Chromozomálne choroby predstavujú skupinu ťažkých dedičných chorôb spôsobených zmenou počtu chromozómov v karyotype alebo štrukturálnymi zmenami jednotlivých chromozómov. Táto skupina ochorení je charakterizovaná mnohopočetnými vrodenými chybami, intrauterinnou a postnatálnou rastovou retardáciou, retardáciou psychomotorického vývoja, kraniofaciálnymi dysmorfiami, dysfunkciou nervového, endokrinného a imunitného systému (Vorsanova S.G.

a kol., 1999; Puzyrev V.P. a kol., 1997).

Frekvencia chromozomálnych abnormalít je 5-7 na 1000 novorodencov. Vo všeobecnej skupine predčasne narodených detí je chromozomálna patológia asi 3%. Okrem toho u predčasne narodených detí s vrodenými malformáciami dosahuje úroveň chromozomálnych abnormalít 18% av prítomnosti viacerých vrodených malformácií viac ako 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).

Etiologickými faktormi chromozomálnej patológie sú všetky typy chromozomálnych mutácií (delécia, duplikácia, inverzia, translokácia) a niektoré genómové mutácie (aneuploidia, triploidia, tetraploidia).

Medzi faktory, ktoré prispievajú k výskytu chromozomálnych abnormalít, patrí ionizujúce žiarenie, vystavenie určitým chemikáliám, závažné infekcie a intoxikácia. Jedným z vonkajších faktorov je vek rodičov: staršie matky a otcovia častejšie rodia deti s poruchami karyotypu. Dôležitú úlohu pri výskyte chromozomálnych abnormalít zohráva vyvážená prítomnosť chromozomálnych abnormalít. Plné formy chromozomálnych syndrómov vznikajú v dôsledku vplyvu škodlivých faktorov na zárodočné bunky pri meióze, zatiaľ čo pri mozaikových formách dochádza k negatívnym udalostiam počas vnútromaternicového života plodu v mitóze (Vorsanova S.G. et al., 1999).

Downov syndróm - trizómia na 21. chromozóme (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia medzi novorodencami je 1:700-1:800. Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú zastúpené jednoduchou kompletnou grizómiou 21 (94-95 %), translokačnou formou (4 %), mozaikovitými formami (asi 2 %). Pomer chlapcov a dievčat medzi novorodencami s Downovým syndrómom je 1:1.

Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou podvýživou (8-10 % pod priemerom). Pacienti s Downovým syndrómom sú charakterizovaní brachycefáliou, mongoloidným rezom očí, okrúhlou, sploštenou tvárou, plochým tylom, plochým chrbtom nosa, epikantom, veľkým, zvyčajne vystrčeným jazykom, deformovanými ušnicami, svalovou hypotóniou, klinodaktýliou V, brachymezofalangýliou V, závažnou hypoplázia strednej falangy a jediná flekčná ryha na malíčku, zmeny dermatoglyfík (4prstová ryha), nízky vzrast. Očná patológia zahŕňa Brushfieldove škvrny, u starších detí sa často vyskytuje katarakta. Downov syndróm je charakterizovaný vrodenými malformáciami srdca (40 %) a gastrointestinálneho traktu (15 %). Najčastejším typom vrodenej srdcovej choroby sú defekty septa, z ktorých najťažšia je atrioventrikulárna komunikácia (asi 36 %). Vrodené chyby tráviaceho traktu sú reprezentované atréziou a stenózou dvanástnika. Deti s Downovým syndrómom sa vyznačujú hlbokou mentálnou retardáciou: 90 % detí má oligofréniu v štádiu imbecility.

Lézie imunitného systému predstavujú sekundárne imunodeficiencie spôsobené poškodením bunkových a humorálnych väzieb. U pacientov so syndrómom sú časté leukémie.

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými chromozomálnymi abnormalitami, vrodenou hypotyreózou.

Liečba je symptomatická, chirurgická korekcia vrodených vývojových chýb.

Patauov syndróm - trizómia 13. chromozómu (Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia tohto syndrómu je 1:5000 novorodencov. Cytogenetické varianty: jednoduchá kompletná trizómia 13. chromozómu a rôzne translokačné formy. Pomer pohlaví sa blíži k 1:1.

Deti s Patauovým syndrómom sa rodia so skutočnou prenatálnou podvýživou (25 – 30 % pod priemerom). Polyhydramnios je častou komplikáciou tehotenstva (asi 50%). Patauov syndróm je charakterizovaný mnohopočetnými BIIP lebky a tváre: rázštep pery a podnebia (zvyčajne obojstranný), zmenšený obvod lebky (zriedka sa vyskytuje trigonocefalia), šikmé, nízke čelo, úzke palpebrálne štrbiny, vpadnutý chrbát nosa, široká základňa nos, nízko položené a zdeformované ušné mušle, defekty pokožky hlavy. Zaznamenáva sa polydaktýlia a flexorová poloha rúk (druhý a štvrtý prst sa privedú k dlani a úplne alebo čiastočne zakryjú prvý a piaty prst).

Pre pacientov s Patauovým syndrómom sú charakteristické tieto malformácie vnútorných orgánov: defekty v srdcových priehradkách, neúplná rotácia čriev, cysty obličiek a malformácie pohlavných orgánov. Väčšina detí s Patauovým syndrómom zomiera v prvých dňoch alebo mesiacoch života (asi 95 % - pred 1 rokom).

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými formami chromozomálnych abnormalít, Meckelovým syndrómom, syndrómom oro-facial-prst typu II, Opitzovou trigonocefáliou.

Edwardsov syndróm - trizómia 18 (Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia tohto syndrómu je 1:5000-7000 novorodencov. Cytogenetické varianty sú takmer úplne spôsobené jednoduchou kompletnou trizómiou 18 a menej často mozaikovými formami ochorenia. Pomer pohlaví je M:W = 1:3.

