Dị ứng 

Các hình thức thử thuốc trên lâm sàng. Thực hiện thử thuốc trên lâm sàng


Thử nghiệm thuốc lâm sàng (GCP). Các giai đoạn của GCP

Quá trình tạo ra thuốc mới được thực hiện theo các tiêu chuẩn quốc tế GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Thực hành tốt sản xuất thuốc tốt) và GCP (Thực hành tốt lâm sàng tốt).

Thử nghiệm thuốc lâm sàng bao gồm việc nghiên cứu một cách có hệ thống một loại thuốc điều tra ở người để kiểm tra tác dụng điều trị của nó hoặc để xác định phản ứng có hại, cũng như nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết khỏi cơ thể để xác định tính hiệu quả và an toàn của thuốc.

Thử nghiệm lâm sàng một loại thuốc là một bước cần thiết trong quá trình phát triển bất kỳ loại thuốc mới nào, hoặc mở rộng các chỉ định sử dụng một loại thuốc đã được các bác sĩ biết đến. Ở giai đoạn phát triển ban đầu của thuốc, các nghiên cứu hóa học, vật lý, sinh học, vi sinh, dược lý, độc chất học và các nghiên cứu khác được thực hiện trên mô (in vitro) hoặc trên động vật thí nghiệm. Đây là những nghiên cứu được gọi là tiền lâm sàng, mục đích của nó là thu được, bằng các phương pháp khoa học, các đánh giá và bằng chứng về hiệu quả và tính an toàn của thuốc. Tuy nhiên, những nghiên cứu này không thể cung cấp thông tin đáng tin cậy về cách các loại thuốc được nghiên cứu sẽ hoạt động ở người, vì cơ thể của động vật thí nghiệm khác với cơ thể người cả về đặc điểm dược động học và phản ứng của các cơ quan và hệ thống đối với thuốc. Vì vậy, cần phải tiến hành thử nghiệm lâm sàng thuốc trên người.

Nghiên cứu lâm sàng (thử nghiệm) một sản phẩm thuốc là một nghiên cứu có hệ thống về một sản phẩm thuốc thông qua việc sử dụng nó cho một người (bệnh nhân hoặc tình nguyện viên khỏe mạnh) để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của nó, cũng như để xác định hoặc xác nhận lâm sàng, dược lý của nó. , đặc tính dược lực học, đánh giá sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa, bài tiết và tương tác với các thuốc khác. Quyết định bắt đầu thử nghiệm lâm sàng do khách hàng đưa ra, người chịu trách nhiệm tổ chức, kiểm soát và tài trợ cho thử nghiệm. Điều tra viên chịu trách nhiệm về việc thực hiện nghiên cứu trên thực tế. Theo quy định, nhà tài trợ là các công ty dược - nhà phát triển thuốc, tuy nhiên, nhà nghiên cứu cũng có thể đóng vai trò là nhà tài trợ nếu nghiên cứu được khởi xướng theo sáng kiến ​​của anh ta và anh ta chịu hoàn toàn trách nhiệm về hành vi của mình.

Thử nghiệm lâm sàng phải được tiến hành theo các nguyên tắc đạo đức cơ bản của Tuyên bố Helsinki, Quy tắc GСP (Thực hành lâm sàng tốt, Thực hành lâm sàng tốt) và các yêu cầu quy định hiện hành. Trước khi bắt đầu thử nghiệm lâm sàng, cần đánh giá mối quan hệ giữa rủi ro có thể thấy trước và lợi ích mong đợi cho đối tượng và xã hội. Đặt lên hàng đầu là nguyên tắc ưu tiên quyền, sự an toàn và sức khỏe của chủ thể hơn lợi ích của khoa học và xã hội. Đối tượng chỉ có thể được đưa vào nghiên cứu trên cơ sở đồng ý tự nguyện (IC), có được sau khi làm quen chi tiết với các tài liệu nghiên cứu. Bệnh nhân (tình nguyện viên) tham gia thử nghiệm một loại thuốc mới cần nhận được thông tin về bản chất và hậu quả có thể có của việc thử nghiệm, hiệu quả mong đợi của thuốc, mức độ rủi ro, ký kết hợp đồng bảo hiểm nhân thọ và sức khỏe theo cách thức quy định của pháp luật , và trong suốt quá trình thử nghiệm, phải có sự giám sát liên tục của nhân viên có trình độ chuyên môn. Trong trường hợp có nguy cơ đe dọa đến sức khỏe, tính mạng của người bệnh cũng như theo yêu cầu của người bệnh hoặc người đại diện hợp pháp của người bệnh, người đứng đầu cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có nghĩa vụ đình chỉ thử nghiệm. Ngoài ra, các thử nghiệm lâm sàng bị đình chỉ trong trường hợp thiếu hoặc không đủ hiệu quả của thuốc, cũng như vi phạm các tiêu chuẩn đạo đức.

Giai đoạn đầu tiên của thử nghiệm lâm sàng thuốc được thực hiện trên 30 - 50 người tình nguyện. Giai đoạn tiếp theo là mở rộng thử nghiệm trên cơ sở 2-5 phòng khám với số lượng lớn (vài nghìn) bệnh nhân. Đồng thời, thẻ bệnh nhân cá nhân được điền với mô tả chi tiết về kết quả của các nghiên cứu khác nhau - xét nghiệm máu, xét nghiệm nước tiểu, siêu âm, v.v.

Mỗi loại thuốc đều trải qua 4 giai đoạn (giai đoạn) thử nghiệm lâm sàng.

Giai đoạn I. Trải nghiệm đầu tiên về việc sử dụng một hoạt chất mới ở người. Thông thường, các nghiên cứu bắt đầu với những người tình nguyện (nam giới trưởng thành khỏe mạnh). Mục tiêu chính của nghiên cứu là quyết định xem có nên tiếp tục nghiên cứu một loại thuốc mới hay không, và nếu có thể, thiết lập liều lượng sẽ được sử dụng cho bệnh nhân trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng II. Trong giai đoạn này, các nhà nghiên cứu thu được dữ liệu an toàn sơ bộ về một loại thuốc mới và lần đầu tiên mô tả dược động học và dược lực học của nó ở người. Đôi khi không thể tiến hành nghiên cứu giai đoạn I ở những người tình nguyện khỏe mạnh do độc tính của thuốc này (điều trị ung thư, AIDS). Trong trường hợp này, các nghiên cứu không điều trị được thực hiện với sự tham gia của bệnh nhân mắc bệnh lý này trong các cơ sở chuyên khoa.

giai đoạn hai Đây thường là trải nghiệm đầu tiên khi sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh mà thuốc được dự định sử dụng. Giai đoạn thứ hai được chia thành IIa và IIb. Giai đoạn IIa là một nghiên cứu thử nghiệm điều trị (các nghiên cứu thí điểm), vì các kết quả thu được từ chúng cung cấp kế hoạch tối ưu cho các nghiên cứu tiếp theo. Giai đoạn IIb là một nghiên cứu lớn hơn ở những bệnh nhân mắc một căn bệnh là chỉ định chính cho một loại thuốc mới. Mục tiêu chính là chứng minh hiệu quả và độ an toàn của thuốc. Kết quả của các nghiên cứu này (thử nghiệm quan trọng) là cơ sở để lập kế hoạch cho các nghiên cứu giai đoạn III.

Giai đoạn III. Các thử nghiệm đa trung tâm liên quan đến các nhóm bệnh nhân lớn (và có thể đa dạng) (trung bình 1000-3000 người). Mục tiêu chính là thu thập thêm dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của các dạng thuốc khác nhau, về bản chất của các phản ứng có hại phổ biến nhất, v.v. Thông thường, các thử nghiệm lâm sàng của giai đoạn này là mù đôi, có đối chứng, ngẫu nhiên và các điều kiện nghiên cứu càng gần với thực hành y tế thông thường thực tế càng tốt. Dữ liệu thu được trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III là cơ sở để tạo ra các hướng dẫn sử dụng thuốc và cho quyết định đăng ký thuốc của Ủy ban Dược lý. Khuyến cáo sử dụng lâm sàng trong thực hành y tế được coi là hợp lý nếu loại thuốc mới:

  • - hiệu quả hơn các loại thuốc đã biết có tác dụng tương tự;
  • - Có khả năng chịu đựng tốt hơn các loại thuốc đã biết (với cùng hiệu quả);
  • - hiệu quả trong trường hợp điều trị bằng các loại thuốc đã biết không thành công;
  • - tiết kiệm chi phí hơn, có phương pháp điều trị đơn giản hơn hoặc dạng bào chế thuận tiện hơn;
  • - trong điều trị kết hợp, nó làm tăng hiệu quả của các loại thuốc hiện có mà không làm tăng độc tính của chúng.

Giai đoạn IV Các nghiên cứu được thực hiện sau khi bắt đầu có thị trường thuốc để có thêm thông tin chi tiết về việc sử dụng lâu dài ở các nhóm bệnh nhân khác nhau và với các yếu tố nguy cơ khác nhau, v.v. và do đó đánh giá đầy đủ hơn chiến lược sử dụng thuốc. Nghiên cứu liên quan đến một số lượng lớn bệnh nhân, điều này cho phép bạn xác định các tác dụng phụ chưa biết trước đây và hiếm khi xảy ra.

