Propesor A.N. Choi
MMA na ipinangalan sa I.M. Sechenov

Ang bronchial asthma (BA), anuman ang kalubhaan ng kurso, ay itinuturing na isang talamak na nagpapaalab na sakit ng mga daanan ng hangin na may likas na eosinophilic. Samakatuwid, ang isa sa mga pangunahing pagbabago sa pamamahala ng hika na ipinakilala sa pambansa at internasyonal na mga alituntunin ay ang pagpapakilala inhaled glucocorticosteroids (IGCS) bilang mga first-line na ahente at inirerekomenda ang kanilang pangmatagalang paggamit. Ang inhaled corticosteroids ay kinikilala bilang ang pinaka-epektibong anti-inflammatory na gamot, maaari silang magamit upang makontrol ang kurso ng hika. Gayunpaman, para sa paunang anti-inflammatory therapy sa arsenal ng doktor, mayroong iba pang mga grupo ng mga gamot na may anti-inflammatory effect: nedocromil sodium, sodium cromoglycate, theophylline preparations, long-acting b2-antagonists (formoterol, salmeterol), leukotriene mga antagonist. Nagbibigay ito ng pagkakataon sa doktor na pumili ng mga anti-asthma na gamot para sa indibidwal na pharmacotherapy, na nakasalalay sa likas na katangian ng kurso ng sakit, edad, kasaysayan, tagal ng sakit sa isang partikular na pasyente, ang kalubhaan ng mga klinikal na sintomas, mga tagapagpahiwatig ng pulmonary functional na mga pagsubok, ang bisa ng nakaraang therapy at kaalaman sa physicochemical, pharmacokinetic at iba pang mga katangian ng mga gamot mismo.

Matapos ang paglalathala ng GINA, nagsimulang lumitaw ang impormasyon na salungat sa kalikasan at nangangailangan ng rebisyon ng ilan sa mga probisyon ng dokumento. Bilang resulta, isang grupo ng mga eksperto mula sa National Heart, Lung and Blood Institute (USA) ang naghanda at naglathala ng ulat na "Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Asthma" (EPR-2) . Sa partikular, binago ng ulat ang terminong "mga ahenteng anti-namumula" sa "mga pangmatagalang ahente ng kontrol na ginagamit upang makamit at mapanatili ang kontrol ng patuloy na hika." Ang isa sa mga dahilan para dito ay tila ang kakulangan ng isang malinaw na indikasyon sa loob ng FDA kung ano talaga ang ibig sabihin ng "gold standard" ng anti-inflammatory therapy para sa hika. Tulad ng para sa mga bronchodilator, mga short-acting b2-agonist, ang mga ito ay tinutukoy bilang "mabilis na tulong para sa kaluwagan ng mga talamak na sintomas at exacerbations".

Kaya, ang mga gamot para sa paggamot ng hika ay nahahati sa 2 grupo: mga gamot para sa pangmatagalang kontrol at mga gamot para sa kaluwagan ng mga talamak na sintomas ng bronchial constriction. Ang pangunahing layunin ng paggamot sa hika ay dapat na maiwasan ang mga exacerbations ng sakit at mapanatili ang kalidad ng buhay ng mga pasyente, na nakamit sa pamamagitan ng sapat na kontrol sa mga sintomas ng sakit sa tulong ng pangmatagalang therapy na may ICS.

Ang inhaled corticosteroids ay inirerekomenda na gamitin simula sa stage 2 (asthma severity from mild persistent and above), at, hindi tulad ng GINA recommendation, ang paunang dosis ng inhaled corticosteroids ay dapat na mataas at lumampas sa 800 mcg/day, kapag ang kondisyon ay nagpapatatag, ang dosis ay dapat na unti-unting bawasan sa pinakamababang epektibo, mababang dosis (Talahanayan

Sa mga pasyente na may katamtamang matinding o exacerbated hika, ang pang-araw-araw na dosis ng ICS, kung kinakailangan, ay maaaring tumaas at lumampas sa 2 mg / araw, o ang paggamot ay maaaring dagdagan ng mga long-acting b2-agonists - salmeterol, formoterol, o matagal na paghahanda ng theophylline. Bilang isang halimbawa, maaari naming banggitin ang mga resulta ng isang multicenter na pag-aaral na may budesonide (FACET), na nagpakita na sa mga kaso ng exacerbation laban sa background ng pagkuha ng mababang dosis ng glucocorticosteroids sa mga pasyente na may katamtaman na patuloy na hika, ang benepisyo sa epekto, kabilang ang isang pagbaba sa dalas ng mga exacerbations, ay na-obserbahan mula sa isang pagtaas sa dosis ng budesonide, habang pinapanatili ang mga sintomas ng hika at mga suboptimal na halaga ng function ng baga, ito ay mas epektibo upang madagdagan ang dosis ng budesonide (hanggang sa 800 mcg / araw) sa kumbinasyon na may formoterol.

Sa isang paghahambing na pagtatasa resulta ng maagang appointment sa IGCS sa mga pasyente na nagsimula ng paggamot nang hindi lalampas sa 2 taon mula sa pagsisimula ng sakit o may maikling kasaysayan ng sakit, pagkatapos ng 1 taon ng paggamot na may budesonide, ang isang kalamangan ay natagpuan sa pagpapabuti ng respiratory function (RF) at sa pagkontrol ng mga sintomas ng hika. , kumpara sa grupo na nagsimula ng paggamot pagkatapos ng 5 taon mula sa pagsisimula ng sakit o mga pasyente na may mahabang kasaysayan ng hika. Tulad ng para sa mga leukotriene antagonist, inirerekomenda ang mga ito para sa mga pasyente na may banayad na patuloy na hika bilang isang kahalili sa ICS.

Pangmatagalang paggamot na may ICS nagpapabuti o nag-normalize ng function ng baga, binabawasan ang pang-araw-araw na pagbabagu-bago sa peak expiratory flow at ang pangangailangan para sa systemic glucocorticosteroids (GCS), hanggang sa ganap na pag-aalis ng mga ito. Bukod dito, sa pangmatagalang paggamit ng mga gamot, ang antigen-induced bronchospasm at ang pag-unlad ng hindi maibabalik na sagabal sa daanan ng hangin ay pinipigilan, pati na rin ang dalas ng mga exacerbations, ospital at pagkamatay ng mga pasyente ay nabawasan.

Sa klinikal na kasanayan ang pagiging epektibo at kaligtasan ng ICS ay tinutukoy ng halaga ng therapeutic index , na ang ratio ng kalubhaan ng mga klinikal (kanais-nais) na mga epekto at sistematikong (hindi kanais-nais) na mga epekto (NE) o ang kanilang pagpili para sa mga daanan ng hangin . Ang mga nais na epekto ng ICS ay nakakamit sa pamamagitan ng lokal na pagkilos ng mga gamot sa mga glucocorticoid receptors (GCR) sa respiratory tract, at ang mga hindi kanais-nais na epekto ay resulta ng systemic na pagkilos ng mga gamot sa lahat ng GCR ng katawan. Samakatuwid, na may mataas na therapeutic index, inaasahan ang isang mas mahusay na ratio ng benepisyo/panganib.

Anti-inflammatory action ng ICS

Ang anti-inflammatory effect ay nauugnay sa inhibitory effect ng ICS sa mga nagpapaalab na selula at kanilang mga tagapamagitan, kabilang ang paggawa ng mga cytokine (interleukins), pro-inflammatory mediator at ang kanilang mga pakikipag-ugnayan sa mga target na selula.

Ang inhaled corticosteroids ay nakakaapekto sa lahat ng mga yugto ng pamamaga, anuman ang kalikasan nito, habang ang mga epithelial cell ng respiratory tract ay maaaring maging isang pangunahing cellular target. Direkta o hindi direktang kinokontrol ng IGCS ang transkripsyon ng mga target na cell genes. Pinapataas nila ang synthesis ng mga anti-inflammatory protein (lipocortin-1) o binabawasan ang synthesis ng pro-inflammatory cytokines - interleukins (IL-1, IL-6 at IL-8), tumor necrosis factor (TNF-a), granulocyte- macrophage colony-stimulating factor (GM / CSF) at iba pa.

Ang inhaled corticosteroids ay makabuluhang binabago ang cellular immunity, binabawasan ang bilang ng mga T cells, at nagagawang sugpuin ang delayed-type hypersensitivity reactions nang hindi binabago ang produksyon ng mga antibodies ng B cells. Pinapataas ng ICS ang apoptosis at binabawasan ang bilang ng mga eosinophil sa pamamagitan ng pagpigil sa IL-5. Sa pangmatagalang therapy ng mga pasyente na may BA, ang IGCS ay makabuluhang binabawasan ang bilang ng mga mast cell sa mauhog lamad ng respiratory tract. Ang inhaled corticosteroids ay binabawasan ang transkripsyon ng mga nagpapaalab na mga gene ng protina, kabilang ang inducible cyclooxygenase-2 at prostaglandin A2, pati na rin ang endothelin, na humantong sa pag-stabilize ng mga lamad ng cell, lysosome membranes at pagbaba sa vascular permeability.

Pinipigilan ng GCS ang pagpapahayag ng inducible nitric oxide synthase (iNOS). Binabawasan ng ICS ang bronchial hyperactivity. Ang inhaled corticosteroids ay nagpapabuti sa paggana ng b2-adrenergic receptors (b2-AR) sa pamamagitan ng pag-synthesize ng bagong b2-AR at sa pamamagitan ng pagpapataas ng kanilang sensitivity. Samakatuwid, pinalalakas ng ICS ang mga epekto ng b2-agonists: bronchodilation, pagsugpo sa mga mediator ng mast cell at mediator ng cholinergic nervous system, pagpapasigla ng mga epithelial cells na may pagtaas sa mucociliary clearance.

Kasama sa IGCS flunisolide , triamcinolone acetonide (TAA), beclomethasone dipropionate (BDP) at mga gamot ng modernong henerasyon: budesonide at fluticasone propionate (FP). Available ang mga ito bilang metered-dose aerosol inhaler; tuyong pulbos na may naaangkop na mga inhaler para sa kanilang paggamit: turbuhaler, cyclohaler, atbp., pati na rin ang mga solusyon o suspensyon para gamitin sa mga nebulizer.

Ang inhaled corticosteroids ay naiiba sa systemic corticosteroids higit sa lahat sa kanilang mga pharmacokinetic na katangian: lipophilicity, mabilis na hindi aktibo, maikling kalahating buhay (T1 / 2) mula sa plasma ng dugo. Ang paggamit ng paglanghap ay lumilikha ng mataas na konsentrasyon ng mga gamot sa respiratory tract, na nagbibigay ng pinaka-binibigkas na lokal (kanais-nais) na anti-namumula na epekto at minimal na pagpapakita ng systemic (hindi kanais-nais) na mga epekto.

Ang aktibidad na anti-namumula (lokal) ng ICS ay tinutukoy ng mga sumusunod na katangian: lipophilicity, ang kakayahan ng gamot na magtagal sa mga tisyu; non-specific (non-receptor) tissue affinity at affinity para sa HCR, ang antas ng pangunahing inactivation sa atay, at ang tagal ng pagkakaugnay sa mga target na cell.

Pharmacokinetics

Ang halaga ng ICS na naihatid sa respiratory tract sa anyo ng mga aerosols o dry powder ay hindi lamang nakasalalay sa nominal na dosis ng GCS, kundi pati na rin sa mga katangian ng inhaler: ang uri ng inhaler na idinisenyo upang maghatid ng mga may tubig na solusyon, dry powder ( tingnan ang talahanayan.

