Pre citáciu: Sidorenko S.V., Jakovlev S.V. BETA-LAKTÁMOVÉ ANTIBIOTIKÁ // pred Kr. 1997. Číslo 21. S. 2

Článok prináša podrobnú analýzu najpočetnejšej skupiny antibakteriálnych látok - beta-laktámových antibiotík, ich klasifikáciu a mikrobiologickú charakteristiku. Uvádzajú sa odporúčania na ich použitie v klinickej praxi.

Príspevok uvádza podrobnú analýzu najpočetnejšej skupiny antibakteriálnych látok, b-laktámových antibiotík, ich klasifikáciu a mikrobiologickú charakteristiku. Uvádzajú sa odporúčania na ich klinické použitie

S.V. Sidorenko, Katedra mikrobiológie a klinickej chemoterapie Ruskej lekárskej akadémie postgraduálneho vzdelávania
S.V. Jakovlev, Oddelenie klinickej hematológie a intenzívnej starostlivosti, Moskovská lekárska akadémia. I. M. Sechenov
S.V. Sidorenko, Katedra mikrobiológie a klinickej chemoterapie Ruskej lekárskej akadémie postgraduálneho vzdelávania
S.V. Jakovlev, Oddelenie klinickej hematológie a intenzívnej terapie, I.M. Sechenov Moskovská lekárska akadémia

1. Klasifikácia a mikrobiologická charakterizácia beta-laktámových antibiotík (BLA)

UAV sú základom modernej chemoterapie, keďže zaujímajú popredné alebo dôležité miesto v liečbe väčšiny infekčných ochorení. Podľa počtu liekov používaných na klinike ide o najväčšiu skupinu spomedzi všetkých antibakteriálnych látok. Ich rozmanitosť je vysvetlená túžbou získať nové zlúčeniny so širším spektrom antibakteriálnej aktivity, zlepšenými farmakokinetickými vlastnosťami a odolnosťou voči neustále sa objavujúcim novým mechanizmom rezistencie mikroorganizmov. Klasifikácia moderných UAV (na základe ich chemickej štruktúry) a liekov registrovaných v Ruskej federácii sú uvedené v tabuľke 1.
1.1. Mechanizmy pôsobenia UAV a odolnosť mikroorganizmov voči nim

Bežným fragmentom v chemickej štruktúre BLA je beta-laktámový kruh, s jeho prítomnosťou je spojená mikrobiologická aktivita týchto liečiv. Schematické znázornenie mechanizmov pôsobenia UAV a odolnosti mikroorganizmov voči nim je znázornené na obrázku.

Vďaka schopnosti viazať sa na penicilín (a iné UAV) dostali tieto enzýmy druhé meno - proteíny viažuce penicilín(PSB). Molekuly PSB sú pevne viazané na cytoplazmatickú membránu mikrobiálnej bunky a vytvárajú krížové väzby.
Väzba BLAH na PSB vedie k jeho inaktivácii, zastaveniu rastu a následnej smrti mikrobiálnej bunky. Úroveň aktivity špecifických UAV vo vzťahu k jednotlivým mikroorganizmom je teda primárne určená ich afinitou (afinitou) k PSB. Pre prax je dôležité, že čím nižšia je afinita interagujúcich molekúl, tým vyššie koncentrácie antibiotika sú potrebné na potlačenie funkcie enzýmu.
Tabuľka 1. Klasifikácia moderných UAV

I. Penicilíny
1. Prírodné: benzylpenicilín, fenoxymetylpenicilín
2. Polosyntetické
2.1. Penicilináza stabilná	2.2. aminopenicilíny	2.3 Karboxypenicilíny	2.4. Ureidopenicilíny
meticilín	ampicilín	karbenicilín	azlocilín
oxacilín	amoxicilín	tikarcilín	mezlocilín
			piperacilín
II Cefalosporíny
1. generácie	II generácie	III generácie	IV generácie
parenterálne	parenterálne	parenterálne	parenterálne
cefalotín	cefuroxím	cefotaxím	cefpir
cefaloridín	cefamandol	ceftriaxón	cephipim
cefazolín	cefoxitín*	cefodizým
ústne	cefotetán*	ceftizoxím
cefalexín	cefmetazol*	cefoperazón**
cefadroxil	ústne	cefpyramid**
cehradín	cefaclor	ceftazidím**
	cefuroxím axetil	moxalaktám
		ústne
		cefixím
		cefpodoxím
		ceftibuten
III. Kombinované lieky		IV. karbapenémy	V. Monobaktámy
ampicilín/sulbaktám		imipeném	aztreonam
amoxicilín/klavulanát		meropeném
tikarcilín/klavulanát
piperacilín/tazobaktám
cefoperazón/sulbaktám
Poznámka: *lieky s výraznou antianaeróbnou aktivitou (cefamycíny); **prípravky s výraznou aktivitou proti P. aeruginosa a nefermentujúcim mikroorganizmom.

Na interakciu s PSB však antibiotikum musí preniknúť z vonkajšieho prostredia cez vonkajšie štruktúry mikroorganizmu. U grampozitívnych mikroorganizmov nepredstavuje kapsula a peptidoglykán významnú bariéru pre difúziu BL. Lipopolysacharidová vrstva gramnegatívnych baktérií je takmer neprekonateľnou bariérou pre difúziu UAV. Jediným spôsobom difúzie BLA sú porínové kanály vonkajšej membrány, čo sú lievikovité štruktúry proteínovej povahy a sú hlavným spôsobom transportu živín do bakteriálnej bunky.
Ďalším faktorom obmedzujúcim prístup BLA k cieľu účinku sú beta-laktamázové enzýmy, ktoré hydrolyzujú antibiotiká. Beta-laktamázy sa pravdepodobne prvýkrát objavili v mikroorganizmoch súčasne so schopnosťou produkovať BLA ako faktory, ktoré neutralizujú pôsobenie syntetizovaných antibiotických látok. V dôsledku medzidruhového prenosu génov sa beta-laktamázy rozšírili medzi rôzne mikroorganizmy, vrátane patogénov. U gramnegatívnych mikroorganizmov sú beta-laktamázy lokalizované v periplazmatickom priestore, u grampozitívnych mikroorganizmov voľne difundujú do okolia.
Prakticky dôležité vlastnosti beta-laktamáz zahŕňajú:
Profil substrátu(schopnosť prednostne hydrolyzovať určité UAV, ako sú penicilíny alebo cefalosporíny, alebo oboje rovnako).
Lokalizácia kódujúcich génov(plazmid alebo chromozóm). Táto charakteristika definuje epidemiológiu rezistencie. Pri plazmidovej lokalizácii génov dochádza k rýchlemu intra- a medzidruhovému šíreniu rezistencie, pri chromozomálnej lokalizácii sa pozoruje šírenie rezistentného klonu.
typ výrazu(konštitutívne alebo indukovateľné). O konštitutívny typu, mikroorganizmy syntetizujú beta-laktamázu konštantnou rýchlosťou, pričom indukovateľné množstvo syntetizovaného enzýmu prudko stúpa po kontakte s antibiotikom (indukcia).
citlivosť na inhibítory. Medzi inhibítory patria látky betalaktámovej povahy, ktoré majú minimálnu antibakteriálnu aktivitu, ale sú schopné ireverzibilne sa viazať na betalaktamázy a tým inhibovať ich aktivitu (suicidálna inhibícia). V dôsledku toho pri súčasnom použití BLA a inhibítorov beta-laktamáza naposledy chráni antibiotiká pred hydrolýzou. Dávkové formy, v ktorých sa kombinujú antibiotiká a inhibítory beta-laktamázy, sa nazývajú kombinované alebo chránené beta-laktámy. Do klinickej praxe boli zavedené tri inhibítory: kyselina klavulanová, sulbaktám a tazobaktám. Bohužiaľ, nie všetky známe beta-laktamázy sú citlivé na ich pôsobenie.
Spomedzi rôznych beta-laktamáz je potrebné vyčleniť niekoľko skupín, ktoré majú najväčší praktický význam.(Tabuľka 2). Viac informácií o modernej klasifikácii beta-laktamáz a ich klinickom význame nájdete v prehľadoch.

Keďže peptidoglykán (cieľ účinku BLA) je podstatnou zložkou mikrobiálnej bunky, všetky mikroorganizmy sú viac či menej citlivé na antibiotiká tejto triedy. V praxi je však skutočná aktivita UAV obmedzená ich koncentráciami v krvi alebo zdrojom infekcie. Ak PBP nie sú inhibované pri koncentráciách antibiotík, ktoré sú skutočne dosiahnuteľné v ľudskom tele, potom sa hovorí o prirodzenej rezistencii mikroorganizmu. Skutočnú prirodzenú odolnosť voči BLA však majú iba mykoplazmy, pretože im chýba peptidoglykán, cieľ antibiotík.
Okrem úrovne prirodzenej citlivosti (alebo rezistencie) je klinická účinnosť UAV určená prítomnosťou získanej rezistencie v mikroorganizmoch. Získaná odolnosť vzniká zmenou jedného z parametrov, ktoré určujú úroveň prirodzenej citlivosti mikroorganizmu. Jeho mechanizmy môžu byť:
ja Znížená afinita PSB k antibiotikám.
II. Zníženie priepustnosti vonkajších štruktúr mikroorganizmu.
III. Výskyt nových beta-laktamáz alebo zmena vo vzorci expresie existujúcich.
Tieto účinky sú výsledkom rôznych genetických udalostí: mutácie v existujúcich génoch alebo získanie nových.

1.2. Charakteristika mikrobiologickej aktivity UAV a ich rozsah

Gram-pozitívne mikroorganizmy

Prevažná väčšina UAV je vysoko aktívna proti grampozitívnym mikroorganizmom, s jedinou výnimkou je monobaktámová skupina.
Streptococcus spp. majú vysokú úroveň citlivosti na UAV. Prírodné penicilíny sú zároveň najaktívnejšie, čo dáva dôvod uznať ich ako prostriedok voľby pri liečbe streptokokových infekcií. Medzi jednotlivými zástupcami polosyntetických penicilínov a cefalosporínov existujú určité rozdiely v úrovni aktivity, nie je však dôvod považovať ich za klinicky významné.
Medzi S. pyogenes sa zatiaľ nenašiel ani jeden kmeň odolný voči penicilínu, a teda voči iným UAV. Medzi inými streptokokmi je výskyt rezistencie značne rozdielny. Vo všetkých prípadoch je spojená s modifikáciou PSB, produkcia beta-laktamázy u streptokokov nebola zistená. Najväčší praktický význam má šírenie pneumokokov rezistentných na penicilín v určitých geografických regiónoch (Španielsko, Francúzsko, Maďarsko), frekvencia rôzneho stupňa rezistencie dosahuje 60 %. Rozsiahle, metodicky správne štúdie o šírení rezistencie na penicilín medzi pneumokokmi na území Ruskej federácie sa neuskutočnili, avšak obmedzené údaje nedávajú v súčasnosti dôvod považovať tento jav za vážny problém. to neznamená,že situácia sa v blízkej budúcnosti nemôže zmeniť k horšiemu. Niektoré správy naznačujú trend k zvýšeniu frekvencie rezistencie na penicilín medzi streptokokmi skupiny B a Viridans, ale vo všeobecnosti sú nálezy takýchto kmeňov veľmi zriedkavé.
Tabuľka 2. Charakteristika hlavných beta-laktamáz

Enzýmy	Charakteristický
Stafylokokové beta-laktamázy, plazmid, trieda A	Hydrolyzujte prírodné a polosyntetické penicilíny okrem meticilínu a oxacilínu.
	citlivé na inhibítory.
Plazmidové beta-laktamázy širokospektrálnych gramnegatívnych baktérií, trieda A	Hydrolyzujte prírodné a polosyntetické penicilíny, cefalosporíny prvej generácie.
	citlivé na inhibítory.
Plazmidové beta-laktamázy rozšíreného spektra gramnegatívnych baktérií, trieda A	Hydrolyzujte prírodné a polosyntetické penicilíny, cefalosporíny I-IV generácie.
	citlivé na inhibítory.
Chromozomálne beta-laktamázy gramnegatívnych baktérií, trieda C	Hydrolyzujte prírodné a polosyntetické penicilíny, cefalosporíny I - III generácie.
	Necitlivé na inhibítory.
Chromozomálne beta-laktamázy gramnegatívnych baktérií, trieda A	Hydrolyzujte prírodné a polosyntetické penicilíny cefalosporíny I - II generácie. citlivé na inhibítory.
Chromozomálne beta-laktamázy gramnegatívnych baktérií, trieda B	Účinne hydrolyzujte takmer všetky beta-laktámy, vrátane karbapenémov. Necitlivé na inhibítory.

