Tên có hệ thống (IUPAC): axit 2-acetoxybenzoic
Tình trạng pháp lý: Chỉ được phân phối bởi dược sĩ (S2) (Úc); được phép bán tự do (Anh); có sẵn mà không cần toa (Hoa Kỳ).
Tại Úc, thuốc theo lịch 2, ngoại trừ sử dụng trong đường tĩnh mạch (trong trường hợp đó, thuốc theo lịch 4), và được sử dụng trong thú y (lịch 5/6).
Ứng dụng: thường xuyên nhất bằng miệng, cũng như trực tràng; lysine acetylsalicylate có thể được sử dụng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp
Khả dụng sinh học: 80-100%
Liên kết với protein: 80-90%
Chuyển hóa: qua gan, (CYP2C19 và có thể cả CYP3A), một số được thủy phân thành salicylat trong thành thực quản.
Thời gian bán thải: phụ thuộc vào liều lượng; 2-3 giờ đối với liều nhỏ, và lên đến 15-30 giờ đối với liều lượng lớn.
Bài tiết: nước tiểu (80-100%), mồ hôi, nước bọt, phân
Từ đồng nghĩa: axit 2-acetoxybenzoic; acetylsalicylat;
axit acetylsalicylic; Axit o-axetylsalixylic
Công thức: C9H8O4
Mol khối lượng: 180,157 g / mol
Mật độ: 1,40 g / cm³
Điểm nóng chảy: 136 ° C (277 ° F)
Điểm sôi: 140 ° C (284 ° F) (phân hủy)
Độ hòa tan trong nước: 3 mg / ml (20 ° C)
Aspirin (axit acetylsalicylic) là một loại thuốc salicylate được sử dụng như một loại thuốc giảm đau để giảm đau nhẹ, cũng như một chất hạ sốt và chống viêm. Aspirin cũng là một chất chống kết tập tiểu cầu và ức chế sản xuất thromboxan, chất này thường liên kết các phân tử tiểu cầu và tạo ra một miếng vá trên các thành mạch máu bị tổn thương. Vì miếng dán này cũng có thể phát triển và chặn dòng chảy của máu, nên aspirin cũng được sử dụng để ngăn ngừa các cơn đau tim, đột quỵ và cục máu đông. Aspirin liều thấp được sử dụng ngay sau cơn đau tim để giảm nguy cơ bị một cuộc tấn công khác hoặc làm chết mô tim. Aspirin có thể có hiệu quả trong việc ngăn ngừa một số loại ung thư, đặc biệt là ung thư ruột kết và trực tràng. Các tác dụng phụ chính của aspirin là: loét dạ dày, chảy máu dạ dày và ù tai (đặc biệt khi dùng liều cao). Aspirin không được khuyến cáo cho trẻ em và thanh thiếu niên có các triệu chứng giống như cúm hoặc nhiễm virus do nguy cơ mắc hội chứng Reye. Aspirin thuộc nhóm thuốc được gọi là thuốc chống viêm không steroid (NSAID), nhưng có cơ chế hoạt động khác với hầu hết các NSAID khác. Mặc dù aspirin và các loại thuốc có cấu trúc tương tự hoạt động giống như các NSAID khác (cho thấy tác dụng hạ sốt, chống viêm, giảm đau) và ức chế cùng một loại enzym cyclooxygenase (COX), aspirin khác với chúng ở chỗ nó hoạt động không thể đảo ngược và, không giống như các loại thuốc khác, ảnh hưởng nhiều hơn COX-1 hơn COX-2.

Hoạt chất aspirin lần đầu tiên được phát hiện trong vỏ cây liễu vào năm 1763 bởi Edward Stone của Đại học Wadham, Oxford. Bác sĩ đã phát hiện ra axit salicylic, chất chuyển hóa có hoạt tính của aspirin. Aspirin lần đầu tiên được tổng hợp bởi Felix Hoffmann, một nhà hóa học từ công ty Bayer của Đức, vào năm 1897. Aspirin là một trong những loại thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới. Khoảng 40.000 tấn aspirin được tiêu thụ trên toàn thế giới mỗi năm. Ở các quốc gia nơi aspirin là nhãn hiệu đã đăng ký của Bayer, axit acetylsalicylic chung được bán. Thuốc có trong danh mục thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.

Việc sử dụng aspirin trong y học

Aspirin được sử dụng để điều trị một loạt các triệu chứng, bao gồm sốt, đau, sốt thấp khớp và các tình trạng viêm như viêm khớp dạng thấp, viêm màng ngoài tim và bệnh Kawasaki. Với liều lượng thấp, aspirin được sử dụng để giảm nguy cơ tử vong do đau tim hoặc đột quỵ. Có bằng chứng cho thấy aspirin có thể được sử dụng để điều trị ung thư ruột, nhưng cơ chế hoạt động của nó trong trường hợp này vẫn chưa được chứng minh.

Thuốc giảm đau aspirin

Aspirin là một loại thuốc giảm đau hiệu quả để điều trị cơn đau cấp tính, nhưng kém hơn ibuprofen, vì thuốc này có liên quan đến việc giảm nguy cơ chảy máu dạ dày. Aspirin không có hiệu quả đối với các cơn đau do chuột rút cơ, đầy hơi, chướng bụng hoặc tổn thương da nghiêm trọng. Như với các NSAID khác, hiệu quả của aspirin được tăng lên khi dùng kết hợp với. Viên nén sủi bọt aspirin, chẳng hạn như Alkoseltzer hoặc Blowfish, giảm đau nhanh hơn viên nén thông thường và có hiệu quả trong điều trị chứng đau nửa đầu. Thuốc mỡ aspirin được sử dụng để điều trị một số loại đau thần kinh.

Aspirin và đau đầu

Aspirin, một mình hoặc trong các công thức kết hợp, có hiệu quả trong việc điều trị một số loại đau đầu. Aspirin có thể không hiệu quả để điều trị chứng đau đầu thứ phát (do các bệnh hoặc chấn thương khác gây ra). Phân loại quốc tế về các bệnh liên quan đến đau đầu phân biệt đau đầu do căng thẳng (loại đau đầu phổ biến nhất), đau nửa đầu và đau đầu cụm trong số các cơn đau đầu nguyên phát. Đau đầu do căng thẳng được điều trị bằng aspirin hoặc các loại thuốc giảm đau không kê đơn khác. Aspirin, đặc biệt là một thành phần của công thức acetaminophen / aspirin / (Excedrin Migraine), được coi là phương pháp điều trị đầu tay hiệu quả đối với chứng đau nửa đầu và có hiệu quả tương đương với sumatriptan liều thấp. Thuốc có hiệu quả nhất để ngăn chặn chứng đau nửa đầu khi mới bắt đầu.

aspirin và sốt

Aspirin không chỉ tác động lên cơn đau mà còn gây sốt thông qua hệ thống prostaglandin bằng cách ức chế COX không hồi phục. Mặc dù aspirin được chấp thuận rộng rãi để sử dụng ở người lớn, nhiều hiệp hội y tế và cơ quan quản lý (bao gồm Học viện Trị liệu Gia đình Hoa Kỳ, Học viện Nhi khoa Hoa Kỳ và FDA) không khuyến cáo sử dụng aspirin làm thuốc hạ sốt ở trẻ em. Aspirin có thể liên quan đến nguy cơ phát triển hội chứng Reye, một tình trạng hiếm gặp nhưng thường gây tử vong liên quan đến việc sử dụng aspirin hoặc các salicylat khác ở trẻ em bị nhiễm vi rút hoặc vi khuẩn. Năm 1986, FDA yêu cầu các nhà sản xuất dán cảnh báo trên tất cả các nhãn aspirin về những rủi ro khi sử dụng aspirin ở trẻ em và thanh thiếu niên.

Aspirin và các cơn đau tim

Các nghiên cứu đầu tiên về tác dụng của aspirin đối với tim và các cơn đau tim được thực hiện vào đầu những năm 1970 bởi Giáo sư Peter Slate, giáo sư danh dự về y học tim tại Đại học Oxford, người thành lập Hiệp hội Nghiên cứu Aspirin. Trong một số trường hợp, aspirin có thể được sử dụng để ngăn ngừa các cơn đau tim. Ở liều thấp hơn, aspirin có hiệu quả trong việc ngăn ngừa sự phát triển của bệnh tim mạch hiện có, cũng như giảm nguy cơ phát triển các bệnh này ở những người có tiền sử mắc các bệnh như vậy. Aspirin ít hiệu quả hơn đối với những người có nguy cơ bị đau tim thấp, chẳng hạn như những người chưa từng bị đau tim trong quá khứ. Một số nghiên cứu khuyên bạn nên dùng aspirin liên tục, trong khi những nghiên cứu khác không khuyến khích việc sử dụng như vậy do các tác dụng phụ, chẳng hạn như chảy máu dạ dày, thường vượt trội hơn bất kỳ lợi ích tiềm năng nào của thuốc. Khi dùng aspirin dự phòng, có thể quan sát thấy hiện tượng kháng aspirin, biểu hiện ở chỗ giảm hiệu quả của thuốc, có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim. Một số tác giả đề nghị thử nghiệm khả năng kháng với aspirin hoặc các thuốc chống huyết khối khác trước khi bắt đầu một đợt điều trị. Aspirin cũng đã được đề xuất như một thành phần của một loại thuốc để điều trị bệnh tim mạch.

Điều trị sau phẫu thuật

Cơ quan Hướng dẫn Chất lượng và Nghiên cứu Y tế Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng aspirin lâu dài sau thủ thuật can thiệp động mạch vành qua da như đặt stent động mạch vành. Aspirin thường được kết hợp với các chất ức chế thụ thể adenosine diphosphat như clopidogrel, prasugrel, hoặc ticagrelol để ngăn ngừa đông máu (liệu pháp kháng tiểu cầu kép). Các khuyến cáo về việc sử dụng aspirin ở Hoa Kỳ và Châu Âu hơi khác nhau về thời gian và chỉ định điều trị kết hợp như vậy sau phẫu thuật. Ở Mỹ, liệu pháp kháng tiểu cầu kép được khuyến cáo trong thời gian tối thiểu là 12 tháng và ở Châu Âu trong 6-12 tháng sau khi sử dụng stent chứa thuốc. Tuy nhiên, các khuyến cáo ở cả hai quốc gia đều nhất quán về việc sử dụng aspirin vô thời hạn sau khi hoàn thành liệu pháp chống kết tập tiểu cầu.

Aspirin và phòng chống ung thư

Tác dụng của aspirin đối với bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư ruột kết, đã được nghiên cứu rộng rãi. Nhiều phân tích tổng hợp và đánh giá chỉ ra rằng sử dụng aspirin mãn tính làm giảm nguy cơ ung thư ruột và tử vong lâu dài. Tuy nhiên, không có mối liên hệ nào được tìm thấy giữa liều lượng aspirin, thời gian sử dụng và các biện pháp rủi ro khác nhau, bao gồm tỷ lệ tử vong, tiến triển của bệnh và nguy cơ mắc bệnh. Mặc dù phần lớn bằng chứng liên quan đến aspirin và nguy cơ ung thư ruột đến từ các nghiên cứu quan sát chứ không phải là các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, dữ liệu có sẵn từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy rằng việc sử dụng aspirin liều thấp trong thời gian dài có thể có hiệu quả trong việc ngăn ngừa một số loại ung thư ruột. Vào năm 2007, Dịch vụ Phòng ngừa Hoa Kỳ đã ban hành một chính sách về vấn đề này, xếp hạng "D" cho việc sử dụng aspirin để ngăn ngừa ung thư ruột kết. Dịch vụ này cũng không khuyến khích các bác sĩ sử dụng aspirin cho mục đích này.

