Повернутись до номера

Як довго хворому після стентування коронарних артерій потрібно приймати клопідогрель

Автори: О.М. Лазаренка, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра кардіології та функціональної діагностики; Т.А. Алексєєва, Інститут металофізики ім. В.Г. Курдюмова НАНУ, відділ медичного матеріалознавства

Версія для друку

У 1986 р. в Тулузі Жаком Пуелем було імплантовано перший коронарний стент, що породило нову проблему ендоваскулярної хірургії - тромбоз стенту (ТС), частота якого до появи та розробки подвійної антиагрегантної терапії досягала 9%.

Навіщо потрібна подвійна антитромбоцитарна терапія у профілактиці тромбозів після стентування?

Тромбоз стенту розвивається найчастіше протягом першого місяця після стентування і зазвичай закінчується Q-інфарктом міокарда (ІМ) або смертю пацієнта. З поступовим удосконаленням технології імплантації стенту та обов'язковим прийомом подвійної антиагрегантної терапії (аспірин + тієнопіридин) протягом 1 місяця, з подальшим продовженням прийому аспірину без обмежень за часом частота розвитку ТС знизилася до прийнятного 1%. З урахуванням важливості прийому аспірину, у разі відомої алергії на нього під час черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) обов'язковим є застосування антагоністів IIb/IIIa рецепторів. Існують також різні протоколи десенсибілізації до АСК, що дозволяють подолати алергічні реакції.

Якщо необхідність прийому аспірину під час і після проведення ЧКВ не викликає сумніву, то доза, яка забезпечує оптимальне співвідношення ефективності/безпеки, остаточно не встановлена. Вже в дозі 30 мг на добу аспірин інгібує продукцію тромбоксану А2, що є основним механізмом зниження частоти розвитку тромботичних ускладнень. Таким чином, доза, що використовується в клінічній практиці, 75 мг на добу забезпечує практично максимальну фармакодинамічну дію. Згідно з останніми рекомендаціями американських експертів (AHA/ACC/SCAI, 2007 р.), під час проведення процедури прийом аспірину є обов'язковим, проте його доза та тривалість прийому залежать як від типу стенту, так і від ризику кровотечі у даного хворого. Тривалість прийому клопідогрелю також залежить від двох зазначених факторів.

З урахуванням важливості подвійної антиагрегантної терапії рекомендується відкласти елективні операції до закінчення прийому клопідогрелю. У разі неможливості відкласти операцію рекомендується продовжити терапію аспірином у всіх можливих випадках, а прийом клопідогрелю відновити якнайшвидше.

Останнім часом у зв'язку з появою даних, що вказують на можливе збільшення частоти розвитку пізніх тромбозів після імплантації drug-eluting стентів, особлива увага приділяється антиагрегантній терапії. Найбільш частою причиною відміни препарату є розвиток різноманітних шлунково-кишкових розладів внаслідок подразнюючого впливу аспірину на слизову оболонку шлунка, які можуть проявлятися відчуттям дискомфорту в ділянці живота, печією, нудотою тощо. Тривалий, без обмеження часу прийом аспірину пред'являє підвищені вимоги до переносимості препарату. Це питання можна вирішити за допомогою більш безпечних форм. Невсмоктуються антациди часто застосовують при лікуванні виразкової хвороби.

Що станеться з хворим, якщо він перестане приймати подвійну антитромбоцитарну терапію?

Припинення прийому антиагрегантів є важливим фактором розвитку пізніх тромбозів у хворих з голим стентом (ГМС). В одному дослідженні, яке проводилося серед пацієнтів з ангіографічно документованим пізнім ТЗ, у жодного хворого, який продовжував прийом подвійної антиагрегантної терапії, тромбоз не розвинувся. В іншому 9-місячному дослідженні, де було зареєстровано 14 підгострих та 15 пізніх тромбозів, найважливішим фактором ризику розвитку зазначених подій було передчасне припинення прийому антиагрегантів, що підвищувало ризик розвитку тромбозу у 90 разів. Передчасне припинення прийому подвійної антитромбоцитарної терапії також виявилося значним фактором ризику підгострого та пізнього тромбозу в регістрі пацієнтів, яким було імплантовано drug-eluting стент у місці біфуркації судини, - підвищення ризику в 17 разів.

При аналізі великого регістру з 4666 пацієнтів, яким проводилося стентування в одному зі шпиталів США, Eisenstein продемонстрував, що тривалий прийом тієнопіридинів не впливає у пацієнтів з ГМС на частоту смерті та ІМ. Однак у пацієнтів з імплантованими drug-eluting стентами прийом клопідогрелю більше 6 та 12 місяців привів до значного зниження як смерті, так і комбінованої точки смерть/ІМ.

Крім того, незважаючи на прийом подвійної терапії, частина пацієнтів достатнього антиагрегантного ефекту не спостерігається внаслідок неадекватної дози, лікарської взаємодії, відмінності в ефекті препарату на рецепторному рівні, збільшення вкладу інших шляхів активації тромбоцитів. У деяких дослідженнях було продемонстровано важливий внесок у патогенез ТС резистентності до клопідогрелю.

Розвиток резистентності до аспірину та клопідогрелю. Що робити?

У групі хворих, яким проводилося планове ЧКВ (75% використовувалися drug-eluting стенти), підвищена агрегація тромбоцитів до процедури стентування призводила до збільшення частоти ішемічних подій протягом наступних 12 місяців. При цьому досить часто зустрічається комбінована резистентність до аспірину та клопідогрелю. У аспірин-резистентних осіб у 47,4% випадків відзначалася також резистентність до клопідогрелю. Це може бути причиною розвитку ТС, незважаючи на прийом антиагрегантної терапії. В одному з досліджень у 14 з 61 пацієнта (23%) пізній ТЗ розвинувся, незважаючи на прийом подвійної антиагрегантної терапії, тоді як тільки 26% (16 пацієнтів) не отримували антиагрегантів на момент розвитку пізнього МС. У 31 пацієнта пізній ТЗ розвинувся на фоні прийому аспірину і у переважної більшості (97%) відбувся після закінчення рекомендованого терміну прийому клопідогрелю.

За даними дослідження CHARISMA, триваліша подвійна антиагрегантна терапія не призводить до зниження ішемічних подій серед хворих з атеротромбозом та осіб з факторами ризику його розвитку. Така терапія супроводжувалася підвищеним ризиком кровотеч. У дослідженні CREDO, куди включалися пацієнти з плановим ЧКВ та використанням ГМС, різниці по комбінованій кінцевій точці смерть/ІМ між групами клопідогрелю та плацебо (усі отримували аспірин) у тимчасовому проміжку 1 та 6 місяців відзначено не було. Таким чином, питання про триваліший прийом клопідогрелю після ЧКВ, ніж рекомендується в даний час, залишається відкритим. Одним із можливих шляхів подолання пізніх ТЗ є використання більш потужних, ніж клопідогрель, інгібіторів агрегації тромбоцитів, наприклад прасугрелю.

У дослідженні TRITON-TIMI 38 у загальній популяції 13 608 хворих на гострий коронарний синдром (ОКС) помірного та високого ризику застосування прасугрелю призвело до більш значного зниження ризику ішемічних подій порівняно з клопідогрелем, хоча й супроводжувалося збільшенням ризику кровотеч. Окремо було проаналізовано 12 844 пацієнти, яким під час дослідження проводилося стентування. У тому числі 5743 пацієнтам було імплантовано drug-eluting стент, а 6461 пацієнта використовувалися лише ГМС. На тлі прасугрелю знизилася частота розвитку серцево-судинних ускладнень, нефатального ІМ, гострих порушень мозкового кровообігу у хворих на ГКС при імплантації як ГМС, так і drug-eluting стентів. Застосування прасугрелю знизило також частоту розвитку певного ТЗ за класифікацією ARC незалежно від типу стенту, проте при цьому відзначався частіший розвиток кровотеч.

Ефекти клопідогрелю при стентуванні металевим стентом та стентами з покриттям. В чому різниця?

Клопідогрель звернув на себе пильну увагу лікарів після його тривалого застосування у пацієнтів із імплантованими drug-eluting стентами. При встановленні стентів, покритих антипроліферативними препаратами, рекомендується пролонгований прийом подвійної антитромбоцитарної терапії. Зокрема, при стентуванні протезами, що виділяють сиролімус, тривалість прийому клопідогрелю повинна становити не менше 3 місяців після імплантації стентів, покритих паклітакселем, — не менше 6 місяців. Однак у ряді нещодавно проведених обсерваційних досліджень показано, що навіть такі режими терапії можуть бути недостатніми для запобігання пізнім тромбозам.

Група американських учених із Центру серця Дюка (Duke Heart Center) провела дослідження на популяції хворих, які послідовно надійшли до Центру для першого ЧКВ з використанням ГМС (з 2001 р. по 31 липня 2005 р.) або drug-eluting стентів (з 1 квітня 2003 р.). м. по 31 липня 2005 р.).

З дослідження були виключені пацієнти з вродженими вадами серця, помірними та важкими клапанними ураженнями, раніше виконаними ЧКВ та коронарним шунтуванням та зі значним (≥75 %) стенозом стовбура лівої коронарної артерії. Спостереження закінчилося 7 вересня 2006 р., таким чином склавши не менше 12 місяців для кожного учасника дослідження. Аналізували дві основні події — смертність і нефатальний ІМ, а також використання 2 препаратів — аспірину і клопідогрелю. Клінічні наслідки були затверджені центральним комітетом у разі смерті або ґрунтувалися на діагнозі лікаря у випадку ІМ. Використання антиагрегантів визначалося за опитуванням пацієнтів при контрольних візитах через 6, 12 та 24 місяці після проведення ЧКВ. Верифікація прихильності до антитромбоцитарної терапії не проводилась. При спостереженні використовувалися 2 часові точки: 6-місячне використання клопідогрелю (так/ні) та 12-місячне використання клопідогрелю (так/ні). Пацієнти, які не переносили коронарних подій протягом перших 6 місяців (смерті, ІМ та повторних реваскуляризацій), були поділені на 4 групи: 1) drug-eluting стент із прийомом клопідогрелю; 2) drug-eluting стент без прийому клопідогрелю; 3) «голий» стент із прийомом клопідогрелю; 4) «голий» стент без прийому клопідогрелю. Вихід у них простежили до 24 місяців спостереження. Подібний аналіз проведено у 4 аналогічних групах у хворих, які не мали коронарних подій протягом перших 12 місяців після ЧКВ.

З 4666 пацієнтів ГМС було імплантовано 3165, drug-eluting стенти - 1501 хворому. Через 6 місяців без ускладнень залишалося 3609 пацієнтів. Всі 4 групи були зіставні за віком, статтю та расовою приналежністю, але з невеликими відмінностями за частотою діабету, серцевою недостатністю, ІМ в анамнезі, рівнем доходу, частотою регулярного використання аспірину. Багатофакторний аналіз (пропорційна модель ризиків за Коксом) показав, що протягом наступних 2 років хворі з встановленими drug-eluting стентами при прийомі клопідогрелю (1-я група, n = 637) мали значно менший ризик клінічних подій, ніж пацієнти з такими ж стентами. без прийому клопідогрелю (2-я група, n = 579): відповідно 2 проти 5,3% - для смерті (відношення ризику [ОР] 2,43; р = 0,03) та 3,1 проти 7,2% - для комбінованої точки (ОР 1,93; р = 0,02) при сумісній частоті ІМ (1,3 проти 2,6%; р = 0,24). При порівнянні обох груп пацієнтів з ГМС (3-я група, n = 417, проти 4-ї групи, n = 1976), групи drug-eluting стентів з клопідогрелем та ГМС з клопідогрелем (1-я група проти 3-ї групи) відмінностей щодо клінічних результатів не відзначено. Лише при зіставленні групи drug-eluting стентів із клопідогрелем із групою ГМС із клопідогрелем виявлено статистично значущі відмінності на користь 1-ї групи щодо смертності (р = 0,01) та комбінованої точки (р = 0,02). Через 12 місяців після ЧКВ без ускладнень залишалося 2518 пацієнтів. Учасники всіх 4 груп були зіставні за статтю, віком, расою та соціоекономічним статусом. У багатофакторному аналізі хворі 1-ї групи (n = 252) знову мали менший ризик смертельного результату та комбінованої точки (смерть/ІМ), ніж хворі 2-ї групи (n = 276): відповідно 0 проти 3,5 % (р = 0,004) та 0 проти 4,5 % (р< 0,001), но уже с меньшим риском развития нефатального ИМ (0 против 1,0 %; р = 0,047). Вновь не обнаружено различий по клиническим исходам между 3-й (n = 346) и 4-й (n = 1644) группами. Однако между группой drug-eluting стентов с клопидогрелем и группой ГМС с клопидогрелем выявлено значимое преимущество в пользу первых по частоте смерти (0 против 3,3 %; р = 0,002) и комбинированного исхода (0 против 4,7 %; р < 0,001). Эффективность drug-eluting стентов с клопидогрелем в сравнении с ГМС без клопидогреля оставалась достоверной по всем клиническим точкам (для смертности — 0 против 2,7 %; для ИМ — 0 против 0,9 %; для точки смерть/ИМ — 0 против 3,6 %; все р < 0,001). Внесение поправки на использование аспирина не изменило основных результатов проведенного анализа .

