?■ .: ...

1. Розвиток атеросклерозу та його ускладнень (ІХС, гострий інфаркт міокарда, мозковий інсульт, ремоделювання серця та судин, серцева недостатність, і, нарешті, смертельний результат) є послідовним ланцюгом подій, об'єднаних поняттям серцево-судинний континуум (СБК). Пусковим моментом ССК є низка захворювань та факторів, таких як артеріальна гіпертонія, порушення ліпідного та вуглеводного обміну, куріння та ін. (Т.зв., "Фактори ризику").

2. Вплив чинників ризику в розвитку ССК може здійснюватися з участю різних механізмів. Одним з найважливіших серед них є ендотеліальна дисфункція (ЕД). ЕД визначається як втрата ендотелією бар'єрних властивостей, здатності регулювати тонус і товщину судини, керувати процесами коагуляції та фібринолізу, надавати імунну та протизапальну дію. Глибинні механізми ЕД пов'язані зі зменшенням синтезу та посиленням розпаду N0 – універсального біологічного медіатора, що блокує вазоконстрикторні, проліферативні та агрегаційні ефекти, що провокуються факторами ризику. Ключову роль у порушеннях метаболізму N0 та розвитку ЕД грає гіперактивація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Посилення синтезу ангіотензину II на поверхні, ендотеліальних клітин призводить не тільки до зниження експресії N0, але і до прискорення проліферації ГМК (розвитку гіпертрофії судинної стінки – ГСС та лівого шлуночка ГЛЖ), до підвищення адгезивності та проникності судини та розвитку мікроангіопатії, посилення запального компонента реакції судинної стінки на вплив факторів ризику.

Втрата ендотелією бар'єрних якостей, посилення проникності стінки для багатих на холестерин ліпопротеїдів і макрофагів служить основою для розвитку атеросклеротичних змін (ліпідних плям, смужок, а потім і бляшок) в інтимі судини. Поступовий розвиток хронічного стенозуючого процесу в басейні коронарних артерій і подальша гібернація міокарда власними силами поступово призводять до ремоделювання серця. Цьому сприяють також енергоємні та гемодинамічні (через підвищення ОПСС) пов'язані, між собою ГСС та ГЛШ.

Істотне прискорення розвитку ССК відбувається на дестабілізації та розриві атеросклеротичної бляшки та формуванні на місці розриву тромбу. Клінічним виразом цієї ситуації є гострий коронарний синдром (ГКС) та ГІМ. (або ОНМК стосовно мозку). Головною причиною дестабілізації бляшки та розвитку ГКС є ЕД: розвиток запалення на ній поверхні, підвищення проникності ендотелію для макрофагів та формених елементів крові, посилення коагулюючих та ослаблення фібринолітичних властивостей крові.

Зменшення наслідків судинної катастрофи (ГІМ, ВНМК) та зменшення загибелі кардіоміоцитів (КМЦ) – головна мета наступного етапу ССК. Досягнення цієї мети стало можливим з появою медикаментозних та хірургічних методів усунення (попередження) стенозу. Найбільш ефективний і доступний з них -ангіопластика зі стентуванням судин мішені. Однак механічний вплив на судину та усунення стенозу, особливо в умовах ЕД, через деякий час нерідко провокує розвиток рестенозу, що може сприяти гнучкий ще більшій кількості КМЦ і посилювати перебіг основного захворювання. Те саме стосується реконструктивних операцій на судинах серця (мозку та ін.).

На наступному етапі ССК – при постінфарктному ремоделюванні серця відсутність захисної ролі судинного ендотелію призводить до швидкого розвитку клінічно вираженої серцевої недостатності та без відповідного лікування – до смерті. Проліферативні процеси в міокарді з переважанням фіброзу, відсутність резерву дилатації мікросудинного русла як наслідок, падіння скорочувальної здатності міокарда, особливо при навантаженні, прямий результат ЕД. Проявом ЕД на периферії у хворих на ХСН служить порушення мікроциркуляції-в поперечно-смугастій мускулатурі і пов'язані з нею зниження толерантності до навантажень, схильність до набряків, розвиток кахексії.

Центральна роль ЕД у розвитку ССК зумовлена ​​тим, що 90% компонентів РААС розташовані в тканинах: у серці, нирках, надниркових залозах, але головним чином на поверхні клітин судинного ендотелію. Тому гіперактивація РААС найбільше і швидше торкається саме судинного ендотелію. Знання механізмів та рушійної сили розвитку ССК озброює нас розумінням того, що оптимальним засобом профілактики та лікування захворювань ССК є в числі інших та заходи щодо усунення ЕД. Оскільки ключову роль розвитку ЕД грає гіперактивація в тканинної (ендотеліальної) РААС - найбільш ефективними препаратами будуть інгібітори АПФ. які мають максимально високу спорідненість до тканинних компонентів РААС. Засобом вибору серед інших АПФ є квінаприл (Аккупро), препарат з кращими показниками блокуючої активності тканинної РААС.

…"здоров'я людини визначається здоров'ям її судин".

Ендотелій – одношаровий пласт спеціалізованих клітин мезенхімного походження, що вистилають кровоносні, лімфатичні судини та порожнини серця.

Ендотеліальні клітини, що вистилають кровоносні судини, мають дивовижну здатністьзмінювати свою чисельність та розташування відповідно до локальних вимог. Майже всі тканини потребують кровопостачання, а воно своєю чергою залежить від ендотеліальних клітин. Ці клітини створюють здатну до гнучкої адаптації систему життєзабезпечення з розгалуженнями у всіх сферах тіла. Якби не ця здатність ендотеліальних клітин розширювати та відновлювати мережу кровоносних судин, зростання тканин та процеси загоєння були б неможливі.

Ендотеліальні клітини вистилають всю судинну систему - від серця до найдрібніших капілярів - і керують переходом речовин із тканин у кров та назад. Більше того, вивчення ембріонів показало, що самі артерії та вени розвиваються з простих малих судин, побудованих виключно з ендотеліальних клітин та базальної мембрани: сполучна тканина та гладка мускулатура там, де це потрібно, додаються пізніше під дією сигналів від ендотеліальних клітин.

У звичному людському свідомості виглядіендотелій є орган вагою 1,5-1,8 кг (порівняно з вагою, наприклад, печінки) або безперервний моношар ендотеліальних клітин довжиною 7 км, або займає площу футбольного поля, або шести тенісних кортів. Без цих просторових аналогій було б важко уявити, що тонка напівпроникна мембрана, що відокремлює кровотік від глибинних структур судини, безперервно виробляє величезну кількість найважливіших біологічно активних речовин, будучи таким чином гігантським паракринним органом, розподіленим по всій території людського організму.

Гістологія . Ендотелій у морфологічному відношенні нагадує одношаровий плоский епітелій і в спокійному стані є пластом, що складається з окремих клітин. За своєю формою ендотеліальні клітини мають вигляд дуже тонких платівок неправильної форми та різної довжини. Поряд із клітинами витягнутими, веретеноподібними часто можна бачити клітини із закругленими кінцями. У центральній частині ендотеліальної клітини розташоване ядро ​​овальної форми. Зазвичай більшість клітин має одне ядро. Крім того, зустрічаються клітини, які не мають ядра. Воно розпадається в протоплазмі подібно до того, як це має місце у еритроцитів. Ці без'ядерні клітини, безсумнівно, представляють відмираючі клітини, які закінчили свій життєвий цикл. У протоплазмі ендотеліальних клітин можна бачити всі типові включення (апарат Гольджі, хондріосоми, дрібні зерна ліпоїдів, іноді зернятка пігменту тощо). У момент скорочення в протоплазмі клітин часто з'являються найтонші фібрили, що утворюються в екзоплазматичному шарі і дуже нагадують міофібрили гладких м'язових клітин. З'єднання ендотеліальних клітин один з одним і утворення ними пласта послужили основою для зіставлення ендотелію судин зі справжнім епітелієм, що, однак, неправильно. Епітеліоїдне розташування клітин ендотелію зберігається тільки в нормальних умовах; при різних подразненнях клітини різко змінюють свій характер і набувають вигляду клітин, майже зовсім не відмінних від фібробластів. В епітеліоїдному стані тіла ендотеліальних клітин синцитіально пов'язані за допомогою коротких відростків, які часто бувають помітні в базальній частині клітин. На вільній поверхні вони, ймовірно, мають тонкий шар екзоплазми, що утворює покривні пластинки. Багато досліджень припускають, що між клітинами ендотелію виділяється особлива речовина, що цементує, яка і склеює клітини. За останні роки отримані цікаві дані, що дозволяють припустити, що легка проникність ендотеліальної стінки дрібних судин залежить від властивостей цієї речовини. Подібні вказівки дуже цінні, але вони потребують подальшого підтвердження. Вивчаючи долю і перетворення збудженого ендотелію, можна зробити висновок, що у різних судинах клітини ендотелію перебувають у різних етапах диференціювання. Так, ендотелій синусних капілярів кровотворних органів безпосередньо пов'язаний з навколишньою ретикулярною тканиною і за своїми здібностями до подальших перетворень не відрізняється помітно від клітин цієї останньої, - іншими словами, описуваний ендотелій мало диференційований і володіє деякими потенціями. Ендотелій великих судин складається, ймовірно, вже з клітин більш високоспеціалізованих, що втратили здатність до будь-яких перетворень, і тому його можна порівнювати з фіброцитами сполучної тканини.

