Mga yugto ng pag-unlad ng droga. Mga yugto ng pag-unlad ng mga bagong gamot
Algorithm para sa paglikha ng isang bagong gamot
Ang pagbuo ng isang bagong gamot ay kadalasang kinabibilangan ng mga sumusunod na hakbang:
1. ideya;
2. laboratoryo synthesis;
3. bioscreening;
4. mga klinikal na pagsubok;
Ang paghahanap para sa mga bagong gamot ay umuunlad sa mga sumusunod na lugar:
ako. Chemical synthesis ng mga gamot
A. Directional synthesis:
1) pagpaparami ng mga sustansya;
2) paglikha ng mga antimetabolite;
3) pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad;
4) pag-aaral ng istraktura ng substrate kung saan nakikipag-ugnayan ang gamot;
5) kumbinasyon ng mga fragment ng istruktura ng dalawang compound na may mga kinakailangang katangian;
6) synthesis batay sa pag-aaral ng mga pagbabagong kemikal ng mga sangkap sa katawan (prodrugs; mga ahente na nakakaapekto sa mga mekanismo ng biotransformation ng mga sangkap).
B. Empirical na paraan:
1) paghahanap ng pagkakataon; 2) screening.
II. Pagkuha ng mga paghahanda mula sa panggamot na hilaw na materyales at paghihiwalay ng mga indibidwal na sangkap:
1) pinagmulan ng hayop;
2) pinagmulan ng gulay;
3) mula sa mga mineral.
III. Paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap na mga basurang produkto ng fungi at microorganism; biotechnology (cell at genetic engineering)
Sa kasalukuyan, ang mga gamot ay pangunahing nakukuha sa pamamagitan ng chemical synthesis. Ang isa sa mga mahalagang paraan ng naka-target na synthesis ay ang pagpaparami ng mga biogenic na sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo o sa kanilang mga antagonist. Halimbawa, na-synthesize ang epinephrine, norepinephrine, y-aminobutyric acid, prostaglandin, ilang hormones, at iba pang physiologically active compound. Ang isa sa mga pinakakaraniwang paraan upang makahanap ng mga bagong gamot ay ang kemikal na pagbabago ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad. Kamakailan lamang, ang pagmomodelo ng computer ng pakikipag-ugnayan ng isang sangkap na may isang substrate tulad ng mga receptor, enzyme, at iba pa ay aktibong ginagamit, dahil ang istraktura ng iba't ibang mga molekula sa katawan ay mahusay na naitatag. Ang pagmomodelo ng computer ng mga molekula, ang paggamit ng mga graphic system at naaangkop na mga pamamaraan ng istatistika ay ginagawang posible upang makakuha ng isang medyo kumpletong larawan ng three-dimensional na istraktura ng mga pharmacological substance at ang pamamahagi ng kanilang mga electronic field. Ang nasabing buod na impormasyon tungkol sa mga physiologically active substance at substrate ay dapat na mapadali ang mahusay na disenyo ng mga potensyal na ligand na may mataas na complementarity at affinity. Bilang karagdagan sa itinuro na synthesis, ang empirical na ruta para sa pagkuha ng mga gamot ay nagpapanatili pa rin ng isang tiyak na halaga. Ang isa sa mga uri ng empirical search ay ang screening (isang medyo matrabaho na pagsubok ng epekto ng isang gamot sa mga daga, pagkatapos ay sa mga tao).
Sa pharmacological na pag-aaral ng mga potensyal na gamot, ang pharmacodynamics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado: ang kanilang partikular na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos. Ang isang mahalagang aspeto ng pag-aaral ay ang mga pharmacokinetics ng mga sangkap: pagsipsip, pamamahagi at pagbabago sa katawan, pati na rin ang mga ruta ng paglabas. Ang espesyal na atensyon ay binabayaran sa mga side effect, toxicity na may solong at pangmatagalang paggamit, teratogenicity, carcinogenicity, mutagenicity. Kinakailangang ihambing ang mga bagong sangkap sa mga kilalang gamot ng parehong grupo. Sa pagsusuri ng parmasyutiko ng mga compound, ginagamit ang iba't ibang physiological, biochemical, biophysical, morphological at iba pang mga pamamaraan ng pananaliksik.
Ang pinakamahalaga ay ang pag-aaral ng pagiging epektibo ng mga sangkap sa naaangkop na mga kondisyon ng pathological (pang-eksperimentong pharmacotherapy). Kaya, ang therapeutic effect ng mga antimicrobial substance ay nasubok sa mga hayop na nahawaan ng mga pathogen ng ilang mga impeksiyon, mga gamot na antiblastoma - sa mga hayop na may mga eksperimentong at kusang mga bukol.
Ang mga resulta ng pag-aaral ng mga sangkap na nangangako bilang mga gamot ay isinumite sa Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na kinabibilangan ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty (pangunahin ang mga pharmacologist at clinician). Kung ang Pharmacological Committee ay isinasaalang-alang ang mga eksperimentong pag-aaral na isinagawa upang maging kumpleto, ang iminungkahing tambalan ay ililipat sa mga klinika na may kinakailangang karanasan sa pag-aaral ng mga gamot na sangkap.
Klinikal na pagsubok - isang siyentipikong pag-aaral ng pagiging epektibo, kaligtasan at pagpapaubaya ng mga produktong medikal (kabilang ang mga gamot) sa mga tao. Mayroong isang pang-internasyonal na pamantayang "Good Clinical Practice". Ang Pambansang Pamantayan ng Russian Federation GOSTR 52379-2005 "Good Clinical Practice" ay naglalaman ng isang buong kasingkahulugan para sa terminong ito - isang klinikal na pagsubok, na, gayunpaman, ay hindi gaanong kanais-nais dahil sa mga etikal na pagsasaalang-alang.
Ang batayan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok (mga pagsubok) ay ang dokumento ng internasyonal na organisasyon na "International Conference on Harmonization" (ICG). Ang dokumentong ito ay tinatawag na "Guideline for Good Clinical Practice" ("Paglalarawan ng GCP Standard"; Isinasalin ang Good Clinical Practice bilang "Good Clinical Practice").
Bilang karagdagan sa mga manggagamot, karaniwang may iba pang mga klinikal na espesyalista sa pananaliksik na nagtatrabaho sa larangan ng klinikal na pananaliksik.
Ang klinikal na pananaliksik ay dapat isagawa alinsunod sa mga panimulang etikal na prinsipyo ng Deklarasyon ng Helsinki, ang pamantayan ng GCP, at mga naaangkop na kinakailangan sa regulasyon. Bago ang simula ng isang klinikal na pagsubok, isang pagtatasa ay dapat gawin sa ugnayan sa pagitan ng nakikinitaang panganib at ang inaasahang benepisyo para sa paksa at lipunan. Nasa unahan ang prinsipyo ng priyoridad ng mga karapatan, kaligtasan at kalusugan ng paksa kaysa sa interes ng agham at lipunan. Ang paksa ay maaaring isama sa pag-aaral lamang sa batayan ng boluntaryong kaalamang pahintulot (IC), na nakuha pagkatapos ng isang detalyadong kakilala sa mga materyales sa pag-aaral. Ang pahintulot na ito ay pinatunayan ng pirma ng pasyente (paksa, boluntaryo).
Ang klinikal na pagsubok ay dapat na makatwiran sa siyensiya at inilarawan nang detalyado at malinaw sa protocol ng pag-aaral. Ang pagtatasa ng balanse ng mga panganib at benepisyo, pati na rin ang pagsusuri at pag-apruba ng protocol ng pag-aaral at iba pang dokumentasyong nauugnay sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ay mga responsibilidad ng Expert Council ng Organisasyon / Independent Ethics Committee (IEC / IEC). Kapag naaprubahan ng IRB/IEC, maaaring magpatuloy ang klinikal na pagsubok.
Sa karamihan ng mga bansa, ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot ay karaniwang dumaraan sa 4 na yugto.
1st phase. Isinasagawa ito sa isang maliit na grupo ng mga malulusog na boluntaryo. Ang mga pinakamainam na dosis ay itinatag na nagdudulot ng nais na epekto. Ang mga pharmacokinetic na pag-aaral tungkol sa pagsipsip ng mga sangkap, ang kanilang kalahating buhay na panahon, at metabolismo ay ipinapayong din. Inirerekomenda na ang mga naturang pag-aaral ay isasagawa ng mga clinical pharmacologist.