Je ťažké predpovedať citlivosť alebo rezistenciu streptokokov rezistentných na penicilín na iné UAV. Aktivitu si často zachovávajú cefalosporíny tretej generácie, takmer vždy sú aktívne karbapenémy. Polosyntetické penicilíny a cefalosporíny I-II generácií sú najčastejšie neaktívne. Keďže rezistencia streptokokov nie je spojená s produkciou batalaktamáz, chránené lieky nemajú žiadne výhody. Problémy skríženej rezistencie na BLA boli najviac študované pri pneumokokoch. V súčasnosti sa považuje za účelné pri zistení pneumokokového kmeňa rezistentného na penicilín vyhodnotiť jeho citlivosť na iné UAV metódou sériových riedení.
Enterococcus spp. sú výrazne menej citlivé na BLA ako iné gram-pozitívne mikroorganizmy, čo je spojené so zníženou afinitou ich PBP k týmto antibiotikám. Enterokoky sa vyznačujú výraznými medzidruhovými rozdielmi v citlivosti na UAV, najvyššia citlivosť je charakteristická pre E. faecalis. E. faecium a iné vzácne druhy enterokokov treba považovať za prirodzene rezistentné, syntetizujú značné množstvo PBP, ktorý má nízku afinitu k BL.
Zo všetkých BLA majú klinicky významnú antienterokokovú aktivitu (proti E. faecalis) prírodné, amino-, ureidopenicilíny, čiastočne cefalosporíny IV generácie a karbapenémy. Generácie cefalosporínov I-III nemajú žiadnu skutočnú aktivitu. Liekmi voľby na liečbu enterokokových (E. faecalis) infekcií sú aminopenicilíny. Je dôležité poznamenať, že UAV proti enterokokom ukazujú iba bakteriostatická aktivita, baktericídny účinok sa prejaví len pri kombinácii s aminoglykozidmi.
Staphylococcus spp. (ako S. aureus, tak aj koaguláza-negatívne) vykazujú vysokú úroveň prirodzenej citlivosti na BLA, prírodné a aminopenicilíny majú najnižšiu minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC). V sérii cefalosporínov I. až III. generácie dochádza k miernemu poklesu aktivity, ktorý však nemá klinický význam. Výnimkou sú perorálne cefalosporíny cefixím a ceftibutén, ktoré prakticky nemajú antistafylokokovú aktivitu.
Stafylokoky boli prvými mikroorganizmami, medzi ktorými šírenie získanej rezistencie viedlo k prudkému zníženiu účinnosti tradičnej terapie.

Mechanizmus účinku beta-laktámových antibiotík. Povinnou zložkou vonkajšej membrány prokaryotických mikroorganizmov (okrem mykoplaziem) je peptidoglykán, čo je biologický polymér pozostávajúci z paralelných polysacharidových reťazcov. Peptidoglykánový rámec nadobúda tuhosť, keď sa medzi polysacharidovými reťazcami vytvoria priečne väzby. Krížové väzby sa tvoria cez aminokyselinové mostíky, uzatváranie krížových väzieb sa uskutočňuje pomocou karboxy- a transpeptidázových (PSB) enzýmov. Beta-laktámové antibiotiká sú schopné viazať sa na aktívne miesto enzýmu a inhibovať jeho funkciu. Špecifická aktivita antibiotík je určená prítomnosťou beta-laktámového kruhu. Vedľajšie radikály určujú farmakokinetické vlastnosti, odolnosť voči pôsobeniu beta-laktamáz a ďalšie sekundárne vlastnosti.

Po zavedení penicilínu do lekárskej praxe v štyridsiatych rokoch minulého storočia, o necelých 10 rokov neskôr, frekvencia rezistencie na toto antibiotikum v niektorých nemocniciach dosiahla 50% a teraz takmer všade, vrátane Ruskej federácie, presahuje 60-70%. Ukázalo sa, že rezistencia je spojená s produkciou plazmidových beta-laktamáz a bolo relatívne ľahké ju prekonať vytvorením polosyntetických penicilínov (meticilín a oxacilín), ako aj cefalosporínových antibiotík odolných voči enzymatickej hydrolýze. Amino-, karboxy- a ureidopenicilíny sú týmito enzýmami zničené rovnako účinne ako prírodné penicilíny, niekedy je pozorovaná čiastočná hydrolýza cefalosporínov III generácie. Stafylokokové beta-laktamázy sú účinne potláčané inhibítormi, čo zabezpečuje vysokú aktivitu chránených penicilínov.
Avšak už v roku 1961 sa objavili prvé správy o izolácii meticilín-rezistentných stafylokokov (MRS), a to Staphylococcus aureus aj koaguláza-negatívnych. Ukázalo sa, že rezistencia súvisí s objavením sa nového PSB (PSB2a alebo PSB2") v mikroorganizme, ktorý v citlivých kmeňoch chýba a má zníženú afinitu ku všetkým BLA. Keďže oxacilín sa v praxi zvyčajne používa na detekciu rezistencie na meticilín (je stabilnejší počas skladovania), termín synonymný pre "oxacilínovú rezistenciu".
Tabuľka 3. Charakteristika prirodzenej aktivity beta-laktámových antibiotík a frekvencia získanej rezistencie hlavných klinicky významných mikroorganizmov

Mikroorganizmy

Prírodné penicilíny

Penicilináza stabilné penicilíny

Aminopenicilíny

Carboc sipenii cilina

Ureido penicilíny

Chránené penicilíny

Cefalosporíny I generácie

Cefalosporíny II generácie

Cefalosporíny III generácie

Cefalosporíny IV generácie

Mono baktám

Carba penema

Streptococcus

-pyogenes

- zápal pľúc

-agalactiae

- skupina viridans

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus spp. (PANI)

Staphylococcus spp. (PÁN)

Neisseria spp.

Moraxella spp.

E. coli, Shigella spp.

Salmonella spp., Proteus mirabilis

Haemophilus spp.

Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, P. rettgeri.

Pseudomonas spp.

Bacteroides fragilis

Poznámka: ++ - vysoká aktivita; + - skutočná činnosť; +/- - slabá aktivita; - - nedostatok aktivity; r - frekvencia získanej rezistencie z jednotlivých kmeňov do 5 - 10%; R - frekvencia získanej rezistencie od 10 do 50%; r-R - frekvencia získanej rezistencie medzi jednotlivými druhmi v skupine výrazne kolíše, výrazná variabilita v geografickom rozložení rezistencie; MS - stafylokoky citlivé na meticilín; MR - stafylokoky rezistentné na meticilín; 1) - cefotetan, cefoxitín, cefmetazol majú skutočnú antianaeróbnu aktivitu; 2) - ceftazidím, cefoperazón, cefpyramid majú skutočnú antipseudomonasovú aktivitu.

V štúdiách in vitro vykazujú cefalosporíny a karbapenémy pomerne vysokú aktivitu proti niektorým kmeňom MRS. Formálne, podľa hodnoty MIC alebo priemeru zóny inhibície rastu, by sa takéto kmene mali hodnotiť ako citlivé. Klinické štúdie však ukázali, že v prítomnosti rezistencie na meticilín je účinnosť všetkých UAV výrazne znížená, bez ohľadu na ich aktivitu in vitro. Vzhľadom na tieto pozorovania je všeobecne akceptovaný názor na interpretáciu výsledkov hodnotenia citlivosti stafylokokov na antibiotiká:
keď sa u stafylokokov zistí rezistencia na oxacilín, nemožno na liečbu odporučiť žiadny z UAV (bez ohľadu na ich aktivitu in vitro).
Posúdenie citlivosti na oxacilín je kľúčovým bodom pri plánovaní liečby stafylokokových infekcií.
Touto cestou:

1. Pri infekciách spôsobených kmeňmi citlivými na oxacilín a neprodukujúcimi beta-laktamázu (čo je v súčasnosti zriedkavé) sú liečivami voľby prírodné penicilíny.
2. Ak pôvodca produkuje beta-laktamázy, ale zostáva citlivý na oxacilín, druhé antibiotikum je liekom voľby. Chránené penicilíny, cefalosporíny a karbapenémy vykážu takmer rovnakú účinnosť.
3. Keď sa zistia kmene rezistentné na oxacilín, malo by sa vylúčiť použitie UAV. Vzhľadom na vysokú frekvenciu pridruženej rezistencie takýchto kmeňov na antibiotiká iných skupín (makrolidy, fluorochinolóny, aminoglykozidy atď.) je zoznam alternatívnych liekov obmedzený. V niektorých prípadoch si rifampín a kyselina fusidová môžu zachovať aktivitu, až na extrémne zriedkavé výnimky (známe sú jednotlivé rezistentné kmene S. haemoliticus) sú aktívne glykopeptidové antibiotiká.

Gramnegatívne mikroorganizmy

Gramnegatívne koky

Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae) a Moraxella majú vysokú prirodzenú citlivosť na UAV. Ich vonkajšia membrána je priepustná nielen pre cefalosporíny a polosyntetické penicilíny, ale aj pre prírodné (na tomto základe sa uvedené mikroorganizmy líšia od ostatných gramnegatívnych). Tradične sa prírodné penicilíny považujú za lieky voľby pri liečbe infekcií spôsobených týmito mikroorganizmami, ale cefalosporíny (predovšetkým tretej generácie) nie sú z hľadiska mikrobiologickej aktivity horšie. Polosyntetické penicilíny sú dosť aktívne, s výnimkou oxacilínu a meticilínu.
Vo výskyte získanej rezistencie spojenej s produkciou plazmidových beta-laktamáz triedy A sa medzi gramnegatívnymi kokmi pozorujú výrazné rozdiely. Najčastejšie sa u Moraxella cattarhalis zisťuje produkcia plazmidových beta-laktamáz širokého spektra (až 60-80 % kmeňov), enzýmy hydrolyzujú prírodné a polosyntetické penicilíny, cefalosporíny prvej generácie. Ostatné UA (cefalosporíny II-III generácie, chránené penicilíny, karbapenémy a monobaktámy) zostávajú vysoko aktívne.
Dochádza k zvýšeniu frekvencie produkcie beta-laktamázy s vlastnosťami podobnými tým, ktoré boli opísané skôr u N. gonorrhoeae, čo znižuje úlohu penicilínu ako prostriedku voľby pri liečbe kvapavky a na prvé miesto kladie cefalosporíny tretej generácie .
Na rozdiel od vyššie uvedeného je produkcia beta-laktamáz u N. meningitidis extrémne zriedkavá, boli opísané kmene so zníženou citlivosťou na penicilín v dôsledku modifikácie PBP a znížením permeability vonkajšej membrány. Hodnota penicilínu ako lieku voľby v liečbe meningokokovej infekcie zostáva zachovaná.

