡ cấu trúc của tế bào nội mô, tăng tính thấm của chúng với albumin, tăng tiết endothelin-1 gây co mạch và tái tạo thành mạch máu. tàu thuyền. Rối loạn lipid máu làm tăng biểu hiện của các phân tử kết dính trên bề mặt tế bào nội mô, làm phát sinh các mảng xơ vữa. Vì vậy, tất cả các điều kiện trên, bằng cách tăng tính thấm của nội mạc, sự biểu hiện của các phân tử kết dính, làm giảm sự giãn nở phụ thuộc vào nội mạc của các mạch máu, góp phần vào sự tiến triển của xơ vữa.

Những người ủng hộ giả thuyết khác cho rằng rối loạn chức năng nội mô không phải là hậu quả, mà là nguyên nhân của sự phát triển của IR và các tình trạng liên quan (tăng đường huyết, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu). Thật vậy, để liên kết với các thụ thể của nó, insulin phải vượt qua nội mô và đi vào khoảng gian bào. Trong trường hợp khiếm khuyết nguyên phát trong tế bào nội mô, quá trình vận chuyển insulin qua nội mô bị suy giảm. Do đó, một điều kiện IR có thể phát triển. Trong trường hợp này, IR sẽ là thứ phát sau bệnh nội mô (Hình 1).

Cơm. 1. Vai trò có thể có của rối loạn chức năng nội mô trong sự phát triển của hội chứng kháng insulin

Để chứng minh quan điểm này, cần phải kiểm tra trạng thái của nội mạc trước khi bắt đầu xuất hiện các triệu chứng của IR, tức là. ở những người có nguy cơ cao phát triển hội chứng chuyển hóa. Có lẽ trẻ sinh ra nhẹ cân (dưới 2,5 kg) có nguy cơ cao mắc hội chứng IR. Chính ở những đứa trẻ này, sau này khi trưởng thành, tất cả các dấu hiệu của hội chứng chuyển hóa đều xuất hiện. Điều này được cho là do không đủ mao mạch trong tử cung của các mô và cơ quan đang phát triển, bao gồm tuyến tụy, thận và cơ xương. Khi kiểm tra trẻ em từ 9-11 tuổi, sinh ra nhẹ cân, người ta thấy giảm đáng kể sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô và mức độ thấp của phần lipoprotein mật độ cao chống xơ vữa, mặc dù không có các dấu hiệu khác của IR. Nghiên cứu này cho thấy rằng, thực sự, bệnh nội mô là nguyên nhân liên quan đến IR.

Cho đến nay, vẫn chưa có đủ dữ liệu ủng hộ vai trò chính hoặc phụ của bệnh nội mô trong nguồn gốc của IR. Đồng thời, không thể phủ nhận rằng rằng rối loạn chức năng nội mô là liên kết đầu tiên trong sự phát triển của xơ vữa động mạch liên quan đến hội chứng IR . Do đó, việc tìm kiếm các phương án điều trị để phục hồi chức năng nội mô bị suy giảm vẫn là triển vọng nhất trong việc phòng ngừa và điều trị xơ vữa động mạch. Tất cả các tình trạng có trong khái niệm hội chứng chuyển hóa (tăng đường huyết, tăng huyết áp động mạch, tăng cholesterol máu) đều làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn chức năng của tế bào nội mô. Do đó, việc loại bỏ (hoặc hiệu chỉnh) các yếu tố này chắc chắn sẽ cải thiện chức năng của lớp nội mạc. Các chất chống oxy hóa giúp loại bỏ tác hại của stress oxy hóa đối với các tế bào mạch máu, cũng như các loại thuốc làm tăng sản xuất oxit nitric nội sinh (NO), chẳng hạn như L-arginine, vẫn là những loại thuốc đầy hứa hẹn giúp cải thiện chức năng nội mô.

Bảng 2 liệt kê các loại thuốc đã được chứng minh là chống xơ vữa bằng cách cải thiện chức năng nội mô. Chúng bao gồm: statin ( simvastatin ), thuốc ức chế men chuyển (đặc biệt, enalapril ), chất chống oxy hóa, L-arginine, estrogen.

Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng để xác định mối liên hệ chính trong sự phát triển của IR đang được tiến hành. Đồng thời, có một cuộc tìm kiếm các loại thuốc có thể bình thường hóa và cân bằng các chức năng của nội mạc trong các biểu hiện khác nhau của hội chứng kháng insulin. Hiện nay, đã trở nên khá rõ ràng rằng thuốc này hoặc thuốc kia chỉ có thể có tác dụng kháng tiết và ngăn ngừa sự phát triển của các bệnh tim mạch nếu nó trực tiếp hoặc gián tiếp khôi phục chức năng bình thường của tế bào nội mô.

Simvastatin -

Zokor (tên thương mại)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Enalapril -

Vero-enalapril (tên thương mại)

(Veropharm CJSC)

Vi phạm trạng thái chức năng của nội mạc mạch máu trong điều kiện lâm sàng có thể được chẩn đoán bằng các dấu hiệu sinh hóa và chức năng. Các dấu hiệu sinh hóa của nội mạc bị tổn thương bao gồm sự gia tăng nồng độ trong máu của các chất có hoạt tính sinh học được tổng hợp bởi nội mạc hoặc biểu hiện trên bề mặt của nó.

Điều quan trọng nhất trong số đó:

yếu tố von Willebrand;

Nội mạc-1;

Các phân tử kết dính (E-selectin, P-selectin, VCAM-1, v.v.);

Chất hoạt hóa plasminogen mô;

Thrombomodulin;

Fibronectin.

Yếu tố Willebrand (vWf) là một glycoprotein được tổng hợp bởi các tế bào nội mô mạch máu. Nồng độ của nó trong huyết tương bình thường không vượt quá 10 µg / ml. Yếu tố von Willebrand cần thiết cho hoạt động bình thường của yếu tố VIII trong quá trình đông máu. Một chức năng quan trọng khác của yếu tố VIII là hình thành các tập hợp tiểu cầu tại các vị trí nội mạc bị tổn thương. Trong những trường hợp này, vWf liên kết với nội mô và các cầu nối hình thành giữa bề mặt của nội mô và tiểu cầu. Tầm quan trọng của vWf trong việc điều hòa hệ thống cầm máu cũng được khẳng định bởi thực tế là với sự suy giảm hoặc rối loạn chức năng bẩm sinh của protein này, một căn bệnh thường được quan sát thấy sẽ phát triển - bệnh von Willebrand. Một số nghiên cứu tiền cứu được thực hiện trong những năm gần đây đã chỉ ra rằng mức vWf cao ở những người có bệnh lý tim mạch có thể quan trọng để dự đoán khả năng nhồi máu cơ tim và tử vong. Người ta tin rằng mức độ vWf phản ánh mức độ tổn thương của lớp nội mạc mạch máu. Vopei và cộng sự. là những người đầu tiên đề xuất xác định mức vWf trong huyết tương để đánh giá mức độ tổn thương của lớp nội mạc mạch máu. Giả thuyết do họ đưa ra dựa trên thực tế là ở những bệnh nhân bị xơ vữa động mạch chi hoặc nhiễm khuẩn huyết, mức độ vWf tăng lên phản ánh trực tiếp mức độ tổn thương mạch máu. Các nghiên cứu tiếp theo đã chỉ ra sự gia tăng mức độ vWf trong các tình trạng lâm sàng khác nhau với tổn thương tế bào nội mô và sự tiếp xúc của lớp dưới nội mô (trong tăng huyết áp, suy thận cấp và mãn tính, DN và viêm mạch máu).

Dữ liệu thu được tại Khoa Bệnh thận thuộc Trung tâm Nghiên cứu Nhà nước của Viện Hàn lâm Khoa học Y khoa Nga chỉ ra rằng khi mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp và tổn thương thận do đái tháo đường tăng lên, nồng độ vWf trong huyết tương tăng lên, điều này cho thấy nội mô mạch máu bị tổn thương nghiêm trọng. (Hình 5.3).

