Meldonium: mga alamat at katotohanan. Mga eksperimental at klinikal na pag-aaral ng mildronate Ano ang mga placebo na gamot mildronate
Mula noong 1984, maraming mga pag-aaral ang isinagawa na nagpapakita ng pagiging epektibo ng pagkuha ng meldonium sa ilang mga sakit, halimbawa, sa ischemic disease at angina pectoris. Dahil ang meldonium ay nasubok nang higit sa 30 taon, karamihan sa listahan ng mga pinagmumulan ng publikasyong pananaliksik ay iginagalang na mga publikasyong medikal, na ang awtoridad ay nakuha sa maraming dekada ng pagsubok sa iba't ibang gamot.
Hindi gaanong nakakumbinsi ang praktikal na karanasan sa paggamit ng meldonium. Sa mahigit 30 taon ng paggamit ng substance sa pang-araw-araw na medikal na pagsasanay (kapwa sa paggamot ng mga atleta at sa paggamot ng mga ordinaryong tao), ang midronate ay nagpakita ng sarili bilang isang napaka-epektibong gamot na walang kinalaman sa placebo.
Isa sa mga pinakaunang pag-aaral ng placebo ng midronate ay isinagawa bilang bahagi ng isang pag-aaral ng coronary heart disease at ang epekto ng meldonium sa kondisyon ng mga pasyenteng may ganitong sakit. Kapag umiinom ng gamot na ito, parehong nabanggit ang pangkalahatang pagpapabuti sa kalidad ng buhay ng mga pasyente at isang pagpapabuti sa pagpapaubaya sa ehersisyo.
Ang isa pang pag-aaral ng meldonium sa pagiging epektibo ng gamot sa mga sakit tulad ng coronary artery disease II at III FC ayon sa pag-uuri ng Canadian Cardiovascular Society (CCS), kasama ang pagmamasid ng isang placebo group. Kinakailangang ipaliwanag kung ano ang binubuo ng isang placebo study. Sa diskarteng ito, ang mga pasyente ay random na itinalaga sa mga grupo ng paggamot (isang tinatawag na randomization procedure) at may parehong pagkakataon na matanggap ang parehong gamot sa pag-aaral at ang control na gamot (ibig sabihin, comparator na gamot o placebo). Sa pangkat ng meldonium, kapag kumukuha ng mildronate, nabawasan ang pangangailangan ng mga pasyente para sa pagkuha ng nitroglycerin. Bilang karagdagan, ang pag-atake ng angina ay nagsimulang abalahin ang mga paksa nang mas madalas. Ang mga pagdududa tungkol sa pagiging epektibo ng mildronate ay hindi nakaligtas sa isang pag-aaral na kinokontrol ng placebo.
Gayunpaman, ang mga talakayan sa paksa ng "mga dummy na gamot" ay patuloy na nanginginig sa Russian Internet. Ang ilan ay hindi pa rin naniniwala sa mga pagsubok na kinokontrol ng placebo ng midronate, ang iba, sa kabaligtaran, ay isinasaalang-alang ang sangkap na meldonium doping, na pinagtatalunan ang kanilang pananaw sa katotohanan na maraming mga atleta ang napipilitang regular na kumuha ng mildronate.
Alalahanin na ang tumaas na interes sa sikat na gamot na ito, na magagamit sa bawat parmasya ng Russia, ay sanhi ng pagpasok nito ng WADA sa listahan ng mga doping na gamot na ipinagbabawal para sa paggamit ng mga atleta.
Mula noong Enero 1, 2016, maraming mga propesyonal na atleta na hindi nakapasa sa mga pagsusulit sa doping ang napilitang umatras sa mga kumpetisyon. 90 porsiyento ng mga atleta ay nakatira sa post-Soviet space. Sa Europa, ang mildronate ay halos hindi kilala, maliban na, sa ilang mga silangang rehiyon na may malapit na relasyon sa USSR, sa USA hindi ito kilala, dahil. ay walang pahintulot na magbenta (hindi kailangan ng merkado ang gamot, kaya hindi kailanman humingi ng lisensya ang mga tagalikha ng meldonium).
Ang sitwasyon ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pinagmulan ng meldonium - nakuha ito sa Soviet Latvia. Noong 2000s, ang merkado ng pagbebenta ay pinalawak sa China, Bulgaria, Albania, Mongolia at Kosovo, ngunit ang Russia ay nanatiling may hawak ng record para sa pagkonsumo ng mildronate. Iyon ang dahilan kung bakit ang mga hinala na ang pagsasama ng meldonium sa listahan ng doping at ang mga biglaang anunsyo ng mildronate placebo ay pampulitika sa kalikasan ay maaaring ituring na makatwiran.
Sa mga social network, ang gamot ay aktibong tinalakay, dahil kung saan ang mga atleta ng Russia ay "nasunog" sa doping. "Kung ang mildronate ay nagpapataas ng tibay, kung gayon marahil ay dapat itong kunin kapag naglalaro ka ng sports?" Nagtataka ang mga tagahanga ng fitness. "Paano kung ang gamot na ito ay mapanganib para sa lahat, dahil ipinagbawal ito para sa mga atleta?" Nag-aalala ang iba. Para sa isang komento, bumaling kami sa Doctor of Medical Sciences, Propesor, Pinuno ng Department of Myocardial Diseases at Heart Failure, Institute of Clinical Cardiology na pinangalanang A.I. A.L. Myasnikov ng Russia - Cardiological Research at Production Complex Sergei Tereshchenko.
- Sergey Nikolaevich, sa anong mga kaso inireseta ang mildronate at gaano ito kalawak na ginagamit ngayon?
Ang gamot na ito ay ginagamit sa mga sakit sa cardiovascular upang mapangalagaan ang myocardium (muscle sa puso. - Auth.). Ginagamit din ito sa neurolohiya, lalo na, sa paglabag sa sirkulasyon ng tserebral. Sa Russia, ang mildronate ay madalas na inireseta sa mga pasyente ng puso - mayroon kaming "pag-ibig" para sa mga gamot na nagpapalusog sa kalamnan ng puso.
- Gaano ito katuwiran?
Ang ideya mismo ay mabuti, ngunit sa pagkakaalam ko, walang malakihang klinikal na pag-aaral na 100% ay magpapatunay sa bisa ng mildronate at iba pang mga gamot upang mapabuti ang metabolismo sa mga myocardial cells.
Mayroong data sa internasyonal na database ng siyentipikong Pubmed na nagpapatunay na ang mildronate sa huli ay nakapagpataas ng tibay.
Marahil ito ay iba't ibang maliliit na pag-aaral, piloto, eksperimental at iba pa. Muli, hindi ko alam ang mga klasikal na klinikal na pagsubok sa isang malaking bilang ng mga tao na may ilang mga yugto na malinaw na magpapatunay sa malubhang epekto ng mildronate.
Iyon ay, posible na ang gayong epekto ay umiiral pa rin, ngunit hindi pa ito napatunayan sa klasikal na paraan, nang buo?
Oo. Sa pamamagitan ng paraan, ito rin ang dahilan - dahil sa kakulangan ng ganap na mga klinikal na pagsubok, ang mildronate ay hindi makapasok sa internasyonal na merkado ng parmasyutiko at hindi ginagamit sa ibang mga bansa.
- Mayroon ba itong mga analogue?
Sa tingin ko hindi. Mayroong isang preductal (aktibong sangkap na trimetazidine), na may katulad na gawain - upang mapabuti ang metabolismo, iyon ay, ang metabolismo sa mga selula ng kalamnan ng puso. Ngunit ang mekanismo ng pagkilos ng gamot na ito ay ganap na naiiba. Sa pamamagitan ng paraan, ang preductal ay nasa listahan ng mga doping na gamot kahit na mas maaga kaysa sa mildronate.
Kung ang isang malusog na tao ay nagsimulang uminom ng mga naturang gamot para sa pag-iwas, halimbawa, sa panahon ng aktibong sports, ano ang mangyayari?
Walang maganda. Bakit gamutin ang isang malusog na tao, makagambala sa normal na paggana ng puso at itumba ito mula sa labas? Hindi ko pinapayuhan ang mga malulusog na tao na uminom ng mildronate.
Ang mga pasyente ay nag-aalala din: kung ang gamot na ito ay ipinagbabawal para sa mga atleta, kung gayon marahil ito ay mapanganib para sa iba, kabilang ang mga pasyente sa puso?