Gramnegatívne bacily

Pri charakterizovaní prirodzenej aktivity BLA proti gramnegatívnym tyčinkám (Enterobacteriaceae, Pseudomonas atď.) je potrebné pozastaviť sa nad niektorými znakmi týchto mikroorganizmov. Po prvé, keďže ich vonkajšia membrána je slabo priepustná pre prírodné penicilíny, tieto antibiotiká nemajú význam pri liečbe príslušných infekcií.
Druhou zásadne dôležitou vlastnosťou gramnegatívnych tyčiniek je prítomnosť génov kódujúcich beta-laktamázy triedy A alebo C v ich chromozómoch. V mikroorganizmoch rodu Salmonella neboli chromozomálne beta-laktamázy zistené.
Je to schopnosť syntetizovať chromozomálne beta-laktamázy a jej povaha (konštitutívna alebo indukovateľná), ktorá určuje úroveň prirodzenej citlivosti gramnegatívnych bacilov do BLA. Podľa typu expresie chromozomálnych beta-laktamáz možno mikroorganizmy rozdeliť do niekoľkých skupín.
E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. patria do prvej skupiny, ich produkcia chromozomálnych beta-laktamáz triedy C sa buď nezistí, alebo sa zistí v minimálnom množstve (konštitutívne nízka úroveň produkcie). Majú prirodzenú citlivosť na všetky UAV, okrem prírodných a polosyntetických penicilináz stabilných penicilínov; citlivosť na cefalosporíny prvej generácie je rôzna. Haemophilus spp. na cefalosporíny prvej generácie nie sú citlivé.
Reálna aktivita amino-, karboxy-, ureidopenicilínov a cefalosporínov prvej generácie je však limitovaná šírením získanej rezistencie spojenej s produkciou širokospektrálnych beta-laktamáz. Frekvencia ich detekcie v E.coli. Proteus mirabilis na území Ruskej federácie v niektorých prípadoch (najmä pri nozokomiálnych infekciách) dosahuje 50%. Chránené penicilíny zostávajú aktívne proti takýmto kmeňom. V závislosti od závažnosti a povahy infekcie (nemocničnej alebo komunitnej) teda môžu byť chránené penicilíny alebo cefalosporíny II-III generácií prostriedkom voľby na empirickú liečbu infekcií spôsobených mikroorganizmami tejto skupiny.
Je potrebné poznamenať, že pri šigelóze a črevnej salmonelóze majú skutočný klinický význam medzi beta-laktámami iba aminopenicilíny, ale ich úloha v súvislosti so šírením širokospektrálnych beta-laktamáz je znížená a skutočnou alternatívou sú fluorochinolóny. Cefalosporíny tretej generácie by sa mali považovať za liečbu voľby pri liečbe generalizovanej salmonelózy z UAV (rozšírené spektrum beta-laktamáz, ktoré hydrolyzujú tieto antibiotiká, sú stále zriedkavé).
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversustiež konštitutívne produkujú malé množstvo chromozomálnych beta-laktamáz triedy A. Napriek nízkej úrovni produkcie tieto enzýmy hydrolyzujú amino-, karboxy- a čiastočne ureidopenicilíny, ako aj cefalosporíny prvej generácie. P. vulgaris beta-laktamázy účinne hydrolyzujú cefalosporíny druhej generácie. Uvedené mikroorganizmy majú teda skutočnú prirodzenú citlivosť na cefalosporíny III-IV generácie, chránené penicilíny, monobaktámy a karbapenémy.
Hlavným mechanizmom získanej rezistencie je produkcia širokospektrálnych a rozšírených plazmidových beta-laktamáz. Posledne menované obmedzujú aktivitu nielen polosyntetických penicilínov, ale aj cefalosporínov generácie III-IV. Pomerne často dochádza k prepuknutiu nemocničných infekcií spôsobených kmeňmi Klebsiella spp. a iné mikroorganizmy produkujúce tieto beta-laktamázy, pričom sa pozoruje intenzívna medzidruhová distribúcia determinantov rezistencie. Liečbu takýchto infekcií komplikuje skutočnosť, že štandardné metódy hodnotenia citlivosti na antibiotiká vo významnej časti prípadov (až 30 %) tento mechanizmus rezistencie neodhalia. V súčasnosti nie je vyriešená otázka, ako sú chránené penicilíny účinné proti infekciám spôsobeným kmeňmi, ktoré produkujú rozšírené spektrum beta-laktamázy.
Vo všeobecnosti sú cefalosporíny tretej generácie vysoko účinné pri komunitných infekciách spôsobených touto skupinou mikroorganizmov, zatiaľ čo predpovedanie ich účinnosti pri infekciách získaných v nemocnici bez laboratórnych testov je veľmi ťažké. Situáciu komplikuje skutočnosť, že rezistencia na karbapenémy bola popísaná už u Klebsielly..
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii a P. rettgeri(typické nozokomiálne patogény) sú jednou z najťažších skupín na liečbu UAV. V týchto mikroorganizmoch sa zisťuje indukovateľná produkcia chromozomálnych beta-laktamáz triedy C. Keďže väčšina UAV je zničená týmito enzýmami, úroveň prirodzenej citlivosti baktérií je určená schopnosťou antibiotík indukovať syntézu. Keďže aminopenicilíny, cefalosporíny prvej generácie sú silnými induktormi, mikroorganizmy sú voči nim odolné. Cefalosporíny druhej generácie indukujú v menšej miere chromozomálne beta-laktamázy triedy C, ich aktivita je blízka strednej úrovni, ale nemožno ich považovať za prostriedky voľby na liečbu infekcií spôsobených touto skupinou mikroorganizmov. Cefalosporíny III-IV generácie, monobaktámy, karboxy- a ureidopenicilíny mierne indukujú syntézu chromozomálnych beta-laktamáz, a preto vykazujú vysokú aktivitu. Karbapenémy sú silné induktory, sú však odolné voči pôsobeniu enzýmov, čo sa prejavuje v ich vysokej prirodzenej aktivite.
Z mechanizmov získanej rezistencie u tejto skupiny mikroorganizmov majú prvoradý význam plazmidové beta-laktamázy širokého a rozšíreného spektra, ako aj hyperprodukcia chromozomálnych beta-laktamáz. Fenomén nadprodukcie je spojený s mutáciami v regulačných oblastiach genómu, čo vedie k derepresii syntézy enzýmu. Zvláštny význam tohto mechanizmu rezistencie sa vysvetľuje skutočnosťou, že sa tvorí s pomerne vysokou frekvenciou v priebehu liečby cefalosporínmi III generácie u pacientov s ťažkou pneumóniou získanou v nemocnici alebo bakteriémiou spôsobenou Enterobacter spp. a Serratia marcescens (výber mutantov-hyperproducentov na pozadí eliminácie citlivých mikroorganizmov). Jedinými UAV, ktoré si zachovávajú aktivitu proti hyperprodukujúcim kmeňom, sú cefalosporíny a karbapenémy IV generácie.
Rozmanitosť možných mechanizmov rezistencie v uvažovanej skupine patogénov a možnosť ich kombinácií mimoriadne sťažuje plánovanie empirickej terapie. Dodnes ani karbapenémy nemožno považovať za liečivá s absolútnou aktivitou (boli opísané jednotlivé kmene S. marcescens a Enterobacter, ktoré sú v dôsledku produkcie karbapenémov rezistentné na karbapenémy).

Nefermentujúce mikroorganizmy

Mikroorganizmy, ktoré sú prirodzene odolné voči mnohým UAV, zahŕňajú Pseudomonas spp. (predovšetkým P. aeruginosa), Acinetobacter spp. a iných nefermentujúcich baktérií, čo súvisí s nízkou permeabilitou ich vonkajších štruktúr a produkciou chromozomálnych beta-laktamáz triedy C. Karboxy- a ureidopenicilíny, niektoré cefalosporíny tretej generácie (ceftazidím, cefoperazón, cefpiramid), monobaktámy a karbapenémy (meropenem je mierne lepší ako imipeném). Získaná rezistencia týchto mikroorganizmov môže byť spojená s mnohými mechanizmami: produkcia širokospektrálnych a rozšírených plazmidových beta-laktamáz, metaloenzýmov, nadprodukcia chromozomálnych beta-laktamáz a zníženie permeability, často je pozorovaná kombinácia viacerých mechanizmov. V praxi to vedie k vzniku a šíreniu kmeňov odolných voči všetkým UAV. Medzi pseudomonádami je možná tvorba izolovanej rezistencie na imipeném, spojená s porušením štruktúry porínu D2, čo je jedinečná cesta pre transport tohto antibiotika; takéto kmene často zostávajú citlivé na meropeném.
Za určitých podmienok (častejšie na jednotkách intenzívnej starostlivosti a jednotkách intenzívnej starostlivosti), na pozadí používania karbapenémov, ktoré majú čo najširšie spektrum účinku, je možné v dôsledku eliminácie citlivých mikroorganizmov selektovať druhy ktoré produkujú beta-laktamázy triedy B (metaloenzýmy) a v dôsledku toho vykazujú prirodzenú odolnosť voči týmto antibiotikám. Medzi takéto mikroorganizmy patrí Stenotphomonas maltophilia, niektoré druhy Flavobacterium.

Anaeróbne mikroorganizmy

Bacteroides fragilis a príbuzné mikroorganizmy vykazujú dostatočne vysokú prirodzenú odolnosť voči UAV. Väčšina ostatných anaeróbov je vysoko citlivá na UAV, vrátane prírodných penicilínov. Clostridium difficile sú odolné voči všetkým UAV.
Odolnosť B. fragilis je daná najmä produkciou chromozomálnych beta-laktamáz týmito mikroorganizmami triedy A. V dôsledku odolnosti voči hydrolýze majú cefamycínové antibiotiká (cefotetan, cefoxitín a cefmetazol) klinicky významnú antianaeróbnu aktivitu. Chránené beta-laktámy a karbapenémy sú tiež vysoko aktívne, prípady získanej rezistencie na ne sú extrémne zriedkavé.
Pred zvážením klinického použitia BLA je potrebné poznamenať, že ak pri komunitných infekciách možno na základe špeciálnych štúdií celkom presne predpovedať úroveň a mechanizmy získanej rezistencie etiologických agens pre veľké geografické regióny, potom pri nozokomiálnych infekciách tieto ukazovatele môžu byť jedinečné pre jednotlivé nemocnice aj v rámci jednej nemocnice.mestá. Ak sa teda v prípade komunitne získaných infekcií zdôvodnenie efektívnej empirickej terapie javí ako veľmi reálna úloha, potom pri nozokomiálnych infekciách pravdepodobnosť účinnosti empirickej terapie prudko klesá a v súlade s tým rastie význam laboratórnych testov.

2. Klinická aplikácia UAV

prírodné penicilíny

Sú liekmi voľby pri liečbe streptokokových, pneumokokových, meningokokových a gonokokových infekcií. V posledných rokoch dochádza k nárastu frekvencie rezistentných kmeňov pneumokokov a gonokokov na benzylpenicilín, a preto sa pri empirickej liečbe ochorení spôsobených týmito mikroorganizmami odporúča používať ďalšie liečivá (cefalosporíny tretej generácie, makrolidy ); benzylpenicilín sa môže použiť, ak je naň zistená citlivosť S. pneumoniae a N. gonorrhoeae.
Benzylpenicilín je dostupný vo forme sodných a draselných solí na parenterálne podanie (antibiotikum sa pri perorálnom podaní ničí žalúdočnou kyselinou). Draselná soľ benzylpenicilínu obsahuje veľké množstvo draslíka (1,7 meq na 1 milión jednotiek), a preto sú veľké dávky tejto dávkovej formy penicilínu nežiaduce u pacientov s renálnou insuficienciou. Benzylpenicilín sa rýchlo vylučuje z tela, preto je potrebné časté podávanie lieku (4 až 6-krát denne, v závislosti od závažnosti infekcie a dávky). Veľké dávky benzylpenicilínu (20 – 30 miliónov jednotiek denne) sa používajú na liečbu závažných infekcií spôsobených citlivými mikroorganizmami: meningitída, infekčná endokarditída, plynová gangréna. Stredné dávky lieku (10-18 miliónov jednotiek denne) sa používajú pri liečbe aspiračnej pneumónie alebo pľúcneho abscesu spôsobeného streptokokmi skupiny A alebo anaeróbnymi kokmi, ako aj v kombinácii s aminoglykozidmi pri liečbe enterokokovej infekcie (endokarditída). . Malé dávky benzylpenicilínu (4-8 miliónov jednotiek denne) sa používajú pri liečbe pneumokokovej pneumónie.
Vysoké dávky benzylpenicilínu sa môžu podávať aj pri infekciách spôsobených listériou, ale v tomto prípade sa uprednostňuje ampicilín. Neodporúča sa užívať benzylpenicilín v denných dávkach vyšších ako 30 miliónov jednotiek kvôli riziku vzniku toxických prejavov z centrálneho nervového systému (kŕče).
Dlhodobo pôsobiace penicilínové prípravky (benzatínpenicilín alebo bicilín) sa používajú na prevenciu reumatizmu a liečbu syfilisu.
Fenoxymetylpenicilín neničí kyselina chlorovodíková v žalúdku, podáva sa perorálne. V porovnaní s benzylpenicilínmi je menej aktívny pri kvapavke. Používa sa v ambulantnej praxi spravidla u detí pri liečbe ľahkých infekcií horných dýchacích ciest (tonzilitída, faryngitída), ústnej dutiny, pneumokokovej pneumónie.