Nếu thuốc sẽ được sử dụng cho một chỉ định mới chưa được đăng ký, thì các nghiên cứu bổ sung sẽ được thực hiện cho việc này, bắt đầu từ giai đoạn II. Thông thường, trong thực tế, một nghiên cứu mở được thực hiện, trong đó bác sĩ và bệnh nhân biết phương pháp điều trị (thuốc điều trị hoặc thuốc so sánh).

Trong thử nghiệm mù đơn, bệnh nhân không biết mình đang dùng loại thuốc nào (nó có thể là giả dược), và trong thử nghiệm mù đôi, cả bệnh nhân và bác sĩ đều không biết điều này mà chỉ có giám đốc thử nghiệm ( trong một thử nghiệm lâm sàng hiện đại của một loại thuốc mới, bốn bên: nhà tài trợ cho nghiên cứu (thường là một công ty sản xuất dược phẩm), người giám sát là một tổ chức nghiên cứu hợp đồng, bác sĩ nghiên cứu, bệnh nhân). Ngoài ra, các nghiên cứu mù ba có thể thực hiện được, khi cả bác sĩ, bệnh nhân cũng như những người tổ chức nghiên cứu và xử lý dữ liệu của nó, đều biết phương pháp điều trị được chỉ định cho một bệnh nhân cụ thể.

Nếu các bác sĩ biết bệnh nhân đang được điều trị bằng tác nhân nào, họ có thể vô tình xếp hạng điều trị dựa trên sở thích hoặc giải thích của họ. Việc sử dụng phương pháp mù làm tăng độ tin cậy của kết quả thử nghiệm lâm sàng, loại bỏ ảnh hưởng của các yếu tố chủ quan. Nếu bệnh nhân biết rằng anh ta đang nhận được một phương pháp điều trị mới đầy hứa hẹn, thì hiệu quả của việc điều trị có thể liên quan đến sự yên tâm của anh ta, sự hài lòng mà phương pháp điều trị mong muốn nhất có thể đã đạt được.

Placebo (giả dược trong tiếng Latinh - để thích, để được đánh giá cao) có nghĩa là một loại thuốc rõ ràng là không có bất kỳ đặc tính chữa bệnh nào. Từ điển Bách khoa toàn thư định nghĩa giả dược là “một dạng bào chế có chứa các chất trung tính. Chúng được sử dụng để nghiên cứu vai trò của gợi ý trong hiệu quả điều trị của bất kỳ dược chất nào, như một đối chứng trong việc nghiên cứu hiệu quả của các loại thuốc mới. kiểm tra chất lượng thuốc

Hiệu ứng giả dược tiêu cực được gọi là nocebo. Nếu bệnh nhân biết thuốc có tác dụng phụ gì, thì trong 77% trường hợp, chúng xảy ra khi anh ta dùng giả dược. Niềm tin vào một hoặc một hiệu ứng khác có thể gây ra sự xuất hiện của các tác dụng phụ. Theo bình luận của Hiệp hội Y khoa Thế giới cho điều 29 của Tuyên bố Helsinki, "... việc sử dụng giả dược là hợp lý nếu nó không dẫn đến tăng nguy cơ tổn hại nghiêm trọng hoặc không thể phục hồi đối với sức khỏe ...", nghĩa là , nếu bệnh nhân không khỏi mà không có biện pháp điều trị hiệu quả.

Có một thuật ngữ "nghiên cứu mù hoàn toàn" khi tất cả các bên tham gia nghiên cứu không có thông tin về loại điều trị ở một bệnh nhân cụ thể cho đến khi việc phân tích kết quả được hoàn thành.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đóng vai trò là tiêu chuẩn cho chất lượng nghiên cứu khoa học về hiệu quả điều trị. Đối với nghiên cứu, bệnh nhân được chọn đầu tiên từ một số lượng lớn những người có tình trạng bệnh được nghiên cứu. Sau đó, những bệnh nhân này được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm, có thể so sánh về các dấu hiệu tiên lượng chính. Các nhóm được thành lập một cách ngẫu nhiên (ngẫu nhiên) bằng cách sử dụng các bảng số ngẫu nhiên, trong đó mỗi chữ số hoặc mỗi tổ hợp các chữ số có xác suất lựa chọn bằng nhau. Điều này có nghĩa là trung bình bệnh nhân trong một nhóm sẽ có những đặc điểm giống với bệnh nhân ở nhóm kia. Ngoài ra, trước khi phân nhóm ngẫu nhiên, cần đảm bảo rằng các đặc điểm bệnh được biết là có tác động mạnh đến kết cục xảy ra với tần suất ngang nhau ở các nhóm điều trị và nhóm chứng. Để làm được điều này, trước tiên bạn phải phân bố bệnh nhân vào các nhóm con có cùng tiên lượng và chỉ sau đó phân loại ngẫu nhiên riêng rẽ trong mỗi nhóm con - ngẫu nhiên phân tầng. Nhóm thực nghiệm (nhóm điều trị) đang trải qua một can thiệp được cho là có lợi. Nhóm đối chứng (nhóm so sánh) ở trong điều kiện hoàn toàn giống như nhóm đầu tiên, ngoại trừ việc bệnh nhân của họ không nhận được sự can thiệp của nghiên cứu.

1. Thử nghiệm lâm sàng các sản phẩm thuốc để sử dụng trong y tế, bao gồm đa trung tâm quốc tế, đa trung tâm, đăng ký sau đăng ký, được tiến hành tại một hoặc nhiều tổ chức y tế phù hợp với các quy tắc về thực hành lâm sàng tốt được cơ quan hành pháp liên bang có thẩm quyền phê duyệt đối với các mục đích sau:

1) thiết lập sự an toàn của các sản phẩm thuốc đối với tình nguyện viên khỏe mạnh và (hoặc) khả năng chịu đựng của họ đối với tình nguyện viên khỏe mạnh, ngoại trừ các nghiên cứu như vậy về các sản phẩm thuốc được sản xuất bên ngoài Liên bang Nga;

3) thiết lập tính an toàn của sản phẩm thuốc và hiệu quả của nó đối với bệnh nhân mắc một số bệnh nhất định, hiệu quả dự phòng của các sản phẩm thuốc sinh học miễn dịch cho người tình nguyện khỏe mạnh;

4) nghiên cứu khả năng mở rộng các chỉ định sử dụng trong y tế và xác định các tác dụng phụ chưa từng biết trước đây của các loại thuốc đã đăng ký.

2. Đối với các sản phẩm thuốc gốc để sử dụng trong y tế, các nghiên cứu tương đương sinh học và (hoặc) điều trị tương đương được thực hiện theo quy trình do cơ quan hành pháp liên bang có thẩm quyền thiết lập.

3. Việc tổ chức thử thuốc trên lâm sàng dùng trong y tế được thực hiện bằng cách:

1) nhà phát triển sản phẩm thuốc hoặc người được anh ta ủy quyền;

2) tổ chức giáo dục đại học, tổ chức giáo dục bổ túc nghề nghiệp;

(xem văn bản trong ấn bản trước)

3) các tổ chức nghiên cứu.

4. Thử nghiệm lâm sàng một sản phẩm thuốc dùng trong y tế được thực hiện trên cơ sở giấy phép tiến hành thử nghiệm lâm sàng một sản phẩm thuốc do cơ quan hành pháp liên bang có thẩm quyền cấp. Cơ quan hành pháp liên bang có thẩm quyền duy trì một sổ đăng ký các giấy phép đã được cấp để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng một sản phẩm thuốc, chứa chỉ dẫn về mục đích hoặc mục đích của chúng, theo cách thức do cơ quan này quy định.

(xem văn bản trong ấn bản trước)

(xem văn bản trong ấn bản trước)

6. Nhà phát triển một sản phẩm thuốc có thể liên quan đến các pháp nhân thuộc bất kỳ hình thức tổ chức và pháp lý nào trong việc tổ chức các thử nghiệm lâm sàng của một sản phẩm thuốc để sử dụng trong y tế, miễn là các thử nghiệm này tuân thủ các yêu cầu của Luật Liên bang này.

7. Thử nghiệm lâm sàng các sản phẩm thuốc để sử dụng trong y tế được thực hiện trong các tổ chức y tế được cơ quan hành pháp liên bang có thẩm quyền công nhận theo cách thức do Chính phủ Liên bang Nga thành lập.

8. Danh sách các tổ chức y tế có quyền thử nghiệm lâm sàng thuốc dùng trong y tế và sổ đăng ký được cấp phép thử thuốc trên lâm sàng được cơ quan hành pháp liên bang có thẩm quyền công bố và niêm yết theo cách thức quy định của tổ chức này. trên trang web chính thức của nó trên Internet.

trừu tượng.