Ендотелій - це не пасивний бар'єр між кров'ю і тканинами, а активний орган, дисфункція якого є обов'язковим компонентом патогенезу практично всіх серцево-судинних захворювань, включаючи атеросклероз, гіпертонію, ішемічну хворобу серця, хронічну серцеву недостатність, а також бере участь у запальних реакціях, , діабеті, тромбозі, сепсисі, зростанні злоякісних пухлин тощо.

Основні функції судинного ендотелію:
вивільнення вазоактивних агентів: оксид азоту (NO), ендотелін, ангіотензин I-AI (і, можливо, ангіотензин II-AII, простациклін, тромбоксан
перешкода коагуляції (зсідання крові) та участь у фібринолізисі- тромборезистентна поверхня ендотелію (однаковий заряд поверхні ендотелію і тромбоцитів перешкоджає "прилипання" - адгезії - тромбоцитів до стінки судини; також перешкоджає коагуляції утворення простацикліну, NO (природних дезагрегантів) та утворення t-PA (тканинного активатора плазми); поверхні клітин ендотелію тромбомодуліну - білка, здатного зв'язувати тромбін і гепариноподібні глікозаміноглікани
імунні функції- Подання антигенів імунокомпетентним клітинам; секреція інтерлейкіну-I (стимулятора T-лімфоцитів)
ферментативна активність- експресія на поверхні ендотеліальних клітин ангіотензинперетворюючого ферменту - АПФ (конверсія АІ в АІІ)
участь у регуляції росту гладком'язових клітинза допомогою секреції ендотеліального фактора росту та гепариноподібних інгібіторів росту
захист гладком'язових клітинвід вазоконстрикторних впливів

Ендокринна активність ендотеліюзалежить від його функціонального стану, який значною мірою визначається інформацією, що надходить, ним сприймається. На ендотелії знаходяться численні рецептори до різних біологічно активних речовин, він сприймає також тиск і об'єм крові, що рухається - так звана напруга зсуву, що стимулює синтез протизгортальних і судинорозширювальних речовин. Тому чим більший тиск і швидкість крові, що рухається (артерії), тим рідше утворюються тромби.

Секреторну активність ендотелію стимулює:
зміна швидкості кровотокунаприклад підвищення артеріального тиску
виділення нейрогормонів- катехоламінів, вазопресину, ацетилхоліну, брадикініну, аденозину, гістаміну та ін.
фактори, що виділяються із тромбоцитів при їх активації- серотонін, АДФ, тромбін

Наявність чутливості ендотеліоцитів до швидкості кровотоку, що виражається у виділенні ними розслаблюючого гладких м'язів судин фактора, що призводить до збільшення просвіту артерій, виявлено у всіх вивчених магістральних артерій ссавців, включаючи людину. Фактор розслаблення, що виділяється ендотелією, у відповідь на механічний стимул – високолабільна речовина, що принципово не відрізняється за своїми властивостями від медіатора ендотелій-залежних дилататорних реакцій, що викликаються фармакологічними речовинами. Останнє положення стверджує «хімічну» природу передачі сигналу від ендотеліальних клітин до гладком'язових утворень судин при дилататорної реакції артерій у відповідь на збільшення кровотоку. Таким чином, артерії безперервно регулюють свій просвіт відповідно до швидкості перебігу по них крові, що забезпечує стабілізацію тиску в артеріях у фізіологічному діапазоні змін величин кровотоку. Цей феномен має велике значення в умовах розвитку робочої гіперемії органів та тканин, коли відбувається значне збільшення кровотоку; при підвищенні в'язкості крові, що викликає зростання опору кровотоку в судинній мережі. У зазначених ситуаціях механізм ендотеліальної вазодилатації може компенсувати надмірне зростання опору кровотоку, що веде до зменшення кровопостачання тканин, збільшення навантаження на серце та зменшення хвилинного об'єму кровообігу. Висловлюється думка, що пошкодження механочутливості судинних ендотеліоцитів може бути одним із етіологічних (патогенетичних) факторів розвитку облітеруючого ендоартеріїту та гіпертонічної хвороби.

Дисфункція ендотелію, що настає при дії ушкоджуючих агентів (механічних, інфекційних, обмінних, імунокомплексних тощо), різко змінює напрямок його ендокринної активності на протилежну: утворюються вазоконстриктори, коагулянти.

Біологічно активні речовини, що виробляються ендотелієм, діють переважно паракринно (на сусідні клітини) і аутокринно-паракринно (на ендотелій), але судинна стінка - структура динамічна. Її ендотелій постійно оновлюється, фрагменти, що віджили, разом з біологічно активними речовинами потрапляють у кров, розносяться по всьому організму і можуть впливати на системний кровотік. Про активність ендотелію можна судити за вмістом його біологічно активних речовин у крові.

Речовини, що синтезуються ендотеліоцитами, можна розділити на наступні групи:
фактори, що регулюють тонус гладкої мускулатури судин:
- констриктори- ендотелін, ангіотензин ІІ, тромбоксан А2
- дилататори- оксид азоту, простациклін, ендотеліальний фактор деполяризації
фактори гемостазу:
- антитромбогенні- оксид азоту, тканинний активатор плазміногену, простациклін
- протромбогеннітромбоцитарний фактор росту, інгібітор активатора плазміногену, фактор Віллебранда, ангіотензин IV, ендотелін-1.
фактори, що впливають на ріст та проліферацію клітин:
- стимулятори- ендотелін-1, ангіотензин II
- інгібітори- простациклін
фактори, що впливають на запалення- фактор некрозу пухлини, супероксидні радикали.

У нормі у відповідь на стимуляцію ендотелій реагує посиленням синтезу речовин, що викликають розслаблення гладком'язових клітин судинної стінки, насамперед оксиду азоту.

!!! основним вазодилататором, що перешкоджає тонічному скороченню судин нейронального, ендокринного або локального походження, є NO

Механізм дії NO . NO є основним стимулятором утворення ЦГМФ. Збільшуючи кількість цГМФ, він зменшує вміст кальцію в тромбоцитах та гладких м'язах. Іони кальцію - обов'язкові учасники всіх фаз гемостазу та скорочення м'язів. цГМФ, активізуючи цГМФ-залежну протеїназу, створює умови для відкриття численних калієвих та кальцієвих каналів. Особливо велику роль відіграють білки – К-Са-канали. Відкриття цих каналів для калію призводить до розслаблення гладких м'язів завдяки виходу калію та кальцію з м'язів при реполяризації (загасання біоструму дії). Активування К-Са-каналів, густина яких на мембранах дуже велика, є основним механізмом дії оксиду азоту. Тому кінцевий ефект NO - антиагрегуючий, протизгортаючий та вазодилататорний. NO попереджає також зростання та міграцію гладких м'язів судин, гальмує вироблення адгезивних молекул, перешкоджає розвитку спазму в судинах. Оксид азоту виконує функції нейромедіатора, транслятора нервових імпульсів, бере участь у механізмах пам'яті, забезпечує бактерицидний ефект. Основним стимулятором активності оксиду азоту є напруга зсуву. Утворення NO збільшується також під дією ацетилхоліну, кінінів, серотоніну, катехоламінів та ін. Особливо сильно NO розширює мозкові судини. Якщо функції ендотелію порушені, ацетилхолін викликає або ослаблену або збочену реакцію. Тому реакція судин на ацетилхолін є показником стану ендотелію судин і використовується як тест його функціонального стану. Оксид азоту легко окислюється, перетворюючись на пероксинітрат - ONOO-. Цей дуже активний окисний радикал, що сприяє окисленню ліпідів низької щільності, чинить цитоксичну та імунну генію, пошкоджує ДНК, викликає мутацію, пригнічує функції ферментів, може руйнувати клітинні мембрани. Утворюється пероксинітрат при стресах, порушеннях ліпідного обміну, тяжких травмах. Високі дози ONOO- підсилюють ефекти, що пошкоджують продуктів вільного радикального окислення. Зниження рівня оксиду азоту відбувається під впливом глюкокортикоїдів, що пригнічують активність синтази оксиду азоту. Ангіотензин II є головним антагоністом NO, сприяючи перетворенню оксиду азоту на пероксинітрат. Отже, стан ендотелію встановлює співвідношення між оксидом азоту (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) та пероксинітратом, що збільшує рівень окисного стресу, що призводить до тяжких наслідків.