Endotepin-l. Năm 1988 M. Yanagisawa et al. đặc trưng cho một chất co mạch có nguồn gốc nội mô là một peptit bao gồm 21 gốc axit amin và được đặt tên là endothelin. Các nghiên cứu sâu hơn đã chỉ ra rằng có một họ nội mô bao gồm ít nhất 4 peptit endothelin có cấu trúc hóa học tương tự. Hiện đang nghiên cứu

về cấu trúc hóa học của endothelin-1, endothelin-2 và endothelin-3. Hầu hết (lên đến 70-75%) endothelin-1 được tiết ra bởi các tế bào nội mô theo hướng của các tế bào cơ trơn của thành mạch. Sự liên kết của endothelin-1 với các thụ thể cụ thể trên màng tế bào cơ trơn dẫn đến sự co lại của chúng và cuối cùng dẫn đến sự co mạch. Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng nội mô in vivo là yếu tố co mạch mạnh nhất được biết đến hiện nay.

Trong một nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Nghiên cứu Nhà nước của Viện Hàn lâm Khoa học Y tế Nga, chúng tôi đã chỉ ra rằng ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, nồng độ endothelin-1 tăng lên khi mức độ nghiêm trọng của DN và AH tăng (Hình 5.4).

các phân tử kết dính. Các dạng phân tử kết dính hòa tan trong huyết thanh là dấu hiệu của nội mô hoạt hóa và bạch cầu (Adams, 1994). Các phân tử kết dính thuộc họ selectin và globulin miễn dịch (E-selectin, phân tử gian bào - ICAM-1, -2, -3 và phân tử kết dính bề mặt - VCAM-1) có ý nghĩa chẩn đoán lớn nhất.

E-selectin, hoặc ELAM-1 (Eng. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) là một phân tử kết dính được tìm thấy trên các tế bào nội mô. Dưới tác động của các yếu tố gây hại, nội mô hoạt hóa tổng hợp và biểu hiện phân tử này, tạo tiền đề cho sự tương tác tiếp theo của thụ thể, được thực hiện trong sự kết dính của bạch cầu và tiểu cầu với sự phát triển của máu ứ.

ICAM-1 (tiếng Anh Intercellular Adhesion Molecule, CD54) là một phân tử kết dính của các tế bào tạo máu và không tạo máu. Tăng cường

sự biểu hiện của phân tử này bị ảnh hưởng bởi IL-2, yếu tố hoại tử khối u a. ICAM-1 có thể tồn tại ở dạng liên kết màng và hòa tan (huyết thanh) (sICAM-1). Chất sau xuất hiện trong huyết thanh do kết quả của quá trình phân giải protein và bong vảy ICAM-1 khỏi màng tế bào dương tính với ICAM-1. Lượng sICAM-1 trong huyết thanh tương quan với mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện lâm sàng của bệnh và có thể là dấu hiệu của hoạt động của quá trình.

VCAM-1 (Eng. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) là một phân tử kết dính tế bào mạch máu được thể hiện trên bề mặt của nội mô hoạt hóa và các loại tế bào khác. Sự xuất hiện của dạng sVCAM-I có hoạt tính sinh học hòa tan trong huyết thanh cũng có thể xảy ra do quá trình phân giải protein và phản ánh hoạt động của quá trình.

Các phân tử kết dính được liệt kê (E-selectin, ICAM-1 và VCAM-1) được coi là các dấu hiệu chính có thể phản ánh quá trình hoạt hóa tế bào nội mô và bạch cầu.

Sự gia tăng các biến chứng vi mạch và tăng huyết áp trong ĐMT kèm theo sự gia tăng biểu hiện của các phân tử kết dính, cho thấy các tế bào nội mô bị tổn thương nghiêm trọng và không thể phục hồi.

Một dấu hiệu chức năng của nội mạc bị tổn thương là vi phạm sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc của các mạch máu, sự an toàn của nó được đảm bảo bằng cách tiết NO. Chính anh ta là người đóng vai trò điều hành các chức năng chính của lớp nội mạc. Hợp chất này điều chỉnh hoạt động và trình tự kích hoạt của tất cả các chất hoạt động sinh học khác được tạo ra bởi nội mô. NO không chỉ gây giãn mạch mà còn ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào cơ trơn, cản trở sự kết dính của các tế bào máu, và có đặc tính chống kết tập tiểu cầu. Như vậy, NO là yếu tố cơ bản của quá trình chống phong hóa.

Thật không may, chức năng sản xuất NO của nội mạc lại dễ bị tổn thương nhất. Lý do cho điều này là tính không ổn định cao của phân tử NO, bản chất là một gốc tự do. Kết quả là, tác dụng chống phong hóa thuận lợi của NO bị san bằng và kém hơn tác dụng gây xơ vữa độc hại của các yếu tố khác của lớp nội mạc bị tổn thương.

Do tính không ổn định cao của phân tử NO, việc đo trực tiếp nồng độ của nó trong máu gần như là không thể. Do đó, để đánh giá chức năng tổng hợp NO của nội mạc, một phương pháp gián tiếp và không xâm lấn được sử dụng, dựa trên nghiên cứu về phản ứng của nội mạc đối với các kích thích khác nhau (đặc biệt là phản ứng tăng huyết áp). Phương pháp này kiểm tra sự thay đổi đường kính của động mạch cánh tay hoặc hướng tâm (sử dụng Doppler siêu âm độ phân giải cao) để phản ứng với sự kẹp ngắn hạn của nó (5 phút) bằng cách sử dụng một vòng bít khí nén. Sự giãn nở của động mạch cánh tay sau khi kẹp như vậy là do sự giải phóng NO bởi lớp nội mạc của động mạch. Bằng chứng về sự phụ thuộc vào nội mạc của sự giãn nở động mạch thu được trong các nghiên cứu sử dụng chất ức chế NO cụ thể - L-NMMA, làm giảm gần 70% hiệu quả giãn nở quan sát được. Thông thường, sự giãn nở phụ thuộc vào nội mạc của động mạch cánh tay để đáp ứng với tình trạng tăng huyết áp phản ứng là 8 - 10%. Chỉ số này giảm cho thấy nội mô mạch máu sản xuất ít NO.

Trong một nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Nghiên cứu Nhà nước của Viện Hàn lâm Khoa học Y tế Nga, người ta đã chứng minh một cách thuyết phục rằng khi mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp và DN tăng lên, sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô của động mạch cánh tay giảm, điều này cho thấy rối loạn chức năng nội mô rõ rệt ở những bệnh nhân này. .

Vào đầu những năm 1980, Furchgott và Zawadzki phát hiện ra rằng acetylcholine chỉ có tác dụng giãn mạch trong nội mô nguyên vẹn. Kể từ thời điểm đó, mức độ hiểu biết về các chức năng và sinh lý bệnh của lớp nội mạc đã tăng lên theo cấp số nhân.

Ngày nay chúng ta biết rằng nội mô thực hiện một chức năng quan trọng trong việc điều chỉnh trương lực mạch máu, tăng trưởng mạch máu, trong quá trình kết dính bạch cầu và cân bằng hoạt động của profibrinolytic và prothrombogenic. Vai trò quyết định được thực hiện bởi oxit nitric (NO) được hình thành trong nội mạc. Nitric oxide thực hiện một chức năng quan trọng trong việc điều chỉnh lưu lượng máu mạch vành, cụ thể là nó làm giãn nở hoặc thu hẹp lòng mạch phù hợp với nhu cầu. Sự gia tăng lưu lượng máu, ví dụ, trong khi tập thể dục, do lực cắt của máu chảy, dẫn đến kích thích cơ học của nội mô. Kích thích cơ học này kích thích sự tổng hợp NO, chất này rời khỏi lòng mạch, gây giãn cơ mạch và do đó hoạt động như một chất giãn mạch. Các yếu tố khác, ví dụ, acetylcholine, cũng ảnh hưởng đến sự tổng hợp NO thông qua các thụ thể cụ thể, đồng thời có khả năng gây co mạch trực tiếp thông qua sự co bóp của các tế bào cơ trơn (Hình 1). Nếu các chức năng của nội mạc bình thường, thì tác dụng giãn mạch của acetylcholine sẽ vượt trội hơn. Khi lớp nội mạc bị tổn thương, sự cân bằng bị rối loạn theo chiều hướng co mạch. Sự mất cân bằng giữa giãn mạch và co mạch này đặc trưng cho một tình trạng gọi là rối loạn chức năng nội mô. Trên thực tế, điều này có nghĩa là: việc sử dụng acetylcholine trong vòng một nội mô khỏe mạnh và chức năng bình thường của nó gây ra sự giãn nở của các động mạch vành. Và với sự phát triển của xơ cứng động mạch hoặc sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ mạch vành, co mạch nghịch lý được quan sát thấy.