Результати даного обсерваційного дослідження наводять на думку, що пацієнти з імплантованим drug-eluting стентом, які отримують тривалу терапію клопідогрелем, мають значно кращий довгостроковий прогноз, ніж такі ж пацієнти без тривалого прийому препарату. Дослідники вважають, що, ймовірно, всі хворі з встановленим drug-eluting стентом повинні приймати клопідогрель не менше 12 місяців після ЧКВ. У той же час ГМС можуть бути більш підходящим вибором для тих пацієнтів, які не здатні приймати клопідогрель настільки тривалий час. Вчені стверджують, що необхідно термінове проведення контрольованого рандомізованого дослідження для визначення оптимальної тривалості терапії клопідогрелем після ЧКВ з імплантацією drug-eluting стенту. У такому випробуванні автори пропонують протягом 3 років порівняти результати 3 груп учасників: із припиненням прийому клопідогрелю через 12, 24 та 36 місяців, що потребує включення приблизно 10 000 пацієнтів.

До питання про взаємодію клопідогрелю та статинів. Якою є роль ізоферменту цитохрому CYP3A4?

Майже всім пацієнтам після встановлення стента призначаються статини. Останнім часом у літературі широко обговорюється питання про можливу взаємодію клопідогрелю та аторвастатину на рівні CYP3A4 (рис. 1). Антиагрегант клопідогрель є проліками, які під дією CYP3А4 метаболізуються до активного 2-оксаклопідогрелю, що блокує АДФ-рецептори тромбоцитів. Причому доведено, що вища активність CYP3A4, тим більше виражений антиагрегантний ефект клопідогрелю . Так, пригнічення CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом) значно знижує антиагрегантну дію клопідогрелю при його застосуванні як у малих, так і у великих дозах.

Інгібітор ГМГ-КоА-редуктази аторвастатин також метаболізується під дією CYP3A4, але до неактивних метаболітів. Біотрансформації до неактивних метаболітів піддаються активні метаболіти ловастатину та симвастатину (b-гідроксикислоти). Вперше взаємодія аторвастатину та клопідогрелю описана у дослідженні Т. Clarke та співавт. in vitro, виконаному на мікросомах печінки; продемонстровано, що аторвастатин на 90% пригнічує біотрансформацію клопідогрелю до активного 2-оксаклопідогрелю. Автори пояснюють цей феномен існуванням «метаболічної» конкуренції між клопідогрелем та b-гідроксикислотним метаболітом аторвастатину за CYP3A4.

У той же час W. Lau та співавт. показали, що у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) після стентування коронарних судин аторвастатин значно зменшував антиагрегантну дію клопідогрелю. При цьому правастатин не давав такого ефекту.

У дослідженні Н. Neubauer та співавт. продемонстровано, що попереднє застосування статинів, що метаболізуються CYP3A4 (ловастатин, симвастатин і аторвастатин), у хворих на ІХС сприяє менш вираженому пригніченню АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів при застосуванні клопідогрелю в 1 добу.

Підгруповий аналіз того ж дослідження CREDO виявив відсутність відмінностей у впливі клопідогрелю на кінцеві точки в групі осіб, які отримують статини, метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, церивастатин), і в групі осіб, які отримують статини, не метаболізуються .

З 2004 р. розпочалася публікація серії робіт, що повністю спростовують існування взаємодії між аторвастатином та клопідогрелем. Так, J. Mitsios та співавт. не виявили відмінностей в антиагрегантній дії клопідогрелю при його тривалому застосуванні (5 тижнів) у хворих на ГКС, які приймають аторвастатин або правастатин (не метаболізується CYP3A4).

Аналогічні дані отримані і в дослідженнях М. Піорковського і співавт. і S. Smith та співавт. у хворих після стентування коронарних артерій, Р. Wenaweser та співавт. у хворих з ТС коронарних артерій, Y. Han у хворих з ГКС, яким проведено стентування коронарних судин. У дослідженні V. Serebruany порівнювався вплив клопідогрелю на функцію тромбоцитів (оцінювали 19 характеристик агрегометрії) у групах хворих із встановленими коронарними стентами, які приймають аторвастатин, приймають інші статини та не приймають статини. Виявилося, що у зазначених групах динаміка показників функції тромбоцитів на фоні лікування клопідогрелем не відрізнялася. О. Горчакова та співавт. показали відсутність відмінностей в антиагрегантній дії клопідогрелю у високій дозі 600 мг на добу у хворих перед стентуванням коронарних артерій, які приймають статини (аторвастатин, симвастатин) і не приймають таких. На цьому тлі несподіваними виглядають результати дослідження S. Gulec та співавт. . Автори вивчили вплив терапії клопідогрелем на ризик розвитку міонекрозів (за збільшенням рівня тропоніну Т вище 0,1 нг/мл) після проведення стентування коронарних судин у групах хворих, які отримують аторвастатин та симвастатин (114 осіб), правастатин та флувастатин (37 осіб) та не одержують статини (60 осіб). Виявилося, що міонекрози виникали у групі хворих, які отримують аторвастатин або симвастатин, частіше, ніж у хворих, які отримують правастатин або флувастатин (41,6 проти 8%; р = 0,004). У групі, яка не отримувала статини, частота міонекрозів також була вищою, ніж у хворих, які отримували правастатин або флувастатин (32,5 проти 8%; р = 0,001). Автори пов'язують наведені результати із взаємним «ослабленням» ефектів клопідогрелю та аторвастатину або симвастатину через конкуруючу взаємодію на рівні CYP3А4. Очевидно, клінічні наслідки цього феномену продемонстровано і у великому фармакоепідеміологічному дослідженні J. Brophy та співавт. в якому брали участь 2927 пацієнтів після стентування коронарних судин, 727 пацієнтів приймали клопідогрель та аторвастатин, а 2200 – клопідогрель без аторвастатину. Частота несприятливих серцево-судинних подій (ІМ, нестабільна стенокардія, раптова смерть, інсульт, потреба у повторній реваскуляризації) протягом 1 місяця після процедури була вищою у хворих, які отримували аторвастатин (4,54 %), порівняно з хворими, які не отримували його (3,09%). Однак частота несприятливих серцево-судинних подій протягом 6 місяців після процедури у хворих, які отримували та не отримували аторвастатин, не відрізнялася. Погруповий аналіз великого мультицентрового дослідження CHARISMA, в якому брали участь 15 603 пацієнти, також не виявив відмінностей у частоті несприятливих серцево-судинних подій протягом 28 місяців у пацієнтів, які отримували статини, що метаболізуються та не метаболізуються CYP3A4.

Таким чином, дані про взаємодію клопідогрелю та статинів, що метаболізуються CYP3A4, у тому числі аторвастатину, суперечливі. На наш погляд, негативні результати досліджень зовсім не означають, що подібні взаємодії не мають клінічного значення. Очевидно, взаємодія таки є, та її клінічні прояви залежить від різних чинників, включаючи змінну активність CYP3A4. В даний час В. Кукес та співавт. вивчають клінічне значення взаємодії клопідогрелю та аторвастатину у різних дозах (10; 20; 40 та 80 мг/добу) у хворих з нестабільною стенокардією, досліджуючи вплив аторвастатину на антиагрегантну дію клопідогрелю за динамікою показників індукованої агрегації тром. Активність CYP3A4 вони оцінюють по відношенню до 6b-гідроксикортизол/кортизол у сечі.

Необхідно провести серйозні дослідження за участю як терапевтичних, так і хірургічних підрозділів для вирішення питання про тривалий прийом клопідогрелю з розробкою методичної літератури, яка допоможе лікарям не допускати помилок у складних клінічних ситуаціях.

Список литературы / References

1. Бобров В.А. Лазаренко О.М. Сморжевський В.І. Нанотехнології в розробці та дослідженні нових тромборезистентних та антипроліферативних покриттів стентів для судин малого діаметра. - К. Видавничий Дім «Здоров'я України», 2007. - 164 с.

2. Windecker S. Meier B. Late coronary stent thrombosis // Circulation. - 2007. - Vol. 116 (17). - P. 1952-1965.

3. Moreno R. Fernandez C. Hernandez R. Drug-eluting stent thrombosis: Results from pooled analysis including 10 randomized studies // J. Am. Coll. Кардіол. - 2005. - 45. - P. 954-959.

4. Silberman S. Neukirch-Stoop C. Steg P.G. Швидка desensitization procedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary stenting // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - P. 509-510.

5. Patrono C. Rodriguez L.A.G. Landolfi R. та ін. Низький- dose aspirin for prevention atherothrombosis // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2373-2383.

6. Grines C.L. Bonow R.O. Casey D.E. Jr. та ін. Prevention premature discontinuation dual antiplatelet therapy in patients with coronaryartery stents: ascience advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation College of Physicians // J. Am. Coll. Кардіол. - 2007. - Vol. 49. - P. 734-739.

7. Smith Jr. John W. Hirshfeld, Jr. Alice K. Jacobs, Douglass A. Morrison, і David Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee, Spencer B. King, III, Sidney C. на Review New Evidence and Update the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on 2007 Сфокусований Update of ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention // J. Am. Coll. Кардіол. - 2008. - Vol. 51. - P. 172-209.

8. Jaffe R. Strauss B.H. Late and very late thrombosis of drug-eluting stents: evolving concepts and perspectives // J. Am. Coll. Кардіол. - 2007. - Vol. 50 (2). - P. 119-127.

9. Chieffo A. Aranzulla T.C. Colom-bo A. Drug eluting stents: focus on Cypher sirolimus-eluting coronary stents в дослідженні пацієнтів з bifurcation lesions // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3 (4). - P. 441-451.

10. Eisenstein E.L. Anstrom KJ. Kong D.F. та ін. Clopidogrel use and long-term clinic outcomes після drug-eluting stent implantation // JAMA. - 2007. - Vol. 297. - P. 159-168.

11. Gurbel P.A. DiChiara J. Tantry U.S. Antiplatelet therapy після implantation drug-eluting stents: duration, resistance, alternativas, and management of surgic patients // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 100 (8В). - P. 18M-25M.

12. Daemen J. Serruys P.W. Досить тривалий clopidogrel терапія не вдається звідти в пацієнтів з drug-eluting або bare-metal stents? // Nat. Clin. Pract.Cardiovasc. Med. - 2007. - Vol. 4 (6). - P. 302-303.

13. Bhatt D.L. Fox K.A. Hacke W. та ін. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone для prevention atherothrombotic events // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354 (16). - P. 1706-1717.

14. Steinhubl S.R. Зовнішньо і підтриманий двосторонній oral antiplatelet therapy дотримуючись рішучої коронарної intervention: randomized controlled trial // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2411-2420.

15. Wiviott S.D. Braunwald E. McCa-be C.H. та ін. TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel в пацієнтів з агресивними коронарів syndromes // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357 (20). - P. 2001-2021.

16. Cutlip D.E. Windecker S. Roxa-na M. Clinical End Points в Coronary Stent Trials A Case for Standardized Definitions // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 2344-2351.

17. Eisenstein E.L. Anstrom KJ. Kong D.F. та ін. Clopidogrel Use and Long-term Clinical Outcomes After Drug-Eluting Stent Implantation // JAMA. - 2007. - Vol. 297. Published online December 5, 2006.

18. Lau W.C. Gurbel P.A. Watkins P.B. та ін. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to phenomenon of clopidogrel resistance // Circulation. - 2004. - Vol. 109 (2). - P. 166-171.