В даний час під дисфункцією ендотелію розуміють- дисбаланс між медіаторами, що забезпечують в нормі оптимальне протягом усіх ендотелійзалежних процесів.

Функціональна перебудова ендотелію при дії патологічних факторів проходить кілька стадій:
перша стадія – підвищена синтетична активність клітин ендотелію
друга стадія - порушення збалансованої секреції факторів, що регулюють тонус судин, систему гемостазу, процеси міжклітинної взаємодії; на цій стадії порушується природна бар'єрна функція ендотелію, підвищується його проникність до різних компонентів плазми.
третя стадія – виснаження ендотелію, що супроводжується загибеллю клітин та уповільненими процесами регенерації ендотелію.

Поки ендотелій цілий, не пошкоджений, Він синтезує головним чином фактори протизгортання, що є також вазодилататорами. Ці біологічно активні речовини перешкоджають росту гладких м'язів – стінки судини не потовщуються, діаметр його не змінюється. Крім того, ендотелій адсорбує з плазми численні протизгортальні речовини. Поєднання на ендотелії антикоагулянтів та вазодилататорів у фізіологічних умовах є основою для адекватного кровотоку, особливо у судинах мікроциркуляції.

Пошкодження ендотелію судинта оголення субендотеліальних шарів запускає реакції агрегації, згортання, що перешкоджають крововтраті, викликає спазм судини, який може бути дуже сильним і не усувається денервацією судини. Припиняється утворення антиагрегантів. При короткочасній дії агентів, що ушкоджують, ендотелій продовжує виконувати захисну функцію, перешкоджаючи крововтраті. Але при тривалому ушкодженні ендотелію, на думку багатьох дослідників, ендотелій починає відігравати ключову роль у патогенезі низки системних патологій (атеросклероз, гіпертонія, інсульти, інфаркти, легенева гіпертензія, серцева недостатність, дилатаційна кардіоміопатія, дисерія, ожиріння, гіпер. ). Це пояснюється участю ендотелію в активізації ренін-ангіотензинової та симпатичної систем, перемиканням активності ендотелію на синтез оксидантів, вазоконстрикторів, агрегантів та тромбогенних факторів, а також зменшенням деактивації ендотеліальних біологічно активних речовин через пошкодження ендотелію деяких судин . Цьому сприяють такі фактори, що модифікуються, ризику серцево-судинних захворювань, як куріння, гіпокінезія, сольове навантаження, різні інтоксикації, порушення вуглеводного, ліпідного, білкового обмінів, інфекція та ін.

Лікарі зазвичай стикаються з пацієнтами, у яких наслідки ендотеліальної дисфункції стали вже симптомами серцево-судинних захворювань.Раціональна терапія має бути спрямована на усунення цих симптомів (клінічними проявами ендотеліальної дисфункції можуть бути вазоспазм та тромбоз). Лікування ендотеліальної дисфункції спрямоване відновлення дилататорного відповіді судин.

Лікарські препарати, потенційно здатні впливати на функцію ендотелію, можна розділити на чотири основні категорії:
заміщаючі природні проективні ендотеліальні субстанції- стабільні аналоги PGI2, нітровазодилататори, r-tPA
інгібітори або антагоністи ендотеліальних констрикторних факторів- інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи ангіотензин II-рецепторів, інгібітори TxA2-синтетази та антагоністи ТxФ2-рецепторів
цитопротективні речовини: вільнорадикальні скавенгери супероксиддисмутази та пробукол, лазароїдний інгібітор продукції вільних радикалів.
гіполіпідемічні препарати

Останнім часом встановлено важлива роль магнію у розвитку ендотеліальної дисфункції. Було показано, що призначення препаратів магнію здатне через 6 місяців суттєво покращити (майже в 3,5 рази більше в порівнянні з плацебо) ендотелійзалежну дилятацію плечової артерії. При цьому також була виявлена ​​пряма лінійна кореляція – залежність між ступенем ендотелій залежної вазодилятації та концентрацією внутрішньоклітинного магнію. Одним із можливих механізмів, що пояснюють сприятливий вплив магнію на ендотеліальну функцію, може бути його антиатерогенний потенціал.

Нині зростає інтерес до ролі функції ендотелію у патогенезі серцево-судинних захворювань.

Ендотелій – це моношар ендотеліоцитів, що виконує функції транспортного бар'єру між кров'ю та судинною стінкою, що реагує на механічну дію потоку крові та напругу судинної стінки, чутливий до різних нейро-гуморальних агентів. Ендотелієм безперервно виробляється дуже багато найважливіших біологічно активних речовин. Фактично він є гігантським паракринним органом у людському організмі. Його головна роль визначається підтримкою кардіоваскулярного гомеостазу шляхом регулювання рівноважного стану найважливіших процесів:

а) тонусу судин (вазодилатація/вазоконстрикція);

б) гемоваскулярного гемостазу (вироблення прокоагулянтних/антикоагулянтних медіаторів);

в) клітинної проліферації (активація/інгібування факторів зростання);

г) місцевого запалення (вироблення про-і протизапальних факторів) (табл.1).

Серед достатку біологічно активних речовин, що виробляються ендотелієм, найважливішим є оксид азоту - NO. Оксид азоту – потужний вазодилататор, крім того, він є медіатором виробітку інших біологічно активних речовин в ендотелії; короткоживучим агентом, ефекти якого виявляються лише місцево. Оксид азоту відіграє ключову роль у кардіоваскулярному гемостазі не тільки завдяки регуляції судинного тонусу, але також інгібуючи адгезії та агрегації циркулюючих тромбоцитів, запобігаючи проліферації клітин гладкої мускулатури судин, різні окислювальні та міграційні процеси атерогену.

Таблиця 1

Функції та медіатори ендотелію

	Медіатори ендотелію
Вазорегуляторна (секреція вазоактивних медіаторів)	Вазодилататори (NO, простациклін, брадикінін) Вазоконстриктори (ендотелін-1, тромбоксан А2, ангіотензин II, ендопероксиди)
Участь у гемостазі (секреція факторів згортання та фібринолізу)	Прокоагулянти (тромбін, інгібітор активатора плазміногену) Антикоагулянти (NO, простациклін, тромбомодулін, тканинний активатор плазміногену)
Регуляція проліферації	Секреція ендотеліального фактора росту, тромбоцитарного фактора росту, фактора зростання фібробластів) Секреція гепариноподібних інгібіторів росту, NO
Регуляція запалення	Секреція факторів адгезії, селектинів Вироблення супероксидних радикалів
Ферментативна активність	Секреція протеїнкінази С, ангіотензин-перетворюючого ферменту

В даний час дисфункцію ендотелію визначають як порушення рівноваги протилежно діючих медіаторів, виникнення "порочних кіл", що порушують кардіоваскулярний гомеостаз. З дисфункцією ендотелію асоціюються всі основні серцево-судинні фактори ризику: куріння, гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія та цукровий діабет. Порушення функції ендотелію, мабуть, займають одне з перших місць у розвитку багатьох серцево-судинних захворювань - АГ, ІХС, хронічної серцевої недостатності, хронічної ниркової недостатності. Дисфункція ендотелію – ранній етап у розвитку атеросклерозу. У численних проспективних дослідженнях показано взаємозв'язок між дисфункцією ендотелію та розвитком несприятливих серцево-судинних ускладнень у хворих на ІХС, АГ, периферичний атеросклероз. Саме тому в даний час сформульована концепція про ендотелію як орган-мішень для профілактики та лікування серцево-судинних захворювань.

У хворих з АГ дисфункція ендотелію проявляється насамперед порушеною ендотелій-залежною вазодилатацією (ЕЗВД) в артеріях різних регіонів, включаючи шкіру, м'язи, ниркові та коронарні артерії, мікроциркуляторне русло. У механізмі розвитку дисфункції ендотелію при АГ лежить гемодинамічний та оксидативний стрес, що ушкоджує ендотеліоцити та руйнує систему оксиду азоту.

Діагностика дисфункції ендотелію

Методи дослідження функції ендотелію периферичних артерій ґрунтуються на оцінці здатності ендотелію продукувати NO у відповідь на фармакологічні (ацетилхолін, метахолін, брадикінін, гістамін) або фізичні (зміна кровотоку) стимули, прямому визначенні рівня NO та інших NO-залежних медіаторів сурогатних» показників ендотеліальної функції. Для цього використовуються такі методи:

венооклюзійна плетизмографія;

коронарографія;

Магнітно-резонансна томографія;

ультразвукове дуплексне сканування периферичних артерій із проведенням проб;

оцінка мікроальбумінурії.

Найбільш зручним у практичному відношенні неівазивним методом є дуплексне сканування периферичних артерій, зокрема оцінка зміни діаметра плечової артерії до та після короткочасної ішемії кінцівки.