Bago magparehistro, ang mga gamot ay dapat masuri para sa kaligtasan. Samakatuwid, ang mga umiinom ng mildronate para sa mga medikal na kadahilanan ay hindi dapat mag-alala tungkol sa pinsala.
BASAHIN MO DIN
Molecular biologist: "Ang Mildronate ay hindi isang dummy, para sa mga core maaari itong maging isang paraan upang bumalik, ngunit hindi isang dope"
Sa kahilingan ng KP, pinag-aralan ng siyentipikong si Garik Mkrtchyan ang mga seryosong internasyonal na pag-aaral sa kahindik-hindik na gamot at tumugon sa
Dahil sa gamot na mildronate (aka meldonium), sa nakalipas na ilang araw, limang Russian na atleta ang nahuling doping nang sabay-sabay. Ang pinakamalakas ay ang pagkilala kay Maria Sharapova. Sa isang pagkakataon, ang gamot ay maaaring gamitin ng mga atleta, ngunit noong unang bahagi ng 2015, pagkatapos ng paglalathala ng mga siyentipikong Aleman, ang mildonium ay inilipat sa ipinagbabawal na listahan. Hiniling namin sa isang eksperto na magkomento sa mga pag-aaral sa gamot na ito.
AT SA PANAHON NA ITO
Pupunta ang State Duma sa isang emergency na pagpupulong dahil kay Sharapova
Sa isang araw, ilan sa ating mga atleta ang sabay-sabay na na-blacklist
Ang doping scandal ay patuloy na nakakakuha ng momentum. Pitong atleta ng Russia mula sa iba't ibang sports ang nasangkot na sa orbit nito.
Ang pinakamalakas na pagsisiwalat sa sarili ay ginawa ng manlalaro ng tennis na si Maria Sharapova, na maaaring mawalan ng sampu-sampung milyong dolyar at tuluyang wakasan ang kanyang karera.
SIYA NGA PALA
Ang meldonium, na naimbento sa Latvia, ay ginawang "masama" ng mga siyentipikong Aleman
Ang "KP" ay nagsasalita tungkol sa kung paano ang isang malawakang ginagamit na gamot ay naging isang ipinagbabawal para sa mga atleta
Sa nakalipas na ilang araw, ang meldonium ay naging isa sa mga pinakatanyag na gamot sa Russia. Mula noong Enero 1, 2016, opisyal na itong nasa listahan ng mga sangkap na ipinagbabawal na gamitin ng World Anti-Doping Agency. Ang gamot na ito ay malawakang ginagamit sa Silangang Europa at unang binuo ng propesor ng Latvian na si Ivars Kalvins, na, pagkatapos ng isang malakas na iskandalo, ay nagmadali upang ipahayag na ang meldonium ay hindi nakakatulong na mapabuti ang mga resulta, ngunit pinapanatili lamang ang kalusugan ng mga atleta.
Ayon sa istrukturang kemikal nito, ang mildronate - 3-(2, 2, 2-trimethylhydrazinium) propionate - ay isang istrukturang analogue ng direktang precursor ng carnitine - γ-butyrobetaine. Ang partikular na aktibidad ng mildronate ay dahil sa kakayahang pigilan ang oksihenasyon ng FA na umaasa sa carnitine, na binabawasan ang nilalaman ng carnitine at ang metabolically active fraction nito (acylcarnitine) sa myocardium. Ang mga sumusunod na posibleng mekanismo ng pagkilos ng gamot ay iminungkahi (Simkhovich B.Z. et al., 1986, 1990, 1991):
pagsugpo sa aktibidad ng γ-butyrobetaine hydroxylase sa isang hindi mapagkumpitensyang uri; inhibiting ang enzyme na catalyzes ang huling hakbang sa biosynthesis ng carnitine - ang hydroxylation ng γ-butyrobetaine, mildronate binabawasan ang antas ng carnitine at sa gayon ay pinipigilan ang akumulasyon ng long-chain acylcarnitine at acyl-CoA;
pagsugpo sa aktibidad ng carnitine acyltransferase ng isang mapagkumpitensyang uri, na nagsisilbing isang karagdagang mekanismo para sa pagpigil sa akumulasyon ng acylcarnitine;
isang pagbawas sa aktibidad ng acyl-CoA synthetase, na nag-catalyze sa pagbuo ng "aktibong anyo" ng FA-acyl-CoA.
Sa isang pagbawas sa konsentrasyon ng carnitine sa cytosol, ang rate ng transportasyon ng mga fatty acid sa mitochondria ay bumababa din, na, naman, ay nag-aambag sa pagpapanumbalik ng transportasyon ng nagawa na ATP sa cytosol. Ang pagtaas sa konsentrasyon ng mga fatty acid sa cytosol ay isang uri ng signal sa cell na ang oksihenasyon ng mga fatty acid ay imposible sa ilang kadahilanan. Ang katawan ay tumutugon sa gayong signal sa pamamagitan ng pag-on sa mga mekanismo ng glucose oxidation.
Ang isang eksperimentong pag-verify ng mekanismo ng pagkilos ng mildronate ay nagpakita na ang isang prophylactic na sampung araw na pangangasiwa ng mildronate ay higit na pinipigilan ang pagkagambala sa proseso ng aerobic glucose oxidation sa isang nakahiwalay na perfused na puso ng daga. Ang parehong ay sinusunod sa vivo. Kaya, sa modelo ng myocardial infarction sa mga aso, ang isang prophylactic 10-araw na pangangasiwa ng mildronate ay binabawasan ang akumulasyon ng lactate sa ischemic zone ng myocardium ng higit sa 50%. Ipinapahiwatig nito na pinipigilan ng mildronate ang acidosis ng ischemic zone ng myocardium (Kalvinysh I.Ya., 2001).
Ang ebidensya na ang glucose oxidation na siyang pangunahing pinagkukunan ng enerhiya para sa pagpapanatili ng functional capacity ng myocardium sa panahon ng ischemia na dulot ng cardiac stimulation, sa ilalim ng impluwensya ng parehong mildronate at insulin, ay nakuha sa isang nakahiwalay na puso ng daga (pagkatapos ng isang paunang sampung- araw na pangangasiwa ng mildronate).
Karaniwan, ang potensyal na singil ng enerhiya (ECP) ay malapit sa pagkakaisa, na nangangahulugan na ito ay ATP na nananaig sa mga macroergic phosphate sa myocardium. Sa ischemic zone, ang tagapagpahiwatig na ito ay bumababa nang husto (sa pamamagitan ng halos 35%). Kasabay nito, sa pangkat ng mga hayop na ginagamot sa mildronate, ang potensyal ng enerhiya ng mga cell sa ischemic zone ng myocardium ay halos ganap na napanatili.
Ito ay itinatag na ang mildronate ay nagpapagana sa parehong pinakamahalagang enzyme ng aerobic glucose oxidation cycle (Shutenko Zh.V. et al., 1991 a, b):
hexokinase, na nagsasangkot hindi lamang ng glucose, kundi pati na rin ang iba pang mga hexoses sa proseso ng oksihenasyon;
pyruvate dehydrogenase, na kinabibilangan ng pyruvate na nabuo mula sa mga sugars sa Krebs cycle, sa gayon ay pumipigil sa pagbuo ng lactate (acidosis).
Dapat itong bigyang-diin lalo na sa ilalim ng impluwensya ng mildronate hindi lamang ang aktibidad ng mga enzyme na ito ay nagdaragdag, kundi pati na rin ang kanilang biosynthesis ay sapilitan, i.e. ang bilang ng mga mahahalagang enzyme na ito sa cardiomyocytes ay tumataas.
Pinipigilan ng Mildronate ang pagbabago ng gammabu terobetaine sa carnitine pagkatapos ng sampung araw na pangangasiwa ng gamot.