Thử nghiệm lâm sàng (CT) thuốc là một trong những lĩnh vực nghiên cứu khoa học đầy hứa hẹn, phù hợp và sáng tạo nhất trên thế giới. Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng trên thế giới được thực hiện theo tiêu chuẩn GCP - Good Clinical Practice, là tiêu chuẩn để lập kế hoạch và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng, cũng như phân tích và trình bày kết quả, đảm bảo độ tin cậy và độ chính xác của dữ liệu thu được, cũng như bảo vệ quyền lợi và sức khỏe của bệnh nhân. Tại Nga, hơn 1000 phòng khám và trung tâm y tế được công nhận quyền tiến hành các thử nghiệm lâm sàng.

Tất cả các nghiên cứu khoa học và lâm sàng được thực hiện trên cơ sở Tổ chức Ngân sách Nhà nước Liên bang "MNTK" "MG" đều phải trải qua một cuộc đánh giá đạo đức bắt buộc của Ủy ban Đạo đức Địa phương (LEC). Ủy ban Đạo đức không quan tâm đến khía cạnh khoa học của vấn đề. Ông xem xét mức độ hợp lý của nghiên cứu, liệu có thể thu được cùng một dữ liệu theo cách khác hay không, liệu những nguy hiểm và rủi ro có lớn hơn lợi ích có thể có cho bệnh nhân hay không. Mục tiêu chính trong công việc của LEK FSBI "IRTC" "MG" là bảo vệ quyền, nhân phẩm, lợi ích, sức khỏe và sự an toàn của những người tham gia nghiên cứu y sinh.

Diễn đàn Người dùng Thiết bị Khúc xạ Alcon là một trong những lĩnh vực nghiên cứu khoa học đầy hứa hẹn, phù hợp và sáng tạo nhất trên thế giới.

Thử nghiệm lâm sàng (CT) là bất kỳ nghiên cứu khoa học nào được thực hiện với sự tham gia của con người như một đối tượng để xác định hoặc xác nhận các tác dụng lâm sàng và dược lý của thuốc điều tra nhằm xác định tính an toàn và hiệu quả của chúng.

Lịch sử nghiên cứu lâm sàng.

Nghiên cứu lâm sàng so sánh đầu tiên được mô tả trong Cựu Ước, trong Chương 1 của Sách Đa-ni-ên.

Các thí nghiệm đầu tiên về chủng ngừa và sử dụng giả dược để xác định hiệu quả của một loại thuốc đã được thực hiện vào năm 1863.

Nghiên cứu ngẫu nhiên mù đầu tiên - năm 1931.

Giới thiệu các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm - 1944

Bộ luật Nuremberg, được thông qua năm 1947, vạch ra các yêu cầu bắt buộc để bảo vệ quyền lợi của bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng.

Năm 1964 Hiệp hội Y khoa Thế giới (WMA) đang phát triển Tuyên bố Helsinki, là Quy tắc Đạo đức dành cho các bác sĩ và người tổ chức các thử nghiệm lâm sàng.

Tuyên bố về Helsinki được thông qua tại Đại hội đồng WMA lần thứ 18, Helsinki, Phần Lan, tháng 6 năm 1964,

Các thay đổi đối với văn bản của Tuyên bố Helsinki đã được thực hiện:

Tại Đại hội đồng WMA lần thứ 29, Tokyo, tháng 10 năm 1975.

Tại Đại hội đồng WMA lần thứ 35, Venice, tháng 10 năm 1983.

Tại Đại hội đồng WMA lần thứ 41, Hồng Kông, tháng 9 năm 1989

Tại Đại hội đồng WMA lần thứ 48, Somerset West, tháng 10 năm 1996.

Tại Đại hội đồng WMA lần thứ 52, Edinburgh, tháng 10 năm 2000.

Tại Đại hội đồng WMA lần thứ 53, Washington DC, 2002

Tại Đại hội đồng WMA lần thứ 55, Tokyo, 2004

Tại Đại hội đồng WMA lần thứ 59, Seoul, tháng 10 năm 2008

Năm 1986, tiêu chuẩn quốc tế về tiến hành các thử nghiệm lâm sàng có chất lượng (Thực hành lâm sàng tốt (GCP)) đã được thông qua.

Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng trên thế giới được thực hiện theo tiêu chuẩn GCP - Good Clinical Practice, là tiêu chuẩn để lập kế hoạch và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng, cũng như phân tích và trình bày kết quả, đảm bảo độ tin cậy và độ chính xác của dữ liệu thu được, cũng như bảo vệ quyền lợi và sức khỏe của bệnh nhân.

Tại các quốc gia tham gia các nghiên cứu đa trung tâm quốc tế, các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện đồng thời theo một phác đồ duy nhất.

Theo AstraZeneca, số lượng lớn nhất các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện ở Hoa Kỳ - 45.351 nghiên cứu mỗi năm. Ở Châu Âu - 20540, ở Canada - 6726, ở Trung Quốc - 5506, ở Úc - 2588 CT mỗi năm.

Nếu chúng ta so sánh Nga với các nước khác về số lượng tuyệt đối các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện, nó sẽ ít hơn vài lần, ví dụ, ở Anh, Đức, Pháp, Ý, v.v.

Về số lượng thử nghiệm lâm sàng trên 100.000 dân, Nga đứng thứ 23 trong số các nước châu Âu, sau cả Ukraine.

Đồng thời, có xu hướng tích cực trong những năm gần đây. Tại Nga, hơn 1000 phòng khám và trung tâm y tế được công nhận quyền tiến hành các thử nghiệm lâm sàng.

Từ năm 2011 đến năm 2012, số thử nghiệm lâm sàng đã tăng từ 571 lên 916, trong đó 377 thử nghiệm đa trung tâm quốc tế.

Trong năm 2012, số lượng thử nghiệm pha III (thử nghiệm ngẫu nhiên lớn) đã tăng 20%. Khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ tương đối của các nhà tài trợ Nga (các công ty dược phẩm của Nga) ngày càng tăng. Như vậy, tính đến tháng 4 năm 2013, thị phần của các công ty Nga đã lên tới 44% toàn thị trường.

Hiệu quả của điều trị không bao giờ được đánh giá bằng sự an toàn; Lợi ích của việc điều trị phải luôn lớn hơn tác hại, và đây là cơ sở của bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào (Bayer Health Care). Tiến hành thử nghiệm lâm sàng được khuyến khích cho tất cả các bên của quá trình: nhà sản xuất thuốc, bác sĩ cung cấp một loại thuốc duy nhất cho bệnh nhân, cũng như đối với những bệnh nhân mà việc tham gia thử nghiệm lâm sàng là cơ hội để được trị liệu miễn phí với một loại thuốc cải tiến, và đối với một số người trong số họ, thật không may, hy vọng cuối cùng để chữa bệnh. Đối với một nhà nghiên cứu y học, đây là một trải nghiệm, một cơ hội để giao tiếp với các đồng nghiệp từ các quốc gia khác khi thực hiện cùng một dự án nghiên cứu. Càng có nhiều trung tâm tham gia vào nghiên cứu, càng có nhiều bác sĩ biết cách làm việc với một loại thuốc cải tiến.

Quá trình phát triển thuốc bắt đầu từ rất lâu trước khi thử nghiệm lâm sàng. Y học tương lai bắt nguồn từ việc tìm kiếm và nghiên cứu điểm áp dụng hành động, mục tiêu. Đồng thời, đối tượng nghiên cứu không phải là bản thân dược chất mà là cơ quan cảm thụ trong cơ thể, phân tử. Bằng cách xác định mục tiêu, có thể sàng lọc có mục đích các phân tử trong phòng thí nghiệm - in vitro (trong ống nghiệm) và in vivo (trên động vật thí nghiệm). Song song với các nghiên cứu về tác dụng sinh học của phân tử mới, một dạng bào chế đang được phát triển, một phương pháp sản xuất tối ưu đang được phát triển và dược động học đang được nghiên cứu. Và chỉ khi trong quá trình nghiên cứu tiền lâm sàng về “ứng cử viên thuốc” thu được kết quả dương tính về độ an toàn và hiệu quả, thuốc mới được phép đưa vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Thử nghiệm lâm sàng diễn ra trong nhiều giai đoạn. Thuốc chỉ chuyển sang mỗi giai đoạn tiếp theo nếu nó cho kết quả tốt trong giai đoạn trước.

Trong giai đoạn tôi nghiên cứu, một loại thuốc thử nghiệm đang được thử nghiệm trong một nhóm nhỏ gồm 20-80 tình nguyện viên khỏe mạnh. Đây là lần đầu tiên thuốc được sử dụng trên người. Các bác sĩ đánh giá khả năng chịu đựng của nó, xác định liều lượng an toàn và xác định các tác dụng phụ. Có những loại thuốc rất độc hoặc đặc hiệu, chẳng hạn như thuốc điều trị ung thư, HIV. Trong tình huống này, một thử nghiệm giai đoạn I có thể được tiến hành trên bệnh nhân.

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II bắt đầu khi đã biết khoảng cách giữa các liều. Họ liên quan đến một số lượng lớn hơn nhiều bệnh nhân (thường ít nhất 100-300). Hiệu quả của thuốc trong một bệnh cụ thể được kiểm tra và đánh giá chi tiết các rủi ro khi sử dụng. Các nghiên cứu giai đoạn II chỉ có thể cho thấy rằng thuốc "hoạt động."