Nguyên nhân của rối loạn nội mô

Vị trí không được bảo vệ của nội mạc, giống như một lớp bên trong đơn bào, bao phủ thành mạch máu từ bên trong, khiến nó dễ bị ảnh hưởng bởi nhiều ảnh hưởng khác nhau và các yếu tố nguy cơ tim mạch đã biết. Vì vậy, ví dụ, với tăng cholesterol máu, cholesterol lipoprotein mật độ thấp tích tụ trên thành mạch máu. Cholesterol lipoprotein mật độ thấp bị oxy hóa, và các gốc oxy được giải phóng, các gốc oxy này lại thu hút các tế bào đơn nhân. Chúng có thể thâm nhập vào thành mạch và tương tác với các lipoprotein tỷ trọng thấp bị oxy hóa và tăng cường giải phóng các gốc oxy. Do đó, nội mô tiếp xúc với stress oxy hóa. Stress oxy hóa được hiểu là sự gia tăng phân hủy NO bởi các gốc oxy dẫn đến hiện tượng giãn mạch suy yếu. Theo đó, bệnh nhân tăng cholesterol máu có biểu hiện co mạch nghịch lý sau khi được kích thích bằng acetylcholin.

Tăng áp động mạch cũng làm thay đổi hình thái và chức năng của lớp nội mạc. So với những bệnh nhân có huyết áp bình thường, trong những trường hợp này, sự tương tác của tiểu cầu và bạch cầu đơn nhân với tế bào nội mô tăng lên, đồng thời huyết áp tăng cũng tạo điều kiện cho stress oxy hóa trên thành mạch, dẫn đến giảm giãn mạch phụ thuộc nội mô. Theo tuổi tác, tổng hợp NO nội mạc giảm và phản ứng của nội mạc tăng tương đương đối với các yếu tố co mạch phát triển. Hút thuốc là một yếu tố bất lợi đáng kể cho chức năng nội mô. Sau khi tiêu thụ nicotine, sự tăng gấp đôi của các tế bào nội mô tuần hoàn xảy ra trong máu ngoại vi, và đây là dấu hiệu của chu kỳ tế bào tăng lên và sự bong tróc ("desquamation") của nội mô. Ngay từ khi còn trẻ, những người hút thuốc cho thấy sự tổn thương của lớp nội mạc ngày càng tăng và có xu hướng gia tăng rối loạn chức năng nội mô phù hợp với tuổi và lượng nicotin tiêu thụ.

Bệnh nhân tiểu đường thường có một dạng thay đổi xơ cứng động mạch cực kỳ nhanh chóng. Về nguyên nhân, rối loạn chức năng nội mô do lượng đường trong máu tăng cao mãn tính đã được thảo luận. Trong các nghiên cứu thực nghiệm, người ta đã chỉ ra rằng nồng độ glucose tăng lên dẫn đến co mạch nghịch lý như một phản ứng với việc sử dụng acetylcholine. Rõ ràng, vai trò gây bệnh ở đây không phải do vi phạm chuyển hóa NO mà là do sự gia tăng hình thành các prostaglandin hoạt động như chất co mạch, chống lại sự giãn mạch do NO truyền qua. Cùng với các yếu tố nguy cơ cổ điển đối với thay đổi thành mạch xơ vữa, sự phát triển của rối loạn chức năng nội mô với giảm hoạt động tổng hợp NO cũng có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng thiếu vận động.

Các chiến lược điều trị cho rối loạn chức năng nội mô

Mục tiêu của liệu pháp điều trị rối loạn chức năng nội mô là loại bỏ sự co mạch nghịch lý và, với sự trợ giúp của tăng NO sẵn có trong thành mạch, để tạo ra một môi trường bảo vệ chống lại những thay đổi của mảng xơ vữa. Các mục tiêu chính của liệu pháp hiệu quả là loại bỏ các yếu tố nguy cơ tim mạch và cải thiện sự sẵn có của NO nội sinh bằng cách kích thích NO synthetase hoặc ức chế sự phân hủy NO (Bảng 1).

Các phương pháp điều trị không dùng thuốc cho rối loạn chức năng nội mô bao gồm liệu pháp ăn kiêng nhằm giảm mức cholesterol trong huyết thanh, tập thể dục có hệ thống và tránh uống thuốc lá và rượu. Người ta tin rằng việc sử dụng các chất chống oxy hóa, chẳng hạn như vitamin E và C, có thể cải thiện tình hình rối loạn chức năng nội mô. (1996) cho thấy rằng sau khi uống 2 g vitamin C ở bệnh nhân bệnh mạch vành, có sự cải thiện đáng kể trong thời gian ngắn về sự giãn mạch phụ thuộc nội mô của Arteria Brachialis trong tình trạng tăng huyết tương phản ứng. Hơn nữa, các tác giả đã thảo luận về việc vitamin C bắt giữ các gốc oxy như một cơ chế hoạt động và do đó khả năng cung cấp NO tốt hơn. Theo một số tác giả, cũng có cơ sở cho việc sử dụng thuốc chẹn kênh canxi và liệu pháp thay thế estrogen có liên quan đến tác dụng tích cực đối với rối loạn chức năng nội mô. Tuy nhiên, vẫn chưa thể giải thích cơ chế hoạt động một cách chi tiết. Để có tác dụng điều trị đối với trương lực mạch vành, nitrat từ lâu đã được sử dụng, bất kể trạng thái chức năng của nội mạc, có thể đóng góp NO vào thành mạch máu (Hình 1). Nhưng mặc dù nitrat, do sự mở rộng của các đoạn mạch kín và tác dụng huyết động của chúng, chắc chắn có hiệu quả trong việc giảm thiếu máu cục bộ cơ tim, nhưng chúng không dẫn đến cải thiện lâu dài sự điều hòa truyền qua nội mạc của các mạch của giường mạch vành. Như Harrison DG và Bates JN (1999) đã thiết lập, nhịp điệu do nhu cầu thay đổi trong trương lực mạch máu, được kiểm soát bởi NO nội sinh, không thể thích ứng với kích thích bằng NO ngoại sinh. Từ quan điểm của tác động vào nguyên nhân của rối loạn chức năng nội mô, cải thiện có thể đạt được bằng cách giảm mức cholesterol tăng cao và stress oxy hóa tương ứng trong thành mạch. Và trên thực tế, người ta đã chứng minh rằng sau 6 tháng điều trị bằng thuốc ức chế coenzyme A reductase của hormone hướng sinh dục ở người, có thể đạt được sự cải thiện trong phản ứng vận mạch của động mạch vành (Anderson TJ và cộng sự (1995) , Egashira K. và cộng sự (1994)). Gould KL và cộng sự. (1994) cho thấy rằng việc giảm cholesterol rất mạnh ngay từ 6 tuần đã dẫn đến cải thiện chức năng tưới máu cơ tim khi tập thể dục.

