?■ .: ...

1. Ang pag-unlad ng atherosclerosis at ang mga komplikasyon nito (CHD, acute myocardial infarction, cerebral stroke, remodeling ng puso at mga daluyan ng dugo, pagpalya ng puso, at, sa wakas, kamatayan) ay isang sunud-sunod na kadena ng mga kaganapan na pinagsama ng konsepto ng cardiovascular continuum (CVC). Ang isang bilang ng mga sakit at kadahilanan, tulad ng arterial hypertension, may kapansanan sa metabolismo ng lipid at carbohydrate, paninigarilyo, atbp. (ang tinatawag na "risk factor"), ay ang panimulang punto para sa SSC.

2. Ang impluwensya ng mga kadahilanan ng panganib sa pagbuo ng CSC ay maaaring isagawa sa pakikilahok ng iba't ibang mga mekanismo. Ang isa sa pinakamahalaga sa kanila ay ang endothelial dysfunction (ED). Ang ED ay tinukoy bilang ang pagkawala ng mga katangian ng hadlang ng endothelium, ang kakayahang i-regulate ang tono at kapal ng sisidlan, kontrolin ang mga proseso ng coagulation at fibrinolysis, at magkaroon ng immune at anti-inflammatory effect. Ang malalim na mekanismo ng ED ay nauugnay sa isang pagbawas sa synthesis at isang pagtaas sa pagkasira ng NO, isang unibersal na biological na tagapamagitan na humaharang sa mga epekto ng vasoconstrictor, proliferative at aggregation na pinukaw ng mga kadahilanan ng panganib. Ang hyperactivation ng renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa NO metabolism disorder at pag-unlad ng ED. Ang pagtaas sa synthesis ng angiotensin II sa ibabaw ng mga endothelial cells ay humahantong hindi lamang sa isang pagbawas sa pagpapahayag ng NO, kundi pati na rin sa isang acceleration ng paglaganap ng SMCs (ang pagbuo ng hypertrophy ng vascular wall - GSS at kaliwa. ventricle LVH), sa isang pagtaas sa adhesiveness at permeability ng daluyan at ang pagbuo ng microangiopathy, isang pagtaas sa nagpapasiklab na bahagi ng reaksyon ng vascular wall sa epekto ng mga kadahilanan ng panganib.

Ang pagkawala ng mga katangian ng endothelial barrier, nadagdagan ang pagkamatagusin ng dingding para sa mga lipoprotein na mayaman sa kolesterol at macrophage ay nagsisilbing batayan para sa pagbuo ng mga pagbabago sa atherosclerotic (lipid spot, guhitan, at pagkatapos ay mga plake) sa intima ng daluyan. Ang unti-unting pag-unlad ng isang talamak na proseso ng stenosing sa coronary artery basin at kasunod na myocardial hibernation sa kanilang sarili ay unti-unting humahantong sa remodeling ng puso. Ito ay pinadali din ng enerhiya-intensive at hemodynamically (sa pamamagitan ng pagtaas sa kabuuang peripheral vascular resistance) na nauugnay sa isa't isa ng GSS at LVH.

Ang isang makabuluhang acceleration sa pagbuo ng SSC ay nangyayari kapag ang destabilization at pagkalagot ng isang atherosclerotic plaque at ang pagbuo ng isang thrombus sa lugar ng pagkalagot. Ang clinical expression ng sitwasyong ito ay acute coronary syndrome (ACS) at AMI. (o stroke na may kaugnayan sa utak). Ang pangunahing sanhi ng destabilization ng plaka at ang pagbuo ng ACS ay ED: ang pagbuo ng pamamaga sa ibabaw nito, isang pagtaas sa pagkamatagusin ng endothelium para sa mga macrophage at mga selula ng dugo, at isang pagtaas sa coagulating at pagpapahina ng mga fibrinolytic na katangian ng dugo.

Ang pagbabawas ng mga kahihinatnan ng isang aksidente sa vascular (AMI, stroke) at pagbabawas ng pagkamatay ng mga cardiomyocytes (CMC) ay ang pangunahing layunin ng susunod na yugto ng SSC. Ang pagkamit ng layuning ito ay naging posible sa pagdating ng mga medikal at surgical na pamamaraan para sa pag-aalis (pag-iwas) sa stenosis. Ang pinaka-epektibo at abot-kayang sa kanila ay angioplasty na may stenting ng mga target na sisidlan. Gayunpaman, ang mekanikal na epekto sa daluyan at ang pag-aalis ng stenosis, lalo na sa mga kondisyon ng ED, pagkatapos ng ilang oras ay madalas na naghihikayat sa pag-unlad ng restenosis, na maaaring mag-ambag sa kakayahang umangkop ng isang mas malaking bilang ng mga CMC at magpapalubha sa kurso ng pinagbabatayan. sakit. Ang parehong naaangkop sa mga reconstructive na operasyon sa mga sisidlan ng puso (utak, atbp.).

Sa susunod na yugto ng CVD - sa post-infarction heart remodeling, ang kakulangan ng proteksiyon na papel ng vascular endothelium ay humahantong sa mabilis na pag-unlad ng clinically makabuluhang pagpalya ng puso at, nang walang naaangkop na paggamot, hanggang sa kamatayan. Ang mga proliferative na proseso sa myocardium na may pamamayani ng fibrosis, ang kawalan ng reserba para sa dilatation ng microvascular bed bilang isang resulta, isang pagbawas sa myocardial contractility, lalo na sa panahon ng ehersisyo, ay isang direktang resulta ng ED. Ang isang pagpapakita ng ED sa periphery sa mga pasyente na may CHF ay isang paglabag sa microcirculation sa mga striated na kalamnan at ang nauugnay na pagbaba sa tolerance ng ehersisyo, isang pagkahilig sa edema, at ang pagbuo ng cachexia.

Ang pangunahing papel ng ED sa pagbuo ng CSC ay dahil sa ang katunayan na ang 90% ng mga bahagi ng RAAS ay matatagpuan sa mga tisyu: sa puso, bato, adrenal glandula, ngunit higit sa lahat sa ibabaw ng mga vascular endothelial cells. Samakatuwid, ang hyperactivation ng RAAS ay nakakaapekto sa vascular endothelium higit sa lahat at mabilis. Ang kaalaman sa mga mekanismo at puwersang nagtutulak sa likod ng pagbuo ng CVD ay nagbibigay sa amin ng pag-unawa na ang pinakamahusay na paraan ng pag-iwas at paggamot sa mga sakit ng CVD ay, bukod sa iba pa, mga hakbang upang maalis ang ED. Dahil ang hyperactivation sa tissue (endothelial) RAAS ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagbuo ng ED, ang mga ACE inhibitor ay ang pinaka-epektibong gamot. pagkakaroon ng pinakamataas na pagkakaugnay para sa mga bahagi ng tissue ng RAAS. Ang piniling gamot sa iba pang mga ACE inhibitor ay quinapril (Accupro), isang gamot na may pinakamahusay na mga tagapagpahiwatig ng aktibidad ng pagharang ng tissue RAAS.

… "ang kalusugan ng isang tao ay tinutukoy ng kalusugan ng kanyang mga daluyan ng dugo."

Ang endothelium ay isang solong-layer na layer ng mga dalubhasang selula ng mesenchymal na pinanggalingan, lining sa dugo, lymphatic vessels at cavities ng puso.

Endothelial cells na naglinya sa mga daluyan ng dugo may kahanga-hangang kakayahan baguhin ang kanilang numero at lokasyon alinsunod sa mga lokal na pangangailangan. Halos lahat ng mga tisyu ay nangangailangan ng suplay ng dugo, at ito naman ay nakasalalay sa mga endothelial cells. Ang mga cell na ito ay lumikha ng isang nababaluktot, madaling ibagay na sistema ng suporta sa buhay na may mga sanga sa buong katawan. Kung wala ang kakayahang ito ng mga endothelial cells na palawakin at ayusin ang network ng daluyan ng dugo, ang paglaki ng tissue at mga proseso ng pagpapagaling ay hindi magiging posible.

Ang mga endothelial cell ay nakalinya sa buong sistema ng vascular - mula sa puso hanggang sa pinakamaliit na mga capillary - at kinokontrol ang paglipat ng mga sangkap mula sa mga tisyu patungo sa dugo at likod. Bukod dito, ipinakita ng mga pag-aaral ng embryonic na ang mga arterya at ugat mismo ay nabubuo mula sa mga simpleng maliliit na sisidlan na ganap na ginawa ng mga endothelial cell at basement membrane: ang connective tissue at makinis na kalamnan kung saan kinakailangan ay idinagdag sa ibang pagkakataon ng mga signal mula sa mga endothelial cells.

Sa pamilyar na anyo ng kamalayan ng tao Ang endothelium ay isang organ na tumitimbang ng 1.5-1.8 kg (maihahambing sa bigat ng, halimbawa, ng atay) o isang tuluy-tuloy na monolayer ng mga endothelial cells na 7 km ang haba, o sumasakop sa lugar ng isang football field o anim na tennis court. Kung wala ang mga spatial na pagkakatulad na ito, mahirap isipin na ang isang manipis na semi-permeable na lamad na naghihiwalay sa daloy ng dugo mula sa malalim na mga istruktura ng daluyan ay patuloy na gumagawa ng isang malaking halaga ng pinakamahalagang biologically active substances, kaya ang pagiging isang higanteng paracrine organ na ipinamamahagi. sa buong teritoryo ng katawan ng tao.

Histology . Sa mga terminong morphological, ang endothelium ay kahawig ng isang solong-layer na squamous epithelium at, sa isang kalmadong estado, ay lumilitaw bilang isang layer na binubuo ng mga indibidwal na selula. Sa kanilang anyo, ang mga endothelial cell ay mukhang napakanipis na mga plato na may hindi regular na hugis at iba't ibang haba. Kasama ng mga pinahabang cell na hugis spindle, madalas na makikita ng isa ang mga cell na may bilugan na dulo. Ang isang hugis-itlog na nucleus ay matatagpuan sa gitnang bahagi ng endothelial cell. Karaniwan, karamihan sa mga cell ay may isang nucleus. Bilang karagdagan, may mga cell na walang nucleus. Nabulok ito sa protoplasm sa parehong paraan tulad ng nangyayari sa mga erythrocytes. Ang mga non-nuclear cell na ito ay walang alinlangan na kumakatawan sa namamatay na mga cell na nakumpleto ang kanilang ikot ng buhay. Sa protoplasm ng mga endothelial cells, makikita ng isa ang lahat ng mga tipikal na inklusyon (ang Golgi apparatus, chondriosome, maliit na butil ng lipoids, minsan butil ng pigment, atbp.). Sa sandali ng pag-urong, madalas na lumilitaw ang mga manipis na fibril sa protoplasm ng mga cell, na nabuo sa exoplasmic layer at napaka nakapagpapaalaala sa myofibrils ng makinis na mga selula ng kalamnan. Ang koneksyon ng mga endothelial cells sa isa't isa at ang pagbuo ng isang layer ng mga ito ay nagsilbing batayan para sa paghahambing ng vascular endothelium sa tunay na epithelium, na, gayunpaman, ay hindi tama. Ang epithelioid arrangement ng mga endothelial cells ay pinapanatili lamang sa ilalim ng normal na kondisyon; sa ilalim ng iba't ibang stimuli, ang mga cell ay mabilis na nagbabago ng kanilang karakter at kumukuha ng hitsura ng mga cell na halos ganap na hindi makilala mula sa mga fibroblast. Sa estadong epithelioid nito, ang mga katawan ng mga endothelial cells ay syncytially na konektado sa pamamagitan ng mga maiikling proseso, na kadalasang nakikita sa basal na bahagi ng mga selula. Sa libreng ibabaw, malamang na mayroon silang isang manipis na layer ng exoplasm, na bumubuo ng mga integumentary plate. Ipinapalagay ng maraming pag-aaral na ang isang espesyal na sangkap ng pagsemento ay itinago sa pagitan ng mga endothelial cells, na pinagdikit ang mga selula. Sa mga nagdaang taon, ang mga kagiliw-giliw na data ay nakuha na nagpapahintulot sa amin na ipalagay na ang liwanag na pagkamatagusin ng endothelial wall ng mga maliliit na sisidlan ay tiyak na nakasalalay sa mga katangian ng sangkap na ito. Ang ganitong mga indikasyon ay napakahalaga, ngunit kailangan nila ng karagdagang kumpirmasyon. Ang pag-aaral sa kapalaran at pagbabago ng nasasabik na endothelium, maaari itong tapusin na ang mga endothelial cells sa iba't ibang mga sisidlan ay nasa iba't ibang yugto ng pagkita ng kaibhan. Kaya, ang endothelium ng mga capillary ng sinus ng mga hematopoietic na organo ay direktang konektado sa nakapaligid na reticular tissue at, sa kakayahang higit pang mga pagbabagong-anyo, ay hindi kapansin-pansing naiiba sa mga selula ng huli na ito, sa madaling salita, ang inilarawan na endothelium ay maliit na naiiba. at may ilang potensyal. Ang endothelium ng mga malalaking sisidlan, sa lahat ng posibilidad, ay binubuo na ng mas mataas na dalubhasang mga selula na nawalan ng kakayahang sumailalim sa anumang mga pagbabagong-anyo, at samakatuwid ay maihahambing ito sa mga connective tissue fibrocytes.