1), ang pagkakaroon ng chlorofluorocarbon (Freon) bilang propellant o kawalan nito (CFC-free inhaler), ang dami ng spacer na ginamit, pati na rin ang pamamaraan para sa pagsasagawa ng paglanghap ng mga pasyente. 30% ng mga nasa hustong gulang at 70-90% ng mga bata ay nakakaranas ng kahirapan kapag gumagamit ng metered-dose aerosol inhaler dahil sa problema ng pag-synchronize ng pagpindot sa canister sa breathing maneuver. Ang mahinang pamamaraan ay nakakaapekto sa paghahatid ng dosis sa respiratory tract at nakakaapekto sa halaga ng therapeutic index, binabawasan ang pulmonary bioavailability at, nang naaayon, ang selectivity ng gamot. Bukod dito, ang mahinang pamamaraan ay humahantong sa isang hindi kasiya-siyang tugon sa paggamot. Ang mga pasyente na nahihirapang gumamit ng mga inhaler ay nararamdaman na ang gamot ay hindi bumubuti at huminto sa paggamit nito. Samakatuwid, sa paggamot ng IGCS, kinakailangan na patuloy na subaybayan ang pamamaraan ng paglanghap at upang turuan ang mga pasyente.

Ang IGCS ay mabilis na hinihigop mula sa mga lamad ng cell ng gastrointestinal tract at respiratory tract. 10-20% lamang ng inhaled na dosis ang idineposito sa rehiyon ng oropharyngeal, nilamon at, pagkatapos ng pagsipsip, pumapasok sa sirkulasyon ng hepatic, kung saan ang karamihan (~ 80%) ay hindi aktibo, i.e. Ang ICS ay napapailalim sa pangunahing epekto ng pagpasa sa atay. Pumasok sila sa systemic na sirkulasyon sa anyo ng mga hindi aktibong metabolite (maliban sa beclomethasone 17-monopropionate (17-BMP) - ang aktibong metabolite ng BDP) at isang maliit na halaga (mula sa 23% TAA hanggang sa mas mababa sa 1% FP) - sa ang anyo ng isang hindi nagbabagong gamot). Kaya, ang sistema bioavailability sa bibig(Sa bibig) Napakababa ng IGCS, hanggang 0 sa AF.

Sa kabilang banda, humigit-kumulang 20% ​​ng nominally accepted dose na pumapasok sa respiratory tract ay mabilis na nasisipsip at pumapasok sa pulmonary, i.e. sa systemic na sirkulasyon at ito ay isang paglanghap, bioavailability ng baga(Isang pulmonary), na maaaring magdulot ng extrapulmonary, systemic AE, lalo na sa mataas na dosis ng ICS. Sa kasong ito, ang uri ng inhaler na ginamit ay napakahalaga, dahil kapag ang paglanghap ng tuyong pulbos ng budesonide sa pamamagitan ng turbuhaler, ang pulmonary deposition ng gamot ay tumaas ng 2 beses o higit pa kumpara sa paglanghap ng metered-dose aerosols, na kinuha sa account kapag nagtatatag ng mga paghahambing na dosis ng iba't ibang ICS (Talahanayan 1).

Bukod dito, sa isang paghahambing na pag-aaral ng bioavailability ng BDP metered-dose aerosol na naglalaman freon(F-BDP) o wala nito (BF-BDP), mayroong isang makabuluhang bentahe ng lokal na pagsipsip ng baga sa systemic oral kapag gumagamit ng gamot na walang freon: ang ratio ng bioavailability ng "baga / oral fraction" ay 0.92 (BF-BDP) kumpara sa 0.27 (F-BDP).

Iminumungkahi ng mga resultang ito na ang mas mababang dosis ng BF-BDP kaysa sa P-BDP ay dapat na kailanganin para sa katumbas na tugon.

Ang porsyento ng paghahatid ng gamot sa peripheral respiratory tract ay tumataas sa paglanghap ng metered-dose aerosol. sa pamamagitan ng spacer na may malaking volume (0.75 l). Ang pagsipsip ng ICS mula sa mga baga ay naiimpluwensyahan ng laki ng mga inhaled na particle, ang mga particle na mas maliit sa 0.3 microns ay idineposito sa alveoli at hinihigop sa sirkulasyon ng baga. Ang isang mataas na porsyento ng pag-deposito ng gamot sa intrapulmonary airways ay magreresulta sa isang mas mahusay na therapeutic index para sa mas mapiling ICS na may mababang systemic oral bioavailability (hal., fluticasone at budesonide, na mayroong systemic bioavailability na higit sa lahat dahil sa pulmonary absorption, sa kaibahan sa BDP, na kung saan may systemic bioavailability dahil sa intestinal absorption).absorption).

Para sa ICS na may zero oral bioavailability (fluticasone), ang likas na katangian ng aparato at ang pamamaraan ng paglanghap ng pasyente ay tumutukoy lamang sa pagiging epektibo ng paggamot at hindi nakakaapekto sa therapeutic index.

Sa kabilang banda, ang pagkalkula ng absorbed lung fraction (L) sa kabuuang systemic bioavailability (C) ay maaaring magsilbi bilang isang paraan upang ihambing ang bisa ng isang inhaled device para sa parehong ICS. Ang perpektong ratio ay L / C = 1.0, na nangangahulugan na ang lahat ng gamot ay nasipsip mula sa mga baga.

Dami ng pamamahagi(Vd) ICS ay nagpapahiwatig ng antas ng extrapulmonary tissue distribution ng gamot, kaya ang isang malaking Vd ay nagpapahiwatig na ang isang mas malaking bahagi ng gamot ay ipinamamahagi sa mga peripheral na tisyu, ngunit hindi ito maaaring maging isang tagapagpahiwatig ng mataas na systemic na pharmacological na aktibidad ng ICS, dahil ang huli depende sa dami ng libreng bahagi ng gamot na may kakayahang makipag-ugnayan sa GKR. Ang pinakamataas na Vd ay natagpuan sa EP (12.1 l/kg) (Talahanayan 2), na maaaring magpahiwatig ng isang mataas na lipophilicity ng EP.

Lipophilicity ay isang pangunahing bahagi para sa pagpapakita ng selectivity at oras ng pagpapanatili ng gamot sa mga tisyu, dahil ito ay nag-aambag sa akumulasyon ng ICS sa respiratory tract, nagpapabagal sa kanilang paglabas mula sa mga tisyu, nagpapataas ng pagkakaugnay at nagpapahaba ng kaugnayan sa GCR. Ang mataas na lipophilic glucocorticosteroids (FP, budesonide at BDP) ay mas mabilis at mas mahusay na nakukuha mula sa respiratory lumen at nananatili sa mga tisyu ng respiratory tract nang mas mahabang panahon kumpara sa non-inhaled glucocorticosteroids - hydrocortisone at dexamethasone, na pinangangasiwaan ng paglanghap, na maaaring ipaliwanag ang mahinang aktibidad na anti-asthmatic at selectivity ng huli.

Kasabay nito, ipinakita na ang mas kaunting lipophilic budesonide ay nananatili sa tissue ng baga nang mas matagal kaysa sa AF at BDP.

Ang dahilan para dito ay ang esterification ng budesonide at ang pagbuo ng mga conjugates ng budesonide na may mga fatty acid, na nangyayari sa intracellularly sa mga tisyu ng baga, respiratory tract at hepatic microsomes. Ang lipophilicity ng conjugates ay maraming sampu-sampung beses na mas mataas kaysa sa lipophilicity ng budesonide (tingnan ang Talahanayan 2), na nagpapaliwanag sa tagal ng pananatili nito sa mga tisyu ng respiratory tract. Mabilis ang proseso ng conjugation ng budesonide sa mga daanan ng hangin at baga. Ang budesonide conjugates ay may napakababang affinity para sa GCR at walang pharmacological activity. Ang conjugated budesonide ay na-hydrolyzed ng intracellular lipases, unti-unting naglalabas ng libreng pharmacologically active na budesonide, na maaaring pahabain ang aktibidad ng glucocorticoid ng gamot. Sa pinakamalaking lawak, ang lipophilicity ay ipinapakita sa FP, pagkatapos ay sa BDP, budesonide, at TAA at flunisolide ay mga gamot na nalulusaw sa tubig.

Ang koneksyon ng GCS sa receptor at ang pagbuo ng GCS + GCR complex ay humahantong sa pagpapakita ng isang matagal na pharmacological at therapeutic effect ng ICS. Ang simula ng kaugnayan ng budesonide sa HCR ay mas mabagal kaysa sa AF, ngunit mas mabilis kaysa sa dexamethasone. Gayunpaman, pagkatapos ng 4 na oras, walang pagkakaiba sa kabuuang halaga ng pagbubuklod sa HCR sa pagitan ng budesonide at AF, habang para sa dexamethasone ito ay 1/3 lamang ng nakatali na bahagi ng AF at budesonide.

Ang dissociation ng receptor mula sa budesonide+HCR complex ay mas mabilis kumpara sa AF. Ang tagal ng pagkakaroon ng kumplikadong budesonide + HCR sa vitro ay 5-6 na oras lamang kumpara sa 10 oras para sa AF at 8 oras para sa 17-BMP, ngunit ito ay mas matatag kaysa sa dexamethasone. Mula dito ay sumusunod na ang mga pagkakaiba sa pagitan ng budesonide, FP at BDP sa lokal na komunikasyon sa tisyu ay natutukoy hindi sa pamamagitan ng mga pakikipag-ugnayan sa mga receptor, ngunit higit sa lahat sa pamamagitan ng mga pagkakaiba sa antas ng hindi tiyak na komunikasyon ng GCS na may mga cellular at subcellular membrane, i.e. direktang nauugnay sa lipophilicity.

Mabilis ang IGCS clearance(CL), ang halaga nito ay humigit-kumulang kapareho ng halaga ng hepatic na daloy ng dugo at ito ay isa sa mga dahilan para sa minimal na pagpapakita ng systemic NE. Sa kabilang banda, ang mabilis na clearance ay nagbibigay ng ICS ng mataas na therapeutic index. Ang pinakamabilis na clearance, na lumampas sa rate ng hepatic blood flow, ay natagpuan sa BDP (3.8 l / min o 230 l / h) (tingnan ang Talahanayan 2), na nagmumungkahi ng pagkakaroon ng extrahepatic metabolism ng BDP (ang aktibong metabolite 17-BMP ay nabuo sa baga).

Half-life (T1 / 2) mula sa plasma ay nakasalalay sa dami ng pamamahagi at systemic clearance at nagpapahiwatig ng pagbabago sa konsentrasyon ng gamot sa paglipas ng panahon.