Deti s Edwardsovým syndrómom sa rodia s ťažkou prenatálnou podvýživou (pôrodná hmotnosť - 2200). Lebka je dolichocefalického tvaru s mikrostómiou, úzkymi a krátkymi palpebrálnymi štrbinami, vystupujúcou glabelou, deformovanými a nízko položenými ušnými ušnicami. Charakteristické je flexorové postavenie rúk, na rozdiel od Patauovho syndrómu je však addukcia druhého a tretieho prsta výraznejšia, prsty sú ohnuté len v prvom interfalangeálnom kĺbe.

Edwardsov syndróm je charakterizovaný malformáciami srdca a veľkých ciev (asi 90 % prípadov). Prevažujú defekty komorového septa. Frekvencia chlopňových defektov je vysoká: v 30% prípadov sa vyskytuje aplázia jedného cípu semilunárnej chlopne aorty a / alebo pľúcnej artérie. Tieto defekty majú diagnostickú hodnotu, pretože sú zriedkavé pri iných chromozomálnych ochoreniach. Popíšte malformácie gastrointestinálneho traktu (asi 50 % prípadov), očí, pľúc a močového systému. Deti s Edwardsovým syndrómom zomierajú v ranom veku na komplikácie spôsobené BIIP.

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná štúdia karyotypu. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva so syndrómom Smith-Lemli-Opitz, cerebro-okulo-facioskeletálnym, VATER-asociáciou.

Shereshevsky Turnerov syndróm (Bochkov N-P., 1997; Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia syndrómu je 1:2000-1:5000 novorodencov. Cytogenetické formy sú rôznorodé. V 50-70% prípadov je skutočná monozómia zaznamenaná vo všetkých bunkách (45, XO). Existujú aj iné formy chromozómových anomálií: delécia krátkeho alebo dlhého ramena X chromozómu> my, izochromozómy, kruhové chromozómy, rôzne formy mozaiky (30-40 %).

U novorodencov a dojčiat sa vyskytuje krátky krk s prebytočnou kožou a pterygoidnými záhybmi, lymfatický edém chodidiel, nôh, rúk a predlaktí, ktorý je odrazom anomálií vo vývoji rôznych častí lymfatického systému. U tretiny pacientov je diagnóza stanovená v novorodeneckom období. V budúcnosti sú hlavnými klinickými prejavmi nízky vzrast, nedostatočný rozvoj sekundárnych sexuálnych charakteristík, hypogonadizmus a neplodnosť. Popisujú sa srdcové chyby, obličkové chyby, široký hrudník, epikantus, mikrognatia, vysoké podnebie.

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia.

Liečba“, chirurgická korekcia vrodenej srdcovej chyby (ICHS), plastika krku, hormonálna substitučná liečba.

Wolf-Hirschhornov syndróm - čiastočná monozómia krátkeho ramena chromozómu 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia - 1:100 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený deléciou segmentu krátkeho ramena štvrtého chromozómu. Medzi deťmi s Wolff-Hirschhornovým syndrómom prevládajú dievčatá.

Výrazné oneskorenie fyzického a psychomotorického vývoja je jedným z hlavných klinických príznakov syndrómu. Pri tomto ochorení je prenatálna malnutrícia výraznejšia ako pri iných chromozomálnych ochoreniach: priemerná pôrodná hmotnosť donosených detí je 2000 g Charakteristické sú tieto kraniofaciálne dysmorfie: stredne výrazná mikrocefália, korakoidný nos, hypertelorizmus, epikantus, veľké, odstávajúce ušnice , rázštepy pier a podnebia, anomálie očných buliev, antimongoloidný rez očí, malé ústa. Vyskytujú sa aj hypospádie, kryptorchizmus, sakrálna jamka, deformácia chodidiel, konvulzívny syndróm. Viac ako 50% detí má vrodené chyby srdca, obličiek, tráviaceho traktu.

Syndróm "mačacieho plaču" - čiastočná monozómia krátkeho ramena chromozómu 5, (5p) syndróm (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia tohto syndrómu je 1:45 000 novorodencov. Vo väčšine prípadov sa zistí delécia krátkeho ramena piateho chromozómu, pri delécii sa vyskytuje mozaika, tvorba kruhového chromozómu a translokácie (asi 15 %). Dievčatá s týmto syndrómom sú častejšie ako chlapci.

Najcharakteristickejšími klinickými príznakmi 5p- syndrómu sú špecifický plač pripomínajúci mačacie mňaukanie a duševná a fyzická slabosť. Boli opísané nasledovné kraniofaciálne anomálie: mikrocefália, nízko položené, deformované ušnice, mesiačikovitá tvár, hypertelorizmus, epikantus, strabizmus, svalová hypotenzia, diastáza priamych brušných svalov. "Mačací plač" je spravidla spôsobený zmenami v hrtane (zúženie, mäkkosť chrupavky, opuch a nezvyčajné zvrásnenie sliznice, zmenšenie epiglottis).

Vrodené chyby vnútorných orgánov sú zriedkavé. Existujú vrodené chyby srdca, centrálneho nervového systému, obličiek, gastrointestinálneho traktu. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch života, asi 10 % dosiahne vek desať rokov.

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými chromozomálnymi abnormalitami.

mikrocytogenetické syndrómy. Do tejto skupiny chorôb patria syndrómy spôsobené menšími deleniami alebo duplikáciami presne definovaných úsekov chromozómov. Ich skutočná etiologická povaha bola stanovená pomocou molekulárnych cytogenetických metód (Bochkov N.P., 1997).

Cornelia de Lange syndróm (Kozlova S.I. a kol., 1996; Puzyrev V.G1. a kol., 1997). Frekvencia tohto syndrómu je 1:12 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený mikroduplikáciou dlhého ramena 3. chromozómu - dup (3) (q25-q29). Pomer pohlaví M:W = 1:1.