Ang endothelium ay hindi isang passive na hadlang sa pagitan ng dugo at mga tisyu, ngunit isang aktibong organ na ang dysfunction ay isang mahalagang bahagi ng pathogenesis ng halos lahat ng cardiovascular disease, kabilang ang atherosclerosis, hypertension, coronary heart disease, talamak na pagpalya ng puso, at kasangkot din sa pamamaga. mga reaksyon, mga proseso ng autoimmune, diabetes, trombosis, sepsis, paglaki ng mga malignant na tumor, atbp.

Pangunahing pag-andar ng vascular endothelium:
pagpapalabas ng mga vasoactive agent: nitric oxide (NO), endothelin, angiotensin I-AI (at posibleng angiotensin II-AII, prostacyclin, thromboxane
sagabal ng coagulation (blood clotting) at paglahok sa fibrinolysis- thromboresistant na ibabaw ng endothelium (ang parehong singil ng ibabaw ng endothelium at mga platelet ay pumipigil sa "pagdidikit" - pagdirikit - ng mga platelet sa pader ng daluyan; pinipigilan din ang coagulation, ang pagbuo ng prostacyclin, NO (natural na antiplatelet agent) at ang pagbuo ng t-PA (tissue plasminogen activator); hindi gaanong mahalaga ang pagpapahayag sa ibabaw ng endothelial cells thrombomodulin - isang protina na may kakayahang magbigkis ng thrombin at heparin-like glycosaminoglycans
mga function ng immune- pagtatanghal ng mga antigen sa mga immunocompetent na mga selula; pagtatago ng interleukin-I (stimulator ng T-lymphocytes)
aktibidad ng enzymatic- expression sa ibabaw ng endothelial cells ng angiotensin-converting enzyme - ACE (conversion ng AI sa AII)
kasangkot sa regulasyon ng makinis na paglaki ng selula ng kalamnan sa pamamagitan ng pagtatago ng endothelial growth factor at heparin-like growth inhibitors
proteksyon ng makinis na mga selula ng kalamnan mula sa mga epekto ng vasoconstrictor

Endocrine aktibidad ng endothelium depende sa functional state nito, na higit na tinutukoy ng papasok na impormasyon na nakikita nito. Ang endothelium ay may maraming mga receptor para sa iba't ibang mga biologically active substance, nakikita din nito ang presyon at dami ng gumagalaw na dugo - ang tinatawag na shear stress, na nagpapasigla sa synthesis ng anticoagulants at vasodilators. Samakatuwid, mas malaki ang presyon at bilis ng paggalaw ng dugo (mga arterya), mas madalas ang mga namuong dugo.

Ang aktibidad ng pagtatago ng endothelium ay nagpapasigla:
pagbabago sa bilis ng daloy ng dugo tulad ng pagtaas ng presyon ng dugo
pagtatago ng neurohormones- catecholamines, vasopressin, acetylcholine, bradykinin, adenosine, histamine, atbp.
mga kadahilanan na inilabas mula sa mga platelet kapag sila ay naisaaktibo- serotonin, ADP, thrombin

Ang sensitivity ng mga endotheliocytes sa bilis ng daloy ng dugo, na ipinahayag sa kanilang paglabas ng isang salik na nagpapahinga sa mga makinis na kalamnan ng vascular, na humahantong sa isang pagtaas sa lumen ng mga arterya, ay natagpuan sa lahat ng pinag-aralan na mga pangunahing arteries ng mammalian, kabilang ang mga tao. Ang relaxation factor na itinago ng endothelium bilang tugon sa isang mekanikal na stimulus ay isang napakalabile na sangkap na hindi pangunahing naiiba sa mga katangian nito mula sa tagapamagitan ng mga reaksyon ng dilator na umaasa sa endothelium na dulot ng mga pharmacological substance. Ang huling posisyon ay nagsasaad ng "kemikal" na katangian ng paghahatid ng signal mula sa mga endothelial cells patungo sa makinis na mga pormasyon ng kalamnan ng mga sisidlan sa panahon ng reaksyon ng dilator ng mga arterya bilang tugon sa pagtaas ng daloy ng dugo. Kaya, ang mga arterya ay patuloy na nag-aayos ng kanilang lumen ayon sa bilis ng daloy ng dugo sa pamamagitan ng mga ito, na nagsisiguro sa pagpapapanatag ng presyon sa mga arterya sa physiological na hanay ng mga pagbabago sa mga halaga ng daloy ng dugo. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay may malaking kahalagahan sa pag-unlad ng nagtatrabaho hyperemia ng mga organo at tisyu, kapag mayroong isang makabuluhang pagtaas sa daloy ng dugo; na may pagtaas sa lagkit ng dugo, na nagiging sanhi ng pagtaas ng paglaban sa daloy ng dugo sa vasculature. Sa mga sitwasyong ito, ang mekanismo ng endothelial vasodilation ay maaaring magbayad para sa isang labis na pagtaas ng resistensya sa daloy ng dugo, na humahantong sa pagbaba sa suplay ng dugo ng tissue, pagtaas ng pagkarga sa puso, at pagbaba sa cardiac output. Iminumungkahi na ang pinsala sa mechanosensitivity ng mga vascular endotheliocytes ay maaaring isa sa mga etiological (pathogenetic) na mga kadahilanan sa pagbuo ng obliterating endoarteritis at hypertension.

endothelial dysfunction, na nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga nakakapinsalang ahente (mekanikal, nakakahawa, metabolic, immune complex, atbp.), Malinaw na nagbabago sa direksyon ng aktibidad ng endocrine nito sa kabaligtaran: nabuo ang mga vasoconstrictor, coagulants.

Mga biologically active substance na ginawa ng endothelium, pangunahing kumikilos paracrine (sa mga kalapit na selula) at autocrine-paracrine (sa endothelium), ngunit ang vascular wall ay isang dynamic na istraktura. Ang endothelium nito ay patuloy na na-update, ang mga hindi na ginagamit na mga fragment, kasama ang mga biologically active substance, ay pumapasok sa daluyan ng dugo, kumalat sa buong katawan at maaaring makaapekto sa systemic na daloy ng dugo. Ang aktibidad ng endothelium ay maaaring hatulan ng nilalaman ng mga biologically active substance nito sa dugo.

Ang mga sangkap na na-synthesize ng endotheliocytes ay maaaring nahahati sa mga sumusunod na grupo:
mga kadahilanan na kumokontrol sa tono ng makinis na kalamnan ng vascular:
- mga constrictor- endothelin, angiotensin II, thromboxane A2
- mga dilator- nitric oxide, prostacyclin, endothelial depolarization factor
mga kadahilanan ng hemostasis:
- antithrombogenic- nitric oxide, tissue plasminogen activator, prostacyclin
- prothrombogenic- platelet growth factor, plasminogen activator inhibitor, von Willebrand factor, angiotensin IV, endothelin-1
mga kadahilanan na nakakaapekto sa paglaki at paglaganap ng cell:
- mga pampasigla- endothelin-1, angiotensin II
- mga inhibitor- prostacyclin
mga kadahilanan na nakakaapekto sa pamamaga- tumor necrosis factor, superoxide radical

Karaniwan, bilang tugon sa pagpapasigla, ang endothelium ay tumutugon sa pamamagitan ng pagtaas ng synthesis ng mga sangkap na nagdudulot ng pagpapahinga ng makinis na mga selula ng kalamnan ng vascular wall, pangunahin ang nitric oxide.

!!! ang pangunahing vasodilator na pumipigil sa tonic contraction ng mga vessel ng neuronal, endocrine o lokal na pinagmulan ay HINDI

Mekanismo ng pagkilos ng NO . Ang NO ay ang pangunahing stimulator ng pagbuo ng cGMP. Sa pamamagitan ng pagtaas ng halaga ng cGMP, binabawasan nito ang nilalaman ng calcium sa mga platelet at makinis na kalamnan. Ang mga ion ng kaltsyum ay ipinag-uutos na kalahok sa lahat ng mga yugto ng hemostasis at pag-urong ng kalamnan. Ang cGMP, sa pamamagitan ng pag-activate ng cGMP-dependent proteinase, ay lumilikha ng mga kondisyon para sa pagbubukas ng maraming potassium at calcium channels. Ang mga protina ay gumaganap ng isang partikular na mahalagang papel - K-Ca-channel. Ang pagbubukas ng mga channel na ito para sa potassium ay humahantong sa pagpapahinga ng makinis na mga kalamnan dahil sa paglabas ng potasa at kaltsyum mula sa mga kalamnan sa panahon ng repolarization (pagpapahina ng biocurrent ng pagkilos). Ang pag-activate ng mga channel ng K-Ca, na ang density sa mga lamad ay napakataas, ay ang pangunahing mekanismo ng pagkilos ng nitric oxide. Samakatuwid, ang netong epekto ng NO ay antiaggregatory, anticoagulant at vasodilatory. Pinipigilan din ng NO ang paglaki at paglipat ng mga makinis na kalamnan ng vascular, pinipigilan ang paggawa ng mga molekula ng malagkit, at pinipigilan ang pagbuo ng spasm sa mga sisidlan. Ang nitric oxide ay gumaganap bilang isang neurotransmitter, isang tagasalin ng mga nerve impulses, nakikilahok sa mga mekanismo ng memorya, at nagbibigay ng bactericidal effect. Ang pangunahing stimulator ng aktibidad ng nitric oxide ay shear stress. Ang pagbuo ng NO ay tumataas din sa ilalim ng impluwensya ng acetylcholine, kinins, serotonin, catecholamines, atbp. Sa buo na endothelium, maraming vasodilators (histamine, bradykinin, acetylcholine, atbp.) Ang may vasodilating effect sa pamamagitan ng nitric oxide. Lalo na malakas na WALANG nagpapalawak ng mga cerebral vessel. Kung ang mga function ng endothelium ay may kapansanan, ang acetylcholine ay nagiging sanhi ng alinman sa isang mahina o pervert na reaksyon. Samakatuwid, ang reaksyon ng mga sisidlan sa acetylcholine ay isang tagapagpahiwatig ng estado ng vascular endothelium at ginagamit bilang isang pagsubok ng estado ng pagganap nito. Ang nitric oxide ay madaling na-oxidize, nagiging peroxynitrate - ONOO-. Ang napakaaktibong oxidative radical na ito, na nagtataguyod ng oksihenasyon ng mga low-density na lipid, ay may mga cytotoxic at immunogenic effect, nakakasira ng DNA, nagiging sanhi ng mutation, pinipigilan ang mga function ng enzyme, at maaaring sirain ang mga lamad ng cell. Ang peroxynitrate ay nabuo sa panahon ng stress, lipid metabolism disorder, at matinding pinsala. Mataas na dosis ng ONOO- mapahusay ang mga nakakapinsalang epekto ng mga produktong free radical oxidation. Ang pagbaba sa antas ng nitric oxide ay nagaganap sa ilalim ng impluwensya ng glucocorticoids, na pumipigil sa aktibidad ng nitric oxide synthase. Ang Angiotensin II ay ang pangunahing antagonist ng NO, na nagtataguyod ng conversion ng nitric oxide sa peroxynitrate. Dahil dito, ang estado ng endothelium ay nagtatatag ng ratio sa pagitan ng nitric oxide (antiplatelet agent, anticoagulant, vasodilator) at peroxynitrate, na nagpapataas ng antas ng oxidative stress, na humahantong sa malubhang kahihinatnan.

