Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), gan nhiễm mỡ, gan nhiễm mỡ, thâm nhiễm mỡ) là một hội chứng hay bệnh gan nguyên phát được hình thành do sự tích tụ quá nhiều chất béo (chủ yếu là triglycerid) trong gan. Nếu chúng ta xem xét nosology này từ quan điểm định lượng, thì "chất béo" phải có ít nhất 5-10% trọng lượng của gan, hoặc hơn 5% tế bào gan phải chứa lipid (về mặt mô học).

Nếu bạn không can thiệp trong suốt quá trình của bệnh, thì trong 12-14% NAFLD nó chuyển thành viêm gan nhiễm mỡ, 5-10% trường hợp - thành xơ hóa, 0-5% trường hợp xơ hóa thành xơ gan. ; trong 13% trường hợp, viêm gan nhiễm mỡ ngay lập tức chuyển thành xơ gan.

Những dữ liệu này giúp chúng ta có thể hiểu tại sao vấn đề này lại được quan tâm ngày nay, nếu căn nguyên và cơ chế bệnh sinh rõ ràng thì sẽ rõ cách điều trị hiệu quả nhất bệnh lý phổ biến này. Rõ ràng rằng ở một số bệnh nhân, đây có thể là một căn bệnh, và ở những người khác, nó có thể là một triệu chứng hoặc hội chứng.

Các yếu tố rủi ro được công nhận để phát triển NAFLD là:

• béo phì;
• đái tháo đường týp 2;
• nhịn ăn (giảm cân đáng kể> 1,5 kg / tuần);
• Dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa;
• sự hiện diện của anastomosis hồi tràng;
• sự phát triển vi khuẩn dư thừa trong ruột;
• nhiều loại thuốc (corticosteroid, thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc chống ung thư, thuốc chống viêm không steroid, estrogen tổng hợp, một số kháng sinh, và nhiều loại khác).

Các yếu tố nguy cơ được liệt kê đối với NAFLD cho thấy rằng một phần đáng kể trong số đó là các thành phần của hội chứng chuyển hóa (MS), là một phức hợp của các yếu tố có liên quan lẫn nhau (tăng insulin máu với kháng insulin - đái tháo đường týp 2 (đái tháo đường týp 2), béo phì nội tạng, xơ vữa) rối loạn lipid máu, tăng huyết áp động mạch, albumin niệu vi lượng, tăng đông máu, tăng acid uric máu, bệnh gút, NAFLD). MS là cơ sở sinh bệnh học của nhiều bệnh tim mạch và chỉ ra mối quan hệ chặt chẽ của chúng với NAFLD. Do đó, phạm vi các bệnh mà NAFLD hình thành đang mở rộng đáng kể và bao gồm không chỉ viêm gan nhiễm mỡ, xơ hóa, xơ gan mà còn cả tăng huyết áp động mạch, bệnh tim mạch vành, nhồi máu cơ tim và suy tim. Ít nhất nếu các liên kết trực tiếp của các điều kiện này đòi hỏi phải nghiên cứu thêm về cơ sở bằng chứng, thì ảnh hưởng lẫn nhau của chúng là không nghi ngờ gì.

Về mặt dịch tễ học, có: NAFLD nguyên phát (chuyển hóa) và thứ phát. Dạng chính bao gồm hầu hết các tình trạng phát triển với các rối loạn chuyển hóa khác nhau (chúng được liệt kê ở trên). Dạng thứ phát của NAFLD bao gồm các tình trạng được hình thành do: rối loạn tiêu hóa (ăn quá nhiều, đói, dinh dưỡng qua đường tiêu hóa, suy dinh dưỡng - kwashiorkor); tác dụng y học và các mối quan hệ được thực hiện ở mức độ chuyển hóa của gan; chất độc gan; hội chứng của sự phát triển quá mức của vi khuẩn trong ruột; bệnh của ruột non, kèm theo hội chứng tiêu hóa kém; cắt bỏ ruột non, lỗ rò ruột non, suy tụy chức năng; bệnh gan, bao gồm bệnh do di truyền xác định, bệnh nhiễm mỡ cấp tính ở phụ nữ có thai, v.v.

Nếu bác sĩ (nhà nghiên cứu) có vật liệu hình thái (sinh thiết gan), thì ba mức độ nhiễm mỡ được phân biệt về mặt hình thái:

• Độ 1 - thâm nhập chất béo< 33% гепатоцитов в поле зрения;
• Độ 2 - thâm nhiễm chất béo của 33-66% tế bào gan trong trường nhìn;
• Độ 3 - thâm nhiễm mỡ> 66% tế bào gan trong trường nhìn.

Sau khi đưa ra phân loại hình thái học, chúng tôi phải tuyên bố rằng những dữ liệu này là có điều kiện, vì quá trình này không bao giờ khuếch tán đồng đều và tại mỗi thời điểm cụ thể, chúng tôi xem xét một mảnh mô giới hạn và chúng tôi chắc chắn rằng trong một sinh thiết khác, chúng tôi sẽ nhận được điều tương tự nhất. , và cuối cùng, thâm nhiễm mỡ độ 3 của gan lẽ ra phải đi kèm với suy gan chức năng (ít nhất là đối với một số thành phần: chức năng tổng hợp, chức năng giải độc, chức năng dẫn mật, v.v.), thực tế không phải là đặc điểm của NAFLD.

Tài liệu trên cho thấy các yếu tố và trạng thái trao đổi chất có thể liên quan đến sự phát triển của NAFLD, và lý thuyết "trúng hai đích" được đề xuất như một mô hình bệnh sinh hiện đại:

đầu tiên là sự phát triển của thoái hóa mỡ;
thứ hai là viêm gan nhiễm mỡ.

Với bệnh béo phì, đặc biệt là nội tạng, lượng axit béo tự do (FFA) vào gan tăng lên, và tình trạng nhiễm mỡ gan phát triển (cú đánh đầu tiên). Trong điều kiện kháng insulin, sự phân giải lipid trong mô mỡ tăng lên và FFA dư thừa sẽ đi vào gan. Kết quả là lượng axit béo trong tế bào gan tăng lên đột ngột, và hình thành sự thoái hóa mỡ của tế bào gan. Đồng thời hoặc tuần tự, căng thẳng oxy hóa phát triển - một "cú đánh thứ hai" với sự hình thành của phản ứng viêm và sự phát triển của viêm gan nhiễm mỡ. Điều này phần lớn là do khả năng chức năng của ti thể bị suy giảm, quá trình oxy hóa lipid ở microsome trong hệ thống cytochrome được kích hoạt, dẫn đến sự hình thành các loại oxy phản ứng và sự gia tăng sản xuất các cytokinin tiền viêm với sự hình thành viêm gan, chết tế bào gan do tác dụng gây độc tế bào của TNF-alpha1 - một trong những tác nhân chính gây apoptosis. Các giai đoạn tiếp theo trong sự phát triển của bệnh lý gan và cường độ của chúng (xơ hóa, xơ gan) phụ thuộc vào các yếu tố còn lại trong việc hình thành máu nhiễm mỡ và việc thiếu thuốc điều trị hiệu quả.

Chẩn đoán NAFLD và các tình trạng tiến triển của nó (gan nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm mỡ, xơ hóa, xơ gan)

Sự thoái hóa mỡ của gan chính thức là một khái niệm hình thái học, và có vẻ như việc chẩn đoán chỉ nên chuyển sang sinh thiết gan. Tuy nhiên, một quyết định như vậy đã không được các hiệp hội tiêu hóa quốc tế đưa ra và vấn đề đang được thảo luận. Điều này là do thực tế rằng thoái hóa mỡ là một khái niệm động (nó có thể được kích hoạt hoặc trải qua quá trình hồi quy, nó có thể là cả hai tương đối lan tỏa và khu trú). Mẫu sinh thiết luôn được thể hiện bằng một vùng giới hạn và việc giải thích dữ liệu luôn khá tùy tiện. Nếu sinh thiết được công nhận là một tiêu chuẩn chẩn đoán bắt buộc, thì nó nên được thực hiện khá thường xuyên; bản thân sinh thiết chứa đầy biến chứng, và phương pháp nghiên cứu không được nguy hiểm hơn bản thân căn bệnh. Việc không có quyết định sinh thiết không phải là một yếu tố tiêu cực, đặc biệt vì ngày nay gan nhiễm mỡ là một khái niệm lâm sàng và hình thái học với nhiều yếu tố liên quan đến bệnh sinh.

Từ dữ liệu được trình bày ở trên, có thể thấy rằng chẩn đoán có thể bắt đầu ở các giai đoạn khác nhau của bệnh: nhiễm mỡ → viêm gan nhiễm mỡ → xơ hóa → xơ gan, và thuật toán chẩn đoán phải bao gồm các phương pháp xác định không chỉ thoái hóa mỡ mà còn cả giai đoạn của nó.

Vì vậy, ở giai đoạn gan nhiễm mỡ, triệu chứng chính là gan to (phát hiện tình cờ hoặc khi khám bệnh). Hồ sơ sinh hóa (aspartate aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT), phosphatase kiềm (AP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), cholesterol, bilirubin) xác định sự hiện diện hoặc không có của viêm gan nhiễm mỡ). Với sự gia tăng mức độ transaminase, cần phải tiến hành các nghiên cứu virus học (sẽ xác nhận hoặc bác bỏ các dạng viêm gan do virus), cũng như chẩn đoán các dạng viêm gan khác: viêm đường mật tự miễn, nhiễm mật, xơ cứng nguyên phát. Kiểm tra siêu âm không chỉ xác định sự gia tăng kích thước của gan và lá lách, mà còn cả các dấu hiệu của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bằng đường kính của tĩnh mạch lách và kích thước của lá lách). Ít được sử dụng hơn (và có lẽ được nhiều người biết đến) là đánh giá tình trạng thâm nhiễm mỡ trong gan, bao gồm đo "cột suy giảm", động lực của cột này tại các khoảng thời gian khác nhau có thể được sử dụng để đánh giá mức độ thoái hóa mỡ (Hình .) (kỹ thuật siêu âm được mô tả).

Các mô hình trước đó của thiết bị siêu âm đánh giá các chỉ số mật độ (bằng động lực học có thể đánh giá động lực học và mức độ nhiễm mỡ). Hiện nay, các chỉ số đo mật độ được thu thập bằng cách sử dụng chụp cắt lớp vi tính của gan. Xem xét cơ chế bệnh sinh của NAFLD, đánh giá khám tổng quát, các chỉ số nhân trắc (xác định trọng lượng cơ thể và vòng bụng - OT). Vì HCCH chiếm một vị trí quan trọng trong quá trình hình thành máu nhiễm mỡ nên cần đánh giá trong chẩn đoán: béo bụng - WC> 102 cm ở nam,> 88 cm ở nữ; chất béo trung tính> 150 mg / dl; lipoprotein mật độ cao (HDL):< 40 мг/дл у мужчин и < 50 мл/дл у женщин; артериальное давление (АД) >130/85 mmHg st; chỉ số khối cơ thể (BMI)> 25 kg / m 2; đường huyết lúc đói> 110 mg / dl; đường huyết 2 giờ sau khi nạp glucose 110-126 mg / dL; Bệnh tiểu đường loại 2, kháng insulin.

Dữ liệu được trình bày ở trên được khuyến nghị bởi WHO và Hiệp hội các nhà nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ. Một khía cạnh chẩn đoán quan trọng cũng là sự hình thành của xơ hóa và mức độ của nó. Mặc dù thực tế là xơ hóa cũng là một khái niệm hình thái học, nó được xác định bằng nhiều chỉ số tính toán khác nhau. Theo quan điểm của chúng tôi, thang điểm phân biệt Bonacini, xác định chỉ số xơ hóa (FI), là một phương pháp thuận tiện tương ứng với các giai đoạn xơ hóa. Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu so sánh giữa chỉ số IF được tính toán với kết quả của sinh thiết. Các chỉ số này được trình bày trong bảng. 1 và 2.

Giá trị thực tế của IF:

1) IF, được đánh giá trên thang đếm phân biệt, tương quan đáng kể với giai đoạn xơ hóa gan theo dữ liệu sinh thiết kim;
2) nghiên cứu IF cho phép, với mức độ xác suất cao, đánh giá giai đoạn xơ hóa và sử dụng nó để theo dõi động cường độ xơ hóa ở bệnh nhân viêm gan mãn tính, NAFLD và các bệnh gan lan tỏa khác, bao gồm cả việc đánh giá hiệu quả của liệu pháp đang diễn ra.

Và cuối cùng, nếu sinh thiết gan chọc thủng được thực hiện, thì nó được quy định, như một quy luật, trong trường hợp chẩn đoán phân biệt các hình thành khối u, bao gồm cả dạng nhiễm mỡ khu trú. Đồng thời, trong mô gan của những bệnh nhân này, những thứ sau được phát hiện:

• thoái hóa mỡ ở gan (giọt lớn, giọt nhỏ, hỗn hợp);
• thâm nhiễm viêm trung tâm (ít thường xuyên hơn ở cổng và quanh cổng) bởi bạch cầu trung tính, tế bào lympho, tế bào mô;
• xơ hóa (quanh tế bào, perisinusoidal và perivenular) với mức độ nghiêm trọng khác nhau.

Chẩn đoán NAFLD (nhiễm mỡ gan) được xây dựng trên cơ sở kết hợp các triệu chứng và tình trạng sau:

• béo phì;
• hội chứng kém hấp thu (do hậu quả của sự áp đặt của nối thông ileojejunal, tụ mật-tụy, cắt bỏ mở rộng ruột non);
• dài hạn (hơn hai tuần dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch).

Chẩn đoán cũng liên quan đến việc loại trừ các dạng bệnh lý gan chính:

• tổn thương gan do rượu;
• thiệt hại do virus (B, C, D, TTV);
• Bệnh Wilson-Konovalov (kiểm tra mức độ Ciroplasmin trong máu);
• bệnh thiếu alpha1-antitrypsin bẩm sinh);
• bệnh huyết sắc tố;
• viêm gan tự miễn;
• viêm gan do thuốc (tiền sử dùng thuốc và ngừng sử dụng một loại thuốc có thể tạo thành lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL)).

Do đó, chẩn đoán được hình thành từ định nghĩa gan to, định nghĩa các yếu tố di truyền bệnh góp phần vào gan nhiễm mỡ, và loại trừ các dạng tổn thương gan lan tỏa khác.

Nguyên tắc chữa bệnh

Vì yếu tố chính trong sự phát triển của bệnh nhiễm mỡ gan không do rượu là thừa cân (BW), giảm BW là điều kiện cơ bản để điều trị bệnh nhân NAFLD, đạt được bằng cách thay đổi lối sống, bao gồm các biện pháp ăn kiêng và hoạt động thể chất, bao gồm trong trường hợp cần thiết để giảm MT thì không có. Chế độ ăn nên giảm canxi - 25 mg / kg mỗi ngày, hạn chế mỡ động vật (30-90 g / ngày) và giảm carbohydrate (đặc biệt là tiêu hóa nhanh) - 150 mg / ngày. Chất béo chủ yếu là chất béo không bão hòa đa, được tìm thấy trong cá, các loại hạt; Điều quan trọng là tiêu thụ ít nhất 15 g chất xơ từ trái cây và rau quả, cũng như các loại thực phẩm giàu vitamin A.

Ngoài chế độ ăn uống, bạn cần ít nhất 30 phút tập thể dục nhịp điệu hàng ngày (bơi lội, đi bộ, tập gym). Hoạt động thể chất tự nó làm giảm sự đề kháng insulin và cải thiện chất lượng cuộc sống.

Thành phần quan trọng thứ hai của liệu pháp là tác động đến hội chứng chuyển hóa và đặc biệt là đề kháng insulin. Trong số các loại thuốc tập trung vào việc điều chỉnh nó, metformin được nghiên cứu nhiều nhất. Đồng thời, nó đã được chứng minh rằng điều trị bằng metformin dẫn đến cải thiện các thông số xét nghiệm và hình thái của hoạt động viêm ở gan. Chất gây mẫn cảm với insulin được sử dụng trong DM loại 2, và một phân tích tổng hợp không cho thấy bất kỳ lợi ích nào về tác dụng của chúng đối với tình trạng kháng insulin.

Thành phần thứ ba của liệu pháp là loại trừ việc sử dụng các thuốc gây độc cho gan và các thuốc gây tổn thương gan (cơ chất hình thái chính của tổn thương này là gan nhiễm mỡ và viêm gan nhiễm mỡ). Về vấn đề này, xem xét tiền sử dùng thuốc và tránh (các) loại thuốc gây hại cho gan là điều quan trọng.

Vì hội chứng phát triển quá mức do vi khuẩn (SIBO) đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành nhiễm mỡ gan, nó phải được chẩn đoán và điều chỉnh (thuốc có tác dụng kháng khuẩn - tốt nhất là không hấp thu; probiotics; điều hòa nhu động, bảo vệ gan) và việc lựa chọn liệu pháp phụ thuộc về bệnh lý ban đầu, tạo thành SIBR.

Vấn đề sử dụng thuốc bảo vệ gan ngày nay không hoàn toàn đúng. Có những công trình cho thấy hiệu quả thấp, có những công trình cho thấy hiệu quả cao. Có vẻ như việc sử dụng chúng không tính đến giai đoạn NAFLD. Nếu có dấu hiệu của viêm gan nhiễm mỡ, xơ hóa, xơ gan thì việc sử dụng chúng có vẻ hợp lý. Tôi muốn trình bày dữ liệu phân tích, trên cơ sở đó và tùy thuộc vào số lượng các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh của NAFLD, người ta có thể chọn một thuốc bảo vệ gan (Bảng 3).

Từ bảng trình bày có thể thấy (các chất bảo vệ được sử dụng nhiều nhất được giới thiệu, nếu muốn, nó có thể được mở rộng bằng cách giới thiệu các chất bảo vệ khác) rằng các chế phẩm axit ursodeoxycholic (Ursosan) hoạt động trên số lượng tối đa các liên kết di truyền bệnh của tổn thương gan.

Chúng tôi xin trình bày kết quả điều trị bằng Ursosan trên bệnh nhân NAFLD. 30 bệnh nhân đã được nghiên cứu (15 trong số họ dựa trên béo phì, 15 trên MS; có 20 phụ nữ, 10 nam giới; tuổi từ 30 đến 65 (tuổi trung bình 45 ± 6,0 tuổi).

Các tiêu chí lựa chọn là: tăng mức độ AST - 2-4 lần; ALT - 2-3 lần; BMI> 31,1 kg / m 2 ở nam và BMI> 32,3 kg / m 2 ở nữ. Bệnh nhân được dùng Ursosan với liều 13-15 mg / kg thể trọng mỗi ngày; 15 bệnh nhân trong 2 tháng, 15 bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc đến 6 tháng. Kết quả điều trị được trình bày trong bảng. 4-6.

Các tiêu chí loại trừ là: bản chất virus của bệnh; bệnh lý đồng thời trong giai đoạn mất bù; dùng thuốc có khả năng hình thành (duy trì) thoái hóa mỡ ở gan.

Nhóm 2 tiếp tục được uống Ursosan với liều như trên trong 6 tháng (với các chỉ số sinh hóa bình thường). Đồng thời, cảm giác thèm ăn ổn định, trọng lượng cơ thể giảm dần (1 kg / tháng). Theo dữ liệu siêu âm, cấu trúc và kích thước của gan không thay đổi đáng kể, động lực tiếp tục dọc theo “cột phân rã” (Bảng 6).

Do đó, theo dữ liệu của chúng tôi, việc sử dụng thuốc bảo vệ gan ở bệnh nhân NAFLD trong giai đoạn viêm gan nhiễm mỡ có hiệu quả, được phản ánh trong việc bình thường hóa các thông số sinh hóa và giảm thâm nhiễm mỡ trong gan (theo dữ liệu siêu âm, giảm trong "cột suy giảm" của tín hiệu), nói chung là một cơ sở lý luận quan trọng cho việc sử dụng chúng.