Deti spravidla zaostávajú v raste a psychomotorickom vývoji. Tento syndróm je charakterizovaný nasledujúcimi kraniofaciálnymi dysmorfiami: mikrocefália, synofyzia, tenké obočie, dlhé, zatočené mihalnice, malý nos s prednými nozdrami, deformované ušnice, dlhý filter, tenká horná pera, vysoké podnebie a rázštep podnebia. Charakteristickými znakmi sú akromikria, oligodaktýlia, klinodaktýlia V, hypoplázia rádia. Popisuje sa krátkozrakosť, astigmatizmus, atrofia zrakového nervu, strabizmus, neskoré prerezávanie zúbkov, veľké medzizubné priestory, hypertrichóza, vysoký hlas, svalová hypertonicita. Tento syndróm je charakterizovaný nasledujúcimi vrodenými chybami: polycystická choroba obličiek, hydronefróza, pylorická stenóza, kryptorchizmus, hypospádia, črevné malformácie, vrodené srdcové choroby.

Boli opísané dva klinické varianty syndrómu. Klasický variant sprevádza ťažká prenatálna podvýživa, výrazné oneskorenie fyzického a duševného vývoja a hrubé malformácie. Benígne - anomálie tváre a kostry, mierne oneskorenie psychomotorického vývoja, vrodené malformácie spravidla nie sú charakteristické.

Diagnóza sa robí klinicky na základe fenotypových znakov. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s Coffin-Sirisovým syndrómom.

Lissencephaly syndróm (Miller-Dickerov syndróm)

(Kozlová S.I. a kol., 1996; Puzyrev V.II. a kol., 1997). Syndróm je spôsobený mikrodeléciou krátkeho ramena 17. chromozómu - del (17) (p 13.3). Pomer pohlaví M:W = 1:1.

Ochorenie je charakterizované výrazným oneskorením psychomotorického vývoja, konvulzívnym syndrómom. Medzi kraniofaciálne dysmorfie patria: mikrocefália, vysoké čelo, zúžené v temporálnych oblastiach, odstávajúci tylový hrbolček, vytočené ušnice s vyhladenou kresbou, antimongoloidná očná štrbina, hypertelorizmus očí, „kaprové“ ústa, mikrognatia, hypertrichóza tváre. Charakterizované polydaktýliou, kampodaktýliou, priečnym palmárnym záhybom, svalovou hypotenziou, ťažkosťami s prehĺtaním, apnoe, zvýšenými šľachovými reflexmi, stuhnutosťou mozgu.

Boli opísané nasledujúce VNR: BIIC, renálna agenéza, duodenálna atrézia, kryptorchizmus. Pacienti zomierajú v ranom detstve. Pri pitve sa odhalí absencia brázd a zákrutov v mozgových hemisférach.

Diagnóza je založená na charakteristikách fenotypu a klinického obrazu, ako aj na údajoch z molekulárnej genetickej štúdie. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s chromozomálnou patológiou, Zellwegerovým syndrómom.

Smith-Magenisov syndróm (Smith A.C.M. a kol., 2001). Frekvencia tohto syndrómu je 1:25 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený intersticiálnou deléciou krátkeho ramena 17. chromozómu - del (17) (pi 1,2). V 50% prípadov je popísaný pokles motorickej aktivity plodu v prenatálnom období. Hmotnosť a výška detí pri narodení sú normálne, v budúcnosti ukazovatele rastu a hmotnosti zaostávajú za vekovou normou.

Smithov-Magenisov syndróm je charakterizovaný špecifickým fenotypom, oneskorením v duševnom a fyzickom vývoji a charakteristikami správania. Medzi dysmorfie tváre patria: hypoplázia strednej časti tváre, široká, hranatá tvár, brachycefália, vyčnievajúce čelo, synofrys, mongoloidný rez očí, hlboko posadené oči, široký nos, krátky vytočený nos, mikrognatia, hrubé, vyhrnutá horná pera. Jedným z charakteristických klinických príznakov je svalová hypotenzia, hyporeflexia, slabé sanie, prehĺtanie, gastroezofageálny reflux. V dojčenskom veku sa vyskytujú poruchy spánku (ospalosť, časté zaspávanie, letargia).

Diagnóza je založená na kombinácii fenotypových a behaviorálnych charakteristík, údajov z molekulárnej genetickej štúdie. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva so syndrómom Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, velokardiofaciálnym syndrómom.

Beckwith-Wiedemannov syndróm (Kozlová S.I. et al., 1996). Syndróm patrí do skupiny syndrómov s pokročilým telesným vývojom a je spôsobený zdvojením krátkeho ramena 11. chromozómu: dup(ll)(pl5).

Pri narodení sa spravidla zaznamenáva makrozómia s nárastom svalovej hmoty a vrstvy podkožného tuku (hmotnosť viac ako 4 kg). V niektorých prípadoch sa pokrok fyzického vývoja vyvíja postnatálne. V novorodeneckom období sa môže vyvinúť hypoglykémia. Najbežnejšie sú makroglosie, omfalokéla, niekedy - divergencia priamych brušných svalov. Charakteristickým znakom syndrómu sú vertikálne drážky na ušných lalôčikoch, menej často zaoblené odtlačky na zadnej ploche kučery. Typickým znakom je visceromegália: opisuje sa zväčšenie pečene, obličiek, pankreasu, srdca, maternice, močového mechúra, týmusu. Charakterizované mikrocefáliou, hydrocefalom, vyčnievajúcim occiputom, maloklúziou, exoftalmom, hemigynertrofiou, stavmi imunodeficiencie, je možná mierna mentálna retardácia. Kostný vek je pred pasovým vekom. Zhubné nádory sa vyvíjajú v 5% prípadov. Zisťuje sa hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hyokalcémia.