2nd phase. Isinasagawa ito sa isang maliit na bilang ng mga pasyente (karaniwan ay hanggang 100-200) na may sakit kung saan inaalok ang gamot. Ang mga pharmacodynamics (kabilang ang placebo) at mga pharmacokinetics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado, at ang mga side effect na nangyayari ay naitala. Ang yugto ng pagsubok na ito ay inirerekomenda na isagawa sa mga dalubhasang klinikal na sentro.
ika-3 yugto. Klinikal (randomized na kinokontrol) na pagsubok sa isang malaking contingent ng mga pasyente (hanggang sa ilang libo). Ang pagiging epektibo (kabilang ang "double-blind control") at kaligtasan ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado. Ang espesyal na pansin ay binabayaran sa mga side effect, kabilang ang mga reaksiyong alerhiya, at toxicity ng gamot. Ang paghahambing sa iba pang mga gamot ng pangkat na ito ay isinasagawa. Kung ang mga resulta ng pag-aaral ay positibo, ang mga materyales ay isinumite sa opisyal na organisasyon, na nagbibigay ng pahintulot para sa pagpaparehistro at pagpapalabas ng gamot para sa praktikal na paggamit. Sa ating bansa, ito ang Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na ang mga desisyon ay inaprubahan ng Ministro ng Kalusugan.
ika-4 na yugto. Malawak na pag-aaral ng gamot sa pinakamalaking posibleng bilang ng mga pasyente. Ang pinakamahalaga ay ang data sa mga side effect at toxicity, na nangangailangan lalo na ng pangmatagalan, maingat at malakihang follow-up. Bilang karagdagan, ang mga pangmatagalang resulta ng paggamot ay sinusuri. Ang data na nakuha ay iginuhit sa anyo ng isang espesyal na ulat, na ipinadala sa organisasyon na nagbigay ng pahintulot para sa pagpapalabas ng gamot. Ang impormasyong ito ay mahalaga para sa karagdagang kapalaran ng gamot (ang paggamit nito sa malawak na medikal na kasanayan).
Ang kalidad ng mga gamot na ginawa ng industriya ng kemikal-parmasyutiko ay karaniwang sinusuri gamit ang mga kemikal at physico-chemical na pamamaraan na tinukoy sa State Pharmacopoeia. Sa ilang mga kaso, kung ang istraktura ng mga aktibong sangkap ay hindi alam o ang mga kemikal na pamamaraan ay hindi sapat na sensitibo, biological standardization ay resorted sa. Ito ay tumutukoy sa pagpapasiya ng aktibidad ng mga gamot sa mga biyolohikal na bagay (sa pamamagitan ng pinakakaraniwang epekto).
Ayon sa tanyag na mapagkukunan ng impormasyon sa mundo na "Wikipedia", sa Russia, sa kasalukuyan, ang mga bagong gamot ay pangunahing sinasaliksik sa larangan ng paggamot sa kanser, ang pangalawang lugar ay ang paggamot ng mga sakit ng endocrine system. Kaya, sa ating panahon, ang paglikha ng mga bagong gamot ay ganap na kontrolado ng estado at ng mga institusyong pinamamahalaan nito.
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay isinasagawa sa pamamagitan ng magkasanib na pagsisikap ng maraming sangay ng agham, na may pangunahing papel na ginagampanan ng mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, at parmasya. Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga probisyon at pamantayan na inaprubahan ng mga institusyon ng estado - ang Pharmacopeia Committee, ang Pharmacological Committee, ang Department of the Ministry of Health ng Russian Federation para sa pagpapakilala ng bagong gamot.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa mga internasyonal na pamantayan GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) at GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na binuo sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba ng proseso ng IND (Investigation New Drug) para sa kanilang karagdagang pananaliksik.
Ang pagkuha ng isang bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikadong mga sangkap) ay napupunta sa tatlong pangunahing direksyon.
Tiningnan: 12173 | Idinagdag: Marso 24, 2013Ang mga mapagkukunan ng mga gamot ay maaaring:
- Mga produkto ng kemikal na synthesis. Sa kasalukuyan, karamihan sa mga gamot ay nakukuha sa ganitong paraan. Mayroong ilang mga paraan upang makahanap ng mga gamot sa mga produkto ng chemical synthesis:
- pagsusuri sa parmasyutiko. sascreen- salain). Isang paraan ng paghahanap ng mga sangkap na may partikular na uri ng aktibidad ng parmasyutiko sa iba't ibang mga kemikal na compound na na-synthesize ng mga chemist sa isang espesyal na order. Sa unang pagkakataon, ginamit ang pharmacological screening ng German scientist na si Domagk, na nagtrabaho sa chemical concern na IG-FI at naghanap ng mga antimicrobial agent sa mga compound na na-synthesize para sa pagtitina ng mga tela. Ang isa sa mga tina na ito, ang pulang streptocide, ay natagpuang may epektong antimicrobial. Ito ay kung paano natuklasan ang mga gamot na sulfa. Ang pag-screen ay isang napakatagal at magastos na proseso: upang matukoy ang isang gamot, kailangang subukan ng isang mananaliksik ang ilang daan o libu-libong mga compound. Kaya, si Paul Ehrlich, sa paghahanap ng mga antisyphilitic na gamot, ay nag-aral ng humigit-kumulang 1000 mga organikong compound ng arsenic at bismuth, at tanging ang ika-606 na gamot, salvarsan, ay naging epektibo. Sa kasalukuyan, para sa screening, kinakailangan na mag-synthesize ng hindi bababa sa 10,000 parent compound upang maniwala nang may higit na antas ng kumpiyansa na mayroong isang (!) Potensyal na epektibong gamot sa kanila.
- Molekular na disenyo ng mga gamot. Ang paglikha ng scanning tomography at X-ray diffraction analysis, ang pagbuo ng mga teknolohiya ng computer ay naging posible upang makakuha ng mga three-dimensional na imahe ng mga aktibong sentro ng mga receptor at enzyme at pumili ng mga molekula para sa kanila, ang pagsasaayos kung saan eksaktong tumutugma sa kanilang hugis. Ang molecular engineering ay hindi nangangailangan ng synthesis ng libu-libong mga compound at ang kanilang pagsubok. Ang mananaliksik ay agad na lumilikha ng ilang mga molekula na perpektong angkop sa biological substrate. Gayunpaman, sa mga tuntunin ng gastos nito sa ekonomiya, ang pamamaraang ito ay hindi mas mababa sa screening. Ang mga inhibitor ng Neuraminidase, isang bagong pangkat ng mga antiviral na gamot, ay nakuha sa paraan ng disenyo ng molekular.
- Pagpaparami ng mga sustansya. Kaya, nakuha ang mga ahente ng tagapamagitan - adrenaline, norepinephrine, prostaglandin; mga ahente na may aktibidad ng mga pituitary hormone (oxytocin, vasopressin), thyroid gland, adrenal glands.
- Naka-target na pagbabago ng mga molekula na may alam nang aktibidad. Halimbawa, natagpuan na ang pagpapakilala ng mga atomo ng fluorine sa mga molekula ng gamot, bilang panuntunan, ay nagpapataas ng kanilang aktibidad. Sa pamamagitan ng fluorination ng cortisol, ang malakas na paghahanda ng glucocorticoid ay nilikha; sa pamamagitan ng fluorination ng quinolones, ang pinaka-aktibong antimicrobial agent, fluoroquinolones, ay nakuha.
- Synthesis ng pharmacologically active metabolites. Kapag pinag-aaralan ang metabolismo ng tranquilizer diazepam, natagpuan na sa atay ang isang sangkap na may aktibidad na nagpapatahimik, oxazepam, ay nabuo mula dito. Sa kasalukuyan, ang oxazepam ay synthesize at ginawa bilang isang hiwalay na gamot.
- Nahanap ang pagkakataon ("serendipity" method). Ang pamamaraan ay nakuha ang pangalan nito mula sa kuwento ni Horace Walpole na "The Three Princesses of Serendipi". Ang mga kapatid na ito ay madalas na nakagawa ng matagumpay na pagtuklas at nakahanap ng mga solusyon sa mga problema sa kanilang sarili nang hindi sinasadya. Ang isang halimbawa ng "serendipity" na pagkuha ng isang gamot ay ang paglikha ng penicillin, na higit sa lahat ay dahil sa ang katunayan na si A. Fleming ay hindi sinasadyang nakakuha ng pansin sa katotohanan na ang mga mikroorganismo ay namatay sa isang inaamag na tasa, na nakalimutan sa thermostat sa Pasko. Minsan ang mga hindi sinasadyang pagtuklas ay ginawa bilang isang resulta ng isang pagkakamali. Halimbawa, ang maling paniniwalang ang anticonvulsant effect ng phenytoin ay dahil sa katotohanan na ito ay isang folic acid antagonist, ang mga empleyado ng Glaxo Wellcome ay nag-synthesize ng lamotrigine, isang bagong anticonvulsant. Gayunpaman, ito ay lumabas na, una, ang pagkilos ng phenytoin ay hindi nauugnay sa folic acid, at pangalawa, ang lamotrigine mismo ay hindi nakakasagabal sa metabolismo ng folate.