19. Farid N.A. Payne C.D. Small D.S. та ін. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81 (5). - P. 735-741.

20. Clarke T.A. Waskell L.A. Метаболізм clopidogrel є каталізованим з людським cytochrome P450 3A і є inhibited atorvastatin // Drug Metab Dispos. - 2003. - Vol. 31 (1). - P. 53-59.

21. Lau W.C. Waskell L.A. Watkins P.B. та ін. Аtorvastatin зменшує здатність clopidogrel до inhibit platelet aggregation: Новий drug-drug interaction // Circulation. - 2003. - Vol. 107 (1). - P. 32-37.

22. Neubauer H. Gunesdogan B. Hanefeld C. та ін. Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on функція platelet — a flow cytometry study // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24 (19). - P. 1744-1749.

23. Saw J. Steinhubl S.R. Berger P.B. та ін. Clopidogrel для Reduction of Events Під час Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin клінічної interakce від вторинної аналітики randomized, placebo-контрольований clopidogrel trial // Circulation. - 2003. - Vol. 108 (8). - P. 921-924.

24. Mitsios J.V. Papathanasiou A.I. Rodis F.I. та ін. Atorvastatin не впливає на антіplatelet potency clopidogrel, коли це є сприятливим спільним для 5 років у пацієнтів з гострими коронними syndromes // Circulation. - 2004. - Vol. 109 (11). - P. 1335-1338.

25. Piorkowski M. Weikert U. Schwimmbeck P.L. та ін. ADP здатен міхурний дегрануляції в індивідуальних здоров'ях є скорочений з clopidogrel після того, як знижується з atorvastatin // Thromb Haemost. - 2004. Sep. - Vol. 92 (3). - Р. 614-620.

26. Saw J. Brennan D.M. Steinhubl S.R. та ін. З HARISMA Investigators. Лак evidence of clopidogrel-statin interaction в CHARISMA trial // J. Am. Coll. Кардіол. - 2007. - Vol. 50 (4). - P. 291-295.

27. Saw J. Steinhubl S.R. Berger P.B. та ін. Clopidogrel для Reduction of Events Під час Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin клінічної interakce від вторинної аналітики randomized, placebo-контрольований clopidogrel trial // Circulation. - 2003. - Vol. 08 (8). - P. 921-924.

28. Shakeri-Nejad K. Stahlmann R. Drug interactions протягом терапіі з трьома основними групами антимікробіальних agents // Expert Opin Pharmacother. - 2006. - Vol. 7 (6). - P. 639-651.

29. Smith S.M. Judge H.M. Peters G. та ін. Multiple antiplatelet effects of clopidogrel не може бути modulated за статевим типом в пацієнтів під ходом рішучої коронарної intervention // Platelets. - 2004. - Vol. 15 (8). - P. 465-474.

30. Wenaweser P. Windecker S. Billinger M. та ін. Ефект з atorvastatin і pravastatin на platelet inhibition aspirin and clopidogrel treatment in pacients with coronary stent thrombosis // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99 (3). - P. 353-356.

31. Чжоу S.F. Xue C.C. Yu X.Q. та ін. Metabolic activation herbal і dietary constituents і його клінічних і toxicological implications: update // Curr. Drug Metab. - 2007. - Vol. 8 (6). - P. 526-553.

32. Gorchakova O. von Beckerath N. Gawaz M. et al. Antiplatelet ефекти 600 мг loading dose clopidogrel не є вірогідним у пацієнтів отримувати atorvastatin або simvastatin для більш ніж 4 weeks prior to coronary artery stenting // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25 (21). - P. 1898-1902.

33. Gulec S. Ozdol C. Rahimov U. et al. Myonecrosis після elective percutaneous coronary intervention: ефект clopidogrel-statin interaction // J. Invasive Cardiol. - 2005. - Vol. 17 (11). - P. 589-593.

34. Brophy J.M. Babapulle M.N. Costa V. та ін. Пармакоепідеміологія вивчає взаємодію між atorvastatin і clopidogrel після значущої коронарної intervention // Am. Heart J. - 2006. - Vol. 152 (2). - P. 263-269.

35. Кукес В. Сичов Д. Раменська В. та ін. Оцінка активності CYP3A4 та проблема взаємодії клопідогрелю та аторвастатину у хворих з ішемічною хворобою серця // Лікар. - 2008. - № 3. - С. 13-19.

Транслюмінальна балонна ангіопластика (ТЛБАП) та стентування коронарних артерій або черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Підготовка до операції, техніка операції, рекомендації після операції

Як підготуватись до операції стентування коронарних артерій.

У випадках інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії операції стентування коронарних артерій проводяться в екстреному порядку. При стабільній ІХС вона запланована заздалегідь, даючи вам час підготуватися. Операція проводиться у рентген-операційній.

Загальні принципи включають:

У ніч перед операцією проводитися очищення кишківника.

Вранці скасування прийому ліків.

Особливу увагу слід приділити обов'язковому прийому наступних препаратів до операції:

Аспірин

Аспірин знижує частоту ішемічних ускладнень після ЧКВ. Мінімальна ефективна доза аспірину при ЧКВ точно не визначена, зазвичай рекомендується прийом емпірично підібраної дози 80-325 мг, як мінімум, за 2 години до втручання.

1. Всім пацієнтам до операції стентування коронарних артерій слід приймати аспірин у дозі 81-325 мг щодня.

2. Пацієнтам, які регулярно не приймають аспірин, слід призначити аспірин кишково-нерозчинну форму (ацетилсаліцилову кислоту) у дозі 325 мг, як мінімум, за 2 години до операції стентування коронарних артерій.

3. Після операції стентування коронарних артерій слід приймати аспірин невизначено довго (постійно)

Інгібітори P2Y12-рецепторів тромбоцитів: клопідогрель, празугрель, тикагрелор, тіклопідін.

Тиклопідін спочатку використовувався під час інтракоронарних втручань. Тиклопідин має багато серйозних побічних ефектів, включаючи шлунково-кишкові розлади (20%), шкірні висипання (4,8% - 15%), патологічні реакції з боку печінки та крові (виражена нейтропенія, тромбоцитопенічна пурпура), тому в більшості випадків рекомендується. клопідогрелю.

Клопідогрель в дозі, що насичує 600 мг до операції з переходом на підтримуючу дозу після операції 75 мг щодня протягом 1 року. Для досягнення максимуму антитромбоцитарного ефекту слід призначити клопідогрель, як мінімум, за 72 години до процедури.

Інгібітори P2Y12-рецепторів тромбоцитів. Рекомендації Європейського товариства кардіологів, 2013р. Клас доказу I.

1. Всім пацієнтам до операції стентування коронарних артерій слід прийняти дозу, що насичує, препаратів групи інгібіторів P2Y12-рецепторів тромбоцитів:

а. Клопідогрель 600 мг (як при гострому коронарному синдромі, так і при стабільній ІХС);

б. Празугрель 60мг (при гострому коронарному синдромі);

в. Тикагрелор 180мг (при гострому коронарному синдромі).

2. Пацієнтам після фібринолітичної терапії до операції стентування коронарних артерій слід прийняти насичувальне дозування клопідогрелю:

а. менше 24 годин від фібринолітичної терапії – 300 мг;

б. 24 години та більше від фібринолітичної терапії – 600мг.

3. Після операції стентування коронарних артерій препарати групи інгібіторів P2Y12-рецепторів тромбоцитів слід приймати за такими схемами:

а. пацієнтам, яким імплантовані стенти (металеві або стенти з лікарським покриттям) під час ЧКВ при ГКС, рекомендований прийом препаратів, як мінімум, 12 місяців. Дозування клопідогрелю – 75мг на день, празугрель – 10мг на день, тикагрелору 90мг 2 рази на день.

б. пацієнтам, яким імплантовані стенти з лікарським покриттям при стабільній ІХС, слід приймати клопідогрель 75 мг на день, як мінімум, 12 місяців, за відсутності високого ризику кровотечі.

в. пацієнтам, яким імплантовані металеві стенти при стабільній ІХС, слід приймати клопідогрель 75 мг на день, як мінімум, 1 місяць, оптимально – 12 місяців.

Подвійна антиагрегантна терапія

Застосування антитромбоцитарної терапії у пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних захворювань зменшує можливість їх виникнення на 25%. На даний час ціла низка великих рандомізованих досліджень продемонструвала, що комбінації двох препаратів з різними механізмами дії – аспірину та клопідогрелю – зменшує ризик ішемічних подій при порівняній безпеці. Найбільші переваги подвійної антитромбоцитарної терапії виявилися у хворих з ГКС (зниження ризику серцево-судинних подій: повторного інфаркту міокарда, інсульту, смерті) та після операцій стентування коронарних артерій (знижує ризик тромбозу стенту та рестенозу всередині стенту). Одне з найчастіших побічних ефектів, у 1,7% випадків, подвійної антитромбоцитарної терапії – геморрагічні ускладнення (кровотечі): шлунково-кишкові, черепно-мозкові, кровотечі з місця пункції.

Пацієнти повинні бути інформовані про необхідність та ризики подвійної антиагрегантної терапії перед операцією стентування коронарних артерій, особливо при імплантації стентів із лікарським покриттям. Якщо пацієнти не розташовані або не в змозі дотримуватись рекомендованої тривалості подвійну антиагрегантну терапію слід розглянути альтернативні методи лікування (АКШ або медикаментозна терапія з модифікацією факторів ризику).

Статини або холестерин-знижувальні препарати.

Лікування статинами після операції призводить до зниження частоти всіх серцево-судинних ускладнень та загальної смертності на 30%. Мета – досягнення цільового рівня загального холестерину – 4,6ммоль/л та ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ)

Балонна ангіопластика та стентування коронарних артерій

Коронарна ангіопластика– ендоваскулярна операція, спрямована на ліквідацію стенозу в коронарній артерії та відновлення у ній кровотоку.

Лікарі називають цю процедуру «чресшкірною транслюмінальною балонною ангіопластикою». що означає:

1. Черезшкірна – операція здійснюється шляхом проколу шкіри та катетеризації судин.
2. Транслюмінальна – не потрібно розрізу та відритого хірургічного втручання.
3. Балонна - кровотік відновлюється за допомогою роздування балона, що знаходиться на кінці катетера.
4. Ангіопластика – усувається стеноз, обтурація, закупорка судини.

На сучасному етапі ангіопластика майже завжди супроводжується стентуванням – установкою у розширеній ділянці артерії металевого каркасу, трубчастої форми (стента). Стентування перешкоджає розвитку повторного стенозу коронарної артерії після балонної ангіопластики.

Балонна ангіопластика та стентування є новими та водночас ефективними методами лікування ішемічної хвороби серця.

Історія питання

У 1977 році стався справжній переворот в ендоваскулярній хірургії, який змінив усю стратегію лікування атеросклерозу та ІХС. Саме тоді швейцарський кардіолог Андреас Грюнтциг виконав першу коронарну ангіопластику, використавши балон, сконструйований ним же в домашніх умовах. З його подачі ангіопластика почала швидко поширюватись у всьому світі. І справді, кому не хочеться вилікуватися від ІХС без хірургічної операції?

Однак через деякий час з'ясувалося, що у половини прооперованих хворих уже на першому році відбувався рестеноз – повторне звуження судини. Тоді було запропоновано використовувати спеціальний металевий каркас, який заважав би спаданню дилатованої артерії. У 1986 перше стентування майже одночасно виконали Сігвард у Лозанні (Швейцарія) та Пуель у Тулузі (Франція).

Сутність методу

Коронарна ангіопластика зі стентуванням належать до малоінвазивних втручань і є визнаною альтернативою медикаментозного та хірургічного лікування ІХС. Втручання проводиться у спеціально обладнаній операційній під контролем рентгеноскопічної техніки.

Суть методу полягає в усуненні облітерації та стенозу коронарної артерії за допомогою балончика, що роздмухується, що знаходиться на кінці катетера, який доставляється до судин серця через периферичну артерію (як правило, стегнову). Надалі, на місці дилатації судини встановлюється стент, що перешкоджає рестенозу коронарної артерії.