Sa kasalukuyan, ang endothelial dysfunction ay nauunawaan bilang- isang kawalan ng balanse sa pagitan ng mga tagapamagitan na karaniwang tinitiyak ang pinakamainam na kurso ng lahat ng mga prosesong umaasa sa endothelium.

Ang functional rearrangement ng endothelium sa ilalim ng impluwensya ng mga pathological na kadahilanan ay dumadaan sa maraming yugto:
ang unang yugto - nadagdagan ang sintetikong aktibidad ng mga endothelial cells
ang pangalawang yugto ay isang paglabag sa balanseng pagtatago ng mga kadahilanan na kumokontrol sa tono ng vascular, sistema ng hemostasis, at mga proseso ng intercellular na pakikipag-ugnayan; sa yugtong ito, ang natural na pag-andar ng hadlang ng endothelium ay nagambala, at ang pagkamatagusin nito sa iba't ibang bahagi ng plasma ay tumataas.
ang ikatlong yugto ay ang pag-ubos ng endothelium, na sinamahan ng cell death at mabagal na proseso ng endothelial regeneration.

Hangga't ang endothelium ay buo, hindi nasira, ito ay synthesizes pangunahin anticoagulant kadahilanan, na kung saan ay din vasodilators. Ang mga biologically active substance na ito ay pumipigil sa paglaki ng makinis na mga kalamnan - ang mga dingding ng daluyan ay hindi lumapot, ang diameter nito ay hindi nagbabago. Bilang karagdagan, ang endothelium ay sumisipsip ng maraming anticoagulants mula sa plasma ng dugo. Ang kumbinasyon ng mga anticoagulants at vasodilator sa endothelium sa ilalim ng mga kondisyon ng physiological ay ang batayan para sa sapat na daloy ng dugo, lalo na sa mga microcirculation vessel.

Pinsala sa vascular endothelium at ang pagkakalantad ng mga subendothelial layer ay nagti-trigger ng pagsasama-sama at mga reaksyon ng coagulation na pumipigil sa pagkawala ng dugo, nagiging sanhi ng spasm ng daluyan, na maaaring maging napakalakas at hindi naaalis sa pamamagitan ng denervation ng daluyan. Pinipigilan ang pagbuo ng mga ahente ng antiplatelet. Sa isang panandaliang pagkilos ng mga nakakapinsalang ahente, ang endothelium ay patuloy na gumaganap ng isang proteksiyon na function, na pumipigil sa pagkawala ng dugo. Ngunit sa matagal na pinsala sa endothelium, ayon sa maraming mga mananaliksik, ang endothelium ay nagsisimulang maglaro ng isang mahalagang papel sa pathogenesis ng isang bilang ng mga systemic pathologies (atherosclerosis, hypertension, stroke, atake sa puso, pulmonary hypertension, pagpalya ng puso, dilated cardiomyopathy, labis na katabaan. , hyperlipidemia, diabetes mellitus, hyperhomocysteinemia, atbp.). ). Ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pakikilahok ng endothelium sa pag-activate ng renin-angiotensin at sympathetic system, ang paglipat ng aktibidad ng endothelial sa synthesis ng mga oxidant, vasoconstrictors, aggregants at thrombogenic na mga kadahilanan, pati na rin ang pagbawas sa pag-deactivate ng endothelial biologically aktibong sangkap dahil sa pinsala sa endothelium ng ilang mga vascular area (sa partikular, sa mga baga) . Ito ay pinadali ng mga nababagong kadahilanan ng panganib para sa mga sakit sa cardiovascular tulad ng paninigarilyo, hypokinesia, pag-load ng asin, iba't ibang mga pagkalasing, mga karamdaman sa karbohidrat, lipid, metabolismo ng protina, impeksyon, atbp.

Ang mga doktor, bilang panuntunan, ay nahaharap sa mga pasyente kung saan ang mga kahihinatnan ng endothelial dysfunction ay naging mga sintomas ng cardiovascular disease. Ang rational therapy ay dapat na naglalayong alisin ang mga sintomas na ito (ang mga klinikal na pagpapakita ng endothelial dysfunction ay maaaring vasospasm at trombosis). Ang paggamot sa endothelial dysfunction ay naglalayong ibalik ang dilatory vascular response.

Ang mga gamot na may potensyal na makaapekto sa endothelial function ay maaaring nahahati sa apat na pangunahing kategorya:
pagpapalit ng natural na projective endothelial substance- matatag na analogues ng PGI2, nitrovasodilators, r-tPA
mga inhibitor o antagonist ng endothelial constrictor factor- angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, TxA2 synthetase inhibitors at TxP2 receptor antagonists
mga sangkap na cytoprotective: free radical scavengers superoxide dismutase at probucol, isang lazaroid inhibitor ng libreng radical production
mga gamot na nagpapababa ng lipid

Kamakailang na-install ang mahalagang papel ng magnesiyo sa pagbuo ng endothelial dysfunction. Ipinakita iyon Ang pangangasiwa ng mga paghahanda ng magnesium ay maaaring makabuluhang mapabuti (halos 3.5 beses na higit pa kaysa sa placebo) endothelium-dependent dilatation ng brachial artery pagkatapos ng 6 na buwan. Kasabay nito, ang isang direktang linear na ugnayan ay ipinahayag din - ang kaugnayan sa pagitan ng antas ng endothelium-dependent vasodilation at ang konsentrasyon ng intracellular magnesium. Ang isa sa mga posibleng mekanismo na nagpapaliwanag ng kapaki-pakinabang na epekto ng magnesium sa endothelial function ay maaaring ang antiatherogenic na potensyal nito.

Sa kasalukuyan, lumalaki ang interes sa papel ng endothelial function sa pathogenesis ng mga sakit sa cardiovascular.

Ang endothelium ay isang monolayer ng mga endotheliocytes na nagsisilbing transport barrier sa pagitan ng dugo at ng vascular wall, tumutugon sa mekanikal na pagkilos ng daloy ng dugo at tensyon ng vascular wall, at sensitibo sa iba't ibang neurohumoral agent. Ang endothelium ay patuloy na gumagawa ng isang malaking halaga ng pinakamahalagang biologically active substances. Mahalaga, ito ay isang higanteng paracrine organ sa katawan ng tao. Ang pangunahing papel nito ay tinutukoy ng pagpapanatili ng cardiovascular homeostasis sa pamamagitan ng pag-regulate ng estado ng balanse ng mga pinakamahalagang proseso:

a) vascular tone (vasodilation/vasoconstriction);

b) hemovascular hemostasis (paggawa ng procoagulant/anticoagulant mediators);

c) paglaganap ng cell (pag-activate / pagsugpo sa mga kadahilanan ng paglago);

d) lokal na pamamaga (produksyon ng mga pro- at anti-inflammatory factor) (Talahanayan 1).

Kabilang sa kasaganaan ng mga biologically active substance na ginawa ng endothelium, ang pinakamahalaga ay nitric oxide - NO. Ang nitric oxide ay isang malakas na vasodilator, bilang karagdagan, ito ay isang tagapamagitan sa paggawa ng iba pang mga biologically active substance sa endothelium; panandaliang ahente, ang mga epekto nito ay makikita lamang sa lokal. Ang nitric oxide ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa cardiovascular hemostasis hindi lamang dahil sa regulasyon ng tono ng vascular, kundi pati na rin sa pamamagitan ng pagpigil sa pagdirikit at pagsasama-sama ng mga nagpapalipat-lipat na platelet, na pumipigil sa paglaganap ng mga vascular smooth na selula ng kalamnan, iba't ibang oxidative at migratory na proseso ng atherogenesis.

Talahanayan 1

Mga function at mediator ng endothelium

	Endothelial mediators
Vasoregulatory (secretion ng vasoactive mediators)	Vasodilators (NO, prostacyclin, bradykinin) Vasoconstrictors (endothelin-1, thromboxane A2, angiotensin II, endoperoxides)
Pakikilahok sa hemostasis (secretion ng coagulation factor at fibrinolysis)	Procoagulants (thrombin, plasminogen activator inhibitor) Anticoagulants (NO, prostacyclin, thrombomodulin, tissue plasminogen activator)
Regulasyon ng paglaganap	pagtatago ng endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, fibroblast growth factor) Ang pagtatago ng mga inhibitor ng paglago na tulad ng heparin, NO
Regulasyon ng pamamaga	Ang pagtatago ng mga kadahilanan ng pagdirikit, mga selectins Produksyon ng mga radikal na superoxide
Enzymatic na aktibidad	Ang pagtatago ng protina kinase C, isang angiotensin-converting enzyme

Sa kasalukuyan, ang endothelial dysfunction ay tinukoy bilang isang kawalan ng timbang ng magkasalungat na mga tagapamagitan, ang paglitaw ng "vicious circles" na nakakagambala sa cardiovascular homeostasis. Ang lahat ng pangunahing kadahilanan ng panganib sa cardiovascular ay nauugnay sa endothelial dysfunction: paninigarilyo, hypercholesterolemia, hypertension, at diabetes mellitus. Ang mga kaguluhan sa pag-andar ng endothelium, tila, ay sumasakop sa isa sa mga unang lugar sa pag-unlad ng maraming mga sakit sa cardiovascular - hypertension, coronary artery disease, talamak na pagkabigo sa puso, talamak na pagkabigo sa bato. Ang endothelial dysfunction ay ang pinakamaagang yugto sa pag-unlad ng atherosclerosis. Maraming mga prospective na pag-aaral ang nagpakita ng kaugnayan sa pagitan ng endothelial dysfunction at ang pag-unlad ng adverse cardiovascular complications sa mga pasyente na may coronary artery disease, hypertension, at peripheral atherosclerosis. Iyon ang dahilan kung bakit ang konsepto ng endothelium bilang isang target na organ para sa pag-iwas at paggamot ng mga sakit sa cardiovascular ay nabuo na ngayon.

Sa mga pasyente na may hypertension, ang endothelial dysfunction ay pangunahing ipinapakita sa pamamagitan ng kapansanan sa endothelium-dependent vasodilation (EDVD) sa mga arterya ng iba't ibang rehiyon, kabilang ang balat, kalamnan, bato at coronary arteries, at microvasculature. Ang mekanismo ng pagbuo ng endothelial dysfunction sa AH ay hemodynamic at oxidative stress, na pumipinsala sa mga endotheliocytes at sumisira sa sistema ng nitric oxide.

