Mga paraan upang lumikha ng mga bagong gamot. Mga prinsipyo ng paghahanap at paglikha ng mga bagong gamot

Ang landas mula sa pagkuha ng indibidwal na compound ng kemikal hanggang sa pagpasok ng gamot sa medikal na kasanayan ay tumatagal ng mahabang panahon at kasama ang mga sumusunod na hakbang:

1) pinong organic, bio-organic o microbiological

synthesis, pagkilala at paghihiwalay ng mga compound. Screening (pagpili ng ALS) sa vitro;

2) paglikha ng isang modelo ng form ng dosis;

3) pagpapatunay ng biological na aktibidad sa mga hayop (sa vivo);

4) paghahanap ng pinakamainam na paraan ng synthesis, pagsuri sa biological na aktibidad;

5) pagbuo ng isang form ng dosis;

6) pag-aaral ng talamak at talamak na toxicity, mutagenicity, teratotoxicity, pyrogenicity;

7) pag-aaral ng mga pharmacokinetics at pharmacodynamics (kabilang ang synthesis ng isang gamot na may label na 3 H at 14 C isotopes);

8) pagbuo ng mga regulasyon sa produksyon ng laboratoryo;

9) mga klinikal na pagsubok;

10) pagbuo ng isang pilot na regulasyong pang-industriya, regulasyon ng produksyon, VFS, pag-apruba ng VFS;

11) pahintulot ng pharmaceutical committee, order ng Ministry of Health ng Russian Federation para sa paggamit ng produktong panggamot. Dokumentasyon para sa produksyon.

Ang kabuuang halaga ng pagbuo ng bagong gamot ay umabot sa 400 milyong US dollars.

Upang mabawasan ang gastos ng pagbuo ng mga gamot, ginagamit ang mga tagumpay ng molecular biology - may layuning synthesis. Ang isang halimbawa ng naturang synthesis ay ang paglikha ng mga antagonist ng metabolites ng nucleic metabolism - 5-fluorouracil, 6-mercaptopurine, fludarabine. Ang isa pang halimbawa ay ang anti-cancer na gamot na melphalan (racemate sarcolysin).

Ang Embichin ay ginamit sa pinakadulo simula ng landas ng paglikha ng mga gamot na anticancer - N- methyl- N- bis(b-chloroethyl)amine.

Ang paggamot sa gamot na ito ay malinaw na inilarawan ng A.I. Solzhenitsyn sa nobelang Cancer Ward. Ang gamot ay lubos na nakakalason, ang porsyento ng mga gumaling na pasyente ay maliit (maswerte si A.I. Solzhenitsyn). Academician ng Academy of Medical Sciences L.F. Iminungkahi ni Larionov na ipasok ang isang azotiprite group sa metabolite, phenylalanine. Ito ay kung paano na-synthesize ang sarcolysin, na nagbibigay ng magagandang resulta sa paggamot ng kanser sa testicular. Sa kasalukuyan, hindi isang racemate ang ginagamit, ngunit isang optically indibidwal na paghahanda - melphalan. Ang isang napakatalino na halimbawa ng naka-target na synthesis ay ang inhibitor ng conversion ng hindi aktibong agiotensin I sa aktibong agiotensin II, ang captopril ng gamot. Ang Agiotensin I ay isang decapeptide at angiotensin II ay isang octapeptide. Ang Carboxypeptidase A ay naghihiwalay ng leucine at histidine nang sunud-sunod mula sa carboxy-terminus ng peptide, ngunit hindi gagana kung ang dating amino acid ay proline.

Ang kaalaman sa banayad na mekanismo ng gawain ng enzyme ay naging posible upang synthesize ang inhibitor nito. Ang Angiotensin II ay may binibigkas na biological na aktibidad - nagiging sanhi ito ng pagpapaliit ng mga arterioles, ang epekto ng pressor ay 40 beses na mas malaki kaysa sa epekto ng norepinephrine. Pinipigilan ng Captopril ang carboxypeptidase at ginagamit upang gamutin ang hypertension. Ang parehong prinsipyo ay ginamit sa synthesis ng enalapril ng gamot. Ang mga itinuturing na gamot - methotrexate, azomethonium bromide, atenolol at phenylephrine ay nakuha bilang resulta ng naka-target na synthesis.

Ang isa pang direksyon sa paghahanap ng mga biologically active substance ay mass screening– pagpapatunay ng biological na aktibidad ng mga bagong synthesize na compound. Ang mga enzyme at receptor ay may "mga bulsa" sa kanilang spatial na istraktura, na kinabibilangan ng mga metabolite o mediator. Ang parehong mga polar at hydrophobic na grupo ay kasangkot sa pakikipag-ugnayan ng metabolite sa enzyme. Samakatuwid, kapag pumipili ng mga bagong compound para sa pag-aaral ng biological na aktibidad, kinakailangan na magkaroon ng kumbinasyon ng mga polar at hydrophobic na grupo sa molekula. Bilang isang hydrophobic na bahagi - Alk, Alk(F) n, pati na rin ang mga cyclic compound. Ngunit ang mga heterocycle, bilang karagdagan sa hydrophobic na bahagi, ay mayroon nang singil. Ang mga sumusunod na polar group ay ginagamit: OH; O-Alk, OAc, NH 2 ; NHAlk, N(Alk) 2 , NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2 , NO 2 , SH, polar hydrophobic - Cl, Br, J, F. Ang mga pangkat na ito ay ipinakilala sa hydrophobic molecule , kadalasang nagbibigay ng biological na aktibidad sa tambalan at tinutukoy bilang mga pangkat ng pharmacophore.

Ang pagpapakilala ng mga grupo ng pharmacophore ay hindi dapat basta-basta. Ito ay kanais-nais na ang mga hydrophobic na rehiyon at polar group ay matatagpuan sa isang tiyak na distansya. Kaya, maaari silang magmodelo ng alinman sa isang metabolite o isang natural na gamot. Ang prinsipyong ito ng pagkakatulad ay isinama sa synthesis ng mga lokal na anesthetic na gamot - anesthesin at novocaine. Ang cocaine ay isang natural na produkto na may malakas na anesthetic effect. Gayunpaman, ang paggamit ng isang gamot ay malayo sa ligtas. Sa kasong ito, ang pagmomodelo ng istraktura ng isang natural na produkto ay humantong sa mga positibong resulta. Ang mga istruktura ng koneksyon ay ipinapakita sa diagram:

Ang paghahanap para sa mga naturang gamot ay tumagal ng halos dalawampung taon.

Bumalik noong 80s. ika-20 siglo ang pagpili ng BAS ay isinagawa sa mga hayop, habang ang sintetikong chemist ay kinakailangang gumawa ng sampu-sampung gramo ng tambalan para sa mga pangunahing pagsusuri. Ipinapakita ng mga istatistika na ang isang bagong BAS ay matatagpuan na may "bulag" na synthesis sa 100,000 bagong synthesize na mga sangkap. Upang mabawasan ang mga gastos, nagsimulang magsagawa ng screening sa mga nakahiwalay na organo, at pagkatapos ay sa mga cell. Bukod dito, ang dami ng ginawang sangkap ay nabawasan sa daan-daang milligrams. At, siyempre, ang bilang ng mga pinag-aralan na sangkap ay tumaas. Ang mga antitumor at antiviral na aktibidad ng mga bagong compound ay kasalukuyang pinag-aaralan sa mga selula. Ang mga buhay at patay na selula ay may iba't ibang kulay kapag nabahiran. Ang mas maraming mga patay na selula na matatagpuan sa isang human strain ng malignant na tumor na nakalantad sa isang pagsubok na substansiya, mas aktibo ito. Kapag nag-aaral ng aktibidad ng antiviral, ang mga cell na nahawaan ng virus ay idinagdag sa isang solusyon ng gamot. Ang mga live na cell ay binibilang.