Методи корекції дисфункції ендотелію

Терапія ендотеліальної дисфункції спрямована на відновлення рівноваги описаних вище факторів, обмеження дії одних ендотеліальних медіаторів, компенсацію дефіциту інших та відновлення їх функціонального балансу. У зв'язку з цим великий інтерес становлять дані щодо впливу різних лікарських засобів на функціональну активність ендотелію. Наявність здатності впливати на NO-залежну вазодилатацію показано для нітратів, інгібіторів АПФ, антагоністів кальцію, а також для нових b-адреноблокаторів останнього покоління, які мають додаткові вазодилатуючі властивості.

Небіволол - перший з b-адреноблокаторів, вазодилатуюча дія якого пов'язана з активацією вивільнення з ендотелію судин NO. У порівняльних клінічних дослідженнях цей препарат підвищував вазодилатуючу активність ендотелію, тоді як b-адреноблокатори другого покоління (атенолол) не впливали на судинний тонус. При вивченні фармакологічних властивостей небівололу було показано, що він являє собою рацемічну суміш D-і L-ізомерів, причому D-ізомер має b-адреноблокуючу дію, а L-ізомер стимулює вироблення NO.

Поєднання блокади b-адренорецепторів та NO-залежної вазодилатації забезпечує не тільки гіпотензивний ефект небівололу, але й сприятливий вплив на систолічну та діастолічну функцію міокарда. Ранні дослідження вазодилатуючої дії небівололу у здорових добровольців показали, що при гострому внутрішньовенному або внутрішньоартеріальному введенні він викликає дозозалежну вазодилатацію артеріальних та венозних судин, опосередковану через NO. Вазодилатуючий ефект небівололу виявлявся у різних регіонах судинного та мікроциркуляторного русла та супроводжувався збільшенням еластичності артерій, що було підтверджено і у пацієнтів з АГ. Докази NO-залежного механізму вазодилатуючого ефекту небівололу були отримані не тільки в експериментальних дослідженнях, але і в клінічних умовах за допомогою тестів з ацетилхоліном, інгібітором аргінін/NO системи. Гемодинамічна розвантаження міокарда, що виявляється небівололом, знижує потребу міокарда в кисні, сприяє підвищенню серцевого викиду у хворих з діастолічною дисфункцією міокарда та серцевою недостатністю. Саме здатність модулювати знижену продукцію оксиду азоту, що володіє ангіопротективними та вазодилатуючими властивостями, є основою антиатеросклеротичної дії препарату.

У сучасних дослідженнях, присвячених вивченню вазодилатуючого ефекту небівололу у хворих з артеріальною гіпертензією, було показано, що небіволол у дозі 5 мг на добу порівняно з бісопрололом у дозі 10 мг або атенололом у дозі 50 мг на добу викликає достовірне зниження індексу судинної резистентності. індексу, підвищення мікросудинного кровотоку в різних відділах судинного русла, за відсутності відмінностей у ступені зниження артеріального тиску та відсутності цих ефектів у атенололу та бісопрололу.

Таким чином, небіволол має клінічно значущі переваги серед інших b-адреноблокаторів. Наявність NO-залежного вазодилатуючого ефекту небівололу у хворих з артеріальною гіпертензією може мати велике значення з позиції протективної ролі оксиду азоту проти кардіоваскулярних факторів ризику і особливо розвитку атеросклерозу. Відновлюючи рівновагу в системі оксиду азоту, небіволол може усувати дисфункцію ендотелію у хворих з АГ як в артеріальному, так і мікроциркуляторному руслі та надавати органопротективну дію, що було метою нашого дослідження.

Вивчення вазопротективної дії небівололу

Вивчення вазопротективного ефекту небівололу порівняно з інгібітором АПФ квінаприлом проводилося у 60 пацієнтів з артеріальною гіпертензією (середній вік 56 років). Вазопротективний ефект оцінювався за динамікою вазодилатуючої функції ендотелію за допомогою неінвазивних вазодилатаційних проб з реактивною гіперемією (ендотелій-залежна вазодилатація) та нітрогліцерином (ендотелій-незалежна вазодилатація) та станом комплексу інтима-медіа стінки.

Хворим проводилося загальноклінічне обстеження, оцінка офісного АТ і СМАД, дуплексне сканування сонних артерій з визначенням товщини комплексу «інтима-медіа» (ТИМ), оцінка ендотелій-залежної вазодилатації (ЕЗВД) та ендотелій-незалежної вазодилатації (ЕНЗ . За нормальну ЕЗЗД приймали показники приросту дилатації артерії на 10%, за нормальну ЕНЗВС – приріст понад 15%; крім того, оцінювався індекс вазодилатації (ІВС) - відношення ступеня приросту ЕНЗВД до приросту ЕЗВС (нормальний індекс 1,5-1,9). Оцінюючи ТІМ – до 1,0 мм приймали за норму, 1,0-1,4 мм – потовщення, понад 1,4 мм розцінювали як формування атеросклеротичної бляшки.

Дані «офісного» АТ через 6 місяців лікування

небівололом та квінаприлом

Через 6 місяців лікування зниження САД/ДАД на фоні терапії небівололом склало 17/12,2 мм рт. ст., і натомість терапії квінаприлом – 19,2/9,2 мм рт. ст. Небіволол показав більш виражене зниження рівня ДАТ: за даними офісного виміру ДАТ досягло 86,8 проти 90 мм рт. ст. (р

Аналіз вазодилатуючої функції плечової артерії

Вихідно у хворих з АГ спостерігалися значні порушення вазодилатуючої функції плечової артерії переважно у вигляді зниження ЕЗВС: нормальний показник ЕЗВС у пробі з реактивною гіперемією (приріст діаметра артерії більше 10%) був зафіксований тільки в однієї хворої; нормальні вихідні показники ЕНЗВС у нітрогліцериновій пробі (приріст діаметра артерії понад 15%) мали 22 хворих (36%), при цьому ІВС становив 2,4±0,2.

Через 6 місяців терапії діаметр плечової артерії у спокої збільшився на 1,9 % у групі небівололу та на 1,55 % у групі квінаприлу (p = 0,005), що є проявом вазодилатуючої дії препаратів. Поліпшення вазодилатуючої функції судин відзначалося переважно за рахунок ЕЗВС: приріст діаметра судини в пробі з реактивною гіперемією досяг 12,5 і 10,1 % на тлі терапії небівололом і квінаприлом відповідно. Виразність дії небівололу на ЕЗВС була більшою як за ступенем приросту ЕЗВС (p = 0,03), так і за частотою нормалізації показників ЕЗВС (у 20 хворих (66,6%) проти 15 хворих (50%) у групі квінаприлу). Поліпшення ЕНЗВС було менш виражене: лише у 10% пацієнтів відмічено приріст вазодилатації в пробі з нітрогліцерином в обох групах (рис. 1). ІВС до кінця лікування становив у групі небівололу 1,35±0,1 та у групі квінаприлу – 1,43±0,1.

Результати вивчення комплексу інтима-мадіа сонних артерій

Вихідно нормальні показники комплексу інтима-медіа сонних артерій у галузі біфуркації (ТІМ 1,4 мм).

Через 6 місяців лікування кількість хворих, які мають атеросклеротичні бляшки, не змінилася; в інших спостерігалося зменшення ТІМ на 0,06 мм (7,2 %, p

При аналізі кореляційних взаємозв'язків між ЕЗВД та ЕНЗВД та рівнем вихідного «офісного» АТ виявлено статистично значущу негативну кореляцію між рівнем САД та ДАТ та ступенем приросту ЕЗВД та ЕНЗВД. Це говорить про те, що чим вище вихідний рівень АТ у хворих на АГ, тим менша здатність судин до нормальної вазодилатації (табл. 2). При аналізі взаємозв'язків між ЕЗВД та ЕНЗВД та вираженістю гіпотензивного ефекту до 6 місяців терапії виявлено статистично значущу негативну кореляцію між досягнутим рівнем ДАТ та ступенем приросту ЕЗВД та ЕНЗВД, що свідчить про роль нормалізації ДАТ у забезпеченні вазодилатируючої небіволола та була відсутня для квінаприлу.

