Pagkakatumbas ng Pharmaceutical

Ang mga produktong panggamot ay katumbas ng parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng parehong aktibong sangkap sa parehong dami at sa parehong form ng dosis, nakakatugon sa mga kinakailangan ng pareho o katulad na mga pamantayan, at magkapareho sa potency o konsentrasyon ng mga aktibong sangkap. Kadalasan, sa kabila ng parehong nilalaman ng aktibong sangkap, ang generic na gamot ay naiiba sa orihinal sa komposisyon ng mga excipients.

Ang komposisyon ng orihinal na gamot na Vigamox at generic na Moxicin sa mga tuntunin ng 5 ml ng solusyon

• Vigamox (28)
• Moxicin (29)

Aktibong sangkap oxyfloxacin hydrochloride 0.02725 g moxifloxacin hydrochloride 0.02725 g

pang-imbak ng benzalkonium chloride

Iba pang mga excipients sodium chloride sodium chloride

boric acid

hydrochloric acid at/o sodium hydroxide (para sa pagsasaayos ng pH)

tubig para sa mga iniksyon

Ang generic na moxifloxacin hydrochloride ay naglalaman ng isang pang-imbak, ang orihinal na gamot na Vigamox ay hindi naglalaman ng isang pang-imbak.

Bioequivalence

Ang dalawang produktong panggamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent, may parehong bioavailability at, kapag pinangangasiwaan sa parehong dosis, ay katulad na nagbibigay ng sapat na bisa at kaligtasan. Ang bioavailability ay tumutukoy sa rate at proporsyon ng pagsipsip ng aktibong sangkap o aktibong sangkap ng gamot, na nagsisimulang kumilos sa punto ng aplikasyon.

Sa esensya, ang bioequivalence ay ang katumbas ng rate at antas ng pagsipsip ng orihinal at generic sa parehong mga dosis sa mga tuntunin ng konsentrasyon sa mga likido at tisyu ng katawan. Ang pagiging maaasahan ng mga resulta ng isang comparative bioequivalence na pag-aaral ay higit na nakadepende sa pagsunod (GMP - magandang klinikal na kasanayan) at dapat ay independyente, multicenter, randomized, kontrolado, pangmatagalan.

Kung ang isang generic ay naaprubahan para sa paggamit sa ibang mga bansa, ito ay nakarehistro sa Russian Federation ayon sa isang pinasimple na pamamaraan (nang hindi tinutukoy ang bioequivalence). Kaya, kapag nagrerehistro ng mga dayuhang generic sa Russian Federation, higit na pinagkakatiwalaan namin ang mga dossier na isinumite ng mga kumpanya ng parmasyutiko. Ang ganitong "pagkakatiwalaan" sa ilang mga kaso ay magastos para sa mga pasyente, dahil. generics ay maaaring hindi tumugma sa orihinal na gamot sa mga tuntunin ng kanilang mga pharmacokinetic na katangian. Sa halimbawa ng isang control check ng bioequivalence ng generics sa orihinal na clarithromycin, C.N. Inihambing ng Nightingale et al ang orihinal na 40-kopyang produkto ng clarithromycin para sa bioequivalence gamit ang mga pamantayan ng USP. Ipinakita ng pag-aaral na 70% ng mga generic ay natutunaw nang mas mabagal kaysa sa orihinal na gamot, na kritikal para sa kanilang pagsipsip. 80% ng mga generic ay naiiba sa orihinal sa mga tuntunin ng dami ng aktibong prinsipyo sa isang yunit ng produkto. Ang dami ng mga dumi na hindi nauugnay sa aktibong prinsipyo sa karamihan ng mga sample ay mas malaki kaysa sa orihinal. Sa "pinakamahusay" na generic sila ay 2%, sa "pinakamasama" - 32%. Ang pagkakaroon ng mga impurities ay tumutukoy sa kalubhaan ng mga salungat na reaksyon.

Ang mga ophthalmologist ay nahaharap sa isang katulad na sitwasyon. Congdon N.G. et al (2001), batay sa mga resulta ng isang randomized double-blind na pag-aaral, itinatag ang pamamayani ng mga kaso ng pangangati ng conjunctiva at cornea na may kaugnayan sa lokal na paggamit ng generic na NSAID - diclofenac kumpara sa mga pasyente na nakatanggap ng branded na gamot .

3.5.1. BATAYANG KONSEPTO

Ang konsepto ng bioequivalence ay malapit na nauugnay sa konsepto ng bioavailability. Ang dalawang gamot ay itinuturing na bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng sangkap ng gamot pagkatapos ng pangangasiwa sa parehong dosis at parehong form ng dosis.

Ayon sa mga regulasyon ng WHO (1994, 1996) at EU (1992), ang mga pagkakaiba sa mga parameter ng pharmacokinetic para sa mga bioequivalent na gamot ay hindi dapat lumampas sa 20%.

Sa kasalukuyan, ang pag-aaral ng bioequivalence ay ang pangunahing uri ng biomedical na kontrol sa kalidad ng mga generic na gamot. Ang pagpapakilala ng pagpapasiya ng bioequivalence bilang isang pamamaraan ay nagbibigay-daan sa paggawa ng makatwirang konklusyon tungkol sa kalidad, bisa at kaligtasan ng mga inihambing na gamot batay sa isang mas maliit na halaga ng pangunahing impormasyon at sa mas maikling panahon kaysa sa mga klinikal na pagsubok.

Sa ngayon, may mga regulasyon para sa pag-aaral ng bioequivalence ng WHO (1996), EU (1992), Russian Federation (1995, 2000). Binabalangkas nila ang mga pangunahing katwiran para sa pangangailangang magsagawa ng mga pag-aaral sa bioequivalence. Ang mga pag-aaral na ito ay dapat isagawa kung may panganib ng kakulangan ng bioequivalence o panganib na mabawasan ang pharmacotherapeutic effect at klinikal na kaligtasan ng gamot.