Diagnóza je založená na celkovom klinickom obraze a výsledkoch molekulárne genetickej štúdie. Diferenciálna diagnóza by mala byť vykonaná s vrodenou hypotyreózou, omfalokélou.

Chromozóm 17

Proces hromadenia vedomostí znamená nielen vznik nových spojení medzi neurónmi, ale aj odstraňovanie starých spojení. V mozgu plodu tvoria nervové bunky oveľa zložitejšiu sieť vzájomných prepojení, z ktorých mnohé sa s pribúdajúcim vekom lámu a miznú. Napríklad u novorodencov polovica buniek zrakovej kôry mozgu dostáva impulzy z oboch očí naraz. Radikálne prerezanie extra axónov má krátko po narodení za následok rozdelenie zrakovej kôry na oblasti, ktoré spracúvajú informácie iba z ľavého alebo pravého oka. Odstránenie nepodstatných spojení vedie k funkčnej špecializácii oblastí mozgu. Rovnakým spôsobom sochár odreže nadbytočné časti v bloku mramoru, aby uvoľnil umelecké dielo v ňom skryté. U dojčiat cicavcov slepých od narodenia nedochádza k špecializácii zrakovej kôry mozgu.

Odstránenie nepotrebných spojení medzi nervovými bunkami znamená nielen prerušenie synapsií. Samotné bunky odumierajú. Už toľkokrát sme počuli smutný príbeh, že nervové bunky odumierajú a už sa neobnovujú. Za deň môže dôjsť k strate až 1 milióna nervových buniek. Ale u myši s defektným génom ced-9 nervové bunky neumierajú, čo ju nerobí múdrejšou. Naopak, takú myš čaká smutný koniec s obrovským, no úplne nevyvinutým mozgom. V embryách v neskorších mesiacoch vývoja a u dojčiat odumierajú nervové bunky v mozgu neuveriteľnou rýchlosťou. Ale to nie je výsledok choroby, ale spôsob, akým sa mozog vyvíja. Keby bunky neumierali, nemohli by sme myslieť.

Tlačené určitými génmi, ku ktorým daný gén patrí ced-9, zdravé telesné bunky spáchajú hromadnú samovraždu. (Rôzne gény rodiny ced spôsobiť odumieranie buniek iných orgánov.) Odumieranie buniek prebieha v prísnom súlade s vopred stanoveným plánom. Takže v mikroskopickom háďatku sa embryo pred narodením z vajíčka skladá z 1090 buniek, ale potom 131 z nich zomrie, takže dospelý organizmus má presne 959 buniek. Zdá sa, že tieto bunky sa obetujú v prospech blahobytu organizmu, ako vojaci, ktorí s výkrikom „Za vlasť“ idú na smrteľný útok, alebo ako včely robotnice, ktoré zomierajú a zanechávajú žihadlo v tele votrelca. Analógia, mimochodom, nie je až taká pritiahnutá. Vzťah medzi bunkami tela skutočne pripomína vzťah medzi včelami v úli. Predkovia všetkých telesných buniek boli kedysi voľne žijúce jednobunkové organizmy. Ich „rozhodnutie“ zorganizovať družstvo, kedysi pred 600 miliónmi rokov, bolo výsledkom rovnakých dôvodov, ktoré ich prinútili zjednotiť sa v rodinách predkov spoločenského hmyzu (iba to sa stalo oveľa neskôr, asi pred 50 miliónmi rokov) . Geneticky príbuzné tvory, v jednom prípade na bunkovej úrovni a v druhom na úrovni organizmov, sa ukázali byť oveľa odolnejšie voči zmenám osudu, keď si medzi sebou rozdelili funkcie, pričom reprodukčnú funkciu v jednom prípade nechali na zárodkoch. bunky a v druhej kráľovnej rodu.

Analógia sa ukázala byť taká dobrá, že umožnila vedcom lepšie pochopiť podstatu mnohých neprenosných somatických chorôb. Nie je nezvyčajné, že sa vojaci vzbúria proti veleniu a aj medzi včelami sa disciplína udržiava nielen inštinktom, ale aj kolektívnou bdelosťou a vyháňaním povalečov z úľa. Na genetickej úrovni je lojalita včiel robotníc k svojej kráľovnej podporená tým, že včelia kráľovná sa pári s niekoľkými samcami naraz. Genetická heterogenita potomstva nedovoľuje prejaviť sa génom, ktorých cieľom je rozpad rodiny a návrat k osamelému spôsobu života. Problém rebélie je akútny aj pre bunky mnohobunkových organizmov. Niektoré bunky neustále zabúdajú na svoju vlasteneckú povinnosť, ktorou je poskytnúť všetky potrebné zárodočné bunky. Namiesto toho sa začnú deliť a správať sa ako nezávislé organizmy. Každá bunka je predsa potomkom voľne žijúcich predkov. Zastavenie delenia je v rozpore s hlavným trendom vo vývoji všetkých živých organizmov, alebo skôr ich génov, reprodukovať sa. Vzpurné náhodne sa deliace bunky sa objavujú každý deň vo všetkých tkanivách tela. Ak ich telo nedokáže zastaviť, vzniká rakovinový nádor.

Ale zvyčajne má telo prostriedky na potlačenie vzbury rakovinových buniek. Každá bunka obsahuje systém génov, ktoré strážia telo a zahŕňajú program sebadeštrukcie pri prvom náznaku nekontrolovaného delenia buniek. Najznámejším génom bunkovej samovraždy, ktorý je predmetom mnohých článkov odo dňa jeho objavenia v roku 1979, je gén TP53, ktorý leží na krátkom ramene chromozómu 17. V tejto kapitole si popíšeme problematiku rakoviny z pohľadu génov, ktorých úlohou je zabezpečiť samodeštrukciu rakovinových buniek.