Ang T1 / 2 IGCS ay medyo maikli - mula 1.5 hanggang 2.8 na oras (TAA, flunisolide at budesonide) at mas mahaba - 6.5 na oras para sa 17-BMP. Ang T1 / 2 AF ay naiiba depende sa paraan ng pangangasiwa ng gamot: pagkatapos ng intravenous administration ito ay 7-8 na oras, at pagkatapos ng paglanghap T1 / 2 mula sa peripheral chamber ay 10 oras. Mayroong iba pang data, halimbawa, kung ang T1 / 2 mula sa plasma ng dugo pagkatapos ng intravenous administration ay katumbas ng 2.7 na oras, pagkatapos ay ang T1 / 2 mula sa peripheral chamber, na kinakalkula ayon sa three-phase model, na may average na 14.4 na oras, na nauugnay sa isang medyo mabilis na pagsipsip ng gamot mula sa mga baga (T1 / 2 2.0 h) kumpara sa mabagal na sistematikong pag-aalis ng gamot. Ang huli ay maaaring humantong sa akumulasyon ng gamot na may matagal na paggamit. Pagkatapos ng 7-araw na pangangasiwa ng gamot sa pamamagitan ng isang diskhaler sa isang dosis na 1000 mcg 2 beses sa isang araw, ang konsentrasyon ng AF sa plasma ay tumaas ng 1.7 beses kumpara sa konsentrasyon pagkatapos ng isang solong dosis ng 1000 mcg. Ang akumulasyon ay sinamahan ng isang progresibong pagsugpo sa endogenous cortisol secretion (95% kumpara sa 47%).

Pagtatasa ng pagiging epektibo at kaligtasan

Maraming randomized, placebo-controlled at comparative dose-dependent na pag-aaral ng inhaled corticosteroids sa mga pasyenteng may asthma ang nagpakita na mayroong makabuluhan at istatistikal na makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng bisa ng lahat ng dosis ng inhaled corticosteroids at placebo. Sa karamihan ng mga kaso, ang isang makabuluhang pag-asa ng epekto sa dosis ay ipinahayag. Gayunpaman, walang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng pagpapakita ng mga klinikal na epekto ng mga napiling dosis at ang curve ng pagtugon sa dosis. Ang mga resulta ng pag-aaral ng pagiging epektibo ng ICS sa hika ay nagsiwalat ng isang kababalaghan na madalas na hindi nakikilala: ang curve ng pagtugon sa dosis ay naiiba para sa iba't ibang mga parameter. Ang mga dosis ng inhaled corticosteroids na may malaking epekto sa kalubhaan ng mga sintomas at paggana ng paghinga ay iba sa mga kinakailangan upang gawing normal ang antas ng nitric oxide sa exhaled air. Ang dosis ng ICS na kailangan para maiwasan ang paglala ng hika ay maaaring iba sa kailangan para makontrol ang mga sintomas ng stable na hika. Ang lahat ng ito ay nagpapahiwatig ng pangangailangan na baguhin ang dosis o ang ICS mismo, depende sa kondisyon ng pasyente na may hika at isinasaalang-alang ang pharmacokinetic profile ng ICS.

Impormasyon tungkol sa sistematikong masamang epekto ng ICS ay ang pinaka-kontrobersyal na kalikasan, mula sa kanilang kawalan hanggang sa mga binibigkas, na nagdudulot ng panganib sa mga pasyente, lalo na sa mga bata. Kabilang sa mga naturang epekto ang pagsugpo sa paggana ng adrenal cortex, ang epekto sa metabolismo ng buto, pasa at pagnipis ng balat, at ang pagbuo ng mga katarata.

Maraming mga publikasyon na nakatuon sa problema ng mga sistematikong epekto ay nauugnay sa kakayahang kontrolin ang antas ng iba't ibang mga marker na partikular sa tissue at higit sa lahat ay nag-aalala sa mga marker ng 3 magkakaibang mga tisyu: adrenal glands, bone tissue at dugo. Ang pinaka-malawak na ginagamit at sensitibong mga marker para sa pagtukoy ng systemic bioavailability ng GCS ay ang pagsugpo sa pag-andar ng adrenal cortex at ang bilang ng mga eosinophils sa dugo. Ang isa pang mahalagang isyu ay ang mga pagbabagong naobserbahan sa metabolismo ng buto at ang nauugnay na panganib ng mga bali dahil sa pag-unlad ng osteoporosis. Ang nangingibabaw na epekto sa metabolismo ng buto ng corticosteroids ay isang pagbawas sa aktibidad ng osteoblast, na maaaring matukoy sa pamamagitan ng pagsukat ng antas ng osteocalcin sa plasma ng dugo.

Kaya, sa lokal na pangangasiwa ng ICS, ang mga ito ay nananatili sa mga tisyu ng respiratory tract sa mas mahabang panahon, mataas na selectivity, lalo na para sa fluticasone propionate at budesonide, isang mas mahusay na ratio ng benepisyo/panganib, at isang mataas na therapeutic index ng mga gamot ay nakasisiguro. Ang lahat ng data na ito ay dapat isaalang-alang kapag pumipili ng ICS, na nagtatatag ng isang sapat na regimen ng dosis at tagal ng therapy sa mga pasyente na may bronchial hika.

Panitikan:

1. Bronchial hika. Pandaigdigang diskarte. Ang mga pangunahing direksyon ng paggamot at pag-iwas sa hika. Pinagsamang ulat ng National Heart, Lung, and Blood Institute at ng World Health Organization. Ruso na bersyon sa ilalim ng pangkalahatang pag-edit ng Academician A.G. Chuchalina // Pulmonology. 1996 (mga aplikasyon); 1-157.

2. programang Pambansang Edukasyon at Pag-iwas sa Hika. Expert panel report No 2/ Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma. Us Dept. 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Pagbuo ng ebidensya para sa inhaled therapeutic intervention sa hika. // Eur Respir Rev. 1998; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Pharmacokinetics at systemic effect ng inhaled fluticasone propionate sa malusog na mga paksa. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997; 43:155-61.

5.P.M. O Byrne. Mga epekto ng inhaled formoterol at budesonide sa pagbabawas ng mga exacerbations ng hika // Eur Rspir Rev. 1998; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. mga bus. Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng inhaled corticosteroids. bagong developments. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) bahagi 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Mga parameter ng pharmacokinetic ng modernong inhaled glycocorticosteroids. // Pulmonology. 1999; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Pinahusay na pangkasalukuyan na pagkakaroon ng baga ng beclomethasone Dipropionate (BDP) mula sa isang bagong CFC-free BDP MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reversible fatty acid conjugation ng budesonide: mekanismo ng nobela para sa matagal na pagpapanatili ng pangkasalukuyan na inilapat na steroid sa tisyu ng daanan ng hangin. pagtatapon ng metabolismo ng gamot. 1998; 26(7): 623-30.

Karagdagang impormasyon: Mga gamot na nakakaapekto sa bronchial patency

Para sa paggamot ng bronchial hika, ginagamit ang mga pangunahing therapy na gamot na nakakaapekto sa mekanismo ng sakit, kung saan kinokontrol ng mga pasyente ang hika, at mga nagpapakilalang gamot na nakakaapekto lamang sa makinis na mga kalamnan ng bronchial tree at nagpapagaan ng atake.

Sa droga symptomatic therapy kasama ang mga bronchodilator:

β 2 -agonist

xanthines

Sa droga pangunahing therapy sumangguni

• inhaled glucocorticosteroids

  leukotriene receptor antagonists

  monoclonal antibodies

Kung ang pangunahing therapy ay hindi kinuha, ang pangangailangan para sa inhaled bronchodilators (symptomatic agents) ay tataas sa paglipas ng panahon. Sa kasong ito, at sa kaso ng hindi sapat na dosis ng mga pangunahing gamot, ang pagtaas sa pangangailangan para sa mga bronchodilator ay isang tanda ng isang hindi makontrol na kurso ng sakit.

Mga Cromon

Kasama sa mga Cromon ang sodium cromoglycate (Intal) at inedocromil sodium (Thyled). Ang mga pondong ito ay ipinahiwatig bilang pangunahing therapy para sa bronchial hika ng pasulput-sulpot at banayad na kurso. Ang mga Cromone ay mas mababa sa kanilang pagiging epektibo sa IGCS. Dahil may mga indikasyon para sa pagrereseta ng ICS na may banayad na antas ng bronchial asthma, ang mga cromone ay unti-unting pinapalitan ng ICS na mas maginhawang gamitin. Ang paglipat sa mga cromone na may inhaled corticosteroids ay hindi rin makatwiran, sa kondisyon na ang mga sintomas ay ganap na kinokontrol na may kaunting dosis ng inhaled corticosteroids.

Glucocorticosteroids

Sa hika, ginagamit ang inhaled glucocorticosteroids, na walang karamihan sa mga side effect ng systemic steroid. Kapag ang inhaled corticosteroids ay hindi epektibo, ang mga glucocorticosteroids para sa sistematikong paggamit ay idinagdag.

Inhaled glucocorticosteroids (IGCS)

Ang IGCS ay ang pangunahing pangkat ng mga gamot para sa paggamot ng bronchial hika. Ang sumusunod ay isang klasipikasyon ng inhaled glucocorticosteroids depende sa kemikal na istraktura:

Hindi halogenated

• budesonide (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

  ciclesonide (Alvesco)

Chlorinated

• beclomethasone dipropionate (Becotide, Beclodjet, Klenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

  mometasone furoate (Asmanex)

Fluorinated

• flunisolide (Ingacort)

  triamcenolone acetonide

  azmocort

  fluticasone propionate (Flixotide)

Ang anti-inflammatory effect ng ICS ay nauugnay sa pagsugpo sa aktibidad ng mga nagpapaalab na selula, isang pagbawas sa paggawa ng mga cytokine, pagkagambala sa metabolismo ng arachidonic acid at ang synthesis ng prostaglandin at leukotrienes, isang pagbawas sa vascular permeability ng microvasculature, pag-iwas sa direktang paglipat at pag-activate ng mga nagpapasiklab na selula, at pagtaas ng sensitivity ng makinis na mga b-receptor ng kalamnan. Ang inhaled corticosteroids ay nagdaragdag din ng synthesis ng anti-inflammatory protein lipocortin-1, sa pamamagitan ng pagpigil sa interleukin-5, pinatataas nila ang apoptosis ng eosinophils, sa gayon ay binabawasan ang kanilang bilang, at humantong sa pag-stabilize ng mga lamad ng cell. Hindi tulad ng systemic glucocorticosteroids, ang ICS ay lipophilic, may maikling kalahating buhay, mabilis na hindi aktibo, at may lokal na (pangkasalukuyan) na epekto, dahil sa kung saan mayroon silang kaunting systemic manifestations. Ang pinakamahalagang pag-aari ay lipophilicity, dahil sa kung saan ang ICS ay naipon sa respiratory tract, ang kanilang paglabas mula sa mga tisyu ay bumabagal at ang kanilang pagkakaugnay para sa glucocorticoid receptor ay tumataas. Ang pulmonary bioavailability ng ICS ay nakasalalay sa porsyento ng gamot na pumapasok sa mga baga (na tinutukoy ng uri ng inhaler na ginamit at ang tamang pamamaraan ng paglanghap), ang pagkakaroon o kawalan ng carrier (ang mga inhaler na walang freon ay may pinakamahusay na mga tagapagpahiwatig. ) at pagsipsip ng gamot sa respiratory tract.

Hanggang kamakailan lamang, ang nangingibabaw na konsepto ng inhaled corticosteroids ay ang konsepto ng stepwise approach, na nangangahulugan na sa mas malubhang anyo ng sakit, mas mataas na dosis ng inhaled corticosteroids ang inireseta.

Ang batayan ng therapy para sa pangmatagalang kontrol ng proseso ng pamamaga ay ICS, na ginagamit para sa patuloy na bronchial hika ng anumang kalubhaan at hanggang sa araw na ito ay nananatiling unang linya ng paggamot para sa bronchial hika. Ayon sa konsepto ng isang stepwise na diskarte: "Kung mas mataas ang kalubhaan ng kurso ng hika, ang mas malaking dosis ng inhaled steroid ay dapat gamitin." Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagpakita na ang mga pasyente na nagsimula ng paggamot na may ICS sa loob ng 2 taon ng pagsisimula ng sakit ay nagpakita ng mga makabuluhang benepisyo sa pagpapabuti ng kontrol ng mga sintomas ng hika, kumpara sa mga nagsimula ng naturang therapy pagkatapos ng 5 taon o higit pa.