Sa pag-aaral ng aktibidad ng mga bagong synthesize na compound, isang tunay na rebolusyon ang naganap dahil sa mga pagsulong sa biotechnology. Ang pagkakaroon ng biomacromolecules (enzymes, receptor proteins, RNA, atbp.) na inilagay sa isang solid carrier ay ginagawang posible upang matukoy ang kanilang pagsugpo o pagpapasigla ng isang bagong substansiya sa pamamagitan ng pagsukat ng bioluminescence. Sa kasalukuyan, 20,000 bagong compound bawat taon ang sinusuri sa vitro sa Bayer. Kasabay nito, ang papel ng mga sintetikong chemist ay makabuluhang tumataas, na dapat tiyakin ang mass production ng mga bagong compound at mga bloke ng gusali. Ang tinatawag na combinatorial chemistry ay lumitaw (ang mga prinsipyo ng combinatorial chemistry ay tinalakay sa isang hiwalay na seksyon). Ang batayan para sa pagpili ng naturang synthesis ay isang pagsusuri sa computer ng mga database, kabilang ang pagkakaroon ng mga pangkat ng pharmacophore sa ilang mga posisyon ng mga molekula. Upang lumikha ng isang "library" ng mga bagong compound gamit ang mga pamamaraan ng combinatorial chemistry, kinakailangang malaman ang mga pattern ng mga reaksiyong kemikal. Ito ay isa sa mga layunin ng kursong ito.

Ang isa pang direksyon sa paghahanap ng mga biologically active substance ay ang pagbabago ng mga kilalang compound na panggamot. Ang layunin ng pagbabago ng istraktura ng mga gamot ay upang mabawasan ang mga side effect ng gamot, pati na rin dagdagan ang aktibidad nito - isang pagtaas sa therapeutic index I t . Ang isang tiyak na papel ay nilalaro sa pamamagitan ng pag-aaral ng dami ng relasyon sa pagitan ng istraktura at aktibidad. Ang isang halimbawa ay ang paggamit ng Hunch method, na nakabatay sa determinasyon o additive na pagkalkula ng lipophilicity ng isang compound. Bilang sukatan ng lipophilicity, ginagamit ang distribution coefficient (P) ng isang substance sa octanol-water system. Sa pangkalahatan, ang Hunch equation ay maaaring katawanin ng sumusunod na expression

lg 1/c = a 0 + a 1 lgP – a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s

kung saan ang c ay anumang pang-eksperimentong halaga na nagpapakita ng biyolohikal na aktibidad; a i ay ang mga constant na nakuha sa panahon ng pagproseso ng pang-eksperimentong data; Ang P ay ang koepisyent ng pamamahagi ng octanol - tubig (P = C octanol / C tubig, C ay ang konsentrasyon ng sangkap sa bawat isa sa mga phase), ang mga parameter s, E s ay sumasalamin sa electronic at steric na mga parameter ng molekula.

Ang pagsusuri ng equation ay nagpapakita na ang lg 1/c = f lgP, i.e. ang kurba ay dumadaan sa pinakamataas na katumbas ng sangkap na may pinakamataas na aktibidad. Ang equation sa isang magaspang na approximation ay naglalarawan ng dalawang yugto ng pagkilos ng mga gamot:

1) transportasyon sa lugar ng pagkilos;

2) pakikipag-ugnayan sa isang biomacromolecule.

Ang isang halimbawa ay ang equation na nauugnay sa P sa aktibidad ng antitumor ng nitrosoalkylureas:

lg 1/c \u003d - 0.061 (lgP) 2 + 0.038lgP + 1.31

Ang sedative activity ng barbiturates na pinag-aralan sa mga daga ay nauugnay sa lipophilicity sa pamamagitan ng sumusunod na equation:

lg 1/c = 0.928 + 1.763 lgP - 0.327(lgP) 2

Ang aktibidad na pinag-aralan sa mga kuneho ay nagbibigay ng bahagyang naiibang ratio:

lg 1/c = 0.602 + 2.221 lgP - 0.326(lgP) 2

Bagama't iba ang mga koepisyent sa mga equation na ito, nananatili ang pangkalahatang kalakaran. Ang equation ng Hunch ay may papel sa pagbuo ng mga modernong programa sa computer para sa pagpili ng mga sangkap upang pag-aralan ang kanilang biological na aktibidad. Bilang resulta ng screening, natagpuan ang mga itinuturing na gamot na cimetidine at phentolamine. Ang pag-aaral ng kanilang mekanismo ng pagkilos ay humantong sa pagtuklas ng mga a-adrenergic receptor at H 2 receptors.

Kapag pinaplano ang synthesis ng isang bilang ng mga bagong sangkap, ipinapayong magtakda ng isang tiyak na molecular biological hypothesis, i.e. lumapit sa isang may layuning synthesis. Matapos mahanap ang in vitro na aktibidad ng tambalan, dapat suriin ang epekto ng tambalan sa vivo. Sa mga kasunod na yugto, ang mga sumusunod na kinakailangan ay ipinapataw sa hinaharap na gamot:

1) mataas na kahusayan ng therapeutic effect;

2) ang pinakamataas na halaga ng I t , ang pinakamababang epekto;

3) pagkatapos magbigay ng therapeutic effect, ang gamot ay dapat na hindi aktibo at excreted mula sa katawan;

4) ang gamot ay hindi dapat maging sanhi ng hindi kasiya-siyang sensasyon (panlasa, amoy, hitsura);

5) ang gamot ay dapat na matatag, ang pinakamababang buhay ng istante ng gamot ay dapat na hindi bababa sa dalawang taon.

Ang karaniwang kinakailangan para sa isang sintetikong gamot, na may ilang mga pagbubukod, ay ang mataas na kadalisayan ng sangkap. Bilang isang patakaran, ang nilalaman ng pangunahing sangkap sa sangkap ay dapat na hindi bababa sa 98 - 99%. Ang pagkakaroon ng mga impurities ay kinokontrol ng artikulong Pharmacopoeia. Kapag binabago ang paraan ng synthesis, kinakailangang suriin ang gamot para sa bioequivalence sa mga naunang ginamit na gamot.

1.2.2. Pagbuo ng isang synthesis plan

Ang bawat gamot ay maaaring synthesize sa pamamagitan ng ilang alternatibong pamamaraan gamit ang iba't ibang uri ng panimulang produkto (hilaw na materyales). Ang paglitaw ng mga bagong uri ng mga intermediate, reaksyon at teknolohikal na proseso ay maaaring kapansin-pansing baguhin ang paraan ng pagkuha ng kahit na mga kilalang gamot. Samakatuwid, kinakailangan upang bumuo ng kasanayan sa pagguhit ng isang plano para sa synthesis ng mga biologically active substance batay sa kaalaman sa teorya ng pagpasa ng mga kemikal na proseso ng organic synthesis, ang mga tiyak na kondisyon nito at mga tampok ng teknolohikal na disenyo.

Kapag bumubuo ng isang synthesis plan, mayroong dalawang pangunahing diskarte - synthetic at retrosynthetic. Ang una ay nagsasangkot ng karaniwang diskarte: batay sa mga kilalang uri ng hilaw na materyales, balangkasin ang pagkakasunud-sunod ng mga reaksyon. Ang pangalawang paraan para sa pagbuo ng mga alternatibong ruta para sa paggawa ng mga biologically active substance ay isang retrosynthetic na diskarte sa pagpaplano ng synthesis. Una sa lahat, para sa pag-unlad nito kinakailangan na dalhin ang terminolohiya:

1. Ang palatandaang ito Þ pagbabagong-anyo- isang mental na operasyon ng pagputol ng isang molekula sa pagsusuri ng retrosynthetic, kabaligtaran sa tanda ng reaksyon.

2. Pagkatapos ng paghahati ng molekula sa mga bahagi, sinisingil ang mga fragment X + Y¯ - synthons.

3. Ang mga particle X + at Y¯ ay kailangang pumili ng isang tunay na kemikal na tambalan, kung saan magkakaroon ng magkaparehong singil, o d + , d¯ - synthetic na katumbas. Ang katumbas na sintetiko ay isang tunay na tambalang kemikal na nagpapahintulot sa isa na ipakilala ang isang synthon sa isang molekula sa panahon ng pagtatayo nito.

4. BAS - target compound.

Dagdag pa, sa panahon ng pagbabagong-anyo, kinakailangan upang ayusin ang mga singil ng mga synthon upang ang negatibong singil ay nasa atom na may mas mataas na electronegativity, at ang positibo sa mas kaunting electronegative. Bilang halimbawa, isaalang-alang ang pagsusuri ng retrosynthetic ng molekula ng paracetamol.