Vai trò của hệ thống reninangiotensin (RAS) liên quan đến rối loạn chức năng nội mô chủ yếu dựa trên hiệu quả co mạch của angiotensin II. Một trong những nghiên cứu đầu tiên cho thấy sự cải thiện rối loạn chức năng nội mô với quinapril ức chế men chuyển là nghiên cứu TREND (hoàn thành năm 1996). Sau 6 tháng điều trị bằng quinapril, nghiên cứu này đã quan sát thấy sự cải thiện đáng kể trong co mạch vành ngoại tâm thu qua trung gian acetylcholine so với những bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược. Nó gợi ý chính nó để tính kết quả này do sự hình thành angiotensin II giảm. Như một tác dụng bổ sung, việc giảm sự thoái biến của bradykinin có tác dụng giãn mạch do ức chế men chuyển có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc cải thiện sự giãn mạch qua trung gian nội mô trong khi điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển. Một nghiên cứu khác hiện đã được hoàn thành (Quo Vadis (1998)), cho thấy rằng những bệnh nhân mắc CAD sau khi ghép cầu nối động mạch vành được điều trị bằng quinapril ức chế men chuyển ít bị biến chứng thiếu máu cục bộ hơn nhiều so với những bệnh nhân không được điều trị như vậy. Liệu sự cải thiện rối loạn chức năng nội mô với chất ức chế men khử gonadotropin A ở người và chất ức chế men chuyển có phải là biểu hiện hay tác dụng có lợi của hai nhóm chất này đóng vai trò nhân quả trong việc tăng tuổi thọ ở bệnh nhân bệnh mạch vành (nghiên cứu 4S, SOLVD, SAVE, Ý KIẾN II). Hiện tại, những câu hỏi này vẫn còn bỏ ngỏ.

Ý nghĩa thực tế của rối loạn chức năng nội mô nằm ở chỗ hiểu được sự mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ mạch máu và các yếu tố gây tổn thương mạch máu. Chẩn đoán tổn thương nội mô dựa trên sự co mạch nghịch lý, ví dụ, với việc đưa acetylcholin vào, có thể được thực hiện ngay cả trước khi có biểu hiện của tổn thương mạch có thể nhìn thấy vĩ mô. Do đó, có thể xảy ra, đặc biệt là ở những bệnh nhân có nguy cơ bị tăng cholesterol máu gia đình hoặc tăng huyết áp động mạch, bằng cách giảm thiểu các yếu tố nguy cơ và tác dụng dược lý cụ thể (chất ức chế coenzyme A reductase của hormone ganadotropic ở người, chất ức chế ACE, chất chống oxy hóa, chất ức chế tổng hợp cholesterol, v.v.) đánh bại rối loạn chức năng nội mô, hoặc ít nhất là làm giảm nó, và thậm chí có thể cải thiện tiên lượng ở những bệnh nhân như vậy.

Catad_tema Tăng huyết áp động mạch - bài báo

Rối loạn chức năng nội mô như một khái niệm mới để phòng ngừa và điều trị các bệnh tim mạch

Cuối thế kỷ 20 được đánh dấu không chỉ bởi sự phát triển chuyên sâu của các khái niệm cơ bản về cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp động mạch (AH), mà còn bởi sự sửa đổi quan trọng của nhiều ý tưởng về nguyên nhân, cơ chế phát triển và điều trị căn bệnh này.

Hiện nay, tăng huyết áp được coi là một tập hợp phức tạp của các yếu tố thần kinh, huyết động và chuyển hóa, mối quan hệ giữa các yếu tố này được biến đổi theo thời gian, không chỉ xác định khả năng chuyển từ một biến thể của quá trình tăng huyết áp sang một biến thể khác ở cùng một bệnh nhân, mà còn là sự đơn giản hóa có chủ ý của các ý tưởng về phương pháp đơn trị liệu, và thậm chí sử dụng ít nhất hai loại thuốc với một cơ chế hoạt động cụ thể.

Cái gọi là lý thuyết "khảm" của Page, phản ánh cách tiếp cận khái niệm truyền thống đã được thiết lập để nghiên cứu AH, dựa trên AH dựa trên vi phạm một phần các cơ chế điều chỉnh BP, một phần có thể là một lập luận chống lại việc sử dụng một thuốc hạ huyết áp để điều trị AH. Đồng thời, một thực tế quan trọng như vậy hiếm khi được tính đến là trong giai đoạn ổn định của nó, tăng huyết áp xảy ra với hoạt động bình thường hoặc thậm chí giảm của hầu hết các hệ thống điều hòa huyết áp.

Hiện nay, các quan điểm về tăng huyết áp được chú ý nghiêm túc đến các yếu tố chuyển hóa, tuy nhiên, số lượng các yếu tố này tăng lên khi tích lũy kiến ​​thức và khả năng chẩn đoán trong phòng thí nghiệm (glucose, lipoprotein, protein phản ứng C, chất hoạt hóa plasminogen mô, insulin , homocysteine ​​và những loại khác).

Khả năng theo dõi HA 24 giờ, đỉnh cao đã được đưa vào thực hành lâm sàng vào những năm 1980, cho thấy sự đóng góp bệnh lý đáng kể của sự thay đổi HA 24 giờ bị rối loạn và các đặc điểm của nhịp sinh học, đặc biệt là tăng rõ rệt trước buổi sáng. , độ dốc HA sinh học cao, và không có hiện tượng giảm HA về đêm, phần lớn liên quan đến sự dao động của trương lực mạch máu.

Tuy nhiên, vào đầu thế kỷ mới, một hướng được kết tinh rõ ràng, một mặt chủ yếu bao gồm kinh nghiệm tích lũy của nghiên cứu cơ bản, và tập trung sự chú ý của các bác sĩ lâm sàng vào một đối tượng mới - nội mô - như một cơ quan đích của AH , người đầu tiên tiếp xúc với các hoạt chất sinh học và bị tổn thương sớm nhất trong bệnh tăng huyết áp.

Mặt khác, lớp nội mạc thực hiện nhiều liên kết trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tăng huyết áp, tham gia trực tiếp vào quá trình tăng huyết áp.

Vai trò của lớp nội mạc trong bệnh lý tim mạch

Ở dạng quen thuộc với ý thức của con người, nội mô là một cơ quan nặng 1,5-1,8 kg (có thể so sánh với trọng lượng, ví dụ, của gan) hoặc một lớp đơn lớp liên tục của các tế bào nội mô dài 7 km, hoặc chiếm diện tích của một sân bóng đá hoặc sáu sân tennis. Nếu không có những sự tương đồng về không gian này, sẽ khó có thể tưởng tượng rằng một màng bán thấm mỏng ngăn cách dòng máu từ các cấu trúc sâu của mạch liên tục tạo ra một lượng lớn các chất hoạt động sinh học quan trọng nhất, do đó là một cơ quan nội tiết khổng lồ được phân phối. trên toàn bộ lãnh thổ của cơ thể con người.

Vai trò rào cản của nội mạc mạch máu như một cơ quan hoạt động quyết định vai trò chính của nó trong cơ thể con người: duy trì cân bằng nội môi bằng cách điều chỉnh trạng thái cân bằng của các quá trình ngược lại - a) trương lực mạch (giãn mạch / co mạch); b) cấu trúc giải phẫu của mạch (tổng hợp / ức chế các yếu tố tăng sinh); c) cầm máu (tổng hợp và ức chế các yếu tố tiêu sợi huyết và kết tập tiểu cầu); d) viêm tại chỗ (sản xuất các yếu tố chống viêm).

Cần lưu ý rằng mỗi chức năng trong số bốn chức năng của nội mạc, quyết định khả năng sinh huyết khối của thành mạch, những thay đổi về viêm, khả năng co mạch và sự ổn định của mảng xơ vữa động mạch, có liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự phát triển và tiến triển của xơ vữa động mạch, tăng huyết áp và các biến chứng. Thật vậy, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng những vết rách mảng bám dẫn đến nhồi máu cơ tim không phải lúc nào cũng xảy ra ở vùng hẹp tối đa động mạch vành mà ngược lại, chúng thường xảy ra ở những chỗ hẹp nhỏ - dưới 50% theo chụp mạch.