Стенти бувають різних розмірів та форм, що визначається місцем імплантації та діаметром судини. Вони можуть бути саморозправними або встановлюватися за допомогою балончика. В даний час краще використовувати стенти зі спеціальним лікарським або біосумісним покриттям. Звичайно, такі пристрої коштують дорожче, зате довше функціонують і рідше піддаються тромбозу.

Показання до ангіопластики та стентування

• Стабільна стенокардія напруги, що не піддається медикаментозній терапії.
• Гемодинамічно значущі стенози коронарних артерій навіть якщо вони протікають безсимптомно.
• Гострий інфаркт міокарда (як альтернатива тромболітичній терапії).
• Стенози венозних шунтів після АКШ.

Протипоказання

• Дифузна поразка коронарного русла.
• Гостра шлунково-кишкова кровотеча.
• Нещодавно перенесений інсульт.
• Гарячка та інфекційне захворювання.
• Виражена анемія.
• Тяжке системне чи психічне захворювання.
• Інтоксикація серцевими глікозидами.
• Наявність алергії на контрастну речовину.

Техніка операції

Перед оперативним втручанням, хворий має бути госпіталізований до стаціонару для проведення повного кардіологічного обстеження, включаючи фізикальні та лабораторно-інструментальні методи. Обов'язково проводиться коронарографія. Тільки вона може наочно показати локалізацію, протяжність та характер стенозу.

Перед операцією забороняється їсти та пити, скасовуються медикаментозні препарати, які хворий приймав раніше (можливо, не всі).

1. Місцева анестезія шкіри у сфері пункції.
2. Пункція стегнової артерії (найчастіше) та катетеризація серця.
3. Просування катетера до місця стенозу та балонна дилатація (розширення) коронарної артерії.
4. Встановлення стенту в ділатації.
5. Повторна коронарографія з метою оцінки результатів операції.
6. Видалення катетерів, накладення пов'язки, що давить, на місце пункції судини.

Після закінчення стентування хворий має ще деякий час перебувати у лікарні під цілодобовим наглядом лікарів. Першого дня призначається постільний режим. Ногу, де лежить пов'язка, необхідно тримати в горизонтальному положенні (не згинати) протягом 12-24 годин. На другу добу хворий може вставати, ходити, виконувати звичайну роботу, особливо не навантажуючись фізично. На 3–5 добу, якщо все гаразд, пацієнта виписують із рекомендаціями.

Переваги стентуванняперед хірургічною операцією (аортокоронарне шунтування):

• Мінімальний ризик виникнення ускладнень (менше 1% у великих медичних центрах).
• Найменша тривалість операції.
• Відносна дешевизна процедури.
• Виконання під місцевою анестезією.
• Відсутність необхідності використання штучного кровообігу і кардіоплегії.
• Можливість використовувати в екстрених ситуаціях і тим самим швидко відновити кровотік.
• Можливість застосування у тяжких хворих, які не здатні перенести складну операцію.
• Швидка реабілітація прооперованих хворих.
• Відсутність розрізів та післяопераційних рубців.

Незважаючи на вищеописані переваги, не слід вважати стентування панацеєю від ішемічної хвороби. Ні це не так. Як і будь-яке інвазивне втручання, даний метод має чіткі показання, протипоказання, недоліки і може призводити до різних ускладнень (кровотечі, артеріовенозні фістули, рестенози, алергічні реакції та інше).

Ангіопластику та стентування краще використовувати при поодиноких стенозах артерій серця. При звуженні ствола лівої коронарної артерії, багатосудинному ураженні, а також супутньому цукровому діабеті рекомендують аортокоронарне шунтування, у якого віддалені результати кращі.

Тривала антитромбоцитарна та антикоагулянтна терапія давно довела свої переваги у профілактиці тромботичних та тромбоемболічних ускладнень. Тисячі серцево-судинних хворих у всьому світі місяцями або навіть роками приймають антитромбоцитарні препарати або пероральні антикоагулянти – залежно від того, яка стратегія є кращою у конкретній клінічній ситуації.

Однак лікар нерідко повинен вирішувати складне завдання – як бути, якщо пацієнтові однаково показані і антитромбоцитарні засоби, і пероральний антикоагулянт? Чи можна додати до схеми лікування варфарин, якщо пацієнт вже приймає аспірин, клопідогрель або їх комбінацію? Чи забезпечить така всебічна антитромботична терапія додатковий захист чи буде невиправданою, чи навіть небезпечною у зв'язку із збільшенням ризику кровотеч?

Особи з поєднаною кардіоваскулярною патологією зустрічаються частіше, ніж з будь-яким окремим захворюванням. При цьому хворий може мати суворі показання як до тривалого прийому антикоагулянтів, так і до тривалої, якщо не постійної, антитромбоцитарної терапії (причому нерідко у вигляді комбінації двох різних препаратів). Іноді такі складні клінічні ситуації обумовлюються в поточних практичних посібниках, але частіше доводиться приймати рішення самостійно, зважуючи переваги та ризики такої досить агресивної антиагрегантної комбінації для даного хворого. Існуюча доказова база в цьому відношенні рясніє протиріччями та "сліпими плямами": багато досліджень вказують на значне зростання ризику геморагічних ускладнень при незначному збільшенні ефективності або відсутності переваг такої комбінації, однак є і більш оптимістичні дані.

Актуальність комбінованої антиагрегантної терапії (антитромбоцитарний препарат + антикоагулянт)

Практика спільного застосування антитромбоцитарних і антикоагулянтних препаратів досить поширена, будучи затребуваною різними категоріями хворих. Причому з кожним роком потреба у такій агресивній антиагрегантній стратегії ведення кардіологічних хворих зростає. За даними S.G. Johnson та ін. (2007), приблизно 4 з 10 американських пацієнтів, які приймають варфарин, отримують також антитромбоцитарні препарати (у більшості випадків це ацетилсаліцилова кислота (АСК), клопідогрель, дипіридамол або комбінація АСК з клопідогрелем або дипіридамолом). Особливо часто комбінування антитромбоцитарної терапії та варфарину зустрічається у хворих, які мають серцеву недостатність, ішемічну хворобу серця (ІХС), а також у перенесли інсульт або транзиторні ішемічні атаки (ТІА).

Найбільший метааналіз Antithrombotic Trialists Collaboration, що об'єднав результати 145 клінічних досліджень, показав, що застосування антитромбоцитарної терапії у пацієнтів високого ризику зменшує ризик серцево-судинних ускладнень на 25%. Особливо значні переваги антитромбоцитарної терапії відзначаються у пацієнтів, які перенесли гострий коронарний синдром (ОКС), а також у тих, кому було проведено втручання на коронарних артеріях, насамперед із встановленням стенту.

Крім того, на сьогоднішній день доведено, що для багатьох категорій серцево-судинних хворих високого ризику тривала антитромбоцитарна терапія є переважною у вигляді комбінації двох препаратів з різними механізмами дії. До теперішнього часу найбільш переконлива доказова база у комбінації АСК та клопідогрелю – ціла низка великих рандомізованих досліджень продемонструвала, що застосування такої комбінації ефективніше, ніж монотерапія АСК, клопідогрелем або будь-яким іншим антиагрегантом, зменшує ризик ішемічних подій за порівнянної безпеки (CURE, CREDO , CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2). Особливо вираженими переваги подвійної антитромбоцитарної терапії виявилися у хворих з ГКС, а також у пацієнтів після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) із встановленням коронарних стентів, тому тривале застосування комбінації АСК та клопідогрелю сьогодні є обов'язковою вимогою для пацієнтів, які перенесли ГКС (як і без нього), особливо у разі проведення ЧКВ.

Поряд з цим багато пацієнтів можуть потребувати також нетривалої або досить тривалої терапії пероральними антикоагулянтами: це стосується насамперед хворих на миготливу аритмію, осіб з клапанними вадами серця, механічними протезами клапанів серця, пристінковими тромбами лівого шлуночка, а також постінфарктних пацієнтів з високим ризиком тромб. Застосування варфарину у таких хворих достовірно та значно знижує ризик кардіоемболічного інсульту. Крім того, антикоагулянти показані у разі тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок та інших проявів венозного тромбоемболізму – на фоні прийому варфарину у таких пацієнтів суттєво зменшується ризик тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА).

Таким чином, для багатьох серцево-судинних хворих на більш менш тривалий термін виникає необхідність поєднання антитромбоцитарної терапії з пероральними антикоагулянтами. Особливо актуальним питання такого комбінування стало після нещодавніх оновлень практичних посібників, присвячених лікуванню ГКС. Відповідно до цих посібників були доведені вагомі переваги тривалої антитромбоцитарної терапії після операції коронарного стентування, і рекомендована тривалість прийому комбінації антитромбоцитарних препаратів (АСК та клопідогрелю) зросла до року у більшості хворих із встановленими стентами вінцевих судин. За потреби призначення варфарину на тлі такої подвійної антитромбоцитарної терапії виникає чимало сумнівів та питань.

Згідно з останнім оновленням керівництва Європейського товариства кардіологів (2008) у разі високого ризику тромбоемболічних подій пацієнти, які перенесли інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST, можуть отримувати пероральні антикоагулянти в комбінації з низькими дозами АСК (IIa, B), клопідогрем антитромбоцитарною терапією (АСК + клопідогрель) (IIb, C). Комбінація варфарину та АСК показана при високому ризику тромбоемболії; комбінація варфарину та подвійної антитромбоцитарної терапії – після перенесеного стентування, якщо при цьому є показання для прийому пероральних антикоагулянтів; комбінація варфарину і клопідогрелю – після перенесеного стентування, якщо при цьому є показання для пероральних антикоагулянтів, а також відзначається високий ризик кровотеч. Проте, які основні переваги та ризики такого лікування?

Проблема геморагічних ускладнень антиагрегантної терапії – одна з найсерйозніших ятрогенних проблем сучасної медицини. В останні роки з'являється все більше повідомлень про те, що геморагії, зумовлені прийомом антиагрегантів, є одними з найчастіших побічних ефектів лікарської терапії. Багато з таких геморагічних ускладнень дуже серйозні, ведуть до гострих порушень мозкового кровообігу, небезпечних шлунково-кишкових кровотеч, фатальних результатів. Тому закономірно, що агресивність антиагрегантної терапії, що зростає, особливо в ситуації комбінування декількох різних антитромботичних засобів, стає каменем спотикання.

Проте є підстави вважати, що після ретельного відбору пацієнтів для комбінованої антиагрегантної терапії використання комбінацій з максимальними перевагами за сукупним показником ефективність-безпека і за умови суворого контролю стану гемостазу користь такого лікування буде суттєво вищою за можливі ризики.

Доказова база

АСК + варфарин

Однією з перших великих робіт, присвячених вивченню комбінації АСК та варфарину, був метааналіз P. Loewen et al. (1998), який об'єднав дані 16 досліджень, які порівнювали цю комбінацію з монотерапією варфарином. У цьому метааналізі було показано, що тривалий прийом варфарину на тлі постійної терапії АСК повністю виправданий у пацієнтів із механічними протезами клапанів серця з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Крім того, така стратегія, за даними P. Loewen et al., також може використовуватися для первинної профілактики тромбоемболізму у осіб з високим ризиком розвитку ІХС, хоча в цьому випадку очікувані переваги невеликі. Однак автори не змогли підтвердити доцільність використання комбінації АСК і варфарину у хворих, що страждають на ІХС, миготливою аритмією, які перенесли ішемічний інсульт або операцію аортокоронарного шунтування, - у цих ситуаціях зростаючий ризик геморагічних ускладнень не міг компенсуватися перевагами такої комбінації щодо профілактики.

Низка подальших досліджень також продемонструвала, що комбінування тривалої антитромбоцитарної та антикоагулянтної терапії може суттєво збільшувати ризик розвитку геморагічних ускладнень.

У метааналізі RJ. Larson, E.S. Fisher (2004), що включив 9 великих досліджень, в яких порівнювалася терапія варфарином і комбінацією варфарину і АСК, були показані виразні переваги комбінування двох антиагрегантів у порівнянні з монотерапією варфарином (додаткове зменшення ризику тромбоемболічних подій та загальної смертності) у пацієнтів . Для інших категорій хворих, включених у цей метааналіз (які перенесли інфаркт міокарда або страждають на миготливу аритмію), таких переваг підтвердити не вдалося – отримані дані були суперечливими, а відмінності між групами часто не могли досягти статистично значущих величин.