Penicilinázy stabilné penicilíny

Spektrum antimikrobiálneho účinku týchto liekov je podobné prírodným penicilínom, ale v antimikrobiálnej aktivite sú nižšie. Jedinou výhodou je stabilita voči stafylokokovým beta-laktamázam, a preto sú tieto polosyntetické penicilíny považované za lieky voľby pri liečbe dokázanej alebo suspektnej stafylokokovej infekcie (koža a mäkké tkanivá, kosti a kĺby, pri endokarditíde a mozgovom abscese). Meticilín sa v súčasnosti neodporúča používať v klinickej praxi, pretože u 2-10% pacientov vedie k rozvoju intersticiálnej nefritídy. Oxacilín, ktorý nie je v antimikrobiálnej aktivite horší ako meticilín, je lepšie tolerovaný. Pri perorálnom užívaní oxacilínu v krvi sa nevytvárajú veľmi vysoké koncentrácie, preto by sa mal používať iba parenterálne a na perorálne podávanie je vhodnejšie použiť kloxacilín alebo dikloxacilín. Jedlo znižuje absorpciu týchto liekov, preto je vhodnejšie ich užívať pred jedlom. Oxacilín, kloxacilín a dikloxacilín sa vylučujú močom a žlčou, preto u pacientov s renálnou insuficienciou nedochádza k výraznému spomaleniu vylučovania týchto liekov a môžu sa predpisovať v nezmenených dávkach.

aminopenicilíny

Ampicilín a amoxicilín sa vyznačujú rovnakým spektrom antimikrobiálnej aktivity. Ampicilín sa používa parenterálne a perorálne, amoxicilín - iba vo vnútri. Ampicilín sa pri perorálnom podaní zle absorbuje (biologická dostupnosť je 20-40 %), a preto sa v krvi a tkanivách nevytvárajú príliš vysoké koncentrácie; okrem toho príjem potravy výrazne znižuje absorpciu ampicilínu. Amoxicilín sa oveľa lepšie vstrebáva (biologická dostupnosť je 80-70%), bez ohľadu na príjem potravy sa v krvi a tkanivách vytvárajú vyššie a stabilnejšie koncentrácie.
Amoxicilín sa z tela vylučuje pomalšie, preto si vyžaduje menej časté dávkovanie (každých 8 hodín) v porovnaní s ampicilínom (každých 6 hodín). Okrem toho je menej pravdepodobné, že amoxicilín spôsobí črevnú dysbiózu a hnačku. V súvislosti s týmito výhodami je pri orálnom predpisovaní lieku na liečbu nezávažných infekcií výhodné použiť amoxicilín.
Ampicilín sa používa najmä parenterálne pri liečbe akútnych nekomplikovaných komunitných infekcií dýchacích a močových ciest, v kombinácii s aminoglykozidmi - pri liečbe závažných infekcií spôsobených enterokokmi (endokarditída, sepsa), meningokokmi, Haemophilus influenzae a Listeria (meningitída ). Vo vnútri je ampicilín predpísaný pri liečbe bakteriálnej úplavice.
Amoxicilín sa v ambulantnej praxi považuje za liek prvej voľby pri liečbe akútnych infekcií horných dýchacích ciest (sinusitída, zápal stredného ucha), dolných dýchacích ciest (akútna bakteriálna bronchitída, komunitne získaná bakteriálna pneumónia), močových ciest (akútna cystitída, akútna pyelonefritída, asymptomatická bakteriúria), niektoré črevné infekcie (týfus, salmonelóza), ako aj pri stomatologických zákrokoch ako prevencia bakteriálnej endokarditídy.
Aminopenicilíny sa neodporúčajú predpisovať na liečbu chronických alebo nozokomiálnych infekcií dýchacích alebo močových ciest, pretože sa zvyšuje frekvencia rezistentných kmeňov mikróbov na tieto lieky. V tomto prípade je výhodnejšie použiť kombinované prípravky aminopenicilínov s inhibítormi beta-laktamázy - co-amoxiclav (amoxicilín + kyselina klavulanová) alebo ampicilín + sulbaktám.

Antipseudomonálne penicilíny

V závislosti od chemickej štruktúry sa izolujú karboxypenicilíny (karbenicilín, tikarcilín) a ureidopenicilíny (piperacilín, azlocilín, mezlocilín). Antimikrobiálna aktivita karboxypenicilínov a ureidopenicilínov je rovnaká, s výnimkou Klebsiella spp. (posledné sú aktívnejšie). Charakteristickým rysom antimikrobiálneho spektra týchto penicilínov je ich aktivita proti P. aeruginosa. Podľa účinku na Pseudomonas aeruginosa sú tieto lieky usporiadané v nasledujúcom poradí:
azlocilín = piperacilín > mezlocilín = tikarcilín > karbenicilín.

Hlavnými indikáciami pre vymenovanie karboxypenicilínov a ureidopenicilínov sú ťažké nozokomiálne infekcie rôznej lokalizácie (dýchacie cesty, močové cesty, intraabdominálne, gynekologické) spôsobené citlivými mikroorganizmami. Najčastejšie tieto lieky (v kombinácii

Beta-laktámové antibiotiká (BLA) tvoria základ modernej terapie infekčných chorôb. Vyznačujú sa vysokou klinickou aktivitou, relatívne nízkou toxicitou a širokým spektrom účinku.

Základom štruktúry všetkých predstaviteľov tejto skupiny je beta-laktámový kruh. Tiež určuje antimikrobiálne vlastnosti, ktoré spočívajú v blokovaní syntézy bakteriálnej bunkovej membrány.

Spoločná chemická štruktúra beta-laktámov určuje aj možnosť skríženej alergie na lieky z tejto skupiny.

Antimikrobiálna aktivita a prejav rezistencie

Ako beta-laktámové antibiotiká inaktivujú baktérie? Aký je ich mechanizmus účinku? Mikrobiálna bunka obsahuje enzýmy transpeptidáza a karboxypeptidáza, pomocou ktorých spája peptidoglykánové reťazce, hlavnú látku membrány. Tieto enzýmy sú tiež známe ako proteíny viažuce penicilín (PBP), pretože majú schopnosť ľahko vytvárať komplexy s penicilínom a inými beta-laktámovými liekmi.

Komplex BLA + PSB blokuje integritu peptidoglykánovej štruktúry, membrána je zničená a baktéria nevyhnutne zomrie.

Aktivita BLA proti mikróbom závisí od afinitných vlastností, to znamená afinity k PSB. Čím vyššia je táto afinita a rýchlosť tvorby komplexu, tým nižšia koncentrácia antibiotika je potrebná na potlačenie infekcie a naopak.

Nástup penicilínu v 40. rokoch 20. storočia spôsobil revolúciu v liečbe infekčných chorôb a zápalov spôsobených rôznymi mikroorganizmami a zachránil mnoho životov, a to aj vo vojnových podmienkach. Nejaký čas sa verilo, že bol nájdený všeliek.

V nasledujúcich desiatich rokoch však účinnosť penicilínu proti celým skupinám mikróbov klesla na polovicu.

Dnes vzrástla rezistencia voči tomuto antibiotiku na 60-70%. V rôznych regiónoch sa tieto čísla môžu výrazne líšiť.

Kmene streptokokov, stafylokokov a iných mikróbov, ktoré spôsobujú ťažké formy nozokomiálnej infekcie, sa stali metlou lôžkových oddelení. Dokonca aj v tom istom meste sa môžu líšiť a reagovať na antibiotickú terapiu odlišne.

Čo spôsobuje rezistenciu na beta-laktámové antibiotiká? Ukázalo sa, že v reakcii na ich použitie boli mikróby schopné produkovať beta-laktamázové enzýmy, ktoré hydrolyzujú BLA.

Vytvorenie polosyntetických penicilínov a cefalosporínov umožnilo na určitý čas vyriešiť tento problém, pretože nepodliehajú enzymatickej hydrolýze. Riešenie sa nachádza vo vytváraní chránených liekov. Zavedenie inhibítorov beta-laktamáz umožňuje inaktiváciu týchto enzýmov a antibiotikum sa voľne viaže na PBP mikrobiálnej bunky.

Ale vznik nových mutácií mikrobiálnych kmeňov vedie k vzniku nových typov beta-laktamáz, ktoré ničia aktívne centrum antibiotík. Hlavným zdrojom mikrobiálnej rezistencie je nesprávne používanie antibiotík, a to:

Za týchto podmienok si patogény vyvinú rezistenciu a následná infekcia ich urobí odolnými voči antibiotikám.

Možno konštatovať, že v niektorých prípadoch snahy tvorcov nových antibiotík smerujú k predbiehaniu, častejšie je však potrebné hľadať spôsoby, ako prekonať zmeny v rezistencii mikroorganizmov, ktoré už prebehli.

Vďaka jednoduchosti baktérií je ich schopnosť vyvíjať sa prakticky neobmedzená. Nové antibiotiká sa na nejaký čas stávajú prekážkami prežitia baktérií. Ale tí, ktorí nezomrú, vyvíjajú iné spôsoby ochrany.

Klasifikácia UAV

Beta-laktámové antibiotiká zahŕňajú prírodné aj syntetické lieky. Okrem toho boli vytvorené kombinované formy, v ktorých je účinná látka dodatočne chránená pred enzýmami produkovanými mikroorganizmami a blokujúcimi účinok antibiotika.

Zoznam začína penicilínom objaveným v 40. rokoch minulého storočia, ktorý tiež patrí medzi beta-laktámy:

Vlastnosti použitia a kontraindikácie

Rozsah UAV pri liečbe infekcií je stále vysoký. Niekoľko typov antibiotík môže byť klinicky aktívnych proti rovnakému typu patogénnych mikroorganizmov.

Na výber optimálneho spôsobu liečby sa riadia nasledujúcim prístupom:

Náročnosť výberu vhodného lieku nespočíva len v selektivite pôsobenia na konkrétny patogén, ale aj v zohľadnení možnej rezistencie, ako aj vedľajších účinkov.

Z toho vyplýva najdôležitejšie pravidlo: iba lekár predpisuje antibiotickú liečbu, pacient musí plne dodržiavať predpísané dávkovanie, intervaly medzi dávkami a trvanie kurzu.

Beta-laktámové antibiotiká sú určené najmä na parenterálne podávanie. Tak je možné dosiahnuť maximálnu koncentráciu dostatočnú na potlačenie patogénu. Mechanizmus vylučovania UAV prebieha cez obličky.

Ak mal pacient alergickú reakciu na jedno z beta-laktámových antibiotík, treba to očakávať ako odpoveď na iné. Alergické prejavy sú mierne, vo forme vyrážky, svrbenia a tiež závažné, až po Quinckeho edém a môžu vyžadovať protišokové opatrenia.

Ďalšími vedľajšími účinkami je potlačenie normálnej črevnej mikroflóry, výskyt dyspeptických porúch vo forme nevoľnosti, vracania, riedkej stolice. Ak dôjde k reakcii z nervového systému, sú možné chvenie rúk, závraty a kŕče. To všetko potvrdzuje potrebu lekárskej kontroly nad vymenovaním a príjmom liekov v tejto skupine.

b-Laktámy boli prvé antibiotiká, ktoré sa začali používať v medicíne a v skutočnosti dali podnet k ére modernej antibakteriálnej chemoterapie. Prvým antibiotikom je benzylpenicilín, ktorý sa v klinickej praxi začal používať v roku 1941. Koncom 50. rokov boli syntetizované prvé polosyntetické penicilíny, začiatkom 60. rokov cefalosporíny a v polovici 80. rokov karbapenémy.

V priebehu rokov bolo syntetizovaných viac ako 70 antibiotík tejto triedy, ale v súčasnosti sa v medicíne skutočne používa asi 30 liekov. Počas viac ako polstoročia histórie bolo mnoho b-laktámov vylúčených z praktického používania, ale zostávajúce si zachovávajú svoje vedúce postavenie v mnohých oblastiach antimikrobiálnej chemoterapie, hoci sa ich postavenie pri niektorých infekčných ochoreniach zmenilo. Doteraz sa však antibiotiká tejto triedy najčastejšie predpisujú v ambulantnej praxi aj v nemocnici. Tento prehľad predstavuje moderný pohľad na miesto b-laktámových antibiotík v antimikrobiálnej chemoterapii s dôrazom na vlastnosti antimikrobiálnej aktivity a rezistencie jednotlivých liečiv a naznačenie ich preferenčného zaradenia do liečebných režimov (prostriedky voľby alebo 1. línie). Urobil sa aj pokus prezentovať váženú porovnávaciu charakteristiku jednotlivých liečiv, ktoré sú podobné z hľadiska spektra antimikrobiálnej aktivity.

b-laktámy (b-laktámové antibiotiká) zahŕňajú veľkú skupinu liečiv s b-laktámovým kruhom. Patria sem penicilíny, cefalosporíny, karbapenémy, monobaktámy. Samostatnú skupinu tvoria kombinované prípravky pozostávajúce z b-laktámového antibiotika (penicilíny, cefalosporíny) a inhibítora b-laktamázy (kyselina klavulanová, sulbaktám, tazobaktám) a nazývané „b-laktámy chránené inhibítormi“.

Antimikrobiálna aktivita

b-Laktámy majú široké spektrum antimikrobiálnej aktivity, vrátane gram-pozitívnych a gram-negatívnych mikroorganizmov. Mykoplazmy sú prirodzene odolné voči b-laktámom. b-Laktámy nepôsobia na mikroorganizmy, ktoré sú lokalizované vo vnútri buniek, do ktorých liečivá zle prenikajú (chlamýdie, rickettsia, legionella, brucella a pod.). Väčšina b-laktámov nemá žiadny vplyv na anaeróby. Stafylokoky rezistentné na meticilín sú tiež odolné voči všetkým b-laktámom.