Halimbawa, ang mga gamot ay kinakailangang sinusuri para sa paggamot ng mga kondisyon kung saan kinakailangan ang isang garantisadong therapeutic effect; mga gamot na may maliit na therapeutic latitude; mga gamot na ang mga pharmacokinetics ay kumplikado sa pamamagitan ng pagbawas sa pagsipsip ng mas mababa sa 70% o may mataas na pag-aalis (higit sa 79%); mga paghahanda na may hindi kasiya-siyang pisikal at kemikal na mga katangian (mababang solubility, kawalang-tatag, polymorphism); mga gamot na may dokumentadong ebidensya ng pagkakaroon ng problema sa bioavailability.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence (pharmacokinetic equivalence) ay hindi dapat ituring sa anumang paraan bilang alternatibo sa mga pharmaceutical equivalence test - ang pagkakapantay-pantay ng mga generic na gamot sa mga tuntunin ng qualitative at quantitative na komposisyon ng mga gamot, na tinasa ng mga pharmacopoeial test, dahil hindi ginagarantiyahan ng pharmaceutical equivalence ang pagkakapantay-pantay ng parmasyutiko. Kasabay nito, ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay nagmumungkahi na ang mga generic na gamot na bioequivalent sa orihinal ay nagbibigay ng parehong efficacy at kaligtasan ng pharmacotherapy, iyon ay, ang mga ito ay therapeutic equivalents.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ay batay sa mga resulta ng pag-aaral ng kamag-anak na bioavailability ng panggamot na sangkap sa mga inihambing na paghahanda. Sa pamamagitan ng kanilang likas na katangian, ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay isang espesyal na uri ng pag-aaral ng pharmacokinetic. Una sa lahat, dapat bigyang-diin na ang pag-aaral ng bioequivalence ay isang klinikal na pagsubok, kung saan ang paksa ng pag-aaral ay isang tao. Samakatuwid, ang mga naturang pag-aaral ay napapailalim sa lahat ng parehong opisyal na mga kinakailangan at regulasyon tulad ng sa lahat ng iba pang mga klinikal na pagsubok. Ang isang pangkat ng mga espesyalista sa iba't ibang larangan ay dapat magplano at magsagawa ng mga pag-aaral upang matukoy ang bioequivalence: mga clinical pharmacologist, clinician, biochemist, at analytical chemist. Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay dapat isagawa nang buong pagsunod sa mga prinsipyo ng Good Clinical Practice (GLP) upang matiyak ang kalidad ng data na ipinakita at upang maprotektahan ang mga karapatan, kalusugan at kagalingan ng mga paksa.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence sa mga hayop ay hindi malawakang tinatanggap at hindi malawakang ginagamit. Ang mga ito ay ginagamit lamang sa yugto ng preclinical na pag-aaral o sa kaso ng pag-aaral ng mga gamot na inilaan para gamitin sa beterinaryo na gamot. Bilang isang tuntunin, ang terminong "bioequivalence" sa kasong ito ay pinalitan ng terminong "pharmacokinetic equivalence".

Kapag tinutukoy ang pagkakapantay-pantay ng mga antimicrobial, posible na gumamit ng mga pamamaraan sa vitro, gayunpaman, sa kasong ito, ang terminong "bioequivalence" ay ginustong hindi gamitin.

Sa kasalukuyan, ang Ukraine ay may sapat na materyal at teknikal na base, gumagamit ng lubos na epektibong mga pamamaraan upang matukoy ang mga parameter ng pharmacokinetic, nagsasanay sa mga espesyalista sa larangan ng mga pag-aaral ng bioequivalence, na nagpapahintulot sa paglutas ng kagyat na gawain ng pagtatasa ng pagiging epektibo at kaligtasan ng mga lokal at dayuhang generic na gamot.

3.5.2. MGA BAGAY NG PANANALIKSIK

BIOEQUIVALENCE

Ang mga bagay ng pag-aaral ng bioequivalence ay mga generic na gamot na inilaan para sa extravascular administration (oral, sublingual, atbp.) Sa kondisyon na ang epekto ng mga gamot na ito ay pinapamagitan ng hitsura ng gamot sa systemic circulation. Bilang isang reference na gamot, dapat mong gamitin ang kaukulang orihinal na gamot o ang analogue nito na natagpuan ng malawak na medikal na paggamit (mas mabuti ang isa na ginawa sa ilalim ng lisensya ng mga may-akda ng orihinal na gamot).

Sa ilang mga kaso, hindi kinakailangan ang kumpirmasyon ng pagkakapareho. Halimbawa, para sa mga pharmaceutical analogues ng pinahihintulutang systemic agent sa anyo ng mga solusyon - mga solusyon sa iniksyon, mga solusyon para sa panlabas na paggamit, mga patak ng mata.

Para sa mga gamot kung saan ang konsepto ng bioavailability ay hindi naaangkop (mga gamot na hindi sistematikong pagkilos - panlabas, ocular, vaginal at iba pa), inirerekomenda na magsagawa ng comparative clinical o pharmacodynamic na pag-aaral.

3.5.3. PAG-AARAL NG PAG-AARAL

KAPAG NAG-AARAL NG BIOEQUIVALENCE

Isinasaalang-alang ang katotohanan na ang mga indibidwal na anatomical at physiological na tampok ay maaaring makabuluhang makaapekto sa mga parameter ng bioavailability, ang contingent ng mga paksa sa ilalim ng pag-aaral sa pag-aaral ng bioequivalence ay dapat na homogenous hangga't maaari. Upang mabawasan ang scatter ng data na nakuha, ang mga pagsubok sa droga ay isinasagawa sa mga malulusog na boluntaryo. Ang mga tao ng parehong kasarian sa pagitan ng edad na 18 at 55 ay maaaring kasangkot. Ang timbang ng katawan ng mga paksa ay hindi dapat lumampas sa 20% na limitasyon ng physiological norm na nauugnay sa edad para sa isang partikular na kasarian. Ang mga paksa ay mas mabuti na hindi naninigarilyo. Bago simulan ang pag-aaral, kinakailangang magsagawa ng masusing pagkuha ng kasaysayan, gayundin ang pagsusuri sa mga paksa gamit ang karaniwang mga pagsubok sa laboratoryo upang ibukod ang mga indibidwal na may kapansanan sa pag-andar ng mga organo na nag-aalis (atay, bato) at cardiovascular system. Bago at sa panahon ng pagsubok, maaaring isagawa ang mga espesyal na eksaminasyong medikal, ang pangangailangan para sa kung saan ay dahil sa mga kakaibang katangian ng mga pharmacological na katangian ng pinag-aralan na gamot.

Sa ilang mga kaso, sa halip na malusog na mga boluntaryo, ang mga pasyente na may ilang mga sakit ay kasama sa grupo ng pag-aaral. Maaaring lumitaw ang sitwasyong ito kung ang gamot na iniimbestigahan ay may alam na mga side effect at ang kalusugan ng mga boluntaryo ay maaaring malubhang mapinsala (halimbawa, ang pag-aaral ng mga gamot na ginagamit sa oncology, sa paggamot ng impeksyon sa HIV, atbp.).

Ang pinakamababang bilang ng mga paksa na kinakailangan para sa isang bioequivalence na pag-aaral ay 12. Ang bangko ng mga boluntaryo na nakakatugon sa pamantayan sa itaas ay nabuo na isinasaalang-alang ang pakikilahok ng mga kandidato sa iba pang pag-aaral at mga donasyon. Ang pinakamababang agwat sa pagitan ng paglahok sa ibang pag-aaral at donasyon ay 3 buwan. Ang lahat ng mga boluntaryo ay dapat na alam ang tungkol sa layunin at pamamaraan ng pagsusulit, na nakadokumento sa isang espesyal na "Informed Consent".

Ang pagpaplano at pagsasagawa ng isang pag-aaral ay dapat na nakabatay sa kaalaman sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng pinag-aaralang gamot.

Ang mga boluntaryo ay iniimbitahan na muling kumuha ng anamnesis 2 linggo bago magsimula ang pagsubok. Kung sakaling sa panahon bago ang panayam, ang boluntaryo ay dumanas ng anumang mga sakit na maaaring makaapekto sa mga resulta ng pag-aaral, hindi siya kasama sa pangkat ng mga paksa.

Bilang paghahanda para sa pag-aaral, pinipili din ang mga kahalili kung sakaling may hindi inaasahang pagpapalit ng mga boluntaryong huminto sa pag-aaral. Ang bilang ng mga doble ay 25% ng bilang ng mga boluntaryo.