Các công dụng khác của aspirin

Aspirin được sử dụng như liệu pháp đầu tay cho các triệu chứng sốt và đau khớp trong bệnh sốt thấp khớp cấp tính. Điều trị thường kéo dài từ một đến hai tuần, và thuốc hiếm khi được kê đơn trong thời gian dài. Sau khi hết sốt và hết đau, nhu cầu dùng aspirin sẽ biến mất, nhưng thuốc không làm giảm nguy cơ biến chứng tim và bệnh thấp tim còn sót lại. Naproxen có hiệu quả tương tự như aspirin và ít độc hơn, tuy nhiên, do dữ liệu lâm sàng hạn chế, naproxen chỉ được khuyến cáo như một phương pháp điều trị hàng đầu. Ở trẻ em, aspirin chỉ được khuyến cáo cho bệnh Kawasaki và sốt thấp khớp, do thiếu dữ liệu chất lượng cao về hiệu quả của thuốc. Ở liều thấp, aspirin có hiệu quả vừa phải trong việc ngăn ngừa tiền sản giật.

kháng aspirin

Ở một số người, aspirin không hiệu quả trên tiểu cầu như ở những người khác. Hiệu ứng này được gọi là "kháng aspirin", hoặc vô cảm. Trong một nghiên cứu, phụ nữ được chứng minh là có sức đề kháng cao hơn nam giới. Một nghiên cứu tổng hợp trên 2930 bệnh nhân cho thấy 28% bệnh nhân kháng aspirin. Một nghiên cứu trên 100 bệnh nhân Ý cho thấy, mặt khác, trong số 31% bệnh nhân kháng aspirin, chỉ có 5% bị kháng thực sự, và số còn lại có biểu hiện không tuân thủ (không tuân thủ việc dùng thuốc). Một nghiên cứu khác trên 400 tình nguyện viên khỏe mạnh cho thấy không có bệnh nhân nào bị kháng thuốc thực sự, nhưng một số bị "kháng giả, phản ánh sự hấp thu thuốc bị chậm hoặc giảm".

Liều lượng aspirin

Viên aspirin dành cho người lớn được sản xuất theo tiêu chuẩn có độ mạnh khác nhau giữa các quốc gia, chẳng hạn như 300mg ở Anh và 325mg ở Mỹ. Liều lượng giảm cũng liên quan đến các tiêu chuẩn hiện có, chẳng hạn như 75 mg và 81 mg. Viên nén 81 mg thường được gọi là "liều lượng dành cho trẻ em", mặc dù chúng không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em. Sự khác biệt giữa viên nén 75 và 81 mg không có ý nghĩa quan trọng về mặt y học. Điều thú vị là ở Mỹ, viên nén 325mg tương đương với 5 viên aspirin được sử dụng trước hệ mét được sử dụng ngày nay. Nói chung, để điều trị sốt hoặc viêm khớp, người lớn được khuyên dùng aspirin 4 lần một ngày. Để điều trị sốt thấp khớp, trong lịch sử đã sử dụng liều gần với mức tối đa. Để phòng ngừa bệnh viêm khớp dạng thấp ở những người đã biết hoặc nghi ngờ bệnh mạch vành, nên dùng liều thấp hơn một lần mỗi ngày. Dịch vụ Dự phòng Hoa Kỳ khuyến nghị sử dụng aspirin để phòng ngừa ban đầu bệnh tim mạch vành ở nam giới từ 45–79 tuổi và phụ nữ từ 55–79 tuổi chỉ khi lợi ích tiềm năng (giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nam giới hoặc đột quỵ ở phụ nữ) lớn hơn tiềm năng nguy cơ. tổn thương dạ dày. Nghiên cứu của Sáng kiến ​​Sức khỏe Phụ nữ cho thấy sử dụng aspirin liều thấp thường xuyên (75 hoặc 81 mg) ở phụ nữ làm giảm 25% nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch và 14% nguy cơ tử vong do các nguyên nhân khác. Sử dụng aspirin liều thấp cũng liên quan đến giảm nguy cơ bệnh tim mạch, và liều 75 hoặc 81 mg / ngày có thể tối ưu hóa hiệu quả và an toàn ở những bệnh nhân dùng aspirin để phòng ngừa lâu dài. Ở trẻ em bị bệnh Kawasaki, liều aspirin dựa trên trọng lượng cơ thể. Thuốc được bắt đầu với bốn lần một ngày trong tối đa bốn tuần, và sau đó, trong 6-8 tuần tiếp theo, thuốc được dùng với liều thấp hơn mỗi ngày một lần.

Tác dụng phụ của aspirin

Chống chỉ định

Aspirin không được khuyến cáo cho những người bị dị ứng với ibuprofen hoặc naproxen hoặc những người không dung nạp salicylate hoặc không dung nạp nói chung với NSAID. Cần thận trọng ở những người bị hen suyễn hoặc co thắt phế quản do NSAID. Vì aspirin tác động lên thành dạ dày, các nhà sản xuất khuyến cáo bệnh nhân bị loét dạ dày, tiểu đường hoặc viêm dạ dày nên hỏi ý kiến ​​bác sĩ trước khi sử dụng aspirin. Ngay cả khi không có các điều kiện trên, việc sử dụng kết hợp aspirin với hoặc rượu sẽ làm tăng nguy cơ xuất huyết dạ dày. Bệnh nhân bị bệnh ưa chảy máu hoặc các rối loạn chảy máu khác không nên dùng aspirin hoặc các salicylat khác. Aspirin có thể gây thiếu máu tán huyết ở những người mắc bệnh di truyền do thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase, đặc biệt ở liều cao và tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh. Việc sử dụng aspirin trong bệnh sốt xuất huyết không được khuyến khích do làm tăng nguy cơ chảy máu. Aspirin cũng không được khuyến cáo cho những người bị bệnh thận, tăng axit uric máu hoặc bệnh gút vì aspirin ức chế khả năng bài tiết axit uric của thận và do đó có thể làm trầm trọng thêm các bệnh này. Aspirin không được khuyến cáo cho trẻ em và thanh thiếu niên để điều trị các triệu chứng cảm cúm và cảm lạnh vì việc sử dụng như vậy có thể liên quan đến sự phát triển của hội chứng Reye.

Đường tiêu hóa

Aspirin đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ xuất huyết dạ dày. Mặc dù có những viên aspirin bao tan trong ruột được bán trên thị trường là "làm mềm dạ dày", một nghiên cứu cho thấy ngay cả điều này cũng không giúp giảm tác hại của aspirin đối với dạ dày. Kết hợp aspirin với các NSAID khác cũng làm tăng nguy cơ. Khi sử dụng aspirin kết hợp với clopidogrel hoặc nguy cơ xuất huyết dạ dày cũng tăng lên. Sự phong tỏa COX-1 của Aspirin tạo ra phản ứng bảo vệ dưới dạng tăng COX-2. Việc sử dụng các chất ức chế COX-2 và aspirin dẫn đến tăng sự bào mòn niêm mạc dạ dày. Do đó, cần thận trọng khi kết hợp aspirin với bất kỳ chất bổ sung ức chế COX-2 tự nhiên nào như chiết xuất tỏi, curcumin, việt quất, vỏ cây thông, bạch quả, dầu cá, genistein, quercetin, resorcinol và những chất khác. Để giảm tác hại của aspirin đối với dạ dày, ngoài việc sử dụng thuốc bao tan trong ruột, các công ty sản xuất sử dụng phương pháp “đệm”. Các chất "đệm" dùng để ngăn chặn sự tích tụ của aspirin trên thành dạ dày, nhưng hiệu quả của những loại thuốc này còn bị tranh cãi. Vì "chất đệm" hầu như bất kỳ phương tiện nào được sử dụng trong thuốc kháng axit đều được sử dụng. Ví dụ, Bufferin sử dụng MgO. Các công thức khác sử dụng CaCO3. Gần đây, vitamin C đã được bổ sung để bảo vệ dạ dày khi dùng aspirin, khi dùng cùng nhau sẽ giảm số lượng tổn thương so với chỉ dùng aspirin.

Tác dụng trung tâm của aspirin

Trong các thí nghiệm trên chuột, liều lượng lớn salicylate, một chất chuyển hóa của aspirin, đã được chứng minh là gây ù tai tạm thời. Điều này xảy ra do tiếp xúc với axit arachidonic và thác thụ thể NMDA.

Hội chứng Aspirin và Reye

Hội chứng Reye, một căn bệnh hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm, đặc trưng bởi bệnh não cấp tính và gan nhiễm mỡ, phát triển khi trẻ em và thanh thiếu niên dùng aspirin để hạ sốt hoặc để điều trị các triệu chứng khác. Từ năm 1981 đến năm 1997, 1.207 trường hợp mắc hội chứng Reye đã được báo cáo ở Hoa Kỳ trong số những bệnh nhân dưới 18 tuổi. Trong 93% trường hợp, bệnh nhân cảm thấy không khỏe ba tuần trước khi bắt đầu hội chứng Reye, và thường phàn nàn về nhiễm trùng đường hô hấp, thủy đậu hoặc tiêu chảy. Salicylat được tìm thấy trong cơ thể của 81,9% trẻ em. Kể từ khi mối liên hệ giữa hội chứng Reye và việc sử dụng aspirin đã được chứng minh và các biện pháp an toàn đã được thực hiện (bao gồm cuộc gọi từ giám đốc y tế và thay đổi bao bì), việc sử dụng aspirin ở trẻ em ở Mỹ đã giảm mạnh, dẫn đến giảm tỷ lệ mắc hội chứng Reye; một tình huống tương tự đã được quan sát thấy ở Anh. FDA Hoa Kỳ không khuyến cáo dùng aspirin hoặc các sản phẩm có chứa aspirin cho trẻ em dưới 12 tuổi có triệu chứng sốt. Cơ quan Quản lý Thuốc và Thuốc của Vương quốc Anh không khuyến cáo trẻ em dưới 16 tuổi dùng aspirin mà không có chỉ định của bác sĩ.

Phản ứng dị ứng với aspirin

Ở một số người, aspirin có thể gây ra các triệu chứng giống như dị ứng, bao gồm đỏ và sưng da và đau đầu. Phản ứng này là do không dung nạp salicylate và không phải là dị ứng theo nghĩa chân thật nhất của từ này, mà là do không có khả năng chuyển hóa ngay cả một lượng nhỏ aspirin, có thể nhanh chóng dẫn đến quá liều.

Các tác dụng phụ khác của aspirin

Aspirin có thể gây phù mạch (sưng mô da) ở một số người. Một nghiên cứu cho thấy một số bệnh nhân bị phù mạch 1-6 giờ sau khi dùng aspirin. Tuy nhiên, phù mạch chỉ phát triển khi dùng aspirin kết hợp với các NSAID khác. Aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu não, được hiển thị trên MRI dưới dạng các đốm đen có đường kính từ 5–10 mm trở xuống. Những vết chảy máu này có thể là dấu hiệu đầu tiên của đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc đột quỵ xuất huyết, bệnh Binswanger và bệnh Alzheimer. Một nghiên cứu trên một nhóm bệnh nhân dùng aspirin liều trung bình 270 mg mỗi ngày cho thấy nguy cơ đột quỵ do xuất huyết tăng tuyệt đối trung bình, tương đương 12 trường hợp trên 10.000 người. So sánh, mức giảm tuyệt đối nguy cơ nhồi máu cơ tim là 137 trường hợp trên 10.000 người và giảm nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ là 39 trường hợp trên 10.000 người. Trong trường hợp đã có đột quỵ xuất huyết từ trước, việc sử dụng aspirin làm tăng nguy cơ tử vong, với liều khoảng 250 mg mỗi ngày làm giảm nguy cơ tử vong trong vòng ba tháng sau đột quỵ xuất huyết. Aspirin và các NSAID khác có thể gây tăng kali máu do ức chế tổng hợp prostaglandin; tuy nhiên, những thuốc này không có xu hướng gây tăng kali huyết khi có chức năng gan bình thường. Aspirin có thể làm tăng chảy máu sau phẫu thuật lên đến 10 ngày. Một nghiên cứu cho thấy 30 bệnh nhân phẫu thuật tự chọn trong số 6499 cần phẫu thuật lại do chảy máu. Chảy máu lan tỏa được quan sát thấy ở 20 bệnh nhân và chảy máu cục bộ ở 10 bệnh nhân. Ở 19 trong số 20 bệnh nhân, chảy máu lan tỏa có liên quan đến việc sử dụng aspirin đơn độc trước phẫu thuật hoặc kết hợp với các NSAID khác.