Таблиця 2

Кореляційний аналіз взаємозв'язку між АТ та вазодилатуючою функцією судин

Показники	n	Spearman	p
Приріст ЕЗВС та САД офісне вихідно
Приріст ЕЗВС і ДАТ офісне
Приріст ЕНЗВД та САД офісне вихідно
Приріст ЕНЗВД та ДАТ офісне вихідно
Приріст ЕЗВС та САД офісний через 6 місяців
Приріст ЕНЗВД та САД офісний через 6 місяців
Приріст ЕЗВС та ДАТ офісне через 6 місяців
Приріст ЕНЗВД та ДАТ офісний через 6 місяців

Таким чином, у нашому дослідженні було показано, що практично у всіх хворих з АГ відзначається дисфункція ендотелію у вигляді уповільненого та недостатнього вазодилатуючого ефекту при пробі з реактивною гіперемією, що свідчить про порушену ЕЗЗД, при незначному зниженні ЕНЗВД (в однієї третини хворих на ЕНЗВД залишалася ), що корелювало зі ступенем підвищення артеріального тиску. В результаті лікування у групі небівололу спостерігалися більш виражені зміни вазодилатируючої функції судин, причому переважно ЕЗВС, що може свідчити про наявність у препарату NO-залежних механізмів дії. Крім того, вплив на ендотеліальну функцію супроводжувався і більш вираженою гіпотезивною дією небівололу, особливо на рівень ДАТ, що є додатковим підтвердженням вазодилатуючого ефекту цього b-блокатора. Нормалізуючи ендотеліальну функцію, небіволол зменшував ТІМ у хворих з артеріальною гіпертензією і сприяв гальмування прогресування атеросклеротичних бляшок. Цей ефект небівололу можна порівняти з найбільш високоліпофільним та тканинноспецифічним інгібітором АПФ – квінаприлом, антиатерогенні властивості якого були показані у великому дослідженні QUIET.

Вивчення нефропротективної дії небівололу

Дисфункція ендотелію є пусковим патогенетичним механізмом розвитку нефропатії у хворих на артеріальну гіпертензію. Підвищення системного АТ і порушення внутрішньоклубочкової гемодинаміки, ушкоджуючи ендотелій судин клубочків, збільшує фільтрацію білків через базальну мембрану, що на ранніх етапах проявляється мікропротеїнурією, а в подальшому – розвитком гіпертонічного нефроангіосклерозу та хронічної ниркової недостатності. Найбільш значущими медіаторами розвитку нефроангіосклерозу є ангіотензин II та неповноцінний попередник NO – аномальний диметиларгінін, що сприяє розвитку дефіциту утворення оксиду азоту. Тому відновлення функції ендотеліоцитів клубочків може забезпечувати нефропротективну дію на тлі гіпотензивної терапії. У зв'язку з цим нами проводилося вивчення можливостей дії небівололу на мікропротеїнурію у 40 хворих з АГ (середній вік 49,2 років) порівняно з квінаприлом.

За даними офісних вимірювань АТ гіпотензивний ефект небівололу та квінаприлу через 6 місяців терапії був порівнянним: 138/85 та 142/86 мм рт. ст відповідно. Однак досягнення цільового рівня АТ до кінця лікування спостерігалося у 41% хворих, які отримували небіволол, і лише у 24% хворих, які отримували квінаприл, а додавання ГХТ знадобилося у 6 та 47% випадків відповідно.

Вихідно мікропротеїнурія була виявлена ​​у 71% пацієнтів з артеріальною гіпертензією, причому у цих пацієнтів рівень АТ виявився достовірно вищий, ніж у хворих, які не мають мікропротеїнурії. На фоні лікування небівололом та квінаприлом спостерігалося зниження екскреції альбуміну до нормальних показників як у добовій, так і в ранковій порції сечі; рівень екскреції b2-мікроглобуліну протягом усього періоду лікування зберігався підвищеним в обох групах (рис. 2).

Таким чином, обидва препарати ефективно покращували клубочкову фільтрацію і, як результат, зменшували альбумінурію у хворих на артеріальну гіпертензію. Відомо, що механізмом нефропротективної дії інгібітору АПФ квінаприлу є усунення ушкоджуючої дії ангіотензину II; для небівололу, що не має прямого впливу на ангіотензин II, нефропротективна дія реалізується тільки за рахунок прямої вазодилатуючої дії через систему NO.

Висновок

Небіволол – представник нового покоління b-адреноблокаторів із вазодилатуючою дією – належить до класу сучасних вазоактивних препаратів, що регулюють ендотеліальну функцію через систему NO. Небіволол показав виражені органопротективні властивості у хворих на артеріальну гіпертензію. Враховуючи клінічну значущість дисфункції ендотелію у розвитку серцево-судинних захворювань, небіволол може бути альтернативою інгібіторам АПФ.

Література
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory функції vascular endothelium // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endothelial dysfunction: клінічні implications // Prog.Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T. Schlinzig T. Krohn K. et al. Енергійний дисфункція, oxidative stress і ризик cardiovascular events в пацієнтів з коронарним захворювання // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. та ін. Прогностичне значення ендотеліального функціонування в hypertensive пацієнтів // Circulation. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Патогенез з кардіоvascular disease: роль endothelium як target and mediator // Atherosclerosis.1995. V. 118 (suppl.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension - A review // Blood Pressure. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunction в essential hypertension: клінічні implications // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Роль endothelium-derived nitric oxide in abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension // Circulation. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selective defect in nitric oxide synthesis може виявитися impaired endothelium-dependent vasodilation в essential hypertension // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: A Third - Generation ß-Blocker That Augments Vascular Nitric Oxide Release Endothelial ß2-Adrenergic Receptor-Mediated Nitric Oxide Production // Circulation. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. та ін. Восодилятор дія небіvolol в період Vasculature of subjects with essential hypertension // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blocade with nebivolol поліпшення acetylcholine-induced cutaneus vasodilation. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Небіvolol reverses endothelial dysfunction в essential hypertension. A randomized, double-blind, cross-over study // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Favorable ефектів на systolic і diastolic left ventricular функція небіvolol в comparison до atenolol в пацієнтів з uncomplicated essential hypertension // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. та ін. Comparison of effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance in pacients with essential hypertension // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Не-інвазивна детермінація ендотеліального функціонування в дітей і adultes при ризику therosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Что є причиною розвитку метаболічного синдрому та інсулінорезистентності (ІР) тканин? Який зв'язок між ІР та прогресуванням атеросклерозу? На ці запитання поки що не отримано однозначної відповіді. Припускають, що первинним дефектом, що лежить в основі розвитку ІР є дисфункція ендотеліальних клітин судин.

Ендотелій судин є гормонально активною тканиною, яку умовно називають найбільшою “ендокринною залозою” людини. Якщо виділити з організму всі клітини ендотелію, їх вага становитиме приблизно 2 кг, а загальна довжина – близько 7 км. Унікальне положення клітин ендотелію на межі між циркулюючою кров'ю та тканинами робить їх найбільш уразливими для різних патогенних факторів, що знаходяться в системному та тканинному кровотоку. Саме ці клітини першими зустрічаються з реактивними вільними радикалами, з окисленими ліпопротеїнами низької щільності, з гіперхолестеринемією, з високим гідростатичним тиском усередині судин (при артеріальній гіпертонії), з гіперглікемією (при цукровому діабеті). Всі ці фактори призводять до пошкодження ендотелію судин, дисфункції ендотелію, як ендокринного органу і до прискореного розвитку ангіопатій та атеросклерозу. Перелік функцій ендотелію та його порушень перелічені у таблиці 1.

Функціональна перебудова ендотелію при дії патологічних факторів проходить кілька стадій:

I стадія - Підвищена синтетична активність клітин ендотелію, ендотелій працює як "біосинтетична машина".

ІІ стадія - Порушення збалансованої секреції факторів, що регулюють тонус судин, систему гемостазу, процеси міжклітинної взаємодії. На цій стадії порушується природна бар'єрна функція ендотелію, підвищується його проникність до різних компонентів плазми.

ІІІ стадія - виснаження ендотелію, що супроводжується загибеллю клітин та уповільненими процесами регенерації ендотелію.

З усіх факторів, що синтезуються ендотелієм, роль "модератора" основних функцій ендотелію належить ендотеліальному фактору релаксації або оксиду азоту (NO). Саме це з'єднання регулює активність і послідовність “запуску” решти біологічно-активних речовин, що продукуються ендотелією. Оксид азоту не тільки викликає розширення судин, а й блокує проліферацію гладком'язових клітин, перешкоджає адгезії клітин крові та має антиагрегантні властивості. Таким чином, оксид азоту є основним фактором антиатерогенезу.

На жаль, саме NO-продукуюча функція ендотелію виявляється найбільш вразливою. Причина тому - висока нестабільність молекули NO, що є своєю природним вільним радикалом. В результаті сприятлива антиатерогенна дія NO нівелюється і поступається місцем токсичної атерогенної дії інших факторів пошкодженого ендотелію.