Para sa lahat ng mga paksa, ang mga karaniwang kundisyon ay dapat gawin, katulad:

> regimen ng pagkain at tubig (karaniwang diyeta para sa 1 araw bago ang pag-aaral at sa buong tagal nito);

> kumpletong pagbubukod ng anumang iba pang mga gamot sa loob ng 2 araw bago kunin ang pag-aaral

ang mga inaasahang gamot at sa panahon ng pag-aaral ng pharmacokinetic;

> pagbubukod ng paggamit ng alkohol, caffeine, narcotic na gamot, puro juice;

> karaniwang mode ng motor at pang-araw-araw na gawain.

Ang estado ng kalusugan ng mga boluntaryo, ang kanilang pagsunod sa rehimen,

nutrisyon, wastong pag-sample ng dugo at pagproseso ay sinusubaybayan ng mga klinikal na imbestigador.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay isinasagawa gamit ang isang dosis (mas mabuti ang pinakamataas) ng isang ibinigay na generic na gamot sa isang ibinigay na form ng dosis, kahit na ito ay na-claim para sa pagpaparehistro sa ilang mga dosis. Sa kaso ng mga form ng dosis ng isang matagal na uri ng pagkilos, ang bioequivalence ay dapat suriin nang hiwalay para sa bawat dosis. Ang pagtatasa ng bioequivalence ay maaaring batay sa parehong data na nakuha sa isang solong pangangasiwa ng mga gamot, at sa kanilang maramihang (kurso) na paggamit. Sa huling kaso, kinakailangan na ang mga paksa ay tumanggap ng mga gamot sa parehong solong dosis na may parehong pagitan ng dosis (alinsunod sa mga tagubilin para sa medikal na paggamit ng gamot na ito) hanggang sa maabot ang isang matatag na estado.

Ang isang tampok ng disenyo ng bioequivalence studies ay ang bawat isa sa mga paksa ay tumatanggap ng parehong gamot sa pag-aaral at ang reference na gamot. Kapag pumipili ng mga boluntaryo sa mga grupo, ang kagustuhan ay ibinibigay sa isang cross-sectional na pamamaraan na may randomized na pamamahagi ng mga boluntaryo.

Ang agwat ng oras sa pagitan ng pag-inom ng pinag-aaralang gamot at ang tinutukoy na gamot ay depende sa tagal ng sirkulasyon ng gamot sa katawan at dapat ay hindi bababa sa 6 na kalahating buhay (T 1/2) - Ang oras pagkatapos ng katapusan ng unang panahon ng pag-aaral hanggang sa simula ng ikalawang yugto ng pag-aaral, ang mga boluntaryo ay gumugugol sa bahay, ngunit dapat sumunod sa itinakdang panahon na ito.

3.5.4. BLOOD SAMPLING SA PAG-AARAL

BIOEQUIVALENCE

Ang biomaterial kung saan dapat matukoy ang konsentrasyon ng gamot sa mga pag-aaral ng bioequivalence ay plasma, serum o buo.

dugo. Ang sampling scheme, tulad ng sa anumang pharmacokinetic na pag-aaral, ay tinutukoy ng hugis ng curve ng konsentrasyon-oras ng gamot. Kung mas kumplikado ang hugis, mas madalas na kumuha ng mga sample. Ang oras ng sampling ay dapat tiyakin na para sa bawat fragment ng pharmacokinetic curve ilang mga puntos ang nakuha - hindi bababa sa dalawa para sa yugto ng paunang pagtaas ng konsentrasyon at hindi bababa sa lima para sa yugto ng pagbaba nito. Ang kabuuang tagal ng pagsubaybay sa konsentrasyon ng gamot ay dapat na hindi bababa sa 4 na beses ang kalahating buhay.

Kapag kumukuha ng mga sample ng dugo, dapat na mahigpit na sundin ang mga sumusunod na kondisyon:

> ang dugo ay kinukuha mula sa cubital vein sa pamamagitan ng isang espesyal na cubital catheter;

> ang unang bahagi ng dugo (inisyal, iyon ay, bago kumuha ng gamot) ay kinukuha sa umaga nang walang laman ang tiyan 5-10 minuto pagkatapos ng pag-install ng catheter sa cubital vein;

> ang oras ng follow-up sampling ay pare-pareho sa programa ng pag-aaral at depende sa mga pharmacokinetics ng gamot na pinag-aaralan;

> maingat na nilagyan ng label ang mga sample ng dugo (code ng paksa, sample number at pangalan ng gamot);

> ang agwat ng oras sa pagitan ng sampling ng dugo at pagproseso ng dugo ay hindi dapat lumampas sa 5 minuto;

> Ang mga sample ng plasma o serum ay dapat na nakaimbak sa temperatura na hindi hihigit sa -20 °C;

> ang unang pagkain ay pinapayagan nang hindi mas maaga kaysa sa 4 na oras pagkatapos uminom ng gamot;

> sa kaganapan ng mga hindi inaasahang sitwasyon na hindi kasama ang posibilidad ng "pagsa-sample ng dugo sa isang nakatakdang agwat ng oras, ang trabaho sa paksang ito ay magpapatuloy, ngunit ang naka-encrypt na tubo ay nananatiling walang laman.

3.5.5. PARAAN PARA SA PAGTIYAK NG CONCENTRATION NG DROGA SA MGA SAMPLE NG DUGO SA PAG-AARAL NG BIOEQUIVALENCE

Upang matukoy ang konsentrasyon ng mga gamot sa plasma, serum o buong dugo, maaaring gamitin ang iba't ibang mga pamamaraan (physico-chemical, immunological, microbiological, atbp.), na nagbibigay ng posibilidad na may kumpiyansa na pagsubaybay sa konsentrasyon ng gamot sa ilalim ng mga napiling kondisyon ng pharmacokinetic pag-aaral, sa partikular na tagal nito, at pagtugon sa mga pangkalahatang pangangailangan ng selectivity, katumpakan, reproducibility.

Kung, dahil sa presystemic na pag-aalis ng gamot, hindi ito napansin sa dugo sa isang hindi nagbabagong estado at (o) walang biological na aktibidad (prodrug), kinakailangan upang matukoy ang konsentrasyon ng biologically active metabolite, at hindi ang prodrug.

3.5.6. PAGSUSURI NG PHARMACOKINETIC

DATA. PAGTATAYA NG BIOEQUIVALENCE

Ang pagtatasa ng bioavailability ng gamot o ang pangunahing biologically active metabolite nito (kung ang mga pinag-aralan na gamot ay prodrugs) ay batay sa paghahambing ng mga halaga ng mga pharmacokinetic na parameter na nakuha mula sa pagsusuri ng mga curve na "concentration C - time t" para sa ang gamot sa pag-aaral at ang reference na gamot.