Quá liều aspirin

Quá liều aspirin có thể là cấp tính hoặc mãn tính. Quá liều cấp tính có liên quan đến một liều duy nhất của một liều lượng lớn aspirin. Quá liều mãn tính có liên quan đến việc uống kéo dài với liều cao hơn mức khuyến cáo. Quá liều cấp tính có liên quan đến 2% nguy cơ tử vong. Quá liều mãn tính nguy hiểm hơn và thường gây tử vong hơn (trong 25% trường hợp); quá liều mãn tính đặc biệt nguy hiểm ở trẻ em. Nhiều tác nhân khác nhau được sử dụng để ngộ độc, bao gồm than hoạt tính, natri bicarbonate, dextrose truyền tĩnh mạch và muối, và thẩm tách. Chẩn đoán ngộ độc được thực hiện bằng cách đo salicylate, chất chuyển hóa có hoạt tính của aspirin, trong huyết tương bằng phương pháp đo quang phổ tự động. Mức salicylate trong huyết tương là 30–100 mg / L ở liều thông thường, 50–300 mg / L ở liều cao, và 700–1400 mg / L khi dùng quá liều cấp tính. Salicylate cũng được sản xuất từ ​​bismuth subsalicylate, methyl salicylate và sodium salicylate.

Tương tác của aspirin với các loại thuốc khác

Aspirin có thể tương tác với các loại thuốc khác. Ví dụ, azetazolamide và amoni clorua làm tăng tác hại của salicylat, trong khi rượu làm tăng chảy máu dạ dày khi dùng aspirin. Aspirin có thể thay thế một số loại thuốc khỏi vị trí liên kết với protein, bao gồm thuốc trị đái tháo đường tolbutamil và chlorpropamide, methotrexate, phenytoin, probenecid, axit valproic (bằng cách can thiệp vào quá trình oxy hóa beta, một phần quan trọng của quá trình chuyển hóa valproate) và các NSAID khác. Corticosteroid cũng có thể làm giảm nồng độ aspirin. Ibuprofen có thể làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của aspirin, được dùng để bảo vệ tim và ngăn ngừa đột quỵ. Aspirin có thể làm giảm hoạt tính dược lý của spironolactone. Aspirin cạnh tranh với pinicillin G để bài tiết ở ống thận. Aspirin cũng có thể ức chế sự hấp thu vitamin C.

Đặc điểm hóa học của aspirin

Aspirin bị phân cắt nhanh chóng trong các dung dịch amoni axetat hoặc axetat, cacbonat, xitrat, hoặc hydroxit kim loại kiềm. Nó ổn định ở dạng khô, nhưng trải qua quá trình thủy phân đáng kể khi tiếp xúc với axit axetylic hoặc axit salicylic. Trong phản ứng với kiềm, quá trình thủy phân xảy ra nhanh chóng và các dung dịch tinh khiết được tạo thành có thể bao gồm hoàn toàn axetat hoặc salicylat.

Đặc điểm vật lý của aspirin

Aspirin, một dẫn xuất acetyl của axit salicylic, là một hợp chất axit yếu, màu trắng, kết tinh, có điểm nóng chảy là 136 ° C (277 ° F) và điểm sôi là 140 ° C (284 ° F). Hằng số phân ly axit (pKa) của chất là 25 ° C (77 ° F).

Tổng hợp aspirin

Quá trình tổng hợp aspirin được xếp vào loại phản ứng este hóa. Axit salicylic được xử lý với acetyl anhydride, một dẫn xuất có tính axit, gây ra phản ứng hóa học chuyển nhóm hydroxy của axit salicylic thành nhóm este (R-OH → R-OCOCH3). Kết quả là, aspirin và axit axetylic được tạo thành, được coi là sản phẩm phụ của phản ứng này. Một lượng nhỏ axit sunfuric (và đôi khi là axit photphoric) thường được sử dụng làm chất xúc tác.

Cơ chế hoạt động của aspirin

Khám phá cơ chế hoạt động của aspirin

Năm 1971, nhà dược học người Anh John Robert Vane, người sau đó được nhận vào Đại học Phẫu thuật Hoàng gia London, đã chứng minh rằng aspirin ức chế sản xuất prostaglandin và thromboxan. Với phát hiện này, nhà khoa học đã được trao giải Nobel Y học năm 1982, cùng với Sune Bergström và Bengt Samuelson. Năm 1984, ông được trao tặng danh hiệu Cử nhân Hiệp sĩ.

Ức chế prostaglandin và thromboxan

Khả năng ức chế sản xuất prostaglandin và thromboxan của Aspirin là do sự bất hoạt không thể đảo ngược của enzym cyclooxygenase (COX; tên chính thức, prostaglandin endoperoxide synthase) liên quan đến tổng hợp prostaglandin và thromboxan. Aspirin hoạt động như một tác nhân acetyl hóa bằng cách gắn cộng hóa trị nhóm acetyl vào phần dư trên vị trí hoạt động của enzym COX. Đây là sự khác biệt chính giữa aspirin và các NSAID khác (chẳng hạn như diclofenac và ibuprofen), là những chất ức chế có thể đảo ngược. Aspirin ở liều thấp ngăn chặn không thể đảo ngược sự hình thành thromboxan A2 trong tiểu cầu, có tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu trong vòng đời của chúng (8-9 ngày). Do tác dụng chống huyết khối này, aspirin được sử dụng để giảm nguy cơ đau tim. Aspirin với liều 40 mg mỗi ngày có thể ức chế một tỷ lệ lớn giải phóng thromboxan A2 tối đa, ít ảnh hưởng đến tổng hợp prostaglandin I2; tuy nhiên, aspirin liều cao có thể tăng cường ức chế. Prostaglandin, nội tiết tố cục bộ được sản xuất trong cơ thể, có nhiều tác dụng khác nhau, bao gồm truyền tín hiệu đau đến não, điều hòa nhiệt độ vùng dưới đồi và viêm. Thromboxanes chịu trách nhiệm cho sự kết tụ của các tiểu cầu, hình thành cục máu đông. Nguyên nhân chính của cơn đau tim là do đông máu, và aspirin liều thấp được công nhận là phương tiện hữu hiệu để ngăn ngừa nhồi máu cơ tim cấp tính. Một tác dụng phụ không mong muốn của tác dụng chống huyết khối của aspirin là nó có thể gây chảy máu nhiều.

Ức chế COX-1 và COX-2

Có ít nhất hai loại cyclooxygenase: COX-1 và COX-2. Aspirin ức chế không thể đảo ngược COX-1 và điều chỉnh hoạt động của enzym COX-2. COX-2 thường tạo ra các prostanoid, hầu hết trong số đó là chất chống viêm. PTGS2 được biến đổi bằng aspirin tạo ra lipoxit, hầu hết trong số đó đều có tác dụng chống viêm. Một thế hệ mới của NSAID, chất ức chế COX-2, đã được phát triển để ức chế chỉ riêng PTGS2 và giảm nguy cơ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Tuy nhiên, các chất ức chế COX-2 thế hệ mới hơn như rofecoxib (Vioxx) gần đây đã bị rút khỏi thị trường sau bằng chứng cho thấy chất ức chế PTGS2 làm tăng nguy cơ đau tim. Tế bào nội mô biểu hiện PTGS2 và bằng cách ức chế chọn lọc PTGS2, làm giảm sản xuất prostaglandin (cụ thể là PGI2; prostacyclin), tùy thuộc vào mức thromboxan. Do đó, tác dụng chống đông máu bảo vệ của PGI2 bị giảm và tăng nguy cơ hình thành cục máu đông và các cơn đau tim. Vì tiểu cầu không có DNA nên chúng không thể tổng hợp PTGS mới. Aspirin ức chế không hồi phục enzym, đây là điểm khác biệt quan trọng nhất của nó so với các chất ức chế có thể đảo ngược.

Các cơ chế hoạt động bổ sung của aspirin

Aspirin có ít nhất ba cơ chế hoạt động bổ sung. Nó ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa oxy hóa trong ty thể sụn (và thận) bằng cách khuếch tán từ vùng màng trong như một chất mang proton trở lại không gian ty thể, nơi nó tái ion hóa để giải phóng proton. Tóm lại, aspirin đệm và vận chuyển proton. Khi dùng liều cao, aspirin có thể gây sốt do sự tăng đột biến nhiệt từ chuỗi vận chuyển điện tử. Ngoài ra, aspirin thúc đẩy sự hình thành các gốc NO trong cơ thể, như được thể hiện trong các thí nghiệm trên chuột, là một cơ chế độc lập để giảm viêm. Aspirin làm giảm sự kết dính của bạch cầu, đây là một cơ chế bảo vệ miễn dịch quan trọng chống lại nhiễm trùng; tuy nhiên, những dữ liệu này không cung cấp bằng chứng thuyết phục về hiệu quả của aspirin đối với các bệnh nhiễm trùng. Dữ liệu mới hơn cũng cho thấy axit salicylic và các dẫn xuất của nó điều chỉnh tín hiệu thông qua NF-κB. NF-κB, một phức hợp yếu tố phiên mã, đóng một vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm cả chứng viêm. Vào cơ thể, aspirin nhanh chóng phân hủy thành axit salicylic, bản thân chất này có tác dụng chống viêm, giảm nhiệt độ và giảm đau. Vào năm 2012, axit salicylic đã được chứng minh là kích hoạt protein kinase hoạt hóa AMP, đây có thể là lời giải thích khả thi cho một số tác dụng của axit salicylic và aspirin. Axetyl trong phân tử aspirin cũng có tác dụng đặc biệt đối với cơ thể. Acetyl hóa protein tế bào là một hiện tượng quan trọng ảnh hưởng đến sự điều hòa chức năng của protein ở mức sau dịch mã. Các nghiên cứu gần đây cho thấy aspirin có thể acetylate hóa nhiều hơn các isoenzyme COX. Những phản ứng acetyl hóa này có thể giải thích nhiều tác dụng chưa giải thích được của aspirin cho đến nay.

Hoạt động hạ đồi-tuyến yên-thượng thận

Aspirin, giống như các loại thuốc khác ảnh hưởng đến tổng hợp prostaglandin, có tác động mạnh mẽ đến tuyến yên, và gián tiếp ảnh hưởng đến một số hormone và chức năng sinh lý. Aspirin đã được chứng minh là có ảnh hưởng trực tiếp đến hormone tăng trưởng, prolactin và hormone kích thích tuyến giáp (có tác động tương đối đến T3 và T4). Aspirin làm giảm tác dụng của vasopressin và tăng tác dụng của naloxone bằng cách tiết hormone vỏ thượng thận và cortisol ở trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận, xảy ra thông qua tương tác với các prostaglandin nội sinh.

Dược động học của aspirin

Axit salicylic là một axit yếu và rất ít bị ion hóa trong dạ dày sau khi uống. Axit acetylsalicylic ít hòa tan trong môi trường axit của dạ dày, do đó sự hấp thu của nó có thể bị chậm lại 8-24 giờ khi dùng liều cao. Độ pH tăng lên và độ bao phủ lớn hơn của ruột non thúc đẩy sự hấp thu nhanh chóng của aspirin tại vị trí đó, do đó thúc đẩy quá trình hòa tan salicylate nhiều hơn. Tuy nhiên, khi dùng quá liều, aspirin tan chậm hơn nhiều và nồng độ trong huyết tương của nó có thể tăng trong vòng 24 giờ sau khi uống. Khoảng 50–80% salicylate trong máu liên kết với protein, phần còn lại ở dạng ion hóa hoạt động; liên kết protein phụ thuộc nồng độ. Sự bão hòa các vị trí liên kết dẫn đến tăng lượng salicylate tự do và tăng độc tính. Thể tích phân bố 0,1–0,2 l / kg. Nhiễm toan làm tăng thể tích phân phối do tăng sự xâm nhập tế bào của salicylat. 80% liều điều trị của axit salicylic được chuyển hóa ở gan. Khi liên kết với, axit salicyluric được hình thành, và với axit glucuronic, axit salicylic và glucuronide phenolic được hình thành. Những con đường trao đổi chất này chỉ có những khả năng hạn chế. Một lượng nhỏ axit salicylic cũng bị thủy phân thành axit gentisic. Khi dùng liều lượng lớn salicylate, động học chuyển từ bậc 1 sang bậc 0, vì các đường chuyển hóa bão hòa và tầm quan trọng của sự bài tiết qua thận tăng lên. Salicylat được bài tiết khỏi cơ thể với sự trợ giúp của thận dưới dạng axit salicyluric (75%), axit salicylic tự do (10%), phenol salicylic (10%) và acyl glucuronid (5%), axit gentisic (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.