Để có bằng chứng thống kê về tác dụng điều trị, cần có các nghiên cứu lớn ở giai đoạn III. Họ nghiên cứu một loại thuốc trên vài nghìn bệnh nhân (từ một đến ba hoặc nhiều hơn) để xác nhận hiệu quả của nó đối với một bệnh cụ thể trong một mẫu lớn, xác định các tác dụng phụ hiếm gặp và so sánh với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Dữ liệu của giai đoạn lớn và tốn kém này của chương trình nghiên cứu đã trở thành cơ sở để đăng ký thuốc.

Sau khi đăng ký, thuốc đi vào thị trường. Giai đoạn IV được gọi là nghiên cứu hậu tiếp thị, đôi khi được gọi là hậu đăng ký. Mục đích của họ là để có thêm thông tin về sự an toàn, hiệu quả và cách sử dụng tối ưu của thuốc.

Theo AstraZeneca, việc phát triển và tạo ra một loại thuốc hiện tiêu tốn khoảng 1-3 tỷ đô la và kéo dài 8-12 năm. Các nghiên cứu tiền lâm sàng thực nghiệm được thực hiện trong khoảng 10 năm trước khi các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn của thuốc có thể được bắt đầu trên người. Khoảng 10.000 bệnh nhân được tham gia vào các nghiên cứu trên người.

Khoảng 1 trong số 50 loại thuốc trong các nghiên cứu tiền lâm sàng đủ hiệu quả và an toàn để chuyển sang nghiên cứu trên người

Các tiêu chuẩn Thực hành Lâm sàng Tốt (GCP) bảo vệ quyền của bệnh nhân và đảm bảo chất lượng dữ liệu. Đây là những quy tắc mà các thử nghiệm lâm sàng được lập kế hoạch và tiến hành, dữ liệu được xử lý và cung cấp. Hiện nay, Mỹ, Nhật Bản và các nước EU đã hài hòa các phương pháp tiếp cận để thực hiện các thử nghiệm lâm sàng, báo cáo an toàn để một nghiên cứu được thực hiện ở một quốc gia có thể được chấp nhận bởi một quốc gia khác. Các quy tắc này chi phối trách nhiệm của tất cả các bên. Theo các quy tắc của GCP, không có nghiên cứu nào có thể được bắt đầu trước khi được Ủy ban Đạo đức Độc lập xem xét.

Ủy ban Đạo đức không quan tâm đến khía cạnh khoa học của vấn đề. Ông xem xét mức độ hợp lý của nghiên cứu, liệu có thể thu được cùng một dữ liệu theo cách khác hay không, liệu những nguy hiểm và rủi ro có lớn hơn lợi ích có thể có cho bệnh nhân hay không. Việc tham gia nghiên cứu là tự nguyện. Bệnh nhân nhận được thông tin chi tiết về các mục tiêu của nghiên cứu, lợi ích và rủi ro có thể có, thủ tục, thời gian, phương pháp điều trị thay thế. Bệnh nhân đồng ý bằng văn bản và có thể chấm dứt tham gia nghiên cứu bất cứ lúc nào mà không cần nêu lý do.

Thông thường trong các thử nghiệm lâm sàng, phương pháp phân tích, chọn lọc ngẫu nhiên được sử dụng. Nó chỉ định những người tham gia nghiên cứu vào các nhóm điều trị (thuốc điều tra, thuốc so sánh tích cực hoặc giả dược). Sự ngẫu nhiên hóa là cần thiết để giảm thiểu tính chủ quan trong việc phân công người tham gia vào các nhóm. Thông thường, ngẫu nhiên hóa được thực hiện bởi một máy tính sử dụng một chương trình được thiết kế đặc biệt. Có thể nói, ngẫu nhiên là một cuộc bốc thăm, trong đó yếu tố con người bị loại trừ. Hầu hết các nghiên cứu đang được thực hiện hiện nay trên thế giới là mù đôi, ngẫu nhiên, tức là càng khách quan càng tốt.

Thử nghiệm lâm sàng là mù và mở. Theo quy định, thuốc điều tra được so sánh với một loại thuốc khác, đó là "tiêu chuẩn vàng", hoặc với giả dược, "giả", chủ yếu chỉ khi không có phương pháp điều trị tiêu chuẩn trong khoa học đã chọn. Người ta tin rằng kết quả đáng tin cậy nhất có thể thu được trong một nghiên cứu mà cả bác sĩ và bệnh nhân đều không biết liệu bệnh nhân đang dùng một loại thuốc mới hay thuốc tiêu chuẩn. Nghiên cứu này được gọi là mù đôi. Nếu bệnh nhân không biết về loại thuốc được sử dụng, thì nghiên cứu được gọi là mù đơn giản. Nếu cả bác sĩ và bệnh nhân đều biết loại thuốc nào đang được sử dụng, nghiên cứu được gọi là "mở". Việc sử dụng phương pháp mù giúp giảm thiểu sự chủ quan khi so sánh hai phương pháp điều trị.

Các quốc gia đang cố gắng khuyến khích các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm quốc tế. Ví dụ: Ấn Độ không đánh thuế các dịch vụ CI. Các điều kiện để phát triển thị trường CI:

Sự sẵn có của các nhà nghiên cứu có trình độ và kinh nghiệm

Tuân thủ các nguyên tắc GCP và tiêu chuẩn đối xử quốc tế.

Sự khởi đầu của sự phát triển của phương hướng CI trong Viện Ngân sách Nhà nước Liên bang "IRTC" "Vi phẫu mắt được đặt theo tên của Viện sĩ S.N. Fedorov" của Bộ Y tế Nga gắn liền với việc nhận được giấy phép của Bộ Y tế Nga. Liên đoàn số 000222 ngày 06/01/2001, cho phép thử nghiệm lâm sàng thuốc.

Năm 2005, Viện Liên bang "MNTK" "Vi phẫu mắt" được đặt tên theo A.I. acad. S.N. Fedorov đã được công nhận quyền tiến hành thử nghiệm lâm sàng thuốc và theo lệnh của Roszdravnadzr ngày 02.12.2005 số 2711-Pr / 05 đã được đưa vào danh sách các tổ chức chăm sóc sức khỏe có quyền thử nghiệm lâm sàng thuốc.

Vào ngày 30 tháng 1 năm 2006, Roszdravnadzor đã đưa FGU "MNTK" "MG" vào danh sách các cơ sở y tế được phép thực hiện xét nghiệm y tế đối với các thiết bị y tế và thiết bị y tế sản xuất trong và ngoài nước.

Năm 2011, Bộ Y tế và Phát triển Xã hội của Liên bang Nga đã công nhận FGU "MNTK" "MG" cho quyền thực hiện các thử nghiệm lâm sàng đối với thuốc sử dụng trong y tế (Giấy chứng nhận công nhận số 491 ngày 29 tháng 8 năm 2011.

Các thử nghiệm lâm sàng tại FGBU "MNTK" "MG" được thực hiện bởi các bác sĩ chuyên khoa cấp cao phù hợp với tiêu chuẩn quốc tế ICH-GCP và các văn bản quy định của Nga.

Tất cả các nghiên cứu khoa học và lâm sàng được thực hiện trên cơ sở Tổ chức Ngân sách Nhà nước Liên bang "MNTK" "MG" đều phải trải qua một cuộc đánh giá đạo đức bắt buộc của Ủy ban Đạo đức Địa phương (LEC).

LEC, hoạt động trên cơ sở luật pháp của Liên bang Nga, các tiêu chuẩn quốc tế, quy định và các văn bản nội bộ khác (Quy định về LEC, Quy trình hoạt động tiêu chuẩn), xem xét tại các cuộc họp của mình các vấn đề liên quan đến thử nghiệm lâm sàng thuốc và xét nghiệm y tế. thiết bị và dụng cụ y tế. Tại các cuộc họp của LEC, các vấn đề liên quan đến khía cạnh đạo đức của việc sử dụng thuốc và thiết bị y tế trong nghiên cứu khoa học, đặc biệt, trong các luận án, cũng được thảo luận.

Mục tiêu chính trong công việc của LEK FSBI "IRTC" "MG" là bảo vệ quyền, nhân phẩm, lợi ích, sức khỏe và sự an toàn của những người tham gia nghiên cứu y sinh.

Một trong những nhiệm vụ của LEC là kiểm tra các tài liệu trước khi bắt đầu thử thuốc trên lâm sàng. Danh sách gần đúng các tài liệu được nộp cho LEK để kiểm tra:

1. Chấp thuận theo quy định (Được Bộ Y tế cho phép tiến hành CT).

2. Đề cương nghiên cứu.

3. Tài liệu giới thiệu của người nghiên cứu.

4. Thẻ đăng ký cá nhân

5. Tờ Thông tin Bệnh nhân.

6. Giấy tờ cấp cho người bệnh.

7. Bộ chứng từ bảo hiểm

8. Tổng hợp các nhà nghiên cứu

Các ủy ban đạo đức nên cung cấp một đánh giá độc lập, có thẩm quyền và kịp thời về các khía cạnh đạo đức của nghiên cứu được đề xuất. Trong thành phần, thủ tục và cơ chế ra quyết định của mình, Ủy ban Đạo đức phải độc lập với các ảnh hưởng về chính trị, hành chính, quản lý, bộ phận, chuyên môn, tài chính và kinh tế. Anh ta phải chứng tỏ được năng lực và sự chuyên nghiệp trong công việc của mình.