Ang mga indibidwal na halaga ng lugar sa ilalim ng mga curve na "konsentrasyon - oras" - AUC (kapwa sa loob ng tagal ng pagmamasid ng konsentrasyon ng gamot - AUQ, at sa saklaw mula 0 hanggang ° ° - AUCL), ang maximum na konsentrasyon C max at ang oras upang maabot ito f max ay dapat kalkulahin ayon sa data ng "konsentrasyon - oras", na itinatag para sa bawat paksa para sa bawat isa sa mga pinag-aralan na gamot. Ang mga halaga ng mga parameter na A11C g, C max at t max ay maaaring matantya pareho sa pamamagitan ng mga pamamaraan ng modelo (sa pamamagitan ng paglalarawan ng data na "konsentrasyon ng gamot - oras" ng isang modelo ng matematika), at sa pamamagitan ng mga pamamaraan na hindi modelo (ang pinakamalaking ng mga sinusukat na halaga ng konsentrasyon - C max at ang kaukulang oras ng naobserbahang maximum - imax). Ang halaga ng AUC* ay kinakalkula gamit ang pamamaraan ng ordinaryo o logarithmic trapezoids. Ang mga halaga ng AUCL ay tinutukoy ng pormula: AUCL = AUC t + C t / K el kung saan ang C t at K e1 ay ang mga kinakalkula na halaga ng konsentrasyon ng gamot sa huling sample at ang elimination constant, ayon sa pagkakabanggit. Upang kalkulahin ang C t at K e i, ang huling (monoexponential) na seksyon ng pharmacokinetic curve ay inilalarawan gamit ang isang non-linear regression analysis o isang straight line equation sa In C - t coordinates gamit ang linear regression method.

Sa sapat na tagal ng pagmamasid, kapag ang AUC t > > 80% AUCoo, ang mga halaga ng AUC* ay dapat gamitin upang masuri ang pagkakumpleto ng pagsipsip ng gamot na pinag-aaralan, at sa kondisyon na ang AUCj Ang kasunod na pagsusuri ng data ng pharmacokinetic ay nagsasangkot ng pagkalkula ng mga indibidwal na ratio. ng AUC t o AUC, (ayon sa f at f - mga pagtatantya ng kamag-anak na antas ng pagsipsip) at C max (/") para sa anumang mga form ng dosis, mga ratio C max /AUC* o C max /AUCoo bilang mga katangian ng rate ng pagsipsip - para sa mga maginoo na anyo, at para sa mga anyo ng matagal na pagkilos - ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga halaga ng C max at pinakamababang konsentrasyon C min tinutukoy ang integral average na konsentrasyon C ss = AUC t /t, kung saan ang t ay ang tagal ng pagsubaybay sa konsentrasyon ng ang sangkap ng droga.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ay isinasagawa ayon sa mga parameter AUCf o AUC ^, pati na rin ang C max - para sa anumang mga form ng dosis, ayon sa mga parameter C max / AUC f o C raax / AUCoo - para sa mga maginoo na form at ayon sa parameter (C max - C min) / C ss - para sa mga anyo ng matagal na pagkilos.

Ang mga gamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang 90% confidence interval para sa geometric mean ay kinakalkula para sa mga indibidwal na ratio ng logarithmically transformed values ​​ng bawat isa sa mga nakalistang pharmacokinetic parameters (maliban sa Cmax), para sa pag-aaral na gamot sa mga para sa sanggunian gamot, ay nasa loob ng 0.80. ..1.25. Para sa C max, ang kaukulang mga limitasyon ay 0.70 ... 1.43. Ang mga limitasyon ng nabanggit na agwat ng kumpiyansa ay kinakalkula gamit ang dalawang isang panig na pagsubok (mas mabuti sa pamamaraan ng Schuirmann) pagkatapos ng isang logarithmic na pagbabago ng mga halaga ng mga parameter ng pharmacokinetic.

Kung ang ipinahiwatig na agwat ng kumpiyansa para sa mga parameter ng AUC* o AUCoo ay lampas sa tinukoy na mga limitasyon, ang mga produkto ay itinuturing na hindi bioequivalent.

Ang isang generic na produkto ng gamot ay dapat matugunan ang mga sumusunod na kinakailangan:

• naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong dosis at form ng dosis bilang orihinal na produktong panggamot;
• maging magkapareho sa orihinal na produktong panggamot sa mga tuntunin ng potency;
• may parehong mga indikasyon para sa paggamit bilang ang orihinal na produktong panggamot;
• maging bioequivalent sa orihinal na gamot (ibig sabihin, pagkatapos ng oral administration, ang parehong dami ng gamot ay dapat na may parehong konsentrasyon sa dugo gaya ng orihinal na gamot).

Kung ang mga gamot ay hindi katumbas sa isang biological na kahulugan dahil sa iba't ibang mga diskarte sa pagmamanupaktura at / o ang pagkakaroon ng hindi pantay na mga pantulong na sangkap at mga excipient, kung gayon ang kanilang therapeutic effect ay maaaring magkakaiba (hindi katumbas). Samakatuwid, kapag naghahambing ng mga gamot mula sa iba't ibang kumpanya, ang mga pangunahing katangian ng parmasyutiko ay ang mga konsepto ng bioequivalence, pharmaceutical equivalence at alternatibo, therapeutic equivalence.

Mga produktong panggamot na katumbas ng parmasyutiko - mga paghahanda sa parehong form ng dosis na naglalaman ng parehong mga aktibong sangkap sa parehong dami, na nakakatugon sa mga kinakailangan ng pareho o katulad na mga pamantayan. Sa Estados Unidos, ang mga produktong panggamot ay itinuturing na katumbas ng parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng parehong aktibong sangkap sa parehong form ng dosis, nilayon para sa parehong ruta ng pangangasiwa, at magkapareho sa potency o konsentrasyon ng mga aktibong sangkap.

Mga Alternatibong Gamot sa Pharmaceutical - mga gamot na naglalaman ng parehong sangkap na panggamot, ngunit naiiba sa kemikal na anyo ng sangkap na ito (sila ay iba't ibang mga asing-gamot, ester o complex ng mga sangkap na ito), form ng dosis o lakas ng pagkilos.

Bioequivalent na mga produktong panggamot - mga gamot na nagbibigay ng parehong konsentrasyon ng mga aktibong sangkap sa dugo at mga tisyu ng katawan kapag ang mga gamot ay ibinibigay sa pantay na dosis sa parehong paraan.

Sa EU, ang dalawang produktong panggamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent o alternatibo at kung ang kanilang bioavailability (rate at lawak ng pagsipsip) pagkatapos ng pangangasiwa sa parehong molar dose ay katulad sa lawak na ang kanilang efficacy at kaligtasan ay mahalagang ang pareho.

Sa US, ang mga bioequivalent na gamot ay tinukoy bilang katumbas ng parmasyutiko o mga alternatibong gamot na may maihahambing na bioavailability kapag sinubukan sa ilalim ng mga katulad na kundisyong pang-eksperimento.

Ang bioequivalence ay nangangahulugan na ang mga generic na gamot na bioequivalent sa orihinal ay nagbibigay ng parehong pharmacodynamic effect, parehong efficacy at kaligtasan ng drug therapy.

Ang isang bioequivalence na pag-aaral ay kinakailangan upang kumpirmahin ang kalidad ng mga generic na gamot at ang kanilang pagsunod sa orihinal na gamot.

Ang mga bioequivalent na paghahanda ay nilayon na maging therapeutically equivalent.