Malaking halaga ng data sa biochemical pharmacodynamics ng mildronate sa eksperimento ang naipon. Kaya, kapag ang mildronate (50 mg/kg, intraperitoneally, 10 araw) ay ibinibigay sa mga daga, ang konsentrasyon ng libreng carnitine sa myocardium ay bumababa ng 42%, at kapag pinangangasiwaan sa 150 mg/kg, ng 70%. Ang konsentrasyon ng acid-insoluble acylcarnitine sa huling kaso ay bumaba ng 84%. Sa mga daga na pinananatili sa isang fat diet, ang pangangasiwa ng gamot ay pumipigil sa oksihenasyon ng 14 C-palmitic acid ng 16% at 50%, ayon sa pagkakabanggit (Simkhovich B.Z. et al., 1985, 1987 at 1991; Shutenko Zh.V. et al. ., 1991 a, b;), ay hindi nakakaapekto sa tumaas na halaga ng ATP at binabawasan ang konsentrasyon ng lactate sa myocardium (Simkhovich B.Z. et al., 1987 a). Kapag ibinibigay sa mga puting daga, halos nadoble ng gamot ang konsentrasyon ng mga FFA sa serum ng dugo nang hindi naaapektuhan ang kanilang antas sa myocardium, na maliwanag na sanhi ng limitasyon ng kanilang pagkuha mula sa dugo. Ang nilalaman ng triglycerides sa myocardium ay may posibilidad na tumaas (sa pamamagitan ng 1.25 beses), na maaaring ituring bilang isang compensatory reaksyon bilang tugon sa isang labis na FFA sa ilalim ng mga kondisyon ng kurso ng pangangasiwa ng mildronate (Shutenko Zh.V. et al., 1988. ). Sa mga eksperimento sa mga daga na napapailalim sa gutom, ipinakita na ang mildronate, kapag pinangangasiwaan sa isang kurso, ay may antiketogenic effect kapwa sa carnitine-dependent ketogenesis (gutom) at sa carnitine-independent na pagbuo ng mga ketone body (octonoate loading sa ilalim ng mga kondisyon ng pagsugpo ng carnitine-dependent ketogenesis sa pamamagitan ng mildronate), kung saan maikli at katamtamang chain fatty acid. Ang mga epektong ito ay maaaring maging kapaki-pakinabang sa pagwawasto ng mga kondisyon ng pathological na sinamahan ng pagtaas ng ketogenesis (obesity, diabetes) (Simkhovich B.Z. et al., 1987 b).
Proteksyon ng puso ng mga daga na pinabanguhan ayon kay Langendorf, ang isang balakid sa paglabag sa pag-andar ng contractile ay nabanggit lamang sa paggamit ng kurso ng mildronate. Ang prophylactic na pangmatagalang pangangasiwa ng mildronate sa mga dosis na 50-150 mg/kg ay pumipigil sa myocardial metabolism disorder na dulot ng isadrine (acylcarnitine accumulation, pagbaba ng ATP content) laban sa background ng isang mas malinaw na pagbaba sa libreng carnitine concentration at ang kawalan ng AMP at akumulasyon ng lactate. Kasabay nito, ang nakakapinsalang epekto ng mga produktong membranotropic ng metabolic activation ng mga fatty acid sa mga hepatocytes at cardiomyocytes ay humina, na kung saan ay nakumpirma ng kawalan ng isadrin-stimulated release sa dugo ng CPK - MB isoform at LDH. Sa mga hayop na may myocardial infarction, ang mildronate ay pumipigil sa lipid peroxidation sa myocardium at erythrocytes (binabawasan ang antas ng malondialdehyde, diene conjugates), pinatataas ang kabuuang aktibidad ng antioxidant, pagpapanumbalik ng aktibidad ng Ca 2+ - Mg 2+ - ATPase, alkaline phosphatase, creatine phosphokinase, pagpapahusay ng mga proseso ng reparative (Boitsov V.A., 2003).
Dahil sa likas na katangian ng epekto ng mildronate sa metabolismo ng FFA at carnitine, pati na rin ang biochemistry ng ischemic myocardium, tila angkop na gamitin ang gamot sa ganitong uri ng patolohiya (Shutenko Zh.V. et al., 1988).
Kaya, sa mga kuneho na ginagamot ng mildronate (250 mg/kg, intraperitoneally, 10 araw), pagkatapos ng hypoxic exposure sa tatlong minutong oxygenation, ang nakahiwalay na atria ay nakabuo ng paunang puwersa ng mga contraction. Sa mga hayop ng control group, ang puwersa na ito ay mas mababa kaysa sa paunang isa sa buong panahon ng pagmamasid (Simkhovich B.Z. et al., 1985).
Pinoprotektahan ng gamot ang Langendorff-perfused rat heart mula sa pinsala sa contractile function na dulot ng ischemia at pangmatagalang pagkakalantad sa palmitic acid. Kasabay nito, sa proseso ng postischemic perfusion na may palmitate, ang pagpapanumbalik ng rate ng pagpapahinga ng puso ng mga daga na ginagamot ng mildronate ay makabuluhang mas binibigkas sa lahat ng mga panahon ng pagmamasid kumpara sa kontrol. Ang epekto ng gamot ay ipinakita lamang sa pangangasiwa ng kurso sa mga hayop at hindi naobserbahan sa direktang iniksyon sa perfusate (Simkhovich B.Z. et al., 1990).
Kinumpirma ng Mildronate ang cardioprotective effect sa isadrin myocardial damage, na pinakamalapit sa pathogenesis at manifestations sa isang sakit ng tao (Temnaya E.V., 1990). Ang paunang pangangasiwa ng mildronate sa mga daga ay pumipigil sa mga myocardial metabolism disorder na dulot ng isadrine: ang akumulasyon ng acylcarnitine at isang pagbawas sa nilalaman ng ATP laban sa background ng isang mas malinaw na pagbaba sa libreng konsentrasyon ng carnitine, pinipigilan ang akumulasyon ng AMP at lactate. Ang nilalaman ng carnitine sa myocardium sa ilalim ng impluwensya ng cardioprotective na dosis ng gamot (50-150 mg / kg) ay bumababa (sa pamamagitan ng 70%) na may pagbawas sa konsentrasyon ng acylcarnitine ng 56% at isang pagtaas sa konsentrasyon ng FFA sa ang myocardium ng 80% (Simkhovich B.Z. et al., 1985, 1991).
Kaya, sa ilalim ng impluwensya ng mildronate, ang konsentrasyon ng FFA sa myocardium ay tumataas nang higit pa, habang ang nilalaman ng libreng carnitine ay limitado. Sa kasong ito, posible ang pagtindi ng metabolismo ng FFA sa atay, tulad ng ipinahiwatig ng pagbaba sa antas ng FFA sa serum ng dugo. Kasabay nito, ang nakakapinsalang epekto ng mga membranotropic na produkto ng FA metabolic activation sa mga hepatocytes at cardiomyocytes ay humina, na kinumpirma ng kawalan ng CPK-MB isoform at hepatic LDH na pinasigla ng isadrin sa dugo (Simkhovich B.Z. et al., 1986). .
Kung ikukumpara sa iba pang mga inhibitor ng beta-oxidation ng FFA, ang mildronate ay may ilang mga pakinabang. Halimbawa, hindi tulad ng oxyfenicin, ang gamot ay hindi nagiging sanhi ng akumulasyon ng FFA, triglycerides at kolesterol sa myocardium. Ang paggamit ng mildronate ay hindi sinamahan ng akumulasyon ng long-chain acyl-CoA at acylcarnitine sa puso, na naayos sa ilalim ng pagkilos ng oxirane-2-carboxylic acid derivatives (Simkhovich B.Z. et al., 1986).
Itinatag ng aming mga pag-aaral ang kapaki-pakinabang na epekto ng mildronate sa metabolismo ng enerhiya ng myocardium ng mga daga na may isadrine myocardial infarction sa yugto ng pagkakapilat (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. et al., 1990). Sa mga hayop na may ganitong patolohiya, ang mga metabolic disorder ay sinusunod, na ipinakita ng mga makabuluhang pagbabago sa metabolismo ng enerhiya - isang pagbawas sa antas ng ATP, ADP at AMP, ang halaga ng adenyl nucleotides, isang pagbawas sa kabuuang nilalaman ng nicotinamide coenzymes dahil sa isang pagbaba sa antas ng oxidized at isang pagtaas sa mga pinababang anyo. Sa ilalim ng impluwensya ng mildronate (50 mg/kg, intramuscularly, 21 araw), ang antas ng lahat ng mga bahagi ng adenyl system at ang kanilang kabuuan ay tumaas sa myocardium ng mga hayop, ang proporsyon ng mga oxidized na anyo ng nicotinamide coenzymes ay tumaas at bumaba - nabawasan ang mga form. .