May mga nakapirming kumbinasyon ng inhaled corticosteroids at prolonged β 2 -adrenergic agonists na pinagsasama ang isang basic therapy at isang symptomatic agent. Ayon sa pandaigdigang diskarte ng GINA, ang mga nakapirming kumbinasyon ay ang pinaka-epektibong paraan ng pangunahing therapy para sa bronchial hika, dahil pinapayagan nilang mapawi ang isang atake at sa parehong oras ay isang therapeutic agent. Sa Russia, ang dalawang naturang nakapirming kumbinasyon ay pinakasikat:

salmeterol + fluticasone (Seretide 25/50, 25/125 at 25/250 mcg/dose, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 at 50/500 mcg/dose, Tevacomb 25/50, 25/125 at 25/125 /dose)

formoterol + budesonide (Symbicort Turbuhaler 4.5 / 80 at 4.5 / 160 mcg / dosis, Seretide ay naglalaman ng salmeterol sa isang dosis na 25 mcg / dosis sa isang metered-dose aerosol inhaler at 50 mcg / dosis sa Multidisk apparatus na pinapahintulutan. ng salmeterol ay 100 mcg, ibig sabihin, ang maximum na dalas ng paggamit ng Seretide ay 2 paghinga 2 beses para sa isang metered dose inhaler at 1 hininga 2 beses para sa Multidisk device. Nagbibigay ito ng kalamangan sa Symbicort kung kinakailangan na dagdagan ang dosis ng ICS. Ang Symbicort ay naglalaman ng formoterol , ang maximum na pinahihintulutang pang-araw-araw na dosis na kung saan ay 24 mcg, ay ginagawang posible ang paglanghap ng Symbicort hanggang 8 beses sa isang araw.Sa SMART na pag-aaral, ang panganib na nauugnay sa paggamit ng salmeterol kumpara sa placebo.Sa karagdagan, ang hindi mapag-aalinlanganan Ang bentahe ng formoterol ay nagsisimula itong kumilos kaagad pagkatapos ng paglanghap, at hindi pagkatapos ng 2 oras, tulad ng salmeterol.

Ang mga glucocorticoids ay mga steroid hormone na na-synthesize ng adrenal cortex. Ang mga likas na glucocorticoids at ang kanilang mga sintetikong analogue ay ginagamit sa gamot para sa kakulangan ng adrenal. Bilang karagdagan, sa ilang mga sakit, ginagamit ang anti-inflammatory, immunosuppressive, anti-allergic, anti-shock at iba pang mga katangian ng mga gamot na ito.

Ang simula ng paggamit ng glucocorticoids bilang mga gamot (droga) ay tumutukoy sa 40s. XX siglo. Bumalik sa huling bahagi ng 30s. noong nakaraang siglo, ipinakita na ang mga hormonal compound ng isang likas na steroid ay nabuo sa adrenal cortex. Noong 1937, ang mineralocorticoid deoxycorticosterone ay nahiwalay sa adrenal cortex, noong 40s. - glucocorticoids cortisone at hydrocortisone. Ang isang malawak na hanay ng mga pharmacological effect ng hydrocortisone at cortisone ay paunang natukoy ang posibilidad ng kanilang paggamit bilang mga gamot. Ang kanilang synthesis ay natupad sa lalong madaling panahon.

Ang pangunahing at pinaka-aktibong glucocorticoid na nabuo sa katawan ng tao ay hydrocortisone (cortisol), ang iba, hindi gaanong aktibo, ay cortisone, corticosterone, 11-deoxycortisol, 11-dehydrocorticosterone.

Ang produksyon ng adrenal hormones ay nasa ilalim ng kontrol ng central nervous system at malapit na nauugnay sa function ng pituitary gland. Ang pituitary adrenocorticotropic hormone (ACTH, corticotropin) ay isang physiological stimulant ng adrenal cortex. Pinahuhusay ng Corticotropin ang pagbuo at pagpapalabas ng mga glucocorticoids. Ang huli, sa turn, ay nakakaapekto sa pituitary gland, na pumipigil sa paggawa ng corticotropin at sa gayon ay binabawasan ang karagdagang pagpapasigla ng mga adrenal glandula (sa pamamagitan ng prinsipyo ng negatibong feedback). Ang matagal na pangangasiwa ng glucocorticoids (cortisone at mga analog nito) sa katawan ay maaaring humantong sa pagsugpo at pagkasayang ng adrenal cortex, pati na rin sa pagsugpo sa pagbuo ng hindi lamang ACTH, kundi pati na rin ang gonadotropic at thyroid-stimulating hormones ng pituitary gland.

Ang cortisone at hydrocortisone ay nakahanap ng praktikal na paggamit bilang mga gamot mula sa natural na glucocorticoids. Cortisone, gayunpaman, ay mas malamang kaysa sa iba pang mga glucocorticoids na magdulot ng mga side effect at, dahil sa pagdating ng mas epektibo at mas ligtas na mga gamot, ay kasalukuyang limitado ang paggamit. Sa medikal na kasanayan, ang natural na hydrocortisone o mga ester nito (hydrocortisone acetate at hydrocortisone hemisuccinate) ay ginagamit.

Ang isang bilang ng mga sintetikong glucocorticoid ay na-synthesize, bukod sa kung saan ay hindi fluorinated (prednisone, prednisolone, methylprednisolone) at fluorinated (dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, flumethasone, atbp.) glucocorticoids. Ang mga compound na ito ay may posibilidad na maging mas aktibo kaysa sa natural na glucocorticoids at kumikilos sa mas mababang dosis. Ang pagkilos ng mga sintetikong steroid ay katulad ng pagkilos ng mga natural na corticosteroids, ngunit mayroon silang ibang ratio ng aktibidad ng glucocorticoid at mineralocorticoid. Ang mga fluorinated derivative ay may mas kanais-nais na ratio sa pagitan ng aktibidad ng glucocorticoid/anti-inflammatory at mineralocorticoid. Kaya, ang aktibidad na anti-namumula ng dexamethasone (kumpara sa hydrocortisone) ay 30 beses na mas mataas, betamethasone - 25-40 beses, triamcinolone - 5 beses, habang ang epekto sa metabolismo ng tubig-asin ay minimal. Ang mga fluorinated derivatives ay nakikilala hindi lamang sa pamamagitan ng mataas na kahusayan, kundi pati na rin sa mababang pagsipsip kapag inilapat nang topically, i.e. mas malamang na magkaroon ng systemic side effects.

Ang mekanismo ng pagkilos ng glucocorticoids sa antas ng molekular ay hindi lubos na nauunawaan. Ito ay pinaniniwalaan na ang epekto ng glucocorticoids sa mga target na cell ay isinasagawa pangunahin sa antas ng regulasyon ng transkripsyon ng gene. Ito ay pinamagitan ng pakikipag-ugnayan ng mga glucocorticoids na may partikular na intracellular glucocorticoid receptors (alpha isoform). Ang mga nuclear receptor na ito ay may kakayahang mag-binding sa DNA at kabilang sa pamilya ng ligand-sensitive transcriptional regulators. Ang mga receptor ng glucocorticoid ay matatagpuan sa halos lahat ng mga cell. Sa iba't ibang mga cell, gayunpaman, ang bilang ng mga receptor ay nag-iiba, maaari din silang mag-iba sa molekular na timbang, pagkakaugnay ng hormone, at iba pang mga katangian ng physicochemical. Sa kawalan ng hormone, ang mga intracellular receptor, na mga cytosolic protein, ay hindi aktibo at bahagi ng heterocomplexes, na kinabibilangan din ng mga heat shock protein (heat shock protein, Hsp90 at Hsp70), immunophilin na may molekular na timbang na 56000, atbp. Heat nakakatulong ang mga shock protein na mapanatili ang pinakamainam na conform ng domain ng receptor na nagbubuklod ng hormone at nagbibigay ng mataas na affinity ng receptor para sa hormone.

Pagkatapos ng pagtagos sa pamamagitan ng lamad sa cell, ang mga glucocorticoids ay nagbubuklod sa mga receptor, na humahantong sa pag-activate ng complex. Sa kasong ito, ang oligomeric protein complex ay naghihiwalay - ang mga heat shock protein (Hsp90 at Hsp70) at immunophilin ay hiwalay. Bilang isang resulta, ang receptor na protina na kasama sa complex bilang isang monomer ay nakakakuha ng kakayahang mag-dimerize. Kasunod nito, ang nagreresultang "glucocorticoid + receptor" complex ay dinadala sa nucleus, kung saan nakikipag-ugnayan sila sa mga rehiyon ng DNA na matatagpuan sa fragment ng promoter ng gene na tumutugon sa steroid - ang tinatawag. glucocorticoid response elements (GRE) at kinokontrol (i-activate o sugpuin) ang proseso ng transkripsyon ng ilang mga gene (genomic effect). Ito ay humahantong sa pagpapasigla o pagsugpo sa pagbuo ng mRNA at mga pagbabago sa synthesis ng iba't ibang mga regulatory protein at enzyme na namamagitan sa mga cellular effect.

Ipinakikita ng mga kamakailang pag-aaral na ang mga GC receptor ay nakikipag-ugnayan, bilang karagdagan sa GRE, na may iba't ibang mga salik ng transkripsyon, tulad ng transcription activator protein (AP-1), nuclear factor kappa B (NF-kB), atbp. Naipakita na ang mga nuclear factor AP- 1 at NF-kB ay mga regulator ng ilang mga gene na kasangkot sa immune response at pamamaga, kabilang ang mga gene para sa mga cytokine, adhesion molecule, proteinases, at iba pa.

Bilang karagdagan, ang isa pang mekanismo ng pagkilos ng glucocorticoids ay natuklasan kamakailan, na nauugnay sa epekto sa transcriptional activation ng cytoplasmic inhibitor ng NF-kB, IkBa.

Gayunpaman, ang isang bilang ng mga epekto ng glucocorticoids (halimbawa, ang mabilis na pagsugpo sa pagtatago ng ACTH ng mga glucocorticoids) ay napakabilis na umuunlad at hindi maipaliwanag ng gene expression (ang tinatawag na extragenomic effect ng glucocorticoids). Ang ganitong mga katangian ay maaaring ipamagitan ng mga non-transcriptor na mekanismo, o sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga glucocorticoid receptor sa lamad ng plasma na matatagpuan sa ilang mga cell. Pinaniniwalaan din na ang mga epekto ng glucocorticoids ay maaaring maisakatuparan sa iba't ibang antas depende sa dosis. Halimbawa, sa mababang konsentrasyon ng glucocorticoids (> 10 -12 mol / l), ang mga genomic effect ay ipinahayag (ang kanilang pag-unlad ay nangangailangan ng higit sa 30 minuto), sa mataas na konsentrasyon, sila ay extragenomic.

Ang mga glucocorticoids ay nagdudulot ng maraming epekto, tk. nakakaapekto sa karamihan ng mga selula sa katawan.

Mayroon silang mga anti-inflammatory, desensitizing, anti-allergic at immunosuppressive effect, anti-shock at anti-toxic na mga katangian.