Kapag nabago ang molekula, sinisira natin ang C-N bond. Ang negatibong singil ay nananatili sa pangkat ng NH, at ang positibong singil ay nananatili sa pangkat ng acetyl. Alinsunod dito, ang mga katumbas na gawa ng tao ay magiging P-aminophenol at acetic anhydride o acetyl chloride. Ang synthetic na diskarte sa pagbuo ng isang synthesis plan ay ipinapakita sa diagram. Teknikal P-Ang aminophenol ay hindi angkop para sa paggawa ng paracetamol, dahil naglalaman ito ng hanggang 5% ng mga produkto ng oksihenasyon at iba pang mga impurities, at ang purification ay hindi matipid sa ekonomiya. Para sa synthesis ng gamot, kinakailangan na gumamit ng isang sariwang inihanda na produkto. Maaari itong makuha sa pamamagitan ng pagpapanumbalik P-nitrosophenol o P-nitrophenol. Habang ang industriya ay gumagamit ng pagbawi P-nitrophenol (ang mga dahilan para dito ay tinalakay sa seksyong "Mga Reaksyon ng Nitrosation").

Sa turn nito P-nitrophenol ay maaaring synthesize sa pamamagitan ng phenol nitration o hydrolysis P-nitrochlorobenzene. Sa kaso ng phenol nitration, ang mga teknolohikal na paghihirap ay lumitaw dahil sa masiglang kurso ng reaksyon ng nitration, na sinamahan ng ilang resinification ng mass ng reaksyon. Bilang karagdagan, ang pagkonsumo ng enerhiya para sa paghihiwalay ay mataas. tungkol sa- at P-isomer . Kaya, ang pinaka-makatwirang paraan upang makuha P-nitrophenol sa pamamagitan ng hydrolysis ng nitrochlorobenzene, na isang komersyal na produkto. Kahit na ang pinakasimpleng halimbawa na ito ay nagpapakita na ang pagsusuri ng retrosynthetic ay nangangailangan ng isang tiwala na kaalaman sa mga organikong reaksyon, kanilang mekanismo, mga ideya tungkol sa mga mapagkukunan ng mga hilaw na materyales at ang kanilang kakayahang magamit. Ang mga posibilidad ng pagbuo ng isang teknolohiya ng produksyon ay tinutukoy ng mga kondisyon para sa pagsasagawa ng mga reaksyon, ang instrumentasyon ng mga proseso, ang mga isyu ng pag-maximize ng paggamit ng mga hilaw na materyales, pati na rin ang mga isyu ng ekonomiya at ekolohiya.

Pagkatapos gumuhit ng mga alternatibong plano para sa pagkuha ng gamot, isang pinakamainam na paraan para sa industrial synthesis (OMPS) ay binuo. Ang pagbuo ng isang OMPS ay nangangailangan ng pagsasaalang-alang sa mga sumusunod na salik:

1) ang pinakamababang bilang ng mga yugto. Ang bawat yugto ay isang pag-aaksaya ng oras at mga hilaw na materyales, isang pagtaas sa dami ng basura. Ang synthesis ay dapat na maikli hangga't maaari. Ito ay kanais-nais na gumamit ng mga reaksyon na isinasagawa sa isang yugto, o hindi bababa sa hindi nangangailangan ng paghihiwalay ng mga intermediate na produkto;

2) output sa bawat yugto. Sa isip, ang output ay dapat na quantitative (sa katotohanan - napakabihirang), ngunit hindi bababa sa hangga't maaari. Ito ay kanais-nais na ang paghihiwalay ng produkto ay simple at naa-access;

3) chemoselectivity ng reaksyon. Mula sa isang praktikal na pananaw, napakahalaga na isagawa ang reaksyon sa isa sa ilang mga sentro ng reaksyon ng panimulang tambalan (regioselectivity) o upang makakuha ng isa sa mga posibleng stereoisomer (stereoselectivity). Ang pagtutuos para sa kinakailangang ito ay nakakatulong upang maiwasan ang maingat na trabaho sa paghihiwalay ng mga isomer at binabawasan ang dami ng basura sa produksyon;

4) mga kondisyon ng reaksyon. Ang pagbabago ay dapat maganap sa ilalim ng madaling matamo na mga kondisyon at hindi dapat sinamahan ng paggamit o pagpapalabas ng mga lubhang nasusunog, sumasabog o nakakalason na mga sangkap;

5) ang proseso ay hindi dapat, sa anumang pagkakataon, humantong sa isang ekolohikal na sakuna;

6) ang mga by-product ng proseso ay dapat na madaling tanggalin at sa perpektong dapat gamitin o madaling itapon.

Sa totoong mga kondisyon ng produksyon, ang kahirapan ay nakasalalay sa katotohanan na ang pagsasaalang-alang sa lahat ng mga salik na ito ay humahantong sa magkasalungat na mga resulta, at ang OMPS ay nagiging hindi maliwanag. Ang technologist ay dapat magbigay ng kagustuhan sa mga pamamaraan na nagbibigay ng pinakamataas na pang-ekonomiyang epekto, ngunit hindi nakakapinsala sa kapaligiran.

1.3. hilaw na materyal na base

industriya ng pharmaceutical

Ang mga pangunahing produkto na nakuha sa tulong ng fine, basic, petrochemical synthesis, wood chemistry, coke chemical at microbiological production.

Upang planuhin ang synthesis ng isang tiyak na gamot at ang teknolohikal na disenyo ng mga proseso, kinakailangan muna sa lahat na sumangguni sa panitikan at alamin ang estado ng pag-unlad ng industriya sa ating bansa at sa ibang bansa. Ang ikalawang hakbang ay upang suriin ang magagamit o bagong binuo na mga alternatibong pamamaraan para sa pagkuha ng gamot sa mga tuntunin ng paggamit ng iba't ibang uri ng hilaw na materyales sa bawat pamamaraan, ang gastos at kakayahang magamit. Halimbawa: sa synthesis ng gamot, kinakailangang gamitin P-nitrochlorobenzene. Ginagawa ito sa Berezniki Chemical Plant, Rubezhansky Chemical Plant (Ukraine) at Merk (Germany). Ang halaga ng 1 tonelada ng produkto ay pareho, ngunit ang mga gastos sa transportasyon ay ibang-iba. Bilang karagdagan, kinakailangan upang suriin ang pagiging maaasahan ng tagapagtustos. Siyempre, ang produksyon nito sa sarili nitong planta ang magiging pinaka-maaasahan, ngunit ang halaga ng malakihang produksyon, siyempre, ay mas mababa kaysa sa maliit nito.

Ang mga pangunahing industriya na nagbibigay ng mga hilaw na materyales para sa pang-industriyang produksyon ng mga sintetikong gamot sa industriya ng kemikal-parmasyutiko (CFP):

1) kemikal na pagproseso ng karbon, langis, gas, kahoy;

2) paghihiwalay ng mga produkto mula sa mga hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop;

3) microbiological synthesis.

Tingnan natin ang bawat pinagmulan.

Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay isinasagawa sa pamamagitan ng magkasanib na pagsisikap ng maraming sangay ng agham, na may pangunahing papel na ginagampanan ng mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, at parmasya. Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga probisyon at pamantayan na inaprubahan ng mga institusyon ng estado - ang Pharmacopeia Committee, ang Pharmacological Committee, ang Office of the Ministry of Health ng Russian Federation para sa pagpapakilala ng bagong gamot.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa mga internasyonal na pamantayan - GLP (Good Laboratory Practice - Quality Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Quality

kasanayan sa pagmamanupaktura) at GCP (Good Clinical Practice - Good Clinical Practice).
Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na binuo sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba sa proseso ng kanilang karagdagang pananaliksik - IND (Investigation New Drug).
Ang pagkuha ng isang bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikadong mga sangkap) ay napupunta sa tatlong pangunahing direksyon.
Chemical synthesis ng mga panggamot na sangkap

Empirical na paraan: screening, chance finds;
Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, pagbabago ng kemikal ng mga kilalang molekula;
May layuning synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang tambalang kemikal), batay sa pag-unawa sa ugnayang "istruktura ng kemikal - pagkilos ng parmasyutiko".