Ang pagiging epektibo ng mildronate sa pag-iwas sa isadrin-induced disturbances sa myocardial energy metabolism ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng isang compensatory increase sa glycolysis dahil sa pagpapalabas ng mga proton acceptors, na pinatunayan ng pagbaba sa nilalaman ng glucose-6-phosphate at pyruvate. Ang isang katulad na epekto ay naganap sa isang makabuluhang pagbaba sa konsentrasyon ng libreng carnitine (sa pamamagitan ng 36 - 60%) (Good Y.K et al., 1995). Ang pagbawas sa paggamit ng FFA sa ilalim ng impluwensya ng mildronate ay sinamahan sa ilalim ng mga kondisyon ng normoxic sa pamamagitan ng pag-activate ng succinate oxidase pathway ng oksihenasyon sa mga lymphocytes ng daga, na ipinakita ng isang pagtaas sa aktibidad ng succinate dehydrogenase at glucose-6-phosphate dehydrogenase , at sa ilalim ng hypoxic na kondisyon - sa pamamagitan ng nangingibabaw na pag-activate ng glycolysis na may pagtaas sa aktibidad ng LDH (Serebrovskaya T.V. at co - auth., 1991). Ayon sa mga may-akda (Serebrovskaya T.V. et al., 1991), ang antihypoxic na epekto ng mildronate ay dahil sa kakayahan nitong pigilan ang synthesis ng endogenous carnitine at sa gayo'y pinipigilan ang carnitine-dependent oxidation ng FFA, na humahantong sa pagbaba ng tissue oxygen demand. . Ang isang solong pangangasiwa ng mildronate (40 mg / kg) sa mga daga na may cerebral hypoxia ng circulatory genesis ay makabuluhang nabawasan ang kalubhaan ng mga neurological disorder at ang kanilang mga pagpapakita ng EEG (Baranchikova N.V. et al., 1991).
Ang mga karagdagang pag-aaral ay nagsiwalat ng mga katangian ng antioxidant ng mildronate. Napag-alaman na ang pag-activate ng mga proseso ng lipid peroxidation sa isadrin myocardial infarction - isang makabuluhang pagtaas sa antas ng diene conjugates (DC) at malondialdehyde (MDA) sa myocardium, isang pagbawas sa kabuuang aktibidad ng antioxidant (AOA) - ay epektibong napigilan ng ang pangangasiwa ng mildronate. Binawasan ng gamot ang konsentrasyon ng DC, MDA, na nauugnay sa kakayahang bawasan ang antas ng mga pinababang anyo ng nicotinamide coenzymes, na ang labis ay nagpapasigla sa lipid peroxidation. Bilang resulta ng pagbabawal na epekto ng gamot sa pagpapalitan ng mga fatty acid at ang kanilang mga lamad-nakakalason na detergent metabolites, ang index ng AOA ay tumaas ng 20%. Nadagdagan ng 29% dahil sa pag-activate ng lipid peroxidation, ang antas ng kolesterol sa dugo ay bumaba ng 21%.
Ang normalisasyon ng myocardial metabolism ay sinamahan ng positibong dinamika ng bioelectrical na aktibidad ng puso, na ipinakita ng normalisasyon ng T wave at ng S-T segment, ang paglaki ng R wave (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. et al., 1990).
Sa mga daga na may adrenaline myocardial dystrophy, binawasan ng mildronate ang intensity ng lipid peroxidation sa mga erythrocytes (na ipinakita sa pamamagitan ng pagbaba sa antas ng MDA at DC), naibalik ang aktibidad ng Ca 2+ -ATPase, na 11% na mas mataas kaysa sa aktibidad. ng mga kontrol na hayop, inhibited ang aktibidad ng Mg 2+ -ATPase na may bahagyang pagbaba sa kabuuang aktibidad ng Ca 2+, Mg 2+ -ATPase (ito ay sinamahan ng isang ugali na gawing normal ang passive membrane permeability para sa Ca 2+), nakaimpluwensya sa pagpapanumbalik ng aktibidad ng alkaline phosphatase, creatine phosphokinase at succinate dehydrogenase. Ang ipinahiwatig na epekto ng gamot ay mas malakas kaysa sa kilalang antioxidant α-tocopherol, at sinamahan ng isang pagpapabuti sa kondisyon ng mga contractile fibers, isang pagtaas sa bilang ng buo na mitochondria, at isang pagtaas sa mga intracellular reparative na proseso (Grushko V.S. , 1990). Ang normalisasyon ng paggana ng mga ATPase ng cardiomyocytes, isang sapat na modelo kung saan ay mga erythrocyte membrane, sa ilalim ng impluwensya ng mildronate ay nag-aambag sa isang buong diastole at ang paglikha ng mga kanais-nais na kondisyon para sa pagpapanumbalik ng functional na aktibidad ng myocardium.
Itinatag (Radlovskaya Z.T. et al., 1990) na ang pangangasiwa ng gamot sa mga puting daga na may talamak na nonspecific na mga sakit sa baga (COPD) ay nag-ambag sa pagpapanatili ng mga reserbang histamine sa myocardium, lalo na, ang nakagapos na bahagi nito, na naubos. sa panahon ng pagbuo ng COPD (ang mildronate ay walang mga katangian ng liberator na may kaugnayan sa biologically active substance na ito, normalizes ang ratio ng mga fraction nito). Ang mga katangian ng gamot na ito ay mahalaga sa paggamot ng COPD, sa panahon ng pag-unlad kung saan mayroong isang pagtaas ng paggamit ng histamine at iba pang biologically active substance sa dugo.
Ang mga eksperimentong pag-aaral ng epekto ng mildronate sa coronary blood flow (Savchuk V.I. et al., 1991) ay natagpuan na sa isang matinding eksperimento sa mga aso, ang pagpapakilala ng gamot (0.01 - 0.06 mg / kg) sa circumflex branch ng kaliwang coronary nadagdagan ng arterya ang volumetric velocity coronary blood flow at pO 2 sa dugo ng coronary sinus sa isang pare-parehong perfusion na presyon ng dugo. Iminumungkahi nito na ang sanhi ng pagtaas ng volumetric velocity ng coronary blood flow ay ang aktibong dilatation ng coronary arteries.
Pananaliksik na isinagawa ni Frantsuzova S.B., Antonenko L.I. at Arshinnikova L.L. (1996a) sa isang talamak na eksperimento sa mga aso na may modelo ng pulmonary heart failure at hypertension ng pulmonary circulation, ay nagpakita sa unang pagkakataon na ang mildronate (50 mg/kg body weight, intramuscularly sa loob ng 3 linggo) ay may malinaw at nangingibabaw na epekto sa sirkulasyon ng dugo sa sirkulasyon ng baga. Ang gamot ay tumutulong upang maalis ang sindrom ng pulmonary hypertension, pagbabawas ng systolic (sa pamamagitan ng 28%) at diastolic (sa pamamagitan ng 47%) na presyon sa pulmonary artery, pati na rin ang kabuuang pulmonary at pulmonary arterial resistance - sa pamamagitan ng 52 at 44%, ayon sa pagkakabanggit. Sa ilalim ng mga kondisyon ng pinababang pulmonary vascular resistance, na-optimize ng mildronate ang gawain ng kanang ventricle ng puso (sa pamamagitan ng pagbawas ng labis na karga nito ng 40%). Nakakaimpluwensya sa postcapillary capacitive bed, ang mildronate ay makabuluhang limitado ang daloy ng dugo sa puso (isang pagbaba sa central venous pressure - CVP ng 37%) nang walang kapansin-pansing pagbabago sa precapillary resistive bed, at samakatuwid ang afterload ay halos hindi nagbabago (isang hindi mapagkakatiwalaang pagbaba sa kabuuang paglaban sa paligid ng 15%).
Ang isang tampok ng pagkilos ng mildronate ay isang negatibong inotropic na epekto, na pangunahing nakakaapekto sa pancreas. Sa ilalim ng impluwensya ng gamot, ang parehong mga parameter ng kapangyarihan (maximum pressure) at bilis (+dp/dt max) ng contractile activity ng pancreas ay bumaba. Ang pagbaba sa mga katangian ng pagpapahinga ng pancreas (-dp / dt max) ay nagpapahiwatig na ang mildronate ay hindi maalis ang isa sa mga unang palatandaan ng pagpalya ng puso - ang sindrom ng "hindi kumpletong" diastole.