- Mga bahagi ng hilaw na materyales ng gulay. Maraming mga halaman ang naglalaman ng mga sangkap na may kapaki-pakinabang na mga katangian ng pharmacological, at ang pagtuklas ng higit pa at higit pang mga bagong compound ay nagpapatuloy hanggang sa araw na ito. Ang mga kilalang halimbawa ng mga gamot na nagmula sa mga materyales sa halamang gamot ay ang morphine na nakahiwalay sa opium poppy ( Papaversomniferum), atropine na nagmula sa belladonna ( Atropabelladonna).
- Mga tissue ng hayop. Ang ilang mga paghahanda sa hormonal ay nakuha mula sa mga tisyu ng hayop - insulin mula sa mga tisyu ng pancreas ng mga baboy, estrogen mula sa ihi ng mga kabayong lalaki, FSH mula sa ihi ng mga kababaihan.
- Ang mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng mga microorganism. Ang isang bilang ng mga antibiotics, mga gamot para sa paggamot ng atherosclerosis mula sa pangkat ng mga statin ay nakuha mula sa likido ng kultura ng iba't ibang fungi at bakterya.
- Mga hilaw na materyales ng mineral. Ang petrolyo jelly ay nakuha mula sa mga by-product ng oil refining, na ginagamit bilang base ng ointment.
Ang bawat gamot, bago gamitin sa praktikal na gamot, ay dapat sumailalim sa isang tiyak na pamamaraan ng pag-aaral at pagpaparehistro, na magagarantiya, sa isang banda, ang pagiging epektibo ng gamot sa paggamot ng patolohiya na ito, at, sa kabilang banda, ang kaligtasan nito. . Ang pagpapakilala ng mga gamot ay nahahati sa ilang yugto (tingnan ang talahanayan 1).
Ipinapakita ng Scheme 2 ang mga pangunahing yugto ng paggalaw ng droga sa proseso ng pag-unlad at pag-aaral nito. Matapos ang pagkumpleto ng mga klinikal na pagsubok sa yugto III, ang dokumentasyon ay muling isinumite sa Pharmacological Committee (ang dami ng isang kumpletong dossier ay maaaring hanggang sa 1 milyong mga pahina) at nakarehistro sa Rehistro ng Estado ng Mga Gamot at Medikal na Device sa loob ng 1-2 taon . Pagkatapos lamang nito, ang pag-aalala sa parmasyutiko ay may karapatang simulan ang pang-industriyang produksyon ng produktong panggamot at ang pamamahagi nito sa pamamagitan ng network ng parmasya.
Talahanayan 1. Maikling paglalarawan ng mga pangunahing yugto sa pagbuo ng mga bagong gamot.
| Yugto | isang maikling paglalarawan ng |
| Mga preclinical na pagsubok (»4 na taon) Pagkatapos makumpleto, ang mga materyales ay isinumite para sa pagsusuri sa Pharmacological Committee, na nagpapahintulot sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok. |
|
| Mga klinikal na pagsubok (» 8-9 taon) May kasamang 3 phase. Ang pagsusuri ng dokumentasyon ng Pharmacological Committee ay isinasagawa pagkatapos makumpleto ang bawat yugto. Ang gamot ay maaaring bawiin sa anumang yugto. |
|
Scheme 2. Ang mga pangunahing yugto ng pananaliksik at pagpapakilala ng gamot sa medikal na kasanayan.
Gayunpaman, kasabay ng pagbebenta ng gamot, ang pharmaceutical concern ay nag-oorganisa ng Phase IV na mga klinikal na pagsubok (post-marketing studies). Ang layunin ng yugtong ito ay tukuyin ang bihira ngunit potensyal na mapanganib na mga epekto ng gamot. Ang mga kalahok sa yugtong ito ay ang lahat ng mga practitioner na nagrereseta ng gamot at ang pasyente na gumagamit nito. Kung masusumpungan ang mga malubhang kakulangan, ang gamot ay maaaring bawiin ng alalahanin. Halimbawa, pagkatapos ng bagong ikatlong henerasyong fluoroquinolone grepafloxacin na matagumpay na pumasa sa lahat ng mga yugto ng pagsubok at ipinagbili, naalala ng tagagawa ang gamot sa wala pang isang taon. Sa mga pag-aaral sa post-marketing, ang grepafloxacin ay natagpuan na isang sanhi ng nakamamatay na arrhythmias.
Kapag nag-oorganisa at nagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ang mga sumusunod na kinakailangan ay dapat matugunan:
- Dapat kontrolin ang pag-aaral - i.e. Kaayon ng pangkat ng gamot sa pag-aaral, dapat mag-recruit ng isang grupo na tumatanggap ng karaniwang gamot sa paghahambing (positibong kontrol) o isang hindi aktibong gamot na ginagaya ang hitsura ng gamot sa pag-aaral (kontrol ng placebo). Ito ay kinakailangan upang maalis ang elemento ng self-hypnosis sa paggamot ng gamot na ito. Depende sa uri ng kontrol, mayroong:
- Simple blind study: hindi alam ng pasyente kung umiinom siya ng bagong gamot o control drug (placebo).
- Double-blind na pag-aaral: hindi alam ng pasyente at ng doktor na nagbibigay ng mga gamot at sinusuri ang epekto ng mga ito kung tumatanggap ang pasyente ng bagong gamot o control na gamot. Tanging ang pinuno ng pag-aaral ang may ganitong impormasyon.
- Triple-blind na pag-aaral: hindi alam ng pasyente o ng doktor at direktor ng pag-aaral kung aling grupo ang ginagamot gamit ang bagong gamot at kung alin sa mga control agent. Ang impormasyon tungkol dito ay nasa isang independiyenteng tagamasid.
- Ang pag-aaral ay dapat na randomized - i.e. ang isang homogenous na grupo ng mga pasyente ay dapat na random na nahahati sa mga eksperimental at kontrol na grupo.
- Ang pag-aaral ay dapat na organisado bilang pagsunod sa lahat ng etikal na pamantayan at prinsipyo na itinakda sa Deklarasyon ng Helsinki.
Ang paglikha ng mga gamot ay isang mahabang proseso na kinabibilangan ng ilang pangunahing yugto - mula sa pagtataya hanggang sa pagpapatupad sa isang parmasya.
Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat sumunod sa ilang mga probisyon at pamantayan na inaprubahan ng mga institusyon ng estado, ang Pharmacopeia Committee, ang Pharmacological Committee, ang Kagawaran ng Ministry of Health ng Russian Federation para sa pagpapakilala ng mga bagong gamot.
Ang pagbuo ng isang bagong LP ay kinabibilangan ng mga sumusunod na yugto:
- 1) Ang ideya ng paglikha ng isang bagong LP. Karaniwan itong lumitaw bilang isang resulta ng magkasanib na gawain ng mga siyentipiko ng dalawang specialty: mga pharmacologist at sintetikong chemist. Nasa yugto na ito, ang isang paunang pagpili ng mga synthesized compound ay isinasagawa, na, ayon sa mga eksperto, ay maaaring potensyal na biologically active substances.
- 2) Synthesis ng mga paunang napiling istruktura. Sa yugtong ito, ang pagpili ay isinasagawa din, bilang isang resulta kung saan ang mga sangkap, atbp., ay hindi napapailalim sa karagdagang pananaliksik.
- 3) Pharmacological screening at preclinical trials. Ang pangunahing yugto kung saan sinusuri ang mga hindi inaasahang sangkap na na-synthesize sa nakaraang yugto.
- 4) Klinikal na pagsusuri. Ginagawa lamang ito para sa mga promising na biologically active substance na nakapasa sa lahat ng yugto ng pharmacological screening.
- 5) Pag-unlad ng isang teknolohiya para sa paggawa ng isang bagong gamot at isang mas makatwirang produkto ng gamot.
- 6) Paghahanda ng dokumentasyong pang-regulasyon, kabilang ang mga pamamaraan para sa kontrol sa kalidad ng parehong gamot mismo at produkto ng gamot nito.
- 7) Ang pagpapakilala ng mga gamot sa industriyal na produksyon at ang pag-unlad ng lahat ng yugto ng produksyon sa pabrika.