Ang anti-inflammatory effect ng glucocorticoids ay dahil sa maraming mga kadahilanan, ang nangungunang kung saan ay ang pagsugpo sa aktibidad ng phospholipase A 2 . Kasabay nito, ang mga glucocorticoid ay kumikilos nang hindi direkta: pinapataas nila ang pagpapahayag ng mga gene na nag-encode ng synthesis ng lipocortins (annexins), na nagbubunsod sa paggawa ng mga protina na ito, na ang isa, lipomodulin, ay pumipigil sa aktibidad ng phospholipase A 2 . Ang pagsugpo sa enzyme na ito ay humahantong sa pagsugpo sa pagpapalaya ng arachidonic acid at pagsugpo sa pagbuo ng isang bilang ng mga nagpapaalab na mediator - prostaglandin, leukotrienes, thromboxane, platelet activating factor, atbp. Bilang karagdagan, binabawasan ng glucocorticoids ang pagpapahayag ng gene encoding. ang synthesis ng COX-2, na higit pang humahadlang sa pagbuo ng mga pro-inflammatory prostaglandin.

Bilang karagdagan, ang mga glucocorticoid ay nagpapabuti sa microcirculation sa focus ng pamamaga, nagiging sanhi ng capillary vasoconstriction, at binabawasan ang fluid exudation. Ang mga glucocorticoids ay nagpapatatag ng mga lamad ng cell, kasama. lamad ng lysosomes, na pumipigil sa pagpapakawala ng lysosomal enzymes at sa gayon ay binabawasan ang kanilang konsentrasyon sa lugar ng pamamaga.

Kaya, ang mga glucocorticoid ay nakakaapekto sa alterative at exudative na mga yugto ng pamamaga at pinipigilan ang pagkalat ng proseso ng nagpapasiklab.

Ang paglilimita sa paglipat ng mga monocytes sa pokus ng pamamaga at pagsugpo sa paglaganap ng fibroblast ay tumutukoy sa antiproliferative effect. Ang mga glucocorticoids ay pumipigil sa pagbuo ng mucopolysaccharides, sa gayon ay nililimitahan ang pagbubuklod ng tubig at mga protina ng plasma sa pokus ng rheumatic na pamamaga. Pinipigilan nila ang aktibidad ng collagenase, na pumipigil sa pagkasira ng kartilago at mga buto sa rheumatoid arthritis.

Ang antiallergic effect ay bubuo bilang isang resulta ng pagbawas sa synthesis at pagtatago ng mga allergy mediator, pagsugpo sa pagpapakawala ng histamine at iba pang biologically active substances mula sa sensitized mast cells at basophils, isang pagbawas sa bilang ng circulating basophils, pagsugpo sa paglaganap. ng lymphoid at connective tissues, isang pagbawas sa bilang ng mga T- at B-lymphocytes, mast cells , pagbabawas ng sensitivity ng effector cells sa mga allergy mediator, pagsugpo sa pagbuo ng antibody, mga pagbabago sa immune response ng katawan.

Ang isang katangian ng glucocorticoids ay ang kanilang immunosuppressive na aktibidad. Hindi tulad ng mga cytostatics, ang mga immunosuppressive na katangian ng glucocorticoids ay hindi nauugnay sa isang mitostatic effect, ngunit ang resulta ng pagsugpo sa iba't ibang yugto ng immune response: pagsugpo sa paglipat ng bone marrow stem cell at B-lymphocytes, pagsugpo sa aktibidad ng T - at B-lymphocytes, pati na rin ang pagsugpo sa pagpapalabas ng mga cytokine (IL -1, IL-2, interferon-gamma) mula sa mga leukocytes at macrophage. Bilang karagdagan, binabawasan ng mga glucocorticoid ang pagbuo at pinatataas ang pagkasira ng mga bahagi ng sistema ng pandagdag, hinaharangan ang mga Fc receptor ng mga immunoglobulin, at pinipigilan ang mga pag-andar ng leukocytes at macrophage.

Ang anti-shock at antitoxic effect ng glucocorticoids ay nauugnay sa isang pagtaas sa presyon ng dugo (dahil sa isang pagtaas sa dami ng nagpapalipat-lipat na catecholamines, pagpapanumbalik ng sensitivity ng adrenoreceptors sa catecholamines at vasoconstriction), pag-activate ng mga enzyme ng atay na kasangkot sa metabolismo ng endo- at xenobiotics.

Ang mga glucocorticoids ay may malinaw na epekto sa lahat ng uri ng metabolismo: karbohidrat, protina, taba at mineral. Sa bahagi ng metabolismo ng karbohidrat, ito ay ipinahayag sa pamamagitan ng katotohanan na pinasisigla nila ang gluconeogenesis sa atay, pinatataas ang nilalaman ng glucose sa dugo (posible ang glucosuria), at nag-aambag sa akumulasyon ng glycogen sa atay. Ang epekto sa metabolismo ng protina ay ipinahayag sa pagsugpo ng synthesis ng protina at ang pagpabilis ng catabolism ng protina, lalo na sa balat, sa kalamnan at tissue ng buto. Ito ay ipinakikita ng kahinaan ng kalamnan, pagkasayang ng balat at kalamnan, at mas mabagal na paggaling ng sugat. Ang mga gamot na ito ay nagdudulot ng muling pamimigay ng taba: pinapataas nila ang lipolysis sa mga tisyu ng mga paa't kamay, nag-aambag sa akumulasyon ng taba pangunahin sa mukha (hugis-buwan na mukha), sinturon sa balikat, at tiyan.

Ang mga glucocorticoids ay may aktibidad na mineralocorticoid: pinapanatili nila ang sodium at tubig sa katawan sa pamamagitan ng pagtaas ng reabsorption sa renal tubules, at pinasisigla ang paglabas ng potassium. Ang mga epektong ito ay mas karaniwan para sa mga natural na glucocorticoids (cortisone, hydrocortisone), sa mas mababang lawak - para sa mga semi-synthetic (prednisone, prednisolone, methylprednisolone). Ang aktibidad ng mineralocorticoid ng fludrocortisone ay nangingibabaw. Ang mga fluorinated glucocorticoids (triamcinolone, dexamethasone, betamethasone) ay halos walang aktibidad na mineralocorticoid.

Binabawasan ng glucocorticoids ang pagsipsip ng calcium sa bituka, itaguyod ang pagpapakawala nito mula sa mga buto at pinatataas ang paglabas ng calcium ng mga bato, na nagreresulta sa pagbuo ng hypocalcemia, hypercalciuria, glucocorticoid osteoporosis.

Matapos ang pagkuha ng kahit isang dosis ng glucocorticoids, ang mga pagbabago sa dugo ay nabanggit: isang pagbawas sa bilang ng mga lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils sa peripheral na dugo na may sabay-sabay na pag-unlad ng neutrophilic leukocytosis, isang pagtaas sa nilalaman ng erythrocytes.

Sa matagal na paggamit, pinipigilan ng glucocorticoids ang pag-andar ng hypothalamus-pituitary-adrenal glands.

Ang mga glucocorticoids ay naiiba sa aktibidad, mga parameter ng pharmacokinetic (degree ng pagsipsip, T 1/2, atbp.), Mga pamamaraan ng aplikasyon.

Ang systemic glucocorticoids ay maaaring nahahati sa maraming grupo.

Ayon sa kanilang pinagmulan, nahahati sila sa:

Natural (hydrocortisone, cortisone);

Synthetic (prednisolone, methylprednisolone, prednisone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone).

Ayon sa tagal ng pagkilos, ang mga glucocorticoids para sa sistematikong paggamit ay maaaring nahahati sa tatlong grupo (sa mga bracket - biological (mula sa mga tisyu) kalahating buhay (T 1/2 biol.):

Short-acting glucocorticoids (T 1/2 biol. - 8-12 oras): hydrocortisone, cortisone;

Glucocorticoids ng katamtamang tagal ng pagkilos (T 1/2 biol. - 18-36 na oras): prednisolone, prednisone, methylprednisolone;

Long-acting glucocorticoids (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolone, dexamethasone, betamethasone.

Ang tagal ng pagkilos ng glucocorticoids ay nakasalalay sa ruta / lugar ng pangangasiwa, ang solubility ng form ng dosis (mazipredone ay isang nalulusaw sa tubig na anyo ng prednisolone), at ang dosis na pinangangasiwaan. Pagkatapos ng oral o intravenous administration, ang tagal ng pagkilos ay depende sa T 1/2 biol., Sa intramuscular injection - sa solubility ng dosage form at T 1/2 biol., Pagkatapos ng mga lokal na injection - sa solubility ng dosage form at ang partikular na ruta / pagpapakilala sa site.

Kapag iniinom nang pasalita, ang mga glucocorticoids ay mabilis at halos ganap na hinihigop mula sa gastrointestinal tract. Ang C max sa dugo ay napapansin pagkatapos ng 0.5-1.5 na oras. Ang mga glucocorticoid ay nagbubuklod sa dugo sa transcortin (corticosteroid-binding alpha 1-globulin) at albumin, at ang mga natural na glucocorticoid ay nagbubuklod sa mga protina ng 90-97%, ang mga sintetiko ng 40-60 % . Ang mga glucocorticoid ay mahusay na tumagos sa pamamagitan ng histohematic barrier, kasama. sa pamamagitan ng BBB, dumaan sa inunan. Ang mga fluorinated derivatives (kabilang ang dexamethasone, betamethasone, triamcinolone) ay dumaan sa mga histohematic barrier na mas malala. Ang mga glucocorticoids ay sumasailalim sa biotransformation sa atay na may pagbuo ng mga hindi aktibong metabolites (glucuronides o sulfates), na higit sa lahat ay excreted ng mga bato. Ang mga natural na gamot ay mas mabilis na na-metabolize kaysa sa mga sintetikong gamot at may mas maikling kalahating buhay.

Ang mga modernong glucocorticoids ay isang pangkat ng mga gamot na malawakang ginagamit sa klinikal na kasanayan, kasama. sa rheumatology, pulmonology, endocrinology, dermatology, ophthalmology, otorhinolaryngology.

Ang mga pangunahing indikasyon para sa paggamit ng glucocorticoids ay collagenosis, rayuma, rheumatoid arthritis, bronchial hika, talamak na lymphoblastic at myeloblastic leukemia, nakakahawang mononucleosis, eksema at iba pang mga sakit sa balat, iba't ibang mga allergic na sakit. Para sa paggamot ng atopic, autoimmune disease, ang mga glucocorticoids ay ang pangunahing pathogenetic agent. Ginagamit din ang mga glucocorticoids para sa hemolytic anemia, glomerulonephritis, acute pancreatitis, viral hepatitis at mga sakit sa paghinga (COPD sa acute phase, acute respiratory distress syndrome, atbp.). Kaugnay ng epekto ng anti-shock, ang mga glucocorticoid ay inireseta para sa pag-iwas at paggamot ng pagkabigla (post-traumatic, surgical, toxic, anaphylactic, burn, cardiogenic, atbp.).

Ang immunosuppressive effect ng glucocorticoids ay ginagawang posible na gamitin ang mga ito sa organ at tissue transplantation upang sugpuin ang reaksyon ng pagtanggi, pati na rin sa iba't ibang mga sakit na autoimmune.

Ang pangunahing prinsipyo ng glucocorticoid therapy ay upang makamit ang maximum na therapeutic effect na may kaunting dosis. Ang regimen ng dosis ay pinili nang paisa-isa, sa mas malaking lawak depende sa likas na katangian ng sakit, kondisyon ng pasyente at ang tugon sa paggamot, kaysa sa edad o timbang ng katawan.