Diagnosis ng endothelial dysfunction

Ang mga pamamaraan para sa pag-aaral ng function ng endothelium ng peripheral arteries ay batay sa pagtatasa ng kakayahan ng endothelium na gumawa ng NO bilang tugon sa pharmacological (acetylcholine, methacholine, bradykinin, histamine) o pisikal (mga pagbabago sa daloy ng dugo) stimuli, direktang pagpapasiya ng antas ng NO at iba pang mga tagapamagitan na umaasa sa NO, pati na rin sa pagtatasa ng "kapalit" na mga tagapagpahiwatig ng endothelial function. Ang mga sumusunod na pamamaraan ay ginagamit para dito:

veno-occlusive plethysmography;

coronary angiography;

Magnetic resonance imaging;

ultrasonic duplex scanning ng peripheral arteries na may sampling;

pagtatasa ng microalbuminuria.

Ang pinaka-praktikal na non-invasive na paraan ay duplex scanning ng peripheral arteries, sa partikular, pagtatasa ng mga pagbabago sa diameter ng brachial artery bago at pagkatapos ng panandaliang ischemia ng paa.

Mga pamamaraan para sa pagwawasto ng endothelial dysfunction

Ang Therapy ng endothelial dysfunction ay naglalayong ibalik ang balanse ng mga salik na inilarawan sa itaas, nililimitahan ang pagkilos ng ilang mga endothelial mediator, mabayaran ang kakulangan ng iba, at ibalik ang kanilang functional na balanse. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang data sa epekto ng iba't ibang mga gamot sa functional na aktibidad ng endothelium ay may malaking interes. Ang pagkakaroon ng kakayahang maimpluwensyahan ang NO-dependent vasodilation ay ipinakita para sa mga nitrates, ACE inhibitors, calcium antagonist, pati na rin para sa mga bagong huling henerasyon na b-blocker na may karagdagang mga katangian ng vasodilating.

Ang Nebivolol ay ang una sa mga b-blocker, ang vasodilating effect na nauugnay sa pag-activate ng pagpapalabas ng NO mula sa vascular endothelium. Sa mga paghahambing na klinikal na pag-aaral, pinataas ng gamot na ito ang aktibidad ng vasodilating ng endothelium, habang ang pangalawang henerasyong β-blockers (atenolol) ay hindi nakakaapekto sa tono ng vascular. Kapag pinag-aaralan ang mga pharmacological properties ng nebivolol, ipinakita na ito ay isang racemic mixture ng D- at L-isomer, na may D-isomer na may b-adrenergic blocking effect, at ang L-isomer na nagpapasigla sa produksyon ng NO.

Ang kumbinasyon ng blockade ng b-adrenergic receptors at NO-dependent vasodilation ay nagbibigay hindi lamang ng hypotensive effect ng nebivolol, kundi pati na rin ng isang kapaki-pakinabang na epekto sa systolic at diastolic myocardial function. Ang mga naunang pag-aaral ng vasodilating effect ng nebivolol sa malusog na mga boluntaryo ay nagpakita na, kapag pinangangasiwaan nang acutely intravenously o intra-arterially, ito ay nagiging sanhi ng isang nakadepende sa dosis na NO-mediated vasodilation ng arterial at venous vessels. Ang vasodilating effect ng nebivolol ay ipinakita sa iba't ibang mga rehiyon ng vascular at microcirculatory bed at sinamahan ng isang pagtaas sa arterial elasticity, na nakumpirma rin sa mga pasyente na may hypertension. Ang katibayan para sa isang NO-dependent na mekanismo ng vasodilating effect ng nebivolol ay nakuha hindi lamang sa mga eksperimentong pag-aaral, kundi pati na rin sa mga klinikal na setting gamit ang mga pagsubok na may acetylcholine, isang inhibitor ng arginine / NO system. Ang hemodynamic unloading ng myocardium, na ibinigay ng nebivolol, ay binabawasan ang myocardial oxygen demand, pinatataas ang cardiac output sa mga pasyente na may diastolic myocardial dysfunction at heart failure. Ito ay ang kakayahang baguhin ang pinababang produksyon ng nitric oxide, na may angioprotective at vasodilating properties, iyon ang batayan ng anti-atherosclerotic na epekto ng gamot.

Sa mga modernong pag-aaral sa pag-aaral ng vasodilating effect ng nebivolol sa mga pasyente na may hypertension, ipinakita na ang nebivolol sa isang dosis ng 5 mg bawat araw kumpara sa bisoprolol sa isang dosis ng 10 mg o atenolol sa isang dosis ng 50 mg bawat araw ay nagiging sanhi ng isang makabuluhang pagbaba sa vascular resistance index, isang pagtaas sa cardiac index, isang pagtaas sa microvascular na daloy ng dugo sa iba't ibang bahagi ng vascular bed, sa kawalan ng mga pagkakaiba sa antas ng pagbawas sa presyon ng dugo at ang kawalan ng mga epekto na ito sa atenolol at bisoprolol.

Kaya, ang nebivolol ay may mga klinikal na makabuluhang pakinabang sa iba pang mga b-blocker. Ang pagkakaroon ng NO-dependent vasodilating effect ng nebivolol sa mga pasyente na may hypertension ay maaaring may malaking kahalagahan mula sa pananaw ng proteksiyon na papel ng nitric oxide laban sa cardiovascular risk factor at lalo na ang pagbuo ng atherosclerosis. Sa pamamagitan ng pagpapanumbalik ng balanse sa sistema ng nitric oxide, maaaring alisin ng nebivolol ang endothelial dysfunction sa mga pasyente na may AH kapwa sa arterial at microcirculatory channel at magkaroon ng organoprotective effect, na siyang layunin ng aming pag-aaral.

Pag-aaral ng vasoprotective action ng nebivolol

Ang pag-aaral ng vasoprotective effect ng nebivolol kumpara sa ACE inhibitor quinapril ay isinagawa sa 60 mga pasyente na may hypertension (ibig sabihin edad 56 taon). Ang vasoprotective effect ay nasuri sa pamamagitan ng dynamics ng vasodilating function ng endothelium gamit ang non-invasive vasodilation test na may reactive hyperemia (endothelium-dependent vasodilation) at nitroglycerin (endothelium-independent vasodilation) at ang estado ng intima-media complex ng pader ng mga carotid arteries sa lugar ng bifurcation.

Ang mga pasyente ay sumailalim sa isang pangkalahatang klinikal na pagsusuri, pagtatasa ng presyon ng dugo sa opisina at ABPM, duplex scan ng mga carotid arteries na may pagtukoy sa kapal ng intima-media complex (ITM), pagtatasa ng endothelium-dependent vasodilation (EDVD) at endothelium-independent vasodilation (ENVD) sa panahon ng pagsusuri sa ultrasound ng brachial artery . Ang pagtaas ng arterial dilatation ng 10% ay kinuha bilang isang normal na EZVD, isang pagtaas ng higit sa 15% ay kinuha bilang isang normal na EZVD; sa karagdagan, ang vasodilation index (IVD) ay tinasa - ang ratio ng antas ng pagtaas sa ENZVD sa pagtaas sa EZVD (normal na index 1.5-1.9). Kapag tinatasa ang IMT - hanggang sa 1.0 mm ay kinuha bilang normal, 1.0-1.4 mm - pampalapot, higit sa 1.4 mm ay itinuturing na pagbuo ng isang atherosclerotic plaque.

Data ng presyon ng dugo sa opisina pagkatapos ng 6 na buwan ng paggamot

nebivolol at quinapril

Pagkatapos ng 6 na buwan ng paggamot, ang pagbaba sa SBP/DBP sa panahon ng nebivolol therapy ay 17/12.2 mm Hg. Art., laban sa background ng quinapril therapy - 19.2 / 9.2 mm Hg. Art. Ang Nebivolol ay nagpakita ng isang mas malinaw na pagbaba sa DBP: ayon sa pagsukat ng opisina, ang DBP ay umabot sa 86.8 kumpara sa 90 mm Hg. Art. (R

Pagsusuri ng vasodilating function ng brachial artery

Sa una, ang mga pasyente na may AH ay nagpakita ng mga makabuluhang kaguluhan sa vasodilating function ng brachial artery, pangunahin sa anyo ng pagbaba sa EDVD: isang normal na EDVD sa isang sample na may reactive hyperemia (isang pagtaas sa diameter ng arterya ng higit sa 10% ) ay naitala lamang sa isang pasyente; 22 pasyente (36%) ay may normal na baseline value ng ENZVD sa nitroglycerin test (pagtaas ng arterial diameter ng higit sa 15%), habang ang IVD ay 2.4 ± 0.2.

Pagkatapos ng 6 na buwan ng therapy, ang diameter ng brachial artery sa pamamahinga ay nadagdagan ng 1.9% sa pangkat ng nebivolol at sa pamamagitan ng 1.55% sa pangkat ng quinapril (p = 0.005), na isang pagpapakita ng vasodilatory effect ng mga gamot. Ang pagpapabuti sa vasodilating function ng mga vessel ay napansin sa isang mas malaking lawak dahil sa EVD: ang pagtaas sa diameter ng vessel sa sample na may reactive hyperemia ay umabot sa 12.5 at 10.1% sa panahon ng therapy na may nebivolol at quinapril, ayon sa pagkakabanggit. Ang kalubhaan ng epekto ng nebivolol sa EDVD ay mas malaki kapwa sa mga tuntunin ng antas ng pagtaas sa EDVD (p = 0.03) at sa dalas ng normalisasyon ng mga parameter ng EDVD (sa 20 mga pasyente (66.6%) kumpara sa 15 mga pasyente (50%) sa pangkat ng quinapril). Ang pagpapabuti sa ENZVD ay hindi gaanong binibigkas: 10% lamang ng mga pasyente ang nagpakita ng pagtaas sa vasodilation sa pagsubok na may nitroglycerin sa parehong mga grupo (Fig. 1). Ang IVD sa pagtatapos ng paggamot ay 1.35 ± 0.1 sa nebivolol group at 1.43 ± 0.1 sa quinapril group.

Ang mga resulta ng pag-aaral ng intima-madia complex ng carotid arteries

Sa una ay normal na mga parameter ng intima-media complex ng carotid arteries sa lugar ng bifurcation (IMT 1.4 mm).