Ang gamot ay walang makabuluhang epekto sa LV function. Ang pumping function ng puso pagkatapos ng isang kurso ng pharmacotherapy ay hindi nagbago nang malaki, bagaman sa mga hayop na ginagamot sa mildronate, isang unidirectional trend ay ipinahayag patungo sa isang pagtaas sa IOC (sa pamamagitan ng 25%) at isang pagpapabuti sa function ng puso (pagtaas sa cardiac output. ng 25%, RILI - ng 38%).
Upang pag-aralan ang mekanismo ng negatibong inotropic na epekto ng mildronate sa myocardium ng pancreas, ang epekto nito ay pinag-aralan sa hanay ng konsentrasyon mula 10 -7 hanggang 10 -4 mol/l sa mga pangunahing parameter ng isometric contraction ng mga electrically stimulated na paghahanda ng nakahiwalay na papillary na kalamnan ng puso ng daga. Ang mga paunang parameter na nakuha sa buo na nakahiwalay na mga kalamnan ng papillary na pinahiran ng solusyon ng Krebs (kontrol) ay kinuha bilang 100%.
Sa ilalim ng impluwensya ng lahat ng pinag-aralan na konsentrasyon ng mildronate, isang makabuluhang pagbaba sa maximum na binuo na puwersa ng pag-urong ay itinatag (Talahanayan 3). Ang isang makabuluhang (sa pamamagitan ng 48%) na pagbaba sa tagapagpahiwatig na ito ay nabanggit sa isang konsentrasyon ng gamot na 10 -4 mol / l.
Ang oras upang maabot ang maximum na puwersa ng isometric contraction (VDM) ay hindi aktwal na naiiba mula sa control value pareho sa pinakamababa (10 -7 mol/l) at maximum (10 -4 mol/l) na konsentrasyon ng gamot sa perfusate . Sa konsentrasyon lamang nito na 10 -6 mol / l, isang makabuluhang (sa pamamagitan ng 23.2%) na pagbaba sa tagapagpahiwatig ay naobserbahan kumpara sa kontrol. Bukod dito, tanging sa konsentrasyon na ito ay makabuluhang (sa pamamagitan ng 15%) ang oras ng semi-relaxation (SLR) ay nabawasan (Frantsuzova S.B. et al., 1996 a).
Kaya, kapag pinag-aaralan ang epekto ng mildronate sa kinetics ng isometric contraction at relaxation ng isang nakahiwalay na rat papillary muscle, ang negatibong epekto nito sa maximum na nabuong contraction force ay naitatag. Ang pagbawas sa mga tagapagpahiwatig ng oras ng pag-urong ay sinusunod sa isang konsentrasyon ng gamot sa perfusate na 10 -6 mol / l. Ang data na nakuha ay nagpapahiwatig na ang mildronate ay may direktang negatibong inotropic na epekto. Nagbibigay ito ng dahilan upang isaalang-alang na angkop na gamitin ito kasama ng mga corrector ng epektong ito, lalo na, sa mga cardiotonic agent na parehong glycosidic at non-glycoside na kalikasan.
Sa mga eksperimento sa mga aso na may modelo ng pulmonary heart failure at hypertension ng pulmonary circulation, na isinagawa sa aming laboratoryo ni Arshinnikova L.L., ipinakita ito (Arshinnikova L.L., 2001) na pinagsama ang pharmacotherapy na may mildronate at strophanthin sa mga hayop na may ganitong patolohiya ay umiiwas sa mga negatibong kahihinatnan ng monotherapy sa bawat isa sa mga gamot (pag-aalis ng negatibong inotropic na epekto ng mildronate at isang pagtaas sa presyon sa pulmonary artery sa ilalim ng pagkilos ng strophanthin sa mga kondisyon ng eksperimentong modelo na ginamit). Ang mga resultang ito ay nagpapahintulot sa amin na irekomenda ang pagsasama ng mildronate sa kumplikadong therapy ng pulmonary heart failure na dulot ng SMC sa COPD, na isinasagawa gamit ang cardiac glycosides.
Ang malaking interes para sa pag-unawa sa mga tampok ng pharmacodynamics ng mildronate ay ang data sa epekto ng gamot sa mga parameter ng metabolismo ng enerhiya sa puso at iba pang mahahalagang organo. Sa mga eksperimento sa mga aso na may modelo ng LSN at SMC (tingnan sa itaas), natagpuan na ang mildronate, sa mga tuntunin ng nilalaman ng adenyl nucleotides sa mga mahahalagang organo, ay may kakayahang i-optimize ang metabolismo ng kanang ventricle ng puso at baga, alisin ang kanilang kakulangan sa enerhiya (natukoy sa LSN) sa pamamagitan ng pagtaas ng nilalaman ng lahat ng bahagi ng sistema ng adenyl (Frantsuzova S.B. et al., 1996 b).
Kasabay nito, ang gamot ay halos walang epekto sa mga bioenergetic na proseso ng kaliwang ventricle at makabuluhang binabawasan ang dami ng macroerg sa atay.
Ang mataas na kakayahan ng mildronate na iwasto ang proseso ng pagpapalitan ng enerhiya ng right ventricular myocardium sa LHF sa eksperimento ay maaaring dahil sa vasoactivity nito na may kaugnayan sa pulmonary circulation, na humahantong sa pulmonary vasodilation, pag-aalis ng pulmonary hypertension at, nang naaayon, sa isang pagbaba sa antas ng labis na karga ng kanang ventricle. Dahil dito, ang huli ay gumagana sa isang mas pinakamainam na mode, na, sa lahat ng posibilidad, ay nagpapatindi sa mga proseso ng pagbuo ng enerhiya, binabalanse ang muling synthesis at pagkabulok ng macroergs.
Posible na ang hemodynamic unloading ng mga baga ay mayroon ding positibong epekto sa kanilang pagpapalitan ng enerhiya.
Sa modelo ng mga lamad ng erythrocyte ipinakita (Antonenko LI et al., 1992) na ang pangangasiwa ng kurso ng mildronate ay walang positibong epekto sa pagkamatagusin ng biomembranes ayon sa osmotic resistance ng mga erythrocytes. Mayroong karagdagang (kumpara sa LSN) na pagtaas sa cell permeability sa ilalim ng impluwensya ng gamot na ito. Sa partikular, sa isang 0.5% na solusyon ng NaCl, ang antas ng hemolysis ng erythrocytes ng mga aso pagkatapos ng pagbibigay ng mildronate ay lumampas sa antas sa LSN ng 128%, sa isang 0.45% na solusyon - ng 71% at sa 0.4% - ng 42.2% .
Ang kawalan ng positibong epekto ng mildronate sa permeability ng erythrocyte membranes ay ginagawang makatwirang isiping mabuti na pagsamahin ang mildronate sa isang reference na membrane stabilizer, ang antioxidant α-tocopherol.
Kapag nagmomodelo ng talamak na pagpalya ng puso (AHF) sa mga pusa sa pamamagitan ng stenosis ng circumflex branch ng kaliwang coronary artery, natagpuan na ang paunang pangangasiwa ng mildronate ay humadlang sa pag-unlad ng AHF, na pumipigil sa pagbaba ng contractility ng kaliwang ventricle, isang pagbawas. sa kalubhaan ng mga pagbabago sa end-diastolic pressure sa kaliwang ventricle, medyo pinabagal ang rate ng puso at nabawasan ang BP, na sa pangkalahatan ay nag-ambag sa pag-stabilize ng pangunahing mga parameter ng hemodynamic (Savchuk V.I. et al., 1991).
Ipinapakita rin ang mga katangian ng gamot bilang adaptogen sa nakakapanghina na pisikal na pagsusumikap. Kaya, ang pagpapakilala ng mildronate ay nadagdagan ang tagal ng pagtakbo ng mga daga sa isang gilingang pinepedalan ng 290 - 325% kumpara sa paunang antas. Ang naantalang epekto sa pisikal na pagganap, na dulot ng kursong pangangasiwa ng mildronate, ay tumagal ng hanggang 7 araw, at hanggang 4 na araw. ay pinananatili sa isang antas na malapit sa maximum (higit sa mga katulad na epekto ng L- at DL-carnitine (Portugalov S.N., Maslov I.V., 1991).