Ủy ban Đạo đức có trách nhiệm xem xét một nghiên cứu được đề xuất trước khi bắt đầu. Ngoài ra, nó phải đảm bảo việc xem xét đạo đức theo dõi thường xuyên đối với các nghiên cứu đang thực hiện mà trước đó đã nhận được ý kiến ​​tích cực / chấp thuận. LEC chịu trách nhiệm hành động hoàn toàn vì lợi ích của những người tham gia nghiên cứu tiềm năng và cộng đồng quan tâm (bệnh nhân), có tính đến lợi ích và nhu cầu của các nhà nghiên cứu và quan tâm đúng mức đến các yêu cầu của cơ quan chính phủ và luật pháp.

Mặc dù tính chất phức tạp và đa yếu tố của một hướng nghiên cứu lâm sàng tương đối mới đối với Nga, nhưng hiệu quả của việc phát triển và cải tiến nó là do các thử nghiệm lâm sàng thu hút đầu tư vào nước này và tăng tiềm năng khoa học của nó. Ngoài ra, các thử nghiệm lâm sàng làm tăng khả năng các loại thuốc đang được nghiên cứu theo tiêu chuẩn quốc tế sẽ có hiệu quả nhất trong việc điều trị cho bệnh nhân.

Trước khi cho phép bán các sản phẩm y tế, các thử nghiệm lâm sàng của thuốc được quy định. Quy trình bao gồm các bước sau:

  1. Nghiên cứu. Các tình nguyện viên khỏe mạnh được chọn, dược lý của thuốc và tác dụng của nó đối với cơ thể con người được nghiên cứu. Kết quả cho phép bạn xác định những phát triển nào sẽ được yêu cầu trong tương lai.
  2. Làm việc với những người tham gia bị ốm. Sau khi thiết lập thực tế về tính an toàn của thuốc, nó được thử nghiệm trên những người mắc các bệnh đặc trưng, ​​hội chứng. Nó được xác định hiệu quả của biện pháp khắc phục, nó giúp ích như thế nào.
  3. Xác định các phản ứng bất lợi. Ở giai đoạn này, giá trị điều trị của thuốc được xác định.
  4. Chỉ định và liều lượng. Nó được xác định là bạn có thể dùng thuốc trong bao lâu, với số lượng bao nhiêu, đối với những triệu chứng gì.

Trung tâm Nghiên cứu Lâm sàng GlobalPharma có nhiều kinh nghiệm trong việc tiến hành thử nghiệm thuốc và nghiên cứu chi tiết.

Những gì được cung cấp cho khách hàng?

Hợp tác dựa trên thỏa thuận được ký kết bởi hai bên. Thỏa thuận xác nhận rằng những người tham gia không chống lại việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng. Sau khi các điều khoản của quy trình được thảo luận, việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả của thuốc. Tổ chức nghiên cứu hợp đồng cung cấp:

  1. Xây dựng một gói tài liệu hoàn chỉnh cần thiết để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng.
  2. Phát triển lập luận chi tiết, tính toán, lấy mẫu.
  3. Lập hồ sơ, nộp hồ sơ cho Bộ Y tế.
  4. Trình Bộ Y tế lập hồ sơ, xin ý kiến ​​chuyên gia.
  5. Hình thành gói tài liệu cuối cùng, trên cơ sở đó sẽ tổng hợp hồ sơ đăng ký.

Thử nghiệm lâm sàng tại Moscow được thực hiện sau khi được Bộ Y tế Nga cho phép. Nhân viên sẽ chuẩn bị trung tâm, gửi yêu cầu đến Phòng thí nghiệm Kiểm soát Môi trường, xử lý dữ liệu và phân tích thông tin.

Chương 3. CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG VỀ THUỐC

Chương 3. CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG VỀ THUỐC

Sự xuất hiện của các loại thuốc mới được đặt trước bởi một chu kỳ dài các nghiên cứu, nhiệm vụ của nó là chứng minh tính hiệu quả và an toàn của một loại thuốc mới. Các nguyên tắc nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật thí nghiệm đã được phát triển một cách tối ưu, nhưng vào những năm 1930, rõ ràng là các kết quả thu được trong các thí nghiệm trên động vật không thể chuyển trực tiếp sang người.

Các nghiên cứu lâm sàng đầu tiên trên người được thực hiện vào đầu những năm 1930 (1931 - nghiên cứu mù ngẫu nhiên đầu tiên về sanocrisin ** 3, 1933 - nghiên cứu đầu tiên có đối chứng với giả dược ở bệnh nhân đau thắt ngực). Hiện nay, hàng trăm nghìn thử nghiệm lâm sàng (30.000-40.000 mỗi năm) đã được thực hiện trên toàn thế giới. Mỗi loại thuốc mới được thực hiện trước trung bình 80 nghiên cứu khác nhau với hơn 5.000 bệnh nhân. Điều này kéo dài đáng kể thời kỳ phát triển của các loại thuốc mới (trung bình 14,9 năm) và đòi hỏi chi phí đáng kể: các công ty sản xuất chi trung bình 900 triệu đô la cho các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, chỉ có các thử nghiệm lâm sàng mới đảm bảo thông tin chính xác và đáng tin cậy về tính an toàn và hiệu quả của thuốc thuốc mới.

Theo hướng dẫn quốc tế về Thực hành Lâm sàng Tốt (Tiêu chuẩn Quốc tế về Nghiên cứu Lâm sàng: ICH / GCP), dưới thử nghiệm lâm sàng có nghĩa là “một nghiên cứu về tính an toàn và / hoặc hiệu quả của một sản phẩm nghiên cứu ở người, nhằm xác định hoặc xác nhận các đặc tính dược lực học mong muốn của sản phẩm nghiên cứu và / hoặc được thực hiện để xác định các tác dụng phụ của nó và / hoặc để nghiên cứu sự hấp thụ, phân phối, chuyển hóa sinh học và bài tiết của nó ”.

Mục đích của thử nghiệm lâm sàng- thu thập dữ liệu đáng tin cậy về hiệu quả và độ an toàn của thuốc, mà không để lộ

trong khi bệnh nhân (đối tượng nghiên cứu) rủi ro không đáng có. Cụ thể hơn, nghiên cứu có thể nhằm mục đích nghiên cứu tác dụng dược lý của thuốc đối với con người, thiết lập hiệu quả điều trị (điều trị) hoặc xác nhận hiệu quả so với các loại thuốc khác, cũng như xác định công dụng điều trị - vị trí thích hợp mà loại thuốc này có thể chiếm lĩnh trong thời hiện đại. dược trị liệu. Ngoài ra, một nghiên cứu có thể là một giai đoạn trong quá trình chuẩn bị một loại thuốc để đăng ký, thúc đẩy việc tiếp thị một loại thuốc đã được đăng ký hoặc là một công cụ để giải quyết các vấn đề khoa học.

3.1. TIÊU CHUẨN TRONG NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Trước khi xuất hiện các tiêu chuẩn thống nhất cho các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân nhận thuốc mới thường có nguy cơ nghiêm trọng liên quan đến việc dùng thuốc không hiệu quả và nguy hiểm. Ví dụ, vào đầu thế kỷ XX. ở một số quốc gia, heroin được dùng làm thuốc ho; vào năm 1937, ở Mỹ, vài chục trẻ em đã chết sau khi uống xi-rô paracetamol, trong đó có chất độc ethylene glycol *; và vào những năm 1960 ở Đức và Anh, những phụ nữ dùng thalidomide * khi mang thai đã sinh ra khoảng 10.000 trẻ em bị dị tật chân tay nghiêm trọng. Lập kế hoạch nghiên cứu không chính xác, sai sót trong phân tích kết quả và sai lệch hoàn toàn gây ra một số thảm họa nhân đạo khác, điều này đặt ra câu hỏi về việc lập pháp bảo vệ quyền lợi của bệnh nhân tham gia nghiên cứu và những người sử dụng ma túy tiềm năng.

Ngày nay, rủi ro tiềm ẩn của việc kê đơn thuốc mới thấp hơn đáng kể, vì các cơ quan nhà nước chấp thuận cho họ sử dụng có cơ hội đánh giá kết quả của việc sử dụng một loại thuốc mới ở hàng nghìn bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện theo một tiêu chuẩn duy nhất.

Hiện tại, tất cả các thử nghiệm lâm sàng đều được thực hiện theo một tiêu chuẩn quốc tế duy nhất gọi là GCP. , được phát triển bởi Cục Quản lý Dược

quỹ và các sản phẩm thực phẩm của chính phủ Hoa Kỳ, WHO và Liên minh Châu Âu trong những năm 1980-1990. Tiêu chuẩn GCP quy định việc lập kế hoạch và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng, đồng thời cung cấp việc kiểm soát nhiều giai đoạn đối với sự an toàn của bệnh nhân và độ chính xác của dữ liệu thu được.