Therapeutically equivalent medicinal products - mga gamot na naglalaman ng parehong aktibong sangkap o sangkap ng gamot at, ayon sa mga resulta ng mga klinikal na pag-aaral, ay may parehong bisa at kaligtasan. Sa pagtukoy ng therapeutic equivalence, ang gamot na pinag-aaralan ay inihambing sa isang gamot na ang bisa at kaligtasan ay naitatag na at karaniwang tinatanggap.

Ang mga produktong panggamot ay maituturing lamang na katumbas ng therapeutic kung ang mga ito ay katumbas ng parmasyutiko. Sa kasong ito, maaari silang asahan na magkaroon ng parehong klinikal na epekto at parehong kaligtasan kapag ibinibigay sa mga pasyente.

Ang konsepto ng bioavailability ay malapit na nauugnay sa konsepto ng bioequivalence.

Bioavailability - bahagi ng gamot na pumapasok sa sistematikong sirkulasyon sa pamamagitan ng extravascular ruta ng pangangasiwa.

Sa intravascular administration, ang sangkap ng gamot ay ganap na pumapasok sa daloy ng dugo at ang bioavailability nito ay 100%. Sa iba pang mga ruta ng pangangasiwa (kahit na may intramuscular at subcutaneous), ang bioavailability ay halos hindi umabot sa 100%, dahil ang gamot ay dapat dumaan sa isang bilang ng mga biological cell membrane (gastric mucosa, atay, kalamnan, atbp.), at bahagi lamang nito ang pumapasok. sistematikong sirkolasyon. Ang epekto ng gamot ay higit na nakadepende sa kung gaano kalaki ang bahaging ito.

Mga salik na nakakaapekto sa bioavailability:

• ang ruta ng pangangasiwa ng gamot;
• Mga indibidwal na katangian ng katawan ng pasyente;
• Ang estado ng gastrointestinal tract, cardiovascular system, atay, bato;
• mga kadahilanan ng biopharmaceutical (form ng dosis, komposisyon ng mga excipients, mga tampok ng teknolohiya ng paggawa ng gamot).

Ang mga paghahanda na naglalaman ng parehong mga panggamot na sangkap, ngunit ginawa ng iba't ibang mga kumpanya ng parmasyutiko, ay maaaring mag-iba nang malaki sa bioavailability. Ang mga pagkakaiba sa bioavailability ay humantong sa mga pagkakaiba sa therapeutic efficacy at iba't ibang dalas at kalubhaan ng mga side effect.

Ang mga isyu ng pagpapalitan ng gamot ay ang pinakakontrobersyal at kumplikadong mga isyu ng merkado ng parmasyutiko. Ang ugnayan sa pagitan ng orihinal at generic na mga gamot (o generics) ay malayo sa rosy.

Mga kakaiba ng proteksyon ng patent ng mga orihinal na gamot

Sa katunayan, ang kumpanya na bumuo ng orihinal na gamot ay mauunawaan. Ang napakalaking pondo na ginugol sa paghahanap para sa isang molekula ng gamot, pananaliksik sa gamot, pagdadala nito sa merkado, maingat na pagsubaybay sa mga posibleng masamang epekto at pakikipag-ugnayan, pagkatapos ng ilang taon, kapag ang proteksyon ng patent ay patuloy na gumagana, ay tila hindi na mababawi.

Ang isang generic na gamot, na madalas na nagsisimulang kopyahin ng ilang kumpanya nang sabay-sabay, ay "nagmana" ng lahat ng mga ari-arian, ang mga gastos sa pagsisikap, oras at pera, bilang orihinal na gamot. At maaaring igiit ng isang tao na ang orihinal ay palaging nananatiling orihinal, at ang reproduced na paraan - isang reproduced na paraan lamang. Ginagawa ng karaniwang internasyonal na pangalan na hindi pagmamay-ari ang mga gamot na ito sa consumer, at ang generic na gamot, dahil sa karaniwang mas mababang presyo nito, ay mas kaakit-akit.

Pinoprotektahan ng mga tagagawa ng orihinal na tatak ng parmasyutiko ang kanilang mga eksklusibong karapatan sa iba't ibang paraan, pangunahin sa pamamagitan ng batas ng patent. Ang pagpapatupad ng proteksyon ng patent para sa isang partikular na molekula na pinagbabatayan ng isang sangkap na panggamot ay nagbibigay ng pagbabawal sa pagpaparami nito para sa isang panahon, ang tagal nito ay nag-iiba sa iba't ibang mga bansa, ngunit sa karaniwan ito

ay katumbas ng 20 taon. Dapat tandaan na mula sa simula ng pagsubok sa isang bagong molekula at sa sandaling magsampa ng patent, maaaring tumagal ng 10–15 o higit pang mga taon bago lumabas ang isang gamot sa merkado. Kaya, ang gumagawa ng orihinal na gamot ay mayroong hanggang 5 taon sa karaniwan upang mabayaran ang mga gastos at makatanggap ng mga dibidendo mula sa orihinal na gamot. Sa pagtatapos ng panahong ito, bilang panuntunan, may mga pagtatangka, gamit ang mga kakaiba ng batas ng patent at mga butas dito, upang palawigin ang termino ng proteksyon ng patent. Halimbawa, noong 1978, ang pangunahing patent ay nakuha para sa molekula ng omeprazole, simula sa huling bahagi ng 90s - para sa magnesium salt ng omeprazole, isang paraan para sa pagpapagamot ng mga sakit ng gastrointestinal tract gamit ang levorotatory isomer ng omeprazole, ang S-enantiomer ng ang magnesium salt ng omeprazole sa anyo ng isang trihydrate, isang bagong mala-kristal na anyo ng omeprazole. Ang bawat isa sa mga patent na ito ay nagpapahintulot sa developer na harapin ang mga pagtatangka na dalhin ang mga generic ng omeprazole sa merkado. Ang mga tampok ng pagpapatupad ng batas ng patent ay nakasalalay sa pagkakaiba sa pagitan ng mga konsepto bilang isang generic na gamot (o generic) at isang kinopyang gamot (kopya).

Mga generic na gamot at mga kopya

Generic na gamot ay tumutukoy sa isang produktong panggamot na ang proteksyon sa patent ay nag-expire na. Alinsunod dito, ang isang generic na gamot ay hindi eksklusibong pag-aari ng kumpanya ng parmasyutiko na bumuo nito o may hawak ng unang lisensya upang i-market ito.

Mga kopya- ito ay mga gamot na ipinakita sa mga merkado ng mga bansang may mahina o walang patent na proteksyon ng mga molekulang kemikal - ang mga aktibong sangkap ng mga gamot.

Sa esensya, ang pagkakaiba sa pagitan ng isang kinopyang gamot at isang generic na gamot ay isang paglabag lamang sa mga legal na patakaran para sa pagpaparami ng isang produktong panggamot (paglabag sa mga karapatan ng may-ari ng patent).

Sa huli, sa mga bansang may binuo na proteksyon ng patent, ang mga mamimili ay nahaharap sa orihinal na gamot, at pagkatapos lamang ang generic na linya ay kailangang manalo sa lugar nito sa merkado.