Ang empirical na landas (mula sa Greek empeiria - karanasan) ng paglikha ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay batay sa pamamaraang "pagsubok at pagkakamali", kung saan ang mga pharmacologist ay kumukuha ng isang bilang ng mga kemikal na compound at tinutukoy, gamit ang isang hanay ng mga biological na pagsubok (sa molekular, cellular , mga antas ng organ at sa buong hayop), ang pagkakaroon o kakulangan ng ilang partikular na aktibidad sa parmasyutiko. Kaya, ang pagkakaroon ng aktibidad na antimicrobial ay tinutukoy sa mga microorganism; aktibidad na antispasmodic - sa nakahiwalay na makinis na mga organo ng kalamnan (ex vivo); aktibidad ng hypoglycemic - sa pamamagitan ng kakayahang babaan ang antas ng asukal sa dugo ng mga hayop sa pagsubok (sa vivo). Pagkatapos, sa mga pinag-aralan na mga compound ng kemikal, ang mga pinaka-aktibo ay pinili at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay inihambing sa mga umiiral na gamot, na ginagamit bilang isang pamantayan. Ang ganitong paraan ng pagpili ng mga aktibong substance ay tinatawag na drug screening (mula sa English, screen - to sift, sort). Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga aksidenteng pagtuklas. Kaya, ang antimicrobial effect ng isang azo dye na may sulfanilamide side chain (red streptocide) ay ipinahayag, bilang isang resulta kung saan lumitaw ang isang buong grupo ng mga chemotherapeutic agent - sulfanilamide.
Ang isa pang paraan upang lumikha ng mga panggamot na sangkap ay ang pagkuha ng mga compound na may isang tiyak na uri ng aktibidad sa parmasyutiko. Ito ay tinatawag na nakadirekta synthesis ng mga panggamot na sangkap. Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Ito ay kung paano na-synthesize ang epinephrine, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at N-vitamins.
Ang kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula ay ginagawang posible na lumikha ng mga panggamot na sangkap na may mas malinaw na pharmacological effect at mas kaunting mga side effect. Kaya, ang pagbabago sa kemikal na istraktura ng carbonic anhydrase inhibitors ay humantong sa paglikha ng thiazide diuretics, na may mas malakas na diuretic na epekto.
Ang pagpapakilala ng mga karagdagang radical at fluorine sa molekula ng nalidixic acid ay naging posible upang makakuha ng isang bagong pangkat ng mga ahente ng antimicrobial - mga fluoroquinolones na may pinahabang spectrum ng pagkilos na antimicrobial.
Ang naka-target na synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nagpapahiwatig ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng pharmacological. Ang synthesis ng mga bagong istruktura na may ipinapalagay na aktibidad ay madalas na isinasagawa sa klase ng mga kemikal na compound kung saan ang mga sangkap na may isang tiyak na direksyon ng pagkilos ay natagpuan na. Ang isang halimbawa ay ang pagbuo ng H2-histamine receptor blockers. Napag-alaman na ang histamine ay isang malakas na stimulator ng pagtatago ng hydrochloric acid sa tiyan at ang mga antihistamine (ginagamit para sa mga reaksiyong alerdyi) ay hindi binabaligtad ang epektong ito. Sa batayan na ito, napagpasyahan na mayroong mga subtype ng histami - mga bagong receptor na gumaganap ng iba't ibang mga pag-andar, at ang mga subtype na ito ng mga receptor ay hinarangan ng mga sangkap ng iba't ibang mga istruktura ng kemikal. Ito ay hypothesized na ang pagbabago ng histamine molekula ay maaaring humantong sa paglikha ng mga pumipili ng gastric histamine receptor antagonists. Bilang resulta ng nakapangangatwiran na disenyo ng molekula ng histamine, noong kalagitnaan ng 70s ng XX siglo, lumitaw ang antiulcer agent na cimetidine - ang unang blocker ng H2-histamine receptors.
Paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap mula sa mga tisyu at organo ng mga hayop, halaman at mineral
Ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay sa ganitong paraan: mga hormone; galenic, novogalenic preparations, organ preparations at mineral substances.
Paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap na mga basurang produkto ng fungi at microorganism, gamit ang mga pamamaraan ng biotechnology (cellular at genetic engineering)
Ang paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap, na mga basurang produkto ng fungi at microorganism, ay isinasagawa ng biotechnology.
Ang biotechnology ay gumagamit ng mga biological system at biological na proseso sa isang pang-industriya na sukat. Karaniwang ginagamit ang mga microorganism, cell culture, tissue culture ng mga halaman at hayop.
Ang mga semi-synthetic na antibiotic ay nakuha sa pamamagitan ng biotechnological na pamamaraan. Ang malaking interes ay ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat sa pamamagitan ng genetic engineering. Ang mga biotechnological na pamamaraan para sa pagkuha ng somatostatin, follicle-stimulating hormone, thyroxine, at steroid hormones ay binuo.
Matapos matanggap ang isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang mga pangunahing katangian ng parmasyutiko, sumasailalim ito sa isang bilang ng mga preclinical na pag-aaral.
Mga preclinical na pagsubok
Bilang karagdagan sa pag-aaral ng partikular na aktibidad, sa panahon ng preclinical na pag-aaral sa mga eksperimento sa mga hayop, ang resultang sangkap ay sinusuri para sa talamak at talamak na toxicity; ang impluwensya nito sa reproductive function ay pinag-aaralan din; ang sangkap ay sinusuri para sa embryotoxicity at teratogenicity; kaitserogenicity; mutagenicity. Ang mga pag-aaral na ito ay isinasagawa sa mga hayop alinsunod sa mga pamantayan ng GLP. Sa kurso ng mga pag-aaral na ito, ang average na epektibong dosis (ED50 - ang dosis na nagdudulot ng epekto sa 50% ng mga hayop) at ang average na nakamamatay na dosis (RD50 - ang dosis na nagiging sanhi ng pagkamatay ng 50% ng mga hayop) ay tinutukoy.
Mga Klinikal na Pagsubok
Ang pagpaplano at pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa ng mga klinikal na pharmacologist, clinician, statistician. Isinasagawa ang mga pagsubok na ito batay sa GCP system ng mga internasyonal na panuntunan. Sa Russian
Federation sa batayan ng mga panuntunan ng GCP, ang pamantayan ng industriya na "Mga Panuntunan para sa pagsasagawa ng mataas na kalidad na mga klinikal na pagsubok" ay binuo at inilapat.
Ang Mga Panuntunan ng GCP ay isang hanay ng mga regulasyon na namamahala sa disenyo at pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, pati na rin ang pagsusuri at buod ng kanilang mga resulta. Kapag sinusunod ang mga patakarang ito, ang mga resultang nakuha ay tunay na sumasalamin sa katotohanan, at ang mga pasyente ay hindi nalantad sa mga hindi makatwirang panganib, ang kanilang mga karapatan at pagiging kompidensiyal ng personal na impormasyon ay iginagalang. Sa madaling salita, ipinapaliwanag ng GCP kung paano kumuha ng mahusay na siyentipikong data habang pinangangalagaan ang kapakanan ng mga kalahok sa medikal na pananaliksik.
Ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa 4 na yugto.

ang yugto ng mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa pakikilahok ng isang maliit na bilang ng mga boluntaryo (mula 4 hanggang 24 na tao). Ang bawat pagsusuri ay isinasagawa sa isang sentro at tumatagal mula sa ilang araw hanggang ilang linggo.

Kadalasan, ang phase I ay kinabibilangan ng pharmacodynamic at pharmacokinetic na pag-aaral. Sa panahon ng mga pagsubok sa yugto I, ang mga sumusunod ay sinusuri:

pharmacodynamics at pharmacokinetics ng solong dosis at maramihang dosis sa iba't ibang ruta ng pangangasiwa;
bioavailability;
metabolismo ng aktibong sangkap;
ang impluwensya ng edad, kasarian, pagkain, pag-andar ng atay at bato sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng aktibong sangkap;
pakikipag-ugnayan ng aktibong sangkap sa iba pang mga gamot.