Do đó, việc nghiên cứu vai trò của nội mô trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh tim mạch (CVD) đã dẫn đến sự hiểu biết rằng nội mô không chỉ điều chỉnh lưu lượng máu ngoại vi mà còn các chức năng quan trọng khác. Đó là lý do tại sao khái niệm nội mô như một mục tiêu để phòng ngừa và điều trị các quá trình bệnh lý dẫn đến hoặc thực hiện CVD đã trở nên thống nhất.

Hiểu được vai trò nhiều mặt của nội mô, đã ở một cấp độ mới về chất lượng, một lần nữa dẫn đến công thức nổi tiếng nhưng bị lãng quên "sức khỏe con người được xác định bởi sức khỏe của các mạch máu."

Trên thực tế, vào cuối thế kỷ 20, cụ thể là năm 1998, sau khi nhận giải Nobel Y học, F. Murad, Robert Furschgot và Luis Ignarro, một cơ sở lý thuyết đã được hình thành cho một hướng nghiên cứu cơ bản và lâm sàng mới trong lĩnh vực này. của tăng huyết áp và các bệnh tim mạch khác - sự tham gia phát triển của nội mạc vào cơ chế bệnh sinh của bệnh tăng huyết áp và các bệnh tim mạch khác, cũng như các cách để điều chỉnh hiệu quả các rối loạn chức năng của nó.

Người ta tin rằng can thiệp bằng thuốc hoặc không dùng thuốc trong giai đoạn đầu (trước khi mắc bệnh hoặc giai đoạn đầu của bệnh) có thể trì hoãn sự khởi phát của bệnh hoặc ngăn chặn sự tiến triển và biến chứng. Khái niệm hàng đầu về tim mạch dự phòng dựa trên việc đánh giá và hiệu chỉnh cái gọi là các yếu tố nguy cơ tim mạch. Nguyên tắc thống nhất cho tất cả các yếu tố đó là sớm hay muộn, trực tiếp hay gián tiếp, chúng đều gây ra tổn thương cho thành mạch, và trên hết là ở lớp nội mô của nó.

Do đó, có thể cho rằng đồng thời chúng là các yếu tố nguy cơ gây rối loạn chức năng nội mô (DE) như giai đoạn sớm nhất của tổn thương thành mạch, đặc biệt là xơ vữa động mạch và tăng huyết áp.

Trước hết, DE là sự mất cân bằng giữa một bên là sản xuất các yếu tố giãn mạch, bảo vệ mạch, chống tăng sinh (NO, prostacyclin, chất hoạt hóa plasminogen mô, peptide lợi tiểu natri loại C, yếu tố tăng phân cực nội mô) và các yếu tố co mạch, tăng huyết khối, tăng sinh, mặt khác (endothelin, anion superoxide, thromboxan A2, chất ức chế hoạt hóa plasminogen mô). Đồng thời, cơ chế thực hiện cuối cùng của chúng cũng không rõ ràng.

Có một điều hiển nhiên - sớm hay muộn, các yếu tố nguy cơ tim mạch đã làm đảo lộn sự cân bằng mong manh giữa các chức năng quan trọng nhất của nội mạc, cuối cùng dẫn đến sự tiến triển của xơ vữa động mạch và các sự cố tim mạch. Do đó, luận điểm về sự cần thiết phải điều chỉnh rối loạn chức năng nội mô (tức là bình thường hóa chức năng nội mô) như một chỉ số về sự thích hợp của liệu pháp hạ áp đã trở thành cơ sở của một trong những hướng điều trị lâm sàng mới. Sự phát triển của các nhiệm vụ của liệu pháp hạ huyết áp được cụ thể hóa không chỉ với nhu cầu bình thường hóa mức huyết áp, mà còn bình thường hóa chức năng của nội mô. Trên thực tế, điều này có nghĩa là hạ huyết áp mà không điều chỉnh rối loạn chức năng nội mô (DE) không thể được coi là một vấn đề lâm sàng đã được giải quyết thành công.

Kết luận này là cơ bản, cũng bởi vì các yếu tố nguy cơ chính của xơ vữa động mạch, chẳng hạn như tăng cholesterol trong máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, tăng phospho máu, đi kèm với sự vi phạm giãn mạch phụ thuộc nội mô - cả trong tuần hoàn mạch vành và ngoại vi. Và mặc dù sự đóng góp của từng yếu tố này vào sự phát triển của xơ vữa động mạch vẫn chưa được xác định đầy đủ, nhưng điều này không làm thay đổi những ý kiến ​​phổ biến.

Trong số rất nhiều chất có hoạt tính sinh học được tạo ra bởi lớp nội mạc, chất quan trọng nhất là oxit nitric - NO. Khám phá về vai trò quan trọng của NO trong cân bằng nội môi tim mạch đã được trao giải Nobel năm 1998. Ngày nay nó là phân tử được nghiên cứu nhiều nhất liên quan đến cơ chế bệnh sinh của AH và CVD nói chung. Chỉ cần nói rằng mối quan hệ rối loạn giữa angiotensin II và NO có khả năng xác định sự phát triển của tăng huyết áp.

Nội mô hoạt động bình thường được đặc trưng bởi sản xuất NO cơ bản liên tục bởi NO synthetase nội mô (eNOS) từ L-arginine. Điều này là cần thiết để duy trì trương lực mạch máu nền bình thường. Đồng thời, NO có đặc tính bảo vệ thành mạch, ức chế sự tăng sinh của cơ trơn thành mạch và bạch cầu đơn nhân, và do đó ngăn ngừa sự tái cấu trúc bệnh lý của thành mạch (tái cấu trúc), sự tiến triển của xơ vữa động mạch.

NO có tác dụng chống oxy hóa, ức chế kết dính và kết dính tiểu cầu, tương tác nội mô - bạch cầu và di chuyển bạch cầu đơn nhân. Do đó, NO là một yếu tố bảo vệ mạch quan trọng.

Trong CVD mãn tính, như một quy luật, có sự giảm tổng hợp NO. Có khá nhiều lý do cho điều này. Tóm lại, rõ ràng là sự giảm tổng hợp NO thường liên quan đến sự suy giảm biểu hiện hoặc phiên mã eNOS, bao gồm nguồn gốc chuyển hóa, giảm sự sẵn có của các dự trữ L-arginine cho NOS nội mô, tăng tốc chuyển hóa NO (với sự gia tăng sự hình thành của tự do gốc), hoặc kết hợp cả hai.

Mặc dù tính linh hoạt của các hiệu ứng NO, Dzau et Gibbons đã quản lý để xây dựng sơ đồ các hậu quả lâm sàng chính của sự thiếu hụt NO mãn tính trong nội mô mạch máu, do đó cho thấy hậu quả thực sự của DE trong mô hình bệnh tim mạch vành và thu hút sự chú ý đến tầm quan trọng đặc biệt của nó sửa chữa trong giai đoạn sớm nhất có thể.

Một kết luận quan trọng sau Sơ đồ 1: NO đóng một vai trò bảo vệ mạch quan trọng ngay cả trong giai đoạn đầu của xơ vữa động mạch.

Sơ đồ 1. CÁC CƠ CHẾ CỦA CHỨC NĂNG THẦN KỲ
ĐỐI VỚI BỆNH TIM MẠCH

Như vậy, người ta đã chứng minh rằng NO làm giảm sự bám dính của bạch cầu vào nội mô, ức chế sự di chuyển qua nội mô của bạch cầu đơn nhân, duy trì tính thấm bình thường của nội mô đối với lipoprotein và bạch cầu đơn nhân, đồng thời ức chế quá trình oxy hóa LDL trong nội mô. NO có khả năng ức chế sự tăng sinh và di chuyển của các tế bào cơ trơn mạch máu, cũng như sự tổng hợp collagen của chúng. Việc sử dụng các chất ức chế NOS sau khi nong mạch bằng bóng hoặc trong điều kiện tăng cholesterol máu dẫn đến tăng sản vùng kín, và ngược lại, việc sử dụng L-arginine hoặc NO cho làm giảm mức độ nghiêm trọng của tăng sản gây ra.