Lịch sử phát hiện ra aspirin

Chiết xuất thảo mộc, bao gồm vỏ cây liễu và cỏ mần trầu (spirea), có thành phần hoạt chất là axit salicylic, đã được sử dụng từ thời cổ đại để giảm đau đầu, giảm đau và sốt. Hippocrates (460 - 377 TCN), cha đẻ của y học hiện đại, đã mô tả việc sử dụng vỏ cây liễu và bột lá để làm giảm các triệu chứng như vậy. Nhà hóa học người Pháp Charles Frederic Gerhard lần đầu tiên tạo ra axit acetylsalicylic vào năm 1853. Trong khi nghiên cứu sự tổng hợp và tính chất của các anhydrit axit khác nhau, ông đã trộn axetyl clorua với muối natri của axit salicylic (natri salicylat). Một phản ứng mạnh xảy ra sau đó, và hợp kim thu được đã được sửa đổi. Gerhard gọi hợp chất này là "salicylic acetyl anhydride" (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). 6 năm sau, vào năm 1859, von Hilm thu được axit acetylsalicylic tinh khiết về mặt phân tích (mà ông gọi là acetylierte Salicylsäure, axit salicylic đã được acetyl hóa) bằng cách cho axit salicylic và acetyl clorua phản ứng. Năm 1869, Schroeder, Prinzorn và Kraut lặp lại các thí nghiệm của Gerhard và von Gilm và báo cáo rằng cả hai phản ứng đều dẫn đến sự tổng hợp của cùng một chất - axit acetylsalicylic. Họ là những người đầu tiên mô tả cấu trúc chính xác của vật chất (trong đó nhóm acetyl được gắn với oxy phenol). Năm 1897, các nhà hóa học tại Bayer AG đã sản xuất ra một phiên bản tổng hợp đã được cải tiến của salicin, chiết xuất từ ​​cây Filipendula ulmaria (cỏ lau), ít gây kích ứng dạ dày hơn so với axit salicylic nguyên chất. Hiện vẫn chưa rõ ai là nhà hóa học chính đã hình thành dự án này. Bayer báo cáo rằng công trình được thực hiện bởi Felix Hoffmann, nhưng nhà hóa học người Do Thái Artur Eichengrun sau đó tuyên bố rằng ông là người phát triển chính và hồ sơ về những đóng góp của ông đã bị phá hủy trong chế độ Đức Quốc xã. Loại thuốc mới, chính thức là axit acetylsalicylic, được Bayer AG đặt tên là "Aspirin", theo tên thực vật cũ của loại cây mà nó chứa (meadowsweet), Spiraea ulmaria. Từ "Aspirin" có nguồn gốc từ các từ "acetyl" và "Spirsäure", từ tiếng Đức cổ của axit salicylic, lần lượt xuất phát từ tiếng Latinh "Spiraea ulmaria". Đến năm 1899, Bayer đã bán aspirin trên khắp thế giới. Sự phổ biến của Aspirin đã tăng lên trong nửa đầu thế kỷ 20 do hiệu quả được cho là của nó trong việc điều trị dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy số người chết vì cúm năm 1918 một phần do aspirin gây ra, tuy nhiên tuyên bố này còn gây tranh cãi và không được chấp nhận rộng rãi trong giới học thuật. Sự phổ biến của aspirin đã dẫn đến sự cạnh tranh gay gắt và sự tách biệt của các nhãn hiệu aspirin, đặc biệt là sau khi bằng sáng chế của Bayer tại Mỹ hết hạn vào năm 1917. Sau sự ra đời của (acetaminophen) vào năm 1956 và ibuprofen vào năm 1969, sự phổ biến của aspirin đã giảm đi phần nào. Trong những năm 1960 và 1970, John Wayne và nhóm của ông đã khám phá ra các cơ chế hoạt động cơ bản của aspirin, các thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu khác được thực hiện từ những năm 1960 đến 1980. đã chứng minh rằng aspirin là một loại thuốc chống đông máu hiệu quả. Trong những thập kỷ cuối của thế kỷ 20, doanh số bán thuốc aspirin đã tăng trở lại và duy trì ở mức khá cao cho đến ngày nay.

Tên thương hiệu của aspirin

Là một phần của Hiệp ước Versailles năm 1919 các khoản bồi thường sau thất bại của Đức trong Thế chiến thứ nhất, aspirin (cũng như heroin) đã mất tư cách nhãn hiệu đã đăng ký ở Pháp, Nga, Anh và Mỹ, nơi nó trở thành thuốc chung. Cho đến nay, aspirin được coi là phổ biến ở Úc, Pháp, Ấn Độ, Ireland, New Zealand, Pakistan, Jamaica, Colombia, Philippines, Nam Phi, Vương quốc Anh và Hoa Kỳ. Aspirin, với chữ "A" viết hoa, vẫn là nhãn hiệu đã đăng ký của Bayer ở Đức, Canada, Mexico và hơn 80 quốc gia khác nơi nhãn hiệu này thuộc sở hữu của Bayer.

Sử dụng aspirin trong thú y

Đôi khi, aspirin được sử dụng để giảm đau hoặc làm thuốc chống đông máu trong thú y, chủ yếu ở chó và đôi khi ở ngựa, mặc dù các loại thuốc mới hơn với ít tác dụng phụ hơn hiện đang được sử dụng. Chó và ngựa cho thấy tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của aspirin liên quan đến salicylat, nhưng aspirin thường được sử dụng để điều trị viêm khớp ở chó lớn tuổi. Aspirin đã được chứng minh là có hiệu quả đối với bệnh viêm da (viêm móng) ở ngựa, nhưng không còn được sử dụng cho mục đích này. Aspirin chỉ nên được sử dụng cho động vật dưới sự giám sát y tế chặt chẽ; Đặc biệt, mèo thiếu liên hợp glucuronide để thúc đẩy bài tiết aspirin, do đó, ngay cả liều lượng nhỏ của thuốc cũng có thể gây độc cho chúng.

,

Aspirin(axit acetylsalicylic) là một chế phẩm salicylat thường được sử dụng như một loại thuốc giảm đau để giảm đau nhẹ và khó chịu, như một loại thuốc hạ sốt để hạ sốt và như một loại thuốc chống viêm. Aspirin cũng có tác dụng chống kết tập tiểu cầu bằng cách ức chế sản xuất thromboxan, chất này liên kết các phân tử tiểu cầu với nhau trong những trường hợp bình thường để vá các thành mạch máu bị tổn thương. Vì miếng dán tiểu cầu có thể trở nên quá lớn và cũng gây tắc nghẽn dòng chảy của máu, cả cục bộ và dòng chảy, aspirin cũng được sử dụng trong thời gian dài với liều lượng thấp để ngăn ngừa các cơn đau tim, đột quỵ và cục máu đông ở những người thuộc nhóm nguy cơ cao về máu. các cục máu đông. Ngoài ra, người ta thấy rằng có thể dùng aspirin liều thấp ngay sau khi bị nhồi máu cơ tim để giảm nguy cơ chết mô tim hoặc nhồi máu cơ tim tái phát. Ngoài ra, nó có thể có hiệu quả trong việc ngăn ngừa một số loại ung thư, đặc biệt là ung thư trực tràng.

... được sử dụng như một chất thay thế không gây nghiện cho ma túy. Trong số các thành viên nổi tiếng nhất của nhóm thuốc này là ibuprofen và naproxen, được bán không cần đơn ở hầu hết các quốc gia. Paracetamol (acetaminophen) thường không được coi là NSAID vì ...

Các tác dụng phụ chính của aspirin là loét đường tiêu hóa, chảy máu dạ dày và ù tai, đặc biệt là ở liều lượng cao. Đối với trẻ em và thanh thiếu niên, nó không được khuyến khích trong trường hợp có các triệu chứng giống như cúm hoặc các bệnh do vi rút gây ra do mối đe dọa của hội chứng Reye.

Aspirin là một phần của nhóm thuốc được gọi là thuốc chống viêm không steroid (NSAID), nhưng khác với hầu hết các NSAID khác ở cơ chế hoạt động của nó. Mặc dù nó và các loại thuốc khác có cấu trúc tương tự được gọi là salicylat, có tác dụng tương tự như các NSAID khác (hạ sốt, chống viêm, giảm đau) và ức chế cùng một loại enzym cyclooxygenase (COX), aspirin (trừ các salicylat khác) thực hiện điều này theo cách không thể đảo ngược và, không giống như những loại khác, ảnh hưởng đến biến thể COX-1 nhiều hơn là biến thể COX-2 của enzym.

Hoạt chất aspirin lần đầu tiên được phát hiện từ vỏ cây liễu vào năm 1763 bởi Edward Stone của Đại học Wadham, Đại học Oxford. Ông đã phát hiện ra axit salicylic, chất chuyển hóa có hoạt tính của aspirin. Aspirin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1897 bởi nhà hóa học Felix Hoffmann với công ty Bayer của Đức. Aspirin là một trong những loại thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới, ước tính khoảng 40.000 tấn được tiêu thụ mỗi năm. Ở các quốc gia nơi aspirin là nhãn hiệu đã đăng ký do Bayer sở hữu, thuật ngữ chung là axit acetylsalicylic (ASA). Nó nằm trong Danh sách Thuốc Thiết yếu của WHO, một danh sách các loại thuốc quan trọng nhất cần có trong hệ thống chăm sóc sức khỏe cơ bản.

Aspirin dường như mang lại ít lợi ích cho những người giảm nguy cơ đau tim hoặc đột quỵ, chẳng hạn như những người không có tiền sử hoặc mắc các bệnh từ trước. Đây được gọi là phòng ngừa chính. Một số nghiên cứu khuyên dùng thuốc này cho từng trường hợp cụ thể, trong khi những nghiên cứu khác cho rằng nguy cơ của các biến cố khác, chẳng hạn như xuất huyết tiêu hóa, đủ đáng kể để vượt trội hơn bất kỳ lợi ích tiềm năng nào và đã khuyến cáo không sử dụng aspirin hoàn toàn để phòng ngừa chính.

Việc sử dụng một tác nhân để dự phòng rất phức tạp do hiện tượng kháng aspirin. Đối với những bệnh nhân bị kháng thuốc, hiệu quả của thuốc bị giảm sút, có thể dẫn đến nguy cơ đột quỵ. Một số tác giả đã đề xuất các phác đồ thử nghiệm để xác định bệnh nhân kháng aspirin hoặc các thuốc chống huyết khối khác (ví dụ: clopidogrel).

Aspirin cũng đã được đề xuất như một thành phần trong một loại thuốc đa chức năng để ngăn ngừa các bệnh về hệ tim mạch.

Giai đoạn hậu phẫu

Cơ quan Nghiên cứu Sức khỏe và Hướng dẫn Chất lượng Hoa Kỳ khuyến cáo rằng nên uống aspirin vô thời hạn sau các can thiệp mạch vành qua da (PCI), chẳng hạn như đặt stent động mạch vành. Nó thường được sử dụng kết hợp với chất ức chế thụ thể ADP như clopidogrel, prasugrel, hoặc ticagrelor để ngăn ngừa cục máu đông. Đây được gọi là liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT). Các hướng dẫn của Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu có phần mâu thuẫn với thời gian và chỉ định để tiếp tục liệu pháp phối hợp này sau phẫu thuật. Các hướng dẫn của Hoa Kỳ khuyến nghị dùng DAPT trong ít nhất 12 tháng sau khi đặt stent rửa giải thuốc, trong khi các hướng dẫn của EU khuyến nghị nên dùng trong 6-12 tháng. Tuy nhiên, họ đồng ý rằng aspirin có thể được tiếp tục vô thời hạn sau khi hoàn thành DAPT.