Văn chương

1. Morrison Y.A. Metformin để giảm cân ở bệnh nhi dùng thuốc hướng thần // Am. Y Tâm thần học. 2002.vol. 159, tr. 655-657.
2. Cit. Trích dẫn từ: Shchekina M.I. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // Cous. Med. T. 11, số 8, tr. 37-39.
3. Isakov V. A. Statin và gan: bạn hay thù // Khoa tiêu hóa và gan mật lâm sàng. Ấn bản tiếng Nga. Quyển 1, số 5, 372-374.
4. Diche A.M. NaSH: ghế dài để cạnh giường - đồng tính nữ từ các mô hình danh nghĩa. Bài thuyết trình tại Hội nghị chuyên đề Falk phiên 157, 2006.
5. Lindor K.D. Jn thay mặt cho nhóm Nghiên cứu UDCA / NASH. Axit ursodeoxycholic để điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do sỏi: kết quả của một cuộc thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược // Khoa tiêu hóa. 2003, 124 (Bổ sung): A-708.
6. Drapkina O. M., Korneeva O. N. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và nguy cơ tim mạch: ảnh hưởng của phụ nữ // Farmateka. 2010, số 15, tr. 28-33.
7. Shchekina M.I. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // Nhược điểm. Med. T. 11, số 8, 37-39.
8. Bueverov A. O., Bogomolov P. O. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: cơ sở của liệu pháp di truyền bệnh // Các quan điểm lâm sàng về tiêu hóa và gan mật. 2000, số 1, 3-8.
9. Saveliev V.S. Rối loạn lipid máu là một hội chứng trong phẫu thuật. Tài liệu của phiên mở thứ 8 của Viện Hàn lâm Khoa học Y tế Nga. M. S. 56-57.
10. Carieiro de Mura M. Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Các quan điểm lâm sàng về tiêu hóa, gan mật. 2001, số 3, tr. 12-15.
11. Augulo P. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // New Engl. Y Med. 2002, tập. 346, tr. 1221-1231.
12. Sokolov L.K., Minushkin O.N. và những người khác. Chẩn đoán lâm sàng và công cụ các bệnh của các cơ quan của vùng gan tụy-tá tràng. M., 1987, tr. 30-39.
13. Minushkin O. N. Khả năng đánh giá lâm sàng và xét nghiệm về xơ hóa gan. Trong: Các Vấn đề được Chọn lọc của Y học Lâm sàng. T. III. M., 2005, tr. 96-102.
14. Berrram S. R., Venter Y, Stewart R. Y. Giảm cân ở phụ nữ olese tập thể dục v. giáo dục ăn kiêng // S. Afr. Med. Y. 1990, 78, 15-18.
15. hickman yg Giảm cân ở mức độ vừa phải và hoạt động thể chất ở bệnh nhân thừa cân bị bệnh gan mãn tính dẫn đến cải thiện rõ rệt về alanin aminorransferase, insulin lúc đói và gu sống // Gut. 2004, 53, 413-419.
16. Bugianese E. et al. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giữa merformin so với vitamin E hoặc chế độ ăn theo chỉ định ở bệnh gan nonalcogolic fatti // Am. G. dạ dày-ruột. 2005, tập. 100, số 5 b, quyển 1082-1090.
17. Uygun A. et al. Metformin trong điều trị bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Phormacol Ther. 2004, tập. 19, số 5, tr. 537-544.
18. Augelico F. et al. Thuốc cải thiện tình trạng kháng insulin cho bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và / hoặc viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Cochrane Database Syst Rev. Năm 2007. CD005166.

O. N. Minushkin, tiến sĩ khoa học y tế, giáo sư

FSBI Văn phòng UNMC của Tổng thống Liên bang Nga, Matxcova

Các khái niệm hiện đại về cơ chế bệnh sinh của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Kosobyan E.P., Smirnova O.M.

Trung tâm Nghiên cứu Nội tiết FGUE, Matxcova (Giám đốc - Viện sĩ Viện Hàn lâm Khoa học Nga và Viện Hàn lâm Khoa học Y khoa Nga I.I. Dedov)

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là một bệnh gan mãn tính phổ biến, đặc trưng bởi sự tích tụ bất thường của các giọt chất béo không liên quan đến việc uống rượu. NAFLD thường là một thành phần của các bệnh khác như hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường, béo phì, và góp phần vào sự phổ biến của bệnh tim mạch (CVD) trong dân số.

Quá trình không có triệu chứng của bệnh, những khó khăn trong chẩn đoán, thiếu một khái niệm thống nhất về điều trị NAFLD là những vấn đề thời sự cần được nghiên cứu sâu hơn và đáng được sự quan tâm sâu sát của nhiều chuyên gia.

Từ khóa: bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, xơ gan, lipid máu, ly giải tế bào, men

Các khái niệm hiện tại về cơ chế bệnh sinh của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Kosobyan E.P., Smirnova O.M.

Trung tâm nghiên cứu nội tiết, Moscow

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) - bệnh gan mãn tính thường gặp, đặc trưng bởi sự tích tụ bệnh lý của các giọt chất béo, không liên quan đến rượu. NAFLD thường là một thành phần của các bệnh khác như hội chứng chuyển hóa, tiểu đường, béo phì, và góp phần vào tỷ lệ mắc bệnh tim mạch trong dân số.

Bệnh không có triệu chứng, khó chẩn đoán, thiếu một khái niệm điều trị thống nhất NAFLD - những vấn đề mang tính thời sự cần được nghiên cứu sâu hơn và đáng được sự quan tâm của đông đảo các bác sĩ chuyên khoa.

Từ khóa: bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, xơ gan, lipid máu, ly giải tế bào, men

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) hiện được toàn thế giới công nhận là một bệnh gan mãn tính phổ biến, cũng có thể là một thành phần của các bệnh khác như hội chứng chuyển hóa (MS), đái tháo đường (DM) và béo phì.

Lần đầu tiên, Ludwig et al. vào năm 1980, họ công bố dữ liệu từ một nghiên cứu mẫu sinh thiết gan với hình ảnh hình thái điển hình của bệnh viêm gan do rượu ở bệnh nhân, không có dấu hiệu của việc uống rượu với liều lượng gây độc cho gan, và đưa ra khái niệm "viêm gan nhiễm mỡ không do rượu".

Khái niệm hiện đại về NAFLD bao gồm phạm vi tổn thương gan, bao gồm ba dạng chính: gan nhiễm mỡ (FH), viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (chuyển hóa) (NASH) và xơ gan (là kết quả của NASH tiến triển). Hiếm khi, kết quả của NASH có thể là ung thư biểu mô tế bào gan.

ZhG (các thuật ngữ cũng được sử dụng trong y văn: gan nhiễm mỡ, gan thoái hóa mỡ, gan nhiễm mỡ) là một bệnh hoặc hội chứng gây ra bởi sự thoái hóa mỡ của tế bào gan. Nó được đặc trưng bởi bệnh lý - trong và (hoặc) ngoại bào - lắng đọng các giọt chất béo. Tiêu chuẩn hình thái của LH là hàm lượng triglycerid trong gan trên 5-10% khối lượng khô.

NASH - một bệnh đặc trưng bởi sự gia tăng hoạt động của men gan trong máu và thay đổi hình thái trong bệnh phẩm sinh thiết gan, tương tự như những thay đổi trong viêm gan do rượu - thoái hóa mỡ (HD) với phản ứng viêm và xơ hóa; tuy nhiên, bệnh nhân NASH không uống rượu với lượng có thể gây tổn thương gan.

Trong những năm gần đây, mối quan tâm đến vấn đề này ngày càng tăng, đặc biệt là do sự gia tăng tỷ lệ béo phì trong dân số các nước công nghiệp phát triển và sự gia tăng sau đó là tỷ lệ NAFLD. Bệnh nhân MS có nguy cơ phát triển NAFLD cao nhất. Tỷ lệ mắc bệnh gia tăng ổn định đã được thiết lập.

Do tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch (CVD) đứng hàng đầu trên thế giới, NAFLD thậm chí còn trở nên quan trọng hơn, bởi vì. các nghiên cứu gần đây cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về sự gia tăng nguy cơ ở những bệnh nhân này. Hầu hết trong số họ được kỳ vọng sẽ phát triển CVD trong dài hạn.

Tỷ lệ lưu hành NAFLD thực sự vẫn chưa được biết rõ, tuy nhiên, theo các nghiên cứu gần đây, tỷ lệ lưu hành NAFLD và NASH trong dân số nói chung có thể đạt lần lượt 20-24 và 3%. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng trong các bệnh liên quan đến kháng insulin, 74% trường hợp có những thay đổi đặc trưng ở gan.

Tỷ lệ mắc NAFLD cao ở những người bị kháng insulin trong các bệnh như béo phì, tiểu đường loại 2 (T2DM), rối loạn lipid máu và MS. MS và NAFLD thường đồng thời xảy ra, và sự hiện diện của MS thường dự đoán sự phát triển trong tương lai của NAFLD. Vì vậy, với sự trợ giúp của siêu âm, gan nhiễm mỡ được phát hiện trong DM2 ở 50% và 75% trường hợp. Trong một nghiên cứu, 48% bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng chuyển hóa được phát hiện có FH bằng siêu âm. Trong cùng một nghiên cứu, FH được chẩn đoán ở 39% những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) từ 25 kg / m2 trở lên, ở 41% bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường và ở 32% bệnh nhân bị rối loạn lipid máu.

Tuy nhiên, cơ chế chính xác của quá trình tạo xơ gan vẫn chưa được làm sáng tỏ. Bệnh xơ hóa gặp ở 20-37% bệnh nhân NAFLD. Ở 20% trong số họ, xơ gan phát triển trong vòng 20 năm với sự phát triển của suy tế bào gan. Các nghiên cứu dân số cho thấy rằng 60-80% trường hợp xơ gan do crypto là kết quả của NASH.

Người ta đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa DM2 và NASH làm tăng nguy cơ phát triển xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan lên 2-2,5 (Blanev1 E. et al., 2007). Ngoài ra, ở những bệnh nhân có NAFLD kết hợp với DM và không kèm theo, tỷ lệ hiện mắc của CVD cao hơn so với những bệnh nhân không có NAFLD ngoài

phụ thuộc vào béo phì và các yếu tố nguy cơ CVD truyền thống.

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của NASH chưa được hiểu đầy đủ. Các thành phần chính của lipid tế bào gan là triglycerid (TG), cơ chất để tổng hợp là các axit béo và glycerophosphat. Sự tích tụ các giọt chất béo trong gan có thể là kết quả của việc hấp thụ quá nhiều axit béo tự do trong gan hoặc do gan tự tổng hợp acetylcoenzyme A tăng lên, đặc biệt là do dư thừa axit béo tự do trong gan. Các nguồn glycerophosphat trong tế bào gan là: a) glycerol, được hình thành trong quá trình thủy phân lipid; b) glucozơ, trong quá trình đường phân chuyển thành axit photphatidic, khởi động các phản ứng tổng hợp TG. Do đó, việc sản xuất TG trong tế bào gan phụ thuộc trực tiếp vào hàm lượng axit béo, acetylcoenzyme A và glucose trong tế bào gan. Nếu sự hình thành TG chiếm ưu thế so với sự tổng hợp lipoprotein và sự bài tiết sau này từ tế bào gan dưới dạng lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), chất béo sẽ tích tụ trong tế bào gan, dẫn đến tăng quá trình lipid gốc tự do. quá trình oxy hóa với sự tích tụ các sản phẩm của quá trình peroxy hóa lipid (LPO) và sự phát triển của hoại tử tế bào gan. Đổi lại, sự tích tụ của các sản phẩm peroxy hóa lipid có liên quan đến quá trình chuyển hóa oxit nitric, cụ thể là tiêu thụ quá nhiều nó, làm trầm trọng thêm rối loạn chức năng nội mô, góp phần vào sự tiến triển của tăng huyết áp động mạch và phát triển các biến chứng tim mạch. Tăng triglycerid kéo dài trong điều kiện kháng insulin làm rối loạn quá trình giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc, gây ra stress oxy hóa và là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của xơ vữa động mạch sớm.

Chế độ ăn nhiều calo, lối sống ít vận động ở những người có khuynh hướng di truyền gây ra tăng lipid máu rõ rệt sau ăn, cũng như kích hoạt quá trình phân giải lipid và kết quả là hình thành quá nhiều axit béo tự do (FFA), có tác dụng gây độc trực tiếp lên β- tuyến tụy tế bào; kích thích quá trình glycogenolysis ở gan. FFA dư thừa và tăng lipid máu sau ăn là những yếu tố dự báo bổ sung của kháng insulin, tăng insulin máu và xơ vữa động mạch.

Insulin là một chất kích thích của acetyl-CoA carboxylase (ACC) và acid béo synthetase (FAS) - những enzym chính bắt đầu tạo mỡ de novo, dẫn đến gan nhiễm mỡ. FFAs có độc tính trực tiếp và qua trung gian LPO. Hành động của chúng dẫn đến ức chế K / NaATPase, ức chế quá trình đường phân, tách ra khỏi quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và kích hoạt các con đường PPAR-a để sử dụng FFA dư thừa. Với sự suy giảm các đặc tính bảo vệ của màng tế bào gan khỏi độc tính của FFA, trực tiếp hoặc qua trung gian gây tổn thương do stress oxy hóa đối với ty thể, xảy ra hiện tượng apoptosis và hoại tử tế bào gan. Sự tương tác của stress oxy hóa và các cytokine dẫn đến sự gián đoạn hoạt động của các tế bào hình sao gan (HSC) - những nhà sản xuất chính của chất nền collagen ngoại bào (ECM), dẫn đến sự mất cân bằng của quá trình tạo sợi-fibrolysis với việc kích hoạt quá trình tạo sợi. Các sản phẩm gây stress oxy hóa có thể tạo ra sự tổng hợp ECM ngay cả khi không có tổn thương đáng kể đối với tế bào gan và tình trạng viêm. Do tổn thương lặp đi lặp lại, sự tích tụ của chất nền ngoại bào dạng sợi phản ánh việc không thể tu sửa và tái tạo hiệu quả. Liên quan trực tiếp đến quá trình cũng là vi phạm tương tác biểu mô-trung mô, được quan sát thấy trong tất cả các quá trình tăng sinh.

các quá trình liên quan đến tổn thương tế bào mật. Đồng thời, sự gia tăng của các tế bào tạo ra chất nền ngoại bào và sự tiến triển của quá trình tạo sợi diễn ra cùng lúc. Từ quan điểm lâm sàng, những quá trình này có thể gây ra sự hình thành xơ gan.

Một mô hình chung cho cơ chế bệnh sinh của NAFLD là lý thuyết "trúng hai đích". Cú đánh đầu tiên là sự phát triển của ID, thứ hai - viêm gan nhiễm mỡ. Với bệnh béo phì, đặc biệt là nội tạng, lượng FFA đưa vào gan tăng lên và gan nhiễm mỡ phát triển, được coi là “đòn giáng đầu tiên”. Trong điều kiện kháng insulin, sự phân giải lipid trong mô mỡ tăng lên, FFA dư thừa sẽ đi vào gan. Kết quả là lượng axit béo trong tế bào chất của tế bào gan tăng lên đột ngột, và sự thoái hóa mỡ của tế bào gan được hình thành. Đồng thời hoặc tuần tự, căng thẳng oxy hóa phát triển - một "cú đánh thứ hai" với sự hình thành của phản ứng viêm và sự phát triển của viêm gan nhiễm mỡ.

Mô mỡ nội tạng, trái ngược với mô dưới da, giàu máu hơn trong việc cung cấp và nuôi dưỡng. Tế bào mỡ của mô mỡ nội tạng, có độ nhạy cao với hoạt động phân giải mỡ của catecholamine và độ nhạy thấp với hoạt động chống phân giải của insulin, tiết FFA trực tiếp vào tĩnh mạch cửa. Nồng độ cao của FFA một mặt trở thành chất nền để hình thành các lipoprotein gây xơ vữa, mặt khác, chúng ngăn cản sự gắn kết của insulin với tế bào gan, dẫn đến tăng insulin máu và làm tăng kháng insulin. Kháng insulin góp phần tích tụ axit béo trong gan. Vì vậy, NAFLD nên được xem như một quá trình động xảy ra ở ngã tư giữa những thay đổi ngoại vi và chuyển hóa trong gan, nơi nhiễm mỡ gan và kháng insulin tăng cường hoạt động của nhau.

Insulin chiếm vị trí hàng đầu trong việc điều hòa quá trình phân giải lipid và phân tách quá trình oxy hóa 3-ti thể và tổng hợp cholesterol VLDL trong tế bào gan. Đề kháng insulin đóng một vai trò cơ bản trong cơ chế bệnh sinh của NAFLD. Đây là điều kiện tiên quyết để nghiên cứu mối quan hệ của kháng insulin với tăng insulin máu bù và NAFLD.

Các chất trung gian khác nhau (FFA, yếu tố hoại tử khối u-a (TNF-a), adiponectin, v.v.) được tiết ra tích cực trong mô mỡ và điều chỉnh độ nhạy cảm của thụ thể insulin, và cũng tham gia vào quá trình hình thành xơ vữa, làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

Việc dự trữ năng lượng trong gan xảy ra thông qua sự lắng đọng TG với sự tham gia của apoprotein B-100 (Apo-B100), chất này liên kết với chất vận chuyển chất béo trung tính ở microsome protein (MTT) và dẫn đến hình thành một nhóm chứa TG, đi qua thành VLDL.

Insulin ngăn chặn sự phá hủy Apo-B100 và kích thích yếu tố tế bào mỡ cụ thể 8EBP-1C (yếu tố xác định và biệt hóa các tế bào mỡ (ADD-1). Với sự cân bằng năng lượng tích cực trong thời gian dài, insulin tăng biểu hiện của nó; do dư thừa axit béo, hệ thống PPAYA-y được kích hoạt. Hai hệ thống này làm tăng sự biểu hiện của các enzym quan trọng liên quan đến việc lưu trữ chất béo. Do đó, sự cân bằng năng lượng tích cực trong thời gian dài có thể dẫn đến cả sự gia tăng kích thước của các tế bào mỡ (phì đại) và tăng số lượng của chúng (tăng sản).

Béo phì đã được phát hiện có tác dụng kích thích hệ thống endocannabinoid, gây ra sự tăng hoạt của các thụ thể CL1, đặc biệt là thông qua sự biểu hiện quá mức của chất chủ vận thụ thể canabinoid Anandamide, có tác dụng

làm đột biến thụ thể Cbl, dẫn đến biểu hiện quá mức SREBP-lC và do đó làm tăng quá trình tạo mỡ và tạo sợi ở gan de novo. Hệ thống endocannabinoid gây ra sự phân giải lipid ở ngoại vi thông qua việc kích hoạt lipoprotein lipase và ức chế sản xuất adiponectin.

Adiponectin là một hormone mô mỡ là một chất nhạy cảm với insulin và yếu tố chống xơ vữa. Người ta thấy rằng ở những người béo phì, mức độ của nó giảm xuống. Adiponectin ngăn chặn hiện tượng apoptosis và hoại tử trong tế bào gan bằng cách giảm sản xuất TNF-a và cảm ứng hoạt động của PPAR-a.

Adiponectin bất hoạt AKK và FFA, nhưng kích hoạt carnitine palmitoyl transferase ở gan (KPP-I), tham gia vào quá trình tổng hợp axit béo EPP-I, nằm ở bề mặt bên trong của màng ngoài ty thể, là một loại enzyme giới hạn tốc độ tại giai đoạn vận chuyển axit béo Hoạt động của enzym này cũng bị ảnh hưởng đến mức malonyl- & A. Với việc hấp thụ carbohydrate, nồng độ malonyl-CoA bên trong tế bào tăng lên, và điều này ngăn chặn hoạt động của EPP-! và chuyển sự trao đổi chất sang tổng hợp axit béo và chất béo trung tính.

Chất đối kháng của adiponectin là leptin, một cytokine khác của mô mỡ. Nó cần thiết cho việc kích hoạt 3KO và sự phát triển của xơ hóa.

SREBP-lC cũng được kích hoạt bởi thụ thể LXR-a ở gan, có chức năng như một cảm biến cholesterol được kích hoạt để đáp ứng với sự gia tăng nồng độ cholesterol nội bào trong tế bào gan và các loại tế bào khác. Nó cảm ứng phiên mã AKK, FFA và SREBP-lC thông qua thụ thể retinoid X-a (RXR-a) cũng như phiên mã của gen SCD-l ở gan chịu trách nhiệm sản xuất axit béo.

RXR-a đã được chứng minh là làm trung gian cho hoạt động phiên mã của PPAR-a, nhạy cảm với axit.

thụ thể nhân ở gan. Sự hoạt hóa của nó làm tăng sự sẵn có của các axit béo cho quá trình oxy hóa, dẫn đến giảm đáng kể hàm lượng của chúng trong gan. Việc sử dụng PPAR-a-agonists ngoại sinh ngăn ngừa NAFLD ở chuột béo phì và thúc đẩy sự thoái triển của nó trong các mô hình thực nghiệm của NAFLD.