NO có đặc tính chống huyết khối, ức chế sự kết dính, hoạt hóa và kết tập tiểu cầu, kích hoạt chất hoạt hóa plasminogen mô. Có bằng chứng chắc chắn cho thấy NO là một yếu tố quan trọng điều chỉnh phản ứng huyết khối đối với vỡ mảng xơ vữa.

Và tất nhiên, NO là một chất giãn mạch mạnh mẽ điều chỉnh trương lực mạch máu, dẫn đến giãn mạch gián tiếp thông qua việc tăng nồng độ cGMP, duy trì trương lực mạch máu cơ bản và thực hiện giãn mạch để đáp ứng với các kích thích khác nhau - căng thẳng do cắt máu, acetylcholine, serotonin.

Suy giảm giãn mạch phụ thuộc NO và co mạch nghịch lý của mạch thượng tâm mạc có tầm quan trọng lâm sàng đặc biệt đối với sự phát triển của thiếu máu cục bộ cơ tim trong điều kiện căng thẳng về tinh thần và thể chất, hoặc căng thẳng lạnh. Và cho rằng tưới máu cơ tim được điều hòa bởi điện trở động mạch vành, giai điệu của nó phụ thuộc vào khả năng giãn mạch của nội mạc vành, ngay cả khi không có mảng xơ vữa, thiếu NO trong nội mạc vành có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ cơ tim.

Đánh giá chức năng nội mô

Sự giảm tổng hợp NO là yếu tố chính trong sự phát triển của DE. Do đó, dường như không có gì đơn giản hơn việc đo NO như một dấu hiệu của chức năng nội mô. Tuy nhiên, tính không ổn định và thời gian tồn tại ngắn của phân tử đã hạn chế nghiêm trọng việc áp dụng phương pháp này. Việc nghiên cứu các chất chuyển hóa NO ổn định trong huyết tương hoặc nước tiểu (nitrat và nitrit) không thể được sử dụng thường xuyên trong phòng khám do yêu cầu rất cao đối với việc chuẩn bị bệnh nhân cho nghiên cứu.

Ngoài ra, chỉ riêng việc nghiên cứu các chất chuyển hóa nitric oxide không có khả năng cung cấp thông tin có giá trị về trạng thái của các hệ thống sản xuất nitrate. Do đó, nếu không thể đồng thời nghiên cứu hoạt động của NO synthetase, cùng với quá trình chuẩn bị bệnh nhân được kiểm soát cẩn thận, thì cách thực tế nhất để đánh giá trạng thái của nội mô in vivo là nghiên cứu sự giãn mạch phụ thuộc nội mô của động mạch cánh tay bằng cách sử dụng truyền acetylcholine hoặc serotonin, hoặc sử dụng phương pháp chụp màng phổi tắc tĩnh mạch, cũng như với sự trợ giúp của các kỹ thuật mới nhất - các mẫu có tăng phản ứng và sử dụng siêu âm độ phân giải cao.

Ngoài các phương pháp này, một số chất được coi là dấu hiệu tiềm năng của DE, việc sản xuất chúng có thể phản ánh chức năng của nội mô: chất hoạt hóa plasminogen mô và chất ức chế của nó, thrombomodulin, yếu tố von Willebrand.

Các chiến lược trị liệu

Đến lượt nó, việc đánh giá DE là vi phạm giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc do giảm tổng hợp NO, đòi hỏi phải sửa đổi các chiến lược điều trị để tác động lên nội mạc nhằm ngăn ngừa hoặc giảm tổn thương thành mạch.

Nó đã được chứng minh rằng sự cải thiện chức năng nội mô trước sự thoái triển của những thay đổi cấu trúc xơ vữa động mạch. Ảnh hưởng đến các thói quen xấu - cai thuốc lá - dẫn đến cải thiện chức năng nội mô. Thức ăn béo góp phần làm suy giảm chức năng nội mô ở những người khỏe mạnh. Việc hấp thụ các chất chống oxy hóa (vitamin E, C) góp phần điều chỉnh chức năng nội mô và ức chế sự dày lên của nội mạc động mạch cảnh. Hoạt động thể chất giúp cải thiện tình trạng của lớp nội mạc ngay cả trong bệnh suy tim.

Cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tự nó là một yếu tố trong việc điều chỉnh DE, và bình thường hóa thành phần lipid ở bệnh nhân tăng cholesterol máu dẫn đến bình thường hóa chức năng nội mô, làm giảm đáng kể tỷ lệ các sự cố tim mạch cấp tính.

Đồng thời, một tác dụng "cụ thể" như vậy nhằm cải thiện sự tổng hợp NO ở bệnh nhân bệnh mạch vành hoặc tăng cholesterol máu, chẳng hạn như liệu pháp thay thế bằng L-arginine, một chất nền NOS - synthetase, cũng dẫn đến việc điều chỉnh DE. Dữ liệu tương tự cũng thu được khi sử dụng đồng yếu tố quan trọng nhất của NO-synthetase - tetrahydrobiopterin - ở bệnh nhân tăng cholesterol máu.

Để giảm thoái hóa NO, việc sử dụng vitamin C như một chất chống oxy hóa cũng giúp cải thiện chức năng nội mô ở bệnh nhân tăng cholesterol máu, đái tháo đường, hút thuốc lá, tăng huyết áp động mạch, bệnh mạch vành. Những dữ liệu này cho thấy có khả năng thực sự ảnh hưởng đến hệ thống tổng hợp NO, bất kể lý do gây ra sự thiếu hụt của nó là gì.

Hiện nay, hầu hết tất cả các nhóm thuốc đang được thử nghiệm hoạt tính của chúng liên quan đến hệ thống tổng hợp NO. Tác dụng gián tiếp lên DE trong bệnh mạch vành đã được chứng minh đối với các thuốc ức chế men chuyển giúp cải thiện chức năng nội mô gián tiếp thông qua việc gián tiếp tăng tổng hợp NO và giảm phân hủy NO.

Tác dụng tích cực lên lớp nội mạc cũng đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng về thuốc đối kháng canxi, tuy nhiên, cơ chế của tác dụng này vẫn chưa rõ ràng.

Rõ ràng, một hướng mới trong phát triển dược phẩm nên được coi là tạo ra một nhóm thuốc đặc biệt có hiệu quả điều chỉnh trực tiếp sự tổng hợp NO nội mạc và do đó trực tiếp cải thiện chức năng của nội mạc.

Kết luận, chúng tôi muốn nhấn mạnh rằng rối loạn trương lực mạch và tái cấu trúc tim mạch dẫn đến tổn thương các cơ quan đích và các biến chứng của tăng huyết áp. Rõ ràng là các hoạt chất sinh học điều hòa trương lực mạch máu điều chỉnh đồng thời một số quá trình tế bào quan trọng, chẳng hạn như tăng sinh và phát triển cơ trơn mạch máu, tăng trưởng cấu trúc trung bì, trạng thái của chất nền ngoại bào, do đó xác định tốc độ tiến triển của bệnh tăng huyết áp. và các biến chứng của nó. Rối loạn chức năng nội mô, là giai đoạn sớm nhất của tổn thương mạch máu, chủ yếu liên quan đến sự thiếu hụt tổng hợp NO, yếu tố điều hòa quan trọng nhất của trương lực mạch máu, nhưng lại là yếu tố quan trọng hơn phụ thuộc vào sự thay đổi cấu trúc của thành mạch.

Do đó, việc điều chỉnh DE trong AH và xơ vữa động mạch nên là một phần thường xuyên và bắt buộc của các chương trình điều trị và phòng ngừa, cũng như là một tiêu chí nghiêm ngặt để đánh giá hiệu quả của chúng.