Tiêu chuẩn GCP có tính đến các yêu cầu đạo đức đối với việc thực hiện nghiên cứu liên quan đến con người, được xây dựng bởi Tuyên bố về Helsinki của Hiệp hội Y khoa Thế giới"Khuyến nghị cho các bác sĩ liên quan đến nghiên cứu y sinh liên quan đến con người". Đặc biệt, việc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng chỉ có thể là tự nguyện; trong quá trình thử nghiệm, bệnh nhân không được nhận phần thưởng bằng tiền. Bằng cách ký tên đồng ý trở thành người tham gia nghiên cứu, bệnh nhân sẽ nhận được thông tin chính xác và chi tiết về nguy cơ có thể xảy ra đối với sức khỏe của họ. Ngoài ra, bệnh nhân có thể rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào mà không cần nêu lý do.

Dược lý học lâm sàng, nghiên cứu dược động học và dược lực học của thuốc trực tiếp trên người bệnh, có tầm quan trọng lớn trong việc tạo ra các tiêu chuẩn GCP và toàn bộ khái niệm hiện đại về thử nghiệm lâm sàng thuốc.

Các quy định của tiêu chuẩn quốc tế ICH GCP được phản ánh trong Luật Liên bang "Về Lưu hành Thuốc"(Số 61-FZ ngày 12 tháng 4 năm 2010) và Tiêu chuẩn Tiểu bang "Thực hành tốt lâm sàng"(GOST R 52379-2005), theo đó các thử nghiệm lâm sàng về thuốc được thực hiện ở nước ta. Như vậy, có cơ sở pháp lý cho việc thừa nhận lẫn nhau kết quả thử nghiệm lâm sàng của các quốc gia, cũng như đối với các thử nghiệm lâm sàng quốc tế lớn.

3.2. LẬP KẾ HOẠCH VÀ THỰC HIỆN CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Lập kế hoạch thử nghiệm lâm sàng bao gồm một số bước.

Định nghĩa câu hỏi nghiên cứu. Ví dụ, thuốc X có thực sự làm giảm huyết áp đáng kể ở bệnh nhân tăng huyết áp, hay thuốc X thực sự làm giảm huyết áp hiệu quả hơn thuốc Y?

các câu hỏi, ví dụ: thuốc Z có thể làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân tăng huyết áp (câu hỏi chính), thuốc Z ảnh hưởng như thế nào đến tần suất nhập viện, tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp trung bình mà thuốc Z có thể kiểm soát huyết áp một cách đáng tin cậy (câu hỏi bổ sung ). Câu hỏi nghiên cứu phản ánh giả định mà các nhà nghiên cứu tiến hành. (giả thuyết nghiên cứu); trong ví dụ của chúng tôi, giả thuyết là thuốc Z, có khả năng làm giảm huyết áp, có thể làm giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến tăng huyết áp, các bệnh và do đó có thể làm giảm tần suất tử vong.

Lựa chọn thiết kế nghiên cứu. Nghiên cứu có thể bao gồm một số nhóm so sánh (thuốc A và giả dược, hoặc thuốc A và thuốc B). Các nghiên cứu không có nhóm so sánh không cung cấp thông tin đáng tin cậy về tác dụng của thuốc, và hiện tại các nghiên cứu như vậy thực tế không được thực hiện.

Xác định cỡ mẫu. Các tác giả của đề cương phải cung cấp chính xác số lượng bệnh nhân sẽ được yêu cầu để chứng minh giả thuyết ban đầu (cỡ mẫu được tính toán toán học dựa trên quy luật thống kê). Nghiên cứu có thể bao gồm từ vài chục (trong trường hợp tác dụng của thuốc rõ rệt) đến 30.000-50.000 bệnh nhân (nếu tác dụng của thuốc ít rõ rệt hơn).

Xác định thời gian nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu phụ thuộc vào thời gian bắt đầu tác dụng. Ví dụ, thuốc giãn phế quản cải thiện tình trạng của bệnh nhân hen phế quản trong vòng vài phút sau khi dùng thuốc, và có thể ghi nhận tác dụng tích cực của glucocorticoid dạng hít ở những bệnh nhân này chỉ sau vài tuần. Ngoài ra, một số nghiên cứu yêu cầu quan sát các sự kiện tương đối hiếm gặp: nếu một loại thuốc điều tra được mong đợi có thể làm giảm số đợt cấp của bệnh, thì cần theo dõi lâu dài để xác nhận tác dụng này. Trong các nghiên cứu hiện đại, thời gian theo dõi từ vài giờ đến 5-7 năm.

Lựa chọn dân số bệnh nhân. Để đi vào nghiên cứu những bệnh nhân có những đặc điểm nhất định, các nhà phát triển tạo ra các tiêu chí rõ ràng. Chúng bao gồm tuổi, giới tính, thời gian và mức độ nghiêm trọng của bệnh, tính chất của bệnh trước đó

điều trị, các bệnh mắc đồng thời có thể ảnh hưởng đến việc đánh giá tác dụng của thuốc. Tiêu chí đưa vào cần đảm bảo tính đồng nhất của bệnh nhân. Ví dụ, nếu bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ (giới hạn) và bệnh nhân huyết áp rất cao được đưa đồng thời vào một nghiên cứu tăng huyết áp, thì thuốc nghiên cứu sẽ ảnh hưởng khác nhau đến những bệnh nhân này, khó thu được kết quả đáng tin cậy. Ngoài ra, các nghiên cứu thường không bao gồm phụ nữ mang thai và những người mắc bệnh hiểm nghèo ảnh hưởng xấu đến tình trạng chung và tiên lượng của bệnh nhân.

Phương pháp đánh giá hiệu quả điều trị. Các nhà phát triển nên chọn các chỉ số về hiệu quả của thuốc, trong ví dụ của chúng tôi, cần làm rõ cách đánh giá chính xác tác dụng hạ huyết áp - bằng một phép đo huyết áp duy nhất; bằng cách tính toán giá trị trung bình hàng ngày của huyết áp; Hiệu quả điều trị sẽ được đánh giá bằng tác động đến chất lượng cuộc sống của người bệnh hoặc bằng khả năng ngăn ngừa các biểu hiện biến chứng của bệnh tăng huyết áp.

Các phương pháp đánh giá an toàn. Cần xem xét đánh giá mức độ an toàn của việc điều trị và cách đăng ký ADR cho các sản phẩm điều tra.

Giai đoạn lập kế hoạch kết thúc bằng việc viết đề cương - tài liệu chính cung cấp quy trình tiến hành nghiên cứu và tất cả các quy trình nghiên cứu. Bằng cách này, giao thức nghiên cứu"mô tả các mục tiêu, phương pháp luận, các khía cạnh thống kê và tổ chức của nghiên cứu." Nghị định thư được đệ trình để xem xét cho các cơ quan quản lý nhà nước và một ủy ban đạo đức độc lập, nếu không có sự chấp thuận thì không thể tiến hành nghiên cứu. Kiểm soát nội bộ (giám sát) và kiểm soát bên ngoài (đánh giá) đối với việc tiến hành nghiên cứu, trước hết, đánh giá sự tuân thủ các hành động của điều tra viên với quy trình được mô tả trong đề cương.

Đưa bệnh nhân vào nghiên cứu- hoàn toàn tự nguyện. Điều kiện tiên quyết để đưa bệnh nhân vào làm quen với những rủi ro và lợi ích có thể có mà anh ta có thể thu được khi tham gia vào nghiên cứu, cũng như ký sự đồng ý. Các quy tắc của ICH GCP không cho phép sử dụng các biện pháp khuyến khích vật chất để thu hút bệnh nhân tham gia nghiên cứu (trường hợp ngoại lệ được thực hiện đối với những người tình nguyện khỏe mạnh tham gia nghiên cứu dược động học hoặc tương đương sinh học của thuốc). Bệnh nhân phải đáp ứng các tiêu chuẩn thu nhận / loại trừ. Thường xuyên

Không cho phép tham gia nghiên cứu đối với phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh nhân mà dược động học của thuốc nghiên cứu có thể bị thay đổi, bệnh nhân nghiện rượu hoặc nghiện ma túy. Không nên đưa bệnh nhân mất khả năng lao động vào một nghiên cứu mà không có sự đồng ý của người chăm sóc, quân nhân, tù nhân, những người bị dị ứng với thuốc điều tra, hoặc những bệnh nhân đang đồng thời tham gia vào một nghiên cứu khác. Bệnh nhân có quyền rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào mà không cần nêu lý do.

Thiết kế nghiên cứu. Các nghiên cứu trong đó tất cả bệnh nhân được điều trị giống nhau hiện thực tế không được thực hiện do bằng chứng về kết quả thu được thấp. Nghiên cứu so sánh phổ biến nhất trong các nhóm song song (nhóm can thiệp và nhóm chứng). Có thể sử dụng giả dược (nghiên cứu đối chứng với giả dược) hoặc thuốc hoạt tính khác làm đối chứng.