Dahil sa mga kakaibang mekanismo ng pagkilos ng mildronate bilang isang metabolitotropic cardioprotector at ang mataas na kahusayan nito sa mga eksperimentong pag-aaral, ang gamot ay malawakang ginagamit sa klinikal na kasanayan. Sa una, ang mildronate ay ginamit bilang isang paraan ng pagtaas ng tibay at pagpapabilis ng proseso ng pagbawi pagkatapos ng matinding pisikal na pagsusumikap. Ang pag-inom ng gamot ng mga atleta sa isang kampo ng pagsasanay (paggaod) ay sinamahan ng isang pagtaas sa pagtitiis at bilis ng mga proseso ng pagbawi na may makabuluhang halaga ng pisikal na aktibidad, na naitala ng isang pagtaas sa mga antas ng dugo ng NEFA, triglycerides, kabuuang lipid, isang pagbawas. sa lactate at urea kapwa sa pahinga at pagkatapos ng pagsasanay. Kasabay nito, ang antas ng kabuuang protina sa eksperimentong grupo ay tumaas habang ito ay bumaba sa control group (Voronina LN, 1991).
Ang pagkakaroon ng cardioprotective at anti-ischemic properties sa mildronate ay tinutukoy ang paggamit nito sa klinika sa paggamot ng mga pasyente na may coronary heart disease, na siyang paksa ng isang bilang ng mga gawa. Kaya, ang mildronate monotherapy sa mga pasyente na may exertional angina ay sinamahan ng isang binibigkas na antianginal effect, na nabuo sa mga araw na 5-7. at maximum ng 14 na araw. Nagkaroon ng pagbawas sa bilang at tagal ng mga pag-atake ng angina, pagbaba sa igsi ng paghinga, pagbaba sa pang-araw-araw na paggamit ng nitroglycerin, isang katamtamang hypotensive effect at isang ugali na tumaas ang rate ng puso sa pahinga. Ito ay humantong sa isang positibong dinamika ng mga tagapagpahiwatig ng spiroveloergometric, na, laban sa background ng isang karaniwang pagkarga, ay ipinakita sa pamamagitan ng pagbawas sa pagkonsumo ng oxygen at aktibidad ng contractile ng myocardium na may pagtaas sa huli sa isang antas ng pagkarga ng mas mataas na kapangyarihan, pati na rin. bilang isang pagbawas sa halaga ng oxygen sa trabaho ng kalamnan at ang index ng mga gastos sa enerhiya ng myocardial. Ang mga pagbabagong ito ay pinagsama sa isang pagbawas sa antas ng kawalan ng timbang sa oxygen sa panahon ng ehersisyo at isang pagtaas sa anaerobic threshold ng trabaho (Dudko V.A. et al., 1989; Sakharchuk I.I. et al., 1989).
Pagkatapos ng isang solong pag-iniksyon ng mildronate sa karamihan ng mga pasyente na may sakit na coronary artery, tumaas ang cardiac output dahil sa pagtaas ng dami ng stroke, habang ang tibok ng puso ay nanatiling halos hindi nagbabago. Sa panahon ng paggamot, ang shock at cardiac index ay bumaba sa mga subnormal na halaga, na kasabay ng pag-unlad ng antianginal na epekto ng gamot. Sa karamihan ng mga kaso, pagkatapos ng paggamot, ang isang pagtaas sa volumetric na daloy ng dugo ay napansin, na nauugnay sa mga katangian ng vasodilating ng mildronate (Olbinskaya L.I., Golokolenova G.M., 1990). Ang gamot ay nadagdagan ang pagpapaubaya sa pag-eehersisyo, nadagdagan ang dami ng trabahong ginawa, tibok ng puso, systolic na presyon ng dugo sa panahon ng ehersisyo, habang ang panghuling presyon ng dugo ay nanatiling hindi nagbabago (Savchuk V.I. et al., 1991).
Ang mga radiocardiographic na parameter sa mga pasyente na may talamak na coronary artery disease na kumplikado ng pagpalya ng puso ay nagpapahiwatig ng positibong epekto ng mildronate sa central at peripheral hemodynamics: tumaas ang mga indeks ng stroke at cardiac, nabawasan ang daloy ng dugo sa paligid, nabawasan ang OPS. Sa komposisyon ng gas ng arterial blood, mayroong isang ugali sa isang pagtaas sa pO 2 (na may paunang hypoxemia), isang pagbawas sa nilalaman ng tunay na bicarbonates sa kawalan ng mga tagapagpahiwatig ng dinamika ng pag-igting ng CO 2. Ang pagpapakilala ng kurso ng mildronate ay na-normalize ang metabolismo ng nitrogen, pati na rin ang mga aktibidad ng Ca 2+ - at Mg 2+ -ATPase. Ang isang binibigkas na epekto ng antioxidant ng gamot ay ipinakita sa pamamagitan ng pagbawas sa aktibidad ng LPO sa mga lamad ng erythrocyte (Grushko V.S., 1990; Sakharchuk I.I. et al., 1990). Ang Mildronate ay tumaas ang bilang ng mga erythrocytes sa dugo na may tumaas na pagtutol sa acid hemolysis, tila dahil sa isang pagtaas sa pool ng mga batang erythrocytes sa nagpapalipat-lipat na dugo, inalis ang ilan sa mga masamang epekto ng nitropreparations (Artyukh V.P. et al., 1991; Sakharchuk. I.I. et al., 1991).
Ang pangmatagalang paggamit ng mildronate ng mga pasyente na may CIHD ay nag-ambag sa isang pagbawas sa pag-igting ng glycolysis, na ipinahayag sa isang pagbawas sa aktibidad ng kabuuang LDH, na-activate ang mga proseso ng aerobic, habang pinahuhusay ang conjugation ng oksihenasyon at phosphorylation, na-optimize ang aktibidad ng enzymatic. ng lymphocyte dehydrogenases (Sakharchuk I.I. et al., 1990).
Kinumpirma ng follow-up na data ang mataas na kahusayan ng gamot bilang isang cardioprotector, na nagbawas sa saklaw ng paulit-ulit na myocardial infarction ng 9.2 beses kumpara sa mga pasyente na nakatanggap ng tradisyonal na pharmacotherapy (Sakharchuk II et al., 1990).
Ang appointment ng mildronate sa mga pasyente na may myocardial infarction sa panahon ng rehabilitasyon ng sanatorium laban sa background ng tradisyonal na therapy (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. et al., 1990) ay nagdulot ng makabuluhang pagbaba sa mga antas ng kolesterol sa dugo, kolesterol sa β-lipoproteins at ang index atherogenicity, isang pagtaas sa oxidized at pagbaba sa mga pinababang anyo ng nicotinamide coenzymes, isang bahagyang pagbaba sa pangunahin at pangalawang lipid peroxidation na mga produkto at isang pagtaas sa proteksyon ng antioxidant, na nauugnay sa positibong dinamika ng mga klinikal na pagpapakita. Ang mga positibong epekto na ito ay makabuluhang pinahusay ng kumbinasyon ng mildronate at α-tocopherol, ang pinagsamang pangangasiwa na humantong sa isang supersummation ng mga epekto batay sa pantulong na epekto ng mga gamot sa iba't ibang mga link ng pathogenesis. Ang pamamaraan ng pharmacotherapy na ito ay lubos na epektibo, na nag-normalize ng enerhiya at lipid metabolismo ng kalamnan ng puso, nagpapabuti ng trophism at binabawasan ang kalubhaan ng ischemic manifestations sa myocardium, na may kapaki-pakinabang na epekto sa mga proseso ng pagkakapilat. Sa klinika, ito ay ipinakita sa pamamagitan ng isang makabuluhang pagpapabuti sa pangkalahatang kondisyon ng mga pasyente, ang kanilang psycho-emosyonal na globo, sigla, isang pagbaba sa pang-araw-araw na pagkonsumo ng nitroglycerin, isang pagtaas sa pagpapaubaya sa ehersisyo, at isang positibong dinamika ng mga parameter ng ECG (Dark E.V., 1990). ; Dark E.V. et al., 1990).
Ang partikular na interes ay ang mga katangian ng mildronate bilang isang immunomodulator. Kaya, sa mga pasyente na may CIHD, pagkatapos ng kurso ng paggamot na may gamot, ang mga pangunahing tagapagpahiwatig ng cellular (kabuuang mga halaga ng T-system at ang ratio ng mga populasyon ng T-helper at T-suppressor) at humoral immunity (ang antas ng a-globulins, circulating complexes, titers ng antimyocardial antibodies) normalized (Dark E. V., 1990).