В даний час існують дві точки зору на причину ендотеліопатії при метаболічному синдромі . Прибічники першої гіпотези стверджують, що дисфункція ендотелію вторинна стосовно наявної ІР, тобто. є наслідком тих факторів, що характеризують стан ІР – гіперглікемії, артеріальної гіпертонії, дисліпідемії. При гіперглікемії в ендотеліальних клітинах активується фермент протеїнкіназа-С, який збільшує проникність судинних клітин для білків та порушує ендотелій-залежну релаксацію судин. Крім того, гіперглікемія активує процеси перекисного окиснення, продукти якого пригнічують судинорозширювальну функцію ендотелію. При артеріальній гіпертонії підвищений механічний тиск на стінки судин призводить до порушення архітектоніки ендотеліальних клітин, підвищення їх проникності для альбуміну, посилення секреції судинозвужувального ендотеліну-1, ремоделювання стінок судин. Дисліпідемія підвищує експресію адгезивних молекул на поверхні ендотеліальних клітин, що дає початок формуванню атероми. Таким чином, усі перелічені стани, підвищуючи проникність ендотелію, експресію адгезивних молекул, знижуючи ендотелій-залежну релаксацію судин, сприяють прогресу атерогенезу.

Прихильники іншої гіпотези вважають, що дисфункція ендотелію не є наслідком, а причиною розвитку ІР та пов'язаних з нею станів (гіперглікемії, гіпертонії, дисліпідемії). Справді, щоб з'єднатися зі своїми рецепторами, інсулін повинен перетнути ендотелій і потрапити у міжклітинний простір. У разі первинного дефекту ендотеліальних клітин трансендотеліальний транспорт інсуліну порушується. Отже, може розвинутись стан ІР. У такому разі ІР буде вторинною по відношенню до ендотеліопатії (рис. 1).

Мал. 1. Можлива роль дисфункції ендотелію у розвитку синдрому інсулінорезистентності

А, щоб довести цю думку, необхідно досліджувати стан ендотелію до появи симптомів ІР, тобто. в осіб із високим ризиком розвитку метаболічного синдрому. Імовірно, до групи високого ризику формування синдрому ІР належать діти, які народилися з низькою вагою (менше 2,5 кг). Саме в таких дітей згодом у віці з'являються всі ознаки метаболічного синдрому. Пов'язують це з недостатньою внутрішньоутробною капіляризацією тканин і органів, що розвиваються, включаючи підшлункову залозу, нирки, скелетну мускулатуру. При обстеженні дітей віком 9-11 років, які народилися з низькою вагою, було виявлено достовірне зниження ендотелій-залежної релаксації судин та низький рівень антиатерогенної фракції ліпопротеїдів високої щільності, незважаючи на відсутність інших ознак ІР. Це дослідження дозволяє припустити, що дійсно ендотеліопатія первинна по відношенню до ІР.

До цього часу не отримано достатніх даних на користь первинної чи вторинної ролі ендотеліопатії у генезі ІР. У той же час незаперечним є факт, що ендотеліальна дисфункція є першою ланкою у розвитку атеросклерозу, пов'язаного із синдромом ІР . Тому пошук терапевтичних можливостей відновлення порушеної функції ендотелію залишається найперспективнішим у запобіганні та лікуванні атеросклерозу. Усі стани, що входять у поняття метаболічного синдрому (гіперглікемія, артеріальна гіпертонія, гіперхолестеринемія) посилюють дисфункцію ендотеліальних клітин. Тому усунення (чи корекція) цих чинників безумовно сприятиме поліпшенню функції ендотелію. Перспективними препаратами, що дозволяють покращити функцію ендотелію, залишаються антиоксиданти, що усувають шкідливий вплив окислювального стресу на клітини судин, а також ліки, що підвищують продукцію ендогенного оксиду азоту (NO), наприклад, L-аргінін.

У таблиці 2 перераховані препарати, у яких доведено антиатерогенну дію шляхом покращення функції ендотелію. До них відносяться: статини ( симвастатин ), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (зокрема, еналаприл ), антиоксиданти, L-аргінін, естрогени.

Експериментальні та клінічні дослідження щодо виявлення первинної ланки у розвитку ІР продовжуються. Одночасно йде пошук препаратів, здатних нормалізувати та збалансувати функції ендотелію при різних проявах синдрому інсулінорезистентності. В даний час стало цілком очевидно, що той чи інший препарат тільки в тому випадку зможе надати антиатерогенний вплив і запобігти розвитку серцево-судинних захворювань, якщо він прямо або опосередковано відновлює нормальну функцію ендотеліальних клітин.

Симвастатин -

Зокор (торговельна назва)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Еналаприл -

Веро-еналаприл (торгова назва)

(Верофарм ЗАТ)

Доведено, що ендотеліальні клітини судинного русла, здійснюючи синтез медіаторів, що локально діють, морфофункціонально орієнтовані на оптимальне регулювання органного кровотоку. Загальна маса ендотелію в людини коливається не більше 1600-1900 р, що більше маси печінки. Оскільки клітини ендотелію виділяють велику кількість різних речовин у кров та оточуючі тканини, тому їх комплекс можна розглядати як найбільшу ендокринну систему.

У патогенезі та клініці артеріальної гіпертонії, атеросклерозу, цукрового діабету та їх ускладнень одним із важливих аспектів вважається порушення структури та функції ендотелію. При цих захворюваннях він постає в ролі першочергового органу мішені, оскільки ендотеліальна вистилка судин бере участь у регуляції судинного тонусу, гемостазу, імунної відповіді, міграції клітин крові в судинну стінку, синтез факторів запалення та їх інгібіторів, здійснює бар'єрні функції.

В даний час під дисфункцією ендотелію розуміють - дисбаланс між медіаторами, що забезпечують в нормі оптимальне протягом усіх ендотелійзалежних процесів.

Порушення продукції, дії, руйнування ендотеліальних вазоактивних факторів спостерігаються одночасно з аномальною судинною реактивністю, змінами в структурі та зростанні судин, яким супроводжують судинні захворювання.

Патогенетична роль ендотеліальної дисфункції (ЕДФ) доведена при ряді найпоширеніших захворювань та патологічних станів: атеросклерозі, артеріальній гіпертензії, легеневій гіпертензії, серцевій недостатності, дилатаційній кардіоміопатії, ожирінні, гіперліпідемії, цукровому діабеті, гіпергомоцистеї. Цьому сприяють такі фактори, що модифікуються, ризику серцево-судинних захворювань, як куріння, гіпокінезія, сольове навантаження, різні інтоксикації, порушення вуглеводного, ліпідного, білкового обмінів, інфекція та ін.

Лікарі зазвичай стикаються з пацієнтами, у яких наслідки ендотеліальної дисфункції стали вже симптомами серцево-судинних захворювань. Раціональна терапія має бути спрямована на усунення цих симптомів (клінічними проявами ендотеліальної дисфункції можуть бути вазоспазм та тромбоз).

Лікування ендотеліальної дисфункції спрямоване відновлення дилататорного відповіді судин.

Лікарські препарати, що потенційно здатні впливати на функцію ендотелію, можна розділити на 4 основні категорії:

1. заміщають природні проективні ендотеліальні субстанції (стабільні аналоги PGI2, нітровазодилататори, r-tPA);

2. інгібітори або антагоністи ендотеліальних констрикторних факторів (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи ангіотензин II-рецепторів, інгібітори TxA2-синтетази та антагоністи ТxФ2-рецепторів);

3. цитопротективні речовини: вільнорадикальні скавенгери супероксиддисмутази та пробукол, лазароїдний інгібітор продукції вільних радикалів;

4. гіполіпідемічні препарати.

Інгібітори АПФ.

Найбільш широко вивчено вплив на функцію ендотелію інгібіторів АПФ. Величезне значення ендотелію у розвитку серцево-судинних захворювань випливає з того, що основна частина АПФ розташована на мембрані ендотеліальних клітин. 90% всього обсягу ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) припадає на органи та тканини (10% - на плазму), тому гіперактивація РААС є неодмінною умовою ендотеліальної дисфункції.

Участь АПФ у регуляції судинного тонусу реалізується через синтез потужного вазоконстриктора ангіотензину II (АII), що впливає за допомогою стимуляції АТ1-рецепторів гладком'язових клітин судин. Крім того, АТІІ стимулює вивільнення ендотеліну-1. Одночасно стимулюються процеси окислювального стресу, синтезуються численні фактори росту та мітогени (bFGF – фактор росту фібробластів, PDGF – тромбоцитарний фактор росту, TGF-b1 – трансформуючий фактор росту бета та ін.), під дією яких змінюється структура судинної стінки.

Інший механізм, більш пов'язаний власне з ендотеліальною дисфункцією, пов'язаний із властивістю АПФ прискорювати деградацію брадикініну. Вторинними месенджерами брадикініну є NO, простагландини, простациклін, тканинний активатор плазміногену, ендотеліальний фактор гіперполяризації. Підвищення активності АПФ, що лежить на поверхні ендотеліальних клітин, каталізує розпад брадикініну з розвитком його відносного дефіциту. Відсутність адекватної стимуляції брадикінінових В2-рецепторів клітин ендотелію призводить до зниження синтезу ендотеліального фактора релаксації (ЕФР) - NO та підвищення тонусу гладком'язових клітин судин.