Các nghiên cứu thiết kế so sánh yêu cầu sự ngẫu nhiên- phân bổ những người tham gia vào các nhóm thử nghiệm và nhóm đối chứng một cách ngẫu nhiên, điều này giảm thiểu sự thiên vị và sai lệch. Về nguyên tắc, điều tra viên có thể tiếp cận thông tin về loại thuốc mà bệnh nhân đang nhận (điều này có thể được yêu cầu nếu xảy ra phản ứng có hại nghiêm trọng), nhưng trong trường hợp này, bệnh nhân nên được loại trừ khỏi nghiên cứu.

Thẻ đăng ký cá nhân. Thẻ đăng ký cá nhân được hiểu là "một tài liệu in, quang học hoặc điện tử được tạo ra để ghi lại tất cả các thông tin cần thiết trong quy trình về từng đối tượng nghiên cứu." Trên cơ sở thẻ đăng ký cá nhân, một cơ sở dữ liệu nghiên cứu được tạo ra để xử lý thống kê các kết quả.

3.3. CÁC GIAI ĐOẠN THỬ THUỐC LÂM SÀNG

Cả nhà sản xuất và công chúng đều quan tâm đến việc thu thập thông tin chính xác và đầy đủ nhất về dược lý lâm sàng, hiệu quả điều trị và tính an toàn của một loại thuốc mới trong quá trình nghiên cứu đăng ký trước. Tập huấn

hồ sơ đăng ký không thể không trả lời những câu hỏi này. Do đó, việc đăng ký một loại thuốc mới được thực hiện trước hàng chục nghiên cứu khác nhau, và hàng năm cả số lượng nghiên cứu và số lượng người tham gia của họ đều tăng lên, và tổng chu kỳ nghiên cứu một loại thuốc mới thường vượt quá 10 năm. Do đó, việc phát triển các loại thuốc mới chỉ có thể thực hiện được ở các công ty dược phẩm lớn, và tổng chi phí của một dự án nghiên cứu trung bình vượt quá 900 triệu đô la.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đầu tiên bắt đầu ngay sau khi tổng hợp một phân tử mới, có khả năng hiệu quả. Bản chất của chúng là để kiểm tra giả thuyết về hoạt động dược lý được đề xuất của một hợp chất mới. Song song đó, độc tính của hợp chất, tác dụng gây ung thư và gây quái thai của nó đang được nghiên cứu. Tất cả các nghiên cứu này được thực hiện trên động vật thí nghiệm và tổng thời gian của chúng là 5-6 năm. Kết quả của công việc này, trong số 5-10 nghìn hợp chất mới, khoảng 250 hợp chất được chọn.

Trên thực tế, các thử nghiệm lâm sàng có điều kiện được chia thành bốn giai đoạn hoặc giai đoạn.

Giai đoạn tôi thử nghiệm lâm sàng, thường được thực hiện trên 28-30 tình nguyện viên khỏe mạnh. Mục đích của giai đoạn này là thu thập thông tin về khả năng dung nạp, dược động học và dược lực học của một loại thuốc mới, làm rõ chế độ dùng thuốc và thu thập dữ liệu về độ an toàn của thuốc. Việc nghiên cứu hiệu quả điều trị của thuốc trong giai đoạn này là không cần thiết, vì ở những người tình nguyện khỏe mạnh, một số đặc tính quan trọng về mặt lâm sàng của thuốc mới thường không được quan sát thấy.

Các nghiên cứu giai đoạn I bắt đầu với nghiên cứu về tính an toàn và dược động học của một liều duy nhất, việc lựa chọn sử dụng dữ liệu thu được từ các mô hình sinh học. Trong tương lai, dược động học của thuốc khi sử dụng nhiều lần, sự bài tiết và chuyển hóa của một loại thuốc mới (thứ tự của các quá trình động học), sự phân bố của nó trong chất lỏng, mô cơ thể và dược lực học sẽ được nghiên cứu. Thông thường, tất cả các nghiên cứu này được thực hiện với nhiều liều lượng, dạng bào chế và đường dùng khác nhau. Trong quá trình nghiên cứu giai đoạn I, cũng có thể đánh giá ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của một loại thuốc mới của các loại thuốc khác, trạng thái chức năng của cơ thể, lượng thức ăn, v.v.

Mục tiêu quan trọng của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I là xác định độc tính tiềm ẩn và ADR, nhưng những nghiên cứu này ngắn và được thực hiện với một số lượng hạn chế người tham gia, do đó, trong giai đoạn này, chỉ có nhiều nhất

các tác dụng ngoại ý thường xuyên và nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng một loại thuốc mới.

Trong một số trường hợp (thuốc điều trị ung thư, thuốc điều trị nhiễm HIV), các nghiên cứu giai đoạn I có thể được thực hiện trên bệnh nhân. Điều này cho phép bạn tăng tốc độ tạo ra một loại thuốc mới và không khiến những người tình nguyện gặp rủi ro không đáng có, mặc dù cách tiếp cận này có thể được coi là một ngoại lệ.

Nghiên cứu giai đoạn I cho phép:

Đánh giá khả năng dung nạp và tính an toàn của một loại thuốc mới;

Trong một số trường hợp, để có được ý tưởng về dược động học của nó (ở những người khỏe mạnh, tự nhiên có một giá trị hạn chế);

Xác định các hằng số dược động học chính (C max,

C1);

So sánh dược động học của một loại thuốc mới khi sử dụng các dạng bào chế, đường dùng và phương pháp dùng khác nhau.

Nghiên cứu giai đoạn II- các nghiên cứu đầu tiên trên bệnh nhân. Khối lượng của các nghiên cứu này lớn hơn nhiều so với giai đoạn I: 100-200 bệnh nhân (đôi khi lên đến 500). Trong giai đoạn II, hiệu quả và độ an toàn của loại thuốc mới, cũng như phạm vi liều điều trị cho bệnh nhân đã được làm rõ. Những nghiên cứu này cung cấp thông tin chủ yếu về dược lực học của một loại thuốc mới. Thiết kế so sánh và bao gồm một nhóm đối chứng (không phải là điển hình cho các nghiên cứu giai đoạn I) được coi là điều kiện bắt buộc để thực hiện các nghiên cứu giai đoạn II.

Nghiên cứu giai đoạn IIIđược lập kế hoạch cho một số lượng lớn bệnh nhân (lên đến 10.000 người trở lên) và các điều kiện để thực hiện chúng càng gần với các điều kiện thông thường để điều trị một số bệnh nhất định. Các nghiên cứu trong giai đoạn này (thường là một số nghiên cứu song song hoặc tuần tự) có quy mô lớn (toàn quy mô), ngẫu nhiên và so sánh. Đối tượng của nghiên cứu không chỉ là dược lực học của một loại thuốc mới mà còn là hiệu quả lâm sàng của nó 1.

1 Ví dụ, mục tiêu của việc nghiên cứu một loại thuốc hạ huyết áp mới trong giai đoạn I-II là để chứng minh khả năng làm giảm huyết áp của nó, và trong nghiên cứu ở giai đoạn III, mục tiêu là nghiên cứu ảnh hưởng của thuốc đối với bệnh tăng huyết áp. Trong trường hợp thứ hai, cùng với sự giảm huyết áp, các điểm khác để đánh giá hiệu quả xuất hiện, cụ thể là giảm tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch, ngăn ngừa các biến chứng của tăng huyết áp, tăng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, v.v. .

Trong các nghiên cứu ở giai đoạn III, thuốc được so sánh về mặt hiệu quả và độ an toàn với giả dược (nghiên cứu có đối chứng với giả dược) hoặc / và với một loại thuốc đánh dấu khác (thuốc thường được sử dụng trong tình trạng lâm sàng này và với các đặc tính điều trị nổi tiếng).

Công ty-nhà phát triển nộp đơn đăng ký thuốc không có nghĩa là đã hoàn thành nghiên cứu. Các nghiên cứu Giai đoạn III hoàn thành trước khi nộp đơn được gọi là Nghiên cứu Giai đoạn III, và những nghiên cứu hoàn thành sau khi nộp đơn đăng ký được gọi là Nghiên cứu Giai đoạn III. Sau đó được thực hiện để có được thông tin đầy đủ hơn về hiệu quả lâm sàng và kinh tế dược của thuốc. Những nghiên cứu như vậy có thể mở rộng các chỉ định cho việc chỉ định một loại thuốc mới. Các nghiên cứu bổ sung có thể được bắt đầu bởi các cơ quan nhà nước chịu trách nhiệm về quá trình đăng ký, nếu kết quả của các nghiên cứu trước đó không cho phép chúng tôi nói rõ ràng về các đặc tính và tính an toàn của một loại thuốc mới.

Kết quả của các nghiên cứu giai đoạn III trở nên quyết định khi quyết định đăng ký một loại thuốc mới. Quyết định như vậy có thể được đưa ra nếu thuốc:

Hiệu quả hơn các loại thuốc đã biết có tác dụng tương tự;

Có tác dụng không phải là đặc trưng của thuốc hiện có;

Có dạng bào chế có lợi hơn;

Có lợi hơn về mặt kinh tế dược hoặc cho phép sử dụng các phương pháp điều trị đơn giản hơn;

Có lợi thế khi kết hợp với các loại thuốc khác;

Có một cách dễ dàng hơn để sử dụng.