Sa yugto I, ang paunang data sa kaligtasan ng gamot ay nakuha at
ibigay ang unang paglalarawan ng mga pharmacokinetics at pharmacodynamics nito sa mga tao.

ang yugto ng mga klinikal na pagsubok ay idinisenyo upang suriin ang pagiging epektibo ng aktibong sangkap (gamot) sa mga pasyente na may profile na sakit, pati na rin upang makilala ang mga negatibong epekto na nauugnay sa paggamit ng gamot. Ang mga pag-aaral sa Phase II ay isinasagawa sa ilalim ng napakahigpit na kontrol at pagmamasid ng mga pasyente sa isang grupo ng 100-200 katao.
ang yugto ng klinikal na pagsubok ay isang multicenter extension study. Isinasagawa ang mga ito pagkatapos matanggap ang mga paunang resulta na nagpapahiwatig ng pagiging epektibo ng sangkap na panggamot, at ang kanilang pangunahing gawain ay upang makakuha ng karagdagang impormasyon sa pagiging epektibo at kaligtasan ng iba't ibang mga form ng dosis ng gamot, na kinakailangan upang masuri ang pangkalahatang balanse ng mga benepisyo at panganib. mula sa paggamit nito, gayundin upang makakuha ng karagdagang impormasyon para sa medikal na label. Ang paghahambing sa iba pang mga gamot ng pangkat na ito ay isinasagawa. Ang mga pag-aaral na ito ay karaniwang sumasaklaw mula sa ilang daan hanggang ilang libong tao (average 1000-3000). Kamakailan, ang terminong "megastudies" ay lumitaw, kung saan higit sa 10,000 mga pasyente ang maaaring makilahok. Sa yugto III, ang pinakamainam na mga dosis at mga regimen ng pangangasiwa ay natutukoy, ang likas na katangian ng pinakamadalas na masamang reaksyon, mga klinikal na makabuluhang pakikipag-ugnayan sa droga, ang epekto ng edad, mga kondisyon ng komorbid, atbp. Ang mga kondisyon ng pananaliksik ay mas malapit hangga't maaari sa mga tunay na kondisyon ng paggamit ng droga. Ang ganitong mga pag-aaral ay unang isinasagawa gamit ang isang bukas na pamamaraan (bukas) (alam ng doktor at ng pasyente kung aling gamot ang ginagamit - bago, kontrol o placebo). Ang mga karagdagang pag-aaral ay isinasagawa sa pamamagitan ng single-blind (single-blind) na pamamaraan (hindi alam ng pasyente kung aling gamot ang ginagamit - isang bago, control o placebo), double-blind (double-blind) na pamamaraan, kung saan wala ang doktor o

hindi alam ng pasyente kung aling gamot ang ginagamit - isang bago, control o placebo, at triple-blind (triple-blind) na pamamaraan, kapag hindi alam ng doktor, o ng pasyente, o ng mga organizer at statistician ang iniresetang therapy para sa isang partikular na pasyente. Ang yugtong ito ay inirerekomenda na isagawa sa mga dalubhasang klinikal na sentro.
Ang data na nakuha sa phase III na mga klinikal na pagsubok ay ang batayan para sa paglikha ng mga tagubilin para sa paggamit ng gamot at isang mahalagang kadahilanan para sa desisyon ng mga opisyal na awtoridad sa pagpaparehistro nito at ang posibilidad ng medikal na paggamit.
Pag-aaral ng bioequivalence ng mga gamot
Ang pagtatasa ng bioequivalence ng mga produktong panggamot ay ang pangunahing uri ng kontrol sa kalidad ng mga reproduced (generic) na gamot - mga produktong panggamot na naglalaman ng parehong sangkap na panggamot sa parehong dosis at form ng dosis bilang orihinal na produktong panggamot.
Dalawang produktong panggamot (sa parehong form ng dosis) ay bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng substance ng gamot at parehong rate ng pag-abot sa maximum na konsentrasyon ng substance sa dugo.
Binibigyang-daan ng mga pag-aaral ng bioequivalence ang paggawa ng mga makatwirang konklusyon tungkol sa kalidad ng mga inihambing na gamot batay sa medyo mas maliit na halaga ng pangunahing impormasyon at sa mas maikling panahon kaysa sa mga klinikal na pagsubok. Sa Russian Federation, ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay kinokontrol ng Mga Alituntunin para sa Pagsasagawa ng Qualitative Clinical Studies ng Bioequivalence ng Medicinal Products.
Pagpaparehistro ng isang produktong panggamot
Ang data na nakuha sa kurso ng mga pag-aaral ay pormal sa anyo ng mga nauugnay na dokumento na ipinadala sa mga organisasyon ng estado na nagrerehistro ng gamot na ito at nagbibigay ng pahintulot para sa medikal na paggamit nito. Sa Russian Federation, ang pagpaparehistro ng gamot ay isinasagawa ng Ministry of Health ng Russian Federation.
Mga pagsubok sa post-marketing
Ang pagpaparehistro ng isang gamot ay hindi nangangahulugan na ang pag-aaral ng mga katangian ng parmasyutiko nito ay hindi na ipinagpatuloy. Mayroong phase IV ng mga klinikal na pagsubok, na tinatawag na "post-marketing studies", i.e. Ang Phase IV ng mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa pagkatapos ng pagsisimula ng pagbebenta ng gamot upang makakuha ng mas detalyadong impormasyon tungkol sa kaligtasan at pagiging epektibo ng gamot sa iba't ibang mga form ng dosis at dosis, na may pangmatagalang paggamit sa iba't ibang grupo ng mga pasyente, na nagbibigay-daan sa isang mas kumpletong pagtatasa ng diskarte para sa paggamit ng gamot at pagtukoy ng mga pangmatagalang resulta ng paggamot. Ang mga pag-aaral ay nagsasangkot ng isang malaking bilang ng mga pasyente, na ginagawang posible upang matukoy ang dati nang hindi alam at bihirang nagaganap na masamang epekto. Ang mga pag-aaral sa Phase IV ay naglalayong suriin ang comparative efficacy at kaligtasan ng gamot. Ang data na nakuha ay ginawa sa anyo ng isang ulat, na ipinadala sa organisasyon na nagbigay ng pahintulot para sa pagpapalabas at paggamit ng gamot.
Kung sakaling, pagkatapos ng pagpaparehistro ng gamot, ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa, na ang layunin ay pag-aralan ang mga bago, hindi rehistradong katangian, indikasyon, pamamaraan ng aplikasyon o kumbinasyon ng mga sangkap na panggamot, kung gayon ang mga klinikal na pagsubok ay itinuturing bilang mga pagsubok ng isang bagong produktong panggamot, i.e. ay itinuturing na maagang yugto ng pag-aaral.

Ang paglikha ng mga gamot ay isang mahabang proseso na kinabibilangan ng ilang pangunahing yugto - mula sa pagtataya hanggang sa pagpapatupad sa isang parmasya.

Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat sumunod sa ilang mga probisyon at pamantayan na inaprubahan ng mga institusyon ng estado, ang Pharmacopeia Committee, ang Pharmacological Committee, ang Kagawaran ng Ministry of Health ng Russian Federation para sa pagpapakilala ng mga bagong gamot.

Ang pagbuo ng isang bagong LP ay kinabibilangan ng mga sumusunod na yugto:

1) Ang ideya ng paglikha ng isang bagong LP. Karaniwan itong lumitaw bilang isang resulta ng magkasanib na gawain ng mga siyentipiko ng dalawang specialty: mga pharmacologist at sintetikong chemist. Nasa yugto na ito, ang isang paunang pagpili ng mga synthesized compound ay isinasagawa, na, ayon sa mga eksperto, ay maaaring potensyal na biologically active substances.
2) Synthesis ng mga paunang napiling istruktura. Sa yugtong ito, ang pagpili ay isinasagawa din, bilang isang resulta kung saan ang mga sangkap, atbp., ay hindi napapailalim sa karagdagang pananaliksik.
3) Pharmacological screening at preclinical trials. Ang pangunahing yugto kung saan sinusuri ang mga hindi inaasahang sangkap na na-synthesize sa nakaraang yugto.
4) Klinikal na pagsusuri. Ginagawa lamang ito para sa mga promising na biologically active substance na nakapasa sa lahat ng yugto ng pharmacological screening.
5) Pag-unlad ng isang teknolohiya para sa paggawa ng isang bagong gamot at isang mas makatwirang produkto ng gamot.
6) Paghahanda ng dokumentasyong pang-regulasyon, kabilang ang mga pamamaraan para sa kontrol sa kalidad ng parehong gamot mismo at produkto ng gamot nito.
7) Ang pagpapakilala ng mga gamot sa industriyal na produksyon at ang pag-unlad ng lahat ng yugto ng produksyon sa pabrika.