V čase, keď Richard Nixon v roku 1971 vyhlásil vojnu rakovine, vedci nevedeli o svojom nepriateľovi takmer nič, okrem očividného faktu, že bunky sa v postihnutých tkanivách rýchlo delili. Bolo tiež jasné, že vo väčšine prípadov onkológia nie je infekčná ani dedičná. Všeobecne sa uznávalo, že rakovina nie je samostatnou chorobou, ale prejavom najrôznejších porúch vo fungovaní organizmu, často spojených s vplyvom vonkajších faktorov, ktoré vedú k nekontrolovanému deleniu buniek. Takže kominári „zarábajú“ rakovinu miešku v dôsledku neustáleho kontaktu s dechtom; vystavenie röntgenovému žiareniu alebo žiareniu vedie k leukémii; u fajčiarov a stavebných robotníkov pracujúcich s azbestom sa rozvinie rakovina pľúc atď., atď. Bolo tiež zrejmé, že vplyv karcinogénnych faktorov nemusí byť priamy, ale spojený s celkovým oslabením imunitného systému organizmu.

Na problém rakoviny sa bolo možné pozrieť z iného uhla pohľadu vďaka objavom viacerých konkurenčných skupín vedcov. Takže v roku 1960 Bruce Ames z Kalifornie ukázal, že spoločnou vlastnosťou karcinogénov, ako je vystavenie röntgenovému žiareniu a decht, je ich schopnosť ničiť DNA. Ames navrhol, že príčina rakoviny spočíva v génoch.

Ďalší objav nastal oveľa skôr, už v roku 1909: Peyton Rous dokázal infekčnú povahu kuracieho sarkómu. Jeho práca zostala dlho nepovšimnutá, pretože v experimente bolo dosť ťažké reprodukovať infekciu. Ale v 60. rokoch 20. storočia bolo popísaných mnoho nových zvieracích onkovírusov, vrátane vírusu kuracieho sarkómu. Vo veku 86 rokov dostal Rous za svoj objav Nobelovu cenu. Čoskoro boli objavené ľudské onkovírusy a bolo jasné, že celú skupinu onkologických ochorení, akou je rakovina krčka maternice, treba do určitej miery považovať za infekčné.

Hneď ako bolo možné sekvenovať (čítať) genómy organizmov, vedci sa dozvedeli, že známy vírus Rousovho sarkómu nesie špeciálny gén tzv. src, ktorý je zodpovedný za onkologickú premenu buniek. V genómoch iných onkovírusov sa našli ich „onkogény“. Rovnako ako Ames, aj virológovia videli genetickú podstatu onkológie. No v roku 1975 bola vznikajúca teória o úlohe génov pri vzniku rakoviny postavená na hlavu. Ukázalo sa, že hrozný gen src nie je vírusového pôvodu. Toto je normálny gén každého organizmu – kuracieho, myšieho a nášho – ktorý zákerný vírus Rousovho sarkómu jednoducho ukradol jednému z jeho hostiteľov.

Konzervatívnejší lekári dlhodobo odmietajú uznať genetický základ rakoviny – napokon, až na ojedinelé prípady, rakovina nie je dedičné ochorenie. Zabudli, že genóm má svoju históriu nielen z generácie na generáciu, ale aj v každej jednotlivej bunke tela. Genetické ochorenia v jednotlivých orgánoch alebo jednotlivých bunkách, aj keď nie sú dedičné, stále zostávajú klasickými genetickými ochoreniami. V roku 1979, aby sa potvrdila úloha génov pri spôsobovaní rakoviny, boli u myší experimentálne vyvolané rakovinové nádory injekciou DNA z rakovinových buniek do buniek.

Vedci mali okamžite hypotézy, do ktorej triedy génov môžu patriť onkogény. Samozrejme, musia to byť gény zodpovedné za rast a delenie buniek. Naše bunky takéto gény potrebujú na prenatálny rast embrya a na vývoj detí, ako aj na hojenie a hojenie rán. Je však mimoriadne dôležité, aby tieto gény zostali väčšinou vypnuté. Nekontrolované zahrnutie takýchto génov vedie ku katastrofe. V „hromade“ 100 biliónov neustále sa deliacich buniek majú onkogény veľa príležitostí obísť tabu a zostať na nich aj bez pomoci mutagénov, ako je cigaretový dym alebo slnečné ultrafialové žiarenie. Našťastie bunky majú aj gény, ktorých úlohou je ničiť rýchlo sa deliace bunky. Prvé takéto gény objavil v polovici 80. rokov Henry Harris z Oxfordu a dostal názov supresory nádorov. Ich pôsobenie je opačné k aktivite onkogénov. Svoju funkciu plnia rôznymi spôsobmi. Zvyčajne dochádza v určitom štádiu k blokovaniu bunkového vývojového cyklu, kým vnútorné kontrolné mechanizmy neskontrolujú stav bunky. Ak bol poplach falošný, klietka sa odomkne. Bolo jasné, že pre vznik rakovinovej bunky v nej musia nastať dve udalosti: zahrnutie onkogénu a deštrukcia supresorového génu. Pravdepodobnosť splnenia týchto dvoch podmienok je pomerne malá, ale toto nie je koniec príbehu. Po oklamaní supresorových génov musí rakovinová bunka teraz podstúpiť ešte prísnejšiu genetickú kontrolu. Špeciálne gény sa aktivujú v dôsledku neprirodzeného delenia buniek a inštruujú iné gény, aby syntetizovali látky, ktoré bunku zabíjajú zvnútra. Túto úlohu zohráva gen. TP53.