Sa Russia, ang sitwasyon ay medyo naiiba. Una, kinakailangang isaalang-alang ang bahagi ng mga generic na gamot sa merkado ng parmasyutiko ng Russia (ayon sa iba't ibang mga mapagkukunan, mula 78 hanggang 95%). Ang merkado ng mga bansang G7 ay nabuo tulad ng sumusunod: sa USA - 12% ng generics, sa Japan - 30%, sa Germany - 35%, sa France - 50%, sa England - 55%, sa Italy - 60%, sa Canada - 64% .

Pangalawa, ang mga tradisyon ng gamot ng Sobyet at ang pangmatagalang presensya sa merkado ng mga eksklusibong domestic na gamot o gamot na ginawa sa mga dating bansa ng CMEA ay nagdulot ng isang tiyak na pagbabago sa pang-unawa ng mga pangalan ng tatak. Kaya, ang Piracetam para sa mga doktor ng Russia ay, una sa lahat, isang muling ginawang gamot na Nootropil; Ang Co-trimoxazole ay mas kilala sa pangalang Biseptol; Ang Renitek (enalapril maleate) ay ginamit sa ilalim ng pangalan ng pinakamatagumpay nitong generic sa merkado ng Russia - Enap; ang orihinal na ciprofloxacin (Tsiprobay) ay pinapalitan ng mga pangalang Tsifran at Tsiprolet.

Kaya, ang mga detalye ng merkado ay nagdidikta sa pang-unawa ng mga orihinal na pangalan, na tumutukoy sa subjective na pagpipilian sa pagitan ng orihinal at generic na pabor sa huli.

Pangatlo, tulad ng anumang bansa na may mataas na antas ng proteksyonismo ng estado sa larangan ng medisina, pinipili ng Russia ang mga generic na gamot dahil mahal ang mga ito. Tinutukoy nito ang pagpupuno ng mga generic ng pinakamalawak na sektor ng medisina - shareware na gamot.

Ang aktibong anti-generic na patakaran na sinusunod ng mga developer ng orihinal na gamot ay humantong sa katotohanan na ang mismong terminong generic ay naging medyo nakakasakit. Ito ay nag-aambag sa katotohanan na ang mga implicit na katangian ng isang generic na gamot ay ang pangalawang-rate na kalidad nito, hindi sapat na kaalaman, at isang hindi natukoy na profile sa kaligtasan. Samantala, walang mga layunin na batayan para dito.

Kapag sinusuri ang mga generic na gamot, dapat tandaan ang mga sumusunod.

1. Ang isang generic ay naglalaman ng parehong aktibong sangkap ng gamot (substance) gaya ng orihinal (patented) na gamot.
2. Ang isang generic na gamot ay naiiba sa orihinal na gamot sa mga excipients (mga hindi aktibong sangkap, filler, preservatives, dyes, atbp.).
3. Ang mga pagkakaiba ay sinusunod din sa teknolohikal na proseso ng produksyon ng mga generics.

Parmasyutiko, biyolohikal at therapeutic na katumbas

Kadalasan, ang terminong "generic" ay hindi wastong pinapalitan ng terminong "katumbas na sangkap ng gamot". Sa totoo lang, walang kahulugan ang naturang termino, dahil walang konsepto ng "katumbas ng mga sangkap na panggamot". Ang mga sumusunod na uri ng equivalence ay nakikilala: pharmaceutical, biological at therapeutic. Sa mga bansang EU at sa USA, ginagamit ang mga kahulugan ng pagkakapareho ng parmasyutiko ng mga sangkap na panggamot.

Sa mga nagdaang taon, ang interes sa mga generic ay tumaas nang malaki sa merkado ng parmasyutiko ng Russia. Ito ay dahil sa pagbawas sa paggasta ng gobyerno sa paggamot na may pagtaas sa turnover ng generics. Ang mga generic na gamot ay mas madaling makuha ng mahihirap. Siyempre, ang mga generic na gamot ay dapat matugunan ang parehong kalidad, bisa at mga pamantayan sa kaligtasan na nalalapat sa mga orihinal na gamot. Ang generic (mula sa Ingles na "generic" - tracing paper) ay isang gamot kung saan napatunayan na ang pagpapalitan sa orihinal na gamot sa mga tuntunin ng bisa at kaligtasan [WHO] .Ang generic ay dapat na katumbas ng orihinal sa mga tuntunin ng pharmaceutical, pharmacokinetic at pharmacodynamic na katangian nito bilang ebidensyang base para sa therapeutic equivalence nito ( FDA, Electronic Orange Book, Mga Inaprubahang Produkto ng Gamot na may Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.) Kaya, para sa pagpaparehistro ng estado ng isang generic na gamot, kinakailangan ang ebidensya ng therapeutic equivalence nito sa orihinal na patented na gamot.

Mayroong mga sumusunod na uri ng pagkakapareho ng gamot:

pharmaceutical,
• pharmacokinetic,
• panterapeutika.

Ang mga pharmaceutically equivalent na gamot ay: sa parehong dosage form, na naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong dami at konsentrasyon. Ang pharmaceutical equivalence ay hindi palaging nangangahulugan ng bioequivalence!

Maaaring dahil ito sa mga pagkakaiba sa mga excipient at/o proseso ng pagmamanupaktura.

Ang therapeutic equivalence ay nangangahulugang katulad ng efficacy ng pinagmulan ng gamot at kaligtasan ng generic na gamot sa pharmacotherapy.

Ang therapeutic equivalence ay ang pangunahing kinakailangan para sa pagpapalitan ng mga gamot. Para sa tableted generics, karaniwang kinikilala ang pagkilala sa therapeutic equivalence batay sa pharmacokinetic equivalence (bioequivalence). Ang pharmacokinetic equivalence (bioequivalence) ay ang pagkakapareho ng mga pharmacokinetic parameters. Ministry of Health and Social Development ng Russian Federation 10.08.2004): Dalawang gamot ay bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng gamot. Kaya: dalawang gamot ay bioequivalent kung ang kanilang bioavailability, maximum na konsentrasyon at oras upang maabot ito (Cmax at Tmax, ayon sa pagkakabanggit), pati na rin dahil ang lugar sa ilalim ng curve (AUC) pagkatapos magbigay ng parehong dosis ng molar na may parehong ruta ng pangangasiwa ay magkatulad. Ano ang mga limitasyon ng pagkakaiba para sa itaas mga maling tagapagpahiwatig?

Ang mga gamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga limitasyon ng parametric two-sided 90% confidence interval para sa ratio ng geometric mean values ​​ng AUC at C max / AUC para sa pinag-aaralang gamot at ang reference na gamot ay nasa hanay na 80 - 125%; at ang mga C max na tagapagpahiwatig ay nasa hanay na 70-143% .