Ngăn ngừa ung thư

Quá liều aspirin

Sự phân biệt giữa quá liều aspirin cấp tính và mãn tính được thực hiện. Nói đến ngộ độc cấp tính, có nghĩa là người ta đã uống một liều lượng lớn. Trong trường hợp ngộ độc mãn tính, chúng ta đang nói về việc dùng liều cao hơn bình thường trong một thời gian nhất định. Tỷ lệ tử vong trong quá liều cấp tính là 2%. Quá liều mãn tính thường gây tử vong cao hơn, với tỷ lệ tử vong là 25%. Ở trẻ em, quá liều mãn tính có thể đặc biệt nghiêm trọng. Độc tính được điều trị thông qua một số liệu pháp tiềm năng, bao gồm than hoạt tính, dextrose truyền tĩnh mạch và nước muối, natri bicarbonate, và thẩm tách. Chẩn đoán ngộ độc thường liên quan đến việc đo salicylate trong huyết tương, chất chuyển hóa có hoạt tính của aspirin, bằng phương pháp đo quang phổ tự động. Nồng độ salicylate trong huyết tương ở mức chung là 30-100 mg / l sau liều điều trị thông thường, 50-300 mg / l ở bệnh nhân dùng liều cao, và 700-1400 mg / l sau khi dùng quá liều cấp tính. Salicylate cũng được tạo ra do tiếp xúc với bismuth subsalicylate, methyl salicylate và sodium salicylate.

Tương tác với aspirin

Aspirin được biết là có thể tương tác với các loại thuốc khác. Ví dụ, acetazolamide và amoni clorua được biết là làm tăng tác dụng gây say của salicylat, và rượu cũng làm tăng xuất huyết tiêu hóa qua trung gian của các loại thuốc này. Aspirin được biết là có thể thay thế một số loại thuốc khỏi các vị trí liên kết với protein trong máu, bao gồm thuốc trị đái tháo đường tolbutamide và chlorpropamide, warfarin, methotrexate, phenytoin, probenecid, axit valproic (cũng như can thiệp vào quá trình oxy hóa beta, một phần quan trọng của chuyển hóa valproate), và các NSAID khác. Corticosteroid cũng có thể làm giảm nồng độ của aspirin. Ibuprofen có thể phủ nhận tác dụng chống kết tập tiểu cầu được sử dụng để bảo vệ tim mạch và ngăn ngừa đột quỵ. Hoạt tính dược lý của spironolactone có thể bị giảm khi sử dụng aspirin, và nó được biết là cạnh tranh với penicillin G trong việc bài tiết ở ống thận. Ngoài ra, nó có thể ức chế sự hấp thụ vitamin C.

Tính chất hóa học

Aspirin phân hủy nhanh chóng trong dung dịch amoni axetat hoặc axetat, xitrat, cacbonat, hoặc hydroxit kim loại kiềm. Nó ổn định trong không khí khô, nhưng dần dần bị thủy phân khi tiếp xúc với hơi ẩm thành axit axetic và axit salicylic. Trong dung dịch có kiềm, quá trình thủy phân diễn ra nhanh chóng và các dung dịch trong suốt được tạo thành có thể bao gồm hoàn toàn axetat và salicylat.

Tính chất vật lý

Aspirin, một dẫn xuất acetyl của axit salicylic, là một chất màu trắng kết tinh, có tính axit nhẹ với điểm nóng chảy là 136 ° C, điểm sôi là 140 ° C. Hằng số phân ly axit (pKa) của nó là 3,5 ở 25 ° C.

Tổng hợp

Quá trình tổng hợp aspirin được xếp vào loại phản ứng este hóa. Axit salicylic được xử lý với anhydrit axetic, một dẫn xuất của axit, dẫn đến phản ứng hóa học trong đó nhóm hydroxyl của axit salicylic được chuyển thành nhóm este (R-OH → R-OCOCH3). Phản ứng này tạo ra aspirin và axit axetic, được coi là sản phẩm phụ của quá trình này. Axit sunfuric (và đôi khi là axit photphoric) hầu như luôn được sử dụng với một lượng nhỏ làm chất xúc tác. Theo quy định, phương pháp này được sử dụng trong các phòng thí nghiệm giáo dục sinh viên.

Các chế phẩm có chứa nồng độ aspirin cao thường có mùi giống như giấm, vì nó có thể bị phân hủy bằng cách thủy phân trong điều kiện ẩm ướt, dẫn đến sự hình thành các axit salixylic và axit axetic.

Tính đa hình

Trong sự phát triển của các thành phần dược phẩm, tính đa hình đóng một vai trò quan trọng, đó là khả năng tạo thành một số cấu trúc tinh thể của một chất. Nhiều loại thuốc chỉ nhận được sự chấp thuận theo quy định đối với một dạng tinh thể hoặc dạng đa hình. Trong một thời gian dài, người ta chỉ biết đến một cấu trúc tinh thể của aspirin. Kể từ năm 1960, người ta đã nghi ngờ rằng nó có thể có dạng tinh thể thứ hai. Dạng đa hình thứ hai khó nắm bắt được Vishweshwar và cộng sự phát hiện lần đầu tiên vào năm 2005, và các chi tiết cấu trúc tốt đã được xác định bởi Bond và cộng sự. Sau khi cố gắng đồng kết tinh aspirin và levetiracetam từ acetonitril nóng, một loại tinh thể mới đã được phát hiện. Dạng II là dạng duy nhất ổn định ở 100 K và chuyển thành dạng I ở nhiệt độ môi trường. Hai phân tử salicylic ở dạng I rõ ràng tạo thành chất lưỡng phân tâm đối xứng thông qua các nhóm axetyl với một metyl proton (có tính axit) đến liên kết hydro cacbonyl, và mỗi phân tử salicylic ở dạng II được tuyên bố gần đây tạo thành các liên kết hydro giống nhau với hai phân tử liền kề thay vì một. Đối với các liên kết hydro được hình thành bởi các nhóm axit cacboxylic, cả hai đa hình đều tạo thành các cấu trúc phân tử giống nhau.

Cơ chế hoạt động của aspirin

Năm 1971, D.R. Wayne, một nhà dược học người Anh, người sau này làm việc tại Đại học Bác sĩ phẫu thuật Hoàng gia ở London, phát hiện ra rằng aspirin ngăn chặn việc sản xuất prostaglandin và thromboxan. Với phát hiện này, ông đã được trao giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 1982 cùng với S.K. Bergstrom và B.I. Samuelson. Năm 1984, anh trở thành cử nhân hiệp sĩ.

Ức chế prostaglandin và thromboxan

Khả năng ức chế sản xuất prostaglandin và thromboxan của Aspirin là do sự bất hoạt không thể đảo ngược của men cyclooxygenase (COX; chính thức được gọi là enzym prostaglandin endoperoxide synthase, PTGS) cần thiết để tổng hợp prostaglandin và thromboxan. Aspirin hoạt động như một chất acyl hóa trong đó nhóm acetyl được gắn cộng hóa trị với cặn serine tại vị trí hoạt động của enzym PTGS. Điều này làm cho nó khác với các NSAID khác (ví dụ như diclofenac và ibuprofen) là những chất ức chế có thể đảo ngược.

Liều thấp của thuốc ngăn chặn không thể đảo ngược sự hình thành thromboxan A2 trong tiểu cầu, tạo ra tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu trong suốt thời gian tồn tại của các tiểu cầu bị ảnh hưởng (8-9 ngày). Đặc tính chống huyết khối này làm cho aspirin hữu ích trong việc giảm tần suất các cơn đau tim. Liều 40 mg mỗi ngày có thể ức chế hầu hết sự giải phóng tối đa của thromboxan A2, được kích thích mạnh, trong khi sự tổng hợp của prostaglandin I2 dường như bị ảnh hưởng nhẹ. Tuy nhiên, để đạt được sự ức chế hơn nữa, liều lượng của aspirin phải cao hơn.

Prostaglandin, nội tiết tố cục bộ được sản xuất trong cơ thể, có nhiều tác dụng khác nhau, bao gồm truyền thông tin về cơn đau đến não, điều chỉnh nhiệt độ vùng dưới đồi và viêm. Thromboxanes chịu trách nhiệm cho sự kết tụ của các tiểu cầu, hình thành cục máu đông. Các cơn đau tim chủ yếu do cục máu đông gây ra, và aspirin liều thấp được coi là biện pháp can thiệp y tế hiệu quả đối với nhồi máu cơ tim cấp. Một tác dụng phụ không mong muốn của tác dụng chống huyết khối của thuốc là nó có thể gây chảy máu quá nhiều.

Ức chế COX-1 và COX-2

Có ít nhất hai loại cyclooxygenase khác nhau: COX-1 và COX-2. Tác dụng của aspirin nhằm mục đích ức chế không thể đảo ngược COX-1 và thay đổi hoạt tính enzym của COX-2. Thông thường, COX-2 tạo ra các prostanoid, hầu hết trong số đó là chất chống viêm. PTGS2 được biến đổi bằng aspirin tạo ra lipoxit, hầu hết trong số đó đều có tác dụng chống viêm. Thuốc NSAID mới, chất ức chế COX-2 (coxibs), đã được phát triển để chỉ ức chế PTGS2, nhằm giảm tỷ lệ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.

Tuy nhiên, một số chất ức chế COX-2 mới hơn, chẳng hạn như rofecoxib (Vioxx), đã bị thu hồi gần đây sau khi có bằng chứng cho thấy chất ức chế PTGS2 làm tăng nguy cơ đau tim và đột quỵ. Tế bào nội mô lót các vi mạch trong cơ thể được cho là tiết ra PTGS2, và thông qua ức chế chọn lọc PTGS2, việc sản xuất prostaglandin (đặc biệt là PGI2; prostacyclin) bị ức chế so với mức thromboxan, vì PTGS1 vẫn còn nguyên vẹn trong tiểu cầu. Do đó, tác dụng chống đông máu bảo vệ của PGI2 bị loại bỏ, làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối và các cơn đau tim liên quan và các vấn đề tuần hoàn khác. Bởi vì tiểu cầu thiếu DNA, chúng không thể tổng hợp PTGS mới, vì aspirin ức chế enzym không thể đảo ngược, một điểm khác biệt quan trọng so với các chất ức chế có thể đảo ngược.

Cơ chế bổ sung

Aspirin đã được chứng minh là có ít nhất ba lộ trình hoạt động bổ sung. Nó tách ra quá trình phosphoryl hóa oxy hóa trong ty thể sụn (và gan) bằng cách khuếch tán từ bên trong màng như một chất mang proton trở lại chất nền ty thể, nơi nó ion hóa một lần nữa để giải phóng proton. Tóm lại, aspirin đệm và vận chuyển proton. Khi sử dụng liều cao, nó thực sự có thể gây sốt do nhiệt sinh ra từ chuỗi vận chuyển điện tử, trái ngược với tác dụng hạ sốt của nó ở liều thấp hơn. Ngoài ra, aspirin gây ra sự hình thành các gốc NO trong cơ thể, mà ở chuột có một cơ chế độc lập để giảm viêm. Điều này dẫn đến giảm độ kết dính của bạch cầu, một bước quan trọng trong phản ứng miễn dịch đối với các bệnh nhiễm trùng. Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có đủ bằng chứng để chỉ ra rằng aspirin giúp chống lại nhiễm trùng. Nhiều dữ liệu gần đây cũng cho thấy rằng axit salicylic và các dẫn xuất của nó điều chỉnh quá trình truyền tín hiệu thông qua NF-kB. NF-kB, một phức hợp yếu tố phiên mã, đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm cả quá trình viêm.

Aspirin dễ dàng bị phân hủy trong cơ thể thành axit salicylic, bản thân chất này có tác dụng chống viêm, hạ sốt và giảm đau. Vào năm 2012, axit salicylic đã được phát hiện để kích hoạt protein kinase kích hoạt AMP, và điều này được đề xuất như một lời giải thích khả thi cho một số tác dụng của cả axit salicylic và aspirin. Phần acetyl của phân tử thuốc không phải là không có mục đích riêng của nó. Acetyl hóa protein tế bào là một hiện tượng được thiết lập tốt trong việc điều hòa chức năng của protein ở mức sau dịch mã. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng aspirin có thể acetylate hóa một số mục tiêu khác ngoài các isoenzyme COX. Những phản ứng acetyl hóa này có thể giải thích nhiều tác dụng chưa giải thích được của nó cho đến nay.