Được biết, những bệnh nhân mắc NAFLD bị giảm mức độ ghrelin, một loại hormone được sản xuất trong dạ dày và tá tràng và là chất kích thích trung tâm của sự thèm ăn. Ghrelin gây ra biểu thức ACC và FA. Người ta cho rằng nồng độ ghrelin có thể là một yếu tố dự báo FH ở những bệnh nhân suy dinh dưỡng.

Ở những người béo phì, nồng độ TNF-a trong huyết thanh được tăng lên.

TNF-a kích hoạt một protein kích thích phản ứng viêm bảo vệ - một chất ức chế kappa-kinase-beta (1KK | 3) trong tế bào mỡ và tế bào gan, dẫn đến vi phạm liên kết insulin với thụ thể. Tác dụng của TNF-a trên thụ thể insulin loại 1 (IRS-1) được biểu hiện trong quá trình phosphoryl hóa của nó, do đó ái lực của nó với insulin giảm, lượng protein vận chuyển đặc biệt GLUT4, đảm bảo sự xâm nhập của glucose vào tế bào giảm, được thể hiện dưới dạng giảm hấp thu và sử dụng glucose của tế bào, tăng đường huyết, dẫn đến tổn thương nội mô mạch máu và hình thành DM2. Cơ trơn và các tế bào nội mô của thành mạch dưới tác động của TNF-a làm tăng sản xuất protein hóa học đơn bào-1 (MCP-1), đóng vai trò hàng đầu trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch.

Đáng chú ý là các cytokine là một trong những chất kích thích chính của quá trình tái tạo gan. Được biết, TNF-a có thể gây hoại tử gan, nhưng bình thường

Phì đại, tăng sản và tổn thương mô mỡ

t Các cytokine chống viêm t FFA

t Kháng insulin

t Kháng insulin t Các cytokine chống viêm

Thoái hóa mỡ NASH Xơ gan

viêm

độc tính

t CRP, MSR-1 t Fibrinogen t PAI-1

t Ứng suất oxy hóa (LPO, NO) t VLDL-TG, LDL và HDL

t Tăng đường huyết

t Tăng lipid máu sau ăn t Đề kháng insulin

Cơm. 1. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của NAFLD

Bảng 1

Bệnh tim mạch

Nguy cơ chuyển hóa tim Các triệu chứng và biểu hiện chính

Béo phì nội tạng Đề kháng insulin Rối loạn lipid máu do xơ vữa (| TG, | HDL, LDL, TC) Rối loạn chuyển hóa carbohydrate (IGT, DM) Rối loạn tiêu sợi huyết (tPAM, fibrinogen) Viêm (^ CRP) Các cytokine gây viêm (| TNF-a, | MCP-1) PCOS (4SHBG, | testosterone tự do) NAFLD Giảm giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc của động mạch cánh tay Tăng độ dày của phức hợp trung gian của động mạch cảnh Sự biến đổi huyết khối của thành mạch máu Suy giảm khả năng cầm máu Xơ vữa động mạch / IHD Tăng huyết áp thất trái sớm rối loạn chức năng Rối loạn lipid máu Tăng hyperandrogenism

ban 2

hội chứng chuyển hóa

Yếu tố nguy cơ Các triệu chứng và biểu hiện chính

Vòng bụng: Béo bụng-nội tạng

nam giới (> 102 cm) Kháng insulin và tăng insulin máu

phụ nữ (> 88 cm)

Triglyceride: Tăng huyết áp động mạch

> = 1,7 mmol / l Suy giảm dung nạp glucose / T2DM

Lipoprotein mật độ cao: Xơ vữa động mạch sớm / CAD

đàn ông (<1,2 ммоль/л) Нарушения гемостаза

những người phụ nữ (<1,0 ммоль/л) Гиперурикемия и подагра

Huyết áp: Microalbumin niệu

> = 130/85 mmHg Hyperandrogenism

Đường huyết lúc đói:

> = 5,5 mmol / l

hoại tử không xảy ra trong các tế bào gan nhỏ, bởi vì Các gen TNF-a-target thường được biểu hiện rất ít. Nồng độ TNF-α huyết thanh không giống nhau ở bệnh nhân nhiễm mỡ gan và NASH và thường cao hơn ở bệnh nhân NASH, mặc dù sự khác biệt không phải lúc nào cũng có ý nghĩa thống kê.

Interleukin-6 (IL-6) đóng một vai trò đặc biệt như một "yếu tố hoạt hóa tế bào gan". IL-6 có thể gây ra sự tổng hợp của nhiều protein giai đoạn cấp tính, chẳng hạn như fibrinogen và protein phản ứng C (CRP), sự gia tăng của chúng là một yếu tố nguy cơ nổi tiếng đối với CVD.

Các hợp chất gốc tự do phát sinh trong quá trình stress oxy hóa (O2- và OMOO-) kích hoạt sự hình thành yếu tố phiên mã hạt nhân NF-kB trong mô mỡ. Loại thứ hai, bằng cách tăng biểu hiện của các cytokine (TNF-a, IL-1 | 3), làm trung gian cho các cơ chế thúc đẩy sự biến đổi tạo huyết khối của thành mạch. Điều thú vị là ngoài các protein gây viêm, tế bào mỡ cũng biểu hiện các thụ thể cho chúng; do đó, tế bào mỡ vừa là nguồn vừa là mục tiêu của tín hiệu viêm này.

Gan bị viêm mãn tính đi kèm với sự gia tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng biến đổi beta-1 (TGF- | 31) bởi Kupffer và các tế bào viêm. TGF- | 31 là một cytokine đa chức năng và trong bệnh gan mãn tính, nó là một yếu tố gây xơ hóa gan thông qua việc kích hoạt HSC.

Angiotensin II (AT11) đóng một vai trò nhất định trong sự tiến triển của NASH. Người ta đã chứng minh rằng, bằng cách thúc đẩy tăng sinh nguyên bào sợi, di chuyển tế bào, tổng hợp collagen và các cytokine tiền viêm, nó kích hoạt các quá trình tạo sợi trong gan, làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin, stress oxy hóa và gan quá tải với sắt. Một trong những nghiên cứu cho thấy rằng sự biểu hiện của các thụ thể AT11 loại 1 trong NASH không chỉ được quan sát thấy

tế bào cơ, mà còn ở tế bào hình sao đã hoạt hóa và tế bào nhu mô gan, mặc dù biểu hiện tổng thể của chúng đã giảm. Số lượng thụ thể AT11 loại 1 tương quan với mức độ nặng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Khi bị xơ gan, biểu hiện của men chuyển và chymase tăng lên.

Trong điều kiện tăng đường huyết, tăng insulin máu và tăng triglycerid máu, sự biểu hiện của gen ức chế chất hoạt hóa plasminogen-1 (PA1-1) trong nuôi cấy tế bào cơ trơn ở người, mỡ và tế bào gan tăng lên. PA1-1 ức chế các chất hoạt hóa plasminogen mô và urokinase, đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định khuynh hướng mắc các bệnh tim mạch. Sự gia tăng hàm lượng PA1-1 trong máu được quan sát thấy ở DM, béo phì và NAFLD, được đặc trưng bởi kháng insulin và tăng insulin máu, cũng như trong tăng huyết áp động mạch (Hình 1).

Đáng chú ý là NAFLD có thể liên quan đến tình trạng kháng insulin không gây béo phì ở những người không bị DM, có nghĩa là nếu nó phát triển ở những người có cân nặng bình thường, nó có thể là một dấu hiệu dự báo các bệnh và rối loạn chuyển hóa sớm.

Ở những bệnh nhân bị NAFLD, sự giảm giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc của động mạch cánh tay và tăng độ dày của phức hợp trung gian (IMC) của động mạch cảnh, những dấu hiệu của xơ vữa động mạch sớm, được tìm thấy. Người ta đã chứng minh rằng giá trị IMT dưới 0,86 mm có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp và hơn 1,1 là nguy cơ cao. Ở bệnh nhân NAFLD, giá trị của nó trung bình là 1,14 mm. Đồng thời, sự giảm giãn mạch phụ thuộc nội mô của động mạch cánh tay tương quan với mức độ thay đổi hình thái của gan, bất kể giới tính, tuổi tác, kháng insulin và các thành phần MS khác. Ngoài ra, bệnh nhân NAFLD không có béo phì, tăng huyết áp và tiểu đường có bằng chứng siêu âm tim về rối loạn chức năng thất trái sớm.

Dựa trên một số nghiên cứu, người ta đã xác định được rằng sự gia tăng mức độ men gan trong huyết thanh, đặc trưng bởi

đối với NAFLD, báo trước nguy cơ CVD tăng lên, bất kể các yếu tố nguy cơ truyền thống và các thành phần của MS. Do đó, bản thân NAFLD có thể được coi là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với CVD, bên cạnh những yếu tố nổi tiếng khác (Bảng 1).

Các yếu tố nguy cơ đã hình thành đối với sự phát triển của CVD hầu như là tất cả các thành phần của MS, và sự kết hợp của chúng làm tăng nhanh sự phát triển của chúng (Bảng 2).

Như đã đề cập ở trên, NAFLD có thể tồn tại như một thực thể nosological riêng biệt và như một thành phần của các bệnh khác liên quan đến kháng insulin (MS, béo phì, T2DM). Các bệnh này có các yếu tố di truyền bệnh phổ biến xác định trước sự phát triển và tiến triển của chúng, do đó, chúng có thể kết hợp và thúc đẩy sự phát triển của nhau (Hình 2).

Chẩn đoán

Đặc điểm chính của NAFLD và NASH là không có triệu chứng. Thông thường, bệnh được phát hiện một cách tình cờ - trên cơ sở các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm hoặc dụng cụ được thực hiện trên bệnh nhân MS.

Các triệu chứng của NASH không đặc hiệu và phản ánh thực tế tổn thương gan, nhưng không tương quan với mức độ nghiêm trọng của nó. Hội chứng suy nhược là một tính năng đặc trưng và được tìm thấy ở hơn một nửa số bệnh nhân bị NASH; ít thường xuyên có cảm giác khó chịu không liên quan ở phần tư trên bên phải của bụng. Sự xuất hiện của các phàn nàn về ngứa, chán ăn, hội chứng khó tiêu, cùng với sự phát triển của vàng da và một phức hợp triệu chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, cho thấy một giai đoạn tiến triển của NASH.

Tìm kiếm chẩn đoán được thực hiện liên quan đến việc xác định các triệu chứng sau đây ở bệnh nhân:

Tăng nồng độ aminotransferase không có triệu chứng;

Sự tồn tại không giải thích được của chứng gan to dai dẳng;

Gan to khi kiểm tra X quang;

Loại trừ tất cả các nguyên nhân khác dẫn đến gan-

Thông thường, sự gia tăng hoạt động của các aminotransferase hoặc gan to dai dẳng "không triệu chứng" được phát hiện ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 hoặc bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose (30-50%), bị sỏi mật (10-15%), ở những người nhận lipid- liệu pháp hạ thấp (5-13%). Hiếm khi bệnh nhân bị NASH có các dấu hiệu của bệnh gan mãn tính như chứng giãn da và ban đỏ lòng bàn tay. Các dấu hiệu của NAFLD được tìm thấy ở 10-15% những người không có biểu hiện lâm sàng của MS.

Việc đưa ra chẩn đoán này khá khó khăn do cần phải loại trừ tất cả các nguyên nhân khác gây ra tiêu bào, nhiễm mỡ vĩ mô và những thay đổi phá hủy viêm ở gan. Bản chất thứ phát của tổn thương gan nên được loại trừ (Bảng 3).

Cũng cần loại trừ tổn thương gan do rượu. Tiêu chí là lượng rượu tiêu thụ mỗi ngày.

Lượng rượu hàng ngày: lên đến 30 g đối với nam giới và lên đến 20 g đối với phụ nữ:

350 ml bia;

120 ml rượu vang;

45 ml đồ uống mạnh.

Khi thăm khám, 30-100% bệnh nhân được phát hiện béo phì (BMI> 30 kg / m2) hoặc thừa cân, tương quan với mức độ gan nhiễm mỡ. Giảm khối lượng cơ xảy ra ở 15-30% bệnh nhân, nhưng rất khó chẩn đoán do béo phì.

Các dấu hiệu sinh hóa của NAFLD bao gồm các dấu hiệu của hội chứng ly giải tế bào (tăng nồng độ alanin aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST))

kháng insulin

hội chứng chuyển hóa

Cơm. 2. Mối quan hệ của NAFLD với các bệnh khác

bàn số 3

Nguyên nhân của tổn thương gan thứ phát

Dược liệu

ma túy

Amiodarone Glucocorticoids Estrogen tổng hợp Thuốc chẹn kênh canxi (Diltiazem) Thuốc độc tế bào / kìm tế bào (Methotrexate, Ozacitidine, Azauridine, L-asparaginase)

Tamoxifen Cocaine Aspirin Tetracycline Hydralazine Axit valproic Perhexiline maleate Thuốc kháng vi rút Thuốc kháng sinh

(tetracycline, puromycin, bleomycin) Thuốc chống viêm không steroid

Dinh dưỡng

Tổng dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch Ăn chay

Giảm cân nhanh chóng Chế độ ăn ít protein

Phẫu thuật

sự can thiệp

Tạo hình dạ dày Eunoileal shunting Cắt mở rộng hỗng tràng Tạo khối u đường mật-tụy

chuyển hóa hoặc di truyền

Bệnh Wolman

Bệnh Weber-Christian

Loạn dưỡng mỡ vùng

Tyrosinemia

Abetolipoproteinemia

Sự lắng đọng của các este cholesterol

"Gan nhiễm mỡ" cấp tính khi mang thai

ngoại sinh

độc tố gan

Dung môi hữu cơ Dung môi dầu Phốt pho Các loại nấm độc Độc tố ngoài gan

Hội chứng phát triển quá mức do vi khuẩn ruột non Hội chứng kém hấp thu Bệnh viêm ruột Bệnh túi thừa ruột non bị nhiễm trùng

và ứ mật (tăng nồng độ phosphatase kiềm (AP), y-glutamyl transpeptidase (GGTP), bilirubin trực tiếp, cholesterol).

Có những yếu tố dự báo cho thấy nguy cơ cao của sự tiến triển NAFLD với sự phát triển của viêm gan nhiễm mỡ và xơ hóa, được thiết lập trong quá trình xử lý thống kê kết quả của một số lượng lớn các quan sát.

Bao gồm các:

Tuổi trên 45;

Giống cái;

BMI trên 28 kg / m2;

Sự gia tăng hoạt động ALT theo hệ số từ hai trở lên;

Mức TG trên 1,7 mmol / l;

Sự hiện diện của tăng huyết áp động mạch;

Chỉ số IR (NOMA-Sh) hơn 5.

Việc xác định nhiều hơn hai tiêu chí cho thấy nguy cơ xơ hóa gan cao. Vai trò của khuynh hướng di truyền đang được nghiên cứu. Người ta đã biết rằng các yếu tố di truyền (khiếm khuyết trong quá trình oxy hóa β, thay đổi cấu trúc của DNA ty thể, sự hiện diện của một số locus kháng nguyên nhất định của hệ thống HLA) cũng có thể xác định trước quá trình tiến triển của NAFLD. Theo một số báo cáo, dị hợp tử cho C282Y phổ biến hơn ở những bệnh nhân bị NASH.

Trong một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, NAFLD được đặc trưng bởi những thay đổi sau:

Mức độ tăng hoạt động của ALT và AST aminotransferase không quá 4-5 lần, chỉ số AST / ALT không quá 1, hoạt động ALT thường tăng hơn;

Tăng hoạt động của phosphatase kiềm và GGTP; thường không quá 2 định mức;

Tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu;

Tăng đường huyết (IGT hoặc T2DM);

Hạ albumin máu, tăng nồng độ bilirubin, giảm tiểu cầu, tăng thời gian prothrombin ở bệnh nhân NAFLD tiến triển. Suy tế bào gan chỉ phát triển

trong sự hình thành xơ gan, tuy nhiên, giảm albumin máu trong NASH xảy ra ở những bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường. Trước sự phát triển của chứng tăng cường ở xơ gan, các rối loạn huyết học không phải là điển hình cho NASH. Trong 10-25% bệnh nhân, tăng glucaglobulin máu và kháng thể kháng nhân được phát hiện, ý nghĩa của điều này là không rõ ràng.

Cần lưu ý rằng ở những bệnh nhân NAFLD có ID đã được xác minh về mặt mô học mà không bị viêm và tổn thương tế bào gan, thực tế không có dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm của bệnh gan.

Sự khác biệt chính giữa FH và NASH có sẵn trong thực hành lâm sàng có thể là mức độ nghiêm trọng của hội chứng sinh hóa phân bào. Khi phân tích dữ liệu phòng thí nghiệm thu được tại các phòng khám chuyên khoa, hiện tượng ly giải tế bào được mô tả ở 50 - 90% bệnh nhân bị NASH. Thông thường, hoạt độ ALT cao hơn AST, nhưng đôi khi, đặc biệt ở những bệnh nhân chuyển sang xơ gan, hoạt độ AST chiếm ưu thế. Không giống như các tổn thương gan có bản chất khác, sự phân giải tế bào trong NASH là không đổi, mặc dù có thể có sự dao động về nồng độ ALT. Mức độ tăng canxi máu không tương quan với mức độ nghiêm trọng của tình trạng nhiễm mỡ và xơ hóa gan.

Theo một số nghiên cứu, mức ALT, cùng với các yếu tố trao đổi chất khác, là một chỉ số về tình trạng kháng insulin. Điều này cho thấy khả năng sử dụng chỉ số này như một dấu hiệu bổ sung ở những bệnh nhân kháng insulin. Đồng thời, theo một số nghiên cứu, mức ALT huyết thanh thấp kết hợp với chỉ số BMI cao có thể cho thấy khả năng bị xơ hóa nặng trong NASH.

Bảng 4

Đặc điểm chung của NAFLD

(theo giám định mô học)

Uống vừa phải

(lên đến 30 g cho nam và lên đến 20 g cho nữ)

Không có bằng chứng về tổn thương gan thứ phát

Tỷ lệ hiện mắc trong dân số 20-24%

(chủ yếu là một thành phần của MS)

Đặc điểm mô học của NASH

Nguyên nhân phổ biến nhất của tăng transaminase gan

Như vậy, có một số dấu hiệu đặc trưng của bệnh này (Bảng 4).

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng sự vắng mặt của các thay đổi trong các thông số xét nghiệm đặc trưng cho trạng thái chức năng của gan (ALT, AST, ALP, GGTP) không loại trừ sự hiện diện của quá trình phá hủy viêm và xơ hóa.

NASH được đặc trưng bởi quá trình apoptosis của tế bào gan, và trong giai đoạn sau của bệnh, các caspase hoạt hóa (đặc biệt là caspases-3 và caspases-7) sẽ phân cắt protein sợi gan cytokeratin-18 (CK-18). Theo một nghiên cứu, phép đo số lượng mảnh vỡ của CK-18 cho phép chúng ta phân biệt NASH với gan nhiễm mỡ hay mô gan bình thường. Do đó, mức số lượng mảnh CK-18 nhiều hơn 395 U / L có thể cho thấy sự hiện diện của NASH. Độ đặc hiệu và độ nhạy của phương pháp lần lượt là 99,9% và 85,7%. Việc phát hiện sự gia tăng hoạt động của caspase trong máu là một yếu tố dự đoán mạnh mẽ và độc lập của NASH. Hơn nữa, mức độ apoptosis tương quan với mức độ nghiêm trọng của viêm gan nhiễm mỡ và giai đoạn xơ hóa. Các kháng thể đối với các đoạn CK-18 được tạo thành caspase là một dấu hiệu của quá trình chết rụng tế bào sớm. Phương pháp chẩn đoán phân biệt không xâm lấn này có thể giúp các bác sĩ trong việc lựa chọn bệnh nhân để sinh thiết gan, cũng như xác định mức độ nghiêm trọng mô học của bệnh ở bệnh nhân NAFLD, trong việc đánh giá sự tiến triển của bệnh và đáp ứng với điều trị.

“Tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán và xác định giai đoạn phát triển của NAFLD vẫn là sinh thiết gan chọc dò.

Vì các xét nghiệm gan chính được sử dụng trong thực hành lâm sàng không đặc hiệu và không phải lúc nào cũng tương quan với những thay đổi mô học (tổn thương, viêm, xơ hóa), sinh thiết gan hoặc đúng hơn là đánh giá đầy đủ, là trọng tâm để chẩn đoán NASH và xác định hiệu quả điều trị. sự can thiệp.