Văn chương

1. Yu.V. Postnov. Về nguồn gốc của tăng huyết áp nguyên phát: một cách tiếp cận năng lượng sinh học. Tim mạch học, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Vai trò bắt buộc của tế bào nội mô trong việc làm giãn cơ trơn động mạch bởi acetylcholin. Thiên nhiên. Năm 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Chức năng điều hòa của nội mạc mạch máu. Tạp chí Y học New England, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Kích thích mRNA endothelin và bài tiết trong tế bào cơ trơn mạch máu chuột: một chức năng tự tiết mới. Điều hòa tế bào. Năm 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Sinh học nội mô. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Ảnh hưởng của ramipril đến cân bằng tiêu sợi huyết ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp thành trước. Lưu hành, 1997; 96: 442-447.
7 Cooke J.P, Tsao P.S. NO có phải là phân tử kháng tiết nội sinh không? Arterioscler. Thromb. Năm 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Nứt mảng - nguyên nhân gây ra nhồi máu cơ tim cấp tính, đột tử do thiếu máu cục bộ và đau thắt ngực creshendo. Người Anh. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Các cơ chế dẫn đến nhồi máu cơ tim: Những hiểu biết từ các nghiên cứu về sinh học mạch máu. Lưu hành, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Sự phá vỡ mảng xơ vữa động mạch vành. Lưu hành, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D và cộng sự. Tiến triển chụp mạch của bệnh động mạch vành giống như sự phát triển của nhồi máu cơ tim. J.Amer. Coll. cardiol. Năm 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Hẹp mạch vành có từ trước ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim lần đầu không nặng. Europ. Trái tim J. 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG và cộng sự. Chụp động mạch vành có thể dự đoán vị trí nhồi máu cơ tim tiếp theo ở những bệnh nhân mắc bệnh kinh tế bào giai đoạn mils-mode không? Lưu hành năm 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Mối liên quan của vị trí nhồi máu cơ tim cấp với tình trạng hẹp động mạch vành nặng nhất tại lần chụp mạch trước đó. amer. J. Cardiol. Năm 1992; 69: 729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Các yếu tố thư giãn và co bóp có nguồn gốc từ nội mô. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, đánh bóng RM. Chức năng điều hòa của nội mạc mạch máu. Engl mới. J. Med. Năm 1990; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Nội mô mạch máu: chất trung gian hoạt mạch. Ăn xin. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Chức năng mạch máu ở cẳng tay của bệnh nhân tăng cholesterol máu khi tắt và dùng thuốc hạ lipid máu. Lancet, 1995; 346: 467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Suy giảm nội mô - sự giãn mạch phụ thuộc của các mạch cản của cẳng tay trong tăng cholesterol máu. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Vai trò của ot nitric oxide trong giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc của bệnh nhân tăng cholesterol máu, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Giãn mạch bất thường phụ thuộc vào nội mạc ở bệnh nhân tăng huyết áp cơ bản. Engl mới. J. Med. Năm 1990; 323: 22-27.
22. CB báu vật, Manoukian SV, Klem JL. et al. Phản ứng của động mạch vành ở màng ngoài tim với acetylclioline được xác định ở bệnh nhân tăng huyết áp. Circ. Nghiên cứu năm 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Cân KM và cộng sự. Suy giảm giãn mạch phụ thuộc nội mô ở bệnh nhân đái tháo đường phụ thuộc insulin. Lưu hành, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Vitamin C cải thiện tình trạng giãn mạch phụ thuộc enoothelium ở bệnh nhân đái tháo đường không phụ thuộc insulin. J.Clin. Điều tra. Năm 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Hút thuốc lá lâu dài làm suy giảm chức năng giãn mạch vành độc lập của endotheliu. Lưu hành, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. và cộng sự. Hút thuốc lá làm tăng sự tháo rời lớp nội mạc của các mạch cản vùng cẳng tay ở bệnh nhân tăng cholesterol máu. Vai trò của LDL bị oxy hóa. vòng tuần hoàn. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. và cộng sự. Hyperhomocysteinemia có liên quan đến suy giảm chức năng giãn mạch phụ thuộc ban hành ở người. Lưu hành, 1997: 95: 1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Nhiễm nitric oxide có nguồn gốc từ nội mô lên trương lực tiểu động mạch quanh bán cầu ở người. Cây thương. Năm 1989; 2: 997-999.
29. Mayer B., Werner ER. Để tìm kiếm một chức năng cho tetrahydrobioptcrin trong sinh tổng hợp oxit nitric. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Điều chỉnh rối loạn chức năng nội mô trong vi tuần hoàn mạch vành của bệnh nhân tăng cholesterol máu bằng L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Tăng cholesterol máu làm tăng sản xuất anion superoxide biểu mô. J.Clin. Đầu tư. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Hậu quả sinh lý của việc tăng căng thẳng oxy hóa mạch máu trong tăng cholesterol máu và xơ vữa động mạch: Các tác động làm suy giảm vận động mạch máu. amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Nội mô và các yếu tố tăng trưởng trong quá trình tái tạo mạch máu của bệnh tăng huyết áp. Tăng huyết áp, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Khái niệm mới nổi về tái tạo mạch máu. Engl mới. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Yếu tố thư giãn nội mô có nguồn gốc từ động mạch phổi và tĩnh mạch sở hữu các đặc tính dược lý và hóa học giống với các đặc tính của gốc oxit nitric. Lưu hành. Nghiên cứu. Năm 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Giải phóng oxit nitric giải phóng hoạt tính sinh học của yếu tố thư giãn có nguồn gốc từ nội mô. Thiên nhiên. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL và cộng sự. Sự co mạch nghịch lý gây ra bởi acetylcholin trong động mạch vành bị xơ vữa. Engl mới. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE và cộng sự. Vai trò quan trọng của enzym chuyển đổi angiotensin trong mô được tiết lộ bởi gen nhắm mục tiêu ở chuột. J.Clin. Đầu tư. Năm 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensin, thuốc ức chế men chuyển và kiểm soát nội mô của trương lực vận mạch. nghiên cứu cơ bản. cardiol. Năm 1993; 88 (SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Chức năng nội mô, tiêu sợi huyết và ức chế enzym chuyển đổi angiotensin. Clin. Khoa tim mạch. Năm 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II điều chỉnh sự phát triển của chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 trong các tế bào nội mô được nuôi cấy. J.Clin. Đầu tư. Năm 1995; 95: 995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR và cộng sự. Kích thích chất ức chế hoạt hóa plasminogen in vivo bằng cách truyền angiotensin II. vòng tuần hoàn. Năm 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II kích thích hoạt động của NADH và NADH oxidase trong tế bào cơ trơn mạch máu được nuôi cấy. Circ. Res. Năm 1994; 74: 1141-1148.
Chương 44: Bạn gái KK, Alexander RW. Căng thẳng oxy hóa và rối loạn tim mạch. vòng tuần hoàn. Năm 1997; 96: 3264-3265.
45Hamson DG. Chức năng nội mô và stress oxy hóa. Clin. cardiol. Năm 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. ​​Ống P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: Một chất điều biến nội sinh của sự kết dính bạch cầu. Proc. Natl. Acad. khoa học. Hoa Kỳ., 1991; 88: 4651-4655.
47. Cho vay AM. Nitric oxide: Chất ức chế bạch cầu có trong tự nhiên. Lưu hành, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Nitric oxide điều chỉnh sự biểu hiện của protein monocyte chemoat-pathant I trong tế bào nội mô của người được nuôi cấy. Circ. Res. Năm 1995; 76: 980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide điều chỉnh protein hóa học monocyte-1. vòng tuần hoàn. Năm 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Ức chế quá trình oxy hóa lipoprotein tỷ trọng thấp bởi oxit nitric: vai trò tiềm tàng trong hình thành xơ vữa. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide điều chỉnh tính thấm vi mạch. amer. J Physiol. Năm 1992; 262: H611-H615.