За даними фармакоекономічного аналізу S.G. Johnson та ін. (2008), ризики, пов'язані з додаванням варфарину до антитромбоцитарних препаратів (АСК, клопідогрелю та/або дипіридамолу), переважували користь. Однак це дослідження було ретроспективним, нетривалим (6 місяців), і в ньому вивчалася вся популяція пацієнтів, які отримують комбінацію антиагрегантів, незалежно від вихідної патології та інших факторів, які могли вплинути на співвідношення користь/ризик.

У рандомізованому мультицентровому дослідженні WARIS II (M. Hurlen et al., 2002), в якому брали участь 3630 пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, комбінація АСК з варфарином у порівнянні з монотерапією АСК зумовила зниження частоти основних кардіоваскулярних подій (повторний смерть) - 15 vs 20% (p = 0,001). Однак при цьому в групі комбінованого лікування збільшувався і ризик геморагічних ускладнень (0,62 vs 0,17% для серйозних нефатальних геморагій, p<0,001).

У тому ж 2002 році завершилися ще два дослідження, які порівнювали різні стратегії антиагрегантної терапії у пацієнтів, які перенесли ГКС – ASPECT-2 (R.F. van Es et al., 2002) та APRICOT-2 (M.A. Brouwer et al., 2002). В обох дослідженнях було показано, що використання комбінації АСК з пероральним антикоагулянтом після ГКС значно зменшує ризик основних ішемічних подій та смерті порівняно з монотерапією АСК. При цьому ризик геморагічних ускладнень зростав ненабагато і переважно за рахунок невеликих безпечних геморагій. У дослідженні APRICOT-2 переваги комбінації виражалися у зменшенні ризику реоклюзії (15 vs 28% для TIMI ≤2, p<0,02; 9 vs 20% для TIMI 0-1, p<0,02), потребности в реваскуляризации (31 vs 13%, p<0,01), повторного инфаркта (8 vs 2%, p<0,05) и повышении выживаемости больных (86 vs 66%, p<0,01) на протяжении 3 мес после ОКС. В ASPECT-2 комбинация АСК и варфарина у пациентов, перенесших ОКС, привела к снижению частоты регистрации комбинированной конечной точки (инфаркт, инсульт или смерть) по сравнению с монотерапией АСК (5 vs 9%, p=0,03), хотя по сравнению с монотерапией варфарином достоверных различий не было.

Цікавими є результати метааналізу F. Dentali et al. (2007), який об'єднав результати десяти рандомізованих клінічних досліджень, які порівнюють комбінацію АСК та варфарину з монотерапією варфарином. За його результатами ризик тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів, які приймали комбінацію препаратів, був нижчим у порівнянні з групою монотерапії варфарином, проте ці переваги були обмежені підгрупою хворих на механічні протези клапанів серця. Для інших категорій пацієнтів (з миготливою аритмією або ІХС) не було відзначено відмінностей щодо ризику тромбоемболічних ускладнень та смертності. При цьому ризик серйозних геморагічних ускладнень у групі комбінованої терапії був вищим, ніж на фоні прийому одного варфарину. Переваги застосування комбінації АСК та варфарину перед монотерапією варфарином у хворих, які перенесли протезування серцевих клапанів, були раніше показані ще в одному метааналізі – J.C. Cappelleri та ін. (1995). За даними цих авторів, комбінація сприяла зниженню ризику тромбоемболічних ускладнень на 67% та загальної смертності – на 40%, хоч і було відзначено також підвищення ризику геморагічних подій.

Враховуючи дані цих та інших досліджень та метааналізів, були зроблені висновки про те, що комбінування АСК та варфарину переважно у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця.

У великому метааналіз F. Andreotti et al. (2006), що включив результати 5-річного спостереження за більш ніж 10 тис. хворих, які перенесли ГКС, комбінація АСК і перорального антикоагулянту (МНО 2-3) сприяла попередженню 3 серйозних кардіоваскулярних подій на 100 пацієнтів, але при цьому обумовлювала 1 серйозне на 100 пацієнтів (проти монотерапією АСК). У зв'язку з цим експерти Європейського товариства кардіологів зробили висновок про те, що комбінація АСК та перорального антикоагулянту може бути доцільною стратегією у осіб, які перенесли інфаркт із підйомом ST у разі високого ризику тромбоемболічних подій.

АСК + клопідогрель + варфарин

На жаль, на сьогоднішній день є мало доказових даних, які порівнюють переваги та ризики потрійної антиагрегантної терапії з іншими стратегіями (монотерапією АСК, клопідогрелем або варфарином, подвійною антитромбоцитарною терапією, комбінацією одного антитромбоцитарного препарату та варфарину). За даними A.J. Hermosillo та S.A. Spinler (2008), які виконали систематичний огляд наявної доказової бази з цього питання (з 1966 по березень 2008 р.), у базі даних Medline опубліковано всього 12 таких досліджень, причому тільки одне з них – рандомізоване (і при цьому відкрите). У 4 з цих 12 досліджень було показано переваги потрійної антиагрегантної терапії без клінічно значущого зростання ризику геморагічних ускладнень, проте решта 8 досліджень демонстрували збільшення ризику геморагій у 3-6 разів. У 6 із цих 12 досліджень вплив лікування на ішемічні події зовсім не аналізувався (вивчалася лише безпека).

Наприклад, у великому когортному ретроспективному дослідженні Y. Konstantino et al. (2006) застосування потрійної антиагрегантної терапії (АСК + тієнопіридин + варфарин) у хворих на ОКС високого ризику не призвело до збільшення смертності (ні до 30-ї доби після ГКС, ні через півроку) порівняно з подвійною антитромбоцитарною терапією (аспірин + тієнопіри) незважаючи на 4-кратне збільшення ризику геморагічних ускладнень у групі потрійної комбінації. Крім того, у групі подвійної терапії відзначалася тенденція до збільшення потреби хворих у реваскуляризації у перші 30 діб після ГКС. За результатами дослідження автори зробили висновок про те, що потрійна антиагрегантна терапія, якщо показані антитромбоцитарні препарати, і антикоагулянт, може бути виправданою у пацієнтів високого ризику, враховуючи відсутність відмінностей у рівні смертності.

Аналогічні висновки дозволили зробити результати дослідження A. Porter та ін. (2006) для пацієнтів, яким проводиться ЧКВ. На жаль, у цьому дослідженні не було групи контролю, проте наявні дані дали змогу судити про те, що переваги потрійної антиагрегантної терапії у таких хворих не супроводжуються суттєвим підвищенням ризику геморагічних ускладнень.

У дослідженні М.С. Nguyen та ін. (2007) додавання варфарину до антитромбоцитарних препаратів (АСК, клопідогрелю або їх комбінації) у пацієнтів з ГКС, що перенесли ЧКВ, не призвело до помітного зростання геморагічних ускладнень протягом 6 місяців спостереження, а у осіб з миготливою аритмією потрійна антиагуант щодо профілактики інсульту. Та ж група авторів у дослідженні, заснованому на post hoc аналізі даних дослідження EXTRACT-TIMI 25, у тому ж році показала, що потрійна антиагрегантна терапія може бути досить безпечною у хворих, які перенесли ГКС з підйомом сегмента ST, у тому числі після ЧКВ.

Зрештою, у недавньому дослідженні J. Ruiz-Nodar et al. (2008) було продемонстровано, що потрійна антиагрегантна терапія переважна у пацієнтів з миготливою аритмією, яким потрібне проведення ЧКВ, за умови вихідно низького ризику геморагічних ускладнень. Отримані результати свідчать про те, що додавання варфарину до подвійної антитромбоцитарної терапії (АСК + клопідогрель) у таких хворих достовірно зменшує як частоту комбінованої кінцевої точки (смерть, інфаркт, потребу в реваскуляризації), так і загальну смертність, при цьому ризик серйозних геморагіч. такої потрійної комбінації суттєво не зростав. На сьогоднішній день це найбільше дослідження, що вивчало вплив потрійної антиагрегантної терапії як на тромбоемболічні події, так і на геморагічні ускладнення.

Однак у більшості досліджень додавання варфарину до подвійної антитромбоцитарної терапії (АСК + тієнопіридин) було асоційовано зі значним підвищенням ризику геморагічних ускладнень – у 3-6 разів. Переваги такої агресивної антиагрегантної комбінації перед подвійною антитромбоцитарною терапією за даними різних досліджень суперечливі – вони або відсутні, або не такі значні, щоб можна було знехтувати зростаючим ризиком геморагій.

Так було в популяційному дослідженні K. Buresly et al. (2005) було проаналізовано дані більш ніж 20 тис. літніх хворих, які перенесли інфаркт міокарда. При цьому автори порівняли ризик розвитку геморагічних ускладнень у тих, хто приймав АСК, варфарин, АСК + тієнопіридин, АСК + варфарин або АСК + тієнопіридин + варфарин. Виявилося, що ризик геморагій на фоні прийому комбінованої терапії дещо зростав, проте загалом залишався невисоким. Якщо в групі монотерапії АСК ризик геморагічних ускладнень, які вимагали госпіталізації, становив 0,03 випадки на пацієнто-рік, то в групі комбінації АСК та тієнопіридину він досягав 0,07, у групі комбінації АСК та варфарину – 0,08, у групі потрійний антиагрег терапії – 0,09 (1 із 141 пацієнта).

У дослідженні Z. Khurram та ін. (2006) додавання варфарину до подвійної антитромбоцитарної терапії АСК та клопідогрелем у 5 разів збільшувало ризик геморагічних ускладнень у пацієнтів, які перенесли ЧКВ. Ще в одному невеликому дослідженні D. DeEugenio et al. (2007) у тієї ж категорії хворих було підтверджено, що додавання варфарину до подвійної антитромбоцитарної терапії є незалежним фактором ризику розвитку серйозних геморагічних ускладнень, у зв'язку з чим автори висловили думку про те, що стратегія потрійної антиагрегантної терапії у хворих з невисоким ризиком. швидше за все, не є доцільною. У дослідженні P.P. Karjalainen та ін. (2007) було проаналізовано різницю між різними стратегіями тривалої антиагрегантної терапії пацієнтів, які перенесли ЧКВ, – монотерапією АСК, клопідогрелем або варфарином, комбінаціями АСК + клопідогрель, АСК + варфарин, клопідогрель + варфарин, АСК + варфарин. Виявилося, що додавання варфарину не впливає на первинну кінцеву точку (смерть + інфаркт + потреба в реваскуляризації + тромбоз стенту на момент виписки зі стаціонару), проте пов'язане зі збільшенням ризику тромбоемболічних подій через рік прийому комбінації порівняно з режимами лікування без варфарину. При цьому ризик серйозних геморагічних ускладнень на тлі використання комбінацій, що містять варфарин, зростав у 3 рази. Автори зробили висновок про те, що довгостроковий прогноз у більшості пацієнтів, які приймають після ЧКВ варфариновмісні антиагрегантні комбінації, несприятливий, причому незалежно від характеру комбінації.

Єдиним рандомізованим проспективним дослідженням із порівнянням подвійної та потрійної антиагрегантної стратегій було WAVE (S. Anand et al., 2007). Для хворих з облітеруючим атеросклерозом артерій нижніх кінцівок, які перенесли ГКС або ЧКВ, автори також не виявили переваг від додавання варфарину до подвійної антитромбоцитарної терапії по впливу на основні тромбоемболічні події (інфаркт, інсульт, серцево-судинна смерть, негайного втручання). Поряд із цим потрійна антиагрегантна терапія обумовлювала значне підвищення ризику геморагічних ускладнень порівняно з подвійною антитромбоцитарною терапією.

Таким чином, доказових даних про можливості застосування потрійної антиагрегантної терапії на сьогоднішній день вкрай мало, отримані вони у різноманітних дослідженнях, у кожному з яких був ряд обмежень, і тому дуже суперечливі і не дають однозначної відповіді на питання про доцільність комбінування подвійної антитромбоцитарної терапії та варфарину . На підставі цих даних поки неможливо визначити найбільш прийнятні показання для такого агресивного антиагрегантного лікування, однак є підстави вважати, що, ймовірно, після проведення відповідних рандомізованих досліджень воно може бути визнано досить ефективним і безпечним для пацієнтів високого ризику тромбоемболічних ускладнень, наприклад, для миготливих осіб. аритмією та ГКС, особливо тим, кому показано ЧКВ. Однак схоже, що для більшості хворих з ГКС найбільш раціональним залишається використання подвійної антитромбоцитарної терапії – поряд зі збільшенням ефективності у профілактиці ішемічних подій така стратегія у хворих високого ризику не відбивається суттєво на частоті серйозних геморагічних ускладнень, на відміну від комбінацій, що містять варфарин.