Ang pagkuha ng isang bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikadong mga sangkap) ay napupunta sa tatlong pangunahing direksyon.
- - Empirical na paraan: screening, paghahanap ng pagkakataon;
- - Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula;
- - May layuning synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang kemikal na tambalan), batay sa pag-unawa sa pag-asa "chemical structure - pharmacological action".
Ang empirical na landas (mula sa Greek empeiria - karanasan) ng paglikha ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay batay sa pamamaraang "pagsubok at pagkakamali", kung saan ang mga pharmacologist ay kumukuha ng isang bilang ng mga kemikal na compound at tinutukoy, gamit ang isang hanay ng mga biological na pagsubok (sa molekular, cellular , mga antas ng organ at sa buong hayop), ang pagkakaroon o kakulangan ng ilang partikular na aktibidad sa parmasyutiko. Kaya, ang pagkakaroon ng aktibidad na antimicrobial ay tinutukoy sa mga microorganism; aktibidad na antispasmodic - sa nakahiwalay na makinis na mga organo ng kalamnan (ex vivo); hypoglycemic na aktibidad sa pamamagitan ng kakayahang babaan ang antas ng asukal sa dugo ng mga hayop sa pagsubok (sa vivo). Pagkatapos, kabilang sa mga pinag-aralan na mga compound ng kemikal, ang mga pinaka-aktibo ay pinili at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay inihambing sa mga umiiral na gamot na ginagamit bilang isang pamantayan. Ang ganitong paraan ng pagpili ng mga aktibong sangkap ay tinatawag na drug screening (mula sa English screen - upang salain, pag-uri-uriin). Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga aksidenteng pagtuklas. Kaya, ang antimicrobial effect ng isang azo dye na may sulfanilamide side chain (red streptocide) ay ipinahayag, bilang isang resulta kung saan ang isang buong grupo ng mga chemotherapeutic agent, sulfanilamide, ay lumitaw.
Ang isa pang paraan upang lumikha ng mga panggamot na sangkap ay ang pagkuha ng mga compound na may isang tiyak na uri ng aktibidad sa parmasyutiko. Ito ay tinatawag na nakadirekta synthesis ng mga panggamot na sangkap.
Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Kaya't ang epinephrine, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at mga bitamina ay na-synthesize.
Ang kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula ay ginagawang posible na lumikha ng mga panggamot na sangkap na may mas malinaw na pharmacological effect at mas kaunting mga side effect. Kaya, ang pagbabago sa kemikal na istraktura ng carbonic anhydrase inhibitors ay humantong sa paglikha ng thiazide diuretics, na may mas malakas na diuretic na epekto.
Ang pagpapakilala ng mga karagdagang radical at fluorine sa molekula ng nalidixic acid ay naging posible upang makakuha ng isang bagong pangkat ng mga antimicrobial agent, fluoroquinolones, na may pinahabang spectrum ng aktibidad na antimicrobial.
Ang naka-target na synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nagpapahiwatig ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng pharmacological. Ang synthesis ng mga bagong istruktura na may ipinapalagay na aktibidad ay madalas na isinasagawa sa klase ng mga kemikal na compound kung saan ang mga sangkap na may isang tiyak na direksyon ng pagkilos ay natagpuan na. Ang isang halimbawa ay ang paglikha ng H2 histamine receptor blockers. Napag-alaman na ang histamine ay isang malakas na stimulator ng pagtatago ng hydrochloric acid sa tiyan at ang mga antihistamine (ginagamit para sa mga reaksiyong alerdyi) ay hindi binabaligtad ang epektong ito. Sa batayan na ito, napagpasyahan na mayroong mga subtype ng mga receptor ng histamine na nagsasagawa ng iba't ibang mga pag-andar, at ang mga subtype ng receptor na ito ay hinarangan ng mga sangkap ng iba't ibang mga istruktura ng kemikal. Ito ay hypothesized na ang pagbabago ng histamine molekula ay maaaring humantong sa paglikha ng mga pumipili ng gastric histamine receptor antagonists. Bilang resulta ng nakapangangatwiran na disenyo ng molekula ng histamine, noong kalagitnaan ng 70s ng XX siglo, lumitaw ang antiulcer agent na cimetidine, ang unang blocker ng histamine H2 receptors. Paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap mula sa mga tisyu at organo ng mga hayop, halaman at mineral
Ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay sa ganitong paraan: mga hormone; galenic, novogalenic preparations, organ preparations at mineral substances. Paghihiwalay ng mga sangkap na panggamot, na mga basurang produkto ng fungi at microorganism, sa pamamagitan ng mga pamamaraan ng biotechnology (cellular at genetic engineering). Ang paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap, na mga basurang produkto ng fungi at microorganism, ay isinasagawa ng biotechnology.
Ang biotechnology ay gumagamit ng mga biological system at biological na proseso sa isang pang-industriya na sukat. Karaniwang ginagamit ang mga microorganism, cell culture, tissue culture ng mga halaman at hayop.
Ang mga semi-synthetic na antibiotic ay nakuha sa pamamagitan ng biotechnological na pamamaraan. Ang malaking interes ay ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat sa pamamagitan ng genetic engineering. Ang mga biotechnological na pamamaraan para sa pagkuha ng somatostatin, follicle-stimulating hormone, thyroxine, at steroid hormones ay binuo. Matapos matanggap ang isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang mga pangunahing katangian ng parmasyutiko, sumasailalim ito sa isang bilang ng mga preclinical na pag-aaral.
Ang iba't ibang mga gamot ay may iba't ibang petsa ng pag-expire. Ang buhay ng istante ay ang panahon kung saan ang produktong panggamot ay dapat ganap na matugunan ang lahat ng mga kinakailangan ng nauugnay na pamantayan ng kalidad ng Estado. Ang katatagan (paglaban) ng sangkap ng gamot (DS) at ang kalidad nito ay malapit na nauugnay. Ang pamantayan ng katatagan ay ang pagpapanatili ng kalidad ng gamot. Ang pagbawas sa dami ng nilalaman ng isang pharmacologically active substance sa isang gamot ay nagpapatunay sa kawalang-tatag nito. Ang prosesong ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng patuloy na rate ng pagkabulok ng gamot. Ang pagbawas sa dami ng nilalaman ay hindi dapat sinamahan ng pagbuo ng mga nakakalason na produkto o pagbabago sa mga katangian ng physicochemical ng gamot. Bilang isang patakaran, ang isang 10% na pagbaba sa dami ng mga gamot ay hindi dapat mangyari sa loob ng 3-4 na taon sa mga natapos na form ng dosis at sa loob ng 3 buwan sa mga gamot na inihanda sa isang parmasya.
Ang shelf life ng mga gamot ay nauunawaan bilang tagal ng panahon kung saan dapat nilang ganap na mapanatili ang kanilang therapeutic activity, hindi nakakapinsala at, sa mga tuntunin ng qualitative at quantitative na mga katangian, sumunod sa mga kinakailangan ng GF o FS, alinsunod sa kung saan sila ay inilabas. at nakaimbak sa ilalim ng mga kondisyong itinatadhana ng mga artikulong ito.
Matapos ang petsa ng pag-expire, ang produktong panggamot ay hindi maaaring gamitin nang walang kontrol sa kalidad at isang kaukulang pagbabago sa itinatag na petsa ng pag-expire.
Ang mga prosesong nagaganap sa panahon ng pag-iimbak ng mga gamot ay maaaring humantong sa isang pagbabago sa kanilang kemikal na komposisyon o mga pisikal na katangian (pagbuo ng isang namuo, isang pagbabago sa kulay o estado ng pagsasama-sama). Ang mga prosesong ito ay humantong sa isang unti-unting pagkawala ng aktibidad ng pharmacological o sa pagbuo ng mga impurities na nagbabago sa direksyon ng pagkilos ng pharmacological.
Ang buhay ng istante ng mga gamot ay nakasalalay sa pisikal, kemikal at biyolohikal na mga prosesong nagaganap sa mga ito. Ang mga prosesong ito ay lubos na naiimpluwensyahan ng temperatura, halumigmig, liwanag, pH ng kapaligiran, komposisyon ng hangin at iba pang mga kadahilanan.
Ang mga pisikal na proseso na nagaganap sa panahon ng pag-iimbak ng mga gamot ay kinabibilangan ng: pagsipsip at pagkawala ng tubig; isang pagbabago sa estado ng phase, halimbawa, pagtunaw, pagsingaw o sublimation, delamination, coarsening ng mga particle ng dispersed phase, atbp Kaya, kapag nag-iimbak ng mga pabagu-bago ng isip na mga sangkap (ammonia solution, bromocamphor, yodo, iodoform, mahahalagang langis), ang nilalaman ng gamot sa form ng dosis ay maaaring magbago.