Các chỉ định bắt buộc cho sinh thiết là:

Tuổi trên 45 và tiêu tế bào mãn tính không rõ nguyên nhân;

Sự kết hợp của tiêu tế bào mãn tính không rõ căn nguyên, với ít nhất hai biểu hiện của MS, bất kể tuổi tác.

Sinh thiết gan không được chỉ định trong trường hợp nồng độ aminotransferase huyết thanh bình thường.

Kiểm tra hình thái học cho phép xác định mức độ hoạt động của NASH và giai đoạn xơ hóa gan. Phân loại của Brunt E. (2002) giúp xác minh NAFLD chính xác nhất và chẩn đoán phân biệt NASH với các tổn thương gan lan tỏa khác, bao gồm cả viêm gan nhiễm mỡ nặng do rượu (Bảng 5).

Có một phân loại của Brunt E. (1999, 2001), giúp đánh giá mức độ nhiễm mỡ, hoạt động của quá trình viêm và giai đoạn xơ hóa gan dựa trên mức độ nghiêm trọng của một số đặc điểm hình thái, điều này có ý nghĩa rất quan trọng đối với chẩn đoán bởi bác sĩ hành nghề (Bảng 6, 7).

Bảng H

Tiêu chí hình thái cho NAFLD

"Các dấu hiệu cần thiết" (các thành phần của bậc 1) Nhiễm mỡ (từng giọt lớn và nhỏ) với mức tối đa ở vùng 3 của acinus Viêm tiểu thùy hỗn hợp, nhẹ Xâm nhập lan tỏa bởi bạch cầu trung tính và tế bào đơn nhân Loạn dưỡng bong bóng của tế bào gan, rõ hơn ở tế bào gan 3 vùng có dấu hiệu thâm nhiễm mỡ

Các đặc điểm “Thường hiện diện nhưng không bắt buộc” (thành phần bậc 2) Xơ hóa màng tế bào ở vùng 3 acinus Glycogenosis của nhân ở vùng 1 Các u mỡ trong tiểu thùy Các thể ưa acid hoặc các giọt RAB dương tính trong tế bào Kupffer U nang mỡ

“Có thể có, nhưng không cần thiết để chẩn đoán” (các thành phần bậc 3) Sắt lắng đọng trong tế bào gan vùng 1 hoặc rải rác dọc theo xoang Megamitochondria trong tế bào gan Cơ quan trung tâm trong tế bào gan với sự thoái hóa bóng chủ yếu ở vùng 3 acinus (ở vùng 1 trong bệnh đái tháo đường típ 2 hoặc kết quả của việc dùng amiodarone)

Bảng b

Hoạt động NASH

Nhiễm mỡ cấp độ Loạn dưỡng bong bóng Viêm

1 (NASH nhẹ) 33-66%; nhỏ giọt lớn, ở vùng thứ 3 của tiểu thùy - thâm nhiễm rải rác hoặc tối thiểu bởi bạch cầu đa nhân trung tính (PMNL) và cổng tế bào đơn nhân - không có hoặc tối thiểu

2 (NASH vừa phải) 33-66%; giọt lớn và nhỏ vừa phải, ở vùng thứ 3 của tiểu thùy - thâm nhiễm vừa phải của PMNL và tế bào đơn nhân * cổng thông tin - không có hoặc nhẹ, trung bình

S (NASH nghiêm trọng)> 66% (vùng 3 hoặc đồng âm); giọt lớn và nhỏ chiếm ưu thế trong vùng thứ 3 của huyệt, đại diện là tiểu thùy bên - thâm nhiễm lan tỏa rõ rệt của PMNL và tế bào đơn nhân ** cổng - mềm, vừa phải, không hoạt động nhiều hơn tiểu thùy

* có thể không liên quan đến bong bóng tế bào gan và / hoặc xơ hóa tế bào màng ngoài tim; ** biểu hiện tối đa ở vùng thứ 3 của acinus cùng với chứng loạn dưỡng bóng và xơ hóa màng ngoài.

Bảng 7

Các giai đoạn xơ hóa gan trong NASH

Giai đoạn 1 Xơ hóa tế bào đáy / màng ngoài tim ở vùng thứ 3 của huyệt, khu trú hoặc lan rộng

Giai đoạn 2 Giai đoạn 1 + xơ hóa quanh chậu khu trú hoặc lan rộng

Giai đoạn 3 xơ hóa cầu, khu trú hoặc lan rộng

Giai đoạn 4 Xơ gan

Dựa trên phân loại hiện có, điểm hoạt động NAFLD (NAS) được phát triển và đề xuất, là một đánh giá toàn diện về những thay đổi hình thái của các điểm và kết hợp các tiêu chí như nhiễm mỡ (0-3), viêm tiểu thùy (0-2) và bóng tế bào gan. thoái hóa (0-2). Điểm dưới 3 loại trừ NASH, và hơn 5 cho thấy bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ. Một thang đo như vậy cũng không thể thiếu để đánh giá động lực của NAFLD.

Ở những bệnh nhân không có triệu chứng, xét nghiệm chức năng gan bất thường và kiểm tra mô học của mô gan, siêu âm có thể là một phương pháp rẻ tiền và đáng tin cậy để xác định tình trạng nhiễm mỡ gan, đặc biệt nếu bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ đối với NASH, và cũng cho phép bạn theo dõi động thái của bệnh. .

Có bốn dấu hiệu siêu âm chính của gan nhiễm mỡ:

Sự suy giảm tiếng vang xa;

Tăng phản xạ khuếch tán của nhu mô gan ("gan sáng");

Tăng hồi âm của gan so với thận;

Tính không rõ ràng của mô hình mạch máu.

Tuy nhiên, đôi khi những thay đổi trên siêu âm có thể khó phân biệt với xơ hóa và thậm chí là xơ gan. Trong một số trường hợp, chụp ảnh điện toán và cộng hưởng từ có thể phát hiện ra tình trạng thâm nhiễm mỡ trong gan.

Khả năng chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI) trong việc xác định mức độ nặng của gan nhiễm mỡ đã được đánh giá. Kết quả của CT được so sánh với kết quả kiểm tra mô học của gan. Theo số liệu thu được, độ nhạy và độ đặc hiệu đối với CT không cản quang trong phát hiện gan nhiễm mỡ lần lượt là 33 và 100% đối với CT có cản quang là 50 và 83% đối với MRI tương ứng là 88 và 63%.

Rõ ràng là ở hầu hết các bệnh nhân, NAFLD được đặc trưng bởi một đợt điều trị không triệu chứng lâu dài và ổn định. Do đó, theo quan niệm hiện đại, liệu pháp dược đặc biệt chỉ được chỉ định cho những bệnh nhân có một đợt tiến triển của bệnh này hoặc có nguy cơ cao về sự tiến triển của nó. Béo phì, DM2, tăng lipid máu là những điều kiện chính liên quan đến sự phát triển của NAFLD.

Bảng 8

Dược liệu pháp

Thuốc hạ lipid Atorvastatin Clofibrate Bezafibrate Gemfibrozil Lipopharm, Lipostabil Probucol Orlistat

Cholagogue Hofitol

Thuốc bảo vệ gan Axit ursodeoxycholic Metadoxine Selymarin, Silibinin

Chất làm nhạy cảm insulin Biguanides Glitazones

Enzyme Betaine

Chất chống oxy hóa N-acetylcysteine ​​a-tocopherol (vitamin E) a-lipoic (thioctic) axit p-carotene Lecithin Selenium S-adenosine methionine

Thuốc giãn mạch Pentoxifylline

Thuốc đối kháng thụ thể AT11 Losartran

Thuốc kháng khuẩn Metronidazole Nifuroxazide Rifaximin Polymyxin B

Prebiotics, men vi sinh, eubiotics Lactulose (Duphalac) Eubicor

Hormones Ghrelin

Do đó, việc điều trị và / hoặc phòng ngừa các tình trạng này sẽ giúp cải thiện tình trạng của gan (Bảng 8).

Điều kiện cần thiết để loại bỏ yếu tố gây bệnh chính của NAFLD - kháng insulin cũng là các hành động nhằm mục đích giảm cân: thay đổi lối sống, dinh dưỡng ít calo, tăng cường hoạt động thể chất.

Đối với những người thừa cân và béo phì, mục tiêu thực tế là giảm khoảng 7-10% trọng lượng cơ thể trong 6-12 tháng. Giảm cân nên kết hợp với hoạt động thể chất ở cường độ vừa phải ít nhất 30 phút mỗi ngày. Hoạt động cơ bắp thường xuyên dẫn đến thay đổi trao đổi chất làm giảm sự đề kháng insulin. Nhiều dữ liệu về tác dụng của việc giảm cân đối với tình trạng của gan là rất mâu thuẫn. Nó đã được chứng minh rằng giảm cân nhanh chóng tự nhiên dẫn đến sự gia tăng hoạt động viêm và sự tiến triển của xơ hóa. Đồng thời, việc giảm 11-20 kg / năm có tác động tích cực đến mức độ nghiêm trọng của tình trạng nhiễm mỡ và viêm nhiễm, mức độ xơ hóa của gan. Giảm cân an toàn được coi là lên đến 1600 g mỗi tuần đối với người lớn và lên đến 500 g mỗi tuần đối với trẻ em, đạt được với lượng calo hàng ngày là 25 kcal / kg và tập thể dục mạnh mẽ hoặc sử dụng chất ức chế lipase ruột orlistat. Đồng thời, dựa trên nền tảng bình thường hóa các thông số sinh hóa của gan, có sự giảm đáng kể tình trạng nhiễm mỡ, viêm, tổn thương và xơ hóa gan.

Cần lưu ý rằng hoạt động của transaminase trong bối cảnh đói và giảm cân nhanh thường giảm hoặc thậm chí trở nên bình thường, nhưng về mặt mô học, có sự suy giảm mạnh (hoại tử trung tâm, viêm cửa, xơ hóa tế bào quanh gan), ngoại trừ của

được, mức độ ZhD. Phẫu thuật nối thông hỗng tràng trước đây được sử dụng để giảm trọng lượng cơ thể, dẫn đến giảm nhanh chóng, hiện không được thực hiện do nguy cơ phát triển NASH cao. Phẫu thuật thắt dạ dày, hiện đang được sử dụng rộng rãi, cho phép bệnh nhân giảm trọng lượng cơ thể từ từ (2,7-4,5 kg / tháng), ngăn ngừa sự phát triển của NASH.

Việc cân nhắc các phương pháp điều trị NAFLD liên quan đến bệnh đái tháo đường típ 2 đáng được quan tâm đặc biệt. Rõ ràng, việc sử dụng các loại thuốc ảnh hưởng đến đề kháng insulin có thể dẫn đến sự cải thiện trong quá trình NAFLD.

Tác dụng của biguanide là do sự giảm tổng hợp gluconeogenes và lipid trong gan, được thực hiện thông qua việc kích hoạt kinase protein gan phụ thuộc cAMP, dẫn đến giảm tổng hợp chất béo trung tính từ axit béo và quá trình oxy hóa β của ty thể. Ngoài ra, biguanide ngăn chặn sự biểu hiện của TNF-α trong gan và các cơ chế gây ra bởi cytokine này dẫn đến nhiễm mỡ, cũng như sự biểu hiện của SREBP-1 trong tế bào gan.

Cơ chế tác dụng chính của metformin đối với sự gia tăng tiêu sợi huyết là làm giảm mức độ PAI-1, xảy ra ở bệnh nhân tiểu đường loại 2, bất kể liều lượng của nó. Ngoài việc làm giảm PAI-1, metformin còn làm giảm sự tăng sinh của tế bào cơ trơn trong thành mạch trong ống nghiệm và tỷ lệ hình thành xơ vữa ở động vật.

Các nghiên cứu đã được tiến hành so sánh hiệu quả của metformin và liệu pháp ăn kiêng. Nghiên cứu bao gồm 20 bệnh nhân (không bị tiểu đường và béo phì). Chức năng gan và nồng độ insulin và kháng insulin (trong euglycemia và tăng insulin máu trong quá trình kiểm tra kẹp) đã được đánh giá. Sinh thiết gan được thực hiện ở 14 bệnh nhân được dùng metformin (500 mg x 2 r / ngày) và 6 bệnh nhân đang điều trị bằng chế độ ăn kiêng trong 4 tháng. Sự cải thiện mô học không được đánh giá. Sự khác biệt đáng kể duy nhất giữa hai nhóm là mức ALT. Các nhóm bệnh nhân không có sự khác biệt đáng kể về mức độ giảm cân. Mặc dù điều trị tích cực làm tăng nồng độ axit lactic (lên đến 30% số bệnh nhân được điều trị tích cực), chỉ một bệnh nhân có giá trị lactate ngoài giới hạn bình thường trên 2 mmol / l (2,2 mmol / l).

Uygun và cộng sự. đã tiến hành các nghiên cứu bao gồm 36 bệnh nhân bị NASH, được chia thành hai nhóm. Một nhóm được dùng metformin (với liều 850 mg) cùng với chế độ ăn kiêng, nhóm đối chứng bị hạn chế dinh dưỡng (1600-1800 calo mỗi ngày). So với nhóm đối chứng, nhóm đầu tiên cho thấy sự cải thiện trong các chỉ số sau: giảm mức ALT (từ 83,5 + 24,6 xuống 46,4 + 23,3 U / l, p = 0,0001) và AST (57,9 + 17,3 so với 35,8 + 10,5 U / l, p = 0,0001). Ở nhóm chứng: ALT (từ 72,8 + 31,2 đến 55,4 + 16,3 U / l, p = 0,001) và AST (từ 48,1 + 26,3 đến 41,3 + 13,5 U / l, p = 0,06). Những thay đổi ở gan không được quan sát thấy trên sinh thiết của các đối tượng sau khi điều trị.

Trong các nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả của metformin, chỉ số kháng insulin được cải thiện (như đánh giá bằng phương pháp QUICKI, HOMA hoặc KITT) đã được chỉ ra. Ba nghiên cứu báo cáo sự giảm điểm chức năng gan và một nghiên cứu cho thấy sự gia tăng không đáng kể trong những điểm số này.

Về cải thiện mô học, chỉ có một báo cáo cho thấy sự khác biệt thống kê về tình trạng viêm, nhiễm mỡ, xơ hóa và điểm NASH toàn cầu sau khi điều trị.

Nghiên cứu về hiệu quả của metformin (1500 mg / ngày hoặc 20 mg / kg / ngày) trong điều trị (4-6 tháng) ở bệnh nhân NASH cho thấy rằng trên nền giảm cân (khoảng 1,5 kg / tháng), transaminase bình thường hóa, mức tăng cholesterol giảm. -

Bảng 9

Các nghiên cứu về hiệu quả của chất nhạy cảm insulin trong điều trị NAFLD

Với metformin Với glitazones

Nair S. và cộng sự, 2004 Blaszyk H. và cộng sự, 2005 Bugianesi E. và cộng sự, 2005 Duseja A. và cộng sự, 2006 Azuma T. và cộng sự, 2002 Neuschwander-Teri B.A. và cộng sự, 2003 Promrat K. và cộng sự, 2004

mia, tăng triglycerid máu và gan to. Một động lực mô học tích cực tương tự như dữ liệu thí nghiệm đã được xác minh.

Thiazolidinediones (glitazones) cải thiện có chọn lọc độ nhạy insulin bằng cách kích hoạt RRLA-y, kích thích hoạt động của chất vận chuyển glucose trong tế bào GLUT4, do đó sự hấp thu glucose của các mô ngoại vi được cải thiện, nồng độ glucose, insulin, triglyceride, axit béo không ester hóa và TNF-a trong máu giảm.

Hiệu quả của việc sử dụng thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone) đã được đánh giá trong ba nghiên cứu. Tuổi trung bình của bệnh nhân trong mỗi nghiên cứu là 40-46 tuổi. Hai nghiên cứu sử dụng pioglitazone và một nghiên cứu sử dụng rosiglitazone với các liều lượng khác nhau (pioglitazone 1530 mg / ngày và rosiglitazone 4 mg / ngày). Các nghiên cứu kéo dài từ 12 đến 48 tuần. Hai nghiên cứu đã đánh giá

kháng insulin theo chỉ số HOMA-III, trong một so sánh khác về nồng độ insulin trong huyết thanh đã được thực hiện. Sinh thiết gan sau khi điều trị đã được báo cáo trong hai nghiên cứu. Tất cả các nghiên cứu đều cho thấy tình trạng kháng insulin giảm, nồng độ ALT, AST giảm đáng kể Các sinh thiết sau khi xét nghiệm cho thấy những cải thiện có ý nghĩa thống kê. Các tác dụng phụ cũng đã được báo cáo: tăng cân, tăng nồng độ lactate huyết thanh, ác mộng, phù nề. Tỷ lệ rút khỏi nghiên cứu cao: 11 trong số 60 người được khảo sát. Không có trường hợp suy gan nào được báo cáo.

Hiện tại, các nghiên cứu đang được tiến hành về hiệu quả của chất nhạy cảm insulin trong điều trị NAFLD (Bảng 9).

Do sự gia tăng đều đặn của tỷ lệ béo phì, MS và DM trong dân số, vấn đề chẩn đoán và điều trị NAFLD sẽ càng trở nên cấp thiết hơn. Các tài liệu y khoa kém bao quát dẫn đến nhận thức của các bác sĩ về các kết quả có thể xảy ra của tình trạng này và gây ra một vấn đề lớn. Sự phức tạp của xác minh chẩn đoán, việc tìm kiếm các dấu hiệu bệnh đáng tin cậy và có tính thông tin cao, và các phương pháp chẩn đoán không xâm lấn mới khiến cho việc tiến hành nghiên cứu thêm là cần thiết. Đây là mục tiêu của các nghiên cứu đa trung tâm hiện đang được lên kế hoạch.

1. Clark J.M. Dịch tễ học của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở người lớn // J. Clin. Gastroenterol. 2006. 40. - P. S5-10.

2. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu: Phòng khám Mayo trải qua một căn bệnh không tên cho đến nay // Mayo Clin. Proc. - 1980. - 55. - Tr 434-438.

3. Adams L.A., Lindor K.D. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // Ann. dịch tễ. - 2007. - 17. - Tr 863-869.

4. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdes, Misael Uribe. Các khái niệm hiện tại trong cơ chế bệnh sinh của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // Gan Int. - 2007. - 27 (4). - P. 423-433.

5. Targher G., Marra F., Marchesini G. Tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: tác động nhân quả hay biểu hiện không? // Diabetologia. - 2008. - 51. - Tr 1947-1953.

6. Mặt đất K.E. Bệnh lý gan ở phi hành đoàn // Aviat. không gian. Môi trường. Med. -1982. - 53. - Tr 14-18.

7. Zvenigorodskaya L.A., Khomeriki S.G., Egorova E.G. Sự thay đổi hình thái của gan với tình trạng kháng insulin // Tạp chí y học Nga. - 2008. - Tập 16, số 4. - S. 161-165.

8. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nakagawa T., Taniguchi H.,

Fujii K., Omatsu T., Nakajima T., Sarui H., Shimazaki M., Kato T.,

Okuda J., Ida K. Hội chứng chuyển hóa như một yếu tố tiên lượng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // Ann. Thực tập sinh. Med. - 2005. - 143. - Tr 722-728.

9. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S., Baijal R., Kulshrestha P., Pramanik S., Patel N., Madan A., Amarapurkar A., ​​Hafeezunnisa. Viêm gan do steato không do rượu ở đái tháo đường týp 2 // J. Gastroenterol. Gan mật. - 2004. - 19. - Tr 854-858.

10. Fan J.G., Zhu J., Li X.J., Chen L., Lu Y.S., Li L., Dai F., Li F., Chen S.Y. Gan nhiễm mỡ và hội chứng chuyển hóa ở người lớn Thượng Hải // J. Gastroenterol. Gan mật. - 2005. - 20. - Tr 1825-1832.

11. Angulo P. và cộng sự. Các yếu tố dự báo độc lập về xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Khoa gan mật. - 1999. - 30. - Tr 13561362.

12. Clark J.M. Nguyên nhân và nguyên nhân phổ biến của nồng độ aminotransferase tăng cao ở Hoa Kỳ // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - 98. -

13. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Siêu âm gan nhiễm mỡ, thừa cân và thiếu máu cơ tim // World J. Gastroenterol. - 2005. - 1 1. -

14. Bueverov A.O., Maevskaya M.V. Một số vấn đề di truyền bệnh và lâm sàng của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Klin. luật xa gần. dạ dày ruột. và hepatol. - 2003. - 3. - S. 2-7.

15. Mensenkamp A.R., Havekes L.M., Romijn F. et al. Gan nhiễm mỡ và tiết lipoprotein tỷ trọng rất thấp: sự tham gia của apolipopro-teinE // J. Hepatology. - 2001. - 35 (6). - P. 816-823.

16. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Chẩn đoán và giải thích nhiễm mỡ và viêm gan nhiễm mỡ // Semin. Chẩn đoán. Pathol., 1998. - 15. - Tr 246-258.

Ivashkin V.T., Drapkina O.M. Oxit nitric và nhồi máu cơ tim // Bul. NTSSSH chúng. N.N. Bakuleva RAMS. Bệnh tim mạch. Tim mạch học sáng tạo. Công nghệ mới trong chẩn đoán và điều trị các bệnh tim. - 2004. - 5 (Z). - S. 105-11З.

18. Mylonas C. và cộng sự. Quá trình peroxy hóa lipid và tổn thương mô // In vivo. -1999. - 1Z. - P. 295-З09.

19. Sanyal A.J. et al. Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu: Liên quan đến kháng insulin gây bất thường ty thể // Khoa tiêu hóa. -2001.- 120. - Tr 118З-1192.

20. Fadeenko G.D., Kravchenko N.A., Vinogradova S.V. Tiên lượng và hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Vai trò của yếu tố di truyền // Khoa tiêu hóa hiện đại. - 2006. - Số 4 (З0). - S. 1Z.

21. Drapkina O.M. Việc sử dụng các phospholipid thiết yếu trong điều trị phức tạp của bệnh viêm gan nhiễm mỡ hỗn hợp // ^ ns ^ um y dược. - Số 2. - S. Z-5.

22. Drapkina O.M., Gatsolaeva D.S., Kalinin A.I. Việc sử dụng thuốc "Essliver-forte" ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa X // Klin. luật xa gần. dạ dày ruột. và hepatol. - 2005. -

b. - S. 25-З0.

23. Hussain M.M., Shi J., Dreizen P. Protein chuyển triglycerid ở vi mô và vai trò của nó trong quá trình lắp ráp apoB-lipoprotein // J. Lipid. Res. - 200Z. -

44. - Tr 22-З2.

24. Jackson T.K., Salhanick A.I., Elovson J., Deichman M.L., Amatruda J.M. Insulin điều hòa sự luân chuyển apolipoprotein B và quá trình phosphoryl hóa trong tế bào gan chuột // J. Clin. Đầu tư. - 1990. - 86. - Tr 1746-1751.

25. Osei-Hyiaman D., Depetrillo M., Pacher P., et al. Sự hoạt hóa endocannabinoid tại các thụ thể CB1 ở gan kích thích tổng hợp axit béo và góp phần gây ra béo phì do ăn kiêng // J. Clin. Đầu tư. - 2005. - 115. -

26. Cota D., Marsicano G., Tschop M., et al. Hệ thống cannabinoid nội sinh ảnh hưởng đến sự cân bằng năng lượng thông qua ổ orexigenic trung tâm và tạo lipogenesis ngoại vi // J. Clin. Đầu tư. - 200Z. - 112. - Tr 42З-4З1.

27. Arita Y., Kihara S., Ouchi N., et al. Sự giảm nghịch lý của một loại protein đặc hiệu cho mỡ, adiponectin, trong bệnh béo phì // Biochem. Lý sinh. Res. Commun. - 1999. - 257. - Tr 79-8З.

28. Masaki T., Chiba S., Tatsukawa H., et al. Adiponectin bảo vệ tổn thương gan do LPS gây ra thông qua việc điều chỉnh TNF-alpha ở người béo phì KK-Ay

chuột // Khoa gan mật. - 2004. - 40. - Tr 177-184.

29. Xu A., Wang Y., Keshaw H., Xu L.Y., Lam K.S., Cooper G.J. Hormone adiponectin có nguồn gốc từ chất béo làm giảm bớt bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu ở chuột // J. Clin. Đầu tư. - 200Z. - 112. - Tr 91-100.

30. Piero Rinaldo, Rối loạn oxy hóa axit béo Dietrich Matern và Michael J. Bennett // Annu. Rev. thể chất. - Năm 2002. 64. - Tr 477-502.

31. Argoi S., Mackness M.I., Durrington P.N. Ảnh hưởng của axit béo đối với sự bài tiết apo-lipoprotein B của tế bào u gan ở người (HEP G2) // Xơ vữa động mạch. - 2000. - 150. - Tr 255-264.

Văn chương

32. Repa J.J., Liang G., Ou J., và cộng sự. Sự điều hòa của gen điều hòa yếu tố liên kết protein-1c của chuột (SREBP-1c) bởi các thụ thể oxysterol, LXRalpha và LXRbeta // Gen. nhà phát triển. - 2000. - 14. - Tr 2819-2830.

33. Yeon J.E., Choi K.M., Baik S.H., et al. Giảm biểu hiện thụ thể-alpha được kích hoạt bởi peroxisome có thể có một vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // J. Gastroenterol. Gan mật. - 2004. - 19. - Tr 799-804.

34. Shiiya T., Nakazato M., Mizuta M., et al. Mức ghrelin trong huyết tương ở người gầy và béo phì và ảnh hưởng của glucose đối với ghrelin

tiết // J. Clin. Nội tiết tố. Metab. - 2002. - 87. - Tr 240-244.

35. Tilg H., Diehl A.M. Cytokine trong viêm gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu // N. Engl. J. Med. - 2000. - 343. - Tr 1467-1476.

36. Hui J.M., Hodge A., Farrell G.C., Kench J.G., Kriketos A., George J. Ngoài kháng insulin trong NASH: TNF-alpha hay adiponectin? // Gan mật. - 2004. - 40. - Tr 46-54.

37. Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P. và cộng sự. Điều trị bằng vitamin E và vitamin C cải thiện tình trạng xơ hóa ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ nonalcoho-lic // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Tập. 98, số 11. - P. 2348-2350.

38. Ikura Y., Ohsawa M., Shirari N. và cộng sự. Biểu hiện của thụ thể angiotensin II ở gan người xơ gan: mối liên quan của nó với xơ hóa và tăng áp lực tĩnh mạch cửa // Hepatol. Res. - 2005. - Tập. 32. - R. 107-116.

39. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Zenari L., Zoppini G., Falezza G. Mối liên quan của nhiễm mỡ gan không do rượu với xơ vữa động mạch cảnh sớm ở nam giới khỏe mạnh: vai trò của tích tụ mỡ nội tạng // Diabetes Care. -

2004. - 27. - Tr 2498-2500.

40. Schindhelm R.K., Diamant M., Bakker S.J., et al. Alanine aminotransferase gan, đề kháng insulin và rối loạn chức năng nội mô ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường týp 2, bệnh đái tháo đường týp 2 // Eur. J.Clin. Đầu tư. -

2005. - 35 (6). - P. 369-374.

41. Mekhtiev S.N., Grinevich V.B., Kravchuk Yu.A., Brashchenkova A.V. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: hình ảnh lâm sàng, chẩn đoán và điều trị. - 2008. - Số 2. - S. 29-32.

42. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. et al. Bất thường về tim như một biểu hiện mới của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: đánh giá hình ảnh Doppler tim và mô bằng siêu âm // J. Clin. Gastroenterol. - Năm 2006. -40. - P. 949-955.

43. Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A.G. Gamma-glutamyltransferase: yếu tố quyết định và liên quan đến tỷ lệ tử vong do thiếu máu cơ tim và tất cả các nguyên nhân // Am. J. Dịch tễ học. - 1995. - 142. - Tr 699-708.

44. Bogomolov P.O., Pavlova T.V. Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu: bệnh lý, phòng khám và cách tiếp cận điều trị // Farmateka. - 2003. -№10. - S. 31-39.

45 Belentani S., và cộng sự. Tỷ lệ mắc và các yếu tố nguy cơ của nhiễm mỡ gan ở Bắc Ý // Ann. Thực tập sinh. Med. - 2000. - 132. - Tr 112-117.

46. ​​Wanless I.R., và cộng sự. Viêm gan nhiễm mỡ (viêm gan nhiễm mỡ) và béo phì: nghiên cứu khám nghiệm tử thi với phân tích các yếu tố nguy cơ // Khoa gan mật. - 1990. -

47. Dixon J.B., Bhathal P.S., O "Brien P.E. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: yếu tố dự báo viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và xơ hóa gan ở người béo phì nặng // Khoa Tiêu hóa. - 2001. - 121. - Tr 91-100.

48. James O.F.W., Leuschner U., Dancygier H. Chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. // Viêm gan nhiễm mỡ. - Dordrecht: Nhà xuất bản Học thuật Kluwer, 2001. - Tr 34-39.

49. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // CMAJ. - 2005. - 172 (7). - P. 899-905.

50. Joong-Won Park, Gyu Jeong, Sang Jin Kim, Mi Kyung Kim, Sill Moo Park Những người dự đoán phản ánh mức độ nghiêm trọng bệnh lý của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: Nghiên cứu toàn diện về các phát hiện lâm sàng và hóa mô miễn dịch ở bệnh nhân châu Á trẻ tuổi // Tạp chí Tiêu hóa và Gan mật. - 2007. - 5. - Tr 23

51. Medina J., Fernandez-Salazar L.I., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Tiếp cận cơ chế bệnh sinh và điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Chăm sóc bệnh tiểu đường. - 2004. - Tháng 8; 27 (8). - P. 2057-2066.

53. Bantel H., Ruck P., Gregor M., Schulze-Osthoff K. Phát hiện tăng hoạt hóa caspase và apoptosis sớm trong các bệnh gan, Eur. J. Tế bào. biol. - 2001. - 80. - Tr 230-239.

54. Afdhal N.H. và Nunes D. Đánh giá xơ hóa gan: một đánh giá ngắn gọn // Am. J. Gastroenterol. - Năm 2004. -99. - P. 1160-1174.

55 Marceau P., và cộng sự. Bệnh lý gan và hội chứng chuyển hóa X trong bệnh béo phì nặng // J. Clin. Endo. Metab. - 1999. - 84. - Tr 1513-1517.

56. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al Gan nhiễm mỡ không do rượu, viêm gan nhiễm mỡ và hội chứng chuyển hóa // Gan học. - 2003. -

37. - Tr 917-923.

57. Bogomolov P.O., Tsodikov G.V. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // Sổ tay bác sĩ phòng khám đa khoa. - 2006. - Tập 4;

58. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., et al. Mạng lưới nghiên cứu lâm sàng viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Thiết kế và xác nhận hệ thống tính điểm mô học đối với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu // Gan mật học. -

2005. - 41. - Tr 1313-1321.

59. Ranlov I., và cộng sự. Sự thoái hóa gan nhiễm mỡ sau phẫu thuật tạo hình dạ dày hoặc cắt dạ dày đối với bệnh lý béo phì // Tiêu hóa. - 1990. - 47. - Tr 208214.

60. James O. Ban quản lý NASH / NAFLD. Hội nghị AASLD đơn chủ đề Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu - NASH. - P. 116-122.

61. Harrison S., và cộng sự. Điều trị bằng Orlistat ở bệnh nhân béo phì, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu: Một nghiên cứu thử nghiệm. Hội nghị AASLD đơn chủ đề Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu - NASH. - P. 134.

62. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformin trong viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Lancet. -2001. - 358.- P. 893-894.

63. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesi-lova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin trong điều trị bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu / / Biệt danh. Pharmacol. Họ. - 2004. -

19.- P. 537-544.

64. Blaszyk H., Ferrentino N., Forsell S., Strader D., Lidofsky S. Một nghiên cứu thử nghiệm về Metformin trong điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Khoa tiêu hóa. - 2005. - 122. - P. M1699.

65. Nair S., Diehl A.M., Wiseman M., Farr G.H.Jr., Perrillo R.P. Metformin trong điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu: nhãn mở thí điểm

thử nghiệm // Aliment. Pharmacol. Họ. - 2004. - 20. - Tr 23-28.

66 Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giữa metformin so với vitamin E hoặc chế độ ăn theo chỉ định ở những người không nghiện rượu bệnh gan nhiễm mỡ // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - 100. - Tr 1082-90.

67 Zhou G., và cộng sự. Vai trò của protein kinase hoạt hóa AMP vòng trong cơ chế tác dụng của metformin // J. Clin. Đầu tư. - 2001. - 108. - Tr 1167-1174.

68. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R., Oliver D.,

Thịt xông khói B.R. Cải thiện tình trạng viêm gan nhiễm mỡ không do rượu sau 48 tuần điều trị bằng PPAR-gamma ligand rosigli-tazone // Hepatology. -2003. - 38. - Tr 1008-1017.

69. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo G.I., Freedman R.J., Soza A., Heller T., Doo E., Ghany M., Premkumar A., ​​Park Y., Liang T.J., Yanovski J.A., Kleiner D.E. , Hoofnagle J.H. Một nghiên cứu thí điểm về điều trị pioglitazone cho bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Khoa gan mật. - 2004. - 39. -

70. Azuma T., Tomita K., Kato S., Adachi H., Inokuchi S., Kitamura N., Nishi-mura T., Ishii H. Một nghiên cứu thử nghiệm về thiazolidinedione, pioglitazone, trong viêm gan nhiễm mỡ không do rượu // Gan mật . - Năm 2002. - 28. - Tr 406A.

Nghiên cứu sinh Tiến sĩ Kosobyan Evgeniya Pavlovna, Viện Đái tháo đường, Trung tâm Nghiên cứu Nội tiết, Moscow

E-mail: [email được bảo vệ]

Smirnova Olga Mikhailovna Tiến sĩ Khoa học Y tế, Giáo sư, Nhà nghiên cứu chính của Khoa Giáo dục và Phục hồi Tâm lý Xã hội

bệnh nhân đái tháo đường, Trung tâm Nghiên cứu Nội tiết FGU, Moscow

Chỉ MvtformMni gốc 4PLYUI.4f0Zh | được chứng minh là làm giảm nguy cơ phát triển các biến chứng tiếp theo ở bệnh nhân tiểu đường loại 2;

miakzrd-một cơn đau tim

bất kỳ biến chứng hoặc bệnh đái tháo đường

tử vong liên quan

ý tưởng

Vương quốc Anh có triển vọng bệnh tiểu đường Sludy lUKPDSJGronp. EfTecJ kiểm soát imenswa bluod-glucosa với tôi (fOfmin về các biến chứng trong ov ^ rwojyhr patienit wpiIi

Từ thời điểm thiết lập

chẩn đoán và ở tất cả các giai đoạn điều trị bệnh đái tháo đường týp 2

■ OOO ’■ Nngprchsh Jbviljutf sshi Schnp.

119049 IUhit'Hi. vr "TJjtohihb ■" th shO | 1P- * £ I 4ieu Tvpshch # -,) I "1UYY I. F ** g ■ 7NTs1N1MYA

Mặc dù sự tích tụ mỡ trong gan xảy ra ở những người khá gầy, nhưng béo phì và sự hiện diện của bệnh tiểu đường loại II là những yếu tố chính gây ra bệnh này. Mối liên hệ trực tiếp giữa kháng insulin và máu nhiễm mỡ (tích tụ mỡ) cho thấy các rối loạn chuyển hóa trong cơ thể là nguyên nhân dẫn đến căn bệnh này.

Ngoài sự tích tụ của lipid đến, do vi phạm quá trình trao đổi chất, gan bắt đầu tổng hợp gia tăng của chúng. Không giống như bệnh gan nhiễm mỡ do rượu, dạng không do rượu có thể xảy ra ở những người không uống rượu, chưa phẫu thuật và chưa dùng thuốc.

Ngoài các yếu tố trao đổi chất, nguyên nhân tích tụ chất béo có thể là:

• Các hoạt động phẫu thuật liên quan đến giảm cân (tạo hình dạ dày, hoặc nối dạ dày)
• Thuốc:

1. Amiodarone
2. Methotrexate
3. Tamoxifen
4. Các chất tương tự nucleoside

• Dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch hoặc suy dinh dưỡng (đối với bệnh celiac)
• Bệnh Wilson-Konovalov (tích tụ đồng)
• Thiệt hại bởi chất độc (phốt pho, hóa dầu)

Triệu chứng

Ở hầu hết mọi người, gan nhiễm mỡ (viêm gan nhiễm mỡ) không có triệu chứng cho đến giai đoạn cuối. Vì vậy, những người dễ bị béo phì và mắc bệnh đái tháo đường týp II (nhóm nguy cơ chính) nên thường xuyên siêu âm cơ quan này.

Các triệu chứng cụ thể xảy ra bao gồm:

• Mệt mỏi
• Đau vùng hạ vị bên phải

Những triệu chứng này của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu thường bị nhầm lẫn với sỏi mật. Sự xuất hiện còn lại của gan trong quá trình cắt bỏ túi mật (cắt túi mật), hoặc tình trạng bệnh lý trong quá trình phẫu thuật, là một dấu hiệu cho sự tư vấn với bác sĩ gan mật.

Khi bệnh tiến triển, các tĩnh mạch mạng nhện có thể xuất hiện trên cánh tay và cơ thể, đồng thời đặc trưng của ban đỏ lòng bàn tay (bề mặt gan bàn tay bị đỏ).

Giai đoạn 1 (gan nhiễm mỡ)

Một lá gan khỏe mạnh chứa lipid với số lượng không quá 5% khối lượng của nó. Trong gan của một bệnh nhân béo phì, cả lượng triglycerid (axit béo không bão hòa) và axit béo tự do (bão hòa) đều tăng. Đồng thời, việc vận chuyển chất béo từ gan giảm xuống, và sự tích tụ của chúng bắt đầu. Toàn bộ các quá trình được khởi động, do đó lipid bị oxy hóa với sự hình thành của các gốc tự do gây hại cho tế bào gan.

Theo quy luật, giai đoạn đầu tiên diễn ra không thể nhận thấy. Nó có thể kéo dài vài tháng hoặc thậm chí vài năm. Thiệt hại xảy ra dần dần và không ảnh hưởng đến các chức năng cơ bản của cơ quan.

Giai đoạn 2 (viêm gan nhiễm mỡ chuyển hóa)

Do tổn thương tế bào (do gan bị thoái hóa mỡ), viêm nhiễm phát triển - viêm gan nhiễm mỡ. Cũng trong giai đoạn này, sự đề kháng insulin tăng lên và sự phân hủy chất béo bị kìm hãm, điều này làm tăng sự tích tụ của chúng. Rối loạn chuyển hóa bắt đầu, dẫn đến cái chết của các tế bào gan (mức độ aminotransferase trong máu tăng lên - dấu hiệu chẩn đoán đầu tiên).

Sở hữu khả năng tái tạo cao, gan tự thay thế các tế bào bị tổn thương. Tuy nhiên, tình trạng hoại tử và tình trạng viêm tiến triển vượt quá khả năng bù trừ của cơ quan, dẫn đến gan to.

Các triệu chứng đầu tiên xuất hiện dưới dạng mệt mỏi, và với sự gia tăng đủ kích thước của gan, hội chứng đau sẽ xuất hiện ở vùng hạ vị bên phải.

Bản thân nhu mô của cơ quan không chứa các đầu dây thần kinh. Đau xảy ra khi bao xơ của gan bắt đầu căng ra do viêm và gan to.

Giai đoạn 3 (xơ gan)

Xơ gan là một quá trình không thể đảo ngược, trong đó sự tăng sinh lan tỏa của mô liên kết xảy ra trong gan và nó thay thế nhu mô bình thường của cơ quan. Đồng thời, các khu vực tái tạo xuất hiện không còn khả năng phục hồi gan, do các tế bào gan mới bị khiếm khuyết về mặt chức năng. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa được hình thành dần dần (tăng áp lực trong các mạch của gan) với sự tiến triển của suy gan cho đến khi cơ quan bị suy hoàn toàn. Có các biến chứng từ các cơ quan và hệ thống khác:

• Cổ trướng là sự tích tụ chất lỏng trong khoang bụng.
• Mở rộng lá lách với sự phát triển của thiếu máu, bạch cầu và giảm tiểu cầu.
• Bệnh trĩ.
• Rối loạn nội tiết (vô sinh, teo tinh hoàn, sa tuyến vú).
• Rối loạn da (ban đỏ lòng bàn tay, vàng da).
• Bệnh não gan (tổn thương do độc tố lên não).

Với bệnh xơ gan nặng, lựa chọn điều trị duy nhất là ghép gan của người hiến tặng.

Sự đối đãi

Khó khăn nhất của việc điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là việc lựa chọn liệu pháp điều trị riêng cho bệnh nhân và tỷ lệ rủi ro - lợi ích trong mỗi phương pháp. Các biện pháp điều trị chủ yếu là ăn kiêng và tăng cường vận động. Đây là một phần của các khuyến nghị thông thường về việc hình thành lối sống lành mạnh, mặc dù có thái độ khác nhau của bản thân bệnh nhân, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và tăng hiệu quả của các phương pháp khác.