Порівняння дії інгібіторів АПФ на ендотелій з іншими гіпотензивними препаратами показує, що простої нормалізації тиску відновлення функції ендотелію недостатньо. У багатьох дослідженнях показано, що інгібітори АПФ можуть послаблювати процес атеросклерозу навіть за умов стабільного АТ та ліпідного профілю. Найкращий "успіх" у цьому напрямку мають інгібітори АПФ, які мають найбільшу афінність до тканинної (ендотеліальної) РААС.

Серед відомих інгібіторів АПФ найбільша спорідненість до тканинної РААС має квінаприлат (активний метаболіт квінаприлу), який за показником тканинної афінності в 2 рази перевищує периндоприлат, в 3 рази – раміприлат та в 15 разів – еналаприлат. Механізм позитивної дії квінаприлу на дисфункцію ендотелію пов'язаний не тільки з модулюючим його впливом на метаболізм брадикініну і поліпшенням функції В2-рецепторів, але також зі здатністю цього препарату відновлювати нормальну діяльність мускаринових (М) рецепторів ендотелію, що призводить до опосередкованої дилатації рецепторів синтезу ЕФР-NO. В даний час існують докази того, що квінаприл має прямий модулюючий вплив на синтез ЕФР-NO.

Здатність покращувати функцію ендотелію демонструють й інші інгібітори АПФ, які мають високу афінність до тканинної РААС, зокрема периндоприл, раміприл, рідше еналаприл.

Таким чином, прийом інгібіторів АПФ нівелює вазоконстрикторні ефекти, запобігає або уповільнює ремоделювання стінок судин, серця. Помітних морфофункціональних зрушень ендотелію слід очікувати приблизно після 3-6-месячного прийому інгібіторів АПФ.

Гіполіпідемічні препарати.

В даний час найбільш популярна теорія, відповідно до якої атеросклероз сприймається як реакція на пошкодження судинної стінки (насамперед - ендотелію). Як найважливіший ушкоджуючий фактор виступає гіперхолестеринемія.

Найбільш багатими ліпопротеїдними (ЛП) частинками є ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), які переносять близько 70% холестерину (ХС) плазми.

На поверхні ендотелію розташовані спеціалізовані рецептори до різних макромолекул, зокрема до ЛПНЩ. Показано, що при гіперхолестеринемії змінюється структура ендотелію: збільшується вміст холестерину та співвідношення холестерину/фосфоліпіди в мембрані ендотеліальних клітин, що призводить до порушення бар'єрної функції ендотелію та підвищення його проникності для ЛПНГ. В результаті виникає надмірна інфільтрація інтими ЛПНГ. При пасажі через ендотелій ЛПНЩ піддаються окисленню, і в інтиму проникають в основному окислені форми ЛПНГ, які самі по собі надають шкідливу дію на структурні елементи як ендотелію, так і інтими. В результаті модифікації (окислення) ЛПНГ за допомогою "скевенджер-рецепторів" відбувається масивне неконтрольоване накопичення ХС в судинній стінці з утворенням пінистих клітин - моноцитів, які проникають всередину ендотелію, акумулюються в субендотеліальному просторі і набувають властивостей макрофагів, які захоплюють. Цим роль макрофагів не вичерпується. Вони секретують біологічно активні сполуки, включаючи хемотаксини, мітогени та фактори росту, які стимулюють міграцію з медії в інтиму гладком'язових клітин та фібробластів, їх проліферацію, реплікацію та синтез сполучної тканини.

Перекисно-модифіковані ЛПНГ найбільш атерогенні. Вони мають пряму цитотоксичну дію, викликаючи пошкодження ендотелію, стимулюють адгезію моноцитів на його поверхні, взаємодіють з факторами згортання крові, активуючи експресію тромбопластину та інгібітора активації плазміногену.

Перекисно-модифіковані ЛПНГ грають роль безпосередньо у розвитку ендотеліальної дисфункції, пригнічуючи продукцію фактора релаксації ендотелію – NO та викликаючи посилення продукції ендотеліну – потенційного вазоконстриктора.

На ранніх стадіях атеросклероз представлений так званими ліпідними смужками, які містять пінисті клітини, багаті на ХС та його ефіри. Надалі навколо зони накопичення ліпідів розвивається сполучна тканина і відбувається формування фіброзної атеросклеротичної бляшки.

Відповідно до прийнятої в даний час концепції, клінічне та прогностичне значення коронарного атеросклерозу визначається стадією розвитку та морфологічними особливостями атеросклеротичних бляшок.

На ранніх етапах формування вони містять велику кількість ліпідів і мають тонку сполучнотканинну капсулу. Це так звані вразливі, або жовті бляшки. Тонка сполучнотканинна оболонка жовтих бляшок може бути пошкоджена як у зв'язку з впливом гемодинамічних факторів (перепади тиску в судині, компресія і розтягнення стінки), так і в результаті того, що макрофаги, що містяться поблизу оболонки, і гладкі клітини виробляють протеїнази, які здатні зруйнувати захисний і . Ерозія або розрив сполучнотканинної капсули жовтих бляшок відбувається біля краю бляшки біля інтактного сегмента коронарної артерії. Порушення цілісності фіброзної капсули призводить до контакту детриту, що містяться в бляшці, і ліпідів з тромбоцитами і до негайного формування тромбу. Виділення тромбоцитами вазоактивних субстанцій може призвести до спазму коронарної артерії. В результаті розвивається гострий коронарний синдром - нестабільна стенокардія або дрібноосередковий інфаркт міокарда (при пристіночному тромбозі коронарної артерії), великовогнищевий інфаркт міокарда (при оклюзуючому коронарній артерії). Іншим проявом розриву атеросклеротичної бляшки може бути раптова смерть.

На пізніх стадіях розвитку фіброзні бляшки є щільними ригідними утвореннями, що мають міцну сполучнотканину капсулу і містять відносно мало ліпідів і багато фіброзної тканини - білі бляшки. Такі бляшки розташовані концентрично, викликають гемодинамічно значуще (на 75% і більше) звуження коронарної артерії і таким чином є морфологічним субстратом стабільної стенокардії напруги.

Можливість розриву щільної фіброзної капсули білої бляшки не виключена, проте значно менш ймовірна, ніж жовта бляшка.

У зв'язку з тим значенням, яке в даний час надають ранимим (жовтим) бляшкам в генезі гострого коронарного синдрому, попередження їх утворення сприймається як основна мета гіполіпідемічної терапії при первинній і особливо при вторинній профілактиці ІХС. Терапія статинами здатна стабілізувати атеросклеротичну бляшку, тобто зміцнити її капсулу та зменшити ймовірність розриву.

Досвід застосування різних гіполіпідемічних препаратів показує, що в багатьох випадках сприятливий ефект лікування пацієнтів спостерігається вже в перші тижні, коли ще не може бути мови про регресію атеросклеротичних уражень. Позитивний вплив гіполіпідемічних препаратів у ранні періоди їх застосування пов'язано в першу чергу з тим, що зниження рівня ХС ЛПНЩ у крові веде до поліпшення функції ендотелію, зменшення кількості адгезивних молекул, нормалізації системи згортання крові та відновлення пригніченого при гіперхолестеринемії освіти NO.

При гіперхолестеринемії пригнічується утворення NO і перекручується реакція у відповідь артерій на дію таких вазодилататорів, як ацетилхолін. Зниження рівня холестерину в крові дозволяє відновити здатність артерій до дилатації при впливі біологічно активних речовин. Іншою причиною сприятливої ​​дії гіполіпідемічної терапії є покращення дифузії кисню через капілярну стінку при зниженому рівні ХС та ЛПНЩ.

Природно, що за 1,5-2 місяці лікування гіполіпідемічними засобами атеросклеротичні бляшки не можуть зменшитись у розмірах. Функціональний клас стенокардії насамперед залежить від схильності артерій до спазму, від вихідного тонусу судин, що насамперед визначається оксигенацією гладком'язових клітин. Залежність між концентрацією ліпідів крові та оксигенацією ендотелію судинної стінки доведена цілим рядом досліджень.

За наявності гіперліпідемії між кров'ю та ендотеліальним покривом судини створюється своєрідний динамічний бар'єр з ліпопротеїдів, які розташовуючись по периферії кров'яного потоку, служать перешкодою на шляху кисню від еритроцитів до судинного ендотелію і далі. Якщо ця перешкода для кисневої дифузії виявиться значущою, судинний тонус підвищиться, готовність до регіонального судинного спазму зростає.

Особливо важливим результатом гіполіпідемічної терапії є зниження смертності від серцево-судинних захворювань та загальної смертності. Це було встановлено в багатьох фундаментальних дослідженнях з первинної та вторинної профілактики атеросклерозу та ІХС, у яких ХС-знижувальна терапія протягом приблизно 5 років призвела до зменшення смертності від серцево-судинних захворювань на 30-42% та загальної смертності – на 22-30% .