Ang mga proseso ng kemikal ay nagpapatuloy sa anyo ng mga reaksyon ng hydrolysis, pagbabawas ng oksihenasyon, racemization, pagbuo ng mga macromolecular compound. Ang mga biological na proseso ay nagdudulot ng mga pagbabago sa mga gamot sa ilalim ng impluwensya ng mahahalagang aktibidad ng mga mikroorganismo, na humahantong sa pagbawas sa katatagan ng mga gamot at impeksyon sa tao.
Ang mga gamot ay kadalasang nahawahan ng saprophytes, na laganap sa kapaligiran. Ang mga saprophyte ay may kakayahang mabulok ang mga organikong sangkap: mga protina, lipid, carbohydrates. Ang lebadura at filamentous fungi ay sumisira sa mga alkaloid, antipyrine, glycosides, glucose, iba't ibang bitamina.
Ang buhay ng istante ng mga gamot ay maaaring mabawasan nang husto dahil sa hindi magandang kalidad ng packaging. Halimbawa, kapag nag-iimbak ng mga solusyon para sa mga iniksyon sa mga vial o ampoules na gawa sa mababang kalidad na baso, ang sodium at potassium silicate ay pumasa mula sa baso patungo sa solusyon. Ito ay humahantong sa pagtaas ng pH value ng medium at ang pagbuo ng tinatawag na "spangles" (shattered glass particles). Sa pagtaas ng pH, ang mga asin ng alkaloid at sintetikong nitrogen-containing base ay nabubulok na may pagbaba o pagkawala ng therapeutic effect at pagbuo ng mga nakakalason na produkto. Ang mga solusyon sa alkalina ay nagpapagana ng oksihenasyon ng ascorbic acid, chlorpromazine, ergotal, vikasol, bitamina, antibiotics, glycosides. Bilang karagdagan, ang alkalinity ng baso ay nagtataguyod din ng pag-unlad ng microflora.
Ang shelf life ng mga gamot ay maaaring tumaas sa pamamagitan ng stabilization.
Dalawang paraan ng pag-stabilize ng mga gamot ang ginagamit - pisikal at kemikal.
Ang mga paraan ng pisikal na pagpapapanatag, bilang panuntunan, ay batay sa proteksyon ng mga panggamot na sangkap mula sa masamang epekto ng panlabas na kapaligiran. Sa mga nagdaang taon, ilang mga pisikal na pamamaraan ang iminungkahi upang mapataas ang katatagan ng mga gamot sa panahon ng kanilang paghahanda at pag-iimbak. Halimbawa, ginagamit ang freeze-drying ng mga thermolabile substance. Kaya, ang isang may tubig na solusyon ng benzylpenicillin ay nagpapanatili ng aktibidad nito sa loob ng 1-2 araw, habang ang isang dehydrated na gamot ay aktibo sa loob ng 2-3 taon. Ang mga solusyon sa ampoule ay maaaring isagawa sa isang stream ng mga inert na gas. Posibleng mag-aplay ng mga proteksiyon na coatings sa solid heterogenous system (tablet, dragees, granules), pati na rin ang microencapsulation.
Gayunpaman, ang mga pisikal na paraan ng pagpapapanatag ay hindi palaging epektibo. Samakatuwid, ang mga paraan ng pagpapapanatag ng kemikal batay sa pagpapakilala ng mga espesyal na excipients - ang mga stabilizer sa mga gamot ay mas madalas na ginagamit. Tinitiyak ng mga stabilizer ang katatagan ng physicochemical, microbiological properties, biological activity ng mga gamot sa isang tiyak na panahon ng kanilang imbakan. Ang pagpapapanatag ng kemikal ay partikular na kahalagahan para sa mga gamot na sumasailalim sa iba't ibang uri ng isterilisasyon, lalo na sa thermal. Kaya, ang pagpapapanatag ng mga gamot ay isang kumplikadong problema, kabilang ang pag-aaral ng paglaban ng mga gamot sa anyo ng mga tunay na solusyon o dispersed system sa mga pagbabagong kemikal at kontaminasyon ng microbial.
Tanong1. Mga prinsipyo ng pagtuklas ng mga bagong gamot, mga paraan ng pagpapakilala sa mga ito sa medikal na kasanayan
Ang pag-unlad ng pharmacology ay nailalarawan sa pamamagitan ng patuloy na paghahanap at paglikha ng mga bagong gamot. Ang paglikha ng mga gamot ay nagsisimula sa pagsasaliksik ng mga chemist at pharmacologist, na ang malikhaing pakikipagtulungan ay lubos na mahalaga sa pagtuklas ng mga bagong gamot. Kasabay nito, ang paghahanap para sa mga bagong pondo ay umuunlad sa maraming direksyon.
Ang pangunahing ruta ay ang CHEMICAL synthesis ng mga gamot, na maaaring maisakatuparan sa anyo ng isang DIRECTIONAL synthesis o may isang EMPIRIKAL na landas. Kung ang direktang synthesis ay nauugnay sa pagpaparami ng mga biogenic na sangkap (insulin, adrenaline, norepinephrine), ang paglikha ng mga antimetabolite (PABA-sulfanilamides), ang pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad (mga pagbabago sa istraktura ng acetylcholine - ang ganglioblocker hygronium ), atbp., kung gayon ang empirical na landas ay binubuo ng alinman mula sa mga random na paghahanap, o paghahanap sa pamamagitan ng screening, iyon ay, pagsasala ng iba't ibang mga compound ng kemikal para sa aktibidad ng parmasyutiko.
Ang isang halimbawa ng mga empirical na natuklasan ay ang kaso ng pagtuklas ng isang hypoglycemic effect kapag gumagamit ng sulfonamides, na kasunod na humantong sa paglikha ng sulfonamide synthetic perforal antidiabetic agent (butamide, chlorpropamide).
Ang isa pang variant ng empirical na paraan ng paglikha ng mga gamot ay napakahirap din - ang SCREENING METHOD. Gayunpaman, ito ay hindi maiiwasan, lalo na kung ang isang bagong klase ng mga compound ng kemikal ay sinisiyasat, ang mga katangian nito, batay sa kanilang istraktura, ay mahirap hulaan (isang hindi mahusay na paraan). At narito ang isang malaking papel na kasalukuyang ginagampanan ng computerization ng siyentipikong pananaliksik.
Sa kasalukuyan, ang mga gamot ay pangunahing nakukuha sa pamamagitan ng direktang synthesis ng kemikal, na maaaring isagawa a) sa pamamagitan ng pagkakatulad (pagpapakilala ng mga karagdagang chain, radical) b) sa pamamagitan ng complementarity, iyon ay, sa pamamagitan ng pagtutugma sa anumang mga receptor ng mga tisyu at organo.
Sa arsenal ng mga gamot, bilang karagdagan sa mga sintetikong gamot, ang isang makabuluhang lugar ay inookupahan ng mga gamot at indibidwal na mga sangkap mula sa MEDICINAL RAW MATERIALS na pinagmulan ng halaman o hayop, pati na rin mula sa iba't ibang mga mineral. Ito ay, una sa lahat, galenic, novogalenic na paghahanda, alkaloids, glycosides. Kaya, ang morphine, codeine, papaverine ay nakuha mula sa opium, reserpine mula sa rauflphia serpentine, at cardiac glycosides - digitoxin, digoxin - mula sa foxglove; mula sa isang bilang ng mga endocrine glandula ng mga baka - mga hormone, immunoactive na gamot (insulin, thyroidin, taktivin, atbp.).
Ang ilang mga gamot ay basurang produkto ng fungi at microorganism. Ang isang halimbawa ay antibiotics. Ang mga nakapagpapagaling na sangkap ng halaman, hayop, microbial, fungal na pinagmulan ay madalas na nagsisilbing batayan para sa kanilang synthesis, pati na rin ang kasunod na mga pagbabagong kemikal at ang paggawa ng mga semi-synthetic at synthetic na gamot.
Nagkakaroon sila ng momentum sa paglikha ng mga gamot sa pamamagitan ng paggamit ng mga pamamaraan ng genetic engineering (insulin, atbp.).