Ang pagkuha ng isang bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikadong mga sangkap) ay napupunta sa tatlong pangunahing direksyon.

- Empirical na paraan: screening, paghahanap ng pagkakataon;
- Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula;
- May layuning synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang kemikal na tambalan), batay sa pag-unawa sa pag-asa "chemical structure - pharmacological action".

Ang isa pang paraan upang lumikha ng mga panggamot na sangkap ay ang pagkuha ng mga compound na may isang tiyak na uri ng aktibidad sa parmasyutiko. Ito ay tinatawag na nakadirekta synthesis ng mga panggamot na sangkap.

Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Kaya't ang epinephrine, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at mga bitamina ay na-synthesize.

Ang kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula ay ginagawang posible na lumikha ng mga panggamot na sangkap na may mas malinaw na pharmacological effect at mas kaunting mga side effect. Kaya, ang pagbabago sa kemikal na istraktura ng carbonic anhydrase inhibitors ay humantong sa paglikha ng thiazide diuretics, na may mas malakas na diuretic na epekto.

Ang pagpapakilala ng mga karagdagang radical at fluorine sa molekula ng nalidixic acid ay naging posible upang makakuha ng isang bagong pangkat ng mga antimicrobial agent, fluoroquinolones, na may pinahabang spectrum ng aktibidad na antimicrobial.

Ang naka-target na synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nagpapahiwatig ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng pharmacological. Ang synthesis ng mga bagong istruktura na may ipinapalagay na aktibidad ay madalas na isinasagawa sa klase ng mga kemikal na compound kung saan ang mga sangkap na may isang tiyak na direksyon ng pagkilos ay natagpuan na. Ang isang halimbawa ay ang paglikha ng H2 histamine receptor blockers. Napag-alaman na ang histamine ay isang malakas na stimulator ng pagtatago ng hydrochloric acid sa tiyan at ang mga antihistamine (ginagamit para sa mga reaksiyong alerdyi) ay hindi binabaligtad ang epektong ito. Sa batayan na ito, napagpasyahan na mayroong mga subtype ng mga receptor ng histamine na nagsasagawa ng iba't ibang mga pag-andar, at ang mga subtype ng receptor na ito ay hinarangan ng mga sangkap ng iba't ibang mga istruktura ng kemikal. Ito ay hypothesized na ang pagbabago ng histamine molekula ay maaaring humantong sa paglikha ng mga pumipili ng gastric histamine receptor antagonists. Bilang resulta ng nakapangangatwiran na disenyo ng molekula ng histamine, noong kalagitnaan ng 70s ng XX siglo, lumitaw ang antiulcer agent na cimetidine, ang unang blocker ng histamine H2 receptors. Paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap mula sa mga tisyu at organo ng mga hayop, halaman at mineral

Ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay sa ganitong paraan: mga hormone; galenic, novogalenic preparations, organ preparations at mineral substances. Paghihiwalay ng mga sangkap na panggamot, na mga basurang produkto ng fungi at microorganism, sa pamamagitan ng mga pamamaraan ng biotechnology (cellular at genetic engineering). Ang paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap, na mga basurang produkto ng fungi at microorganism, ay isinasagawa ng biotechnology.

Ang biotechnology ay gumagamit ng mga biological system at biological na proseso sa isang pang-industriya na sukat. Karaniwang ginagamit ang mga microorganism, cell culture, tissue culture ng mga halaman at hayop.

Ang mga semi-synthetic na antibiotic ay nakuha sa pamamagitan ng biotechnological na pamamaraan. Ang malaking interes ay ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat sa pamamagitan ng genetic engineering. Ang mga biotechnological na pamamaraan para sa pagkuha ng somatostatin, follicle-stimulating hormone, thyroxine, at steroid hormones ay binuo. Matapos matanggap ang isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang mga pangunahing katangian ng parmasyutiko, sumasailalim ito sa isang bilang ng mga preclinical na pag-aaral.

Ang iba't ibang mga gamot ay may iba't ibang petsa ng pag-expire. Ang buhay ng istante ay ang panahon kung saan ang produktong panggamot ay dapat ganap na matugunan ang lahat ng mga kinakailangan ng nauugnay na pamantayan ng kalidad ng Estado. Ang katatagan (paglaban) ng sangkap ng gamot (DS) at ang kalidad nito ay malapit na nauugnay. Ang pamantayan ng katatagan ay ang pagpapanatili ng kalidad ng gamot. Ang pagbawas sa dami ng nilalaman ng isang pharmacologically active substance sa isang gamot ay nagpapatunay sa kawalang-tatag nito. Ang prosesong ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng patuloy na rate ng pagkabulok ng gamot. Ang pagbawas sa dami ng nilalaman ay hindi dapat sinamahan ng pagbuo ng mga nakakalason na produkto o pagbabago sa mga katangian ng physicochemical ng gamot. Bilang isang patakaran, ang isang 10% na pagbaba sa dami ng mga gamot ay hindi dapat mangyari sa loob ng 3-4 na taon sa mga natapos na form ng dosis at sa loob ng 3 buwan sa mga gamot na inihanda sa isang parmasya.

Ang shelf life ng mga gamot ay nauunawaan bilang tagal ng panahon kung saan dapat nilang ganap na mapanatili ang kanilang therapeutic activity, hindi nakakapinsala at, sa mga tuntunin ng qualitative at quantitative na mga katangian, sumunod sa mga kinakailangan ng GF o FS, alinsunod sa kung saan sila ay inilabas. at nakaimbak sa ilalim ng mga kondisyong itinatadhana ng mga artikulong ito.

Matapos ang petsa ng pag-expire, ang produktong panggamot ay hindi maaaring gamitin nang walang kontrol sa kalidad at isang kaukulang pagbabago sa itinatag na petsa ng pag-expire.

Ang mga prosesong nagaganap sa panahon ng pag-iimbak ng mga gamot ay maaaring humantong sa isang pagbabago sa kanilang kemikal na komposisyon o mga pisikal na katangian (pagbuo ng isang namuo, isang pagbabago sa kulay o estado ng pagsasama-sama). Ang mga prosesong ito ay humantong sa isang unti-unting pagkawala ng aktibidad ng pharmacological o sa pagbuo ng mga impurities na nagbabago sa direksyon ng pagkilos ng pharmacological.

Ang buhay ng istante ng mga gamot ay nakasalalay sa pisikal, kemikal at biyolohikal na mga prosesong nagaganap sa mga ito. Ang mga prosesong ito ay lubos na naiimpluwensyahan ng temperatura, halumigmig, liwanag, pH ng kapaligiran, komposisyon ng hangin at iba pang mga kadahilanan.

Ang mga pisikal na proseso na nagaganap sa panahon ng pag-iimbak ng mga gamot ay kinabibilangan ng: pagsipsip at pagkawala ng tubig; isang pagbabago sa estado ng phase, halimbawa, pagtunaw, pagsingaw o sublimation, delamination, coarsening ng mga particle ng dispersed phase, atbp Kaya, kapag nag-iimbak ng mga pabagu-bago ng isip na mga sangkap (ammonia solution, bromocamphor, yodo, iodoform, mahahalagang langis), ang nilalaman ng gamot sa form ng dosis ay maaaring magbago.

Ang mga proseso ng kemikal ay nagpapatuloy sa anyo ng mga reaksyon ng hydrolysis, pagbabawas ng oksihenasyon, racemization, pagbuo ng mga macromolecular compound. Ang mga biological na proseso ay nagdudulot ng mga pagbabago sa mga gamot sa ilalim ng impluwensya ng mahahalagang aktibidad ng mga mikroorganismo, na humahantong sa pagbawas sa katatagan ng mga gamot at impeksyon sa tao.