Údaje o prirodzenej aktivite b-laktámov voči klinicky významným mikroorganizmom a orientačné informácie o ich získanej rezistencii na jednotlivé antibiotiká sú uvedené v tabuľke.

Mechanizmus pôsobenia a odporu

Jednotlivé vlastnosti jednotlivých b-laktámov sú určené:

• afinita (afinita) k proteínom viažucim penicilín (PSB);
• schopnosť prenikať do vonkajších štruktúr mikroorganizmov;
• odolnosť voči hydrolýze β-laktamázami.

Cieľom účinku b-laktámových antibiotík v mikrobiálnej bunke je PSB, enzýmy podieľajúce sa na syntéze hlavnej zložky vonkajšej membrány mikroorganizmov (peptidoglykán); väzba b-laktámov na PBP vedie k inaktivácii PBP, zastaveniu rastu a následnej smrti mikrobiálnej bunky.

b-Laktámy voľne prenikajú cez kapsulu a peptidoglykán do bunky grampozitívnych mikroorganizmov. B-Laktámy neprechádzajú cez vonkajšiu membránu gramnegatívnych baktérií a prenikanie do bunky sa uskutočňuje cez porínové kanály vonkajšej membrány.

Prístup b-laktámových antibiotík k PSB obmedzujú enzýmy - b-laktamázy, ktoré antibiotiká inaktivujú. Boli vytvorené špeciálne látky, ktoré chránia b-laktámové antibiotiká pred deštruktívnym pôsobením b-laktamáz (inhibítorov b-laktamáz). Dávkové formy, v ktorých sa kombinujú antibiotiká a inhibítory β-laktamázy, sa nazývajú „β-laktámy chránené inhibítormi“.

Okrem prirodzenej citlivosti (alebo rezistencie) je klinická účinnosť b-laktámov určená získanou rezistenciou, ktorej mechanizmy môžu byť:

• znížená afinita PSB k b-laktámom;
• zníženie permeability vonkajších štruktúr mikroorganizmu pre b-laktámy;
• vznik nových b-laktamáz alebo zmeny v expresii existujúcich.

Kontraindikácie a upozornenia

alergické reakcie

β-laktámy sú kontraindikované len v prípade preukázanej precitlivenosti na ne. Alergické reakcie sa častejšie pozorujú pri použití penicilínov (5-10%), menej často pri iných b-laktámoch (1-2% alebo menej). Medzi b-laktámami existuje riziko skríženej alergickej reakcie: s alergiou na benzylpenicilín v anamnéze je pravdepodobnosť vzniku precitlivenosti na polosyntetické penicilíny asi 10 %, na cefalosporíny 2 – 5 %, na karbapenémy asi 1 %. . Ak sú v anamnéze indikované závažné reakcie z precitlivenosti na penicilín (anafylaktický šok, angioedém, bronchospazmus), použitie iných b-laktámov nie je povolené; so stredne závažnými reakciami (žihľavka, dermatitída) je možné opatrne predpísať cefalosporíny a karbapenémy pod zámienkou blokátorov H1-histamínových receptorov.

Tehotenstvo

Ak je to potrebné, b-laktámy sa môžu použiť na liečbu infekcií u tehotných žien, pretože sa nepreukázalo, že sú teratogénne, mutagénne alebo embryotoxické.

Zhoršená funkcia obličiek

Väčšina β-laktámov nie je nefrotoxická a v terapeutických dávkach je bezpečná, najmä u pacientov s ochorením obličiek. Na pozadí použitia oxacilínu je v zriedkavých prípadoch možný rozvoj intersticiálnej nefritídy. Indikácie nefrotoxicity cefalosporínov sa týkajú výlučne skorých liekov (cefaloridín, cefalotín, cefapirín), ktoré sa už nepoužívajú.

Hepatotoxicita

Prechodné zvýšenie hladín transamináz a alkalickej fosfatázy je možné pri použití akýchkoľvek b-laktámov. Tieto reakcie samy vymiznú a nevyžadujú prerušenie liečby.

Reakcie gastrointestinálneho traktu

Pri všetkých β-laktámoch sa môže vyskytnúť nevoľnosť, vracanie a hnačka. V zriedkavých prípadoch sa môže vyvinúť hnačka súvisiaca s antibiotikami spôsobená C. difficile.

Hematologické reakcie

Použitie určitých cefalosporínov a karboxypenicilínov môže viesť k hemoragickému syndrómu. Niektoré cefalosporíny (cefamandol, cefotetan, cefoperazón, cefmetazol) majú schopnosť vyvolať hypoprotrombinémiu v dôsledku malabsorpcie vitamínu K v čreve; krvácanie je menej časté. Podvýživa, zlyhanie obličiek, cirhóza pečene, zhubné nádory predisponujú k tejto reakcii.

Karbenicilín a tikarcilín sa majú pred chirurgickým zákrokom podávať opatrne kvôli možnosti rozvoja hemoragického syndrómu spojeného s dysfunkciou membrán krvných doštičiek.

Zhoršená tolerancia alkoholu

Reakcie podobné disulfiramu pri užívaní alkoholu môžu spôsobiť niektoré cefalosporíny (cefamandol, cefoperazón). Pacienti liečení týmito antibiotikami by si mali byť vedomí možnosti takejto reakcie.

prírodné penicilíny

Benzylpenicilín

Je účinný najmä proti grampozitívnym a gramnegatívnym kokom: stafylokoky (okrem produkujúcich penicilinázu), streptokoky, pneumokoky, E. faecalis (v menšej miere), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; vykazuje vysokú aktivitu proti anaeróbom, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. Z hľadiska účinku na kokálnu flóru prevyšuje ostatné penicilíny a cefalosporíny I-II generácie.

Získaná odolnosť

V súčasnosti väčšina kmeňov stafylokokov (získaných v komunite aj v nemocnici) produkuje penicilinázu a je odolná voči benzylpenicilínu. Rezistencia pyogénneho streptokoka na benzylpenicilín nebola zdokumentovaná. Rezistencia pneumokokov na benzylpenicilín v Ruskej federácii sa pohybuje od 10 do 20 % a v posledných rokoch sa zvyšuje. Klinicky významná rezistencia gonokokov je viac ako 30 %.

Hlavné indikácie

Na neinfekčnej klinike je použitie benzylpenicilínu opodstatnené pri streptokokových a meningokokových infekciách, ako aj pri plynatej gangréne. Pri liečbe bronchopulmonálnych infekcií majú výhodu polosyntetické penicilíny.

• Infekcie S. pyogenes (streptokoková tonzilitída, šarlach, erysipel)
• Infekcie S. pneumoniae (komunitná pneumónia, meningitída)
• infekcie E. faecalis (v kombinácii s gentamicínom)
• Liečba a prevencia klostrídiovej infekcie (liek voľby)
• Meningokoková infekcia (liek voľby)
• Syfilis (spôsob voľby)
• Leptospiróza
• Aktinomykóza
• Ako prostriedok empirickej terapie:
  • natívna chlopňová infekčná endokarditída (v kombinácii s gentamicínom)
  • abscesová pneumónia (v kombinácii s metronidazolom)

Dávkovanie

Používa sa intravenózne a intramuskulárne v dennej dávke 6 miliónov jednotiek (streptokokové infekcie) až 24-30 miliónov jednotiek (infekcie CNS).

Benzatínbenzylpenicilín

Predĺžená lieková forma benzylpenicilínu. Antimikrobiálna aktivita a rezistencia – pozri Benzylpenicilín

Vlastnosti farmakokinetiky

N,N-dibenzyletyléndiamínová soľ benzylpenicilínu je predĺžená forma benzylpenicilínu. Pri intramuskulárnom podaní vytvára depot, z ktorého sa pomaly uvoľňuje účinná látka benzylpenicilín (Tmax sa dosiahne po 12-24 hodinách), ktorý sa v nízkych koncentráciách stanovuje v krvi dlhodobo (do 3 týždňov). . Po intramuskulárnej injekcii v dávke 1,2 milióna IU sú priemerné koncentrácie v krvi po 1 týždni 0,1 mg / l, po 2 týždňoch - 0,02 mg / l, po 3 týždňoch - 0,01 mg / l.

Komunikácia s plazmatickými proteínmi 40-60%.Vylučuje sa hlavne obličkami.

Hlavné indikácie

• syfilis
• Šarlach (liečba a prevencia)
• Prevencia reumatizmu

Fenoxymetylpenicilín

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Spektrum antimikrobiálnej aktivity je podobné spektru benzylpenicilínu. Primárna aktivita proti grampozitívnym (stafylokokom, streptokokom) a gramnegatívnym (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) kokom, Treponema spp., H. influenzae, Cory-nebacterium spp.

Získaná odolnosť- pozri Benzylpenicilín

Hlavné indikácie

• Streptokoková tonzilitída u detí
• Prevencia endokarditídy počas stomatologických výkonov
• Šarlátová horúčka
• Infekcie úst a ďasien

Penicilinázy stabilné penicilíny

Oxacilín

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Aktívne najmä proti grampozitívnym kokom (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); neovplyvňuje enterokoky. Z hľadiska prirodzenej aktivity proti grampozitívnym kokom je horší ako prírodné penicilíny. Nevykazuje aktivitu proti gramnegatívnym baktériám (okrem Neisseria spp.), anaeróbom. Stabilné voči stafylokokovým b-laktamázam.

Získaná odolnosť

Miera rezistencie kmeňov S. aureus získaných v komunite je menej ako 5 %, frekvencia kmeňov rezistentných na oxacilín v nemocniciach sa medzi oddeleniami líši a na jednotkách intenzívnej starostlivosti môže dosiahnuť 50 % alebo viac.

Hlavné indikácie

V súčasnosti sa použitie oxacilínu odporúča len pri stafylokokových infekciách (hlavne komunitne získaných).

• Stafylokokové infekcie rôznej lokalizácie (prostriedky voľby)
• Infekcie suspektnej stafylokokovej etiológie:
• nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív (furuncle, carbucle, pyoderma atď.)
  • mastitída
  • infekčná endokarditída u vnútrožilových užívateľov drog (liek voľby)
  • akútna purulentná artritída (liek voľby)
  • angiogénna infekcia spojená s katétrom

Dávkovanie

Intravenózne, intramuskulárne a vnútri; denná dávka 4-12 g (s intervalom 4-6 hodín). Liečivo sa výhodne podáva parenterálne, pretože orálna biologická dostupnosť nie je príliš vysoká. Na perorálne podávanie je výhodný kloxacilín. Pri ťažkých infekciách je denná dávka 8-12 g (v 4-6 injekciách).

kloxacilín

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Spektrum antimikrobiálnej aktivity je blízke oxacilínu (pozri). Stabilné voči stafylokokovým b-laktamázam.

Získaná odolnosť- pozri Oxacilín

Hlavné indikácie

• Stafylokokové infekcie rôznej lokalizácie, mierne a stredne závažné
• Infekcie suspektnej stafylokokovej etiológie:
  • nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív (furuncle, carbucle, pyoderma atď.)
  • akútna mastitída

Dávkovanie

Vnútri 500 mg 4-krát denne

aminopenicilíny

Amoxicilín

Širokospektrálny polosyntetický penicilín na perorálne použitie.

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Má široké spektrum antimikrobiálnej aktivity. Najaktívnejšie proti grampozitívnym kokom (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, stafylokoky citlivé na penicilín), gramnegatívnym kokom (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listérii, H. influenzae, grampozitívnym anaeróbom , v menšej miere - enterokoky, H. pylori, niektoré enterobaktérie (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.).

Získaná odolnosť

Nie je stabilný voči stafylokokovým penicilinázam, takže väčšina kmeňov S. aureus je rezistentných. Rezistencia pneumokokov a Haemophilus influenzae na amoxicilín v Ruskej federácii je nevýznamná, rezistencia E. faecalis je 10-15%. Rezistencia komunitne získaných kmeňov enterobaktérií je stredná (10-30 %), nemocničné kmene sú zvyčajne rezistentné.

Hlavné indikácie

V súčasnosti sa považuje za prostriedok voľby pri nekomplikovaných komunitných infekciách dýchacích ciest u dospelých a detí v ambulantnej praxi; pri týchto ochoreniach nie je z hľadiska účinnosti horší ako aminopenicilíny chránené inhibítormi. Zahrnuté do hlavných schém eradikačnej terapie žalúdočných a dvanástnikových vredov.