Ang isang bagong gamot, na dumaan sa lahat ng "sieves" na ito (ang pag-aaral ng pharmacoactivity, pharmacodynamics, pharmacokinetics, ang pag-aaral ng mga side effect, toxicity, atbp.), ay pinapayagan para sa mga klinikal na pagsubok. Gumagamit ito ng "blind control" na paraan, ang placebo effect, ang double "blind control" na paraan, kapag hindi alam ng doktor o ng pasyente kung kailan ginagamit ang placebo. Isang espesyal na komisyon lamang ang nakakaalam. Ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa mga tao, at sa maraming bansa ito ay ginagawa sa mga boluntaryo. Dito, siyempre, mayroong isang masa ng legal, deontological, moral na aspeto ng problema na nangangailangan ng kanilang malinaw na pag-unlad, regulasyon at pag-apruba ng mga batas sa bagay na ito.
Ang ilang mga pagtuklas sa larangan ng pharmacology at ang kanilang pagpapatupad sa medikal na kasanayan:
1865 - naitatag ang epekto ng cardiac glycosides sa puso
1879 - pagkatuklas ng nitroglycerin
1921 - pagtuklas ng insulin
1939 - pagkatuklas ng penicillin
1942 - pagkatuklas ng mga unang gamot na anticancer
1952 - pagtuklas ng mga psychotropic na gamot
1955 - mga oral contraceptive
1958 - ang unang β-blockers
1987 - isang pangkat ng mga statin (mga gamot na nagpapababa ng lipid)
1992 - Mga inhibitor ng ACE
1994 Proton Pump Inhibitors
tanong2. . Muscle relaxants ng peripheral action (curare-like drugs). Klasipikasyon, mekanismo ng pagkilos, pharmacodynamics. Mga gamot: pipecuronium bromide (arduan), suxamethonium iodide (ditilin), atracurium (trakrium), tubocurarine. Mga indikasyon at contraindications para sa paggamit. Mga hakbang sa labis na dosis.
Pag-uuri:
1) Mga ahente ng anti-depolarizing:
tubocurarine chloride
Pancuronium bromide
Pipecuronium bromide
2) Mga ahente ng depolarizing:
3) In-va mixed na uri ng pagkilos:
dioxonium
1 .Ang mga antidepolarizing na gamot ay humaharang sa mga n-cholinergic receptor at pinipigilan ang depolarizing na aksyon ng acetylcholine. Ang epekto ng pagharang sa mga channel ng ion ay pangalawang kahalagahan. Ang mga antidepolarizing agent ay maaaring maging mapagkumpitensya at hindi mapagkumpitensyang n-anticholinergics. Kaya, ang tunay na mapagkumpitensyang antagonism ay posible sa pagitan ng isang curariform substance (halimbawa, tubocurarine) at acetylcholine sa mga tuntunin ng epekto nito sa n-cholinergic receptors. Kung, laban sa background ng isang neuromuscular block na dulot ng tubocurarine, sa rehiyon ng n-cholinergic receptors ng end plate, ang konsentrasyon ng acetylcholine ay makabuluhang tumaas, ito ay hahantong sa pagpapanumbalik ng neuromuscular transmission (competitively acting acetylcholine ay aalisin tubocurarine na nauugnay sa mga cholinergic receptor). Kung sa parehong oras ang konsentrasyon ng tubocurarine ay muling nadagdagan sa ilang mga halaga, kung gayon ang epekto ng pagharang ay muling magaganap. Ang mga curariform na gamot na kumikilos sa prinsipyong ito ay tinatawag na mapagkumpitensya. Kasama rin sa mga mapagkumpitensyang gamot ang pancuronium (pavulon), pipecuronium (arduan). Bilang karagdagan, may mga gamot na hindi mapagkumpitensyang uri (halimbawa, prestonal). Sa kasong ito, ang mala-curare na gamot at acetylcholine ay lumilitaw na tumutugon sa magkaiba ngunit nauugnay na end plate receptor substrates.
2. Ang mga depolarizing agent (halimbawa, dithylin) ay nagpapasigla sa mga n-cholinergic receptor at nagiging sanhi ng patuloy na depolarization ng postsynaptic membrane. Sa una, ang pag-unlad ng depolarization ay ipinahayag sa pamamagitan ng kalamnan twitches-fasciculations (neuromuscular transmission ay hinalinhan para sa isang maikling panahon). Pagkatapos ng maikling panahon, nangyayari ang isang myoparalytic effect.
3. Ang mga hiwalay na curariform na gamot ay may magkahalong uri ng pagkilos (maaaring may kumbinasyon ng mga katangian ng depolarizing at antidepolarizing). Kasama sa grupong ito ang dioxonium (depolarizing-non-competitive na gamot). Una, nagdudulot ito ng panandaliang depolarization, na pinapalitan ng non-depolarizing block.
Ayon sa tagal ng pagkilos ng myoparalytic, ang mga gamot na tulad ng curare ay maaaring nahahati sa tatlong grupo: short-acting (5-10 minuto) - ditilin, medium-term (20-50 minuto) - tubocurarine, pipecuronium, pancuronium.
Karamihan sa mga gamot na tulad ng curare ay may mataas na selectivity ng pagkilos na may kaugnayan sa neuromuscular synapses. Gayunpaman, maaari rin silang makaapekto sa iba pang bahagi ng reflex arc. Ang isang bilang ng mga antidepolarizing substance ay may katamtamang aktibidad ng ganglioblocking (lalo na ang tubocurarine), isa sa mga pagpapakita kung saan ay isang pagbaba sa presyon ng dugo, pati na rin ang isang depressant na epekto sa mga n-cholinergic receptor ng carotid sinus zone at ang adrenal medulla. Para sa ilang mga sangkap (pancuronium), ang isang binibigkas na m-anticholinergic (vagolytic) na epekto sa puso ay nabanggit, na humahantong sa tachycardia.
Ang Tubocurarine at ilang iba pang mga gamot ay maaaring pasiglahin ang pagpapalabas ng histamine, na sinamahan ng pagbaba ng presyon ng dugo, isang pagtaas sa tono ng kalamnan ng bronchial.
Ang mga depolarizing curare-like agent ay may tiyak na epekto sa balanse ng electrolyte. Bilang resulta ng depolarization ng postsynaptic membrane, ang mga potassium ions ay umalis sa mga kalamnan ng kalansay at ang kanilang nilalaman sa extracellular fluid at pagtaas ng plasma ng dugo. Maaaring ito ang sanhi ng cardiac arrhythmias.
Ang mga depolarizing curariform na sangkap ay nagpapasigla sa mga annulospiral na dulo ng mga kalamnan ng kalansay. Ito ay humahantong sa isang pagtaas sa afferent impulses sa proprioceptive fibers at maaaring maging sanhi ng pagsugpo ng monosynaptic reflexes.
Ang mga gamot na tulad ng Curare, na mga quaternary ammonium compound, ay hindi gaanong nasisipsip sa gastrointestinal tract, kaya't ang mga ito ay pinangangasiwaan nang parenteral, kadalasang intravenously.
Ang mga gamot na tulad ng Curare ay malawakang ginagamit sa anesthesiology sa panahon ng iba't ibang mga surgical intervention. Sa pamamagitan ng pagdudulot ng pagpapahinga ng mga kalamnan ng kalansay, lubos nilang pinadali ang maraming mga operasyon sa mga organo ng dibdib at mga lukab ng tiyan, pati na rin sa itaas at mas mababang mga paa't kamay. Ginagamit ang mga ito para sa tracheal intubation, bronchoscopy, pagbabawas ng mga dislocation at reposition ng mga fragment ng buto. Bilang karagdagan, ang mga gamot na ito ay minsan ginagamit sa paggamot ng tetanus, na may electroconvulsive therapy.
Ang mga side effect ng mga gamot na tulad ng curare ay hindi nagbabanta. Maaaring bumaba ang presyon ng dugo (tubocurarine) at tumaas (ditilin). Para sa isang bilang ng mga gamot, ang tachycardia ay tipikal. Minsan may mga cardiac arrhythmias (ditilin), bronchospasm (tubocurarine), nadagdagan ang intraocular pressure (ditilin). Ang mga depolarizing substance ay nailalarawan sa pananakit ng kalamnan. Sa mga taong may genetically determined deficiency ng plasma cholinesterase, ang ditilin ay maaaring magdulot ng matagal na apnea (hanggang 6-8 oras o higit pa sa halip na karaniwang 5-10 minuto).
Ang mga gamot na tulad ng Curare ay dapat gamitin nang may pag-iingat sa mga sakit sa atay, bato, gayundin sa katandaan.
Dapat tandaan na ang mga gamot na tulad ng curare ay nakakapagpapahina o ganap na pinapatay ang paghinga. Samakatuwid, maaari silang magamit sa medikal na kasanayan lamang sa pagkakaroon ng mga antagonist at lahat ng kinakailangang kondisyon para sa artipisyal na paghinga.