В даний час є чіткі практичні рекомендації щодо застосування подвійної антитромбоцитарної терапії. Згідно з останніми оновленнями європейських та американських рекомендацій щодо ведення хворих з ГКС з підйомом сегмента ST і без нього, комбінація АСК та клопідогрелю є найбільш затребуваною у практиці ведення серцево-судинних пацієнтів, будучи показаною як при консервативній терапії ГКС (з тромболізисом або без нього). і у разі проведення ЧКВ. Залежно від клінічної ситуації подвійна антитромбоцитарна терапія може застосовуватися від 2 тижнів (у разі високого ризику геморагічних ускладнень) до 1 року; щодо більш тривалих термінів доказова база поки що не дає однозначних відповідей. Використання такої комбінації не показано у хворих, які перенесли інсульт або ТІА, – у цій ситуації більш переважними є монотерапія АСК або клопідогрелем або комбінація АСК та дипіридамолу модифікованого вивільнення.

Більш агресивна антиагрегантна терапія (антитромбоцитарні препарати + пероральний антикоагулянт) може бути виправданою у пацієнтів високого ризику тромбозів та тромбоемболічних подій. Насамперед це стосується осіб, які страждають на ІХС, які зазнали протезування клапанів серця або стентування коронарних артерій, а також перенесли інсульт або ТІА.

Згідно з висновками експертів, обережне використання комбінованої антиагрегантної терапії (варфарин з АСК, клопідогрелем або їх комбінацією) може бути рекомендовано у разі високого ризику тромбоемболізму та наявністю показань як для антитромбоцитарних препаратів, так і для пероральних антикоагулянтів (наприклад, при миготливому/ наявності тромбу в порожнинах лівих відділів серця в осіб, які перенесли ГКС або ЧКВ, у хворих з механічними протезами серцевих клапанів, особливо при підвищеному ризику тромбоемболізму, etc. Але при цьому обов'язково зазначається, що така терапія асоційована з підвищеним ризиком геморагічних ускладнень. Лікар повинен ретельно зважити користь та ризики такого лікування, перш ніж ухвалити рішення. У таких пацієнтів слід чітко утримувати міжнародне нормалізоване відношення на рівні 2,0-2,5 (переважно), 2,0-3,0 або 2,5-3,5 залежно від клінічної ситуації, а дози препаратів, що використовуються, повинні бути мінімальними . Подібні рекомендації даються в посібниках ACC/AHA з ведення хворих з ГКС з підйомом сегмента ST (2007) і без підйому сегмента ST (2007), керівництві ACC/AHA/SCAI з ЧКВ (2007), керівництві ESC з ведення хворих з ГКС без підйому ST (2007) та інших рекомендаційних документів міжнародного значення. Особливих пересторог при цьому повинні дотримуватися щодо літніх хворих та осіб з факторами ризику геморагічних ускладнень.

Зокрема, у керівництві Європейського товариства кардіологів з ведення хворих на ІМ з підйомом сегмента ST (2008) зазначається, що у зв'язку з відсутністю доказових даних, отриманих у проспективних рандомізованих дослідженнях, на сьогоднішній день не можна дати чітких рекомендацій щодо показань до застосування потрійної антиагрегантної терапії. але вважають, що її доцільність слід розглянути у пацієнтів, які перенесли стентування коронарних артерій з приводу ІМ з підйомом сегмента ST і одночасно мають показання до пероральної антикоагуляції (наприклад, миготлива аритмія). При високому ризику геморагічних ускладнень у таких пацієнтів краще використовувати тільки пероральний антикоагулянт з коротким курсом антитромбоцитарної терапії одним клопідогрелем.

Крім того, багато фахівців відзначають, що рівень геморагічних ускладнень на фоні прийому варфарину (у комбінації з антитромбоцитарними препаратами або без них) багато в чому залежить від ефективності роботи системи нагляду за хворими, які тривало приймають цей антикоагулянт, і мінімальний при налагодженій службі антикоагулянтних клінік. моніторинг стану гемостазу. Тому майбутні дослідження, присвячені цьому питанню, повинні враховувати також інтенсивність такого моніторингу та жорсткість контролю гемостазу у хворих, які приймають варфарин на додаток до антитромбоцитарних препаратів.

Література:

1. Hermosillo AJ, Spinler S.A. Aspirin, Clopidogrel, і Warfarin: Чи є Combination Appropriate and Effective або Inappropriate and Too Dangerous? Ann Pharmacother 2008; 42 (6): 790-805.

2. Джонсон S.G. Відомі знання і відомі unknowns: Risks поєднані з комбінацією антитромботичної терапіі. Thromb Res 2008; 29.

3. Johnson S.G., Witt D.M., Eddy TR., Delate T. Warfarin і антиplatelet комбінація використовує серед комерційно незважаних пацієнтів, що рухаються в anticoagulation management service. Chest 2007; 131 (5): 1500-7.

4. Johnson S.G., Rogers K., Delate T., Witt D.M. Outcomes Associated With Combined Antiplatelet і Anticoagulant Therapy. Chest 2008; 133 (4): 948-954.

5. Buresly K., Eisenberg M.J., Zhang X., Pilote L. Bleeding complications поєднані з комбінаціями аспірину, thienopyridine derivatives, і warfarin в хворих пацієнтів, що оголюють м'якокардіал infarction. Arch Intern Med 2005; 11; 165 (7): 784-9.

6. Jennings L.K., Saucedo J.F. Antiplatelet і anticoagulant agents: key differences в mechanisms of action, clinic application, and therapeutic benefit in patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol 2008; 23 (4): 302-8.

7. Arjomand H., Cohen M., Ezekowitz M.D. Комбінація антитромботичної терапіі з антиplatelet agentes і anticoagulants для пацієнтів з іншимикліротичним захворюванням. J Invasive Cardiol 2004; 16(5): 271-8.

8. Larson RJ, Fisher E.S. Should Aspirin be Continued in Patients Started on Warfarin? A Systematic Review and Meta-analysis. J Gen Intern Med 2004; 19(8): 879-886.

9. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. та ін. Управління дисципліною myocardial infarction в пацієнтів, що становлять переважну ST-сегменту elevation: Позитивне завдання на управлінні ST-segment elevation acute myocardial infarction of European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.

Науково-практичний медичний журнал.

Що нового у Європейських рекомендаціях 2017 року щодо ДАТ? Изменения в Рекомендациях До 2017 Предварительная терапия ингибиторами P 2 Y 12 при плановом ЧКВ Свободное использование ИПП для уменьшения риска ЖК кровотечений Плановая операция, требующая отмены ингибитора P 2 Y 12 спустя 1 месяц Временная отмена терапии тикагрелором за 3 дня до плановой хирургической операции Новые рекомендации 2017 Розвиток кровотечі, що вимагає втручання лікаря, при проведенні ДАТ має підштовхнути до перегляду типу та тривалості ДАТ Рішення про тривалість ДАТ не є остаточним і має переглядатися в динаміці у міру проведення вихідної схеми ДАТ Припинення прийому інгібітору P 2 Y 12 через 6 місяців у пацієнта ОКС і ЧКВ та результатом за шкалою РRECISE-DAPT > 25 Двокомпонентна терапія як альтернатива трикомпонентної у випадку, коли геморагічний ризик перевищує ішемічний ризик Застосування ДАТ протягом 6 місяців у пацієнтів зі стабільною ІХС, лікованих за допомогою балона, покритого лікарським покриттям У пацієнтів які отримують ОАК, необхідно розглянути можливість відміни антитромбоцитарної терапії через 12 місяців. ST Рутинна оцінка функціональної активності тромбоцитів для коригування терапії Використання тикагрелору 60 мг 2 р/добу переважно інших інгібіторів P 2 Y 12 при продовженні ДАТ >12 місяців після ІМ Нові/переглянуті концепції Металевий стент і тривалість ДАТ Переключення між інгібіторами P за тривалістю ДАТ - Шкала PRECISE DAPT - Шкала DAPT Особливі профілі пацієнтів - Визначення технічно складного ЧКВ - Несприятливий профіль для терапії ОАК та АТТ - Гендерні фактори, що залежать від статі, та особливі популяції пацієнтів Тривалість ДАТ у пацієнтів без стентування - Консервати або операція на серці Антикоагулянтна терапія та ДАТ - Гострі та хронічні стани - Схеми призначення   III IIb I IIa ІПП – інгібітори протонної помпи, ОАК – пероральні антикоагулянти Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 2