Điều quan trọng nữa là điều trị căn bệnh tiềm ẩn dẫn đến tổn thương gan.

Chế độ ăn

Thành phần chất béo có trong chế độ ăn uống có thể có tầm quan trọng đặc biệt đối với bệnh nhân tiểu đường, vì axit béo (chất béo bão hòa) ảnh hưởng đến độ nhạy của tế bào với insulin.

Ngoài ra, sự gia tăng mức độ axit béo làm tăng tốc độ chuyển hóa chất béo và dẫn đến giảm viêm nhiễm mỡ. Do đó, tỷ lệ chất béo tối ưu tương ứng là 7: 3 động vật và thực vật. Trong trường hợp này, lượng chất béo hàng ngày không được vượt quá 80-90 gr.

Bình thường hóa hoạt động thể chất

Khi giảm trọng lượng cơ thể thông qua tập thể dục và ăn kiêng, điều quan trọng là phải tuân theo các giai đoạn, vì giảm cân hơn 1,6 kg / tuần có thể dẫn đến tiến triển của bệnh.

Loại hoạt động thể chất được xác định có tính đến các bệnh kèm theo, mức độ phát triển thể chất và mức độ nghiêm trọng của tình trạng bệnh nhân. Tuy nhiên, bất kể yếu tố nào, số lượng lớp học mỗi tuần không được ít hơn 3-4 buổi, mỗi buổi 30-40 phút.

Hiệu quả nhất là tải không vượt quá ngưỡng lactate, nghĩa là chúng không góp phần sản xuất axit lactic trong cơ và do đó không kèm theo cảm giác khó chịu.

Điều trị y tế

Nhiệm vụ chính của thuốc là cải thiện tình trạng của nhu mô gan (giảm viêm và nhiễm mỡ, đình chỉ các quá trình xơ hóa trong nhu mô gan).

Ứng dụng:

• thiazolidones (troglizaton, pioglizaton)
• metformin
• chất bảo vệ tế bào (axit ursodeoxycholic)
• vitamin E (thường kết hợp với vitamin C)
• pentoxifylline
• thuốc chống tăng lipid máu (fibrat)

Những loại thuốc này được kê đơn theo chu kỳ dài từ 4 đến 12 tháng. Thiazolidone làm tăng độ nhạy của tế bào với insulin, tăng sử dụng glucose và giảm tổng hợp glucose trong mô mỡ, cơ và gan.

Metformin là một loại thuốc hạ đường huyết, nó thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác. Mặc dù metformin có nguy cơ hạ đường huyết thấp, nhưng nó được sử dụng thận trọng khi kết hợp với tập thể dục và chế độ ăn ít carbohydrate.

Axit ursodeoxycholic được kê đơn không chỉ để điều trị chứng gan nhiễm mỡ mà còn để ngăn ngừa sự phát triển của sỏi trong túi mật. Ngoài các chức năng bảo vệ gan, nó là một chất lợi mật, giúp cải thiện chức năng gan.

Là một vitamin tan trong chất béo, vitamin E tích tụ tốt trong gan, bảo vệ gan khỏi các tác động tiêu cực bên ngoài và bình thường hóa quá trình trao đổi chất của tế bào gan. Sự kết hợp với vitamin C giúp loại bỏ tác dụng độc hại của các loại thuốc khác, vì cả hai loại vitamin đều là chất chống oxy hóa.

Pentoxifylline dẫn đến sự phát triển của stress oxy hóa trong đó lipid bị phá vỡ, làm giảm các quá trình độc hại và viêm nhiễm trong gan.

Fibrates hoạt động trên các thụ thể của gan, tim, cơ và thận, làm tăng quá trình phân hủy chất béo trong chúng và ngăn ngừa sự hình thành sau đó.

Nếu chế độ ăn kiêng không hiệu quả để giảm cân, có thể kê toa orlistat. Nó là một chất tương tự tổng hợp của lipostatin, được sản xuất trong cơ thể người và ngăn chặn lipase, đồng thời cũng làm giảm sự hấp thụ chất béo trong ruột. Nó được kê đơn dưới sự giám sát nghiêm ngặt của bác sĩ.

Phương pháp dân gian

Trong sử dụng tại nhà, nước sắc của tro núi, quả mâm xôi và hắc mai biển được sử dụng phổ biến. Những quả mọng này, giống như các loại hạt, chứa vitamin E tự nhiên, là một chất bảo vệ gan. Lợi ích của vitamin E được tăng cường nhờ thực phẩm có chứa vitamin C (trái cây họ cam quýt) và A (cà rốt).

Vitamin E thuộc loại vitamin tan trong chất béo nên hấp thu tốt hơn với các chất béo tự nhiên: bơ, hải sản, thịt, dầu ô liu, các loại đậu và các loại hạt.

Nếu bạn đang sử dụng các loại vitamin này ở dạng bào chế, bạn không nên tăng lượng của chúng trong chế độ ăn uống. Đừng quên rằng chứng hypervitaminosis, không giống như hypovitaminosis, ít có thể điều trị hơn và gây ra những hậu quả không thể phục hồi cho cơ thể.

Việc tăng khẩu phần ăn bột yến mạch và mật ong cũng có tác dụng tích cực đối với gan.

Từ dược liệu và quả mọng rất thích hợp:

• trà từ bạc hà, hoặc tía tô đất;
• dịch truyền rosehip;
• dịch truyền với tansy thông thường;
• chiết xuất rau mùi;
• trà táo gai;
• chiết xuất cây kế sữa.

Nhiều loại thảo mộc trên làm giảm huyết áp và chống chỉ định ở bệnh nhân hạ huyết áp.

Ngoài ra, thuốc đông y không nên dùng với số lượng lớn. Hãy tuân thủ công thức, vì sự khác biệt giữa thuốc và thuốc độc thường chỉ là liều lượng.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là một trong những bệnh mãn tính phổ biến nhất trong thời đại chúng ta. Nó cũng có thể là một trong những dấu hiệu của hội chứng chuyển hóa, bệnh tiểu đường loại II và béo phì.

Thuật ngữ "viêm gan nhiễm mỡ không do rượu" được đề xuất lần đầu tiên vào năm 1980. Trong nghiên cứu về chế phẩm gan của những bệnh nhân không uống rượu ở liều gây độc gan, người ta đã tìm thấy những thay đổi đặc trưng của tổn thương gan do rượu.

Thuật ngữ NAFLD bao gồm ba giai đoạn kế tiếp:

• nhiễm mỡ không do rượu (gan nhiễm mỡ);
• viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (chuyển hóa) (NASH);
• xơ gan là kết quả của tiến triển NASH.

Rất hiếm khi viêm gan nhiễm mỡ không do rượu tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào gan.

Theo y văn, các kết quả bất lợi của bệnh này, nếu không có hoặc không được điều trị đầy đủ, không phải là quá hiếm. Gần một nửa số trường hợp phát triển thành xơ gan, và khoảng 5% - ung thư biểu mô tế bào gan.
Rất thường, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu được phát hiện một cách tình cờ - khi tiến hành xét nghiệm máu sinh hóa, hoặc những thay đổi được phát hiện khi kiểm tra siêu âm khoang bụng.

Mức độ liên quan của vấn đề

Tần suất của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trong dân số không được biết một cách đáng tin cậy do diễn biến tiềm ẩn và những khó khăn trong việc chẩn đoán sớm liên quan đến thực tế này. Tuy nhiên, theo các nghiên cứu gần đây, tỷ lệ mắc bệnh này ở dạng máu nhiễm mỡ có thể trên 25% (ở một số vùng và hơn 50%), và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu - lên đến 5%.

Trong các bệnh có kèm theo kháng insulin (hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường týp II, béo phì, rối loạn lipid máu), các biến đổi cụ thể ở gan được phát hiện trong khoảng 75% trường hợp, và đồng thời với béo phì - lên đến 95%.

Ngày nay, tỷ lệ mắc bệnh béo phì trong dân số trên thế giới ngày càng gia tăng, đặc biệt là ở các nước phát triển. Điều này được tạo điều kiện bởi tình trạng giảm động lực, chế độ dinh dưỡng không hợp lý và không cân bằng. Do đó, số trường hợp NAFLD cũng đang gia tăng.

Bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng chuyển hóa có nguy cơ cao nhất về sự khởi phát và tiến triển của bệnh lý này.

Theo WHO, trong cơ cấu nguyên nhân gây tử vong hàng đầu thế giới - bệnh tim mạch. Bệnh nhân mắc NAFLD có nguy cơ mắc bệnh lý về tim và mạch máu tăng lên, điều này đã được xác nhận bởi nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực này.

Thông thường, NAFLD ảnh hưởng đến phụ nữ từ 40-60 tuổi, cũng như những bệnh nhân có biểu hiện kháng insulin, đặc biệt là hội chứng chuyển hóa. Nhưng tỷ lệ mắc bệnh được ghi nhận ở các nhóm tuổi khác nhau. Trẻ em cũng không ngoại lệ: bệnh lý này được chẩn đoán ở khoảng 3% tổng số trẻ em, và ở trẻ béo phì, tỷ lệ bệnh lên tới 55%.

Mối quan hệ của bệnh gan không do rượu với chuyển hóa

Cơ chế bệnh sinh của NAFLD vẫn đang được nghiên cứu, nhưng các kết luận sau đây đã được đưa ra: một trong những vai trò chính của việc này là do hiện tượng kháng insulin. Đây là bệnh gì và tại sao nó lại nguy hiểm?

Kháng insulin là một tình trạng được đặc trưng bởi sự giảm (đến khi hoàn toàn vắng mặt) độ nhạy của các mô ngoại vi của cơ thể đối với các tác dụng sinh học của insulin.

Không quan trọng nó đến từ đâu: trong quá trình tổng hợp bởi tuyến tụy (nội sinh) hay từ bên ngoài (ngoại sinh). Kết quả là, sự gia tăng nồng độ insulin trong máu được tạo ra. Được biết, insulin có ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình chuyển hóa carbohydrate và lipid, đồng thời tác động lên lớp nội mạc mạch máu.

Do sự gia tăng kéo dài lượng insulin trong cơ thể, các rối loạn chuyển hóa khác nhau xảy ra. Hậu quả là có thể phát sinh bệnh đái tháo đường týp II, các bệnh tim mạch,….

Nguyên nhân của kháng insulin vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Thường xuyên xảy ra hiện tượng giảm độ nhạy của các thụ thể tế bào đối với insulin ở những người thừa cân và có xu hướng phát triển tăng huyết áp động mạch. Nguyên nhân là do các mô mỡ có xu hướng tăng hoạt động trao đổi chất, chẳng hạn nếu trọng lượng cơ thể tăng hơn bình thường 35–40% thì độ nhạy insulin sẽ giảm 40%.

Đánh giá khả năng kháng miễn dịch theo chỉ số HOmeostasis Model Assessment (HOMA)
Trong y học thực tế, chỉ số HOMA được sử dụng: đường huyết lúc đói (mmol / l) × insulin (μU / ml) / 22,5. Khi chỉ số HOMA cao hơn 1,64, một người được chẩn đoán là kháng insulin.

Sự đề kháng của mô đối với insulin là nguyên nhân dẫn đến hội chứng chuyển hóa, ngoài ra, sự gia tăng lượng mỡ nội tạng, tăng huyết áp động mạch, và gián đoạn chuyển hóa lipid, carbohydrate và purine.

Có các tiêu chuẩn rõ ràng để chẩn đoán hội chứng chuyển hóa theo Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF). Béo bụng kết hợp với bất kỳ hai tình trạng nào sau đây là bắt buộc:

• sự gia tăng chất béo trung tính;
• giảm phần cholesterol "tốt" - lipoprotein mật độ cao (HDL);
• phát triển của tăng huyết áp động mạch;
• có rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường týp II.

Việc điều trị hội chứng chuyển hóa là triệu chứng, ngoài ra cần xây dựng lại lối sống và chế độ dinh dưỡng. Những điểm chính là:

• loại bỏ trọng lượng dư thừa, có thể điều trị bằng thuốc của bệnh béo phì;
• hoạt động thể chất là cần thiết, cuộc chiến chống lại chứng giảm động lực;
• điều trị tăng huyết áp động mạch;
• điều trị rối loạn dung nạp glucose và đái tháo đường týp II;
• điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid (rối loạn lipid máu).

Kháng insulin có thể tồn tại ngay cả khi không có sự hiện diện của một phức hợp đặc trưng cho hội chứng chuyển hóa. Ví dụ, 10% những người mắc bệnh lý này không có bất kỳ rối loạn chuyển hóa nào.

Một trong những biểu hiện của rối loạn chuyển hóa, do giảm độ nhạy của các thụ thể insulin, là vi phạm chuyển hóa lipid (rối loạn lipid máu).
Chất béo trung tính tích tụ trong mô gan và gây ra sự hình thành máu nhiễm mỡ. Mức độ thâm nhiễm chất béo phụ thuộc vào tỷ lệ phần trăm tế bào gan đã tích tụ chất béo:

1. mềm - lên đến 30%;
2. vừa phải - từ 30 đến 60%;
3. thể hiện - hơn 60%.

Với việc loại bỏ các nguyên nhân gây ra các rối loạn này, sự lắng đọng chất béo trong tế bào gan được giảm đáng kể. Nhiễm mỡ là một quá trình có thể đảo ngược.

Khi bệnh tiến triển, các axit béo tự do được giải phóng khỏi mô lipid. Những hợp chất này, kết hợp với một số yếu tố khác, góp phần vào sự phát triển của stress oxy hóa, dẫn đến viêm và phá hủy tế bào gan sau đó. Có một sự chuyển biến của nhiễm mỡ sang viêm gan nhiễm mỡ.

Các dấu hiệu của NAFLD cũng có thể xảy ra ở những người không có dấu hiệu lâm sàng của hội chứng chuyển hóa. Trong trường hợp này, vai trò hàng đầu thuộc về hiện tượng rối loạn vi khuẩn (vi phạm thành phần định tính của hệ vi sinh đường ruột). Điều này làm gián đoạn sự hình thành các hợp chất chịu trách nhiệm tổng hợp lipoprotein mật độ rất thấp "xấu" (VLDL).
Nhiễm độc nội tiết đường ruột, xảy ra với chứng loạn khuẩn, có thể là một nguyên nhân khác gây ra stress oxy hóa.

Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

Diễn biến của bệnh trong đại đa số các trường hợp không có triệu chứng, đặc biệt là ở giai đoạn máu nhiễm mỡ. Động lực để tìm kiếm chẩn đoán thêm là tình cờ phát hiện thấy nồng độ transaminase gan tăng cao hoặc siêu âm có dấu hiệu thoái hóa mỡ của gan. Hơn nữa, các cuộc kiểm tra này thường được thực hiện cho các mục đích phòng ngừa hoặc các bệnh khác.

Đôi khi bệnh nhân có thể phàn nàn về bản chất không cụ thể: suy nhược, mệt mỏi, khó chịu không biểu hiện được ở vùng hạ vị bên phải. Các khiếu nại cụ thể hơn, chẳng hạn như buồn nôn, nôn, ngứa, đau dữ dội, cũng như hội chứng đau thắt ngực và các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, đã xảy ra ở các dạng nặng.

Bệnh sử của bệnh nhân nên được thu thập cẩn thận. Cần hỏi bệnh nhân về tình trạng lạm dụng rượu bia, uống thuốc thải độc gan không kiểm soát, nhiễm vi rút viêm gan và các nguyên nhân khác có thể gây tổn thương tế bào gan.

Khi khám, hầu hết bệnh nhân sờ thấy gan to, và một số có lá lách.

Kiểm tra phòng thí nghiệm

Nghiên cứu sinh hóa máu đủ thông tin. Dựa trên kết quả phân tích, có thể xác định mức độ tham gia của gan vào quá trình bệnh lý. Các chỉ số sinh hóa chính:

• Quan sát (ALT, AST, phosphatase kiềm, GGT và một số loại khác). Sự gia tăng hoạt động được tiết lộ thường ở mức vừa phải, không quá 3-5 lần. Chỉ số ALT / AST thường không vượt quá 2.
• Biểu hiện của rối loạn lipid máu - sự gia tăng mức độ chất béo trung tính và cholesterol với ưu thế của lipoprotein "xấu" (VLDL và LDL).
• Biểu hiện rối loạn chuyển hóa cacbohydrat - rối loạn dung nạp glucose hoặc được chẩn đoán là đái tháo đường týp II.
• Trong trường hợp các dạng NAFLD tiến triển, lượng bilirubin trong máu có thể tăng lên, các dấu hiệu vi phạm chuyển hóa protein (ví dụ: giảm albumin) và thời gian prothrombin có thể tăng lên, v.v.

Bạn nên biết rằng ở một số bệnh nhân, hoạt động của transaminase gan trong giới hạn bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ, ngay cả khi đã có giai đoạn rõ rệt của bệnh.

Kiểm tra nhạc cụ

Siêu âm, chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ được sử dụng. Các phương pháp này giúp đánh giá mức độ tổn thương gan nhiễm mỡ, xác định gan to, giúp chẩn đoán biến chứng có thể xảy ra - tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Nó giúp phân biệt máu nhiễm mỡ với viêm gan nhiễm mỡ, đánh giá mức độ và mức độ phổ biến của bệnh xơ hóa, đồng thời đưa ra tiên lượng về diễn biến của bệnh. Thật không may, phương pháp chẩn đoán này không phải lúc nào cũng có sẵn vì nhiều lý do khác nhau.

Chỉ định cho sinh thiết chọc thủng bắt buộc là:

1. tuổi (từ 46 tuổi) có biểu hiện nhiễm trùng gan mạn tính không rõ nguyên nhân;
2. kết hợp giữa tiêu bào mãn tính không rõ căn nguyên với các dấu hiệu của hội chứng chuyển hóa.

Điều trị viêm gan không do rượu như thế nào?

Vẫn chưa có tiêu chí cụ thể và tiêu chuẩn cho điều trị bằng thuốc cho NAFLD.
Các rối loạn chuyển hóa được phát hiện được điều chỉnh. Cần thay đổi chế độ ăn uống sang chế độ ăn kiêng, tăng cường hoạt động hoặc giới thiệu các môn thể thao, điều này sẽ giúp ngăn ngừa sự phát triển hoặc tiến triển của quá trình này.

Bất kỳ liệu pháp điều trị bằng thuốc nào cũng phải được tiến hành rất cẩn thận ở những bệnh nhân này, đặc biệt là các thuốc có khả năng gây độc cho gan (corticosteroid, amiodarone, tamoxifen, và những thuốc khác). Do đó, cần phải tính đến sự hiện diện của NAFLD trong điều trị các bệnh đồng thời.

Các phương pháp trị liệu chính

Đối với những người thừa cân béo phì, cần điều chỉnh chế độ ăn để giảm cân.
Hàm lượng calo của thực phẩm được tính bằng các phương pháp đặc biệt, có tính đến trọng lượng cơ thể ban đầu, tuổi, giới tính, cường độ hoạt động thể chất.

Giảm cân nên từ từ và từ từ. Trọng lượng cơ thể giảm mạnh có thể gây ra sự phát triển của viêm gan nhiễm mỡ cấp tính không do rượu do sự xâm nhập của các axit béo tự do vào gan chống lại sự phân hủy tích cực của các tế bào mỡ. Giảm 600g mỗi tuần cho trẻ em và 1600g cho người lớn được coi là an toàn.

Những điểm chính:

• giảm giá trị năng lượng hàng ngày (hàm lượng calo) của chế độ ăn uống;
• hạn chế phần khối lượng chất béo trong khẩu phần ăn (lên đến 30%);
• việc sử dụng các loại thực phẩm có hàm lượng cao các axit béo không bão hòa đa;
• cắt giảm thực phẩm giàu cholesterol;
• loại trừ thực phẩm chiên;
• đối với bệnh nhân tiểu đường loại II hoặc rối loạn dung nạp glucose, tiêu thụ thực phẩm có chỉ số đường huyết thấp;
• loại trừ rượu và các thói quen xấu khác;
• đưa vào chế độ ăn uống các loại thực phẩm giàu chất xơ, có đặc tính chống oxy hóa tự nhiên.