Антиоксиданти.

Є безліч підтверджень, що вільні радикали, перекисне окислення ліпідів та окислювальні видозміни ЛПНГ грають роль ініціалізації атеросклеротичного процесу. Окислені ЛПНЩ дуже токсичні для клітин і можуть бути відповідальними за пошкодження ендотеліального шару і загибель гладком'язових клітин.

Перекисно-модифіковані ЛПНГ затримують утворення або інактивують NO. При гіперхолестеринемії і атеросклерозі, що розвивається, коли вироблення ендотеліальними клітинами і макрофагами супероксидного радикала підвищена, створюються умови для безпосередньої взаємодії NО з супероксидним радикалом з утворенням пероксинітрату (ONNN-), що також володіє сильним окислювальним потенціалом. При цьому перемикання NO на утворення пероксинітрату позбавляє можливості проявити захисний щодо ендотелію ефект.

За даними численних експериментальних та клінічних досліджень виявлено, що антиоксиданти інгібують модифікацію ЛПНГ, зменшують їх надходження до артеріальної стінки та, таким чином, перешкоджають розвитку атеросклерозу.

Зниження концентрації ліпідів у крові тягне у себе зниження продуктів перекисного окислення ліпідів, надають пошкоджуючу дію на ендотелій. Не дивно, що комбіноване застосування ХС-знижувальних препаратів із групи інгібіторів ГМК-КоА редуктази та антиоксидантів (пробукола) має більш виражений захисний ефект на ендотелій, ніж ці ліки окремо.

Існують докази того, що попередники пнистих клітин - макрофаги не фагоцитують нативні незмінені ЛПНЩ, вони поглинають лише модифіковані ЛПНЩ, після чого трансформуються в пінисті клітини. Саме вони, які зазнали перекисного окислення ЛПНГ, захоплені макрофагами, відіграють провідну роль у розвитку ендотеліальної дисфункції та прогресуванні атеросклерозу.

Антиоксиданти захищають ЛПНЩ від перекисного окислення, а значить і від інтенсивного захоплення ЛПНЩ макрофагами, зменшуючи таким чином утворення пінистих клітин, пошкодження ендотелію та можливість інфільтрації інтими ліпідами.

Вільні перекисні радикали інактивують NO-синтетазу. Цей ефект лежить в основі позитивного впливу антиоксидантів на тонус регулюючої функції ендотелію.

Одним з найбільш відомих антиоксидантів є вітамін Е – альфа-токоферол. Проведено цілу низку досліджень, в яких продемонстровано, що вітамін Е в дозі 400-800-1000 МО на день (100 МО відповідає 100 мг токоферолу) знижує чутливість ЛПНЩ до окислення та захищає від розвитку ендотеліальної дисфункції та прогресування атеросклерозу - ІХС.

У великих дозах (1 г на день) антиоксидантна дія має і аскорбінова кислота - вітамін С, який теж значно зменшує чутливість ЛПНЩ до окислення.

Аналогічний ефект щодо ЛПНГ має і бета-каротин - провітамін А, так що бета-каротин, як і вітаміни С та Е, інгібує окислення ЛПНГ і може розглядатися як один із засобів профілактики атеросклерозу.

Одночасне тривале використання вітамінів С та Е у профілактичних цілях знижує ризик смерті від ІХС на 53%.

Особливо слід виділити антиоксидантні властивості пробуколу. Пробукол – слабкий гіполіпідемічний препарат. Вплив пробуколу не пов'язаний із зменшенням рівня ліпідів крові. У крові він зв'язується з ліпопротеїдами, у тому числі з ЛПНЩ, захищаючи їх від перекисної модифікації та проявляючи таким чином антиоксидантну дію. Дозується пробукол по 0,5 рази на день. Після лікування протягом 4-6 місяців необхідно робити перерву у прийомі протягом кількох місяців.

У низці антиоксидантів особняком стоїть відомий лікарський препарат - предуктал (триметазидин, "Серв'є", Франція). Застосування предуктала ґрунтується на його здатності зменшувати пошкодження клітин, викликане вільними радикалами.

В даний час очевидно, що атеросклероз є процесом, для якого характерні фундаментальні закономірності, властиві будь-якому запаленню: вплив ушкоджуючого фактора (окислених ЛПНГ), клітинна інфільтрація, фагоцитоз і формування сполучної тканини.

В даний час відомо, що триметазидин суттєво знижує продукцію малонового діальдегіду та дієнових кон'югатів. Крім того, максимально перешкоджає дефіциту внутрішньоклітинного глутатіону (природний внутрішньоклітинний "загарбник" вільних радикалів) та збільшує співвідношення відновлений/окислений глутатіон. Ці дані свідчать про те, що на тлі триметазидину підвищення окисної активності клітин відбувається меншою мірою.

Дія триметазидину також поширюється на агрегацію тромбоцитів. Цей ефект зумовлений інгібуванням каскаду арахідонової кислоти і тим самим зниженням продукції тромбоксану А2. Надалі це проявляється у зниженні агрегації тромбоцитів, спричиненої колагеном.

Отримано також дані, згідно з якими триметазидин перешкоджає активації нейтрофілів.

Замісна гормональна терапія у жінок (ЗГТ).

ЗГТ у жінок після менопаузи розглядається в даний час як один із важливих напрямів у профілактиці та лікуванні ІХС та артеріальної гіпертонії.

Наявні дані про вазопротективну дію естрогенів свідчать, що під впливом естрогенів збільшується синтез простацикліну, зменшуються адгезивні властивості тромбоцитів, макрофагів та лейкоцитів, вміст холестерину, ЛПНЩ.

За даними плацебо-контрольованого дослідження, HERZ ЗГТ сприяє збільшенню базального рівня NO і за рахунок цього зниження артеріального тиску.

Перспективні напрями у лікуванні ендотеліальної дисфункції.

Великі сподівання покладаються на активацію екзогенними факторами системи L-аргінін/NO/гуанілатциклази. Як активатори можуть бути використані нітрозотіол, нітропрусид натрію, L-аргінін, протопорфірин Х, дисульфід та ін.

Перспективне застосування препарату босентан, який є блокатором ендотелінових рецепторів.

Отримано також обнадійливі результати експериментальних та клінічних випробувань рекомбінантних генів, що кодують синтез ендотеліальних факторів росту VEGF, bFGF. Одноразове трансендокардіальне введення ДНК зазначених генів у зону гібернуючого міокарда у ряду хворих на ІХС викликало через 3-6 місяців достовірний приріст перфузії, фракції викиду лівого шлуночка, зменшувало частоту нападів стенокардії, збільшувало толерантність до фізичного навантаження. Помітний клінічний ефект був отриманий при введенні цих препаратів у ішемізовані тканини хворих на облітеруючий атеросклероз артерій нижніх кінцівок.

З медикаментозних засобів на особливу увагу заслуговує препарат небіволол (неквиток, "Берлін-Хемі", Німеччина) - представник третього покоління високоселективних b-адреноблокаторів. Цей засіб має модулюючий вплив щодо вивільнення NO ендотелієм судин з подальшою фізіологічною вазодилатацією. При цьому індукується ендотелійзалежна релаксація коронарних артерій. М'яко знижується перед- та постнавантаження, звичайно-діастолічний тиск у лівому шлуночку, усувається діастолічна дисфункція серця.

Нормалізація функції ендотелію досягається в ряді випадків в результаті корекції факторів ризику та немедикаментозних методів лікування (зниження маси тіла при вихідному ожирінні, сольового навантаження, припинення куріння, зловживання алкоголем, усунення різних інтоксикацій, у тому числі інфекційного генезу, збільшення фізичної активності, збільшення фізичної активності процедур тощо).

Для лікування хворих з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, резистентних до дієтичної терапії та гіполіпідемічним препаратам, застосовується аферез ЛПНГ. Сутність методу полягає у вилученні з крові апо-В, що містять ЛП за допомогою екстракорпорального зв'язування з імуносорбентами або декстранцелюлозою. Відразу після проведення даної процедури рівень холестерину ЛПНГ знижується на 70-80%. Ефект втручання є тимчасовим, тому необхідні регулярні довічні повторні сеанси з інтервалами в 2 тижні-1 місяць. У зв'язку зі складністю та високою вартістю даного способу лікування він може застосовуватися у дуже обмеженого кола хворих.

Таким чином, наявний арсенал лікарських засобів та немедикаментозних методів лікування вже сьогодні дозволяє при низці захворювань ефективно коригувати ендотеліальну дисфункцію.

Оцінка та корекція ендотеліальної дисфункції сьогодні є новим та найперспективнішим напрямом у розвитку кардіології.