Sa mga nagdaang taon, lumitaw ang isang makabuluhang bilang ng mga publikasyon na nagpapatunay sa klinikal na bisa ng mildronate sa talamak na pagpalya ng puso (CHF) sa mga pasyente na may IHD, talamak na pagpalya ng puso sa mga pasyente sa unang bahagi ng post-infarction period, na may stable angina pectoris, atbp.
Ang isang moderno at promising trend sa paggamot ng CHF ay ang paggamit ng mga gamot na walang direktang inotropic effect, na may cytoprotective at direktang metabolic effect sa antas ng cell at nag-aambag sa isang pagtaas sa kahusayan ng myocardial work sa pamamagitan ng pag-optimize ng ATP synthesis sa mitochondria ng cardiomyocytes na may mas kaunting pagkonsumo ng oxygen.
Sa loob ng balangkas ng isang multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel, randomized na pag-aaral, ang clinical efficacy at kaligtasan ng mildronate ay pinag-aralan kumpara sa digoxin sa 120 mga pasyente na may functional class II heart failure laban sa background ng mga talamak na anyo ng coronary. sakit sa puso (Karpov R.S. et al., 2000; Scarda I. et al., 2001). Sa paghahambing sa placebo, laban sa background ng kurso ng paggamot na may mildronate (1 - 1.5 g / araw), ang pangkalahatang pagtatasa ng clinical efficacy ay tumataas (sa pamamagitan ng 42%), ang contractile na aktibidad ng kaliwang ventricle ay tumataas, ang pisikal na pagganap ay tumataas (isang pagtaas sa tagal ng pag-load ng 34% at ang dami ng gumanap na trabaho - sa pamamagitan ng 47%), sa 78% ng mga pasyente ang functional na klase ng pagpalya ng puso ay bumababa. Sa mga pasyente na may mababang halaga ng ejection fraction (EF) at minutong dami ng dugo (MBV), ang mildronate ay nagkaroon ng normalizing effect sa mga parameter na ito. Sa katangian, ang pagtaas ng pagpapaubaya sa ehersisyo ay sinusunod sa loob ng 2-4 na linggo pagkatapos ng pagtatapos ng kurso ng paggamot na may mildronate, na hindi sinusunod sa kaganapan ng paghinto ng digoxin therapy. Kabaligtaran sa digoxin, sa aplikasyon kung saan 29% ng mga pasyente sa tuktok ng ehersisyo ng bisikleta ay nakaranas ng isang pag-atake ng angina pectoris at mga pagbabago sa ischemic sa ST segment, sa mga pasyente na ginagamot sa mildronate, ang mga negatibong epekto na ito ay hindi napansin. Bilang karagdagan, sa hindi bababa sa 70% ng mga pasyente, ang bilang ng mga extrasystoles ay bumaba ng 50% o higit pa. Ang mga katulad na data ay nakuha sa mga espesyal na pag-aaral sa paggamit ng mildronate sa kumplikadong therapy ng pagpalya ng puso (II - IV functional class ayon sa pag-uuri ng NYHA), na nabuo bilang isang resulta ng coronary heart disease (Vizir V.A., 2001). Ang lahat ng mga pasyente (80) ay nakatanggap ng therapy na inirerekomenda ng European Society of Cardiology, kabilang ang enalapril (5-20 mg/araw), furosemide (120-880 mg/linggo), kardiket (60-120 mg/araw) at digoxin (0.25). - 0.5 mg / araw). Matapos ang pag-stabilize ng klinikal na kondisyon, kalahati ng mga pasyente ay idinagdag mildronate sa isang pang-araw-araw na dosis ng 500 mg pasalita sa karaniwang therapy, at ang paggamot sa parehong mga grupo ay ipinagpatuloy para sa isa pang 4 na linggo. Kasabay nito, natagpuan na ang mildronate ay nagpabuti ng mga resulta ng klasikal na therapy ng 10% ayon sa pamantayan para sa paglipat ng mga pasyente sa isang mas mababang functional na klase ayon sa NYHA (57.5% sa mildronate group kumpara sa 47.5% sa pangunahing therapy. grupo), at nag-ambag din sa isang makabuluhang pagbaba sa end-systolic volume (KSO). Ang epekto na ito ay sinamahan ng normalisasyon ng paunang nabawasan na nilalaman ng ATP sa mga erythrocytes at ang halaga ng adenyl nucleotides, na hindi naobserbahan sa mga pasyente ng control group. Nagkaroon ng pagtaas sa fraction ng ejection at distansya na nilakbay sa loob ng 6 na minuto na may pagbaba sa kalubhaan ng kakulangan sa ginhawa, na nasuri sa Borg scale.
Ayon kay Statsenko M.E. et al. (2005), batay sa isang pag-aaral ng 96 na mga pasyente na may myocardial infarction na kumplikado ng CHF, ang pagsasama ng mildronate sa regimen ng paggamot ay may positibong epekto sa functional na estado ng mga pasyente (pagtaas sa lakas ng isinagawang pagkarga, isang makabuluhang pagbaba sa ang bilang ng mga pag-atake ng anginal), isang bilang ng mga tagapagpahiwatig ng myocardial metabolism at ang functional na estado ng mga bato. Sa mga matatandang pasyente na may sakit na coronary artery (117 pasyente ng parehong kasarian) na kumuha ng mildronate sa loob ng 12 linggo, nagkaroon ng pagbaba sa antas ng mga produktong lipid peroxidation sa LDL ng 33% at pagtaas ng resistensya ng LDL sa oksihenasyon ng 26% . Kasabay nito, ang isang pagtaas sa konsentrasyon ng NO metabolites sa average na 1.4 beses ay naitala sa dugo ng mga pasyente, kahit na hindi nila ipinakita ang mga makabuluhang pagbabago sa profile ng lipid ng dugo (kabuuang kolesterol, TG, HDL, LDL) ( Shabalkin A.V. et al., 2006).
Ipinakita na sa mga pasyente na may coronary artery disease na kumplikado ng CHF I - III functional class ayon sa NYHA, na nakatanggap ng mildronate sa panahon ng pisikal na pagsasanay na isinagawa sa panahon ng nakatigil na yugto ng rehabilitasyon, ang gamot (sa oras na ang pasyente ay pinalabas mula sa ospital) makabuluhang pinataas ang bilis ng pagsusulit sa anim na minutong paglalakad. Ang isang makabuluhang mas mataas na bilis ng paglalakad ay nakamit sa mga sesyon ng pagsasanay, may posibilidad na madagdagan ang kanilang tagal at ang distansya na sakop sa panahong ito (Nedoshivin A.O. et al., 2001).
Ang paggamit ng mildronate sa mga pasyente na may stable angina (IHD: exertional angina I - III FC) laban sa background ng standard antianginal therapy (β-blockers, nitrates) ay humantong sa isang pagpapabuti sa parehong subjective at layunin na mga parameter. Ang pagbaba sa myocardial ischemia ay napansin ayon sa data ng single-photon emission computed tomography ng myocardium (SPECT) at bicycle ergometry (VEM), na nagpapahintulot sa mga mananaliksik (Sergienko I.V. et al., 2005) na pag-usapan ang tungkol sa anti-ischemic at anti-anginal na epekto ng gamot. Ang isang makabuluhang pagtaas sa myocardial perfusion, dahil sa paggamit ng mildronate, ay nabanggit lamang sa panahon ng isang stress test, i.e. Ang ischemia na dulot ng stress ay bumababa, habang ang mildronate ay hindi nakakaapekto sa mga stable perfusion defect.
Ang pagkilala sa positibong epekto ng mildronate sa myocardial perfusion ay tila napakahalaga (Sergienko I.V. et al., 2005). Naniniwala ang mga may-akda na dahil ang mildronate ay hindi nagpapataas ng myocardial na daloy ng dugo, ang epekto nito sa perfusion ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng pag-aakalang ang pagtaas sa produksyon ng ATP sa ilalim ng impluwensya ng mildronate ay humahantong sa isang pagtaas sa uptake ng 99m Tc-MIBI (methoxyisobutylisonitrile) ng cardiomyocytes (ayon sa pag-aaral ng perfusion defect area at ang lalim nito sa pamamaraang SPECT).