• Nezávažné komunitné infekcie horných a dolných dýchacích ciest:
  • zápal pľúc (spôsob voľby)
  • akútny zápal stredného ucha (liek voľby)
  • akútna sinusitída (liek voľby)
  • streptokoková tonzilitída - tonzilitída (spôsob voľby)
• Črevné infekcie (dyzentéria, salmonelóza)
• V schémach eradikácie H. pylori
• Prevencia endokarditídy počas zubných zákrokov

Dávkovanie

Používa sa perorálne (deti vo forme suspenzie). Mnohonásobnosť aplikácie - 3 krát denne. Odporúčaná denná dávka u dospelých je 1,5 g Prevencia endokarditídy – 3 g jednorázovo.

Vlastnosti liekovej formy: dispergovaná lieková forma antibiotika (solutab) sa v porovnaní s konvenčnými liekovými formami vo forme tabliet a kapsúl vyznačuje kompletnejšou absorpciou v gastrointestinálnom trakte, čo je sprevádzané tvorbou vyšších koncentrácií v sére krvi, ako aj nižší účinok lieku na črevnú mikroflóru.

Ampicilín

Širokospektrálny polosyntetický penicilín na parenterálne a perorálne použitie.

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Spektrum prirodzenej aktivity je podobné amoxicilínu. Získaná rezistencia – pozri Amoxicilín

Hlavné indikácie

• infekcie E. faecalis (liek voľby)
• Listeria a Haemophilus influenzae meningitída (v kombinácii s aminoglykozidmi)
• Infekcie dolných dýchacích ciest:
  • komunitná pneumónia stredného priebehu (spôsob voľby)
  • exacerbácia chronickej bronchitídy
• Sekundárna purulentná meningitída u detí a starších ľudí (v kombinácii s cefalosporínmi tretej generácie)
• Črevné infekcie (shigelóza, salmonelóza)
• Natívna infekčná endokarditída chlopne (v kombinácii s gentamicínom) (látka voľby)

Dávkovanie

Aplikuje sa parenterálne a zvnútra. Liečivo sa vyznačuje nízkou perorálnou biologickou dostupnosťou, preto sa na perorálne podávanie odporúča použiť amoxicilín, s výnimkou črevných infekcií.

Denná dávka na intramuskulárne a intravenózne podanie je 4-12 g (s intervalom 4-6 hodín): na infekcie dýchacích ciest - 4 g / deň, na infekcie centrálneho nervového systému a endokarditídu - 8-12 g / deň; vnútri (iba pri črevných infekciách) - 0,5-1 g 4-krát denne.

Karboxypenicilíny

karbenicilín

Širokospektrálny antipseudomonas penicilín.

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Pôsobí proti grampozitívnym a gramnegatívnym mikróbom, vrátane streptokokov, pneumokokov, neisserií, listérií, grampozitívnych anaeróbov (klostridia, peptostreptokoky), v menšej miere - niektorým typom enterobaktérií, hemofilným bacilom, Pseudomonas aeruginosa (antipseudomonal aktivita nižšia ako u iných antipseudomonas penicilínov).

Získaná odolnosť

Vysoká hladina je charakteristická pre stafylokoky, enterobaktérie, Pseudomonas aeruginosa, a preto je použitie obmedzené na prípady infekcií s dokumentovanou citlivosťou patogénov na antibiotikum.

Hlavné indikácie

Infekcie spôsobené kmeňmi P. aeruginosa citlivými na karbenicilín (v kombinácii s aminoglykozidmi alebo fluorochinolónmi).

Dávkovanie

Používa sa ako intravenózna infúzia vo veľkých dávkach (5 g 5-6 krát denne).

Buďte opatrní pri vymenovaní, keď:

• dysfunkcia obličiek
• anamnéza krvácania
• kardiovaskulárna nedostatočnosť
• arteriálnej hypertenzie

Pri kardiovaskulárnej alebo renálnej insuficiencii môže použitie karbenicilínu spôsobiť hypernatriémiu a hypokaliémiu.

Ureidopenicilíny

Do tejto skupiny patrí piperacilín, azlocilín, mezlocilín, ale v lekárskej praxi zostáva dôležitý iba azlocilín.

azlocilín

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Spektrum antimikrobiálnej aktivity zahŕňa gram-pozitívne a gram-negatívne mikróby, ako aj anaeróby. Vo vzťahu k baktériám z čeľade Enterobacteriaceae je aktívnejší proti E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Vysoko účinný proti H. influenzae a N. gonorrhoeae. Vzťahuje sa na antipseudomonálne penicilíny a jeho aktivita je lepšia ako karbenicilín.

Získaná odolnosť

Nie je stabilný voči stafylokokovým penicilinázam, takže väčšina kmeňov je rezistentných. V súčasnosti je mnoho nemocničných kmeňov gramnegatívnych baktérií rezistentných na azlocilín.

Hlavné indikácie

Infekcie P. aeruginosa citlivé na karbenicilín (v kombinácii s aminoglykozidmi alebo fluorochinolónmi)

V súčasnosti sú indikácie na použitie karbenicilínu obmedzené z dôvodu vysokej úrovne mikrobiálnej rezistencie voči lieku.

Dávkovanie

Používa sa intravenózne (kvapkanie, bolus), intramuskulárne. Štandardná dávka pre dospelých je 2 g 3-krát denne. Pri ťažkých infekciách: jednorazová dávka 4-5 g (aj 10 g).

Buďte opatrní vymenujte: v prvom trimestri tehotenstva; pri dojčení; so súčasným vymenovaním hepatotoxických liekov a antikoagulancií.

Penicilíny chránené inhibítormi

Jednou z metód boja proti rezistencii mikróbov spojenej s produkciou b-laktamázy je použitie špeciálnych látok b-laktámovej štruktúry, ktoré viažu enzýmy a tým zabraňujú ich deštruktívnemu účinku na b-laktámové antibiotiká. Tieto látky sa nazývajú „inhibítory b-laktamázy“ a ich kombinácie s b-laktámovými antibiotikami sa nazývajú „b-laktámy chránené inhibítormi“.

V súčasnosti sa používajú 3 inhibítory β-laktamázy:

• kyselina klavulanová
• Sulbactam
• tazobaktám

Inhibítory β-laktamázy sa nepoužívajú samostatne, ale používajú sa iba v kombinácii s β-laktámami.

Penicilíny chránené inhibítormi zahŕňajú: amoxicilín/klavulanát, ampicilín/sulbaktám, amoxicilín/sulbaktám, piperacilín/tazobaktám, tikarcilín/klavulanát.

Tieto antibiotiká sú fixné kombinácie semisyntetických penicilínov (aminopenicilíny, karboxypenicilíny alebo ureidopenicilíny) s inhibítormi β-laktamáz, ktoré ireverzibilne viažu rôzne β-laktamázy a chránia tak penicilíny pred degradáciou týmito enzýmami. V dôsledku toho sa kmene mikroorganizmov rezistentných na penicilíny stávajú citlivými na kombináciu týchto liečiv s inhibítormi. Spektrum prirodzenej aktivity b-laktámov chránených inhibítorom zodpovedá penicilínom obsiahnutým v ich zložení; líši sa len úroveň získanej rezistencie.

Penicilíny chránené inhibítormi sú široko používané v klinickej praxi, s amoxicilínom/klavulanátom, ampicilínom/sulbaktámom a amoxicilínom/sulbaktámom hlavne na infekcie získané v komunite a tikarcilín/klavulanát a piperacilín/tazobaktám – na nemocničné infekcie.

Amoxicilín/klavulanát

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Kyselina klavulanová zabraňuje enzymatickej inaktivácii amoxicilínu pôsobením b-laktamáz.

Aktívne proti grampozitívnym (streptokokom, pneumokokom, stafylokokom, okrem rezistentných na oxacilín) a gramnegatívnym (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) kokom, listériám, H. influenzae, M. catarrhalis, anaeróbom (vrátane B. fragilis), menej aktívne proti enterokokom a niektorým enterobaktériám (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Získaná odolnosť

Väčšina kmeňov S. aureus získaných v komunite je citlivá. Odolnosť S. pneumoniae, H. influenzae v Ruskej federácii je zanedbateľná. V posledných rokoch došlo k nárastu rezistencie komunitne získaných uropatogénnych kmeňov E. coli, ktorá je v súčasnosti asi 30 %. Rezistencia gramnegatívnych črevných baktérií je rôzna – kmene získané v komunite majú tendenciu byť citlivé, zatiaľ čo kmene získané v nemocniciach sú často rezistentné.

Hlavné indikácie

Najviac dobre študovaný spomedzi inhibítorom chránených aminopenicilínov v kontrolovaných klinických štúdiách, a preto má najširšie indikácie.

• Infekcie horných a dolných dýchacích ciest získané v komunite:
  • mierny až stredne ťažký zápal pľúc
  • deštruktívna a abscesujúca pneumónia (spôsob voľby)
  • exacerbácia chronickej bronchitídy (spôsob voľby)
  • akútny zápal stredného ucha
  • akútna sinusitída
  • exacerbácia chronickej sinusitídy (prostriedok voľby)
  • rekurentná tonzilofaryngitída (liek voľby)
  • epiglotitída (spôsob voľby)
• Nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív
• Intraabdominálne infekcie získané v komunite (liek podľa výberu)
• Gynekologické infekcie panvových orgánov získané v komunite (v kombinácii s doxycyklínom):
  • endometritída
  • salpingooforitída
• Rany po uhryznutí zvieraťom (liek podľa výberu)
• Prevencia v brušnej chirurgii a pôrodnícko-gynekológii (spôsob voľby)

Dávkovanie

Vnútri 375-625 mg 3-krát denne alebo 1 g 2-krát denne, intravenózne 1,2 g 3-krát denne. Prevencia v chirurgii: intravenózne 1,2 g 30-60 minút pred operáciou.

Vlastnosti liekovej formy: Dispergovaná lieková forma antibiotika (solutab) sa vyznačuje rovnomernejšou absorpciou v gastrointestinálnom trakte v porovnaní s bežnými liekovými formami liečiva, čo poskytuje stabilnejšie terapeutické koncentrácie amoxicilínu a kyseliny klavulanovej v krvi. V dôsledku zvýšenia biologickej dostupnosti kyseliny klavulanovej sa znižuje výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov.

Ampicilín/sulbaktám

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Aktívne proti grampozitívnym (streptokokom, stafylokokom, okrem rezistentných na oxacilín) a gramnegatívnym (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) kokom, listériám, H. influenzae, M. catarrhalis, anaeróbom (vrátane B. fragilis), menej aktívnym proti enterokokom a niektorým enterobaktériám (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Získaná odolnosť- pozri Amoxicilín/klavulanát

Hlavné indikácie

• Infekcie kože a mäkkých tkanív
• Vnútrobrušné infekcie získané v komunite
• Gynekologické infekcie získané v komunite
• Deštruktívna alebo abscesová pneumónia získaná v komunite
• Prevencia v brušnej chirurgii a pôrodníctve a gynekológii

Pri infekciách horných dýchacích ciest a pneumónii je vhodnejšie predpísať amoxicilín/klavulanát.

Dávkovanie

Intravenózne 1,5-3 g 4-krát denne, perorálne 375-750 mg 2-krát denne Prevencia v chirurgii: intravenózne 3 g 30-60 minút pred operáciou

Amoxicilín/sulbaktám

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity a rezistencie - pozri Ampicilín / sulbaktám.

Hlavné indikácie

Menej skúmané ako amoxicilín/klavulanát. Vymenovanie je možné pri komunitných infekciách dýchacích ciest a nekomplikovaných infekciách kože a mäkkých tkanív, brušných infekciách.

Dávkovanie

Vnútri, 0,5 g 3-krát denne, intravenózne alebo intramuskulárne, 1 g 3-krát denne (výpočet pre amoxicilín).

Tikarcilín/klavulanát

Kombinácia antipseudomonálneho karboxypenicilínu tikarcilínu a inhibítora b-laktamázy klavulanátu.

Vlastnosti antimikrobiálnej aktivity

Kyselina klavulanová zabraňuje enzymatickej inaktivácii tikarcilínu pôsobením b-laktamáz. Aktívne proti grampozitívnym (streptokokom, pneumokokom citlivým na penicilín, stafylokokom citlivým na oxacilín) a gramnegatívnym (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) kokom, listériám, H. influenzae, M. catarrhalis, anaeróbom (vrátane B. fragilis) , P. aeruginosa, niektoré druhy Enterobacteriaceae.

Získaná odolnosť

Rozšírené v nemocničných kmeňoch Enterobacteriaceae a P. aeruginosa.

Hlavné indikácie

Infekcie získané v komunite a nezávažné nemocničné infekcie (aeróbno-anaeróbne) mimo jednotiek intenzívnej starostlivosti:

• pľúcne - absces, empyém
• vnútrobrušné, panvové

Dávkovanie

Intravenózne (infúzia) pre dospelých 3,2 g 3-4 krát denne.