52. Austin M. A. Chất béo trung tính trong huyết tương và bệnh tim mạch vành. Artcrioscler. Thromb. Năm 1991; 11: 2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC và cộng sự. Sự thuận nghịch của nitric oxide ức chế sự di chuyển của các tế bào cơ trơn mạch máu được nuôi cấy. Circ. Res. Năm 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Ức chế sự phát triển của tế bào cơ trơn bằng oxit nitric và kích hoạt protein kinase phụ thuộc cAMP bởi cGMP. amer. J Physiol. Năm 1994; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Các hợp chất tạo oxit nitric ức chế tổng hợp protein và collgen toàn phần trong tế bào trơn mạch máu được nuôi cấy. Lưu hành. Res. Năm 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H và cộng sự. L-arginine ức chế tăng sản nội mạc do bóng catheter gây ra. Hóa sinh. Lý sinh. Res. dấu phẩy. Năm 1993; Năm 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Sự ức chế mãn tính sản xuất oxit nitric làm tăng tốc độ hình thành neointima và làm suy giảm chức năng nội mô ở thỏ tăng cholesterol máu. Arterioscler Thromb. Năm 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginine cải thiện quá trình giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc và giảm tăng sản nội mạc sau khi nong mạch bằng bóng. Arterioscler. Thromb. Năm 1994: 14: 938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S và cộng sự. Nitric oxide có chức năng như một chất ức chế kết dính tiểu cầu trong điều kiện dòng chảy. Lưu hành, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Ức chế kết tập tiểu cầu phụ thuộc vào nội mô. Người Anh. J Pharmacol. Năm 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Tín hiệu oxy hóa khử: nitrosyl hóa và các tương tác mục tiêu liên quan oi nitric oxide. Tế bào, 1994; 74: 931-938.
62 Shah P.K. Những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh và phòng ngừa các triệu chứng mạch vành cấp. amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Sự thư giãn phụ thuộc vào nội mô ở động mạch chủ chuột có thể qua trung gian thông qua sự giảm phôtômát protein theo chu kỳ GMO-depcndent Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L và cộng sự. Nitric oxide chịu trách nhiệm về sự giãn nở phụ thuộc vào dòng chảy của các động mạch ống dẫn ngoại vi của con người in vivo. Lưu hành, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL và cộng sự. Sự co mạch nghịch lý gây ra bởi acetylcholin trong các động mạch vành không giảm xơ cứng. Engl mới. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Không có sự tham gia chức năng của thụ thể 5-hydroxytryptainine la trong quá trình giãn nở phụ thuộc oxit nitric gây ra bởi serotonin ở giường mạch cẳng tay của con người. J. Thuốc tim mạch. Năm 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF và cộng sự. Vai trò của vasodilatioii phụ thuộc endotheliuin bị suy giảm trong các biểu hiện thiếu máu cục bộ do bệnh mạch vành. Lưu hành, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Bằng chứng về sự suy giảm giãn mạch tĩnh mạch phụ thuộc vào nội mạc ở bệnh nhân đau thắt ngực và mạch vành bình thường. Engl mới. J. Mod. Năm 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Sự phân bố vi mạch của sức cản mạch vành ở thất trái đập. amer. J Physiol. Năm 1986; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V và cộng sự. Suy giảm sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô của các mạch kháng mạch vành có liên quan đến thiếu máu cục bộ cơ tim do gắng sức. vòng tuần hoàn. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Một dấu hiệu đáng tin cậy của rối loạn chức năng tế bào nội mô: nó có tồn tại không? Người Anh. J. Haematol. Năm 1995; 90: 244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S và cộng sự. Cải thiện chức năng trước sự thoái triển cấu trúc của xơ vữa động mạch. Lưu hành, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT và cộng sự. Rối loạn chức năng nội mô sớm dự báo sự phát triển của bệnh động mạch vành qua cấy ghép ở năm I sau cấy ghép. Lưu hành năm 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Hút thuốc lá có liên quan đến sự suy giảm liên quan đến liều lượng và có khả năng hồi phục của sự giãn nở phụ thuộc vào nội mạc ở người trẻ khỏe mạnh. Lưu hành, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Ảnh hưởng của một bữa ăn giàu chất béo đối với sự cản trở nội mô ở người khỏe mạnh. amer. J. Cardiol. Năm 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ và cộng sự. Ảnh hưởng của việc bổ sung vitamin chống oxy hóa bổ sung lên độ dày trung gian thành động mạch cảnh trong một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát về giảm cholesterol. Lưu hành, 1996: 94: 2369-2372.
77 Levine GV, Erei B, Koulouris SN và cộng sự. Axit ascorbic làm đảo ngược rối loạn chức năng vận mạch nội mô ở bệnh nhân suy động mạch vành. Lưu hành năm 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Tập thể dục cải thiện chức năng nội mô ở bệnh nhân suy tim mãn tính. Lưu hành, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS và cộng sự. Xơ vữa động mạch sớm chậm phát triển nhờ việc kiểm soát đường huyết lâu dài được cải thiện ở bệnh nhân IDDM. Bệnh tiểu đường, 1996; 45: 1253-1258.
80. Các nhà điều tra nghiên cứu Scandinavian Simvastatin Sunnval. Thử nghiệm Randomiseci làm giảm cholesterol ở 4444 bệnh nhân bị bệnh tim mạch vành: Nghiên cứu sự sống sót của Sinivastatin Scandinavian (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Điều chỉnh rối loạn chức năng nội mô trong vi tuần hoàn mạch vành của bệnh nhân tăng cholesterol máu bằng L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ và cộng sự. L-arginine cải thiện tình trạng giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc ở người tăng cholcsterolcrnic. J.Clin. Đầu tư., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Phục hồi giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc sau chấn thương do đặt lại bằng tetrahydrobiopterin. Lưu hành, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin C cải thiện tình trạng giãn mạch phụ thuộc nội mô ở các mạch máu ở cẳng tay của những người bị tăng cholesterol máu. Lưu hành, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS và cộng sự. Vitamin C cải thiện tình trạng giãn mạch phụ thuộc nội mô ở bệnh nhân đái tháo đường không phụ thuộc insulin. J.Clin. Đầu tư. Năm 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Vitamin C chống oxy hóa cải thiện rối loạn chức năng nội mô ở những người hút thuốc lá mãn tính. Lưu hành, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin C cải thiện tình trạng rối loạn nội mô của động mạch vành ngoài tâm mạc ở bệnh nhân tăng huyết áp. Lưu hành, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Nghiên cứu TREND cho thấy ức chế men chuyển bằng quinapril giúp cải thiện tình trạng rối loạn vận mạch nội mô ở bệnh nhân bệnh mạch vành. Lưu hành, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Đảo ngược rối loạn chức năng nội mô bằng thuốc ức chế men chuyển. XU HƯỚNG MỚI? Lưu hành, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Tác dụng chống động kinh của nicardipine và nifedipine ở thỏ ăn cholesterol. Xơ cứng động mạch 1985: 5: 250-255.
91. Berk BC, Alexander RW. Sinh học của thành mạch trong tăng huyết áp. Trong: Renner R.M., ed. Thận. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensin II kích thích tổng hợp protein nền ngoại bào thông qua cảm ứng từ việc biến đổi yếu tố tăng trưởng B trong tế bào trung bì cầu thận chuột. J.Clin. Đầu tư, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Áp lực động mạch có phải là yếu tố duy nhất gây tăng huyết áp phì đại tim không? amer. J. Cardiol. Năm 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Tổng quan về các yếu tố huyết động liên quan đến phì đại thất trái. J. Mol. tế bào. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP và cộng sự. Nebivolol làm giãn mạch máu ở cẳng tay người, bằng chứng cho bệnh mccahanism phụ thuộc L-arginine / NO. J Pharmacol. Chuyên gia. Họ. 1995, tháng 9; 274 (3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Thuốc chẹn beta thế hệ thứ ba ức chế sản xuất mRNA giải phóng endothelium-I và tăng sinh cơ trơn mạch vành và tế bào nội mô ở người. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, tháng 11: 36 (5 bổ sung): S401-403.