Gene TP53 bol prvýkrát objavený Davidom Laneom v Dundee vo Veľkej Británii. Najprv si ho mýlili s onkogénom. Až neskôr sa zistilo, že jeho úlohou je potláčať rakovinové bunky. Lane a jeho kolega Peter Hall sa raz v krčme hádali o účele gen. TP53 a Hall navrhol na sebe, ako na pokusnom králikovi, dokázať protirakovinovú úlohu génu. Trvalo mesiace, kým dostali povolenie na vykonávanie pokusov na zvieratách, a bol tam aj dobrovoľník. Hall mu niekoľkokrát ožiaril malý kúsok kože na ruke a Lane dva týždne odoberal vzorky tkaniva na biopsiu. Významné zvýšenie obsahu proteínu p53, produktu gen TP53 po ožiarení. Experiment ukázal, že gén je zapnutý ako odpoveď na pôsobenie karcinogénneho faktora. Lane pokračoval vo výskume proteínu p53 ako protirakovinového lieku. V čase, keď táto kniha vyšla, mali v Dundee začať klinické skúšky lieku na skupine dobrovoľníkov pod dohľadom lekárov. Malé škótske mestečko pri ústí rieky Thay, ktoré bolo doteraz známe len pytlovinou a marmeládou, sa postupne mení na svetové centrum pre výskum rakoviny. Proteín p53 sa stal tretím sľubným protirakovinovým liekom vyvinutým vedcami z Dundee.

Mutácia v géne TP53- jedna z nevyhnutných podmienok pre smrteľnú rakovinu. Pri 55 % ľudských rakovín sa defekt tohto génu nachádza v rakovinových bunkách a pri rakovine pľúc je mutácia zistená vo viac ako 90 % prípadov. U ľudí s vrodenou génovou chybou TP53 aspoň na jednom chromozóme pravdepodobnosť vzniku rakoviny v mladom veku dosahuje 95%. Vezmime si napríklad rakovinu hrubého čreva. Toto ochorenie zvyčajne začína mutáciou v supresorovom géne. APC. Ak sa vo vyvinutom polype vyskytne nasledujúca mutácia onkogénu RAS, potom sa na mieste polypu objaví adenómový nádor. Choroba sa dostáva do nebezpečnejšej fázy po tretej mutácii v jednom doposiaľ neidentifikovanom supresorovom géne. Nádor sa však stáva smrteľným karcinómom až po výskyte štvrtej mutácie v géne TP53. Podobné vzorce vývoja platia aj pre iné formy rakoviny. A vždy posledná mutácia nastane v géne TP53.

Teraz vidíte, prečo je včasné odhalenie rakoviny také dôležité pre úspešnú liečbu rakoviny. Čím väčší je nádor, tým väčšia je pravdepodobnosť ďalšej mutácie, a to ako v dôsledku všeobecnej teórie pravdepodobnosti, tak aj v dôsledku stále sa zrýchľujúcej frekvencie delenia buniek, čo vedie k chybám v genóme. U ľudí s predispozíciou na rakovinu sa často nachádza mutácia v takzvaných mutátorových génoch, čo vedie k zvýšeniu počtu náhodných mutácií v genóme. Tieto gény s najväčšou pravdepodobnosťou zahŕňajú gény rakoviny prsníka, BRCA1 a BRCA2, o ktorom sme hovorili pri zvažovaní chromozómu 13. Rakovinové bunky sú pod tlakom rovnakého evolučného procesu, ktorý prevláda nad populáciou králikov. Tak ako potomstvo rýchlo sa rozmnožujúceho páru králikov čoskoro prekoná svojich pasívnejších susedov, tak v rakovinovom nádore rýchlo rastúce bunkové línie prekonajú stredne rastúce bunky. Tak ako v populácii králikov prežijú a zanechajú potomstvo len tí, ktorí sa šikovne skrývajú pred sovami a líškami, v rakovinovom nádore sa z množstva mutácií vyberú len tie mutácie, ktoré pomáhajú rakovinovým bunkám úspešne odolávať obranyschopnosti organizmu. K rozvoju rakovinového nádoru dochádza v prísnom súlade s Darwinovou evolučnou teóriou. Napriek obrovskej rozmanitosti mutácií je priebeh onkologických ochorení vo väčšine prípadov podobný. Mutácie sú náhodné, ale smer selektívneho procesu a jeho mechanizmy sú pre všetkých ľudí rovnaké.

Je tiež jasné, prečo sa pravdepodobnosť rakoviny s každým desaťročím nášho veku zdvojnásobuje, keďže ide predovšetkým o ochorenie starších ľudí. V dôsledku náhodných mutácií sa u niektorých ľudí v populácii skôr či neskôr vyvinú mutácie v supresorových génoch, ako napr. TP53, alebo v onkogénoch, čo vedie k nezvratným a často fatálnym následkom. Podiel onkológie na príčinách smrti ľudí sa pohybuje od 10 do 50 %, nepriamo v závislosti od úrovne rozvoja medicíny. Čím lepšie sa lekári vyrovnávajú s inými ochoreniami, tým je priemerná dĺžka života dlhšia, a teda čím viac mutácií sa človeku podarí nahromadiť, a tým je pravdepodobnejší výskyt onkologických ochorení. Pravdepodobnosť, že dôjde k poškodeniu dôležitých supresorových génov a aktivácii nebezpečných onkogénov v dôsledku náhodných mutácií, je extrémne malá. Ale ak túto pravdepodobnosť vynásobíme počtom buniek v tele a počtom delení, tak do určitého času sa táto pravdepodobnosť stane pravidelnosťou. „Jedna smrteľná mutácia na 100 biliónov bunkových delení nie je taká zriedkavá,“ povedal Robert Weinberg.