Kapag nagrereseta ng glucocorticoids, kinakailangang isaalang-alang ang kanilang katumbas na dosis: ayon sa anti-inflammatory effect, 5 mg ng prednisolone ay tumutugma sa 25 mg ng cortisone, 20 mg ng hydrocortisone, 4 mg ng methylprednisolone, 4 mg ng triamcinolone, 0.75 mg ng dexamethasone, 0.75 mg ng betamethasone.

Mayroong 3 uri ng glucocorticoid therapy: pagpapalit, suppressive, pharmacodynamic.

Kapalit na therapy Ang glucocorticoids ay kinakailangan para sa adrenal insufficiency. Sa ganitong uri ng therapy, ang mga physiological na dosis ng glucocorticoids ay ginagamit, sa mga nakababahalang sitwasyon (halimbawa, operasyon, trauma, matinding sakit), ang mga dosis ay nadagdagan ng 2-5 beses. Kapag nagrereseta, ang pang-araw-araw na circadian ritmo ng endogenous na pagtatago ng glucocorticoids ay dapat isaalang-alang: sa 6-8 ng umaga, karamihan (o lahat) ng dosis ay inireseta. Sa talamak na adrenal insufficiency (Addison's disease), maaaring gamitin ang glucocorticoids sa buong buhay.

Suppressive therapy Ang glucocorticoids ay ginagamit para sa adrenogenital syndrome - congenital dysfunction ng adrenal cortex sa mga bata. Kasabay nito, ang mga glucocorticoid ay ginagamit sa mga pharmacological (supraphysiological) na dosis, na humahantong sa pagsugpo sa pagtatago ng ACTH ng pituitary gland at isang kasunod na pagbaba sa pagtaas ng pagtatago ng androgens ng adrenal glands. Karamihan (2/3) ng dosis ay ibinibigay sa gabi upang maiwasan ang pinakamataas na paglabas ng ACTH, ayon sa prinsipyo ng negatibong feedback.

Pharmacodynamic therapy madalas na ginagamit, kasama. sa paggamot ng mga nagpapaalab at allergic na sakit.

Mayroong ilang mga uri ng pharmacodynamic therapy: masinsinang, nililimitahan, pangmatagalan.

Intensive pharmacodynamic therapy: ginagamit sa talamak, nagbabanta sa buhay na mga kondisyon, ang mga glucocorticoids ay pinangangasiwaan ng intravenously, na nagsisimula sa malalaking dosis (5 mg / kg - araw); pagkatapos lumabas ang pasyente sa talamak na estado (1-2 araw), ang mga glucocorticoids ay kinansela kaagad, nang sabay-sabay.

Paglilimita sa pharmacodynamic therapy: inireseta para sa mga subacute at talamak na proseso, kasama. nagpapasiklab (systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, polymyalgia rheumatica, malubhang bronchial hika, hemolytic anemia, acute leukemia, atbp.). Ang tagal ng therapy ay karaniwang ilang buwan, ang mga glucocorticoids ay ginagamit sa mga dosis na lumampas sa physiological (2-5 mg / kg / araw), na isinasaalang-alang ang circadian ritmo.

Upang mabawasan ang pagbabawal na epekto ng glucocorticoids sa hypothalamic-pituitary-adrenal system, ang iba't ibang mga scheme para sa intermittent administration ng glucocorticoids ay iminungkahi:

- alternatibong therapy- gumamit ng glucocorticoids ng maikli / katamtamang tagal ng pagkilos (prednisolone, methylprednisolone), isang beses, sa umaga (mga 8 oras), tuwing 48 oras;

- pasulput-sulpot na circuit- Ang mga glucocorticoid ay inireseta sa mga maikling kurso (3-4 na araw) na may 4 na araw na pahinga sa pagitan ng mga kurso;

-therapy sa pulso- mabilis na intravenous administration ng isang malaking dosis ng gamot (hindi bababa sa 1 g) - para sa emergency therapy. Ang piniling gamot para sa pulse therapy ay methylprednisolone (ito ay pumapasok sa mga inflamed tissue na mas mahusay kaysa sa iba at nagiging sanhi ng mas kaunting side effect).

Pangmatagalang pharmacodynamic therapy: ginagamit sa paggamot ng mga malalang sakit. Ang mga glucocorticoids ay inireseta nang pasalita, ang mga dosis ay lumampas sa mga physiological (2.5-10 mg / araw), ang therapy ay inireseta para sa ilang taon, ang pag-aalis ng glucocorticoids na may ganitong uri ng therapy ay isinasagawa nang napakabagal.

Ang Dexamethasone at betamethasone ay hindi ginagamit para sa pangmatagalang therapy, dahil sa pinakamalakas at pinakamahabang anti-namumula na aksyon kumpara sa iba pang mga glucocorticoids, nagiging sanhi din sila ng pinaka-binibigkas na mga epekto, kasama. nagbabawal na epekto sa lymphoid tissue at corticotropic function ng pituitary gland.

Sa panahon ng paggamot, posibleng lumipat mula sa isang uri ng therapy patungo sa isa pa.

Ang mga glucocorticoids ay ginagamit nang pasalita, parenterally, intra- at periarticularly, inhalation, intranasally, retro- at parabulbarno, sa anyo ng mga patak ng mata at tainga, panlabas sa anyo ng mga ointment, cream, lotion, atbp.

Halimbawa, sa mga sakit na rayuma, ang mga glucocorticoid ay ginagamit para sa systemic, lokal o lokal (intraarticular, periarticular, panlabas) na therapy. Sa mga sakit na nakahahadlang sa bronchial, ang mga inhaled glucocorticoids ay partikular na kahalagahan.

Ang mga glucocorticoids ay mabisang mga therapeutic agent sa maraming kaso. Gayunpaman, dapat itong isaalang-alang na maaari silang maging sanhi ng isang bilang ng mga side effect, kabilang ang Symptom complex ng Itsenko-Cushing (pagpapanatili ng sodium at tubig sa katawan na may posibleng paglitaw ng edema, pagkawala ng potasa, pagtaas ng presyon ng dugo), pagtaas ng hyperglycemia. sa diabetes mellitus (steroid mellitus), pagbagal sa mga proseso ng pagbabagong-buhay ng tissue, paglala ng peptic ulcer ng tiyan at duodenum, ulceration ng digestive tract, pagbubutas ng isang hindi nakikilalang ulser, hemorrhagic pancreatitis, pagbaba ng resistensya ng katawan sa mga impeksyon, hypercoagulation na may panganib ng trombosis, paglitaw ng acne, hugis-buwan na mukha, labis na katabaan, iregularidad ng regla, atbp. kapag kumukuha ng glucocorticoids, mayroong isang pagtaas ng excretion ng calcium at osteoporosis (na may matagal na paggamit ng glucocorticoids sa mga dosis na higit sa 7.5 mg / araw - sa katumbas ng prednisolone - maaaring umunlad ang osteoporosis ng mahabang buto). Ang pag-iwas sa steroid osteoporosis ay isinasagawa gamit ang mga paghahanda ng calcium at bitamina D mula sa sandaling magsimula kang uminom ng glucocorticoids. Ang pinaka-binibigkas na mga pagbabago sa musculoskeletal system ay sinusunod sa unang 6 na buwan ng paggamot. Ang isa sa mga mapanganib na komplikasyon ay ang aseptic bone necrosis, kaya't kinakailangang bigyan ng babala ang mga pasyente tungkol sa posibilidad ng pag-unlad nito, at sa paglitaw ng "bagong" sakit, lalo na sa mga kasukasuan ng balikat, balakang at tuhod, kinakailangan na ibukod ang aseptiko. nekrosis ng buto. Ang mga glucocorticoids ay nagdudulot ng mga pagbabago sa dugo: lymphopenia, monocytopenia, eosinopenia, isang pagbawas sa bilang ng mga basophil sa peripheral na dugo, ang pagbuo ng neutrophilic leukocytosis, isang pagtaas sa nilalaman ng mga pulang selula ng dugo. Posible rin ang mga karamdaman sa nerbiyos at pag-iisip: hindi pagkakatulog, pagkabalisa (na may pag-unlad ng psychosis sa ilang mga kaso), epileptiform convulsions, euphoria.

Sa matagal na paggamit ng glucocorticoids, dapat isaalang-alang ng isa ang posibleng pagsugpo sa pag-andar ng adrenal cortex (ang pagkasayang ay hindi ibinukod) kasama ang pagsugpo sa biosynthesis ng hormone. Ang pagpapakilala ng corticotropin nang sabay-sabay sa glucocorticoids ay pumipigil sa pagkasayang ng adrenal glands.

Ang dalas at lakas ng mga side effect na dulot ng glucocorticoids ay maaaring ipahayag sa iba't ibang antas. Ang mga side effect, bilang panuntunan, ay isang pagpapakita ng aktwal na pagkilos ng glucocorticoid ng mga gamot na ito, ngunit sa isang antas na lumampas sa physiological norm. Sa tamang pagpili ng dosis, ang pagsunod sa mga kinakailangang pag-iingat, patuloy na pagsubaybay sa kurso ng paggamot, ang saklaw ng mga side effect ay maaaring makabuluhang bawasan.

Upang maiwasan ang mga hindi kanais-nais na epekto na nauugnay sa paggamit ng mga glucocorticoids, kinakailangan, lalo na sa pangmatagalang paggamot, upang maingat na subaybayan ang dinamika ng paglaki at pag-unlad sa mga bata, pana-panahong magsagawa ng ophthalmological na pagsusuri (upang makita ang glaucoma, katarata, atbp.), regular na subaybayan ang pag-andar ng hypothalamic-pituitary-adrenal system, glucose content sa dugo at ihi (lalo na sa mga pasyente na may diabetes mellitus), kontrolin ang presyon ng dugo, ECG, electrolyte na komposisyon ng dugo, kontrolin ang estado ng gastrointestinal tract, musculoskeletal sistema, kontrolin ang pagbuo ng mga nakakahawang komplikasyon, atbp.

Karamihan sa mga komplikasyon sa paggamot ng mga glucocorticoids ay magagamot at nawawala pagkatapos ng pag-alis ng gamot. Ang hindi maibabalik na mga side effect ng glucocorticoids ay kinabibilangan ng growth retardation sa mga bata (nagaganap kapag ginagamot sa glucocorticoids nang higit sa 1.5 taon), subcapsular cataract (nabubuo sa pagkakaroon ng predisposition ng pamilya), steroid diabetes.

Ang biglaang pag-withdraw ng glucocorticoids ay maaaring maging sanhi ng paglala ng proseso - isang withdrawal syndrome, lalo na kapag ang pangmatagalang therapy ay tumigil. Kaugnay nito, ang paggamot ay dapat magtapos sa unti-unting pagbaba sa dosis. Ang kalubhaan ng withdrawal syndrome ay depende sa antas ng pangangalaga ng pag-andar ng adrenal cortex. Sa banayad na mga kaso, ang withdrawal syndrome ay ipinapakita ng lagnat, myalgia, arthralgia, at malaise. Sa malalang kaso, lalo na sa matinding stress, maaaring magkaroon ng Addisonian crisis (sinamahan ng pagsusuka, pagbagsak, kombulsyon).