Ang pagpapasiya ng bioequivalence ay ang pangunahing kinakailangan para sa pagpaparehistro ng mga generic, dahil ang mga bioequivalent na gamot ay maaaring palitan para sa bawat isa nang walang pagsasaayos ng dosis at karagdagang therapeutic observation (kung ang mga indikasyon at tagubilin para sa paggamit ay magkapareho.
MGA REGULASYON PARA SA PAG-AARAL NG BIOEQUIVALENCE.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ng mga gamot ay kasalukuyang itinuturing na pangunahing paraan ng biomedical na kontrol sa kalidad ng mga generic na gamot. Upang maisagawa ang mga naturang pagsubok, ang mga sumusunod ay naaprubahan:

Mga rekomendasyon para sa pag-aaral ng bioavailability at bioequivalence (Note for Guidance on the "Investigation of Biovailability and Bioequivalence", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). A Manual for Drug Regulatory Authorities Marketing Authorization of Pharmaceutical Products Sanggunian sa Multisource (Generic) na Produkto) WHO, 1999).

Mga regulasyon para sa pag-aaral ng bioequivalence sa Russian Federation:

Mga panuntunan para sa pagsasagawa ng mga pag-aaral ng bioequivalence ng mga gamot (Pharmacological State Committee ng Ministri ng Kalusugan at Medikal na Industriya ng Russian Federation. Protocol No. 23 ng Disyembre 26, 1995). Pagsasagawa ng husay na pag-aaral ng bioequivalence ng mga gamot. Mga Alituntunin (inaprubahan ng Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation noong Agosto 10, 2004)

Upang masuri ang therapeutic equivalence ng orihinal na gamot at generic, ang mga sumusunod na pamamaraan ay ginagamit:

Comparative pharmacokinetic studies (bioequivalence studies) na kinasasangkutan ng malusog na mga boluntaryo, kung saan ang konsentrasyon ng aktibong pharmaceutical ingredient at / o ang mga metabolite nito ay tinutukoy bilang isang function ng oras sa iba't ibang biological fluid (plasma, dugo, serum o ihi) na may pagkalkula ng pharmacokinetic mga tagapagpahiwatig sa anyo ng AUC, C max, tmax;
• Comparative pharmacokinetic na pag-aaral sa ilang mga hayop;
Comparative pharmacodynamic at / o mga klinikal na pag-aaral na kinasasangkutan ng mga pasyente (mga pag-aaral ng therapeutic equivalence); Comparative studies in vitro (bilang ebidensya ng pharmaceutical equivalence sa pagkakaroon ng napatunayang ugnayan sa pagitan ng in vitro at in vivo indicator).

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay hindi isinasagawa sa kaso ng pagpaparehistro ng mga pharmaceutically equivalent na gamot:

kapag ang gamot ay pinangangasiwaan nang parenteral sa anyo ng isang may tubig na solusyon na naglalaman ng parehong biologically active substance sa parehong molar na dosis gaya ng reference na gamot; kapag ang mga gamot na katumbas ng parmasyutiko ay mga solusyon (o mga pulbos para sa paghahanda ng isang solusyon) para sa bibig na paggamit (halimbawa: mga syrup, elixir at tincture ); kapag ang mga paghahanda na katumbas ng parmasyutiko ay mga gas; kapag ang mga paghahanda na katumbas ng parmasyutiko ay mga may tubig na solusyon, i.e. naglalaman ng parehong biologically active substance sa parehong molar dose (hal. eye drops, ear drops, topical agents, inhalants para sa mga nebulizer o spray).

Ang kumpirmasyon ng in vivo equivalence (pagsasagawa ng bioequivalence study) ay kinakailangan sa mga kaso kung saan may panganib ng mga pagkakaiba sa bioavailability ng orihinal na gamot at generic (at bilang resulta - therapeutic non-equivalence). Nalalapat ito sa mga gamot:

para sa oral administration ng systemic action na may agarang paglabas sa kaso ng:
- mga gamot para sa emergency na pangangalaga
-makitid na therapeutic latitude (matarik na curve ng pagtugon sa dosis)
-mga dokumentadong problema tungkol sa bioavailability o bioinequivalence na nauugnay sa API o sa mga form nito para sa non-oral at non-parenteral na paggamit ng systemic action (transdermal patches, suppositories, nicotine chewing gums, testosterone gels at intravaginal contraceptives); na may binagong paglabas ng systemic action ;
• hindi sa anyo ng mga may tubig na solusyon, hindi sistematikong pagkilos (halimbawa, para sa bibig, ilong, ophthalmic, dermatological o rectal na paggamit) nang walang sistematikong pagsipsip.

Sa mga kasong ito, ang equivalence ay ipinapakita sa pamamagitan ng comparative clinical, pharmacodynamic o dermatopharmacokinetic at/o in vitro studies. Ang bioequivalence studies ay comparative pharmacokinetic studies. Ang pagtatasa ng bioequivalence ng lahat ng mga gamot (maliban sa mga nakakalason na gamot) ay isinasagawa sa mga malulusog na boluntaryo.Ang pagpapatunay ng mga pamamaraan, pagtatasa ng pagkakaiba-iba at pag-optimize ng mga agwat ng oras ng sampling ay may malaking kahalagahan kapag nagsasagawa ng mga pag-aaral sa pharmacokinetic. Karaniwan, ang isang bukas, biphasic, cross-over (investigational at comparator) na randomized na pagsubok ay ginagawa sa 18-24 (hanggang 36) na mga pasyente. Ang bilang ng mga paksa ng pag-aaral ay tinutukoy ng pagkakaiba-iba ng mga parameter ng pharmacokinetic ng mga gamot.

Sa pagitan ng mga yugto ng pag-aaral, dapat mayroong sapat na panahon ng washout upang maalis ang buong gamot sa unang yugto ng pag-aaral. Ang mga sample ng dugo ay dapat kunin sa dalas na sapat upang masuri ang Cmax, AUC at iba pang mga parameter. Ang pagpili ay dapat gawin bago ang dosing, hindi bababa sa 1–2 na mga pagpipilian bago ang Cmax, 2 mga pagpipilian sa Cmax, at 3-4 na mga pagpipilian sa panahon ng yugto ng pag-aalis. Kadalasan, upang masuri ang rate at lawak ng pagsipsip sa mga pag-aaral ng bioequivalence, ginagamit ang hugis ng curve at ang lugar sa ilalim nito (Cmax, Tmax, AUC).

Ang istatistikal na paraan para sa pagtukoy ng pharmacokinetic bioequivalence ay batay sa pagtatatag ng 90% confidence interval na humigit-kumulang sa log-transformed population mean (generic/comparator). Ang 90% confidence interval para sa geometric na mean ng generic at comparator ay dapat nasa loob ng bioequivalence range na 80 hanggang 125%. Dapat suriin ang log-transformed, concentration-dependent pharmacokinetic parameters gamit ang analysis of variation (ANOVA). Karaniwang may kasamang komposisyon, tuldok, sequence, o carryover ang isang modelo ng ANOVA, na isinasaalang-alang ang mga subjective na salik.