Tanong3. Mga antianginal na ahente na beta-blocker, at calcium channel blocker. Mekanismo ng pagkilos na antianginal, pharmacodynamics. Mga katangian ng paghahambing - propranolol (anaprilin), atenolol (tenormin), verapamil, (isoptin), nifedipine. Mga indikasyon para sa appointment. Side effect.
MGA BETA-BLOCKERS
Sa mga nagdaang taon, ang grupong ito ng mga gamot ay nakahanap ng malawak na pamamahagi para sa paggamot ng isang bilang ng mga therapeutic na sakit.
Mayroong mga di-pumipili na beta-blocker (timolol, propranolol, sotalol, nadolol, oxprenolol, pindolol, atbp.) at mga pumipili na beta-1-blocker (metoprolol, atenolol, acebutolol, atbp.).
Ang therapeutic activity ng grupong ito ng mga gamot sa angina pectoris ay dahil sa kanilang kakayahang harangan ang impluwensya ng sympathetic nervous system sa puso, na humahantong sa pagbawas sa trabaho nito at pagbaba sa pagkonsumo ng myocardial oxygen.
Ang ANAPRILIN (propranolol, inderal, obzidan; tablets 0.01 at 0.04) ay isang non-cardioselective beta-blocker na walang sariling sympathomimetic na aktibidad na may maikling tagal ng pagkilos. Binabawasan ng Anaprilin ang lahat ng 4 na function ng puso, pangunahin ang myocardial contractility. Ang pinaka-binibigkas na epekto ay sinusunod sa loob ng 30-60 minuto, ang therapeutic effect, dahil sa maikling kalahating buhay (2.5-3.2 na oras), ay tumatagal ng 5-6 na oras. Nangangahulugan ito na ang gamot ay dapat inumin 4-5 beses sa isang araw. Ginagamit lamang ang Anaprilin para sa pag-iwas sa mga pag-atake ng angina, sa tipikal na anyo lamang nito, dahil sa isang vasospastic na anyo ng angina laban sa background ng mga naka-block na beta-adrenergic receptor, ang mga catecholamines ay tataas ang spasm ng mga coronary vessel.
Mga side effect: pagbaba sa myocardial contractility, bradycardia, AV blockade, bronchospasm; pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, pangkalahatang kahinaan, pagkahilo, minsan mga reaksiyong alerdyi. Posible ang depresyon. Gamit ang sabay-sabay na paggamit ng mga ahente ng hypoglycemic - ang panganib ng hypoglycemia.
CALCIUM ANTAGONISTS (CALCIUM CHANNEL BLOCKERS)
Ang kahalagahan ng calcium sa pagganap ng mahahalagang function ng katawan ay napakalaki. Ang kaltsyum ay kinakailangan para sa regulasyon ng mga proseso ng excitatory at pagbabawal sa parehong makinis at skeletal na mga kalamnan. Nagmumula sa panlabas na kapaligiran o mula sa intracellular depot sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang stimuli, ang calcium ay nakikipag-ugnayan sa calcium-binding cytoplasmic proteins na kumikilos bilang mga regulator.
Para sa mga daluyan ng puso at dugo, ang halaga ng calcium ay medyo naiiba, na nauugnay sa pamamayani (sa puso o mga daluyan ng dugo) ng mga tiyak na protina na nagbubuklod ng calcium. Sa myocardiocytes mayroong isang espesyal na protina - troponin (leiotonin), at sa makinis na vascular myocytes - isang espesyal na thermostable calcium-dependent protein calmodulin. Depende sa kung mas kumikilos sila sa troponin o calmodulin, ang ilang mga blocker ng calcium channel ay nakakaapekto sa puso nang mas malawak, habang ang iba ay nakakaapekto sa mga sisidlan. Halimbawa, ang naturang calcium antagonist bilang VERAPAMIL ay may mas malaking epekto sa puso (ang antiarrhythmic effect nito ay napakahalaga).
Ang antianginal na epekto ng grupong ito ng mga gamot ay nauugnay kapwa sa kanilang direktang pagkilos sa myocardium at, higit sa lahat, na may epekto sa peripheral hemodynamics. Hinaharang ng mga antagonist ng kaltsyum ang pagpasok nito sa makinis na selula ng kalamnan, kaya binabawasan ang kakayahang kumontra nito. Ang pagkilos ng mga gamot na ito sa mga coronary vessel ay nailalarawan bilang antispastic, bilang isang resulta, ang coronary blood flow ay tumataas, at dahil sa pagkilos sa peripheral vessels, bumababa ang presyon ng dugo. Binabawasan nito ang afterload sa puso, nagpapabuti ng daloy ng dugo sa ischemic zone. Binabawasan ng mga gamot na ito ang mekanikal na gawain ng puso at myocardial oxygen demand, dagdagan ang bilang ng mga collateral. Kapag ginamit sa mga pasyente, bumababa ang dalas at intensity ng pag-atake ng angina, at tumataas ang pagpapaubaya sa pisikal na aktibidad.
Kadalasan, ginagamit ang nifedipine para sa layuning ito (mga kasingkahulugan: fenigidin, corinfar, cordafen, cordipin, atbp.; tab. 0, 01). Ang epekto ay darating sa 15-20 minuto at tumatagal ng 4-6 na oras. Ang gamot ay mas mababa sa nitroglycerin sa mga tuntunin ng lakas ng antianginal effect.
Hindi tulad ng verapamil, ang gamot ay may mahinang aktibidad na antiarrhythmic, lubos na binabawasan ang diastolic pressure. Lalo na nakakarelaks ang mga coronary vessel sa vasospastic angina pectoris. Sa pangkalahatan, sa ganitong anyo ng angina, ang mga calcium antagonist ay mas kanais-nais. Bilang karagdagan sa nifedipine, para sa talamak na paggamot ng angina pectoris, ang pangalawang henerasyong nifedipine derivatives na nilikha noong 80s ay ginagamit: isradipine (syn.: lomir).
Ang grupong ito ng mga gamot ay nagbibigay ng isang maliit na bilang ng mga side effect: pagpapababa ng presyon ng dugo, pananakit ng ulo, kahinaan ng kalamnan, pagduduwal, paninigas ng dumi. Ang patuloy na paggamit ng mga gamot sa loob ng 2-3 buwan ay humahantong sa pagbuo ng pagpapaubaya.
Para sa angina pectoris na may bradycardia, ginagamit ang ephedrine derivative - OXYFEDRIN (ildamen, MYOPHEDRIN; mga tablet na 0.016). Ang gamot ay may bahagyang agonistic na aktibidad na may kaugnayan sa beta-1 na mga receptor ng puso, ay may direktang coronary dilating effect, pinatataas ang myocardial contractility nang walang labis na pagtaas sa oxygen demand. Ang isa pang katulad na gamot na NONAKHLAZIN, ng domestic production, ay magagamit sa mga tablet na 0.03 - isang derivative ng phenothiazine. Ang gamot ay may positibong inotropic effect at binabawasan ang tono ng coronary arteries.
Sa paggamot ng mga pasyente na may angina pectoris, tulad ng isang gamot bilang dipyridamole (curantil), isang pyrimidine derivative, ay ginagamit din. Ang gamot na ito ay kumikilos sa microcirculation ng dugo sa mga maliliit na daluyan, na pumipigil sa pagsasama-sama ng platelet, pinatataas ang bilang ng mga collateral at ang intensity ng collateral na daloy ng dugo, gayunpaman, maaari itong maging sanhi ng isang "magnakaw" na sintomas, lalo na kapag pinangangasiwaan ng intravenously sa mga pasyente na may malubhang coronary atherosclerosis, dahil ang gamot ay nagdudulot ng pagpapalawak ng mga sisidlan, na hindi apektado ng sclerosis. Sa kabilang banda, ang gamot na ito ay ipinahiwatig para sa mga pasyente na may angina pectoris, at din, dahil sa iba't ibang mga kadahilanan, nadagdagan ang pamumuo ng dugo.
Ang mga paraan tulad ng validol ay may reflex na uri ng pagkilos. Kasama sa komposisyon ng gamot na ito ang menthol (25% na solusyon ng menthol sa menthol ester ng isovaleric acid). Ito ay isang mahinang ahente ng antianginal, may sedative effect at isang moderate reflex vasodilating effect. Ito ay ipinahiwatig para sa banayad na anyo ng angina pectoris.