Ang malaking interes para sa pag-unawa sa clinical pharmacodynamics ng mildronate ay ang data sa paggamit ng gamot upang madagdagan ang pagiging epektibo ng paggamot ng myocardial infarction sa mga pasyente na may diabetes mellitus, na kung saan ay nakakumbinsi na ipinakita sa isang malaking grupo ng mga pasyente (Ushakov O.V., 2007) , gayundin sa mga nagkaroon ng ischemic stroke (Vinnichuk S. .M., 1991).
Upang maunawaan ang epekto ng mildronate bilang isang modulator ng ilang mga endogenous na mekanismo ng cardioprotection, isang pag-aaral ang ginawa ng mga molekular na mekanismo ng pagkilos nito sa antas ng unibersal na cell signaling cascades - adenylate cyclase at calcium mobilizing polyphosphoinositide (simbolo C 1 at C 2, ayon sa pagkakabanggit). Pinag-aralan namin (Frantsuzova S.B. et al., 2002) ang epekto ng mildronate sa mga reaksyon, kabilang ang platelet aggregation, ilang uri ng aktibidad ng immunocompetent cells, ang mobility ng polymorphonuclear leukocytes, ang aktibidad ng enzymatic cascade ng arachidonic acid oxidation at ang kasunod na paglabas. ng mga produkto mula sa mga cell, pati na rin ang contractile smooth muscle activity. Ang mga pamamaraang ito ay sapat na sumasalamin sa balanse ng mga aktibidad ng C 1 at C 2 (Kukhar VP et al., 1991).
Ang pag-aaral ng mildronate bilang isang potensyal na modulator ng mga rheological na katangian ng dugo ay nagpakita na kapag ang mga platelet ng daga ay pinasigla ng thrombin, ang mildronate ay nagpapakita ng isang bahagyang, bagaman nakadepende sa dosis, ngunit hindi gaanong epekto sa pagbabawal. Ang antas ng pagbawas sa rate ng pagsasama-sama ay praktikal na tumutugma sa data sa Ca 2+ channel blocker nifedipine (Nirop M. et al., 1988). Ito ay maaaring magpahiwatig ng pagkakakilanlan ng mga punto ng pagkilos ng mga gamot. Posible na ang epekto ng mildronate ay nauugnay sa epekto nito sa platelet Ca 2+ na mga channel, na kilala na may mahalagang papel sa pag-activate ng epekto ng thrombin sa mga selula.
Ang epekto ng mildronate sa ADP-induced rabbit platelet aggregation ay makabuluhang naiiba sa kaso ng thrombin-induced rat platelet aggregation. Ito ay katangian na sa isang sapat na mababang konsentrasyon ang gamot ay halos walang epekto. Kasabay nito, sa pinakamataas na konsentrasyon na nasubok (1x10 -4 mol/dm 3) ang mildronate ay may malakas na antagonistic na epekto. Ang isang pagbabago sa magaan na paghahatid ng isang suspensyon ng mga platelet, dahil sa kanilang pagsasama-sama sa ilalim ng impluwensya ng ADP, at isang pagbabago sa prosesong ito sa ilalim ng impluwensya ng mildronate ay naitatag. Kasabay ng pagbaba sa rate ng pagsasama-sama, binabawasan ng gamot ang laki ng paunang pagtalon sa liwanag na paghahatid na nauugnay sa pagbabago sa hugis ng mga selula.
Ito ay kilala na ang dihydropyridine Ca-channel blockers ay maaaring pigilan ang pagsasama-sama ng platelet na sanhi ng pag-activate ng α2-adrenergic receptors. Posible na kahit na sa kaso ng paggamit ng mildronate, nakikipag-ugnayan ito sa ilang mga target maliban sa Ca 2+ channel. Sa kabilang banda, posible na ang mildronate ay parehong blocker ng Ca +2 na pagpasok sa mga platelet at isang malakas na inhibitor ng iba pang mga link sa signal transduction chain, na nakikilala ito mula sa isang bilang ng mga "purong" Ca 2+ channel blocker bilang isang mas mabisang inhibitor ng functional na aktibidad. mga platelet.
Ang immunomodulatory activity ng mildronate ay pinag-aralan sa modelo ng rosette formation ng mouse T-lymphocytes na may ram erythrocytes. Ayon sa mga resulta na nakuha, ang mildronate ay may binibigkas na immunosuppressive effect. Ang maximum na epekto ay sinusunod sa isang konsentrasyon ng mildronate 1 x 10-6 mol / dm 3 (isang pagbawas sa bilang ng mga cell na bumubuo ng mga rosette ng 48% kumpara sa control); sa parehong oras, sa mga konsentrasyon ng 1 x 10-5 at 1 x 10-8 mol / dm 3 ang tagapagpahiwatig na ito ay nananatiling medyo mataas (42 at 35%, ayon sa pagkakabanggit).
Ang pagtaas sa aktibidad ng pagbabawal na may pagbaba sa konsentrasyon ng mildronate ay maaaring magpahiwatig ng pagiging kumplikado ng mga mekanismo na pinagbabatayan ng immunosuppressive na epekto ng gamot. Ang katotohanang ito ay nagpapahiwatig ng polytropic na epekto ng mildronate sa loob ng mga signal pathway ng cell, dahil sa iba't ibang mga konsentrasyon, ang pangunahing target ay maaaring magkakaiba, kabilang ang intracellular, mga elemento ng mga pathway na ito, na naiiba sa dami na nakakaapekto sa kahusayan ng paghahatid ng signal habang pinapanatili ang isang pangkalahatang direksyon ng husay. ng epekto.
Ang kakayahan ng mildronate na maimpluwensyahan ang basal na aktibidad ng mga sistema ng pagbibigay ng senyas ng mga leukocytes ay nasuri sa isang modelo ng chemokinesis ng mga cell na ito, at ang epekto ng gamot sa ilalim ng mga kondisyon ng panlabas na paghahatid ng signal sa pamamagitan ng C2 ay nasuri sa isang modelo ng chemotaxis na pinasigla ng fMLP - formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine. Ang mga resulta na nakuha ay nagpapahiwatig na ang mildronate ay may binibigkas na epekto sa pagbabawal sa parehong hindi pinasigla at pinasigla na kadaliang mapakilos ng polymorphonuclear leukocytes (PMNL). Sa kasong ito, ang maximum na epekto ay nakamit sa isang konsentrasyon ng gamot na 1 x 10 -7 mol / dm 3 (pagbaba ng chemokinesis at chemotaxis ng 79 at 53%, ayon sa pagkakabanggit).
Ang mga pag-aaral ng epekto ng mildronate sa pagpapalabas ng leukotriene (LT) C4 mula sa mga macrophage ng peritoneal exudate ng mga daga ay nagpakita na ang gamot lamang sa pinakamataas na nasubok na konsentrasyon (1x10 -5 mol / dm 3) ay binabawasan ang pagpapalabas ng LTC4 mula sa macrophage ng 38% (Talahanayan 8). Ang katotohanang ito, na tila napakahalaga, ay nagpapahiwatig ng pagsugpo ng LTC4 biosynthesis mula sa endogenous arachidonic acid sa pamamagitan ng mildronate, dahil mahirap ipalagay na ang naobserbahang pagbaba sa paglabas ng LTC4 ay dahil lamang sa pagbaba ng rate ng transportasyon nito sa pamamagitan ng lamad ng cell.
Kaya, ginawang posible ng pang-eksperimentong data na makilala ang isa pang punto ng pagkilos ng mildronate sa loob ng C2, ibig sabihin, ang pagpapalitan ng arachidonate kasama ang landas ng lipoxygenase.
Sa pangkalahatan, ang mga resulta ng mga pag-aaral na ito ay nagpapahiwatig na ang mildronate ay isang kinatawan ng isang pangkat ng mga pharmacological agent - mga inhibitor ng polyphosphoinositide cell signaling system na may binibigkas na polytropy ng pagkilos. Iminumungkahi nito na ang direktang metabolic effect ng mildronate, lalo na ang epekto nito sa metabolismo ng lipid, ay maaaring ipamagitan ng "pagsenyas" na pagkilos ng gamot, dahil ang kontrol ng lipid metabolismo ng mga cell signaling system ay isang pangkalahatang kinikilalang katotohanan.