Kapag nagrerehistro ng mga generic na gamot, madalas na lumitaw ang isang sitwasyon kapag ang iba't ibang mga dosis sa parehong form ng dosis ay inaangkin para sa pagpaparehistro. Sa kasong ito, pinapayagan ang isang bioequivalence na pag-aaral na may isang (anumang) dosis ng generic na gamot kung:

ang husay na komposisyon ng form ng dosis na naglalaman ng iba't ibang halaga ng gamot ay pareho; ang ratio sa pagitan ng nilalaman ng gamot at mga excipient sa form ng dosis na naglalaman ng iba't ibang halaga ng gamot ay pareho; ang teknolohiya ng produksyon ng mga gamot na naglalaman ng iba't ibang halaga ng ang gamot ay pareho; ang mga pharmacokinetics ng gamot ay linear sa therapeutic range; ang dissolution kinetics ng gamot para sa mga gamot na may iba't ibang dosis ay katumbas ng

Pharmacodynamic na pag-aaral> Ang ganitong mga pag-aaral sa bioequivalence ay maaaring kailanganin:

kung ang quantitative analysis ng mga API at/o metabolites sa mga biological fluid ay hindi maisagawa nang may sapat na katumpakan at sensitivity kung ang mga konsentrasyon ng API ay hindi maaaring gamitin bilang pamalit sa mga resulta ng pagtatapos upang ipakita ang bisa at kaligtasan ng isang partikular na gamot.

Halimbawa, para sa mga pangkasalukuyan na paghahanda, walang mabubuhay na alternatibo sa pagsasagawa ng pharmacodynamic bioequivalence na pag-aaral. Ang pagkakaiba-iba ng mga parameter ng pharmacodynamic ay palaging mas mataas kaysa sa mga pharmacokinetic. Ang reaksyon sa ilalim ng pag-aaral ay dapat na isang pharmacological o therapeutic effect na mahalaga para sa ipinahayag na bisa at / o kaligtasan.

Mga paghahambing na klinikal na pag-aaral

Kapag hindi posible na magsagawa ng pharmacodynamic o pharmacokinetic na pag-aaral, ang mga klinikal na pagsubok ay dapat isagawa upang ipakita ang pagkakapantay-pantay ng mga multisource na gamot (generics) at mga comparator. Ang pamamaraan para sa pagtukoy ng bioequivalence sa pagitan ng mga gamot sa mga klinikal na pagsubok na kinasasangkutan ng mga pasyente na may therapeutic end result ay hindi masyadong binuo tulad ng para sa pharmacokinetic na pag-aaral sa bioequivalence. Gayunpaman, maaaring matukoy ang ilang mahahalagang punto na kailangang isama sa protocol:

mga target na parameter na karaniwang kumakatawan sa makabuluhang mga klinikal na kinalabasan (baseline data at rate ng pagbabago); ang laki ng mga katanggap-tanggap na limitasyon ay dapat matukoy sa isang case-by-case na batayan, na isinasaalang-alang ang ilang partikular na klinikal na kondisyon. Kabilang dito ang, ngunit hindi limitado sa, natural na kurso ng sakit, ang bisa ng mga kasalukuyang paggamot, at ang napiling target na parameter. Hindi tulad ng mga pag-aaral ng pharmacokinetic bioequivalence (na gumagamit ng mga karaniwang margin), ang laki ng mga margin sa mga klinikal na pagsubok ay dapat itakda nang isa-isa ayon sa therapeutic class at indikasyon; inirerekomendang gamitin ang parehong mga istatistikal na prinsipyo ng agwat ng kumpiyansa tulad ng sa mga pharmacokinetic na pag-aaral.

Pag-aaral sa vitro Termino biowaiver ay tumutukoy sa pamamaraan para sa pagpaparehistro ng estado ng mga gamot, kapag ang dossier (aplikasyon) ay naaprubahan batay sa ebidensya ng pagkakapantay-pantay sa isang paraan maliban sa mga pag-aaral ng pagkakapareho sa vivo. Ang dissolution test, na orihinal (at hanggang ngayon) ay ginamit bilang isang paraan ng pagkontrol sa kalidad, ay naging kapalit na ngayon para sa mga pag-aaral ng katumbas ng ilang kategorya ng mga gamot para sa oral administration. Para sa mga naturang formulation (karaniwang α-TLF solid dosage form na naglalaman ng mga API na may mga kilalang katangian), maaaring gamitin ang comparative in vitro dissolution profile na pagkakatulad na pag-aaral upang ipakita ang kanilang pagkakapareho. Sa kasong ito, ang biopharmaceutical classification system (BCS) ay may malaking kahalagahan, na batay sa solubility sa tubig at ang antas ng pagtagos sa bituka na pader ng aktibong sangkap. Ayon sa SBC, nahahati ang mga API sa 4 na klase:

Mataas na solubility, mataas na pagtagos; Mababang solubility, mataas na pagtagos; Mataas na solubility, mababang penetration; Mababang solubility, mababang penetration.

Sa pamamagitan ng paglalapat ng pagsubok sa paglusaw at pagsasaalang-alang sa dalawang katangiang ito ng API (solubility at permeability), maaaring masuri ang rate at lawak ng pagsipsip ng API mula sa agarang paglabas ng TLF.
Batay sa solubility at permeability ng aktibong pharmaceutical ingredient, pati na rin sa mga katangian ng dissolution ng solid dosage forms, ang paggamit ng biopharmaceutical classification system ay nag-aalis ng pangangailangang magsagawa ng in vivo pharmacokinetic bioequivalence na pag-aaral para sa ilang kategorya ng agarang paglabas ng mga gamot. Ang pagsubok na "in vitro" ay isinasagawa sa mga sumusunod na kaso:

Para sa isang produktong panggamot na idineklara para sa pagpaparehistro sa ilang mga dosis (maliban sa dosis na pinag-aralan para sa bioequivalence);
• Para sa isang produktong panggamot na ginawa sa isang bagong lugar ng produksyon;
Para sa isang nakapagpapagaling na produkto na may binagong komposisyon ng mga excipients;
• Para sa isang long-acting na gamot;
Para sa isang nakapagpapagaling na produkto na nakarehistro sa batayan ng isang pag-aaral ng comparative pharmacokinetics at bioavailability sa malalaking hayop.

"EVALUATION OF THE EQUIVALENCE OF DISSOLUTION KINETICS. Sa paraang paraan, ang antas ng transisyon ng isang gamot sa solusyon ay tinutukoy sa ilalim ng mga kondisyong inilarawan para sa isang partikular na gamot sa kaukulang pharmacopoeial monograph para sa ilang (hindi bababa sa tatlong) time point na pantay-pantay sa pagitan ng oras. ng pag-aaral. Ang huling punto ng profile ay dapat tumugma sa sandali kung kailan hindi bababa sa 90% ng gamot ang napupunta sa solusyon o ang saturation phase ng proseso. × 100); kung saan ang n ay ang bilang ng mga time point; i ay ang halaga ng gamot na ipinasa sa solusyon mula sa reference na gamot sa i-th time point (sa karaniwan, sa porsyento); ang i ay ang halaga ng gamot na naipasa sa solusyon mula sa pinag-aaralang gamot sa i-th time point (sa average, sa porsyento )" Kinuha mula sa pagtatanghal: "Mga modernong kinakailangan para sa pagbuo ng mga protocol at pag-uulat sa mga klinikal na pagsubok ng bioequivalence ng generics" Aleksandr Ivanovich Zebrev, pinuno ng IDKELS laboratoryo ng FSBI "NC ESMP" MHSD

Ang artikulo ay inihanda din batay sa mga materyales ng WHO sa pagsubok sa paglusaw, ang bioequivalence ng mga gamot at ang biopharmaceutical classification system.