Hành động hạ đồi-tuyến yên-thượng thận

Cũng giống như các loại thuốc khác ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp prostaglandin, aspirin ảnh hưởng sâu đến tuyến yên, tác động gián tiếp đến một số nội tiết tố và chức năng sinh lý khác. Các tác động lên hormone tăng trưởng, prolactin và TSH đã được quan sát trực tiếp (với các tác động tương ứng trên T3 và T4). Aspirin làm giảm tác dụng của vasopressin và tăng tác dụng của naloxone đối với việc bài tiết ACTH và cortisol ở trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA), có lẽ xảy ra thông qua tương tác với các prostaglandin nội sinh và vai trò của chúng trong việc điều hòa trục FPA.

Dược động học của aspirin

Axit salicylic là một axit yếu và rất ít bị ion hóa trong dạ dày sau khi uống. Axit acetylsalicylic hòa tan kém trong điều kiện axit của dạ dày, có thể làm chậm sự hấp thu liều lượng lớn trong 8-24 giờ. Sự gia tăng độ pH và diện tích bề mặt lớn hơn của ruột non làm cho aspirin được hấp thụ nhanh hơn vào nó, do đó cho phép nhiều salicylate được hòa tan hơn. Tuy nhiên, do vấn đề về độ hòa tan này, nó được hấp thu chậm hơn nhiều khi dùng quá liều, và nồng độ trong huyết tương có thể tiếp tục tăng lên đến 24 giờ sau khi uống.

Khoảng 50-80% axit salicylic trong máu liên kết với protein albumin, trong khi phần còn lại vẫn ở trạng thái hoạt động, ion hóa; liên kết protein phụ thuộc nồng độ. Sự bão hòa các vị trí liên kết dẫn đến nhiều salicylat tự do hơn và tăng độc tính. Thể tích phân bố 0,1-0,2 l / g Do nhiễm toan, thể tích phân bố tăng lên do sự thâm nhập của salicylat vào mô tăng lên.

Có tới 80% liều điều trị của axit salicylic được chuyển hóa ở gan. Sự kết hợp với glycine tạo thành axit salicyluric, và với axit glucuronic, nó tạo thành axit salicylic và glucuronide phenolic. Những con đường trao đổi chất này chỉ có những khả năng hạn chế. Axit salicylic cũng được hydroxyl hóa thành axit gentisic với một lượng nhỏ. Ở liều cao của salicylate, động học chuyển từ bậc 1 sang bậc 0 khi các con đường chuyển hóa trở nên bão hòa và sự bài tiết qua thận ngày càng trở nên quan trọng.

Salicylat được bài tiết khỏi cơ thể chủ yếu qua thận dưới dạng axit salicyluric (75%), axit salicylic tự do (10%), phenol salicylic (10%) và acyl glucuronid (5%), axit gentisic (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.

Lịch sử của aspirin

Chiết xuất thảo dược, bao gồm vỏ cây liễu và cây spirea, có thành phần hoạt chất là axit salicylic, đã được biết đến từ thời cổ đại để giúp giảm đau đầu, đau nhức và hạ sốt. Cha đẻ của y học hiện đại, Hippocrates (khoảng 460-377 trước Công nguyên) đã để lại các ghi chép lịch sử mô tả việc sử dụng một loại bột làm từ vỏ và lá cây liễu để giúp giảm các triệu chứng này.

Nhà hóa học người Pháp, Charles Frederic Gerhardt, là người đầu tiên sản xuất axit acetylsalicylic vào năm 1853. Trong quá trình làm việc về tổng hợp và tính chất của các anhydrit axit khác nhau, ông đã trộn axetyl clorua với muối natri của axit salixylic (natri salicylat). Một phản ứng dữ dội xảy ra sau đó, và kết quả là tan chảy nhanh chóng đông đặc lại. Vì lý thuyết cấu trúc chưa tồn tại vào thời điểm đó, Gerhardt đã đặt tên cho hợp chất mà ông thu được là "salicyl-acetic anhydride". Chế phẩm aspirin này là một trong nhiều phản ứng của Gerhardt được thực hiện cho các cuộc nói chuyện của ông về anhydrit, mà ông đã không tiếp tục.

Sáu năm sau, vào năm 1859, Von Hilm thu được axit axetylsalixylic tinh khiết về mặt phân tích (mà ông gọi là axit salicylic đã được axetyl hóa) bằng cách cho axit salicylic và axetyl clorua phản ứng. Năm 1869, Schroeder, Prinzhorn và Kraut lặp lại quá trình tổng hợp Gerhardt (từ natri salicylat) và Von Gthlm (từ axit salicylic) và kết luận rằng cả hai phản ứng đều cho cùng một hợp chất, axit acetylsalicylic. Họ là những người đầu tiên chỉ định cấu trúc chính xác cho nó, với một nhóm acetyl được liên kết với một oxy phenol.

Năm 1897, các nhà hóa học làm việc tại Bayer AG đã sản xuất một phiên bản tổng hợp đã được sửa đổi của salicin, có nguồn gốc từ một loài cỏ meadowsweet Filipendula ulmaria(meadowsweet), ít gây khó tiêu hơn axit salicylic nguyên chất. Danh tính của nhà hóa học chính trong dự án này là một vấn đề gây tranh cãi. Bayer tuyên bố rằng công trình này được thực hiện bởi Felix Hoffmann, nhưng nhà hóa học người Do Thái Artur Eichengrun sau đó tuyên bố ông là trưởng nhóm nghiên cứu và hồ sơ về những đóng góp của ông đã bị phá hủy dưới chế độ Đức Quốc xã. Loại thuốc mới, chính thức là axit acetylsalicylic, được Bayer AG đặt tên là aspirin theo tên thực vật cũ của meadowsweet, Spiraea ulmaria. Đến năm 1899, Bayer đã bán nó trên toàn thế giới. Tên "aspirin" có nguồn gốc từ "acetyl" và "Spirsäure", tên cũ của Đức cho axit salicylic. Aspirin trở nên phổ biến trong nửa đầu thế kỷ 20 do tính hiệu quả của nó sau đại dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918. Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ tử vong cao do bệnh cúm năm 1918 một phần là do aspirin, mặc dù điều này gây nhiều tranh cãi và không được chấp nhận rộng rãi. Tính hiệu quả về chi phí của aspirin đã dẫn đến sự cạnh tranh khốc liệt và sự gia tăng của các nhãn hiệu và sản phẩm aspirin, đặc biệt là sau khi bằng sáng chế của Bayer tại Mỹ hết hạn vào năm 1917.

Sự phổ biến của aspirin đã giảm sau khi paracetamol (acetaminophen) được tung ra thị trường vào năm 1956 và vào năm 1969 của ibuprofen. Trong những năm 1960 và 1970, John Wayne và những người khác đã khám phá ra cơ chế hoạt động cơ bản của aspirin, các thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu khác từ những năm 1960 đến 1980. thiết lập hiệu quả của aspirin như một chất chống đông máu làm giảm nguy cơ rối loạn đông máu. Doanh số bán thuốc aspirin tăng đáng kể trong những thập kỷ cuối của thế kỷ 20 và vẫn mạnh trong thế kỷ 21 do nó được sử dụng rộng rãi như một phương pháp điều trị phòng ngừa các cơn đau tim và đột quỵ.

Nhãn hiệu

Là một phần của việc bồi thường chiến tranh được quy định trong Hiệp ước Versailles năm 1919 sau khi Đức đầu hàng sau Thế chiến thứ nhất, aspirin (cùng với heroin) mất trạng thái nhãn hiệu đã đăng ký ở Pháp, Nga, Anh và Hoa Kỳ, nơi nó trở thành một tên chung. . Ngày nay, aspirin là tên chung ở Úc, Pháp, Ấn Độ, Ireland, New Zealand, Pakistan, Jamaica, Colombia, Philippines, Nam Phi, Anh và Mỹ. Aspirin, với chữ "A" viết hoa, vẫn là nhãn hiệu đã đăng ký của Bayer ở Đức, Canada, Mexico và hơn 80 quốc gia khác nơi nhãn hiệu này thuộc sở hữu của Bayer, sử dụng axit acetylsalicylic ở tất cả các thị trường, nhưng sử dụng bao bì và các khía cạnh vật lý khác nhau cho mỗi .

Sử dụng aspirin cho thú y

Aspirin đôi khi được sử dụng để giảm đau hoặc làm thuốc chống đông máu trong thú y, chủ yếu ở chó và đôi khi là ngựa, mặc dù các loại thuốc mới hơn với ít tác dụng phụ hơn có xu hướng được sử dụng thay thế.

Cả chó và ngựa đều dễ bị các tác dụng phụ về đường tiêu hóa liên quan đến salicylat, nhưng nó là một phương pháp điều trị thuận tiện cho bệnh viêm khớp ở những con chó già và phần nào yên tâm trong trường hợp viêm màng nhện ở ngựa. Nó thường không còn được sử dụng cho các trường hợp bị viêm âm đạo, vì nó có thể phản tác dụng trong việc điều trị.

Aspirin chỉ nên được sử dụng cho động vật dưới sự giám sát trực tiếp của bác sĩ thú y. Đặc biệt, mèo thiếu liên hợp glucuronide hỗ trợ bài tiết aspirin, khiến cho dù dùng liều thấp cũng có thể gây độc.

Nhiều người trong chúng ta đã quen thuộc với các dấu hiệu của cảm lạnh, đau họng, cảm cúm. Trong y học dân gian, từ lâu đã có phong tục hạ sốt và giảm đau bằng dung dịch nước của cây liễu hoặc vỏ cây liễu. Ngay cả trong thời cổ đại, các chất chiết xuất từ ​​vỏ cây liễu khác nhau đã được sử dụng để điều trị các bệnh truyền nhiễm và bệnh gút, để giảm đau và giảm nhiệt độ.

Vào năm 1763, giáo sĩ Edward Stone đã đưa ra một bài báo cho Hiệp hội Hoàng gia London về cách chữa trị chứng ớn lạnh bằng cồn vỏ cây liễu. Năm 1838, axit salicylic đã được chứng minh là thành phần tích cực trong vỏ cây liễu.

Nhà hóa học người Ý Rafael Piria (1814-1865) đã phân lập axit salicylic từ vỏ cây liễu, xác định thành phần hóa học của chất này và tổng hợp thành công. Nó được gọi là axit salicylic (trước đây được gọi là "xoắn ốc"). Tuy nhiên, nó không ngay lập tức được sử dụng trong y học thực tế. Chỉ 15 năm sau khi axit này lần đầu tiên được sản xuất nhân tạo (1860), muối natri của nó bắt đầu được sử dụng.

Để có được các loại axit salicylic khác, tác dụng chữa bệnh của chúng thậm chí còn mạnh hơn, vào năm 1893 (theo các nguồn khác - năm 1997) Felix Hofmann, một nhân viên của Bayer (Đức), đã phát triển một công nghệ sản xuất acetylsalicylic axit. Sản phẩm được đặt tên thương mại là aspirin. Tên này bao gồm hai phần: "a" từ acetyl và "spir" từ Spiraea, tên Latinh của meadowsweet, loài thực vật mà axit salicylic lần đầu tiên được phân lập về mặt hóa học.

Rất nhanh chóng, các bác sĩ người Đức Kurt Witthauser và Julius Wohlgemuth đã sử dụng thành công aspirin trong thực hành y tế của họ, sau đó nó trở thành một trong những loại thuốc phổ biến nhất. Thuốc này ngay lập tức và trong một thời gian dài đã trở nên phổ biến. Aspirin và các chất liên quan mật thiết hiện được tìm thấy trong hơn 400 loại thuốc không kê đơn được sử dụng để điều trị đau đầu và viêm khớp. Tại Hoa Kỳ, có tới 20 tấn aspirin được tiêu thụ hàng năm.

Aspirin có tác dụng chống viêm, hạ sốt và giảm đau nên được sử dụng rộng rãi để chữa sốt, nhức đầu, đau dây thần kinh và thấp khớp.

Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng dùng aspirin liều nhỏ hàng ngày ngăn chặn việc cung cấp máu không đủ cho tim (tắc động mạch vành) và não (đột quỵ). Sự thiếu hụt như vậy là do chất béo tích tụ, làm hẹp lòng động mạch. Kết quả là, lưu lượng máu trong các mạch này giảm và nguy cơ bị tắc nghẽn bởi cục máu đông tăng lên. Giai đoạn chính trong quá trình hình thành cục máu đông là sự kết dính của các tiểu cầu. Aspirin có thể làm giảm kết tập tiểu cầu. Nó rất hữu ích cho bệnh viêm tắc tĩnh mạch, ngăn ngừa đông máu và sự hình thành cục máu đông sau phẫu thuật, làm giảm các cơn đau thắt ngực trong bệnh tim mạch vành.

Aspirin ngăn chặn việc sản xuất prostaglandin - những chất giống như hormone, có khả năng liên quan đến quá trình viêm, kết tập tiểu cầu, tăng tính thấm của mạch máu và góp phần làm tăng nhiệt độ cơ thể. Ngoài ra, aspirin ngăn chặn sự nhạy cảm của cơn đau.

Người ta tin rằng uống aspirin thường xuyên có thể làm giảm nguy cơ rối loạn tim mạch và giảm khả năng bị đau tim. Tác dụng chống viêm của aspirin là do làm giảm tính thấm của các mạch mao mạch, còn tác dụng hạ sốt là do tác dụng lên các trung tâm điều nhiệt của cơ thể.

Nó cũng chỉ ra rằng thuốc giảm đau như aspirin có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer hoặc chứng sa sút trí tuệ do tuổi già. Trong thí nghiệm trên chuột, các nhà khoa học từ Đại học California tại San Diego và Phòng khám Mayo (Florida), phát hiện ra rằng chúng làm giảm lượng protein đặc biệt trong não có liên quan đến sự hình thành các mảng amyloid trong não của bệnh nhân, dẫn đến chứng sa sút trí tuệ tiến triển. Người ta cho rằng tác dụng của một nhóm thuốc chống viêm không steroid có thể được sử dụng để chống lại căn bệnh ghê gớm này.

Người ta cũng tuyên bố rằng aspirin có thể làm chậm mất thị lực trong bệnh võng mạc tiểu đường, và các bác sĩ từ Đại học Johns Hopkins đã phát hiện ra một đặc tính hữu ích mới của aspirin: thuốc ức chế sự tổng hợp interleukin-4, có liên quan đến sự phát triển của các quá trình viêm và dị ứng. các phản ứng. Đó là đặc điểm hoạt động của aspirin làm cho nó trở thành một phương tiện ngăn ngừa viêm khớp dạng thấp và các bệnh tim mạch.

Các bác sĩ tin rằng uống aspirin với liều lượng nhỏ có tác dụng có lợi cho quá trình mang thai. Các bác sĩ người Anh phát hiện ra rằng những phụ nữ dùng aspirin trong thời kỳ mang thai với liều lượng nhỏ ít có khả năng sinh ra những đứa trẻ bị chết lưu, họ bị sẩy thai ít hơn.

Trong khi đó, môi trường axit mà aspirin tạo ra khi tương tác với nước có thể làm trầm trọng thêm các bệnh như viêm loét dạ dày, tá tràng, xuất huyết tiêu hóa.
Đó là lý do tại sao các nhà nghiên cứu đang cố gắng phát minh ra các loại aspirin không gây hại cho dạ dày. Ví dụ, trong Poli Aspirin, các phân tử axit được liên kết trong một chuỗi, vì vậy viên thuốc đi qua dạ dày mà không bị hòa tan và đã được phân hủy trong ruột. Ở đây, môi trường kiềm trung hòa hoạt động của axit. Do đó, ngay cả những vết loét cũng có thể dùng thuốc.

Một dạng bào chế mới khác là aspirin hòa tan, chứa baking soda cùng với axit acetylsalicylic. Một điều mới lạ khác đã xuất hiện - aspirin với vitamin C, hỗ trợ khả năng chống lại cảm lạnh của cơ thể.

Chất lượng dược phẩm phổ biến và sự phân bố rộng rãi trong y học là lý do để gọi aspirin là một trong những loại thuốc chính của thế kỷ XX.

Hêrôin và aspirin có cùng một chất tạo ra không?

Friedrich Bayer
Friedrich Bayer sinh năm 1825. Anh là con trai duy nhất trong một gia đình có sáu người con. Cha của ông là một thợ dệt và thợ nhuộm, và Bayer đã tiếp bước ông. Năm 1848, ông mở công ty kinh doanh sơn của riêng mình, công việc này nhanh chóng trở nên thành công. Trước đây, tất cả các loại thuốc nhuộm đều được làm từ nguyên liệu hữu cơ, nhưng vào năm 1856, thuốc nhuộm được phát hiện có thể được tạo ra từ các dẫn xuất của nhựa than đá, gây ra một cuộc cách mạng trong ngành dệt may.

Bayer và Friedrich Wescott (họa sĩ trưởng) đã nhìn thấy tiềm năng phát triển của hướng này rất lớn, và vào năm 1863, họ đã thành lập công ty riêng để sản xuất sơn "Friedrich Bayer et Compagnie".

Aspirin Hoffman.
Bayer qua đời vào ngày 6 tháng 5 năm 1880, lúc đó công ty của ông vẫn đang kinh doanh thuốc nhuộm vải. Công ty tiếp tục thuê các nhà hóa học để đưa ra các sáng kiến e sơn và các sản phẩm, và vào năm 1897, may mắn đã mỉm cười với một trong những nhà hóa học. Tên anh ấy là Felix Hoffman.
Nhà hóa học kiên trì tìm kiếm phương pháp chữa trị bệnh thấp khớp cho cha mình. Và kết quả của các thí nghiệm với một sản phẩm không cần thiết của một trong các thành phần của sơn, ông đã có thể tổng hợp về mặt hóa học một dạng bột axit salicylic ổn định.

Hợp chất này đã trở thành thành phần hoạt tính trong nhiều sản phẩm dược phẩm được gọi là "aspirin". Tên bắt nguồn từ "a" từ acetyl, và "spir" từ tên của cây spirea, (Filipendula ulmaria, còn được gọi là Spiraea ulmaria hoặc meadowsweet), một nguồn salicin.
Một phiên bản khác về nguồn gốc của cái tên là tên của vị thánh bảo trợ của tất cả những người bị đau đầu, Thánh Aspirinus.

Thuốc này đã được sử dụng trong 3500 năm!
Tuy nhiên, Hoffman không phải là người đầu tiên phát hiện và tổng hợp "aspirin". Trước đó 40 năm, nhà hóa học người Pháp Charles Gerhardt đã tổng hợp được axit axetylsalixylic. Năm 1837, Gerhardt đưa ra kết quả tốt, nhưng thủ tục phức tạp và tốn thời gian. Vì vậy, ông quyết định nó không thực tế và tạm dừng các thí nghiệm. Tuy nhiên, Gerhardt đã nhận thức khá rõ về khả năng điều trị bằng axit acetylsalicylic tiềm tàng, bởi vì điều này đã được biết đến trong hơn 3500 năm!

Đầu năm 1800, nhà Ai Cập học người Đức Georg Ebers mua giấy cói từ một người bán hàng rong ở Ai Cập.
Ebers Papyrus được biết đến là nơi chứa một bộ sưu tập 877 đơn thuốc có niên đại từ năm 2500 trước Công nguyên và đặc biệt khuyến cáo rằng nên dùng cây tầm ma khô để giảm đau lưng do thấp khớp.

Ngay từ năm 400 trước Công nguyên, Hippocrates, cha đẻ của tất cả các bác sĩ, đã khuyến nghị chiết xuất trà từ vỏ cây liễu để điều trị sốt và đau.
Thành phần hoạt chất trong loại nước ép này thực sự làm giảm đau, như chúng ta biết ngày nay, là axit salicylic.
Các nhà khoa học đã xác nhận rằng phần đắng của vỏ cây liễu là một nguồn tự nhiên của chất hóa học salicin. Hóa chất này có thể được chuyển đổi thành axit salicylic. Aspirin là một thành viên của họ hóa chất này được đặt tên theo các este axit salicylic.
Ở Trung Quốc và châu Á, trong số những người da đỏ Bắc Mỹ và các bộ lạc ở Nam Phi, tác dụng có lợi của thực vật chứa axit salicylic đã được biết đến từ thời sơ khai.

Đột phá và quyền tác giả.
Một trong những công ty đầu tiên cố gắng đáp ứng nhu cầu thay thế tổng hợp cho thuốc hạ sốt tự nhiên là công ty Heyden Chemical Co của Đức, đã xây dựng nhà máy sản xuất axit salicylic của riêng mình vào năm 1874.
Tuy nhiên, trong khi axit salicylic chiết xuất từ ​​vỏ cây liễu có tác dụng giảm đau, tác dụng phụ của nó là kích ứng dạ dày và miệng nghiêm trọng. Các bệnh nhân thời đó phải đối mặt với sự lựa chọn: salicin đắt tiền vô hại (ở London năm 1877 có giá khoảng 50 xu một ounce) hoặc axit salicylic rẻ tiền (5 xu một ounce) với nguy cơ đối với dạ dày.
Bước đột phá của Hoffmann đến vào ngày 10 tháng 8 năm 1897, khi lần đầu tiên ông sản xuất một dạng axit acetylsalicylic tinh khiết về mặt hóa học 100%, tức là không có axit salicylic tự nhiên.

Vào ngày 6 tháng 3 năm 1899, Bayer đăng ký nhãn hiệu aspirin. Nhưng vẫn không phải là không có vấn đề.
Phó trưởng Khoa Dược tại Đại học Strathclyde ở Glasgow, Giáo sư Walter Snyder đưa ra phiên bản quyền tác giả của mình. Theo bà, người tạo ra aspirin là Arthur Eichengrün, cũng là một nhà hóa học của công ty Bayer, nhưng gốc Do Thái, không giống như Hoffman có gốc Aryan. Vào thời điểm xuất bản lịch sử của người cha bị bệnh và quyền tác giả của Hoffman vào năm 1934 ở Đức, điều này khá phù hợp vì những lý do nổi tiếng.
Nhân loại vẫn sử dụng các phát minh khác của Eichengrün cho đến ngày nay: đó là màng chống cháy, vải, đồ nội thất bằng nhựa và chất chống đông.

Bất chấp sự hợp tác thành công của nhà khoa học có mối quan tâm lớn nhất của Đức này vào năm 1944, nhà hóa học 76 tuổi này vẫn bị đưa đến trại tập trung Theresienstadt ở Cộng hòa Séc, và tài sản của ông đã bị tịch thu.
Năm 1945 ông được Hồng quân giải phóng. Và chỉ một thời gian ngắn trước khi ông qua đời (“kinh hoàng vì nghĩ rằng sự bất công sẽ xuất hiện trong nửa thế kỷ nữa”), trong bài báo của mình trên tờ Pharmazie, ông đã viết diễn biến thực sự của các sự kiện. Eichengrün sống lâu hơn bài báo của mình hai tuần. Bayer AG không hỗ trợ phiên bản này của sự ra đời của aspirin.
Ban đầu, thành tựu của công ty vào năm 1899 chỉ nhận được chứng chỉ thương mại tại Hoa Kỳ. Ở Anh và Đức, các công ty khác đòi hỏi quyền tác giả của riêng họ.

Tuy nhiên, bằng chứng bằng văn bản của Hoffman đã chiếm ưu thế vào thời điểm đó và công ty đã được cấp bằng sáng chế cho một quy trình sản xuất hàng loạt aspirin. Và cô ấy nghĩ đến việc xuất bản một danh mục 200 trang về các loại thuốc của mình, trong đó đặc biệt nổi bật là tính mới, và gửi nó cho 30.000 bác sĩ hành nghề ở châu Âu. .
Và khi Hoffman nghỉ hưu vào năm 1928, aspirin đã được cả thế giới biết đến. Mặc dù vậy, nhà hóa học này vẫn sống cho đến khi qua đời vào ngày 8 tháng 2 năm 1946 tại Thụy Sĩ với tư cách là một tác giả không được công nhận.