Ticket 10
Ang industriya ng kemikal at parmasyutiko ay gumagawa ng isang malaking bilang ng mga therapeutic at prophylactic na gamot. Mahigit 3,000 gamot na ang nairehistro at naipasok sa Rehistro ng Estado sa ating bansa. Gayunpaman, ang mga pharmacologist at chemist ay nahaharap sa gawain ng patuloy na paghahanap at paglikha ng bago, mas epektibong mga therapeutic at prophylactic na ahente.
Ang partikular na tagumpay sa paglikha ng mga bagong gamot ay nakamit ng pharmacology at industriya ng parmasyutiko sa ikalawang kalahati ng huling siglo. 60-90% ng mga modernong gamot ay hindi kilala 30-40 taon na ang nakalilipas. Ang pagbuo at paggawa ng mga bagong gamot ay isang mahabang proseso ng masusing, multi-stage na pharmacological na pananaliksik at maraming nalalaman na aktibidad ng organisasyon ng mga pharmacologist, chemist, at pharmacist.
Ang paglikha ng mga gamot ay maaaring nahahati sa maraming yugto:
1) pagbuo ng isang plano sa paghahanap para sa isang indibidwal na sangkap o isang kabuuang gamot na maaaring makuha mula sa iba't ibang mga mapagkukunan;
2) pagkuha ng mga sangkap na nilayon;
3) pangunahing pag-aaral ng isang bagong gamot sa mga hayop sa laboratoryo. Kasabay nito, ang mga pharmacodynamics ng mga sangkap (tiyak na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos) at ang mga pharmacokinetics ng gamot (pagsipsip, pamamahagi, pagbabago sa katawan at paglabas) ay pinag-aralan. Tukuyin din ang side effect, toxicity, carcinogenicity, teratogenicity at immunogenicity, ang bisa ng mga substance sa pathological na kondisyon;
4) isang mas detalyadong pag-aaral ng mga piling sangkap at ang kanilang paghahambing sa mga kilalang gamot;
5) paglipat ng mga promising na gamot sa komite ng pharmacological, na binubuo ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty;
6) mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot. Mula sa mga doktor sa oras na ito, ang isang malikhain, mahigpit na pang-agham na diskarte ay kinakailangan sa pagtukoy ng mga dosis, mga regimen ng paggamit, pagtatatag ng mga indikasyon, contraindications at side effect;
7) pangalawang pagtatanghal ng mga resulta ng mga klinikal na pagsubok sa komite ng parmasyutiko. Sa isang positibong desisyon, ang sangkap ng gamot ay tumatanggap ng isang "record ng kapanganakan", ito ay itinalaga ng isang pangalan ng parmasyutiko at isang rekomendasyon para sa pang-industriyang produksyon ay inisyu;
8) pag-unlad ng teknolohiya para sa pang-industriyang produksyon ng mga gamot.
Ang mga mapagkukunan ng mga gamot ay kinabibilangan ng:
· - mineral;
- hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop;
- mga sintetikong compound;
- mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng mga microorganism at fungi.
Sa kasalukuyan, ang paghahanap para sa mga gamot ay isinasagawa sa mga sumusunod na lugar:
- kemikal na synthesis ng mga gamot;
- pagkuha ng mga paghahanda mula sa panggamot na hilaw na materyales;
· - biosynthesis ng mga nakapagpapagaling na sangkap - mga produktong basura ng mga microorganism at fungi;
- Genetic engineering ng mga gamot.
Ang kemikal na synthesis ng mga gamot ay nahahati sa dalawang lugar:
nakadirekta synthesis;
ang empirikal na landas.
Nakadirekta synthesis maaaring isagawa sa pamamagitan ng pagpaparami ng mga biogenic na sangkap na na-synthesize ng mga buhay na organismo. Sa ganitong paraan, nakuha ang adrenaline, norepinephrine, oxytocin, atbp. Ang paghahanap para sa mga antimetabolites - mga antagonist ng natural na metabolites - ay nabibilang sa directed synthesis. Halimbawa, ang mga antimetabolite ng para-aminobenzoic acid, na kinakailangan para sa paglaki at pag-unlad ng mga microorganism, ay mga paghahanda ng sulfanilamide. Ang paglikha ng mga bagong sangkap na panggamot ay maaaring isagawa sa pamamagitan ng kemikal na pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad. Maraming mas epektibong paghahanda ng sulfanilamide ang na-synthesize sa ganitong paraan. Ang partikular na interes ay ang paraan upang lumikha ng mga bagong gamot, batay sa pag-aaral ng mga pagbabagong kemikal ng mga gamot sa katawan at ang kanilang mga produktong metabolic, pati na rin ang mga mekanismo ng mga pagbabagong kemikal ng mga sangkap. Halimbawa, sa panahon ng biotransformation ng imizin, ang dimethylimipramine ay nabuo sa katawan, na may mas mataas na aktibidad. Ang pagkuha ng mga bagong gamot ay posible rin sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng mga istruktura ng dalawa o higit pang mga kilalang compound na may mga kinakailangang katangian.
Ang partikular na kahalagahan sa paglikha ng mga bagong gamot ay empirikal na landas. Bilang resulta ng mga random na paghahanap, isang bilang ng mga gamot ang natuklasan. Mga 40 taon na ang nakalilipas, ang mga kumpanya ng kosmetiko ay nagsimulang gumawa ng shaving cream na may pagdaragdag ng mga sangkap na nakakainis sa mga fibers ng kalamnan na nagpapataas ng buhok (mas madaling mag-ahit ang isang bristling balbas). Sa pamamagitan ng pagkakataon, ang isang matanong na tagapag-ayos ng buhok ay nakakuha ng pansin sa katotohanan na ang kanyang mga kliyente, na naghihirap mula sa hypertension, pagkatapos mag-apply ng bagong cream, ang presyon ng dugo ay bumababa. Ang Clonidine, na bahagi ng cream, ay malawakang ginagamit ngayon upang mapababa ang presyon ng dugo. Hindi sinasadyang natuklasan ang laxative phenolphthalein at ang antidiabetic na gamot na budamide.
Karaniwan, ang empirical na paraan ng pagtuklas ng mga bagong gamot ay isinasagawa sa pamamagitan ng screening(mula sa Ingles hanggang sa screen - upang salain). Ang landas na ito ay batay sa pagsubok ng maraming mga kemikal na compound upang makilala ang isang bagong epektibong gamot. Ito ay isang hindi mahusay at matagal na paraan upang maghanap ng mga panggamot na sangkap. Sa karaniwan, mayroong isang orihinal na gamot sa bawat 5-10 libo ng mga sinisiyasat na compound. Ang halaga ng isang gamot na nakuha sa ganitong paraan ay humigit-kumulang 7 milyong dolyar.
Biotechnology- isa sa mga direksyon sa hinaharap para sa pagkuha ng mga gamot mula sa mga hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop at mga mikroorganismo.
Ang isang promising direksyon para sa pharmacology sa paglikha ng mga bagong gamot ay gamit ang mga nagawa ng genetic engineering. Kaya, ang mga manipulasyon sa mga gene ay naging posible upang lumikha ng bakterya na gumagawa ng insulin, human growth hormone, at interferon. Ang mga gamot na ito ay daan-daang beses na mas mura kaysa sa kanilang mga natural na katapat, at kadalasang makukuha ang mga ito sa mas dalisay na anyo. At kung isasaalang-alang natin na ang isang bilang ng mga aktibong sangkap ng pinagmulan ng protina ay naroroon sa katawan ng tao at hayop sa kakaunting dami, at kahit na para sa kanilang pag-aaral ay kinakailangan na iproseso ang mga kilo ng biomaterial, kung gayon ang mga prospect para sa direksyon na ito sa pharmacology ay nagiging malinaw. Batay sa mga pamamaraan ng genetic engineering, nakuha ang mga protina na kumokontrol sa immune response; mga protina na batayan ng enamel ng ngipin; mga protina na may binibigkas na anti-inflammatory effect; mga protina na nagpapasigla sa paglaki at pag-unlad ng mga daluyan ng dugo.
Sa ilang bansa, nagsimula nang gumamit ng genetically engineered plasminogen activator, na ginagawang posible na mabilis at epektibong matunaw ang mga namuong dugo sa mga daluyan ng dugo. Ang genetically engineered na tumor necrosis factor ay lalong ginagamit bilang isang epektibong anticancer agent.
Ang mga teknikal na pamantayan para sa paggawa ng isang produktong panggamot at mga anyo nito, mga pamamaraan para sa pagkontrol sa kanilang kalidad ay inaprubahan ng Russian Pharmacopeial Committee. Tanging sa kanyang pag-apruba, ang gamot na produkto ay inilabas para sa malawak na medikal o beterinaryo na paggamit.