Kaugnay ng mga side effect, ang mga glucocorticoid ay ginagamit lamang kung may malinaw na mga indikasyon at sa ilalim ng malapit na pangangasiwa ng medikal. Ang mga kontraindikasyon para sa appointment ng glucocorticoids ay kamag-anak. Sa mga emergency na sitwasyon, ang tanging kontraindikasyon para sa panandaliang sistematikong paggamit ng glucocorticoids ay hypersensitivity. Sa ibang mga kaso, kapag nagpaplano ng pangmatagalang therapy, ang mga kontraindikasyon ay dapat isaalang-alang.

Ang mga therapeutic at nakakalason na epekto ng glucocorticoids ay binabawasan ng mga inducers ng microsomal liver enzymes, pinahusay ng estrogens at oral contraceptives. Ang mga digitalis glycosides, diuretics (nagdudulot ng potassium deficiency), amphotericin B, carbonic anhydrase inhibitors ay nagdaragdag ng posibilidad ng arrhythmias at hypokalemia. Ang alkohol at mga NSAID ay nagdaragdag ng panganib ng erosive at ulcerative lesion o pagdurugo sa gastrointestinal tract. Ang mga immunosuppressant ay nagdaragdag ng pagkakataong magkaroon ng mga impeksiyon. Ang mga glucocorticoids ay nagpapahina sa hypoglycemic na aktibidad ng mga antidiabetic na gamot at insulin, natriuretic at diuretic - diuretics, anticoagulant at fibrinolytic - derivatives ng coumarin at indandione, heparin, streptokinase at urokinase, ang aktibidad ng mga bakuna (dahil sa pagbaba ng produksyon ng antibody), bawasan ang konsentrasyon ng salicylates, mexiletine sa dugo. Kapag gumagamit ng prednisolone at paracetamol, ang panganib ng hepatotoxicity ay tumataas.

Mayroong limang kilalang gamot na pinipigilan ang pagtatago ng corticosteroids ng adrenal cortex. (mga inhibitor ng synthesis at pagkilos ng corticosteroids): mitotane, metyrapone, aminoglutethimide, ketoconazole, trilostane. Ang Aminoglutethimide, metyrapone at ketoconazole ay pumipigil sa synthesis ng mga steroid hormone dahil sa pagsugpo ng hydroxylases (cytochrome P450 isoenzymes) na kasangkot sa biosynthesis. Ang lahat ng tatlong gamot ay may pagtitiyak, tk. kumikilos sa iba't ibang hydroxylases. Ang mga gamot na ito ay maaaring maging sanhi ng matinding kakulangan sa adrenal, kaya dapat itong gamitin sa mahigpit na tinukoy na mga dosis at may maingat na pagsubaybay sa estado ng hypothalamic-pituitary-adrenal system ng pasyente.

Pinipigilan ng Aminoglutethimide ang 20,22-desmolase, na nag-catalyze sa paunang (paglilimita) na yugto ng steroidogenesis - ang conversion ng kolesterol sa pregnenolone. Bilang resulta, ang produksyon ng lahat ng steroid hormones ay nagambala. Bilang karagdagan, pinipigilan ng aminoglutethimide ang 11-beta-hydroxylase pati na rin ang aromatase. Ang Aminoglutethimide ay ginagamit upang gamutin ang Cushing's syndrome na dulot ng unregulated na labis na pagtatago ng cortisol ng adrenal cortical tumor o ectopic ACTH production. Ang kakayahan ng aminoglutethimide na pigilan ang aromatase ay ginagamit sa paggamot ng mga tumor na umaasa sa hormone tulad ng kanser sa prostate, kanser sa suso.

Ang ketoconazole ay pangunahing ginagamit bilang isang ahente ng antifungal. Gayunpaman, sa mas mataas na dosis, pinipigilan nito ang ilang mga cytochrome P450 enzyme na kasangkot sa steroidogenesis, kasama. 17-alpha-hydroxylase, pati na rin ang 20,22-desmolase, at sa gayon ay hinaharangan ang steroidogenesis sa lahat ng mga tisyu. Ayon sa ilang data, ang ketoconazole ay ang pinaka-epektibong inhibitor ng steroidogenesis sa Cushing's disease. Gayunpaman, ang pagiging posible ng paggamit ng ketoconazole sa kaso ng labis na produksyon ng mga steroid hormone ay nangangailangan ng karagdagang pag-aaral.

Aminoglutethimide, ketoconazole, at metyrapone ay ginagamit upang masuri at gamutin ang adrenal hyperplasia.

Upang glucocorticoid receptor antagonists ay tumutukoy sa mifepristone. Ang Mifepristone ay isang progesterone receptor antagonist, sa malalaking dosis ay hinaharangan nito ang mga glucocorticoid receptor, pinipigilan ang pagsugpo sa hypothalamic-pituitary-adrenal system (sa pamamagitan ng negatibong mekanismo ng feedback) at humahantong sa isang pangalawang pagtaas sa pagtatago ng ACTH at cortisol.

Ang isa sa pinakamahalagang lugar ng klinikal na aplikasyon ng glucocorticoids ay ang patolohiya ng iba't ibang bahagi ng respiratory tract.

Mga indikasyon para sa appointment systemic glucocorticoids sa mga sakit sa paghinga ay bronchial hika, COPD sa talamak na yugto, malubhang pneumonia, interstitial lung disease, acute respiratory distress syndrome.

Matapos ma-synthesize ang systemic glucocorticoids (oral at injectable forms) noong huling bahagi ng 1940s, agad silang nagsimulang gamitin sa paggamot sa matinding bronchial asthma. Sa kabila ng isang mahusay na therapeutic effect, ang paggamit ng glucocorticoids sa bronchial hika ay limitado sa pamamagitan ng pag-unlad ng mga komplikasyon - steroid vasculitis, systemic osteoporosis, at diabetes mellitus (steroid mellitus). Ang mga lokal na anyo ng glucocorticoids ay nagsimulang gamitin sa klinikal na kasanayan pagkaraan lamang ng ilang oras - noong 70s. XX siglo. Ang paglalathala ng matagumpay na paggamit ng unang pangkasalukuyan glucocorticoid, beclomethasone (beclomethasone dipropionate), para sa paggamot ng allergic rhinitis ay nagsimula noong 1971. Noong 1972, lumitaw ang isang ulat sa paggamit ng isang pangkasalukuyan na anyo ng beclomethasone para sa paggamot ng bronchial hika. .

Inhaled glucocorticoids ay mga pangunahing gamot sa paggamot ng lahat ng pathogenetic na variant ng persistent bronchial asthma, ay ginagamit sa katamtaman at malubhang COPD (na may spirographically na nakumpirma na tugon sa paggamot).

Ang inhaled glucocorticoids ay kinabibilangan ng beclomethasone, budesonide, fluticasone, mometasone, triamcinolone. Ang inhaled glucocorticoids ay naiiba sa systemic glucocorticoids sa mga pharmacological properties: mataas na pagkakaugnay para sa GC receptors (kumilos sa minimal na dosis), malakas na lokal na anti-inflammatory effect, mababang systemic bioavailability (oral, pulmonary), mabilis na hindi aktibo, maikling T 1/2 mula sa dugo. Ang inhaled glucocorticoids ay pumipigil sa lahat ng mga yugto ng pamamaga sa bronchi at binabawasan ang kanilang pagtaas ng reaktibiti. Napakahalaga ng kanilang kakayahang bawasan ang pagtatago ng bronchial (bawasan ang dami ng pagtatago ng tracheobronchial) at potentiate ang pagkilos ng mga beta 2-adrenergic agonist. Ang paggamit ng mga inhaled form ng glucocorticoids ay maaaring mabawasan ang pangangailangan para sa tableted glucocorticoids. Ang isang mahalagang katangian ng inhaled glucocorticoids ay ang therapeutic index - ang ratio ng lokal na anti-inflammatory activity at systemic action. Sa mga inhaled glucocorticoids, ang budesonide ay may pinaka-kanais-nais na therapeutic index.

Ang isa sa mga kadahilanan na tumutukoy sa bisa at kaligtasan ng inhaled glucocorticoids ay mga sistema para sa kanilang paghahatid sa respiratory tract. Sa kasalukuyan, ang metered-dose at powder inhaler (turbuhaler, atbp.), Nebulizer ay ginagamit para sa layuning ito.

Sa tamang pagpili ng sistema at pamamaraan ng paglanghap, ang mga systemic na side effect ng inhaled glucocorticoids ay hindi gaanong mahalaga dahil sa mababang bioavailability at mabilis na metabolic activation ng mga gamot na ito sa atay. Dapat itong isipin na ang lahat ng umiiral na inhaled glucocorticoids ay nasisipsip sa ilang mga lawak sa mga baga. Ang mga lokal na epekto ng inhaled glucocorticoids, lalo na sa matagal na paggamit, ay ang paglitaw ng oropharyngeal candidiasis (sa 5-25% ng mga pasyente), mas madalas - esophageal candidiasis, dysphonia (sa 30-58% ng mga pasyente), ubo.

Ipinakita na ang inhaled glucocorticoids at long-acting beta-agonists (salmeterol, formoterol) ay may synergistic effect. Ito ay dahil sa pagpapasigla ng biosynthesis ng beta 2-adrenergic receptor at isang pagtaas sa kanilang pagiging sensitibo sa mga agonist sa ilalim ng impluwensya ng glucocorticoids. Kaugnay nito, ang mga kumbinasyong gamot na inilaan para sa pangmatagalang therapy, ngunit hindi para sa pag-alis ng mga pag-atake, ay epektibo sa paggamot ng bronchial hika, halimbawa, isang nakapirming kumbinasyon ng salmeterol / fluticasone o formoterol / budesonide.

Ang mga paglanghap na may glucocorticoids ay kontraindikado sa mga impeksyon sa fungal ng respiratory tract, tuberculosis, at pagbubuntis.

Sa kasalukuyan para sa intranasal Ang mga aplikasyon sa klinikal na kasanayan ay gumagamit ng beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone, mometasone furoate. Bilang karagdagan, ang mga form ng dosis sa anyo ng mga aerosol ng ilong ay umiiral para sa flunisolide at triamcinolone, ngunit hindi sila kasalukuyang ginagamit sa Russia.

Ang mga form ng ilong ng glucocorticoids ay epektibo sa paggamot ng mga hindi nakakahawang proseso ng pamamaga sa lukab ng ilong, rhinitis, kasama. medikal, propesyonal, pana-panahon (pasulput-sulpot) at buong taon (patuloy na) allergic rhinitis, upang maiwasan ang pag-ulit ng mga polyp sa lukab ng ilong pagkatapos ng kanilang pag-alis. Ang mga pangkasalukuyan na glucocorticoids ay nailalarawan sa pamamagitan ng medyo huli na pagsisimula ng pagkilos (12-24 na oras), isang mabagal na pag-unlad ng epekto - ito ay nagpapakita mismo sa ika-3 araw, umabot sa maximum sa ika-5-7 na araw, kung minsan pagkatapos ng ilang linggo. Ang Mometasone ay nagsisimulang kumilos nang pinakamabilis (12 oras).

Ang mga modernong intranasal glucocorticoids ay mahusay na disimulado; kapag ginamit sa inirekumendang sistematikong mga dosis (bahagi ng dosis ay hinihigop mula sa ilong mucosa at pumapasok sa systemic na sirkulasyon), ang mga epekto ay minimal. Kabilang sa mga lokal na epekto sa 2-10% ng mga pasyente sa simula ng paggamot, nosebleeds, pagkatuyo at pagkasunog sa ilong, pagbahing at pangangati ay nabanggit. Marahil ang mga side effect na ito ay dahil sa nakakainis na epekto ng propellant. Ang mga nakahiwalay na kaso ng pagbutas ng nasal septum ay inilarawan sa paggamit ng intranasal glucocorticoids.