Ang mga gamot ay kadalasang nahawahan ng saprophytes, na laganap sa kapaligiran. Ang mga saprophyte ay may kakayahang mabulok ang mga organikong sangkap: mga protina, lipid, carbohydrates. Ang lebadura at filamentous fungi ay sumisira sa mga alkaloid, antipyrine, glycosides, glucose, iba't ibang bitamina.

Ang buhay ng istante ng mga gamot ay maaaring mabawasan nang husto dahil sa hindi magandang kalidad ng packaging. Halimbawa, kapag nag-iimbak ng mga solusyon para sa mga iniksyon sa mga vial o ampoules na gawa sa mababang kalidad na baso, ang sodium at potassium silicate ay pumasa mula sa baso patungo sa solusyon. Ito ay humahantong sa pagtaas ng pH value ng medium at ang pagbuo ng tinatawag na "spangles" (shattered glass particles). Sa pagtaas ng pH, ang mga asin ng alkaloid at sintetikong nitrogen-containing base ay nabubulok na may pagbaba o pagkawala ng therapeutic effect at pagbuo ng mga nakakalason na produkto. Ang mga solusyon sa alkalina ay nagpapagana ng oksihenasyon ng ascorbic acid, chlorpromazine, ergotal, vikasol, bitamina, antibiotics, glycosides. Bilang karagdagan, ang alkalinity ng baso ay nagtataguyod din ng pag-unlad ng microflora.

Ang shelf life ng mga gamot ay maaaring tumaas sa pamamagitan ng stabilization.

Dalawang paraan ng pag-stabilize ng mga gamot ang ginagamit - pisikal at kemikal.

Ang mga paraan ng pisikal na pagpapapanatag, bilang panuntunan, ay batay sa proteksyon ng mga panggamot na sangkap mula sa masamang epekto ng panlabas na kapaligiran. Sa mga nagdaang taon, ilang mga pisikal na pamamaraan ang iminungkahi upang mapataas ang katatagan ng mga gamot sa panahon ng kanilang paghahanda at pag-iimbak. Halimbawa, ginagamit ang freeze-drying ng mga thermolabile substance. Kaya, ang isang may tubig na solusyon ng benzylpenicillin ay nagpapanatili ng aktibidad nito sa loob ng 1-2 araw, habang ang isang dehydrated na gamot ay aktibo sa loob ng 2-3 taon. Ang mga solusyon sa ampoule ay maaaring isagawa sa isang stream ng mga inert na gas. Posibleng mag-aplay ng mga proteksiyon na coatings sa solid heterogenous system (tablet, dragees, granules), pati na rin ang microencapsulation.

Gayunpaman, ang mga pisikal na paraan ng pagpapapanatag ay hindi palaging epektibo. Samakatuwid, ang mga paraan ng pagpapapanatag ng kemikal batay sa pagpapakilala ng mga espesyal na excipients - ang mga stabilizer sa mga gamot ay mas madalas na ginagamit. Tinitiyak ng mga stabilizer ang katatagan ng physicochemical, microbiological properties, biological activity ng mga gamot sa isang tiyak na panahon ng kanilang imbakan. Ang pagpapapanatag ng kemikal ay partikular na kahalagahan para sa mga gamot na sumasailalim sa iba't ibang uri ng isterilisasyon, lalo na sa thermal. Kaya, ang pagpapapanatag ng mga gamot ay isang kumplikadong problema, kabilang ang pag-aaral ng paglaban ng mga gamot sa anyo ng mga tunay na solusyon o dispersed system sa mga pagbabagong kemikal at kontaminasyon ng microbial.

PINAGMUMULAN NG PAGKUKUHA NG MGA GAMOT NA SUBSTANS

Mayroong iba't ibang mga mapagkukunan kung saan maaaring makuha ang mga panggamot na sangkap gamit ang mga modernong teknolohikal na pamamaraan:

Mga compound ng mineral (magnesium sulfate, sodium sulfate).

Mga tisyu at organo ng hayop (insulin, paghahanda ng thyroid hormone, paghahanda ng enzyme, mga paghahanda na kumokontrol sa panunaw).

Mga halaman (cardiac glycosides, morphine, reserpine).

Mga mikroorganismo (antibiotics: penicillins, cephalosporins, macrolides, atbp.).

· Mula noong 80s ng ika-20 siglo, isang teknolohiya ang binuo para sa pagkuha ng mga gamot sa pamamagitan ng genetic engineering (mga insulin ng tao).

Synthesis ng kemikal (sulfonamides, paracetamol, valproic acid, novocaine, acetylsalicylic acid). Mula noong kalagitnaan ng ika-19 na siglo, ang mga sangkap na panggamot ay aktibong nakuha sa pamamagitan ng mga kemikal na paraan. Karamihan sa mga modernong sangkap na panggamot ay mga produkto ng kemikal na synthesis.

Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga regulasyon at pamantayan na inaprubahan ng mga institusyon ng estado - ang Pharmacopeia Committee, ang Pharmacological Committee, ang Department of the Ministry of Health ng Republic of Belarus para sa pagpapakilala ng mga bagong gamot.

Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa mga internasyonal na pamantayan - GLP (Good Laboratory Practice - Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Good Manufacturing Practice) at GCP (Good Clinical Practice - Good Clinical Practice).

Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na binuo sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba sa proseso ng kanilang karagdagang pananaliksik - IND (Investigation New Drug).

UNANG YUGTO - ang pagkuha ng bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikado ng mga sangkap) ay napupunta sa tatlong pangunahing direksyon:

1. CHEMICAL SYNTHESIS

· Empirical na paraan: screening, paghahanap ng pagkakataon;

Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, pagbabago ng kemikal ng mga kilalang molekula;

· May layuning synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang tambalang kemikal), batay sa pag-unawa sa ugnayang "estruktura ng kemikal - pagkilos ng parmasyutiko".

empirikal na landas(mula sa Greek. empeiria- karanasan) sa paglikha ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay batay sa "pagsubok at error" na pamamaraan, kung saan ang mga pharmacologist ay kumukuha ng isang bilang ng mga kemikal na compound at tinutukoy, gamit ang isang hanay ng mga biological na pagsubok (sa molekular, cellular, mga antas ng organ at sa buong hayop), ang pagkakaroon o kawalan ng isang tiyak na aktibidad ng parmasyutiko sa kanila . Kaya, ang pagkakaroon ng aktibidad na antimicrobial ay tinutukoy sa mga microorganism . Pagkatapos, kabilang sa mga pinag-aralan na mga compound ng kemikal, ang mga pinaka-aktibo ay pinili at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay inihambing sa mga umiiral na gamot na ginagamit bilang isang pamantayan. Ang ganitong paraan ng pagpili ng mga aktibong sangkap ay tinatawag na drug screening (mula sa English screen - upang salain, pag-uri-uriin). Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga aksidenteng pagtuklas.

Nakadirekta synthesis ay binubuo sa pagkuha ng mga compound na may isang tiyak na uri ng aktibidad ng pharmacological. Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Kaya't ang epinephrine, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at mga bitamina ay na-synthesize. Pagkatapos ay ang kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula ay nagpapahintulot sa iyo na lumikha ng mga panggamot na sangkap na may mas malinaw na pharmacological effect at mas kaunting mga side effect.

May layuning synthesis Ang mga sangkap na panggamot ay nagsasangkot ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng parmasyutiko.

2. Paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap mula sa mga tisyu at organo ng mga hayop, halaman at mineral

Ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay sa ganitong paraan: mga hormone; galenic, novogalenic preparations, organ preparations at mineral substances.

3. PAG-ISOLATION NG MGA GAMOT NA SUBSTANCE NA MGA BUHAY NA PRODUKTO NG FUNGI AT MICROORGANISMS NG BIOTECHNOLOGY METHODS (cellular and genetic engineering)

Ang paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap, na mga basurang produkto ng fungi at microorganism, ay isinasagawa ng bioteknolohiya.

IKALAWANG YUGTO

Matapos matanggap ang isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang mga pangunahing katangian ng parmasyutiko, sumasailalim ito sa isang bilang ng mga preclinical na pag-aaral.