Chuẩn bị

Các chương trình kết hợp được sử dụng để điều trị bệnh gan không do rượu. Đối với mỗi tình huống, cách điều trị có thể khác nhau. Danh sách các loại thuốc chính:

• Thuốc làm tăng độ nhạy cảm của các thụ thể insulin: biguanides (metformin) và thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone). Có tác dụng tích cực ở những bệnh nhân kháng insulin. Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn đang được tiến hành để sử dụng rộng rãi các loại thuốc này để điều trị NAFLD.
• thuốc hạ lipid máu. Chúng được chia thành hai phân nhóm - fibrat và statin. Chúng được kê đơn cho những người bị rối loạn chuyển hóa lipid không thể điều trị bằng các phương pháp khác.
• Chất chống oxy hóa và chất bảo vệ gan. Nhóm tác nhân này bao gồm tocopherol acetate, N-acetylcysteine, betaine, silibinin, vv Với vai trò quan trọng của stress oxy hóa trong sự tiến triển của NAFLD, việc sử dụng các chất chống oxy hóa có tác dụng tích cực. Có bằng chứng cho thấy sự kết hợp của chất chống oxy hóa và chất bảo vệ gan làm giảm các biểu hiện của chứng khó tiêu và hỗ trợ sự thoái lui của những thay đổi bệnh lý ở gan.

Phục hồi hệ vi sinh

Đặc biệt chú ý đến ruột và sự phục hồi của microbiocenosis bình thường. Do vai trò quan trọng của độc tố hepatoendotoxin của vi khuẩn đối với chứng loạn khuẩn ruột trong chuỗi bệnh sinh của sự phát triển NAFLD, nên điều chỉnh hệ vi sinh đường ruột. Vì mục đích này, men vi sinh được sử dụng trong hầu hết các trường hợp. Thuốc kháng khuẩn và thuốc sát trùng cho bệnh rối loạn sinh học được sử dụng theo chỉ định rất nghiêm ngặt.

Điều trị đồng thời các bệnh và hội chứng được khuyến khích. Việc theo dõi bệnh nhân tại khoa bao gồm theo dõi mức độ các thông số sinh hóa và chuyển hóa, đo nhân trắc học 6 tháng một lần, siêu âm các cơ quan trong ổ bụng mỗi năm một lần.
Theo khảo sát, nếu cần thiết, liệu pháp được điều chỉnh.

Kết luận, cần phải nói rằng nghiên cứu vẫn đang được tiến hành để phát triển các phương pháp tiếp cận tối ưu để điều trị và phòng ngừa NAFLD. Cần xem xét tất cả các yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến tổn thương gan và thực hiện tất cả các biện pháp có thể để giảm thiểu các biểu hiện này.

Hiện nay, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là một trong những căn bệnh phổ biến nhất trong chuyên khoa gan mật, dẫn đến chất lượng cuộc sống kém, tàn tật và tử vong. Trước hết, điều này là do nguy cơ cao của NAFLD tiến triển với sự phát triển của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), suy gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Tỷ lệ phổ biến NAFLD nói chung trong dân số dao động từ 10 đến 40%, trong khi tỷ lệ mắc NASH là 2-4%.

Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh của NAFLD

Khái niệm NAFLD kết hợp một loạt các thay đổi lâm sàng và hình thái ở gan, biểu hiện bằng nhiễm mỡ, NASH, xơ hóa và xơ gan, phát triển ở những bệnh nhân không uống rượu với liều lượng gây độc cho gan (không quá 40 g ethanol mỗi ngày đối với nam giới) và không quá 20 g đối với phụ nữ). NAFLD xảy ra ở tất cả các nhóm tuổi, nhưng phụ nữ từ 40-60 tuổi có dấu hiệu của hội chứng chuyển hóa (MS) có nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa cao nhất.

Cơ chế bệnh sinh của NAFLD có liên quan chặt chẽ với hội chứng kháng insulin (IR), do đó chất béo trung tính (TG) tích tụ trong gan và gan nhiễm mỡ (SH) được hình thành - giai đoạn đầu tiên hay còn gọi là “sự thúc đẩy” của bệnh. Sau đó, các axit béo tự do (FFA) được giải phóng từ mô mỡ và tổng hợp de novo trong tế bào gan, góp phần vào sự xuất hiện của stress oxy hóa, đây là “cú hích” thứ hai của bệnh và dẫn đến sự phát triển của các thay đổi viêm và phá hủy trong gan ở dạng viêm gan nhiễm mỡ.

Nguy cơ tối đa của việc phát triển NAFLD được ghi nhận ở nhóm những người bị MS - đây là những bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2 (DM), béo phì và tăng triglycerid máu. Tần suất NAFLD ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và béo phì, theo các nghiên cứu khác nhau, thay đổi từ 70 đến 100%. Đồng thời, bệnh tiểu đường loại 2 hoặc rối loạn dung nạp glucose (IGT) được quan sát thấy ở 10-75%, béo phì - 30-100%, tăng triglycerid máu - ở 20-92% bệnh nhân NAFLD. Đồng thời, các dấu hiệu của NAFLD được tìm thấy ở 10-15% số người không có biểu hiện lâm sàng của MS, có thể là do các cơ chế sinh bệnh học khác của sự hình thành NAFLD, ví dụ, hội chứng tăng sinh quá mức của vi khuẩn trong ruột hoặc rối loạn sinh học. , vì nó là thông lệ để xây dựng trong văn học Nga.

Các cơ chế chính cho sự phát triển của NAFLD trong chứng loạn khuẩn ruột có liên quan đến sự vi phạm tổng hợp apo-lipoprotein của lớp A và C, là một dạng vận chuyển TG trong quá trình hình thành lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), cũng như nhiễm độc nội tiết ruột, cho phép chúng ta coi tình trạng này như một nguồn bổ sung của stress oxy hóa (hình).

Mối quan hệ giữa cơ chế bệnh sinh của NAFLD và IR cho phép chúng ta coi bệnh này là một trong những thành phần độc lập của MS, ý nghĩa lâm sàng của nó nằm ở sự tiến triển đáng kể của các tổn thương mạch máu do xơ vữa động mạch.

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng NAFLD làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD), bất kể các yếu tố dự báo và biểu hiện khác của MS. Điều này được hỗ trợ bởi một số dữ kiện, bao gồm sự liên kết của NAFLD với nồng độ adiponectin trong huyết tương. Người ta biết rằng adiponectin có tác dụng kháng thời tiết và theo nhiều nghiên cứu tiền cứu, sự giảm mức độ của nó là một yếu tố dự báo sớm của bệnh tim mạch và bệnh MS. Bệnh nhân NAFLD có nồng độ adiponectin trong huyết tương thấp hơn so với những người khỏe mạnh.

Ngoài ra, ở nhóm bệnh nhân này, so với nhóm chứng, có sự gia tăng đáng kể độ dày của thân động mạch cảnh (TI), đây cũng được công nhận là một dấu hiệu cận lâm sàng đáng tin cậy của chứng xơ vữa động mạch. Người ta đã chứng minh rằng giá trị TI nhỏ hơn 0,86 mm có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp và hơn 1,1 - với nguy cơ cao. Ở bệnh nhân NAFLD, giá trị của nó trung bình là 1,14 mm.

Một dấu hiệu cận lâm sàng khác của xơ vữa động mạch được tìm thấy ở bệnh nhân NAFLD là xác định rối loạn chức năng nội mô, được xác nhận bởi sự giảm giãn mạch phụ thuộc vào nội mạc của động mạch cánh tay ở bệnh nhân NAFLD. Đồng thời, sự giảm chỉ số này tương quan với mức độ thay đổi hình thái của gan, bất kể giới tính, tuổi tác, IR và các thành phần MS khác.

Do đó, cơ chế bệnh sinh của NAFLD có liên quan chặt chẽ với MS, và thực tế là sự phát triển của bệnh lý này thay đổi tiên lượng cho những bệnh nhân này, cả ở dạng tiến triển của suy gan và ở dạng gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh. của biến chứng CVD.

Phòng khám và chẩn đoán

Nói chung, NAFLD được đặc trưng bởi một quá trình không có triệu chứng, do đó, trong thực tế, một bác sĩ thường gặp phải hội chứng ly giải tế bào tình cờ được phát hiện trong một nghiên cứu sinh hóa. Đồng thời, một bệnh nhân mắc NAFLD, theo quy luật, hoặc không phàn nàn, hoặc họ không đặc hiệu ở dạng hội chứng suy nhược (suy nhược, mệt mỏi) và khó chịu ở vùng hạ vị bên phải. Sự hiện diện của hội chứng ngứa, khó tiêu, cùng với sự phát triển của vàng da và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, cho thấy một giai đoạn tiến triển của NAFLD.

Một cuộc kiểm tra khách quan đối với bệnh nhân NAFLD thu hút sự chú ý đến gan to, xảy ra ở 50-75% và lách to, được phát hiện ở 25% bệnh nhân.

Trong một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, NAFLD được đặc trưng bởi những thay đổi sau:

Sự gia tăng hoạt động của các aminotransferase alanin (ALT) và aspartic (AST) không quá 4-5 lần, chỉ số AST / ALT không quá 2, hoạt tính ALT thường tăng hơn;

Tăng hoạt tính của phosphatase kiềm (AP) và g-glutamyl transpeptidase (GGTP);

Tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu;

Tăng đường huyết (IGT hoặc tiểu đường loại 2);

Hạ albumin máu, tăng nồng độ bilirubin, giảm tiểu cầu, tăng thời gian prothrombin ở bệnh nhân NAFLD tiến triển.

Sự khác biệt chính giữa FH và NASH có sẵn trong thực hành lâm sàng có thể là mức độ nghiêm trọng của hội chứng sinh hóa phân bào.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng sự vắng mặt của các thay đổi trong các thông số xét nghiệm đặc trưng cho trạng thái chức năng của gan (ALT, AST, ALP, GGTP) không loại trừ sự hiện diện của quá trình phá hủy viêm và xơ hóa.

Như đã đề cập ở trên, tìm kiếm chẩn đoán được thực hiện liên quan đến việc phát hiện hội chứng tiêu tế bào ở một bệnh nhân, trong khi sự hiện diện của bệnh tiểu đường loại 2, béo bụng, tăng huyết áp động mạch và rối loạn chuyển hóa lipid cho thấy khả năng cao mắc NAFLD. Việc đưa ra chẩn đoán này khá khó khăn do cần phải loại trừ tất cả các nguyên nhân khác gây ra tiêu bào, nhiễm mỡ vĩ mô và những thay đổi phá hủy viêm ở gan. Bản chất thứ phát của tổn thương gan nên được loại trừ (Bảng 1).

Để làm rõ chẩn đoán, có thể sử dụng các phương pháp công cụ (siêu âm (siêu âm), chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI)), cho phép xác minh gan to, đánh giá gián tiếp mức độ gan nhiễm mỡ và ghi nhận sự hình thành tăng áp lực tĩnh mạch cửa. .

Siêu âm không tốn kém và theo một số tác giả, đây là một phương pháp khá thông tin để chẩn đoán gan nhiễm mỡ. Có 4 dấu hiệu siêu âm chính của gan nhiễm mỡ:

Sự suy giảm tiếng vang xa;

Tính kháng sinh khuếch tán của gan ("gan sáng");

Tăng hồi âm của gan so với thận;

Tính không rõ ràng của mô hình mạch máu.

Ưu điểm của siêu âm cũng bao gồm khả năng ghi lại động thái của các dấu hiệu nhiễm mỡ, kể cả trong quá trình điều trị.

Khi thực hiện chụp CT gan, các dấu hiệu chính cho thấy sự hiện diện của máu nhiễm mỡ là:

Giảm mật độ chụp X quang của gan, bình thường là 50-75 đơn vị, còn 3-5 đơn vị (khi thực hiện CT mà không tăng cường chất cản quang tĩnh mạch, mật độ mô gan nhiễm mỡ giảm khoảng 1,6 đơn vị cho mỗi miligam triglycerid chứa trong một gam mô gan);

Mật độ chụp X quang của gan nhiễm mỡ nhỏ hơn mật độ X quang của lá lách;

Hình dung các mạch trong gan, tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ dưới như những cấu trúc dày đặc hơn so với mô gan;

Cắt ngang các vùng có độ phóng xạ thấp bởi các mạch máu bình thường của gan (điển hình cho thoái hóa mỡ khu trú).

Nói chung, CT ít thông tin hơn siêu âm đối với các tổn thương gan lan tỏa, nhưng nó là phương pháp được lựa chọn cho các bệnh khu trú.

Ưu điểm của MRI trường cao hiện đại so với các phương pháp hình ảnh khác là: độ tương phản hình ảnh mô cao do tỷ lệ tín hiệu trên nhiễu thuận lợi, khả năng thu được hình ảnh hoàn chỉnh của một cơ quan trong bất kỳ phép chiếu nào, cũng như tài nguyên phần mềm lớn. dùng để chẩn đoán phân biệt.

Tuy nhiên, tất cả các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, mặc dù có hàm lượng thông tin khá cao, nhưng không cho phép đánh giá sự hiện diện của các dấu hiệu của viêm gan nhiễm mỡ, mức độ hoạt động của nó và giai đoạn thay đổi sợi trong gan. Vì vậy, để xác minh chẩn đoán, cần phải tiến hành sinh thiết chọc dò.

Giá trị của sinh thiết gan bằng kim trong thực hành lâm sàng là không rõ ràng. Mặt khác, chỉ sinh thiết gan mới có thể chẩn đoán phân biệt giữa nhiễm mỡ và viêm gan nhiễm mỡ, đánh giá giai đoạn xơ hóa và dựa trên dữ liệu mô học, dự đoán diễn biến tiếp theo của bệnh, cũng như loại trừ các nguyên nhân khác của gan. chấn thương. Tuy nhiên, sự thiếu ý thức của các bác sĩ về hiệu quả kỹ thuật và tính an toàn của phương pháp này đã cản trở việc tích cực đưa phương pháp sinh thiết bằng kim vào thực tế.

Ngoài ra, các tiêu chí hình thái cho NAFLD vẫn đang được thảo luận tích cực. Cho đến nay, phân loại do Brunt E. (1999, 2001) đề xuất đã được sử dụng rộng rãi trong thực tế, phân chia NAFLD phụ thuộc vào mức độ nhiễm mỡ, hoạt động viêm và giai đoạn xơ hóa gan:

I. Mức độ nhiễm mỡ thể giọt lớn:

0 độ: không có máu nhiễm mỡ;
Độ 1: nhiễm mỡ tới 33% tế bào gan;
Độ 2: nhiễm mỡ 33-66% tế bào gan;
Độ 3: máu nhiễm mỡ trên 66%.

II. Các cấp độ của NASH:

1 độ (NASH nhẹ) - nhiễm mỡ độ 1-2, thoái hóa bóng tối thiểu ở vùng thứ 3 của huyệt, viêm tiểu thùy - thâm nhiễm lymphoplasmacytic lan tỏa hoặc tối thiểu, viêm cổng không có hoặc tối thiểu;
Độ 2 (NASH trung bình) - nhiễm mỡ ở bất kỳ mức độ nào (lớn và nhỏ), thoái hóa bóng vừa ở vùng thứ 3 của huyệt, nhẹ hoặc trung bình cửa và viêm tiểu thùy ở vùng thứ 3 của huyệt, có thể có xơ hóa perisinusoidal;
NASH cấp 3 (NASH nặng) - nhiễm mỡ panacinar (hỗn hợp), bóng nặng, viêm tiểu thùy nặng, viêm cửa nhẹ hoặc trung bình.

III. Các giai đoạn xơ hóa:

giai đoạn 1 - xơ hóa perisinusoidal / pericellular ở vùng thứ 3 của acinus, khu trú hoặc lan rộng;
giai đoạn 2 - xơ hóa tế bào đáy / màng ngoài tim ở vùng thứ 3 của huyệt, xơ hóa quanh cổng khu trú hoặc lan rộng;
Giai đoạn 3 - xơ hóa cầu nối khu trú hoặc lan rộng;
Giai đoạn 4 - xơ gan.

Tuy nhiên, theo một số tác giả, phân loại này không phản ánh toàn bộ các đặc điểm hình thái được phát hiện ở bệnh nhân NAFLD trong quá trình kiểm tra mô học. Gần đây, dựa trên phân loại hiện có, điểm hoạt động NAFLD (NAS) đã được phát triển và đề xuất, là một đánh giá toàn diện về những thay đổi hình thái của các điểm và kết hợp các tiêu chí như nhiễm mỡ (0-3), viêm tiểu thùy (0-2) và tế bào gan thoái hóa bong bóng (0-2). Điểm dưới 3 loại trừ NASH, và hơn 5 cho thấy bệnh nhân có viêm gan. Thang đo này chủ yếu được sử dụng để đánh giá hiệu quả của điều trị NAFLD, vì nó cho phép xác định độ tin cậy về động lực của các thay đổi hình thái trong quá trình điều trị trong một khoảng thời gian tương đối ngắn.

Trong trường hợp không thể sinh thiết bằng kim, chẩn đoán NAFLD được thực hiện theo một thuật toán cho phép loại trừ từng bước các bệnh gan khác (Bảng 2).

Do thực tế là tất cả bệnh nhân MS đều có nguy cơ phát triển NAFLD, bệnh nhân béo phì, tiểu đường loại 2 hoặc IGT, rối loạn chuyển hóa lipid cần được kiểm tra thêm, bao gồm cả lâm sàng, phòng thí nghiệm và các phương pháp công cụ để chẩn đoán NAFLD và đặc biệt là NASH. Tuy nhiên, cho đến nay, NAFLD và các biểu hiện của nó không được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán MS, cũng như trong thuật toán kiểm tra bệnh nhân nghi ngờ có sự hiện diện của nó (Bảng 3).

Sàng lọc bệnh nhân ở giai đoạn có các biểu hiện tiền lâm sàng của MS bao gồm:

Tiền sử (di truyền, lối sống, thói quen ăn uống, hoạt động thể chất);

Số đo nhân trắc học (chỉ số khối cơ thể (BMI), vòng eo (WT) và vòng hông (OB), chỉ số OT / OB);

Theo dõi huyết áp (HA), nghiên cứu điện tâm đồ;

Đánh giá hồ sơ lipid (TG, cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein mật độ cao và thấp (HDL cholesterol, LDL cholesterol), apo-B huyết tương);

Xác định nồng độ glucose lúc đói, nghiệm pháp dung nạp glucose theo chỉ định;

Insulin máu lúc đói.

Có tính đến tần suất, vai trò và ý nghĩa của NAFLD, thuật toán kiểm tra bệnh nhân MS phải bao gồm các phương pháp lâm sàng, phòng thí nghiệm và dụng cụ để đánh giá trạng thái chức năng của gan:

Kiểm tra khách quan (đánh giá gan to, lách to, xác định telangiectasias, ban đỏ lòng bàn tay, v.v.);

Xét nghiệm máu lâm sàng (sự hiện diện của giảm tiểu cầu, thiếu máu);

Đánh giá các thông số sinh hóa phản ánh tình trạng chức năng của gan (ALT, AST, GGTP, phosphatase kiềm, bilirubin toàn phần, prothrombin, proteinogram);

Siêu âm gan (mức độ nhiễm mỡ, gan to, tăng áp lực tĩnh mạch cửa);

Fibrogastroduodenoscopy (sàng lọc giãn tĩnh mạch thực quản);

CT, MRI, chụp gan đồng vị phóng xạ;

Kim sinh thiết gan.

Các chỉ định bắt buộc cho sinh thiết là:

Tuổi trên 45 và tiêu tế bào mãn tính không rõ nguyên nhân;

Sự kết hợp của tiêu tế bào mãn tính không rõ căn nguyên với ít nhất hai biểu hiện của MS, bất kể tuổi tác.

Có thể đánh giá diễn biến của NAFLD trên cơ sở kiểm tra mô học của gan. Tuy nhiên, khi không có sinh thiết, có những yếu tố dự báo cho thấy nguy cơ cao của NAFLD tiến triển thành viêm gan và xơ hóa, đã được thiết lập bằng phân tích thống kê kết quả của một số lượng lớn các quan sát.

Bao gồm các:

Tuổi trên 45;

Giống cái;

BMI hơn 28 kg / m 2;

Tăng hoạt động ALT từ 2 lần trở lên;

Mức TG trên 1,7 mmol / l;

Sự hiện diện của tăng huyết áp động mạch;

Bệnh tiểu đường loại 2;

Chỉ số IR (HOMA-IR) trên 5.

Việc xác định nhiều hơn 2 tiêu chí cho thấy nguy cơ gan bị xơ hóa cao.