Pozrime sa bližšie na genóm TP53. Gén pozostáva z 1179 „písmen“ a kóduje pomerne jednoduchý proteín p53, ktorý je v bunke rýchlo zničený inými proteínmi a „nežije“ v priemere nie viac ako 20 minút. Okrem toho je proteín p53 po celú dobu v neaktívnom stave. Ale akonáhle sa v bunke objavia určité signály, syntéza bielkovín sa rýchlo zvýši a jej degradácia bunkovými enzýmami sa zastaví. Čo sú tieto signály, stále nie je jasné. Jedným z týchto signálov sú určite fragmenty DNA vyplývajúce z deštrukcie alebo nesprávneho kopírovania chromozómov. Rozbité fragmenty DNA ovplyvňujú aj aktivitu samotného proteínu p53. Podobne ako vojaci špeciálnych jednotiek, aj molekuly bielkovín sa ponáhľajú do boja. Možno si predstaviť, že na pódium vystúpi energický proteín p53 a prehlási: "Odteraz mám na starosti operáciu." Hlavnou funkciou proteínu p53 je zapnutie iných génov a proteínov. Potom sa udalosti vyvíjajú podľa jedného z nasledujúcich scenárov: buď bunka zastaví proliferáciu a replikáciu DNA, kým sa situácia neobjasní špeciálnymi reparačnými proteínmi, alebo sa aktivuje program sebazničenia.

Ďalším signálom, ktorý aktivuje proteín p53, je nedostatok kyslíka v bunke, ktorý je typický pre rakovinový nádor. Vo vnútri rýchlo rastúceho nádoru je zásobovanie krvou narušené a bunky sa začínajú dusiť. Zhubné novotvary sa s týmto problémom vyrovnávajú produkciou špeciálnych hormónov, ktoré spôsobujú, že telo vyrastie nové tepny, ktoré budú kŕmiť nádor. Práve týmto tepnám, ktoré pripomínajú pazúry rakoviny, vďačí nádor za svoj názov, používaný v starovekom Grécku. Celý trend vo vývoji liekov proti rakovine je venovaný hľadaniu látok, ktoré tento proces blokujú angiogenéza- tvorba nových krvných ciev v rakovinovom nádore. Ale zvyčajne proteín p53 pochopí situáciu ešte predtým, ako nádor začne angiogenézu, a zničí ho v skorých štádiách vývoja. V tkanivách so slabým zásobovaním krvou, ako je koža, nie je nedostatok kyslíkového signálu dostatočne jasný, čo umožňuje nádoru vyvinúť sa a neutralizovať proteín p53. Pravdepodobne preto je melanóm kože taký nebezpečný.

Nie je prekvapujúce, že proteín p53 dostal názov „ochranca genómu“ alebo dokonca „strážny anjel genómu“. Gene TP53 je niečo ako kapsula s jedom v ústach vojaka, ktorá sa rozpustí až pri prvom náznaku zrady. Táto bunková samovražda sa nazýva apoptóza, z gréckeho slova pre jesenné opadávanie lístia. Je to najúčinnejší prírodný prostriedok na boj proti rakovine, posledná obranná línia tela. V súčasnosti sa hromadí stále viac dôkazov o tom, že takmer všetky moderné úspešné liečby rakoviny tak či onak ovplyvňujú proteín p53 a jeho kolegov. Kedysi sa predpokladalo, že účinkom rádioterapie a chemoterapie je zničenie DNA v rýchlo sa deliacich bunkách. Ale ak je to tak, prečo je liečba v niektorých prípadoch účinná, zatiaľ čo v iných je neúčinná? Pri vývoji akéhokoľvek rakovinového nádoru nastáva bod, keď jeho bunky prestanú reagovať na rádioterapiu a chemoterapiu. Aký je dôvod? Ak terapia jednoducho zabíja rastúce bunky, účinnosť liečby by sa mala zvyšovať iba s tým, ako nádor rastie rýchlejšie.

Odpoveď na túto otázku našiel Scott Lowe z Cold Spring Harbor Lab. "Antineoplastické terapie poškodzujú časť DNA v rastúcich bunkách," povedal, "ale nie natoľko, aby ich zabili." Fragmenty zničenej DNA sú ale najlepšími stimulátormi aktivity proteínu p53, ktorý spúšťa proces sebadeštrukcie rakovinových buniek. Rádio- a chemoterapia je teda skôr očkovaním – procesom aktivácie vnútornej obranyschopnosti organizmu. Čoskoro sa objavili experimentálne údaje potvrdzujúce Loweho teóriu. Ožarovanie, ako aj chemikálie 5-fluóruracil, etopozid a doxorubicín, často používané v chemoterapii, vyvolali apoptózu v laboratórnych tkanivových kultúrach infikovaných onkovírusom. A v tých prípadoch, keď v neskorších štádiách ochorenia rakovinové bunky prestanú reagovať na liečbu, je to vždy sprevádzané mutáciou v géne TP53. U nádorov kože, pľúc, prsníka, konečníka, krvi a prostaty rezistentných na liečbu ide o mutáciu génu TP53 sa vyskytuje v počiatočných štádiách ochorenia.

Tento objav bol dôležitý pre hľadanie nových prostriedkov boja proti rakovine. Namiesto hľadania látok, ktoré zabíjajú rastúce bunky, by lekári mali hľadať látky, ktoré spúšťajú proces bunkovej samovraždy. To neznamená, že chemoterapia je zbytočná, ale jej účinnosť bola výsledkom náhody. Teraz, keď sú mechanizmy terapeutického účinku na rakovinové bunky čoraz jasnejšie, môžeme očakávať kvalitatívny prelom vo vytváraní nových liekov. V krátkodobom horizonte bude možné aspoň zachrániť chorých pred zbytočným trápením. Ak lekár genetickým rozborom určí, že gen TP53 už zničené, nie je potrebné pacienta v posledných mesiacoch jeho života podrobovať bolestivej, ale zbytočnej terapii.