Ang bawat gamot, bago gamitin sa praktikal na gamot, ay dapat sumailalim sa isang tiyak na pamamaraan ng pag-aaral at pagpaparehistro, na magagarantiya, sa isang banda, ang pagiging epektibo ng gamot sa paggamot ng patolohiya na ito, at sa kabilang banda, ang kaligtasan nito.

Ang pag-aaral ng gamot ay nahahati sa dalawang yugto: preclinical at clinical.

Sa preclinical stage, ang sangkap ng gamot ay nilikha at ang gamot ay nasubok sa mga hayop upang matukoy ang pharmacological profile ng gamot, matukoy ang talamak at talamak na toxicity, teratogenicity (hindi minanang mga depekto sa mga supling), mutagenic (minanang mga depekto sa mga supling. ) at mga carcinogenic effect (pagbabago ng selula ng tumor) . Ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa mga boluntaryo at nahahati sa tatlong yugto. Ang unang yugto ay isinasagawa sa isang maliit na bilang ng mga malulusog na tao at nagsisilbi upang matukoy ang kaligtasan ng gamot. Ang ikalawang yugto ay isinasagawa sa isang limitadong bilang ng mga pasyente (100-300 katao). Tukuyin ang tolerability ng mga therapeutic dose ng isang taong may sakit at ang inaasahang hindi kanais-nais na mga epekto. Ang ikatlong yugto ay isinasagawa sa isang malaking bilang ng mga pasyente (hindi bababa sa 1,000-5,000 katao). Ang antas ng kalubhaan ng therapeutic effect ay tinutukoy, ang mga hindi kanais-nais na epekto ay nilinaw. Sa pag-aaral, kasabay ng grupong umiinom ng gamot na pinag-aaralan, isang grupo ang na-recruit na tumatanggap ng karaniwang gamot sa paghahambing (positibong kontrol) o isang hindi aktibong gamot na ginagaya ang gamot na pinag-aaralan (pagkontrol ng placebo). Ito ay kinakailangan upang maalis ang elemento ng self-hypnosis sa paggamot ng gamot na ito. Kasabay nito, hindi lamang ang pasyente mismo, kundi pati na rin ang doktor at maging ang pinuno ng pag-aaral ay maaaring hindi alam kung ang pasyente ay umiinom ng control na gamot o isang bagong gamot. Kasabay ng pagsisimula ng pagbebenta ng isang bagong gamot, inaayos ng pharmaceutical concern ang ikaapat na yugto ng mga klinikal na pagsubok (post-marketing studies). Ang layunin ng yugtong ito ay tukuyin ang bihira ngunit potensyal na mapanganib na mga epekto ng gamot. Ang mga kalahok sa yugtong ito ay ang lahat ng mga practitioner na nagrereseta ng gamot at ang pasyente na gumagamit nito. Kung masusumpungan ang mga malubhang kakulangan, ang gamot ay maaaring bawiin ng alalahanin. Sa pangkalahatan, ang proseso ng pagbuo ng isang bagong gamot ay tumatagal mula 5 hanggang 15 taon.

Kapag nagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ang intensity ng komunikasyon at pakikipagtulungan ng mga espesyalista sa larangan ng fundamental at clinical pharmacology, toxicology, clinical medicine, genetics, molecular biology, chemistry at biotechnology ay tumaas.

Ang mga parameter ng pharmacokinetic at pharmacodynamic ay nagsimulang matukoy kapwa sa yugto ng preclinical na pharmacological at toxicological na pag-aaral, at sa yugto ng mga klinikal na pagsubok. Ang pagpili ng mga dosis ay nagsimulang batay sa isang pagtatasa ng mga konsentrasyon ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite sa katawan. Ang arsenal ng toxicology ay kinabibilangan ng pananaliksik sa vitro at mga eksperimento sa mga transgenic na hayop, na naging posible na ilapit ang mga modelo ng sakit sa totoong buhay na mga sakit ng tao.

Ang mga domestic scientist ay gumawa ng malaking kontribusyon sa pag-unlad ng pharmacology. Pinamunuan ni Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) ang eksperimentong laboratoryo sa klinika ng S.P. Botkin (1879 - 1890), pinamunuan ang departamento ng pharmacology sa Military Medical Academy ng St. Petersburg (1890 -1895). Bago iyon, noong 1890, siya ay nahalal na pinuno ng departamento ng pharmacology sa Imperial Tomsk University. Ang aktibidad ng I.P. Pavlov bilang isang pharmacologist ay nakikilala sa pamamagitan ng isang malawak na pang-agham na saklaw, napakatalino na mga eksperimento at malalim na pagsusuri sa physiological.

data ng parmasyutiko. Ang mga pamamaraan ng physiological na nilikha ni I. P. Pavlov ay naging posible upang siyasatin ang therapeutic effect ng cardiac glycosides (lily of the valley, adonis, hellebore) sa sirkulasyon ng puso at dugo, upang maitaguyod ang mekanismo ng antipyretic antipyretic effect, upang pag-aralan ang epekto ng alkaloids (pilocarpine, nikotina, atropine, morphine), mga acid, alkali at kapaitan para sa panunaw.

Ang mapanlikhang pagkumpleto ng gawaing pang-agham ng IP Pavlov ay ang gawain sa pisyolohiya at pharmacology ng mas mataas na aktibidad ng nerbiyos. Gamit ang paraan ng mga nakakondisyon na reflexes, ang mekanismo ng pagkilos ng ethyl alcohol, bromides, at caffeine sa central nervous system ay unang natuklasan. Noong 1904, ang pananaliksik ni I.P. Si Pavlov ay iginawad sa Nobel Prize.

Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - ang pangkalahatang kinikilalang tagapagtatag ng modernong yugto ng pag-unlad ng domestic pharmacology, ang tagalikha ng isang malaking paaralang pang-agham, pinuno ng departamento sa Military Medical Academy (1899 - 1924). Binuksan niya ang isang bagong pang-eksperimentong direksyon ng pathological sa pharmacology, ipinakilala ang pamamaraan ng mga nakahiwalay na organo sa eksperimentong pagsasanay, iminungkahi at, kasama ang siruhano S.P. Fedorov, nagsagawa ng intravenous anesthesia na may hedonal sa klinika. Si N. P. Kravkov ay ang nagtatag ng domestic industrial toxicology, evolutionary at comparative pharmacology, siya ang unang nag-aral ng epekto ng mga gamot sa endocrine system. Ang dalawang-volume na gabay ng N. P. Kravkov na "Fundamentals of Pharmacology" ay nai-publish nang 14 na beses. Sa memorya ng natitirang siyentipiko, isang premyo at isang medalya ang naitatag para sa mga gawa na gumawa ng isang makabuluhang kontribusyon sa pag-unlad ng pharmacology.

Ang mga mag-aaral ni N. P. Kravkov na sina Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) at Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) ay nagsagawa ng pangunahing pananaliksik sa mga synaptotropic na gamot at gamot na kumokontrol sa mga function ng central nervous system.

Ang mga progresibong uso sa pharmacology ay nilikha ni M. P. Nikolaev (na nag-aral ng epekto ng mga gamot sa mga sakit ng cardiovascular system), V. I. Skvortsov (na nag-aral ng pharmacology ng synaptotropic at hypnotic na gamot), at N. V. mga halaman at semi-synthetic levorotatory camphor), A. I. Cherkes (may-akda ng mga pangunahing gawa sa toxicology at biochemical pharmacology ng cardiac glycosides), N. V. Lazarev (binuo ang mga modelo ng sakit para sa pagsusuri ng epekto ng mga gamot, isang kilalang espesyalista sa larangan ng industrial toxicology), A. V. Valdman (tagalikha ng epektibong psychotropic gamot), M. D. Mashkovsky (tagalikha ng mga orihinal na antidepressant, may-akda ng isang tanyag na gabay sa pharmacotherapy para sa mga doktor), E. M. Dumenova (lumikha ng mga epektibong gamot para sa paggamot ng epilepsy), A. S. Saratikov (iminungkahi para sa klinika, paghahanda ng camphor, psychostimulants-adaptogens, hepatotropic na gamot, inducers ng inter feron).