Aspirin và heroin có cùng chung một tác nhân không?
Aspirin là thành công đáng chú ý nhất của Bayer, nhưng không phải là thành công duy nhất. Vài ngày sau khi Hoffman thành công trong việc tổng hợp axit acetylsalicylic, ông đã sản xuất một hợp chất khác mà công ty Bayer đã có kế hoạch lớn. Ngày nay, khám phá này có giá trị đáng ngờ.

Diacetylmorphine (hay heroin), một chất cũng đã được nhà hóa học người Anh C.R.A. Wright phát hiện vài thập kỷ trước đó. Heroin đã được các dược sĩ khuyến cáo một cách thận trọng trong Thế chiến thứ nhất, nhưng đến năm 1931, nó đã biến mất khỏi danh sách ma túy ở hầu hết mọi quốc gia. Năm 1924, một đạo luật liên bang đã được thông qua ở Hoa Kỳ cấm sản xuất, mua bán và tiêu thụ nó.

Sự kiện bổ sung.
Felix Hoffmann sinh năm 1868 tại Ludwigsburg. Ông đã thực hiện nghiên cứu dược phẩm của mình tại Đại học Munich. Ngày 1 tháng 4 năm 1894 gia nhập Friedrich Bayer & Co. Sau khi phát hiện ra axit acetylsalicylic tinh khiết, ông trở thành trưởng khoa dược phẩm.

Ban đầu công ty của Friedrich Bayer chỉ sản xuất anilin. Người sáng lập của nó qua đời vào năm 1880, không biết rằng Bayer đã được định sẵn để trở thành một người khổng lồ dược phẩm. Đến năm 1891, Bayer giới thiệu một loạt sản phẩm khác. Ngày nay, nó là hơn 10.000 sản phẩm.

Vào những năm 1930, một nhân viên của công ty, (thật đáng ngạc nhiên) mang cùng họ (Otto Bayer), đã phát minh ra polyurethane.

Nhà vi sinh vật học người Đức Gerhard Domagk ("Bayer"), cùng với các đồng nghiệp đã khám phá ra tác dụng điều trị của sulfonamit. Khám phá này đã tạo ra một cuộc cách mạng trong việc hóa trị các bệnh truyền nhiễm, và Domagku đã giành được giải Nobel vào năm 1939.

Kể từ năm 1950 aspirin đã được biết đến như một loại thuốc phòng ngừa trong cuộc chiến chống lại bệnh tim, trong 37,6% trường hợp mọi người dùng aspirin với khả năng này (chỉ 23,3% đối với đau đầu).

Aspirin cũng được sử dụng trong không gian như một phần của gói sơ cứu cho các phi hành gia người Mỹ trên tàu Apollo 11 (mô-đun mặt trăng).

Công ty Bayer không ngừng chống lại các nhà sản xuất “cánh tả” về aspirin nổi tiếng của mình. Đó là lý do tại sao aspirin "của Liên Xô" nổi tiếng từ lâu được gọi là axit acetylsalicylic.

Mỗi năm một cái gì đó thay đổi trên thế giới. Chúng ta lớn lên, cảnh quan đô thị xung quanh thay đổi. Danh sách các loại thuốc có sẵn cho chúng tôi cũng đang thay đổi. Nhiều loại thuốc từ những loại thuốc mà tôi “nghe nói” hồi nhỏ (và tôi thường xuyên bị ốm) đã biến mất khỏi thị trường trong một thời gian dài. Solutan, norsulfazol. tôi, và bây giờ các con tôi thỉnh thoảng cũng uống những viên thuốc này.

Có vẻ như điều gì có thể đơn giản hơn, nhàm chán hơn và nổi tiếng hơn aspirin? Tác giả của bài báo này đã làm việc trong lĩnh vực báo chí khoa học được đúng mười năm. Và quan trọng nhất, điều tôi hiểu được trong thời gian này là không có chủ đề nào thú vị hơn chủ đề mà “mọi người đều biết”.

Lịch sử của chất này bắt đầu từ thế kỷ 16 ... trước Công nguyên. Ngay từ khi một tờ giấy cói của Ai Cập năm 1543 TCN. các loại thuốc dựa trên vỏ cây liễu được đề cập. Như trong các tài liệu đương đại của người Sumer. Hippocrates cũng sử dụng cây liễu, và bác sĩ La Mã Aulus Cornelius Celsus - thực tế là người cùng thời với Chúa Kitô - đã trực tiếp nói rằng chiết xuất vỏ cây liễu giúp giảm viêm.

Tuy nhiên, lịch sử hiện đại của aspirin như một chất và thuốc đã bắt đầu từ thời đại của chúng ta, vào thế kỷ 18, nhưng vẫn có hơn một nhà hóa học có thể được gọi là “người khám phá” ra loại thuốc số 1. Vào năm 1763, nhà tự nhiên học Oxfordshire (và là cha sở bán thời gian), Mục sư Edward Stone, đã chỉ ra rằng vỏ cây liễu sấy khô trong lò sấy có tác dụng hạ nhiệt. Bước tiếp theo được thực hiện vào năm 1828 bởi Johann Büchner người Đức, người đã nghiên cứu chiết xuất từ ​​vỏ cây, mà ông gọi là Salicin. Tuy nhiên, axit salicylic dường như là chất đầu tiên được tiếp nhận sau đó vẫn là Raffaele Piria người Ý.
Chín thập kỷ sau Stone, người Pháp Charles Frederic Gerard lần đầu tiên thu được axit axetylsalixylic bằng phản ứng của axetyl clorua và natri salicylat.

Charles Frederic Gerard

Gerard gọi chất mới là “anhydrit salicylic-acetic”. Sáu năm nữa trôi qua, nhà hóa học người Đức von Glim đã thực hiện một phản ứng giữa axit salicylic và axetyl clorua. Các tinh thể kết quả von Glim được gọi là acetylierte Salicylsäure - axit salicylic đã được acetyl hóa. Phải mất thêm một thập kỷ nữa (1869) ba nhà hóa học nữa - Schroeder, Prinzhorn và Kraut - mới lặp lại công việc của Gerard và von Glim và nhận ra rằng họ đã thu được cùng một chất. Song song đó, bộ ba này đã có thể chỉ ra cấu trúc chính xác của aspirin.

công thức aspirin

Tuy nhiên, vào giữa thế kỷ 19, axit salicylic chủ yếu được sử dụng làm thuốc - cả bản thân và ở dạng lớp natri. Họ đã chiến đấu tốt với sốt, đau và viêm, nhưng có rất nhiều tác dụng phụ. Trước hết - kích thích niêm mạc dạ dày.

Động thái tiếp theo là của Bayer AG. Năm 1890, Carl Duisberg thành lập một khoa dược chuyên biệt trong đó, hay đúng hơn là hai, một bộ phận tạo ra các loại thuốc mới, do Arthur Eichengrün đứng đầu, và một bộ phận thử nghiệm các chất thu được, mà tại thời điểm đó chúng tôi rất quan tâm (kể từ 1897) do Heinrich Dreser đứng đầu. Về nguyên tắc, đây là thứ có thể được coi là sự khởi đầu của các loại dược phẩm lớn hiện đại. Nó vẫn còn để giới thiệu một điểm nữa trên bàn cờ: vào năm 1894, nhà hóa học trẻ Felix Hoffman gia nhập công ty.

Felix Hoffman

Chính ông vào năm 1897 đã bắt đầu nghiên cứu để tìm ra một chất thay thế ít gây kích ứng hơn cho natri salicylat. Phải nói rằng Hoffman cũng có một lợi ích cá nhân trong toàn bộ vụ việc: cha của ông đã phải chịu đựng rất nhiều tác dụng phụ của việc sử dụng natri salicylate cho bệnh thấp khớp. Ba người đàn ông này - Eicherngrün, Dreser và Hoffman - có thể được coi là cha đẻ của aspirin như một loại thuốc. Theo ghi chép trong phòng thí nghiệm của Hoffman, vào ngày 10 tháng 10 năm 1897, một phương pháp mới để sản xuất aspirin đã được phát hiện, mang lại một loại thuốc thích hợp cho việc sử dụng trong y tế.

Tên thương mại của vị anh hùng của chúng ta có nguồn gốc từ thực vật. Axit acetylsalicylic trong tiếng Đức - Acetylspirsäure. Salicylic - spirsäure, để vinh danh cỏ lau, Spirea ulmaria, từ nơi nó cũng được lấy. Aspirin là một trong những loại thuốc đầu tiên được phân phối và “quảng cáo” theo các quy tắc của công ty dược phẩm hiện đại. Bayer thậm chí còn gửi "mẫu thử" đến các hiệu thuốc, bệnh viện, bác sĩ tư nhân và dược sĩ.

Nhân tiện, số phận của các loại thuốc có thể thú vị và khác nhau như thế nào: cùng một nhà hóa học nhận được hai chất trong một dạng bào chế. Hơn nữa, trên các quảng cáo của cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, chúng có thể được nhìn thấy cùng nhau: "Mua aspirin và heroin từ Bayer!" (xem hình ở đầu bài).

Vâng, bây giờ không phải ai cũng biết rằng heroin, lần đầu tiên được sản xuất ở dạng bào chế bởi cùng một Felix Hoffman, ban đầu được sử dụng như một loại thuốc. Và, nếu ai đó còn nhớ câu nói đùa - "mẹ là nữ anh hùng, cha là heroin", bạn cần nhớ rằng tên của chất này thực sự bắt nguồn từ từ "anh hùng". Tuy nhiên, về heroin - một trong những câu chuyện về ma túy được phát hành sau đây. Trong khi chờ đợi, chúng ta hãy hỏi - heroin bây giờ ở đâu? Và aspirin tiếp tục cuộc hành quân chiến thắng trên khắp hành tinh.

Nhưng nói về chiến thắng ...

Uncle_doc Không phải nói thêm một cách vô lý: số lượng khổng lồ nạn nhân của "bệnh cúm Tây Ban Nha" (khoảng 50 triệu người chết với khoảng 550 triệu người bị bệnh) cũng có thể được giải thích bởi thực tế là aspirin đã được quảng cáo rất tích cực khi đó như một phương thuốc chữa bệnh cúm. Nhưng theo quan niệm hiện đại, nó chỉ được chống chỉ định đối với bệnh cúm, vì vi rút cúm làm tăng tính thấm của mạch máu, và aspirin hoạt động theo cùng một hướng, làm tăng tác dụng của nhau, chúng có thể gây xuất huyết bên trong. Bao gồm - dưới dạng viêm phổi xuất huyết, là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong trong đại dịch.

Tuy nhiên, cuộc rước chiến thắng này có thể đã kết thúc vào những năm 1960-1970, sau khi đưa paracetamol và ibuprofen vào thực hành lâm sàng, vốn hóa ra là những loại thuốc hạ sốt, chống viêm và giảm đau mạnh hơn. Nhưng mà…

Trong những năm 1960 và 1970, dữ liệu xuất hiện cho thấy aspirin làm giảm rõ rệt nguy cơ nhồi máu cơ tim và các bệnh tim mạch khác. Công trình nghiên cứu của ba nhà hóa sinh - John Wayne, Bengt Samuelson và Sune Bergström đã chỉ ra rằng aspirin ức chế sự tổng hợp của prostaglandin và thromboxan trong cơ thể, đó là lý do tại sao nó gây ra tác dụng "làm loãng máu". Vì điều này (cũng như nghiên cứu hóa sinh của prostaglandin), cả ba đều được trao giải Nobel Hóa học năm 1982 (và Vane cũng được phong tước hiệp sĩ). Tuy nhiên, mỗi người trong số họ vẫn sẽ được vinh danh với bài báo của riêng mình.

Vì vậy, phân tử đơn giản này hóa ra không đơn giản như thoạt nhìn. Trong mọi trường hợp, lịch sử của aspirin vẫn tiếp tục - và có lẽ trong 50 năm nữa trong số mới về "Về bản chất", chúng ta sẽ viết một câu chuyện hoàn toàn khác về nó.

Bạn cũng có thể theo dõi các cập nhật của blog của chúng tôi thông qua nó.