Використання шкал ризику як підстави для прийняття рішення про тривалість антиагрегантної терапії Рекомендації Можна розглянути можливість використання шкал ризику, створених для оцінки переваг та ризиків різних варіантів тривалості ДАТ Клас Рівень доказовості IIb A Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Вибір інгібітору P 2 Y 12 та час початку терапії Рекомендації Пацієнтам з ГКС, за відсутності протипоказань, рекомендовано використання тикагрелору (навантажувальна доза 180 мг, підтримуюча доза – 90 мг 2 р/добу) на додаток до аспірину, незалежно від вихідної стратегії лікування, включаючи пацієнтів, які отримували лікування клопідогрелом (прийом якого слід припинити у разі початку терапії тикагрелором) У пацієнтів з ГКС та запланованим ЧКВ використання прасугрелу (навантажувальна доза 60 мг, добова доза 10 мг) на додаток до аспірину рекомендовано пацієнтам, які раніше не отримували терапію 2 Y 12, з ОКСбп. ST або ІМП. ST, вихідно ведених консервативно, але надалі мають показання до ЧКВ, або пацієнтам з ІМП. ST, яким потрібна негайна коронарографія, за умови відсутності високого ризику загрозливого для життя кровотечі або інших протипоказань Клас Рівень доказовості I B I Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Вибір інгібітора P 2 Y 12 та час початку терапії (продовження) Рекомендації Раннє початок терапії інгібітором P 2 Y 12 рекомендовано пацієнтам з відомою анатомією коронарного русла, і вже прийнятим рішенням про проведення ЧКВ, а також пацієнтам з ІМП. ST У пацієнтів з ОКСбп. ST та інвазивною тактикою ведення призначення тикагрелору (навантажувальна доза 180 мг, потім 90 мг 2 р/добу) або клопідогрелу (навантажувальна доза 600 мг, добова доза 75 мг) у разі, якщо застосування тикагрелору неможливе, слід розглянути відразу після підтвердження діа зі стабільною ІХС можна розглянути можливість проведення раннього початку терапії клопідогрелом у разі, якщо ймовірність ЧКВ велика Клас Рівень доказовості I А IIa C IIb C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Вибір інгібітора P 2 Y 12 і час початку терапії (продовження) Рекомендації Клопідогрел (навантажувальна доза 600 мг, добова доз 75 мг) на додаток до аспірину показаний пацієнтам зі стабільною ІХС, і запланованим проведенням імплантації коронарного стенту, та пацієнтам з ГКС можуть отримувати тикагрелор або прасугрел, включаючи тих, у кого раніше було діагностовано внутрішньочерепну кровотечу, або є показання до терапії ОАК У пацієнтів з ІМП. ST, яким проводиться тромболітична терапія, рекомендовано використання клопідогрелу (навантажувальна доза 300 мг – для пацієнтів не старше 75 років, добова доза 75 мг) на додаток до аспірину Клас Рівень доказів I А ОАК – пероральні антикоагулянти Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Вибір інгібітору P 2 Y 12 та час початку терапії (продовження) Рекомендації У пацієнтів зі стабільною ІХС та запланованим проведенням ЧКВ можна розглянути можливість призначення терапії тикагрелором або прасугрелом на додаток до аспірину замість клопідогрелу, беручи до уваги при цьому ішемічний ризик (наприклад, високий за шкалою SYNTAX, тромбоз стенту в анамнезі, розташування та кількість імплантованих стентів) та ризик кровотеч (наприклад, відповідно до шкали PRECISE-DAPT) Пацієнтам з ОКСбп. ST, у яких невідома анатомія коронарного русла, не рекомендується проводити терапію прасугрелом Клас Рівень доказів IIb C III B Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Заходи для мінімізації ймовірності кровотеч при проведенні подвійної антиагрегантної терапії Рекомендації При проведенні коронароангіографії та ЧКВ променевий доступ переважно доступу через стегнову артерію (за умови, що хірург має досвід проведення подібного роду процедур) Пацієнтам, які отримують ДАТ, 5 мг 0,00 мг Рекомендований прийом ІПП одночасно з ДАТ Не рекомендовано рутинну оцінку функціональної активності тромбоцитів з метою корекції антиагрегантної терапії до або після проведення планового стентування Клас Рівень доказовості I А I B III A ІПП – інгібітори протонної помпи, ДАТ – подвійна антиагрегантна терапія Valgimigli. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Переключення між пероральними інгібіторами P 2 Y 12 Клас Рівень доказовості У пацієнтів з ГКС, які раніше отримували клопідогрел, рекомендовано перемикання з клопідогрелу на тикагрелор невдовзі після надходження до стаціонару з використанням навантажувальної дози 180 мг, та незалежно від часу прийому та навантаження відсутність протипоказань до терапії тикагрелором I В Додаткове перемикання між пероральними інгібіторами P 2 Y 12 може бути розглянуте у разі розвитку небажаних ефектів/непереносимості препарату, відповідно до запропонованих алгоритмів IIb C Рекомендації Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм перемикання між пероральними інгібіторами P 2 Y 12 при гострих станах Клас рекомендацій IIb мг 0 і 18 ні До Нє м ег а ор вр ю ре іл від тву дог гр мо еспика іси їдш кло г 0 м а Тив 60 ем а не зи не НД рі ор до е л е пе л им пр ресл агр ог по тик іда аса зи оп 24 год до Кл рез днів че слі по не П пр зав ра ед іс шим г ст о о ре л в к лю т вр НД ще е під го мен 60 м п ог і Кл ре рим і д г че оплає не ози по ре їд ні сл з 2 я 4 ч огр не асел й а до о Н зи сл Д 6 п е п 00 розр їє мг ма гріла КЛОПІДОГРІЛ Клас рекомендацій I ГОСТРИЙ СТАН ЗАВЖДИ ПОТРІБНА НД Тикагрелор НД 180 мг ПРАСУГРІВ через 24 години після прийому останньої дози Пра0 а після прийому останньої дози тикагрелору НД – доза навантаження Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм перемикання між пероральними інгібіторами P 2 Y 12 при хронічних станах П Клас рекомендацій IIb г м 90 слі Д П пози ор асу до ел 4 ч а гр з 2 яд ка єрі осл огр г Ти д ч а п п пи 0 м а р / м 2 е кло 60 ем а пр НД і ор л епр ел ре сл агр ога по тик і години оп 24 До не ча л ю са ПД до пзи ос 10 кл ле мг Кл оп пр 1 р/ 1 р опід їд д ог ма пр /д ід ріє черо ла ма ез р п 24 ел пр осч П асле аса Д вуг дн п 75 ре їй осм ла д ле г ози КЛОПІДОГРІВ ХРОНІЧНИЙ СТАН Тикагрелор ПД 90 мг 2 р/д ПРАСУГРІЛ НД – навантажувальна доза ПД – підтримуюча доза через 24 години після прийому останніх 24 години після останньої дози тикагрелора Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Тривалість подвійної антиагрегантної терапії у пацієнтів зі стабільною ІХС, які перенесли черезшкірне коронарне втручання Клас Рівень доказовості Пацієнтам зі стабільною ІХС, яким була проведена імплантація коронарного стенту, рекомендована ДАТ, що включає клопідогрін на додаток до а I А Незалежно від запланованої тривалості ДАТ, кращим варіантом терапії є стент з лікарським покриттям I А IIa B Рекомендації У випадку пацієнтів зі стабільною ІХС та високим ризиком кровотеч (наприклад, ризик за шкалою PRECISE-DAPT > 25) слід розглянути можливість проведення ДАТ у протягом 3 місяців* У пацієнтів зі стабільною ІХС, які отримали лікування за допомогою ангіопластики з використанням балона з введенням лікарського засобу, слід розглянути можливість проведення ДАТ протягом 6 місяців. коронарного стенту Endeavor Sprint, що виділяє зотаролімус, та режиму ДААТ протягом 3 місяців. Valgimigli M. та ін. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Тривалість подвійної антиагрегантної терапії у пацієнтів зі стабільною ІХС, які перенесли черезшкірне коронарне втручання (продовження) Рекомендації У пацієнтів зі стабільною ІХС, які отримали лікування за допомогою біодеградованого судинного каркасу, слід розглянути можливість проведення ДАТ протягом принаймні 1 ІХС з хорошою переносимістю ДАТ, без геморагічних ускладнень і які мають низький геморагічний, але високий ішемічний ризик, можна розглянути можливість продовження ДАТ із застосуванням клопідогрелу понад 6 місяців, але не більше 30 місяців. У пацієнтів зі стабільною ІХС, у яких 3-місячний курс ДАТ викликає побоювання з позиції безпеки, розглянути можливість проведення ДАТ протягом 1 місяця*. знижує ризики повторного втручання, інфаркту міокарда, а також непослідовно знижує ризик тромбозу стенту порівняно з непокритим металевим стентом за порівнянної тривалості ДААТ. Залишається незрозумілим, чи застосовні ці висновки до інших сучасних стентів, що виділяють ЛЗ. Valgimigli M. та ін. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Тривалість подвійної антиагрегантної терапії у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які перенесли черезшкірне коронарне втручання Рекомендації У пацієнтів з ГКС, які перенесли імплантацію коронарного стенту, рекомендовано проведення ДАТ протягом 12 місяців інгібітором P 2 Y 12 ризик кровотеч (наприклад, ризик за шкалою PRECISE-DAPT > 25) У пацієнтів з ГКС, які перенесли імплантацію коронарного стенту і мають високий ризик кровотеч (наприклад, ризик за шкалою PRECISE-DAPT > 25), слід розглянути можливість припинення терапії інгібітором P 2 Y 1 після 6 місяців застосування У пацієнтів з ГКС, які отримали лікування за допомогою біодеградованого судинного каркасу, слід розглянути можливість проведення ДАТ протягом щонайменше 12 місяців Клас Рівень доказовості I А IIa B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Тривалість подвійної антиагрегантної терапії у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які перенесли черезшкірне коронарне втручання (продовження) Клас Рівень доказовості У пацієнтів з ГКС, які мають гарну переносимість ДАТ без розвитку геморагічних ускладнень, можна розглянути можливість продовження ДАТ протягом більш ніж А пацієнтів з ІМ та високим ризиком ішемічних подій, які мають хорошу переносимість ДАТ без розвитку геморагічних ускладнень, тикагрелор у дозі 60 мг 2 р/добу на додаток до аспірину протягом більш ніж 12 місяців може бути кращим, ніж клопідогрел або прасугрел IIb B Рекомендації Valgimigli M. та ін. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм подвійний антиагрегантної Показання терапії (ДАТ) у для лікування пацієнтів, які перенесли черезшкірне Використання коренарного втручання Час 1 міс Черезшкірне коронарне втручання Стабільна ІХС ОКС Високий ризик кровотеч Ні 6 міс 3 міс ДАТ >12 міс ДАТ 3 міс А ацетилсаліцилова кислота С Клопідогрел Р Прасугрел Т Тикагрелор 6 міс Продовжити ДАТ > 6 міс 12 міс або 30 міс DES – стент з лікарським покриттям BMS – голометалевий стент DCB – балон, BRS каркас Продовжити ДАТ > 16

Алгоритм подвійної антиагрегантної терапії (ДАТ) для пацієнтів, які перенесли черезшкірне коронарне втручання. Черезшкірне коронарне втручання. міс ДАТ Р прасугрел Т тикагрелор DES – стент із лікарським покриттям, BMS – голометалевий стент, DCB – балон, покритий ЛЗ, BRS – біодеградований судинний каркас Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 17

Алгоритм подвійної антиагрегантної терапії (ДАТ) у пацієнтів, які перенесли черезшкірне коронарне втручання (продовження) 3 міс ДАТ 3 міс 12 міс ДАТ > 12 міс ДАТ Стабільна ІХС ОКС 6 міс Продовжити ДАТ 12 міс Продовжити ДАТ > 12 місяців у пацієнтів з перенесеним ІМ А ацетилсаліцилова кислота С клопідогрел Р прасугрел Т тикагрелор Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 18

Подвійна антиагрегантна терапія у пацієнтів зі стабільною або нестабільною ІХС, які перенесли операцію на серці Рекомендації Команді кардіологів рекомендується оцінювати ішемічний та геморагічний ризики у кожному конкретному випадку, і на підставі цієї інформації приймати рішення про час проведення КШ, а також стратегію антиагрегантної терапії. одержують аспірин, яким необхідне проведення планової операції на серці, рекомендується продовжити прийом аспірину в низькій добовій дозі протягом усього періодичного періоду. операції, як тільки це буде вважатися безпечним, так щоб ДАТ була продовжена до досягнення рекомендованої тривалості терапії. Клас. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Подвійна антиагрегантна терапія у пацієнтів зі стабільною або нестабільною ІХС, які перенесли операцію на серці (продовження) Рекомендації У випадку пацієнтів з ГКС (ОКСбп. ST або ІМп. ST), які отримували ДАТ, яким проводиться КШ та не потрібна довгострокова терапія ОАК, рекомендується відновити терапію інгібітором P 2 Y 12 після проведення операції, як тільки це буде вважатися безпечним, і продовжувати терапію до 12 місяців. після припинення терапії: принаймні на 3 дні після відміни тикагрелору, на 5 днів у разі клопідогрелу та на 7 днів при відміні прасугрелу -DAPT не менше 25), слід розглянути можливість припинення терапії інгібітором P 2 Y 12 після 6 місяців застосування Клас Рівень доказовості I З IIа В IIа C ОАК – пероральні антикоагулянти; Valgimigli M. та ін. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Подвійна антиагрегантна терапія у пацієнтів зі стабільною або нестабільною ІХС, які перенесли операцію на серці (продовження) Рекомендації Можна розглянути можливість оцінки функціональної активності тромбоцитів для ухвалення рішення про час проведення операції на серці у пацієнтів, які нещодавно отримували інгібітори P 2 Y 12 У випадку пацієнтів з ІМ та КШ в анамнезі та високим прогностичним ризиком ішемічних подій, які добре переносили ДАТ без геморагічних ускладнень, можна розглянути можливість проведення ДАТ довше 12 місяців, до тимчасової точки 36 місяців Клас Рівень доказовості IIb B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм подвійної антиагрегантної терапії (ДАТ) у пацієнтів з ГКС та запланованим проведенням коронарного шунтування Пацієнти з ГКС та запланованим КШ Високий ризик кровотеч Час від ініціації терапії Немає 1 міс або 3 міс 12 міс ДАТ Так я від ініціації терапії Тікагрелор 6 міс 12 міс 30 міс або Варіанти терапії, наведені в одному рядку, відсортовані в алфавітному порядку, якихось переваг немає, якщо окремо не зазначено інакше Продовжити ДАТ > 12 міс у пацієнтів з перенесеним ІМ Valgi . 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Тривалість подвійної антиагрегантної терапії у пацієнтів з гострим коронарним синдромом і консервативною тактикою ведення Рекомендації У пацієнтів з ГКС, які отримали тільки консервативне лікування, рекомендовано продовжити терапію інгібітором P 2 Y 12 (тікагрелор або клопідогрел) протягом 2 коли геморагічний ризик переважує потенційні переваги щодо зниження ризику ішемічних подій У пацієнтів з ГКС, які отримували консервативне лікування та мають високий ризик кровотеч (наприклад, ризик за шкалою PRECISE-DAPT > 25), слід розглянути можливість проведення ДАТ протягом принаймні 1 місяці Клас Рівень доказовості I А I B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Тривалість подвійної антиагрегантної терапії у пацієнтів з гострим коронарним синдромом та консервативною тактикою ведення (продовження) Клас Рівень доказовості У пацієнтів з попереднім інфарктом міокарда в анамнезі та високим ішемічним ризиком, які отримують лише медикаментозну терапію та переносять прийом ускладнень, може бути розглянута терапія тикагрелором 60 мгх2 р/день на додаток до аспірину в період більше 12 місяців до 36 місяців. може приймати тикагрелор, продовження терапії клопідогрелом на додаток до аспірину може бути розглянуто в період більше 12 місяців. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм подвійної антиагрегантної терапії (ДАТ) у пацієнтів з гострим коронарним синдромом та консервативною тактикою ведення Пацієнти з ГКС та консервативною тактикою ведення Високий ризик кровотеч Час від ініціації терапії 1 міс 3 міс Ні Так або >1 міс ДАТ 12 міс Тікагрелор Варіанти терапії, наведені в одному рядку, відсортовані в алфавітному порядку, якихось переваг немає, якщо окремо не зазначено інакше 6 міс 12 міс або 30 міс Продовжити ДАТ > 12 міс у пацієнтів з перенесеним ІМ Valgimigli M. et al. 2017 ESC Сфокусований update on dual antiplatelet therapy в Coronary Artery Disease, розробив в collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Європейські рекомендації щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST (2017) Представлена ​​лише інформація в рамках зареєстрованих у РФ показань