Pagkatapos ng 6 na buwan ng paggamot, ang bilang ng mga pasyente na may mga atherosclerotic plaque ay hindi nagbabago; ang natitira ay nagpakita ng pagbaba sa IMT ng 0.06 mm (7.2%, p

Kapag sinusuri ang mga relasyon sa ugnayan sa pagitan ng EDVD at ENZVD at ang antas ng paunang "opisina" na BP, natagpuan ang isang makabuluhang negatibong ugnayan sa istatistika sa pagitan ng antas ng SBP at DBP at ang antas ng pagtaas sa EDVD at ENZVD. Iminumungkahi nito na mas mataas ang paunang antas ng presyon ng dugo sa mga pasyente ng hypertensive, mas mababa ang kakayahan ng mga sisidlan sa normal na vasodilation (Talahanayan 2). Kapag sinusuri ang kaugnayan sa pagitan ng EDVD at ENZVD at ang kalubhaan ng hypotensive effect sa pamamagitan ng 6 na buwan ng therapy, ang isang makabuluhang negatibong ugnayan sa istatistika ay ipinahayag sa pagitan ng nakamit na antas ng DBP at ang antas ng pagtaas sa EDVD at ENZVD, na nagpapahiwatig ng papel ng normalisasyon ng DBP sa pagtiyak ng vasodilating function ng mga daluyan ng dugo, at ang pagtitiwala na ito ay naganap lamang na may kaugnayan sa nebivolol at wala para sa quinapril.

talahanayan 2

Pagsusuri ng ugnayan ng ugnayan sa pagitan ng presyon ng dugo at pagpapaandar ng vasodilatory ng mga daluyan ng dugo

Mga tagapagpahiwatig	n	Spearman	p
Paglago sa HELV at SBP office baseline
Paglago sa baseline ng opisina ng EZVD at DBP
Paglago ENZVD at opisina ng SAD sa simula
Paglago ENZVD at opisina ng DBP sa simula
Paglago ng opisina ng EZVD at SBP pagkatapos ng 6 na buwan
Paglago ng opisina ng ENZVD at CAD pagkatapos ng 6 na buwan
Paglago ng opisina ng EZVD at DBP pagkatapos ng 6 na buwan
Paglago ng opisina ng ENZVD at DBP pagkatapos ng 6 na buwan

Kaya, sa aming pag-aaral, ipinakita na halos lahat ng mga pasyente na may AH ay may endothelial dysfunction sa anyo ng isang naantala at hindi sapat na vasodilating effect sa panahon ng isang pagsubok na may reactive hyperemia, na nagpapahiwatig ng isang nabalisa na EZVD, na may bahagyang pagbaba sa EZVD (sa isa ikatlong ng mga pasyente, ang EZVD ay nanatiling normal ), na nauugnay sa antas ng pagtaas ng presyon ng dugo. Bilang isang resulta ng paggamot sa pangkat ng nebivolol, mas malinaw na mga pagbabago sa vasodilating vascular function ang naobserbahan, at higit sa lahat ang EDVD, na maaaring magpahiwatig ng pagkakaroon ng NO-dependent na mekanismo ng pagkilos sa gamot. Bilang karagdagan, ang epekto sa endothelial function ay sinamahan ng isang mas malinaw na hypothetical na epekto ng nebivolol, lalo na sa antas ng DBP, na kung saan ay karagdagang kumpirmasyon ng vasodilating effect ng b-blocker na ito. Sa pamamagitan ng pag-normalize ng endothelial function, binawasan ng nebivolol ang IMT sa mga pasyente na may hypertension at nag-ambag sa pagsugpo sa pag-unlad ng mga atherosclerotic plaque. Ang epektong ito ng nebivolol ay maihahambing sa pinaka mataas na lipophilic at tissue-specific na ACE inhibitor, quinapril, na ang mga anti-atherogenic na katangian ay ipinakita sa malaking QUIET na pag-aaral.

Pag-aaral ng nephroprotective action ng nebivolol

Ang endothelial dysfunction ay isang trigger na mekanismo ng pathogenetic para sa pagbuo ng nephropathy sa mga pasyente na may AH. Ang isang pagtaas sa systemic na presyon ng dugo at isang paglabag sa intraglomerular hemodynamics, na nakakapinsala sa endothelium ng mga glomerular vessel, pinatataas ang pagsasala ng mga protina sa pamamagitan ng basement membrane, na sa mga unang yugto ay ipinakita ng microproteinuria, at sa hinaharap - sa pamamagitan ng pagbuo ng hypertensive nephroangiosclerosis at talamak na pagkabigo sa bato. Ang pinaka makabuluhang tagapamagitan ng pag-unlad ng nephroangiosclerosis ay angiotensin II at isang mas mababang precursor ng NO - abnormal dimethylarginine, na nag-aambag sa pagbuo ng isang kakulangan sa pagbuo ng nitric oxide. Samakatuwid, ang pagpapanumbalik ng pag-andar ng glomerular endotheliocytes ay maaaring magbigay ng isang nephroprotective effect laban sa background ng antihypertensive therapy. Kaugnay nito, pinag-aralan namin ang mga posibilidad ng pagkilos ng nebivolol sa microproteinuria sa 40 mga pasyente na may hypertension (ibig sabihin edad 49.2 taon) kumpara sa quinapril.

Ayon sa mga sukat ng opisina ng presyon ng dugo, ang hypotensive effect ng nebivolol at quinapril pagkatapos ng 6 na buwan ng therapy ay maihahambing: 138/85 at 142/86 mm Hg. st, ayon sa pagkakabanggit. Gayunpaman, ang pagkamit ng target na antas ng presyon ng dugo sa pagtatapos ng paggamot ay sinusunod sa 41% ng mga pasyente na ginagamot sa nebivolol, at sa 24% lamang ng mga pasyente na ginagamot ng quinapril, at ang pagdaragdag ng HCT ay kinakailangan sa 6 at 47% ng mga kaso, ayon sa pagkakabanggit.

Sa una, ang microproteinuria ay napansin sa 71% ng mga pasyente na may AH, at sa mga pasyente na ito ang antas ng presyon ng dugo ay makabuluhang mas mataas kaysa sa mga pasyente na walang microproteinuria. Sa panahon ng paggamot na may nebivolol at quinapril, nagkaroon ng pagbaba ng albumin excretion sa normal na antas sa parehong araw-araw at umaga na bahagi ng ihi; ang antas ng paglabas ng b2-microglobulin sa buong panahon ng paggamot ay nanatiling nakataas sa parehong grupo (Larawan 2).

Kaya, ang parehong mga gamot ay epektibong napabuti ang glomerular filtration at, bilang isang resulta, nabawasan ang albuminuria sa mga pasyente na may hypertension. Ito ay kilala na ang mekanismo ng nephroprotective action ng ACE inhibitor quinapril ay ang pag-aalis ng nakakapinsalang epekto ng angiotensin II; para sa nebivolol, na walang direktang epekto sa angiotensin II, ang nephroprotective effect ay natanto lamang sa pamamagitan ng direktang vasodilating effect sa pamamagitan ng NO system.

Konklusyon

Ang Nebivolol ay isang kinatawan ng isang bagong henerasyon ng mga b-blocker na may vasodilator na epekto at kabilang sa klase ng mga modernong vasoactive na gamot na kumokontrol sa endothelial function sa pamamagitan ng NO system. Ang Nebivolol ay nagpakita ng binibigkas na mga katangian ng organoprotective sa mga pasyente na may hypertension. Dahil sa klinikal na kahalagahan ng endothelial dysfunction sa pagbuo ng cardiovascular disease, ang nebivolol ay maaaring isang alternatibo sa ACE inhibitors.

Panitikan
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions ng vascular endothelium // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vascular endothelium: isang integrator ng pathophysiologic stimuli sa atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endothelial Dysfunction: mga klinikal na implikasyon // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress at panganib ng cardiovascular events sa mga pasyenteng may coronary disease // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic na kahalagahan ng endothelial dysfunction sa mga pasyente ng hypertensive // ​​Circulation. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Ang pathogenesis ng cardiovascular disease: papel ng endothelium bilang target at tagapamagitan // Atherosclerosis.1995. V. 118(suppl.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation sa hypertension - Isang pagsusuri // Presyon ng Dugo. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunction sa mahahalagang hypertension: mga klinikal na implikasyon // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Ang papel ng endothelium-derived nitric oxide sa abnormal na endothelium-dependent vascular relaxation ng mga pasyente na may mahahalagang hypertension // Circulation. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Maaaring ipaliwanag ng selective defect sa nitric oxide synthesis ang may kapansanan na endothelium-dependent vasodilation sa essential hypertension // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: Ikatlo - Generation ß-Blocker Na Nagpapalaki sa Vascular Nitric Oxide Release Endothelial ß2-Adrenergic Receptor-Mediated Nitric Oxide Production // Circulation. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S. E., Chowienczyk P.J. et al. Ang vasodilator action ng nebivolol sa forearm vasculature ng mga subject na may essential hypertension // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blockade na may nebivolol ay nagpapahusay sa acetylcholine-induced cutaneus vasodilation. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Binabaliktad ng Nebivolol ang endothelial dysfunction sa mahahalagang hypertension. Isang randomized, double-blind, cross-over na pag-aaral // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Mga kanais-nais na epekto sa systolic at diastolic left ventricular function ng nebivolol kumpara sa atenolol sa mga pasyente na may uncomplicated essential hypertension // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Paghahambing ng mga epekto ng nebivolol at bisoprolol sa systemic vascular resistance sa mga pasyente na may mahahalagang hypertension // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection ng endothelial dysfunction sa mga bata at matatanda na nasa panganib ng atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

H Ano ang sanhi ng pag-unlad ng metabolic syndrome at insulin resistance (IR) ng mga tisyu? Ano ang kaugnayan sa pagitan ng IR at ang pag-unlad ng atherosclerosis? Wala pang malinaw na sagot ang mga tanong na ito. Ipinapalagay na ang pangunahing depekto na pinagbabatayan ng pagbuo ng IR ay dysfunction ng vascular endothelial cells.

Ang vascular endothelium ay isang hormonally active tissue, na may kondisyong tinatawag na pinakamalaking endocrine gland ng tao. Kung ang lahat ng mga endothelial cell ay nakahiwalay sa katawan, ang kanilang timbang ay humigit-kumulang 2 kg, at ang kabuuang haba ay mga 7 km. Ang natatanging posisyon ng mga endothelial cells sa hangganan sa pagitan ng nagpapalipat-lipat na dugo at mga tisyu ay ginagawa silang pinaka-mahina sa iba't ibang mga pathogenic na kadahilanan sa systemic at tissue circulation. Ang mga cell na ito ang unang nakatagpo ng mga reaktibong libreng radical, na-oxidized na low-density na lipoprotein, hypercholesterolemia, mataas na hydrostatic pressure sa loob ng mga sisidlan na kanilang nakalinya (sa arterial hypertension), at hyperglycemia (sa diabetes mellitus). Ang lahat ng mga kadahilanang ito ay humantong sa pinsala sa vascular endothelium, dysfunction ng endothelium bilang isang endocrine organ, at pinabilis na pag-unlad ng angiopathy at atherosclerosis. Ang listahan ng mga endothelial function at ang kanilang mga karamdaman ay nakalista sa Talahanayan 1.

Ang functional restructuring ng endothelium sa ilalim ng impluwensya ng mga pathological factor ay dumaan sa maraming yugto:

stage ako - nadagdagan ang synthetic na aktibidad ng mga endothelial cells, ang endothelium ay gumagana bilang isang "biosynthetic machine".

II yugto - paglabag sa balanseng pagtatago ng mga kadahilanan na kumokontrol sa tono ng vascular, sistema ng hemostasis, mga proseso ng intercellular na pakikipag-ugnayan. Sa yugtong ito, ang natural na barrier function ng endothelium ay nagambala, at ang pagkamatagusin nito sa iba't ibang mga bahagi ng plasma ay tumataas.

III yugto - pag-ubos ng endothelium, na sinamahan ng cell death at mabagal na proseso ng endothelial regeneration.

Sa lahat ng mga kadahilanan na na-synthesize ng endothelium, ang papel ng "moderator" ng mga pangunahing pag-andar ng endothelium ay kabilang sa endothelial relaxation factor o nitric oxide (NO). Ang tambalang ito ang kumokontrol sa aktibidad at pagkakasunud-sunod ng "paglulunsad" ng lahat ng iba pang biologically active substance na ginawa ng endothelium. Ang nitric oxide ay hindi lamang nagiging sanhi ng vasodilation, ngunit hinaharangan din ang paglaganap ng makinis na mga selula ng kalamnan, pinipigilan ang pagdirikit ng mga selula ng dugo at may mga katangian ng antiplatelet. Kaya, ang nitric oxide ay ang pangunahing kadahilanan ng aktibidad na antiatherogenic.

Sa kasamaang palad, ang NO-producing function ng endothelium ang pinaka-mahina. Ang dahilan nito ay ang mataas na kawalang-tatag ng NO molecule, na sa likas na katangian nito ay isang libreng radical. Bilang resulta, ang paborableng antiatherogenic na epekto ng NO ay na-level at nagbibigay-daan sa nakakalason na atherogenic na epekto ng iba pang mga kadahilanan ng nasirang endothelium.