Cefalosporíny

Všetky cefalosporíny sú deriváty kyseliny 7-aminocefalosporánovej.

V závislosti od spektra antimikrobiálnej aktivity sa cefalosporíny delia na 4 generácie (generácie).

Cefalosporíny I. generácie sú aktívne najmä proti grampozitívnym mikroorganizmom (stafylokoky, streptokoky, pneumokoky). Niektoré gramnegatívne enterobaktérie (E. coli, P. mirabilis) sú prirodzene citlivé na cefalosporíny 1. generácie, ale získaná rezistencia voči nim je vysoká. Lieky sa ľahko hydrolyzujú β-laktamázami. Spektrum perorálnych a parenterálnych cefalosporínov je rovnaké, aj keď aktivita je mierne vyššia u parenterálnych liekov, medzi ktorými je najaktívnejší cefazolín.

Cefalosporíny druhej generácie sú aktívnejšie proti gramnegatívnym baktériám ako cefalosporíny prvej generácie a sú odolnejšie voči b-laktamáze (cefuroxím je stabilnejší ako cefamandol). Prípravky zostávajú vysoko aktívne proti grampozitívnym baktériám.

Perorálne a parenterálne činidlá sa významne nelíšia, pokiaľ ide o aktivitu. Jedno liečivo, cefoxitín, je účinné proti anaeróbnym mikroorganizmom.

Cefalosporíny III generácie sú aktívne hlavne proti gramnegatívnym mikroorganizmom a streptokokom/pneumokokom. Antistafylokoková aktivita je nízka. Antipseudomonas cefalosporíny III generácie (ceftazidím, cefoperazón) sú aktívne proti P. aeruginosa a niektorým ďalším nefermentujúcim mikroorganizmom. Cefalosporíny III generácie sú odolnejšie voči β-laktamázam, ale sú degradované β-laktamázami s rozšíreným spektrom a chromozomálnymi β-laktamázami triedy C (AmpC).

Cefalosporíny IV generácie kombinujú vysokú aktivitu cefalosporínov I-II generácie proti stafylokokom a cefalosporínov III generácie proti gramnegatívnym mikroorganizmom. V súčasnosti majú cefalosporíny IV generácie (cefepim) najširšie spektrum antimikrobiálnej aktivity spomedzi cefalosporínových antibiotík. Cefalosporíny IV generácie sú v niektorých prípadoch aktívne proti tým kmeňom Enterobacteriaceae, ktoré sú odolné voči cefalosporínom III generácie.

Cefepim je úplne odolný voči hydrolýze AmpC β-laktamázami a čiastočne odoláva hydrolýze plazmidovými b-laktamázami s rozšíreným spektrom, vykazuje vysokú aktivitu proti P. aeruginosa (porovnateľná s ceftazidímom).

U cefalosporínov z generácie I až IV sa teda aktivita proti gramnegatívnym baktériám a pneumokokom zvyšuje a aktivita proti stafylokokom od generácie I až III mierne klesá; od generácie I. do IV. sa zvyšuje odolnosť voči pôsobeniu b-laktamáz gramnegatívnych baktérií.

Všetky cefalosporíny sú prakticky bez aktivity proti enterokokom, neaktívne proti gram-pozitívnym anaeróbom a slabo aktívne proti gram-negatívnym anaeróbom.

• ÚVOD
• 1. Charakteristické vlastnosti nových beta-laktámových antibiotík
• 2. Bakteriálne komplikácie pri infekcii HIV a ich liečba
• Záver