Антиагрегантна терапія у пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST та первинним ЧКВ Клас Рівень доказовості Аспірин (перорально або внутрішньовенно, у разі труднощів з ковтанням) повинен бути призначений якнайшвидше всім пацієнтам у відсутності протипоказань I В Подвійна антиагрегантна терапія (клопідогрел, якщо тикагрелор або прасугрел недоступні або протипоказані) рекомендована на 12 місяців, у разі відсутності підвищеного ризику кровотеч I А Рекомендації Ibanez B. et al. 2017 ESC Guidelines для управління акціями myocardial infarction в пацієнтів представництво з ST-segment elevation. Eur Heart J 2017 – doi: 10. 1093/eurheartj/ehx 393

Підтримуюча подвійна антиагрегантна терапія у пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендації Показана антиагрегантна терапія низькими дозами аспірину (75 -100 мг) У пацієнтів, які мають високий ризик тяжких геморагічних ускладнень, слід розглянути припинення терапії 2 пацієнтів з високим ішемічним ризиком*, які добре переносять ДАТ без геморагічних ускладнень, ДАТ у формі тикагрелору 60 мг 2 рази на день на додаток до аспірину може розглядатися на термін більше 12 місяців до 3 років Клас Рівень доказовості I A IIa В IIb B > 50 років і наявність принаймні однієї з додаткових чинників високого ішемічного ризику: вік 65 років; цукровий діабет, що потребує медикаментозної терапії; попередній ІМ; багатосудинне ураження коронарних артерій; хронічне порушення функції нирок, що визначалося на підставі значень розрахункового кліренсу креатиніну

На 26-30 серпня 2017р. у Барселоні (Іспанія) щорічному конгресі Європейського товариства кардіологів (ESC) вперше було представлено спеціальне оновлення позиції ESC щодо подвійної антиагрегантної терапії (ДААТ) при ішемічній хворобі серця. Цей документ був розроблений спільно з Європейською асоціацією кардіоторакальних хірургів (EACTS) та опублікований онлайн одночасно в журналі European Heart Journal та на веб-сайті ESC. ДААТ - це тема, що обговорюється, за якою є величезна кількість суперечливої ​​інформації. Це спричинило значні розбіжності серед практикуючих лікарів, особливо щодо оптимальної тривалості ДААТ після стентування коронарних артерій. При цьому ДААТ відноситься до найбільш інтенсивно досліджуваних тем у лікуванні серцево-судинних захворювань. Йде вивчення можливостей удосконалення стратегій інгібування P2Y1,2 рецепторів та оптимальної тривалості лікування.

Даний документ присвячений застосуванню ДААТ у пацієнтів з ІХС, при цьому до нього входять розділи, в яких розповідається про ДААТ після черезшкірних коронарних втручань (ЧКВ), ДААТ у контексті кардіохірургії, ДААТ у пацієнтів з гострими коронарними синдромами (ОКС), яких ведуть консервативно, ДААТ у пацієнтів із показаннями до оральних антикоагулянтів, планових екстракардіальних втручань у пацієнтів на ДААТ, а також ДААТ у особливих популяціях пацієнтів, наприклад, у жінок, пацієнтів із цукровим діабетом, та пацієнтів із кровотечами на фоні лікування.

ДААТ знижує ризики тромбозу стенту на будь-яких термінах після імплантації – від гострого до дуже пізнього, а також після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) або ЧКВ вона знижує частоту спонтанного ІМ. Ризик кровотеч у пацієнтів, які отримують ДААТ, пропорційний до її тривалості. Переваги тривалої ДААТ, особливо щодо смертності, залежать від попереднього анамнезу серцево-судинних захворювань (наприклад, наявність в анамнезі раніше перенесених ГКС/ІМ або стабільний перебіг ІХС). У новому документі ESC рекомендується використовувати прогностичні моделі для оцінки ризику кровотеч на тлі ДААТ, а також дотримуватися індивідуалізованого підходу, що ґрунтується на ризикі ішемічних та геморагічних подій у кожному конкретному випадку.

Найбільш спірним питанням сьогодні є необхідність продовженого використання ДААТ (більше 12 місяців) у пацієнтів з ГКС, яким було виконано ЧКВ. На думку авторів документа, це дуже непросте рішення, над яким слід неодноразово подумати, щоб досягти максимальної користі та звести ризики до мінімуму. У цій ситуації необхідно усвідомлювати, що ДААТ є схемою лікування пацієнта, а не стента, і можливо, що медичне співтовариство ще не до кінця адаптувалося до цієї парадигми. Робоча група ESC вважає, що тривалість ДААТ після ГКС за умовчанням повинна становити 12 місяців незалежно від обраної стратегії реваскуляризації (тобто лише медикаментозна терапія, ЧКВ або аорто-коронарне шунтування). У пацієнтів із високим ризиком кровотеч цей термін має бути скорочено до шести місяців. Продовження лікування більше 12 місяців може бути розглянуте у пацієнтів з ГКС, які добре переносили ДААТ і не мали геморагічних ускладнень.

У документі наголошується на тому, що наявність показань до короткострокової ДААТ не повинна більше розглядатися як обґрунтування для використання простих металевих стентів замість стентів з лікарським покриттям останніх поколінь. Тривалість ДААТ повинна визначатись співвідношенням ризику ішемічних подій та кровотеч у конкретного пацієнта, а не типом стенту.

Незалежно від типу використаного металевого стенту тривалість ДААТ у пацієнтів із стабільною ІХС має становити від одного до шести місяців залежно від ризику кровотеч. Більш тривала тривалість ДААТ можна розглядати у випадках, коли ішемічний ризик чітко перевищує ризик геморагічних ускладнень.

В даний час недостатньо даних, щоб рекомендувати ДААТ пацієнтам зі стабільною ІХС, у яких здійснюється реваскуляризація методом аорто-коронарного шунтування.

Приєднання ДААТ до оральних антикоагулянтів призводить до збільшення 2-3-кратного збільшення ризику геморагічних ускладнень. Тому у таких пацієнтів необхідно ще раз обміркувати необхідність антикоагуляції та продовжувати лікування лише за наявності переконливих показань, наприклад, фібриляції передсердь, механічних протезів клапанів серця або нещодавно перенесеного тромбозу глибоких вен чи тромбоемболії легеневої артерії. Залежно від співвідношення ризику ішемічних та геморагічних ускладнень потрійну терапію (ДААТ + оральний антикоагулянт) взагалі не слід призначати після виписки пацієнта зі стаціонару, або її тривалість не повинна перевищувати шість місяців.

Що стосується вибору конкретного інгібітору P2Y1,2-рецепторів, клопідогрел повинен використовуватися за умовчанням при проведенні ЧКВ пацієнтам зі стабільною ІХС, особам із показаннями до прийому оральних антикоагулянтів, а також пацієнтам з ГКС, які мають протипоказання до використання тикагрелору або прасугрелу. Навпаки, у пацієнтів з ГКС за відсутності протипоказань за умовчанням слід використовувати тикагрелор або прасугрел. Рішення про те, коли має починатися прийом інгібітору P2Y1,2, залежить як від конкретного препарату, так і від клінічної ситуації (стабільна ІХС або ГКС).

Тип і тривалість ДААТ не повинні відрізнятися у чоловіків і жінок, а також у пацієнтів з цукровим діабетом і без нього.

В даний час є чіткі практичні рекомендації щодо застосування подвійної антитромбоцитарної терапії. Згідно з останніми оновленнями європейських та американських рекомендацій щодо ведення хворих з ГКС з підйомом сегмента ST і без нього, комбінація АСК та клопідогрелю є найбільш затребуваною у практиці ведення серцево-судинних пацієнтів, будучи показаною як при консервативній терапії ГКС (з тромболізисом або без нього). і у разі проведення ЧКВ. Залежно від клінічної ситуації подвійна антитромбоцитарна терапія може застосовуватися від 2 тижнів (у разі високого ризику геморагічних ускладнень) до 1 року; щодо більш тривалих термінів доказова база поки що не дає однозначних відповідей. Використання такої комбінації не показано у хворих, які перенесли інсульт або ТІА, - в цій ситуації більш переважними є монотерапія АСК або клопідогрелем або комбінація АСК і дипіридамолу модифікованого вивільнення.

Більш агресивна антиагрегантна терапія (антитромбоцитарні препарати + пероральний антикоагулянт) може бути виправданою у пацієнтів високого ризику тромбозів та тромбоемболічних подій. Насамперед це стосується осіб, які страждають на ІХС, які зазнали протезування клапанів серця або стентування коронарних артерій, а також перенесли інсульт або ТІА.

Згідно з висновками експертів, обережне використання комбінованої антиагрегантної терапії (варфарин з АСК, клопідогрелем або їх комбінацією) може бути рекомендовано у разі високого ризику тромбоемболізму та наявністю показань як для антитромбоцитарних препаратів, так і для пероральних антикоагулянтів (наприклад, при миготливому/ наявності тромбу в порожнинах лівих відділів серця в осіб, які перенесли ГКС або ЧКВ, у хворих з механічними протезами серцевих клапанів, особливо при підвищеному ризику тромбоемболізму, etc. Але при цьому обов'язково зазначається, що така терапія асоційована з підвищеним ризиком геморагічних ускладнень. Лікар повинен ретельно зважити користь та ризики такого лікування, перш ніж ухвалити рішення. У таких пацієнтів слід чітко утримувати міжнародне нормалізоване відношення на рівні 2,0-2,5 (переважно), 2,0-3,0 або 2,5-3,5 залежно від клінічної ситуації, а дози препаратів, що використовуються, повинні бути мінімальними . Подібні рекомендації даються в посібниках ACC/AHA з ведення хворих з ГКС з підйомом сегмента ST (2007) і без підйому сегмента ST (2007), керівництві ACC/AHA/SCAI з ЧКВ (2007), керівництві ESC з ведення хворих з ГКС без підйому ST (2007) та інших рекомендаційних документів міжнародного значення. Особливих пересторог при цьому повинні дотримуватися щодо літніх хворих та осіб з факторами ризику геморагічних ускладнень.

Зокрема, у керівництві Європейського товариства кардіологів з ведення хворих на ІМ з підйомом сегмента ST (2008) зазначається, що у зв'язку з відсутністю доказових даних, отриманих у проспективних рандомізованих дослідженнях, на сьогоднішній день не можна дати чітких рекомендацій щодо показань до застосування потрійної антиагрегантної терапії. але вважають, що її доцільність слід розглянути у пацієнтів, які перенесли стентування коронарних артерій з приводу ІМ з підйомом сегмента ST і одночасно мають показання до пероральної антикоагуляції (наприклад, миготлива аритмія). При високому ризику геморагічних ускладнень у таких пацієнтів краще використовувати тільки пероральний антикоагулянт з коротким курсом антитромбоцитарної терапії одним клопідогрелем.

Крім того, багато фахівців відзначають, що рівень геморагічних ускладнень на фоні прийому варфарину (у комбінації з антитромбоцитарними препаратами або без них) багато в чому залежить від ефективності роботи системи нагляду за хворими, які тривало приймають цей антикоагулянт, і мінімальний при налагодженій службі антикоагулянтних клінік. моніторинг стану гемостазу. Тому майбутні дослідження, присвячені цьому питанню, повинні враховувати також інтенсивність такого моніторингу та жорсткість контролю гемостазу у хворих, які приймають варфарин на додаток до антитромбоцитарних препаратів.