Ang paggamit ng intranasal ng glucocorticoids ay kontraindikado sa hemorrhagic diathesis, pati na rin sa paulit-ulit na nosebleed sa kasaysayan.

Kaya, ang mga glucocorticoids (systemic, inhaled, nasal) ay malawakang ginagamit sa pulmonology at otorhinolaryngology. Ito ay dahil sa kakayahan ng glucocorticoids na itigil ang mga pangunahing sintomas ng mga sakit ng ENT at respiratory organs, at sa kaso ng isang patuloy na kurso ng proseso, upang makabuluhang pahabain ang interictal na panahon. Ang halatang bentahe ng paggamit ng mga pangkasalukuyan na mga form ng dosis ng glucocorticoids ay ang kakayahang mabawasan ang mga systemic side effect, kaya tumataas ang pagiging epektibo at kaligtasan ng therapy.

Noong 1952, unang iniulat ni Sulzberger at Witten ang matagumpay na paggamit ng 2.5% hydrocortisone ointment para sa pangkasalukuyan na paggamot ng dermatosis. Ang natural na hydrocortisone ay kasaysayan ang unang glucocorticoid na ginamit sa dermatological practice, pagkatapos ay naging pamantayan ito para sa paghahambing ng lakas ng iba't ibang glucocorticoids. Ang hydrocortisone, gayunpaman, ay hindi sapat na epektibo, lalo na sa mga malubhang dermatoses, dahil sa medyo mahinang pagbubuklod sa mga receptor ng steroid ng cell ng balat at mabagal na pagtagos sa epidermis.

Nang maglaon, ang mga glucocorticoid ay malawakang ginamit sa dermatolohiya para sa paggamot ng iba't ibang mga sakit sa balat na hindi nakakahawa: atopic dermatitis, psoriasis, eksema, lichen planus at iba pang mga dermatoses. Mayroon silang lokal na anti-namumula, anti-allergic na epekto, alisin ang pangangati (ang paggamit para sa pangangati ay makatwiran lamang kung ito ay sanhi ng isang nagpapasiklab na proseso).

Ang mga pangkasalukuyan na glucocorticoids ay naiiba sa bawat isa sa istraktura ng kemikal, pati na rin sa lakas ng lokal na anti-inflammatory action.

Ang paglikha ng mga halogenated compound (ang pagsasama ng mga halogens - fluorine o chlorine sa molekula) ay naging posible upang madagdagan ang anti-inflammatory effect at mabawasan ang systemic side effect kapag inilapat nang topically dahil sa mas kaunting pagsipsip ng mga gamot. Ang mga compound na naglalaman ng dalawang fluorine atoms sa kanilang istraktura ay nailalarawan sa pinakamababang pagsipsip kapag inilapat sa balat - flumethasone, fluocinolone acetonide, atbp.

Ayon sa European classification (Niedner, Schopf, 1993), mayroong 4 na klase ayon sa potensyal na aktibidad ng mga lokal na steroid:

Mahina (class I) - hydrocortisone 0.1-1%, prednisolone 0.5%, fluocinolone acetonide 0.0025%;

Katamtamang lakas (class II) - alklomethasone 0.05%, betamethasone valerate 0.025%, triamcinolone acetonide 0.02%, 0.05%, fluocinolone acetonide 0.00625%, atbp.;

Malakas (class III) - betamethasone valerate 0.1%, betamethasone dipropionate 0.025%, 0.05%, hydrocortisone butyrate 0.1%, methylprednisolone aceponate 0.1%, mometasone furoate 0.1%, triamcinolone acetonide 0.02%, 0.02% acetonide% 0.02, triamcinolone acetonide 0. 0.025%, atbp.

Napakalakas (class III) - clobetasol propionate 0.05%, atbp.

Kasabay ng pagtaas ng therapeutic effect kapag gumagamit ng fluorinated glucocorticoids, tumataas din ang saklaw ng mga side effect. Ang pinakakaraniwang lokal na side effect kapag gumagamit ng malakas na glucocorticoids ay skin atrophy, telangiectasia, steroid acne, striae, at mga impeksyon sa balat. Ang posibilidad na magkaroon ng parehong lokal at systemic na epekto ay tumataas kapag inilapat sa malalaking ibabaw at pangmatagalang paggamit ng glucocorticoids. Dahil sa pagbuo ng mga side effect, ang paggamit ng fluorine-containing glucocorticoids ay limitado kung kinakailangan ang pangmatagalang paggamit, gayundin sa pediatric practice.

Sa mga nagdaang taon, sa pamamagitan ng pagbabago ng molekula ng steroid, nakuha ang mga lokal na glucocorticoids ng isang bagong henerasyon, na hindi naglalaman ng mga atomo ng fluorine, ngunit nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na kahusayan at isang mahusay na profile ng kaligtasan (halimbawa, mometasone sa anyo ng furoate, isang synthetic steroid na nagsimulang gawin noong 1987 sa USA, methylprednisolone aceponate, na ginagamit sa pagsasanay mula noong 1994).

Ang therapeutic effect ng topical glucocorticoids ay depende rin sa dosage form na ginamit. Ang mga glucocorticoids para sa pangkasalukuyan na paggamit sa dermatology ay magagamit sa anyo ng mga ointment, creams, gels, emulsions, lotions, atbp. Ang kakayahang tumagos sa balat (lalim ng pagtagos) ay bumababa sa sumusunod na pagkakasunud-sunod: fatty ointment> ointment> cream> lotion ( emulsyon). Sa talamak na tuyong balat, ang pagtagos ng glucocorticoids sa epidermis at dermis ay mahirap; moisturizing ang stratum corneum ng epidermis na may base ng pamahid ay nagdaragdag ng pagtagos ng mga gamot sa balat nang maraming beses. Sa mga talamak na proseso na may binibigkas na pag-iyak, mas kapaki-pakinabang na magreseta ng mga lotion, emulsion.

Dahil ang glucocorticoids para sa pangkasalukuyan na paggamit ay binabawasan ang paglaban ng balat at mauhog na lamad, na maaaring humantong sa pag-unlad ng superinfection, sa kaso ng pangalawang impeksyon, ipinapayong pagsamahin ang isang glucocorticoid na may isang antibiotic sa isang form ng dosis, halimbawa, Diprogent cream at pamahid (betamethasone + gentamicin), Oxycort aerosols (hydrocortisone + oxytetracycline) at Polcortolone TS (triamcinolone + tetracycline), atbp., o may antibacterial at antifungal agent, gaya ng Akriderm GK (betamethasone + clotrimazole + gentamicin).

Ang mga pangkasalukuyan na glucocorticoids ay ginagamit sa paggamot ng mga komplikasyon ng talamak na venous insufficiency (CVI), tulad ng mga trophic skin disorder, varicose eczema, hemosiderosis, contact dermatitis, atbp. Ang kanilang paggamit ay dahil sa pagsugpo ng mga nagpapasiklab at nakakalason-allergic na reaksyon sa malambot na mga tisyu na nangyayari sa mga malubhang anyo ng CVI. Sa ilang mga kaso, ang mga lokal na glucocorticoid ay ginagamit upang sugpuin ang mga reaksyon ng vascular na nangyayari sa panahon ng paggamot sa phlebosclerosing. Kadalasan, ginagamit ang mga ointment at gel na naglalaman ng hydrocortisone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone, fluocinolone acetonide, mometasone furoate, atbp.

Ang paggamit ng glucocorticoids sa ophthalmology batay sa kanilang lokal na anti-inflammatory, antiallergic, antipruritic action. Ang mga indikasyon para sa appointment ng glucocorticoids ay nagpapaalab na sakit ng mata ng hindi nakakahawang etiology, kasama. pagkatapos ng mga pinsala at operasyon - iritis, iridocyclitis, scleritis, keratitis, uveitis, atbp. Para sa layuning ito, ginagamit ang hydrocortisone, betamethasone, desonide, triamcinolone, atbp. Ang pinaka-kanais-nais ay ang paggamit ng mga lokal na anyo (mga patak sa mata o suspensyon, mga pamahid ), sa mga malalang kaso - subconjunctival injection. Sa systemic (parenteral, oral) na paggamit ng glucocorticoids sa ophthalmology, dapat malaman ng isa ang mataas na posibilidad (75%) ng pagbuo ng steroid cataracts na may pang-araw-araw na paggamit sa loob ng ilang buwan ng prednisolone sa isang dosis na higit sa 15 mg (pati na rin ang katumbas nito. dosis ng iba pang mga gamot), habang ang panganib ay tumataas sa pagtaas ng tagal ng paggamot.

Ang mga glucocorticoids ay kontraindikado sa mga talamak na nakakahawang sakit sa mata. Kung kinakailangan, halimbawa, sa kaso ng mga impeksyon sa bacterial, ang pinagsamang paghahanda na naglalaman ng mga antibiotics ay ginagamit, tulad ng Garazon eye / ear drops (betamethasone + gentamicin) o Sofradex (dexamethasone + framycetin + gramicidin), atbp. Pinagsamang mga paghahanda, na kinabibilangan ng HA at ang mga antibiotic ay malawakang ginagamit sa ophthalmic at otorhinolaryngological pagsasanay. Sa ophthalmology - para sa paggamot ng mga nagpapaalab at allergic na sakit sa mata sa pagkakaroon ng kasabay o pinaghihinalaang impeksyon sa bacterial, halimbawa, na may ilang mga uri ng conjunctivitis, sa postoperative period. Sa otorhinolaryngology - na may otitis externa; rhinitis na kumplikado ng pangalawang impeksiyon, atbp. Dapat tandaan na ang parehong bote ng gamot ay hindi inirerekomenda para sa paggamot ng otitis media, rhinitis at mga sakit sa mata upang maiwasan ang pagkalat ng impeksiyon.

Mga paghahanda

Mga paghahanda - 2564 ; Mga pangalan sa pangangalakal - 209 ; Mga aktibong sangkap - 27

Inirerekomenda ang mga inhaled corticosteroids para sa prophylactic na layunin sa mga pasyenteng may patuloy na hika, simula sa banayad na kalubhaan. Ang mga inhaled steroid ay may kaunti o walang systemic effect kumpara sa systemic steroid, ngunit ang mataas na dosis ng inhaled steroid ay dapat gamitin nang may pag-iingat sa mga pasyenteng nasa panganib na magkaroon ng glaucoma at cataracts.

Sa mga sinusukat na dosis ng inhaled corticosteroids ng ika-1 at ika-2 henerasyon, hindi sila nagiging sanhi ng pagsugpo sa adrenal cortex, at hindi rin nakakaapekto sa metabolismo ng buto, gayunpaman, kapag inireseta ang mga ito sa mga bata, inirerekomenda na kontrolin ang paglaki ng bata. Ang mga gamot sa henerasyon ng III ay maaaring inireseta sa mga bata mula sa edad na 1 taon nang tumpak dahil mayroon silang isang minimum na koepisyent ng systemic bioavailability. Ang inhaled corticosteroids ay dapat gamitin nang regular upang makamit ang isang napapanatiling epekto. Ang pagbabawas ng mga sintomas ng hika ay karaniwang nakakamit sa ika-3-7 araw ng therapy. Kung kinakailangan, ang sabay-sabay na appointment ng |1r-agonists at inhaled steroid para sa mas mahusay na pagtagos ng huli sa mga daanan ng hangin)