ÚVOD Antibiotiká (antibiotické látky) sú metabolické produkty mikroorganizmov, ktoré selektívne inhibujú rast a vývoj baktérií, mikroskopických húb a nádorových buniek. Tvorba antibiotík je jedným z prejavov antagonizmu Termín zaviedol do vedeckej literatúry v roku 1942 Waksman – „antibiotikum – proti životu“. Podľa N.S. Egorov: "Antibiotiká sú špecifické odpadové produkty organizmov, ich modifikácie, ktoré majú vysokú fyziologickú aktivitu proti určitým skupinám mikroorganizmov (baktérie, huby, riasy, prvoky), vírusom alebo zhubným nádorom, spomaľujú ich rast alebo úplne potláčajú vývoj." antibiotík v porovnaní s inými metabolickými produktmi (alkoholy, organické kyseliny), ktoré tiež inhibujú rast určitých mikrobiálnych druhov, je mimoriadne vysoká biologická aktivita Existuje niekoľko prístupov ku klasifikácii antibiotík: podľa typu výrobcu, štruktúry, charakteru akcie. Podľa chemickej štruktúry sa rozlišujú antibiotiká acyklickej, alicyklickej štruktúry, chinóny, polypeptidy a pod.. Podľa spektra biologického účinku možno antibiotiká rozdeliť do niekoľkých skupín: a gramnegatívne mikroorganizmy, protiplesňové, skupina polyénov. antibiotiká pôsobiace na mikroskopické huby, antineoplastické, pôsobiace na ľudské a zvieracie nádorové bunky, ako aj mikroorganizmy V súčasnosti je popísaných viac ako 6000 antibiotík, ale v praxi sa používa len asi 150, keďže mnohé majú vysokú toxicitu pre človeka, iné sa v organizme inaktivujú a pod.Beta-laktámové antibiotiká (β-laktámové antibiotiká, β-laktámy) sú skupinou antibiotík, ktoré spája prítomnosť β-laktámového kruhu v štruktúre.Beta-laktámy zahŕňajú podskupiny p penicilíny, cefalosporíny, karbapenémy a monobaktámy. Podobnosť chemickej štruktúry predurčuje rovnaký mechanizmus účinku všetkých β-laktámov (narušenie syntézy bakteriálnej bunkovej steny), ako aj skríženú alergiu na ne u niektorých pacientov Penicilíny, cefalosporíny a monobaktámy sú citlivé na hydrolyzačný účinok špeciálnych enzýmov – β-laktamáz produkovaných radom baktérií. Karbapenémy sa vyznačujú výrazne vyššou rezistenciou voči β-laktamázam.S prihliadnutím na vysokú klinickú účinnosť a nízku toxicitu tvoria β-laktámové antibiotiká v súčasnom štádiu základ antimikrobiálnej chemoterapie a zaujímajú popredné miesto v liečbe väčšiny infekcií. Beta-laktámové antibiotiká, ktoré sú priestorovo podobné reakčnému substrátu D-alanyl-D-alanín, vytvárajú kovalentnú acylovú väzbu s aktívnym miestom transpeptidázy a ireverzibilne ju inhibujú. Preto sa transpeptidázy a podobné enzýmy podieľajúce sa na transpeptidácii nazývajú aj proteíny viažuce penicilín.Takmer všetky antibiotiká, ktoré inhibujú syntézu bakteriálnej bunkovej steny, sú baktericídne – spôsobujú smrť baktérií v dôsledku osmotickej lýzy. V prítomnosti takýchto antibiotík nie je autolýza bunkovej steny vyvážená opravnými procesmi a stena je zničená endogénnymi peptidoglykánovými hydrolázami (autolyzínmi), ktoré zabezpečujú jej preskupenie počas normálneho rastu baktérií. 1. Charakteristické vlastnosti nových beta-laktámových antibiotík Beta-laktámové antibiotiká (BLA) sú základom modernej chemoterapie, keďže zaujímajú popredné alebo dôležité miesto v liečbe väčšiny infekčných ochorení. Podľa počtu liekov používaných na klinike ide o najväčšiu skupinu spomedzi všetkých antibakteriálnych látok. Ich rôznorodosť sa vysvetľuje túžbou získať nové zlúčeniny so širším spektrom antibakteriálnej aktivity, zlepšenými farmakokinetickými vlastnosťami a odolnosťou voči neustále sa objavujúcim novým mechanizmom rezistencie mikroorganizmov.Vďaka schopnosti viazať sa na penicilín (a iné UAV) tieto enzýmy dostali druhý názov – proteíny viažuce penicilín (PBP). Molekuly PBPs sú pevne naviazané na cytoplazmatickú membránu mikrobiálnej bunky, tvoria priečne väzby.Väzba PBPs na PBP vedie k ich inaktivácii, zastaveniu rastu a následnej smrti mikrobiálnej bunky. Úroveň aktivity špecifických UAV vo vzťahu k jednotlivým mikroorganizmom je teda primárne určená ich afinitou (afinitou) k PBP. Pre prax je dôležité, že čím nižšia je afinita interagujúcich molekúl, tým vyššie koncentrácie antibiotika sú potrebné na potlačenie funkcie enzýmu.Prakticky dôležité vlastnosti beta-laktamáz zahŕňajú: a iné rovnako); lokalizácia kódujúcich génov ( plazmidový alebo chromozomálny). Táto charakteristika definuje epidemiológiu rezistencie. Pri plazmidovej lokalizácii génov dochádza k rýchlemu vnútrodruhovému a medzidruhovému šíreniu rezistencie, pri chromozomálnej sa pozoruje šírenie rezistentného klonu, typ expresie (konštitutívny alebo indukovateľný). Pri konštitučnom type mikroorganizmy syntetizujú beta-laktamázu konštantnou rýchlosťou, pri indukovateľnom type sa množstvo syntetizovaného enzýmu po kontakte s antibiotikom prudko zvyšuje (indukcia), citlivosť na inhibítory. Inhibítory zahŕňajú látky betalaktámovej povahy, ktoré majú minimálnu antibakteriálnu aktivitu, ale sú schopné ireverzibilne sa viazať na betalaktamázy a tým inhibovať ich aktivitu (samovražedná inhibícia).V dôsledku toho pri súčasnom použití BLA a inhibítorov betalaktamáz posledne menované chránia antibiotiká pred hydrolýzou. Dávkové formy, v ktorých sa kombinujú antibiotiká a inhibítory beta-laktamázy, sa nazývajú kombinované alebo chránené beta-laktámy. Do klinickej praxe boli zavedené tri inhibítory: kyselina klavulanová, sulbaktám a tazobaktám.O individuálnych vlastnostiach jednotlivých UAV teda rozhoduje ich afinita k PSB, schopnosť prenikať do vonkajších štruktúr mikroorganizmov a odolnosť voči hydrolýze beta- laktamázy.Bakteriálna rezistencia sa prejavuje na úrovni PBP, to znamená, že terče znižujú afinitu k „starým“ beta-laktámom. Preto sa nové prírodné a polosyntetické beta-laktámy testujú na stupeň afinity k PBP týchto kmeňov. Vysoká afinita znamená perspektívne nové beta-laktámové štruktúry Pri hodnotení nových beta-laktámových štruktúr sa testuje ich odolnosť voči pôsobeniu rôznych beta-laktamáz - reniciláz a cefalosporináz plazmidového a chromozomálneho pôvodu, izolovaných z rôznych baktérií. Ak väčšina používaných beta-laktamáz neinaktivuje novú beta-laktamovú štruktúru, potom je uznávaná ako perspektívna pre kliniku Chemici vytvorili polosyntetické penicilíny necitlivé na penicilinázy bežné u stafylokokov: meticilín, oxacilín a karbenicilín, ktorý je necitlivé na enzým z Pseudomonas aeruginosa. Tieto polosyntetické penicilíny bolo možné získať po odvodení 6APK (6-aminopenicilová kyselina) z benzylpenicilínu. Tieto antibiotiká sa získali jeho acyláciou Mnohé beta-laktázy strácajú schopnosť hydrolyzovať beta-laktámový kruh antibiotík ako je cefamycín C v prítomnosti metoxyskupiny alebo iných substituentov v polohe 6b penicilínov a v polohe 7b- pozícia cefalosporínov.Účinnosť beta-laktámov proti gramnegatívnym baktériám závisí od a od takého faktora, akým je rýchlosť prechodu cez porínové prahy. Výhodou sú kompaktné molekuly, ktoré môžu prechádzať cez katiónovo selektívne a aniónovo selektívne kanály, ako je imipeném. K jeho cenným vlastnostiam patrí aj odolnosť voči množstvu beta-laktamáz.Betalaktámy, v ktorých molekuly substituentov zavedené do jadra vytvárajú katiónové centrum, sú vysoko aktívne proti mnohým črevným baktériám vďaka katiónovej selektivite porínových kanálov v baktériách žijúcich v čreve trakte, napríklad liečivo ceftazidím.Často modifikácie ovplyvňujú štruktúru päť- alebo šesťčlenného kruhu fúzovaného s beta-laktámom. Ak je v ňom síra nahradená kyslíkom alebo uhlíkom, potom sa takéto zlúčeniny nazývajú „neklasické“ beta-laktámy (napríklad imipeném). "Neklasické" tiež zahŕňajú beta-laktámy, v ktorých beta-laktámový kruh nie je fúzovaný s iným kruhom. Nazývajú sa "monobaktámy". Aztreonam je najznámejším monobaktámovým liekom.Veľký záujem sú o prírodné zlúčeniny s vysokou antibakteriálnou aktivitou a širokým spektrom účinku. Pri kontakte s cieľom sa ich gama-laktámový kruh odštiepi a dôjde k acylácii jedného z aminokyselinových zvyškov v aktívnom centre transpeptináz. Betalaktámy môžu inaktivovať aj gama-laktámy, ale väčšia stabilita päťčlenného gama-laktámového kruhu rozširuje možnosti chemickej syntézy, teda výroby syntetických gama-laktámov s priestorovou ochranou gama-laktámového kruhu z beta- laktamázy. 2. Bakteriálne komplikácie pri infekcii HIV a ich liečba HIV - vírus ľudskej imunodeficiencie, ktorý spôsobuje vírusové ochorenie - HIV infekcia, ktorej posledné štádium je známe ako syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS) - na rozdiel od vrodenej imunodeficiencie HIV primárne infikuje bunky imunitného systému (CD4 + T-lymfocyty, makrofágy a dendritické bunky), ako aj niektoré ďalšie typy buniek. CD4+ T-lymfocyty infikované HIV postupne odumierajú. Ich smrť je spôsobená najmä tromi faktormi: priama deštrukcia buniek vírusom, programovaná bunková smrť, usmrcovanie infikovaných buniek CD8 + T-lymfocytmi Postupne klesá subpopulácia CD4 + T-lymfocytov, v dôsledku čoho imunita klesá a keď sa dosiahne kritická úroveň počtu CD4+ T-lymfocytov, telo sa stáva náchylným na oportúnne (oportúnne) infekcie Bakteriálna pneumónia u ľudí infikovaných HIV je pozorovaná častejšie ako u zvyšku populácie a , podobne ako pneumónia spôsobená pneumocystou, zanecháva jazvy v pľúcach. To často vedie k obmedzujúcim respiračným poruchám, ktoré pretrvávajú roky. Bakteriálna pneumónia sa vyskytuje aj v počiatočných štádiách infekcie HIV, ale ako sa imunodeficiencia zhoršuje, jej riziko sa zvyšuje. Ochorenie bakteriálny zápal pľúc výrazne zhoršuje dlhodobú prognózu. Preto sa bakteriálna pneumónia, ktorá sa vyskytuje viac ako raz za rok, považuje za indikátorové ochorenie AIDS.Najčastejšími patogénmi sú pneumokoky a Haemophilus influenzae. Na pozadí infekcie HIV sa častejšie ako pri normálnej imunite vysievajú Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis a v neskorších štádiách, keď počet CD4 lymfocytov nepresahuje 100 μl -1, Pseudomonas spp. V prítomnosti pomaly narastajúceho infiltrátu s dutinou v pľúcach treba mať podozrenie na zriedkavú infekciu spôsobenú Rhodococcus equi a pľúcnu nokardiózu. U 10-30% pacientov s pneumóniou sa vyskytuje viacero pôvodcov pneumónie a jedným z nich môže byť aj Pneumocystis jiroveci, čo sťažuje diagnostiku.a ceftriaxón) alebo kombinovaný prípravok aminopenicilínu a inhibítora laktamázy - ampicilín/sulbaktám resp. amoxicilín / klavulanát (napríklad Augmentin® v dávke 875/125 mg 2-krát denne). V oblastiach, kde je zvýšený výskyt legionelózy, sa k týmto liekom pridáva makrolid, napríklad Klacid v dávke 500 mg 2-krát denne. Z bakteriálnych infekcií u pacientov v štádiu AIDS-AC sa často pozoruje diseminovaná tuberkulóza. Periférne lymfatické uzliny ovplyvňujú kožu, pľúca, tráviaci trakt, centrálny nervový systém a ďalšie orgány. Toto sa považuje za hlavnú príčinu úmrtia pacientov infikovaných HIV v regiónoch s vysokým výskytom tuberkulózy.Zhoršenie epidemiologickej situácie tuberkulózy vo svete súvisí s rýchlym nárastom rozsahu pandémie HIV. Nedostatok spoľahlivých prostriedkov na prevenciu a liečbu tejto choroby umožňuje klasifikovať tento problém ako jeden z najnaliehavejších v súčasnom štádiu, pretože vysoká infekcia Mycobacterium tuberculosis a rýchle šírenie HIV v rovnakom prostredí spôsobujú prognózu. komorbidity mimoriadne nepriaznivé. V krajinách s vysokou mierou infekcie HIV sa u 30-50% pacientov s infekciou HIV rozvinie tuberkulóza.Tuberkulóza sa zisťuje s poškodením dýchacích orgánov: infiltratívna, fokálna, fibrinózno-kavernózna, kavernózna tuberkulóza, tuberkulóza.Často sú mimopľúcne formy tuberkulózy zistené: poškodenie lymfatických uzlín, exsudatívna zápal pohrudnice, diseminovaná tuberkulóza, tuberkulózna meningitída, generalizovaná.Pri stanovení diagnózy tuberkulózy a jej liečbe u HIV-infikovaných ľudí treba mať na pamäti, že klinické prejavy tuberkulózy sú často atypické: postihnuté sú lymfatické uzliny, často dochádza k celkovému zväčšeniu lymfatických uzlín, ktoré nie je charakteristické pre iné formy tuberkulózy, dochádza k miliárnemu procesu, mykobaktérie možno izolovať krvnou kultiváciou, čo sa pri bežnej tuberkulóze nikdy nestane, pri pľúcnej tuberkulóze nie sú typické príznaky poškodenia pľúc, často dochádza k zvýšeniu tieňa mediastinálnych lymfatických uzlín Uzliny, pleurálne výpotky.Začatie liečby tuberkulózy a HIV infekcie súčasne je nemožné pre prekrývanie nežiaducich účinkov užívaných liekov, nežiaduce liekové interakcie.1. Ak počet CD4 lymfocytov<200 мкл-1: начать ВААРТ с эфа-вирензом через 2-8 недель после начала противотуберкулезной терапии.2. Количество лимфоцитов CD4 200-350 мкл-1, то решение о назна-чении ВААРТ принимается индивидуально. Если принято положительное решение о ВААРТ, ее начинают после завершения начальной фазы противотуберкулезной терапии. Применяют либо схемы, содержащие эфавиренз в дозе 600-800 мг/сут, либо ИП-содержащие схемы, одновременно заменяя в схеме противотуберкулезной терапии рифампин на рифабутин и корректируя дозы препаратов исходя из лекарственных взаимодействий.При нокардиозе назначают: имипенем + амикацин; сульфаниламид + амикацин или миноциклин; цефтриаксон + амикацин.Другими заболеваниями, которые могут быть следствием развития СПИДа, являются сепсис, менингит, поражение костей и суставов, абсцесс, отит и другие воспалительные процессы, вызванные бактериями родов Haemophilus и Streptococcus (включая Streptococcus pneumoniae) или другими гноеродными бактериями.Антибактериальная терапия сепсиса определяется видом предполагаемого или установленного возбудителя. Если сепсис вызван грамотрицательными микроорганизмами, больному назначают карбенициллин (20-30 г/сут В/в капельно или струйно за 6-8 введений), по-прежнему продолжая применение гентамицина.При стафилококковом сепсисе терапию целесообразно начинать с применения антибиотика из группы цефалоспоринов вместе с гентамицином. Гентамицин можно заменить амикацином (500 мг 2-3 раза в день) или тобрамицином (80 мг 2-3 раза в день).У ВИЧ-инфицированных наиболее часто встречаются следующие виды стафилококковых инфекций: фурункулез, пиомиозит - типичная гнойная инфекция мышечной ткани, вызываемая S. aureus, как правило, чувствительными к метициллину штаммами; стафилококковые инфекции, связанные с введением наркотиков инъекционным путем.Лечение: при инфекции, вызванной метициллинчувствительными S. aureus (MSSA) используют антистафилококковые беталактамы (нафциллин, оксациллин, цефазолин, цефтриаксон); как правило, стафилококки чувствительны также к клиндамицину, фторхиноло-нам и ТМП-СМК. Внутрь назначается: цефалексин 500 мг 4 раза в сутки, диклоксациллин 500 мг 4 раза в сутки, клиндамицин 300 мг 3 раза в сутки или фторхинолон.Цефалоспориновые антибиотики сегодня занимают одно из ведущих мест при лечении бактериальных инфекций. Широкий спектр микробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, низкая токсичность, синергизм с другими антибиотиками - делают цефалоспорины препаратами выбора при многих инфекционно-воспалительных заболеваниях.К III поколению цефалоспоринов относятся препараты, обладающие высокой активностью в отношении семейства Enterobacte-riaceae. гемофильной палочки, гонококков, менингококков, и меньше - в отношении грамположительных микроорганизмов.Одним из представителей цефалоспоринов III-поколения является цефтриаксон (офрамакс. "Ranbaxy", Индия). Цефтриаксон имеет более широкий спектр антимикробной активности. Антибиотик обладает стабильностью по отношению к в - лактамазам и высокой проницаемостью через стенку грамотрицательных микроорганизмов.Záver Problém vývoja rezistencie baktérií na antibiotiká si vyžaduje vývoj antibakteriálnych liečiv s novými mechanizmami účinku. Proteíny bunkového delenia môžu byť kandidátmi na úlohu cieľov pre širokospektrálne antibiotiká, pretože takmer všetky sú nevyhnutné pre reprodukciu, a teda aj pre existenciu bakteriálnych kolónií. Hoci sú tieto proteíny medzi baktériami evolučne konzervované, medzi sebou sa líšia samy o sebe a môžu mať nevýznamnú homológiu s ľudskými proteínmi, čo komplikuje vývoj bezpečných širokospektrálnych antibiotík Pre úspešný vývoj antibiotík v budúcnosti je okrem skríningu chemikálií potrebné aplikovať aj nové prístupy zamerané na tvorbu liekov, ktoré pôsobia na známych potenciálnych cieľoch.Veľký skríning knižníc chemických zlúčenín umožnil detekovať niekoľko kandidátskych molekúl inhibítora bunkového delenia. Ukázalo sa, že ide o zlúčeniny, ktoré blokujú fungovanie najkonzervovanejších proteínov bunkového delenia: FtsZ a FtsA. V súčasnosti sú proteíny FtsZ a FtsA najatraktívnejším cieľom pre hľadanie antibakteriálnych liečiv. Keďže pri delení buniek dochádza k viacerým interakciám proteín-proteín, možnosť ovplyvňovať tieto interakcie môže byť užitočná pre tvorbu liečiv.Intenzívne sa vyvíjajú technológie na vyhľadávanie látok, ktoré ovplyvňujú interakcie proteín-proteín a niektoré z nich môžu byť účinné pri hľadaní nových antibiotík. Nastupujúci pokrok v oblasti cieleného podávania liekov môže zároveň v budúcnosti zvýšiť účinnosť antibakteriálnych liekov. Bibliografia

1. Albert A. Selektívna toxicita. Fyzikálno-chemické základy terapie: v dvoch zväzkoch / Per. z angličtiny. M.: Medicína, 1989.

2. Alberts B., Bray D., Lewis J. a kol. Molekulárna biológia bunky: v dvoch zväzkoch. M.: Mir, 1994.

3. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinická farmakológia a farmakoterapia. Sprievodca pre lekárov. Moskva: Universum Publishing, 1997.

4. Gause G.F. Molekulárny základ účinku antibiotík. / Za. z angličtiny. M.: „Mir“, 1975.

5. Egorov N.S. Základy doktríny antibiotík. Moskva: Vyššia škola, 1986.

6. Elinov N.P. Chemická mikrobiológia. Moskva: Vyššia škola, 1989.

7. M.D. Maškovského. Lieky. M., 1993, zväzok 1, strany 313-314.

8. Materiály vedecko-praktickej konferencie „Antibakteriálne lieky v praxi terapeuta“, Petrohrad, 16.-17.5.2000.

9. Michajlov I.B. Klinická farmakológia. Petrohrad: Folio, 1999.

10. Strachunsky L.S., Kozlov S.N. Antibiotiká: klinická farmakológia. Smolensk: Amipress, 1994.

11. Jakovlev V.P. Antibakteriálna chemoterapia v neinfekčnej ambulancii: nové beta-laktámy, monobaktámy a chinolóny. // Výsledky vedy a techniky. Moskva, 1992, 201 strán.