Nghiên cứu giai đoạn IV. Việc cạnh tranh với các loại thuốc mới buộc chúng tôi phải tiếp tục nghiên cứu ngay cả sau khi đã đăng ký một loại thuốc mới (các nghiên cứu sau khi đưa ra thị trường) để khẳng định hiệu quả của thuốc và vị trí của nó trong liệu pháp dược lý. Ngoài ra, nghiên cứu giai đoạn IV cho phép trả lời một số câu hỏi nảy sinh trong quá trình sử dụng thuốc (thời gian điều trị tối ưu, ưu nhược điểm của thuốc mới so với thuốc khác, kể cả thuốc mới hơn, tính năng kê đơn ở người già, trẻ em , hiệu quả lâu dài của điều trị, chỉ định mới, v.v.).

Đôi khi các nghiên cứu pha IV được thực hiện nhiều năm sau khi đăng ký thuốc. Một ví dụ về việc trì hoãn hơn 60 năm như vậy

Các nghiên cứu lâm sàng của tất cả các giai đoạn được thực hiện tại 2 trung tâm (trung tâm y tế, bệnh viện, phòng khám đa khoa) được cơ quan quản lý nhà nước chính thức chứng nhận có trang thiết bị khoa học và chẩn đoán phù hợp và có khả năng cung cấp dịch vụ chăm sóc y tế đủ tiêu chuẩn cho bệnh nhân ADR.

Nghiên cứu tương đương sinh học. Hầu hết các loại thuốc trên thị trường dược phẩm là thuốc gốc (generic). Theo quy luật, tác dụng dược lý và hiệu quả lâm sàng của các loại thuốc thuộc các loại thuốc này đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc generic có thể thay đổi đáng kể.

Việc đăng ký thuốc gốc có thể được đơn giản hóa (về thời gian và khối lượng nghiên cứu). Để đưa ra một kết luận chính đáng về chất lượng của các quỹ này, hãy cho phép các nghiên cứu tương đương sinh học. Trong các nghiên cứu này, thuốc gốc được so sánh với thuốc gốc về khả dụng sinh học (tỷ lệ thuốc đạt được hệ tuần hoàn và tốc độ quá trình này xảy ra được so sánh). Nếu hai thuốc có cùng sinh khả dụng thì chúng tương đương sinh học. Đồng thời, giả định rằng các thuốc tương đương sinh học có hiệu quả và độ an toàn như nhau 3.

Tương đương sinh học được nghiên cứu trên một số ít người tình nguyện khỏe mạnh (20-30), đồng thời sử dụng các quy trình chuẩn để nghiên cứu dược động học (xây dựng đường cong dược động học, nghiên cứu giá trị của AUC, T max, C max).

tối đa tối đa

1 Được đưa vào thực hành lâm sàng cách đây khoảng 100 năm, những loại thuốc này đã có lúc không trải qua quá trình đăng ký và thử nghiệm lâm sàng, đòi hỏi các nghiên cứu toàn diện của chúng sau hơn 60 năm. Hệ thống đăng ký thuốc hiện đại mới xuất hiện từ những năm 60 của thế kỷ XX, do đó, khoảng 30 - 40% thuốc sử dụng ngày nay chưa được nghiên cứu thuyết phục. Vị trí của họ trong liệu pháp dược có thể là chủ đề của cuộc thảo luận. Trong các tài liệu tiếng Anh, thuật ngữ “thuốc mồ côi” được sử dụng cho các loại thuốc này, vì hiếm khi có thể tìm được các nguồn tài trợ cho nghiên cứu về các loại thuốc này.

2 Ở nước ta - Bộ Y tế và Phát triển Xã hội Liên bang Nga.

3 Tuy nhiên, không thể lập luận rằng hai thuốc tương đương dược dụng (có cùng hiệu quả và độ an toàn) luôn có cùng dược động học và sinh khả dụng tương đương nhau.

3.4. NHỮNG TRẬN ĐẤU ĐẠO ĐỨC CỦA LÂM SÀNG

NGHIÊN CỨU

Nguyên tắc quan trọng nhất của y đức đã được hình thành cách đây gần 2500 năm. Lời thề Hippocrate nói: "Tôi cam kết làm tất cả những điều này theo khả năng và hiểu biết của mình vì lợi ích của người bệnh và kiêng mọi thứ có thể gây hại cho anh ta." Các yêu cầu của chuyên khoa nha khoa có tầm quan trọng đặc biệt khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng thuốc vì chúng được thực hiện trên người và ảnh hưởng đến quyền con người đối với sức khỏe và tính mạng. Do đó, các vấn đề về y tế và pháp lý y tế có tầm quan trọng lớn trong dược lý học lâm sàng.

Khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng đối với các loại thuốc (cả thuốc mới và đã được nghiên cứu, nhưng được sử dụng cho các chỉ định mới), người ta cần được hướng dẫn chủ yếu vì lợi ích của bệnh nhân. Các cơ quan có thẩm quyền (tại Liên bang Nga - Bộ Y tế và Phát triển xã hội Nga) cho phép tiến hành thử nghiệm lâm sàng thuốc sau khi nghiên cứu chi tiết về tổng số dữ liệu thu được trong quá trình nghiên cứu tiền lâm sàng của thuốc. Tuy nhiên, bất kể sự cho phép của cơ quan nhà nước, việc nghiên cứu cũng phải được sự đồng ý của ủy ban đạo đức.

Đánh giá đạo đức các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện theo các nguyên tắc của Tuyên bố Helsinki của Hiệp hội Y khoa Thế giới "Khuyến nghị cho các bác sĩ tham gia nghiên cứu y sinh liên quan đến con người" (được thông qua lần đầu tiên bởi Hội đồng Y khoa Thế giới lần thứ 18 tại Helsinki vào năm 1964 và sau đó được nhiều lần bổ sung và sửa đổi).

Tuyên bố của Helsinki nói rằng mục tiêu của nghiên cứu y sinh học ở người phải là cải thiện các quy trình chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa, cũng như làm sáng tỏ căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của các bệnh. Hội đồng Y khoa Thế giới đã chuẩn bị các khuyến nghị cho bác sĩ khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng.

Các yêu cầu của Tuyên bố Helsinki đã được tính đến trong Luật Liên bang của Liên bang Nga "Về việc lưu hành thuốc". Đặc biệt, những điều sau đây được xác nhận về mặt pháp lý.

Sự tham gia của bệnh nhân trong các thử nghiệm thuốc lâm sàng chỉ có thể là tự nguyện.

Người bệnh đồng ý bằng văn bản tham gia thử thuốc trên lâm sàng.

Bệnh nhân cần được thông báo về bản chất của nghiên cứu và nguy cơ có thể xảy ra đối với sức khỏe của họ.

Bệnh nhân có quyền từ chối tham gia thử thuốc trên lâm sàng ở bất kỳ giai đoạn nào của quá trình thực hiện.

Theo yêu cầu đạo đức, các thử nghiệm lâm sàng thuốc liên quan đến trẻ vị thành niên (ngoại trừ những trường hợp khi thuốc được nghiên cứu chỉ nhằm mục đích điều trị các bệnh ở trẻ em) và phụ nữ mang thai là không thể chấp nhận được. Nghiêm cấm tiến hành thử nghiệm lâm sàng thuốc ở trẻ vị thành niên không có cha mẹ, người mất khả năng lao động, tù nhân, quân nhân, v.v. Tất cả những người tham gia thử nghiệm lâm sàng phải được bảo hiểm.

Các vấn đề về xem xét đạo đức của các thử nghiệm lâm sàng ở nước ta do ủy ban đạo đức của Bộ Y tế và Phát triển xã hội Nga, cũng như các ủy ban đạo đức địa phương tại các cơ sở y tế và khoa học xử lý. Ủy ban Đạo đức được hướng dẫn bởi các nguyên tắc quốc tế chính để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng, cũng như luật pháp và quy định hiện hành của Liên bang Nga.

3.5. THỦ TỤC ĐĂNG KÝ THUỐC MỚI

Theo Luật Liên bang "Về việc lưu hành thuốc" (số 61-FZ ngày 12 tháng 4 năm 2010), "Thuốc có thể được sản xuất, bán và sử dụng trên lãnh thổ Liên bang Nga nếu chúng được đăng ký bởi cơ quan quản lý chất lượng thuốc liên bang quyền kiểm soát. " Những điều sau đây phải được đăng ký tiểu bang:

Thuốc mới;

Sự kết hợp mới của các loại thuốc đã đăng ký trước đó;

Thuốc đã đăng ký trước đó, nhưng được sản xuất ở dạng bào chế khác hoặc theo liều lượng mới;

thuốc gốc.

Việc đăng ký nhà nước đối với thuốc được thực hiện bởi Bộ Y tế và Phát triển Xã hội của Nga, cơ quan này cũng phê duyệt các hướng dẫn sử dụng thuốc và các loại thuốc đã đăng ký được nhập vào sổ đăng ký nhà nước.

Dược lý lâm sàng và dược lý trị liệu: sách giáo khoa. - xuất bản lần thứ 3, sửa đổi. và bổ sung / ed. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 tr: ốm.