Kasalukuyan Mayroong dalawang punto ng pananaw sa sanhi ng endotheliopathy sa metabolic syndrome. . Nagtatalo ang mga tagapagtaguyod ng unang hypothesis na ang endothelial dysfunction ay pangalawa sa umiiral na IR, i.e. ay isang kinahinatnan ng mga kadahilanan na nagpapakilala sa estado ng IR - hyperglycemia, arterial hypertension, dyslipidemia. Ang hyperglycemia sa mga endothelial cells ay nagpapagana ng protina kinase-C enzyme, na nagpapataas ng permeability ng mga vascular cell para sa mga protina at nakakagambala sa endothelium-dependent vascular relaxation. Bilang karagdagan, pinapagana ng hyperglycemia ang mga proseso ng peroxidation, ang mga produkto na pumipigil sa vasodilating function ng endothelium. Sa arterial hypertension, ang pagtaas ng mekanikal na presyon sa mga dingding ng mga daluyan ng dugo ay humahantong sa isang pagkagambala sa arkitekto ng mga endothelial cells, isang pagtaas sa kanilang pagkamatagusin sa albumin, isang pagtaas sa pagtatago ng vasoconstrictive endothelin-1, at remodeling ng mga dingding ng dugo. mga sisidlan. Ang dyslipidemia ay nagdaragdag ng pagpapahayag ng mga malagkit na molekula sa ibabaw ng mga endothelial cells, na nagiging sanhi ng pagbuo ng atheroma. Kaya, ang lahat ng mga kondisyon sa itaas, sa pamamagitan ng pagtaas ng pagkamatagusin ng endothelium, ang pagpapahayag ng mga molekula ng malagkit, na binabawasan ang pagpapahinga na umaasa sa endothelium ng mga daluyan ng dugo, ay nag-aambag sa pag-unlad ng atherogenesis.

Ang mga tagapagtaguyod ng isa pang hypothesis ay naniniwala na ang endothelial dysfunction ay hindi isang kinahinatnan, ngunit ang sanhi ng pag-unlad ng IR at mga kaugnay na kondisyon (hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia). Sa katunayan, upang magbigkis sa mga receptor nito, ang insulin ay dapat tumawid sa endothelium at pumasok sa intercellular space. Sa kaso ng isang pangunahing depekto sa mga endothelial cells, ang transendothelial transport ng insulin ay may kapansanan. Samakatuwid, maaaring magkaroon ng kondisyon ng IR. Sa kasong ito, ang IR ay magiging pangalawa sa endotheliopathy (Fig. 1).

kanin. 1. Posibleng papel ng endothelial dysfunction sa pagbuo ng insulin resistance syndrome

Upang mapatunayan ang puntong ito ng pananaw, kinakailangan upang suriin ang estado ng endothelium bago ang simula ng mga sintomas ng IR, i.e. sa mga indibidwal na may mataas na panganib na magkaroon ng metabolic syndrome. Malamang, ang mga batang ipinanganak na may mababang timbang ng kapanganakan (mas mababa sa 2.5 kg) ay nasa mataas na panganib na magkaroon ng IR syndrome. Nasa mga batang ito na sa paglaon sa pagtanda ang lahat ng mga palatandaan ng metabolic syndrome ay lilitaw. Ito ay nauugnay sa hindi sapat na intrauterine capillarization ng pagbuo ng mga tisyu at organo, kabilang ang pancreas, bato, at mga kalamnan ng kalansay. Kapag sinusuri ang mga batang may edad na 9-11 taong gulang, ipinanganak na may mababang timbang ng kapanganakan, isang makabuluhang pagbaba sa endothelium-dependent vascular relaxation at isang mababang antas ng anti-atherogenic high-density lipoprotein fraction ay natagpuan, sa kabila ng kawalan ng iba pang mga palatandaan ng IR. Ang pag-aaral na ito ay nagmumungkahi na, sa katunayan, ang endotheliopathy ay pangunahin na may kaugnayan sa IR.

Sa ngayon, walang sapat na data na pabor sa pangunahin o pangalawang papel ng endotheliopathy sa simula ng IR. At the same time, hindi maikakaila iyon na ang endothelial dysfunction ay ang unang link sa pagbuo ng atherosclerosis na nauugnay sa IR syndrome . Samakatuwid, ang paghahanap para sa mga opsyon sa therapeutic para sa pagpapanumbalik ng kapansanan sa endothelial function ay nananatiling pinaka-promising sa pag-iwas at paggamot ng atherosclerosis. Ang lahat ng mga kondisyon na kasama sa konsepto ng metabolic syndrome (hyperglycemia, arterial hypertension, hypercholesterolemia) ay nagpapalubha sa endothelial cell dysfunction. Samakatuwid, ang pag-aalis (o pagwawasto) ng mga salik na ito ay tiyak na mapapabuti ang paggana ng endothelium. Ang mga antioxidant na nag-aalis ng mga nakakapinsalang epekto ng oxidative stress sa mga vascular cell, gayundin ang mga gamot na nagpapataas ng produksyon ng endogenous nitric oxide (NO), gaya ng L-arginine, ay nananatiling may pag-asa na mga gamot na nagpapabuti sa endothelial function.

Ang talahanayan 2 ay naglilista ng mga gamot na napatunayang anti-atherogenic sa pamamagitan ng pagpapabuti ng endothelial function. Kabilang dito ang: statins ( simvastatin ), angiotensin-converting enzyme inhibitors (sa partikular, enalapril ), antioxidants, L-arginine, estrogens.

Ang mga eksperimental at klinikal na pag-aaral upang matukoy ang pangunahing link sa pagbuo ng IR ay nagpapatuloy. Kasabay nito, mayroong isang paghahanap para sa mga gamot na maaaring gawing normal at balansehin ang mga pag-andar ng endothelium sa iba't ibang mga pagpapakita ng insulin resistance syndrome. Sa kasalukuyan, naging malinaw na ito o ang gamot na iyon ay maaari lamang magkaroon ng isang antiatherogenic na epekto at maiwasan ang pag-unlad ng mga sakit sa cardiovascular kung direkta o hindi direktang ibinabalik nito ang normal na paggana ng mga endothelial cells.

Simvastatin -

Zokor (pangalan ng kalakalan)

(Ideya ng Merck Sharp at Dohme)

Enalapril -

Vero-enalapril (pangalan ng kalakalan)

(Veropharm CJSC)

Napatunayan na ang mga endothelial cells ng vascular bed, na nag-synthesize ng mga lokal na kumikilos na tagapamagitan, ay morphofunctional na nakatuon sa pinakamainam na regulasyon ng daloy ng dugo ng organ. Ang kabuuang masa ng endothelium sa mga tao ay umaabot sa 1600-1900 g, na higit pa sa masa ng atay. Dahil ang mga endothelial cells ay nagtatago ng isang malaking bilang ng iba't ibang mga sangkap sa dugo at nakapaligid na mga tisyu, samakatuwid, ang kanilang kumplikado ay maaaring ituring bilang ang pinakamalaking endocrine system.

Sa pathogenesis at klinika ng arterial hypertension, atherosclerosis, diabetes mellitus at ang kanilang mga komplikasyon, ang isa sa mga mahalagang aspeto ay ang paglabag sa istraktura at pag-andar ng endothelium. Sa mga sakit na ito, lumilitaw ito bilang isang pangunahing target na organ, dahil ang endothelial lining ng mga daluyan ng dugo ay kasangkot sa regulasyon ng tono ng vascular, hemostasis, immune response, paglipat ng mga selula ng dugo sa vascular wall, synthesis ng mga nagpapaalab na kadahilanan at kanilang mga inhibitor, at gumaganap ng mga function ng hadlang.

Sa kasalukuyan, ang endothelial dysfunction ay nauunawaan bilang isang kawalan ng balanse sa pagitan ng mga tagapamagitan na karaniwang tinitiyak ang pinakamainam na kurso ng lahat ng mga prosesong umaasa sa endothelium.

Ang mga kaguluhan sa paggawa, pagkilos, pagkasira ng mga endothelial vasoactive na kadahilanan ay sinusunod nang sabay-sabay na may abnormal na vascular reactivity, mga pagbabago sa istraktura at paglaki ng mga daluyan ng dugo, na sinamahan ng mga sakit sa vascular.

Ang pathogenetic na papel ng endothelial dysfunction (EDF) ay napatunayan sa isang bilang ng mga pinaka-karaniwang sakit at pathological na kondisyon: atherosclerosis, arterial hypertension, pulmonary hypertension, pagpalya ng puso, dilated cardiomyopathy, labis na katabaan, hyperlipidemia, diabetes mellitus, hyperhomocysteinemia. Ito ay pinadali ng mga nababagong kadahilanan ng panganib para sa mga sakit sa cardiovascular tulad ng paninigarilyo, hypokinesia, pag-load ng asin, iba't ibang mga pagkalasing, mga karamdaman sa karbohidrat, lipid, metabolismo ng protina, impeksyon, atbp.

Ang mga doktor, bilang panuntunan, ay nahaharap sa mga pasyente kung saan ang mga kahihinatnan ng endothelial dysfunction ay naging mga sintomas ng cardiovascular disease. Ang rational therapy ay dapat na naglalayong alisin ang mga sintomas na ito (ang mga klinikal na pagpapakita ng endothelial dysfunction ay maaaring vasospasm at trombosis).

Ang paggamot sa endothelial dysfunction ay naglalayong ibalik ang dilatory vascular response.

Ang mga gamot na may potensyal na makaapekto sa endothelial function ay maaaring nahahati sa 4 na pangunahing kategorya:

1. pagpapalit ng natural na projective endothelial substance (stable analogs ng PGI2, nitrovasodilators, r-tPA);

2. mga inhibitor o antagonist ng endothelial constrictor factor (angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, TxA2 synthetase inhibitors at TxP2 receptor antagonists);

3. cytoprotective substances: free radical scavengers superoxide dismutase at probucol, isang lazaroid inhibitor ng free radical production;

4. mga gamot na pampababa ng lipid.

Mga inhibitor ng ACE.

Ang epekto ng ACE inhibitors sa endothelial function ay pinakamalawak na pinag-aralan. Ang malaking kahalagahan ng endothelium sa pagbuo ng mga sakit sa cardiovascular ay sumusunod mula sa katotohanan na ang pangunahing bahagi ng ACE ay matatagpuan sa lamad ng mga endothelial cells. 90% ng kabuuang dami ng renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) ay nasa mga organo at tisyu (10% sa plasma), samakatuwid, ang hyperactivation ng RAAS ay isang kailangang-kailangan na kondisyon para sa endothelial dysfunction.

Ang pakikilahok ng ACE sa regulasyon ng tono ng vascular ay natanto sa pamamagitan ng synthesis ng isang malakas na vasoconstrictor angiotensin II (AII), na may epekto sa pamamagitan ng pagpapasigla ng mga receptor ng AT1 ng mga vascular smooth na selula ng kalamnan. Bilang karagdagan, pinasisigla ng ATII ang paglabas ng endothelin-1. Kasabay nito, ang mga proseso ng oxidative stress ay pinasigla, maraming mga kadahilanan ng paglago at mitogens ang na-synthesize (bFGF - fibroblast growth factor, PDGF - platelet growth factor, TGF-b1 - transforming growth factor beta, atbp.), sa ilalim ng impluwensya kung saan ang pagbabago ng istraktura ng vascular wall.