Để xây dựng một chẩn đoán lâm sàng chính thức, cần phải tính đến các dữ liệu khám lâm sàng, xét nghiệm và dụng cụ, xác định các yếu tố gây ra diễn biến bất lợi của bệnh và các thành phần khác của MS. Vì chưa có chẩn đoán "bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu" trong ICD-10 (WHO, 1998), công thức của các nhà thực hành có thể được đưa ra có tính đến các quy tắc chẩn đoán bệnh gan do rượu và viêm gan vi rút. Trong chẩn đoán, trước hết tốt hơn là chỉ ra đơn vị nosological mà NAFLD phát triển, tiếp theo là dạng bệnh (bệnh gan hoặc NASH), mức độ nhiễm mỡ (theo siêu âm), hoạt động của bệnh viêm gan và giai đoạn thay đổi sợi trong gan trong trường hợp sinh thiết gan. Nếu một nghiên cứu hình thái học không được thực hiện, kết luận có thể chấp nhận được, như trong các bệnh gan khác: xơ hóa không xác định. Ví dụ về kết luận chẩn đoán:

Béo phì độ II. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: gan nhiễm mỡ độ II (theo siêu âm), xơ hóa không xác định (chưa làm sinh thiết).

Tăng huyết áp giai đoạn II. Tăng huyết áp động mạch độ I, nguy cơ cao. Rối loạn lipid máu thứ phát, kết hợp. Bệnh đái tháo đường, được chẩn đoán lần đầu. Béo phì tôi độ. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, hoạt động vừa phải, thay đổi sợi xơ giai đoạn 2 (xơ hóa quanh xương).

Đái tháo đường týp 2, còn bù. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, hoạt động nặng (nặng), xơ hóa nặng (bắc cầu).

Đái tháo đường týp 2, mất bù. Xơ gan do hậu quả của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu nặng, mất bù, mức độ trẻ em B, tăng áp lực tĩnh mạch cửa nặng, cổ trướng, giãn tĩnh mạch thực quản độ II.

Điều trị NAFLD

Do khả năng cao của một diễn biến không thuận lợi của NAFLD, đặc biệt là kết hợp với các biểu hiện khác của MS, tất cả bệnh nhân, bất kể mức độ nghiêm trọng của bệnh, cần được theo dõi và điều trị tích cực. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị chuẩn hóa để quản lý bệnh nhân NAFLD vẫn chưa được phát triển.

Các hướng điều trị được sử dụng ở bệnh nhân NAFLD dựa trên cơ chế phát triển của bệnh, chủ yếu bao gồm hội chứng IR và stress oxy hóa, vì vậy nhiệm vụ quan trọng nhất đối với loại bệnh nhân này là:

1. điều chỉnh các rối loạn chuyển hóa:

Giảm cân (ăn kiêng và tập thể dục);

Tăng nhạy cảm của các thụ thể tế bào với insulin (metformin, thiazolidinediones);

Giảm nồng độ TG (fibrat, statin);

Giảm nồng độ TNFa (pentoxifylline);

Điều trị tăng huyết áp (thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II);

điều trị căng thẳng oxy hóa:

Chất chống oxy hóa và chất bảo vệ gan (vitamin E, silibinin, betaine, N-acetylcysteine, axit ursodeoxycholic (UDC), axit a-lipoic (ALA));

phục hồi vi khuẩn đường ruột (eubiotics, probiotics, prebiotics).

Chế độ ăn. Có tính đến các ý tưởng hiện đại về căn nguyên, bệnh sinh và các yếu tố tiến triển của NAFLD, các nguyên tắc chế độ ăn sau đây được khuyến nghị cho bệnh nhân:

Đối với bệnh nhân thừa cân và béo phì - giảm tổng giá trị năng lượng của chế độ ăn uống. Hàm lượng calo hàng ngày được lựa chọn riêng lẻ tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể, độ tuổi, giới tính, mức độ hoạt động thể chất bằng các công thức đặc biệt. Đầu tiên, hãy tính toán số lượng calo cần thiết cho quá trình trao đổi chất cơ bản:

đối với phụ nữ:

18-30 tuổi: (0,06 × trọng lượng tính bằng kg + 2,037) × 240
31-60 tuổi: (0,034 × trọng lượng tính bằng kg + 3,54) × 240
trên 60 tuổi: (0,04 × trọng lượng tính bằng kg + 2,76) × 240

cho nam giới:

18-30 tuổi: (0,06 × trọng lượng tính bằng kg + 2,9) × 240
31-60 tuổi: (0,05 × trọng lượng tính bằng kg + 3,65) × 240
trên 60 tuổi: (0,05 × trọng lượng tính theo kg + 2,46) × 240.

Giá trị kết quả được nhân với hệ số hoạt động thể chất (1,1 - hoạt động ít, 1,3 - vừa phải, 1,5 - làm việc nặng nhọc hoặc chơi thể thao tích cực) và lấy hàm lượng calo của chế độ ăn hàng ngày. Để giảm trọng lượng cơ thể, 500-700 kcal được trừ vào mức tiêu thụ năng lượng được tính toán hàng ngày. Tuy nhiên, lượng calo tối thiểu mỗi ngày nên ít nhất là 1200 kcal đối với phụ nữ và ít nhất 1500 kcal đối với nam giới. Người ta đã chứng minh rằng giảm 5-10% trọng lượng cơ thể đi kèm với giảm gan lách to, hoạt động của ALT, AST và tương quan với sự thoái triển của gan nhiễm mỡ. Cần lưu ý rằng giảm cân nhanh chóng có thể dẫn đến sự phát triển của NASH "cấp tính" với sự hình thành xơ hóa cổng, hoại tử trung tâm trên nền của sự gia tăng đáng kể hoạt động viêm do sự gia tăng cung cấp FFA cho gan chống lại nền của phân giải lipid ngoại vi. Đối với bệnh nhân béo phì mắc NAFLD, giảm cân 500 g mỗi tuần cho trẻ em và 1600 g mỗi tuần cho người lớn là an toàn và hiệu quả.

Hạn chế chất béo từ 25-30% tổng giá trị năng lượng của thực phẩm;

Tỷ lệ axit béo không bão hòa đa và axit béo bão hòa (FA) trong thực phẩm là hơn 1 (không bao gồm bơ, mỡ động vật, bơ thực vật cứng, v.v., ăn thực phẩm giàu axit béo không bão hòa đa - dầu thực vật, hải sản, cá, thịt gia cầm, ô liu, quả hạch , có tính đến nhu cầu năng lượng);

Giảm tiêu thụ thực phẩm giàu cholesterol (không quá 300 mg mỗi ngày) - loại trừ các sản phẩm phụ (gan, thận), trứng cá muối, lòng đỏ trứng, xúc xích hun khói sống, thịt mỡ và các sản phẩm từ sữa;

Loại trừ các sản phẩm được chế biến từ quá trình chế biến thực phẩm như chiên, rán, v.v.;

Thực phẩm giàu vitamin và prebiotics tự nhiên (trái cây, atisô Jerusalem, tỏi tây, atisô);

Đối với bệnh nhân IGT và tiểu đường loại 2, một chế độ ăn kiêng loại trừ carbohydrate đơn giản và hạn chế carbohydrate phức hợp là có liên quan, góp phần vào việc kiểm soát chuyển hóa.

. Điều kiện bắt buộc để điều trị bệnh nhân NAFLD là hoạt động thể chất. Nó có tác động tích cực đến việc giảm cân và độ nhạy insulin, đồng thời tăng dòng chảy của FFAs vào mô cơ, nơi chúng bị oxy hóa, do đó làm giảm IR. Mức độ giảm IR, theo quy luật, tương quan với cường độ của các bài tập thể chất, được khuyến nghị thực hiện ít nhất 3-4 lần một tuần, kéo dài 30-40 phút.

Tăng độ nhạy của các thụ thể tế bào với insulin . Thuốc làm nhạy cảm insulin - biguanide (metformin) và thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone) - thuốc làm tăng độ nhạy của các thụ thể tế bào với insulin có thể được coi là thuốc cơ bản để điều trị hội chứng IR ở bệnh nhân NAFLD. Kinh nghiệm sử dụng các loại thuốc này cho thấy tác động tích cực đến các biểu hiện lâm sàng và hình thái của NAFLD dưới dạng giảm hoạt động của các chỉ số của hội chứng phân bào, mức độ nhiễm mỡ và viêm. Nhưng nói chung, vấn đề sử dụng các loại thuốc này ở bệnh nhân NAFLD cần được nghiên cứu thêm, do thiếu các phương pháp theo dõi hiệu quả điều trị (sinh thiết gan) trong công việc được thực hiện.

Thuốc hạ lipid máu . Căn cứ vào cơ chế bệnh sinh của bệnh, ở bệnh nhân NAFLD, việc sử dụng các thuốc hạ lipid máu từ nhóm fibrate có thể có hiệu quả. Tuy nhiên, kết quả của một nghiên cứu với việc chỉ định clofibrate ở bệnh nhân NAFLD cho thấy tính không hiệu quả của nó. Chúng ta không nên quên khả năng phát triển bệnh viêm gan do fibrate. Liên quan đến statin, cũng có một số chống chỉ định liên quan đến tác dụng gây độc cho gan của chúng. Nhìn chung, dữ liệu của các công trình đã thực hiện trái ngược nhau và cho thấy sự cần thiết phải nghiên cứu thêm về khả năng sử dụng các loại thuốc này ở bệnh nhân NAFLD.

Pentoxifylline. Sự giảm nồng độ của yếu tố hoại tử khối u-a (TNFa) là rất quan trọng đối với sự tiến triển của NAFLD. Sở hữu hoạt tính sinh học cao, TNFa tăng cường IR và dẫn đến sự phát triển của stress oxy hóa. Sự giảm nồng độ của nó trong máu có liên quan đến sự thoái triển của các biểu hiện lâm sàng và hình thái của NAFLD. Một tác dụng tương tự cũng được tìm thấy trong pentoxifylline. Việc chỉ định thuốc này ở bệnh nhân NASH với liều hàng ngày 1200 mg trong 12 tháng có liên quan đến việc giảm hội chứng tiêu tế bào và cải thiện đáng kể các thông số mô học ở 67% bệnh nhân.

Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II. Sự hình thành của cách tiếp cận này là do vai trò của angiotensin trong sự tiến triển của NASH. Người ta đã chứng minh rằng, bằng cách thúc đẩy sự tăng sinh của nguyên bào sợi, di chuyển tế bào, tổng hợp collagen và các cytokine tiền viêm, nó kích hoạt các quá trình tạo sợi trong gan. Do đó, khả năng sử dụng thuốc chẹn thụ thể angiotensin ở bệnh nhân NAFLD hiện đang được nghiên cứu. Do đó, dùng losartan ở bệnh nhân NASH và tăng huyết áp động mạch với liều hàng ngày 50 mg trong 38 tuần đã làm giảm đáng kể ALT và GGTP, kết hợp với giảm mức độ nhiễm mỡ và hoạt động viêm.

Chất chống oxy hóa. Việc sử dụng chất chống oxy hóa ở bệnh nhân NAFLD được chứng minh bằng sự hiện diện của stress oxy hóa, được xác nhận bằng sự gia tăng trong huyết tương của chất đánh dấu stress oxy hóa thioredoxin ở bệnh nhân NASH và giảm nồng độ của các yếu tố chống oxy hóa. Khả năng sử dụng vitamin E hiện đang được nghiên cứu tích cực, hiệu quả của nó đã được chứng minh trong một số nghiên cứu. Ngoài ra còn có một số công trình nước ngoài và trong nước dành để đánh giá tác động của UDC đến trạng thái chức năng của gan. Cơ chế hoạt động của axit ưa nước này có liên quan đến thực tế là, bằng cách bình thường hóa tuần hoàn gan tâm của axit mật và một số hoạt chất sinh học, thay thế axit mật độc hại, nó giúp loại bỏ cholesterol dư thừa trong tế bào gan bằng cách giảm tổng hợp và hấp thu. từ ruột. UDC cũng có tác dụng bảo vệ tế bào và chống apoptotic, ngăn chặn sự phát triển của stress oxy hóa, điều này giúp bạn có thể sử dụng nó ở cả hai giai đoạn của NAFLD.

Đối với ALA, người ta đã chứng minh rằng nó có tác dụng toàn thân trên toàn bộ cơ thể, có tác dụng tích cực đến năng lượng, lipid (ức chế tổng hợp cholesterol, ức chế giải phóng FFA từ mô mỡ, ngăn cản sự phát triển của nhiễm mỡ tế bào gan) và carbohydrate (làm giảm IR, tăng cường sự hấp thu và sử dụng glucose của tế bào, tăng độ nhạy của các thụ thể tế bào với insulin) các loại trao đổi.

Ngoài ra, ALA, có khả năng oxy hóa khử thấp, có tác dụng chống oxy hóa mạnh, tác động trực tiếp lên gan, giúp tăng chất giải độc trong tế bào gan (phục hồi glutathione) và cải thiện các thay đổi hình thái.

Phục hồi vi khuẩn đường ruột. Thật không may, hầu hết các công trình xác nhận vai trò bệnh sinh của chứng loạn khuẩn ruột trong việc hình thành NAFLD và hiệu quả của các loại thuốc kháng khuẩn trong điều trị bệnh này đều thuộc về những năm 80-90 của thế kỷ trước.

Vì vậy, vấn đề vệ sinh đường ruột bằng thuốc kháng khuẩn vẫn còn bỏ ngỏ. Thuốc kháng sinh chỉ được khuyến nghị khi có hệ vi khuẩn cơ hội nhạy cảm đã được xác minh trong ruột hoặc hình thành bệnh sau khi điều trị phẫu thuật trong khoang bụng, ví dụ, "hội chứng vòng lặp liên quan". Ưu điểm của sự lựa chọn trong trường hợp này thuộc về các loại thuốc có khả năng tích lũy tốt trong mật với tác dụng dẫn truyền thứ cấp qua đường tiêu hóa, bao gồm fluoroquinolon thế hệ thứ nhất (ciprofloxacin). Thuốc sát trùng đường ruột như metronidazole hoặc nifuroxazide và các thuốc không hấp thu như rifaximin cũng có thể được sử dụng.

Trong tất cả các trường hợp khác, khi không có chỉ định sử dụng kháng sinh, nên tiến hành vệ sinh đường ruột ở bệnh nhân NAFLD bằng prebiotics, và loại thuốc được lựa chọn trong trường hợp này là Eubicor. Ưu điểm của nó là thành phần cân bằng, bao gồm chất xơ và men rượu ( S. vini). Ngoài tác dụng tiền sinh học mạnh mẽ, Eubicor có đặc tính hấp thu tốt, không chỉ cho phép khôi phục hệ vi sinh bình thường mà còn thực hiện giải độc. Theo kết quả của các nghiên cứu, dùng Eubicor ở nhóm bệnh nhân này góp phần làm giảm thêm rối loạn lipid máu và tăng độ nhạy insulin.

Điều trị FH không cồn

Nhìn chung, các yêu cầu đối với thuốc được sử dụng trong điều trị NAFLD là khá cao. Trước hết, chúng phải an toàn nhất có thể về mặt thải độc gan, và tác dụng tích cực của chúng trong việc cải thiện các thay đổi về lâm sàng, xét nghiệm và hình thái học ở gan cũng là điều mong muốn.

Kinh nghiệm riêng trong việc điều trị bệnh nhân NAFLD ở giai đoạn nhiễm trùng gan bao gồm việc sử dụng kết hợp ALA với Eubicor. ALA (chế phẩm Berlition, nhà sản xuất - Berlin-Chemie, Đức) được kê đơn 600 IU tiêm tĩnh mạch trong 14 ngày, sau đó chuyển sang dùng đường uống với cùng liều hàng ngày, một lần trong 6 tháng. Eubicor được kê đơn 2 gói 3 lần một ngày trong bữa ăn. Kết quả nghiên cứu cho thấy tác dụng tích cực của Berlition và Eubicor không chỉ đối với chuyển hóa lipid và carbohydrate, mà còn trên mức độ thoái hóa mỡ trong gan theo kết quả siêu âm và nghiên cứu hình thái học. Động lực tích cực của những thay đổi này rất quan trọng đối với sự hình thành IR hệ thống, đây là nguyên nhân chính dẫn đến sự phát triển của MS, cũng như đối với bản thân NAFLD và sự phát triển của NASH. Do đó, các thuốc này cùng với liệu pháp không dùng thuốc có thể được coi là liệu pháp cơ bản cho giai đoạn đầu của NAFLD - FH.

Điều trị NASH

Với sự phát triển của NASH ở bệnh nhân, liệu pháp điều trị bệnh được tăng cường bằng cách kết hợp bổ sung metformin (thuốc Siofor, do Berlin-Chemie, Đức sản xuất) với liều 1500 mg mỗi ngày với UDC (thuốc Ursosan của PRO.MED .CS Praha a.s.) với liều 15 mg trên 1 kg trọng lượng cơ thể, với liều duy nhất một giờ sau bữa ăn tối. Thời gian điều trị được lựa chọn riêng lẻ, theo quy luật, ít nhất là 6 tháng, đôi khi kéo dài đến 12 tháng hoặc hơn. Thời gian của khóa học phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện lâm sàng, sự tuân thủ và động lực của các thông số xét nghiệm và dụng cụ trong quá trình điều trị. Việc chỉ định các loại thuốc này không chỉ làm giảm các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của bệnh mà còn góp phần đáng kể vào việc cải thiện hình ảnh mô học của gan. Đồng thời, liệu pháp phối hợp ở nhóm bệnh nhân này là phương pháp được lựa chọn, vì ở nhóm được sử dụng đồng thời Siofor, Berlition và Ursosan, động lực của các hội chứng phân giải tế bào, ứ mật, cũng như chuyển hóa chất béo và carbohydrate nhiều hơn. có ý nghĩa. Trong bối cảnh điều trị, bệnh nhân NASH cũng cho thấy sự phát triển ngược lại của thoái hóa mỡ, mức độ nghiêm trọng của các thay đổi viêm giảm đáng kể và không có sự tiến triển của giai đoạn xơ hóa trong gan. Do đó, liệu pháp phối hợp ảnh hưởng đến cơ chế bệnh sinh chính của việc hình thành các rối loạn chuyển hóa, dẫn đến cải thiện chuyển hóa lipid và carbohydrate dưới dạng bình thường hóa nồng độ HDL, TG và chỉ số IR ở bệnh nhân NASH.

UDC (Ursosan) 15 mg / kg / ngày.

chế độ ăn uống giảm lipid;

Hoạt động thể chất - ít nhất 3-4 lần một tuần, trong 30-40 phút;

Bồi thường bệnh tiểu đường (trên nền của chế độ ăn kiêng kết hợp với thuốc uống hạ đường huyết hoặc insulin);

Eubicor 2 gói 3 lần một ngày;

Metformin (Siofor) với liều lượng được lựa chọn riêng tùy thuộc vào mức độ đường huyết (không kê đơn cho bệnh nhân bị NAFLD dạng tiến triển, bị suy gan do nguy cơ phát triển nhiễm toan lactic);

ALC (Berlition) 600 IU mỗi ngày;

UDC (Ursosan) 15 mg / kg / ngày.

Tăng huyết áp động mạch ở bệnh nhân NAFLD là một trong những yếu tố nguy cơ của sự tiến triển của xơ hóa, do đó, khi chọn thuốc hạ huyết áp để điều chỉnh huyết áp (HA), nên ưu tiên các thuốc từ nhóm đối kháng thụ thể angiotensin II. Thuật toán được đề xuất để lựa chọn liệu pháp cho bệnh nhân NAFLD và tăng huyết áp động mạch:

Do đó, chẩn đoán kịp thời NAFLD và xác định các yếu tố nguy cơ có thể xảy ra đối với một diễn biến bất lợi của bệnh là rất quan trọng, vì việc cân nhắc chúng cho phép lựa chọn một phương pháp điều trị thích hợp để ngăn ngừa sự tiến triển thêm của NAFLD. Về vấn đề này, tất cả bệnh nhân MS có khả năng cao bị NAFLD và đặc biệt là NASH nên được khám để đánh giá tình trạng chức năng của gan. Đồng thời, mặc dù thực tế là việc hình thành các tiêu chuẩn để chẩn đoán và điều trị NAFLD vẫn là một vấn đề chưa được giải quyết, các chuyên gia y tế, dựa trên nhu cầu hiện có, có thể sử dụng các thuật toán được đề xuất trong thực tế của họ.

Đối với các thắc mắc về văn học, vui lòng liên hệ với tòa soạn.

S. N. Mekhtiev
V. B. Grinevich, tiến sĩ khoa học y tế, giáo sư
Yu. A. Kravchuk, Ứng viên Khoa học Y khoa
A. V. Brashchenkova
VMA chúng. S. M. Kirova, St.Petersburg