Onkogény sú vo svojom normálnom nezmutovanom stave nevyhnutné pre rast a delenie buniek počas celého života organizmu: koža sa musí regenerovať, musia sa vytvárať nové krvinky, hojiť sa kosti, hojiť rany atď. Musia byť regulované mechanizmy na potlačenie rastu rakovinových buniek takým spôsobom, ktorý nenarúša normálny rast a vývoj tela. Telo má prostriedky, ktoré umožňujú bunkám nielen rýchle delenie, ale aj rýchle zastavenie rastu v správnom čase. Až teraz je jasné, ako sú tieto mechanizmy implementované v živej bunke. Ak by tieto kontrolné mechanizmy navrhol človek, čudovali by sme sa jeho neľudskej genialite.

Apoptóza je opäť kľúčovým prvkom systému. Onkogény spôsobujú rast a delenie bunky, no zároveň prekvapivo niektoré z nich pôsobia ako spúšťače bunkovej samovraždy. Napríklad gen môj C je zodpovedný za rast a smrť buniek súčasne, ale jeho zabíjačská funkcia je dočasne blokovaná vonkajšími faktormi nazývanými životné signály. Ak prestanú prichádzať signály života, a proteín génu môj C je stále v aktívnej forme, dochádza k bunkovej smrti. Stvoriteľ, ktorý pozná neobmedzenú povahu génu môj C, ktorý mu poskytol dve protichodné funkcie. Ak je v niektorej z buniek gen môj C sa vymkne kontrole, rovnaký gén vedie bunku k samovražde ihneď po tom, čo prestanú prichádzať rastové signály. Stvoriteľ tiež prijal mimoriadne opatrenie, aby spojil tri rôzne onkogény, Myc, Bcl-2 a Ras aby sa navzájom kontrolovali. Normálny rast buniek je možný len vtedy, ak všetky tri gény navzájom koordinujú svoju prácu. Podľa vedcov, ktorí tento jav objavili, "akonáhle dôjde k porušeniu proporcií, aktivuje sa uzáver pasce a bunka je mŕtva alebo v takom stave, že už nepredstavuje hrozbu rakoviny."

Môj príbeh o proteíne p53, tak ako celá moja kniha, by mal slúžiť ako argument v spore s tými, ktorí považujú genetický výskum za nebezpečný pre ľudstvo a ktorí navrhujú vedcov všemožne obmedzovať v prenikaní do tajomstiev prírody. Všetky pokusy pochopiť prácu zložitých biologických systémov bez toho, aby sme sa ich dotkli, sú chybné a bezvýsledné. Nezištná práca lekárov a vedcov, ktorí po stáročia skúmali rakovinu, pričom si zaslúžila uznanie, priniesla zanedbateľné výsledky v porovnaní s výdobytkami posledného desaťročia, keď sa lekárom dostali do rúk genetické metódy výskumu. Projekt Human Genome Project bol priekopníkom v roku 1986 talianskym nositeľom Nobelovej ceny Renato Dulbeccom, ktorý jednoducho uviedol, že je to jediný spôsob, ako poraziť rakovinu. Po prvýkrát majú ľudia skutočnú príležitosť získať liek na rakovinu - najbežnejšiu a najstrašnejšiu nevyhnutnosť príčiny smrti moderných ľudí. A túto možnosť poskytli genetici. Tí, ktorí strašia ľudí mýtickými príšerami genetických experimentov, by si to mali pamätať.

Len čo príroda nájde úspešné riešenie jedného problému, rovnaký mechanizmus sa použije na riešenie ďalších problémov. Okrem toho, že plní funkciu eliminácie rakovinových buniek, hrá apoptóza dôležitú úlohu pri odolávaní infekciám. Ak bunka zistí, že je infikovaná vírusom, je pre organizmus lepšie, ak sa sama zničí (choré mravce a včely tiež opustia kolóniu, aby nenakazili svojich druhov). Existujú experimentálne dôkazy o samovražde infikovaných buniek a sú známe mechanizmy, ktorými sa niektoré vírusy pokúšajú blokovať apoptózu buniek. Táto funkčnosť membránového proteínu vírusu Epstein-Barrovej, ktorý spôsobuje mononukleózu, bola zaznamenaná. Dva proteíny v ľudskom papilomavíruse, ktorý spôsobuje rakovinu krčka maternice, blokujú gén TP53 a ďalšie supresorové gény.

Ako som poznamenal v kapitole 4, Huntingtonov syndróm spôsobuje neplánovanú apoptózu nervových buniek v mozgu, ktoré sa už nedajú nahradiť. U dospelého človeka sa neuróny neobnovia, takže poškodenie mozgu a miechy často vedie k nezvratným následkom. Neuróny stratili v priebehu evolúcie schopnosť reprodukovať sa, keďže v priebehu vývoja organizmu každý neurón získava svoju jedinečnú funkčnú jedinečnosť a osobitný význam v sieti neurónov. Výmena neurónu za mladú, naivnú a neskúsenú bunku narobí viac škody ako úžitku. Preto apoptóza neurónov infikovaných vírusom, na rozdiel od apoptózy v iných tkanivách, vedie len k eskalácii ochorenia. Niektoré vírusy z neznámych dôvodov aktívne stimulujú apoptózu nervových buniek, najmä encefalitický alfavírus.

Apoptóza hrá dôležitú úlohu pri eliminácii aktívnych transpozónov. Obzvlášť prísna kontrola nad sebeckými génmi je zavedená pre zárodočné bunky. Zistilo sa, že folikulárne bunky vaječníkov a Sertoliho bunky v semenníkoch preberajú kontrolné funkcie. Vyvolávajú apoptózu v dozrievajúcich zárodočných bunkách, ak sa v nich zistia akékoľvek známky aktivity transpozónu. Takže vo vaječníkoch päťmesačného ženského embrya je až 7 miliónov vajíčok. Do pôrodu ich zostanú len 2 milióny a len asi 400 vajíčok vytvorí vaječníky počas života ženy. Všetky ostatné cely, ktoré prísni kontrolóri považovali za nedostatočne dokonalé, dostanú príkaz na samovraždu. Organizmus je totalitný despotický štát.