Ang isa pang mekanismo, na mas nauugnay sa endothelial dysfunction mismo, ay nauugnay sa pag-aari ng ACE upang mapabilis ang pagkasira ng bradykinin. Ang pangalawang messenger ng bradykinin ay NO, prostaglandin, prostacyclin, tissue plasminogen activator, endothelial hyperpolarization factor. Ang isang pagtaas sa aktibidad ng ACE na matatagpuan sa ibabaw ng mga endothelial cells ay nag-catalyze sa pagkasira ng bradykinin sa pagbuo ng kamag-anak na kakulangan nito. Ang kakulangan ng sapat na pagpapasigla ng mga bradykinin B2 na mga receptor sa mga endothelial cells ay humahantong sa isang pagbawas sa synthesis ng endothelial relaxation factor (EGF) - NO at isang pagtaas sa tono ng vascular smooth muscle cells.

Ang paghahambing ng epekto ng ACE inhibitors sa endothelium sa iba pang mga antihypertensive na gamot ay nagpapakita na ang isang simpleng normalisasyon ng presyon upang maibalik ang endothelial function ay hindi sapat. Maraming mga pag-aaral ang nagpakita na ang mga inhibitor ng ACE ay maaaring magpapahina sa proseso ng atherosclerosis kahit na sa mga kondisyon ng matatag na presyon ng dugo at profile ng lipid. Ang pinakamahusay na "tagumpay" sa direksyong ito ay mayroong mga ACE inhibitor, na may pinakamataas na kaugnayan sa tissue (endothelial) RAAS.

Kabilang sa mga kilalang ACE inhibitors, ang quinaprilat (ang aktibong metabolite ng quinapril) ay may pinakamataas na pagkakaugnay para sa tissue RAAS, na, sa mga tuntunin ng tissue affinity, ay 2 beses na mas malaki kaysa sa perindoprilat, 3 beses na mas malaki kaysa sa ramiprilat, at 15 beses na mas malaki kaysa sa enalaprilat. Ang mekanismo ng positibong epekto ng quinapril sa endothelial dysfunction ay nauugnay hindi lamang sa modulating effect nito sa metabolismo ng bradykinin at pagpapabuti sa pag-andar ng B2 receptors, kundi pati na rin sa kakayahan ng gamot na ito na ibalik ang normal na aktibidad ng endothelial muscarinic (M). mga receptor, na humahantong sa mediated arterial dilatation dahil sa pagtaas ng receptor-dependent sa synthesis ng EGF-NO. Sa kasalukuyan, mayroong katibayan na ang quinapril ay may direktang modulating effect sa synthesis ng EGF-NO.

Ang kakayahang mapabuti ang pag-andar ng endothelial ay ipinakita din ng iba pang mga inhibitor ng ACE na may mataas na pagkakaugnay para sa RAAS ng tisyu, sa partikular na perindopril, ramipril, at mas madalas na enalapril.

Kaya, ang pagkuha ng ACE inhibitors ay nag-aalis ng mga epekto ng vasoconstrictor, pinipigilan o pinapabagal ang pagbabago ng mga pader ng mga daluyan ng dugo at puso. Ang mga kapansin-pansing pagbabago sa morphofunctional sa endothelium ay dapat asahan pagkatapos ng mga 3-6 na buwan ng pagkuha ng ACE inhibitors.

mga gamot na nagpapababa ng lipid.

Sa kasalukuyan, ang pinakasikat na teorya ay ang atherosclerosis ay itinuturing bilang isang reaksyon sa pinsala sa vascular wall (pangunahin ang endothelium). Ang hypercholesterolemia ay ang pinakamahalagang nakakapinsalang kadahilanan.

Ang pinakamayamang particle ng lipoprotein (LP) ay low-density lipoproteins (LDL), na nagdadala ng humigit-kumulang 70% ng plasma cholesterol (Cholesterol).

Sa ibabaw ng endothelium ay mga dalubhasang receptor para sa iba't ibang macromolecules, lalo na, para sa LDL. Ipinakita na ang hypercholesterolemia ay nagbabago sa istraktura ng endothelium: ang nilalaman ng kolesterol at ang ratio ng kolesterol / phospholipid sa lamad ng mga endothelial cells ay tumataas, na humahantong sa isang paglabag sa pag-andar ng hadlang ng endothelium at isang pagtaas sa pagkamatagusin nito. sa LDL. Bilang resulta, nangyayari ang labis na paglusot ng LDL. Sa panahon ng pagpasa sa endothelium, ang LDL ay sumasailalim sa oksihenasyon, at higit sa lahat ang na-oxidized na mga anyo ng LDL ay tumagos sa intima, na ang kanilang mga sarili ay may nakakapinsalang epekto sa mga istrukturang elemento ng parehong endothelium at intima. Bilang resulta ng pagbabago (oksihenasyon) ng LDL sa tulong ng "scavenger receptors", isang napakalaking hindi nakokontrol na akumulasyon ng kolesterol sa vascular wall ay nangyayari sa pagbuo ng mga foam cell - monocytes, na tumagos sa endothelium, naipon sa subendothelial space at makuha ang mga katangian ng macrophage na kumukuha ng mga lipid. Ang papel na ginagampanan ng mga macrophage ay malayo sa pagkaubos nito. Naglalabas sila ng mga biologically active compound, kabilang ang mga chemotaxins, mitogens, at growth factor na nagpapasigla sa paglipat ng makinis na mga selula ng kalamnan at fibroblast mula sa media patungo sa intima, ang kanilang paglaganap, pagtitiklop, at connective tissue synthesis.

Ang peroxide-modified LDL ay ang pinaka-atherogenic. Mayroon silang direktang cytotoxic effect, na nagiging sanhi ng pinsala sa endothelium, pinasisigla ang pagdirikit ng mga monocytes sa ibabaw nito, nakikipag-ugnayan sa mga kadahilanan ng coagulation ng dugo, na pinapagana ang pagpapahayag ng thromboplastin at isang inhibitor ng plasminogen activation.

Ang peroxide-modified LDL ay gumaganap ng isang direktang papel sa pagbuo ng endothelial dysfunction, inhibiting ang produksyon ng endothelial relaxation factor - NO at nagiging sanhi ng pagtaas sa produksyon ng endothelin - isang potensyal na vasoconstrictor.

Sa mga unang yugto, ang atherosclerosis ay kinakatawan ng tinatawag na lipid strips, na naglalaman ng mga foam cell na mayaman sa kolesterol at mga ester nito. Kasunod nito, ang connective tissue ay bubuo sa paligid ng lipid accumulation zone at isang fibrous atherosclerotic plaque ay nabuo.

Ayon sa kasalukuyang tinatanggap na konsepto, ang klinikal at prognostic na kahalagahan ng coronary atherosclerosis ay tinutukoy ng yugto ng pag-unlad at morphological na mga tampok ng atherosclerotic plaques.

Sa mga unang yugto ng pagbuo, naglalaman sila ng isang malaking halaga ng mga lipid at may manipis na kapsula ng connective tissue. Ito ang mga tinatawag na vulnerable, o dilaw, na mga plake. Ang manipis na nag-uugnay na lamad ng tissue ng mga dilaw na plaka ay maaaring masira kapwa dahil sa impluwensya ng mga hemodynamic na kadahilanan (pagbaba ng presyon sa sisidlan, compression at pag-uunat ng dingding), at bilang isang resulta ng katotohanan na ang mga macrophage at mast cell na nakapaloob malapit sa lamad. gumawa ng mga proteinase na maaaring sirain ang proteksiyon na interstitial matrix. Ang pagguho o pagkalagot ng connective tissue capsule ng mga dilaw na plake ay nangyayari sa gilid ng plake malapit sa buo na bahagi ng coronary artery. Ang paglabag sa integridad ng fibrous capsule ay humahantong sa contact ng detritus at lipids na nakapaloob sa plaque na may mga platelet at sa agarang pagbuo ng isang thrombus. Ang paglabas ng mga vasoactive substance ng mga platelet ay maaaring humantong sa spasm ng coronary artery. Bilang isang resulta, ang isang talamak na coronary syndrome ay bubuo - hindi matatag na angina pectoris o maliit na focal myocardial infarction (na may parietal thrombosis ng coronary artery), large-focal myocardial infarction (na may occlusive coronary artery). Ang biglaang pagkamatay ay maaaring isa pang pagpapakita ng atherosclerotic plaque rupture.

Sa mga huling yugto ng pag-unlad, ang mga fibrous na plake ay siksik, matibay na mga pormasyon na may isang malakas na kapsula ng connective tissue at naglalaman ng medyo kaunting mga lipid at maraming fibrous tissue - mga puting plaka. Ang ganitong mga plake ay matatagpuan concentrically, nagiging sanhi ng hemodynamically makabuluhang (sa pamamagitan ng 75% o higit pa) narrowing ng coronary arterya at, sa gayon, ay ang morphological substrate ng stable exertional angina.

Ang posibilidad ng pagkalagot ng siksik na fibrous na kapsula ng puting plaka ay hindi ibinukod, ngunit mas malamang kaysa sa dilaw na plaka.

Dahil sa kahalagahan na kasalukuyang nakakabit sa mga vulnerable (dilaw) na plake sa simula ng acute coronary syndrome, ang pag-iwas sa kanilang pagbuo ay itinuturing na pangunahing layunin ng lipid-lowering therapy sa pangunahin at lalo na pangalawang pag-iwas sa coronary artery disease. Maaaring patatagin ng statin therapy ang isang atherosclerotic plaque, iyon ay, palakasin ang kapsula nito at bawasan ang posibilidad ng pagkalagot.

Ang karanasan ng paggamit ng iba't ibang mga gamot na nagpapababa ng lipid ay nagpapakita na sa maraming mga kaso ang isang kanais-nais na epekto ng paggamot sa mga pasyente ay naobserbahan na sa mga unang linggo, kapag walang pag-uusap tungkol sa regression ng mga atherosclerotic lesyon. Ang positibong epekto ng mga gamot na nagpapababa ng lipid sa mga unang panahon ng kanilang paggamit ay pangunahin dahil sa ang katunayan na ang pagbaba sa antas ng LDL cholesterol sa dugo ay humahantong sa isang pagpapabuti sa endothelial function, isang pagbawas sa bilang ng mga molekula ng malagkit, normalisasyon ng sistema ng coagulation ng dugo, at pagpapanumbalik ng NO formation na pinigilan sa hypercholesterolemia.

Sa hypercholesterolemia, ang pagbuo ng NO ay pinipigilan at ang arterial na tugon sa pagkilos ng mga vasodilator tulad ng acetylcholine ay baluktot. Ang pagbabawas ng antas ng kolesterol sa dugo ay nagpapahintulot sa iyo na ibalik ang kakayahan ng mga arterya na lumawak kapag nalantad sa mga biologically active substances. Ang isa pang dahilan para sa kapaki-pakinabang na epekto ng lipid-lowering therapy ay ang pagpapabuti ng oxygen diffusion sa pamamagitan ng capillary wall na may pinababang antas ng kolesterol at LDL.

Naturally, para sa 1.5-2 na buwan ng paggamot na may mga ahente na nagpapababa ng lipid, ang mga atherosclerotic plaque ay hindi maaaring bumaba sa laki. Ang functional na klase ng angina ay pangunahing nakasalalay sa pagkahilig ng mga arterya sa spasm, sa paunang tono ng vascular, na pangunahing tinutukoy ng oxygenation ng makinis na mga selula ng kalamnan. Ang ugnayan sa pagitan ng konsentrasyon ng mga lipid ng dugo at oxygenation ng endothelium ng vascular wall ay napatunayan ng isang bilang ng mga pag-aaral.

Sa pagkakaroon ng hyperlipidemia, isang uri ng dynamic na hadlang ng lipoprotein ay nilikha sa pagitan ng dugo at ng endothelial na takip ng daluyan, na, na matatagpuan sa kahabaan ng periphery ng daloy ng dugo, ay nagsisilbing isang balakid sa oxygen mula sa mga erythrocytes hanggang sa vascular endothelium at lampas. Kung ang balakid na ito sa pagsasabog ng oxygen ay makabuluhan, tataas ang tono ng vascular, at tataas ang kahandaan para sa regional vascular spasm.

Ang isang partikular na mahalagang resulta ng therapy sa pagpapababa ng lipid ay ang pagbawas sa dami ng namamatay mula sa mga sakit sa cardiovascular at pangkalahatang dami ng namamatay. Ito ay naitatag sa maraming pangunahing pag-aaral sa pangunahin at pangalawang pag-iwas sa atherosclerosis at coronary artery disease, kung saan ang pagpapababa ng kolesterol na therapy sa loob ng humigit-kumulang 5 taon ay humantong sa pagbaba ng dami ng namamatay mula sa mga sakit na cardiovascular ng 30-42% at pangkalahatang pagkamatay ng 22- 30% .

Mga antioxidant.

Mayroong sapat na katibayan na ang mga libreng radical, lipid peroxidation, at oxidative modification ng LDL ay may papel sa pagsisimula ng proseso ng atherosclerotic. Ang Oxidized LDL ay lubhang nakakalason sa mga selula at maaaring maging responsable para sa pinsala sa endothelial layer at pagkamatay ng makinis na mga selula ng kalamnan.

Ang binago ng peroxide na LDL ay nagpapabagal sa pagbuo o hindi aktibo ang NO. Sa hypercholesterolemia at pagbuo ng atherosclerosis, kapag ang produksyon ng superoxide radical ng mga endothelial cells at macrophage ay nadagdagan, ang mga kondisyon ay nilikha para sa direktang pakikipag-ugnayan ng NO sa superoxide radical upang bumuo ng peroxynitrate (ONNN-), na mayroon ding isang malakas na potensyal na oxidizing. Kasabay nito, ang paglipat ng NO sa pagbuo ng peroxynitrate ay nag-aalis ng pagkakataong magpakita ng proteksiyon na epekto sa endothelium.

Maraming pang-eksperimentong at klinikal na pag-aaral ang nagpakita na ang mga antioxidant ay pumipigil sa pagbabago ng LDL, binabawasan ang kanilang pagpasok sa arterial wall, at sa gayon ay pinipigilan ang pag-unlad ng atherosclerosis.

Ang pagbawas sa konsentrasyon ng mga lipid sa dugo ay nangangailangan din ng pagbawas sa mga produkto ng lipid peroxidation, na may nakakapinsalang epekto sa endothelium. Hindi nakakagulat, ang pinagsamang paggamit ng mga gamot na nagpapababa ng kolesterol mula sa pangkat ng mga GMC-CoA reductase inhibitors at antioxidants (probucol) ay may mas malinaw na proteksiyon na epekto sa endothelium kaysa sa mga gamot na ito lamang.

Mayroong katibayan na ang mga macrophage, mga precursor ng stumpy cells, ay hindi nag-phagocytize ng katutubong, hindi nagbabagong LDL, ngunit nilalamon lamang ang binagong LDL, pagkatapos nito ay nagbabago sila sa mga foam cell. Ito ay sila, na sumailalim sa LDL peroxidation, na nakuha ng mga macrophage, na gumaganap ng isang nangungunang papel sa pagbuo ng endothelial dysfunction at ang pag-unlad ng atherosclerosis.

Pinoprotektahan ng mga antioxidant ang LDL mula sa peroxidation, at sa gayon ay mula sa matinding pagsipsip ng LDL ng mga macrophage, kaya binabawasan ang pagbuo ng mga foam cell, pinsala sa endothelial, at ang posibilidad ng paglusot ng lipid sa intima.

Ang mga libreng peroxide radical ay hindi aktibo ang NO-synthetase. Ang epektong ito ay sumasailalim sa positibong epekto ng mga antioxidant sa tono-regulating function ng endothelium.

Ang isa sa mga kilalang antioxidant ay bitamina E - alpha-tocopherol. Mayroong ilang mga pag-aaral na nagpakita na ang bitamina E sa isang dosis na 400-800-1000 IU bawat araw (100 IU ay tumutugma sa 100 mg ng tocopherol) ay binabawasan ang pagiging sensitibo ng LDL sa oksihenasyon at pinoprotektahan laban sa pagbuo ng endothelial dysfunction. at ang pag-unlad ng atherosclerosis - IHD.

Sa malalaking dosis (1 g bawat araw), ang ascorbic acid, bitamina C, ay mayroon ding antioxidant effect, na makabuluhang binabawasan ang sensitivity ng LDL sa oksihenasyon.

Ang isang katulad na epekto sa LDL ay may beta-carotene - provitamin A, upang ang beta-carotene, tulad ng mga bitamina C at E, ay humahadlang sa oksihenasyon ng LDL at maaaring ituring bilang isa sa mga paraan ng pagpigil sa atherosclerosis.

Ang sabay-sabay na pangmatagalang paggamit ng bitamina C at E para sa mga layuning pang-iwas ay binabawasan ang panganib ng kamatayan mula sa coronary artery disease ng 53%.

Ang partikular na tala ay ang mga katangian ng antioxidant ng probucol. Ang Probucol ay isang mahinang gamot na nagpapababa ng lipid. Ang epekto ng probucol ay hindi nauugnay sa pagbaba sa mga antas ng lipid ng dugo. Sa dugo, ito ay nagbubuklod sa mga lipoprotein, kabilang ang LDL, na nagpoprotekta sa kanila mula sa pagbabago ng peroxide at sa gayon ay nagpapakita ng isang antioxidant effect. Ang Probucol ay dosed sa 0.5 2 beses sa isang araw. Pagkatapos ng paggamot para sa 4-6 na buwan, kinakailangan na magpahinga sa pagtanggap ng ilang buwan.

Kabilang sa mga antioxidant, ang isang kilalang gamot, preductal (trimetazidine, Servier, France), ay nakatayo. Ang paggamit ng preductal ay batay sa kakayahan nitong bawasan ang pinsala sa selula na dulot ng mga libreng radikal.

Malinaw na ngayon na ang atherosclerosis ay isang proseso na nailalarawan sa mga pangunahing pattern na likas sa anumang pamamaga: pagkakalantad sa isang nakakapinsalang kadahilanan (oxidized LDL), cell infiltration, phagocytosis, at connective tissue formation.

Alam na ngayon na ang trimetazidine ay makabuluhang binabawasan ang paggawa ng malondialdehyde at diene conjugates. Bilang karagdagan, ito ay lubos na pinipigilan ang kakulangan ng intracellular glutathione (isang natural na intracellular na "capturer" ng mga libreng radical) at pinatataas ang ratio ng nabawasan / na-oxidized na glutathione. Ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig na, laban sa background ng trimetazidine, ang pagtaas sa aktibidad ng oxidative ng mga cell ay nangyayari sa isang mas mababang lawak.

Ang pagkilos ng trimetazidine ay umaabot din sa pagsasama-sama ng platelet. Ang epekto na ito ay dahil sa pagsugpo ng arachidonic acid cascade at sa gayon ay isang pagbawas sa paggawa ng thromboxane A2. Sa hinaharap, ito ay ipinahayag sa isang pagbawas sa platelet aggregation na dulot ng collagen.

Nakuha din ang data, ayon sa kung saan pinipigilan ng trimetazidine ang pag-activate ng mga neutrophil.

Hormone replacement therapy sa mga kababaihan (HRT).

Ang HRT sa mga kababaihan pagkatapos ng menopause ay kasalukuyang itinuturing na isa sa mga mahalagang lugar sa pag-iwas at paggamot ng coronary artery disease at arterial hypertension.

Ang magagamit na data sa vasoprotective effect ng estrogens ay nagpapahiwatig na sa ilalim ng impluwensya ng estrogens, ang synthesis ng prostacyclin ay tumataas, ang malagkit na katangian ng mga platelet, macrophage at leukocytes, kolesterol, at LDL ay bumababa.

Ayon sa pag-aaral na kontrolado ng placebo ng HERZ, pinapataas ng HRT ang basal NO na antas at sa gayon ay nagpapababa ng presyon ng dugo.

Mga pangakong direksyon sa paggamot ng endothelial dysfunction.

Malaki ang pag-asa sa pag-activate ng L-arginine/NO/guanylate cyclase system sa pamamagitan ng mga exogenous factor. Maaaring gamitin bilang mga activator ang Nitrosothiol, sodium nitroprusside, L-arginine, protoporphyrin X, disulfide, atbp.

Ang paggamit ng gamot na bosentan, na isang blocker ng endothelin receptors, ay nangangako.

Nakatanggap din kami ng mga nakapagpapatibay na resulta mula sa mga eksperimental at klinikal na pagsubok ng mga recombinant na gene na naka-encode sa synthesis ng endothelial growth factor na VEGF at bFGF. Ang isang solong transendocardial injection ng DNA ng mga gene na ito sa zone ng hibernating myocardium sa isang bilang ng mga pasyente na may IHD ay nagdulot ng isang makabuluhang pagtaas sa perfusion, kaliwang ventricular ejection fraction pagkatapos ng 3-6 na buwan, nabawasan ang dalas ng pag-atake ng angina, at nadagdagan ang pagpapaubaya sa ehersisyo . Ang isang kapansin-pansin na klinikal na epekto ay nakuha sa pagpapakilala ng mga gamot na ito sa mga ischemic na tisyu ng mga pasyente na may obliterating atherosclerosis ng mga arterya ng mas mababang mga paa't kamay.

Sa mga gamot, ang espesyal na pansin ay dapat bayaran sa gamot na nebivolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Germany) - isang kinatawan ng ikatlong henerasyon ng mga highly selective b-blockers. Ang ahente na ito ay may modulating effect sa pagpapalabas ng NO ng vascular endothelium, na sinusundan ng physiological vasodilation. Ito ay nag-uudyok sa endothelium-dependent relaxation ng coronary arteries. Ang pre-at afterload, ang end-diastolic pressure sa kaliwang ventricle ay bahagyang nababawasan, ang diastolic dysfunction ng puso ay inalis.

Ang normalisasyon ng endothelial function ay nakamit sa ilang mga kaso bilang isang resulta ng pagwawasto ng mga kadahilanan ng panganib at mga pamamaraan ng paggamot na hindi gamot (pagbaba ng timbang na may paunang labis na katabaan, pag-load ng asin, pagtigil sa paninigarilyo, pag-abuso sa alkohol, pag-aalis ng iba't ibang mga pagkalasing, kabilang ang mga nakakahawang genesis, nadagdagan pisikal na aktibidad, physiotherapy at balneological procedure, atbp.).

Para sa paggamot ng mga pasyente na may homozygous at heterozygous familial hypercholesterolemia, lumalaban sa dietary therapy at mga gamot na nagpapababa ng lipid, ginagamit ang LDL apheresis. Ang kakanyahan ng pamamaraan ay nakasalalay sa pagkuha ng mga gamot na naglalaman ng apo-B mula sa dugo gamit ang extracorporeal binding na may immunosorbents o dextrancellulose. Kaagad pagkatapos ng pamamaraang ito, ang antas ng LDL cholesterol ay nabawasan ng 70-80%. Ang epekto ng interbensyon ay pansamantala, na may kaugnayan sa kung saan ang regular na panghabambuhay na paulit-ulit na mga sesyon ay kinakailangan sa pagitan ng 2 linggo-1 buwan. Dahil sa pagiging kumplikado at mataas na halaga ng pamamaraang ito ng paggamot, maaari itong magamit sa isang limitadong bilog ng mga pasyente.

Kaya, ang umiiral na arsenal ng mga gamot at mga non-drug na pamamaraan ng paggamot na ngayon ay nagbibigay-daan para sa isang bilang ng mga sakit na epektibong iwasto ang endothelial dysfunction.

Ang pagtatasa at pagwawasto ng endothelial dysfunction ngayon ay isang bago at pinaka-promising na direksyon sa pagbuo ng cardiology.