V roku 2005 II. kongres nefrológov Ukrajiny schválil termíny „chronické ochorenie obličiek“ (CKD) pre dospelých pacientov a „chronické ochorenie obličiek“ pre deti. Tieto termíny majú spoločný charakter a sú podobné pojmom koronárna choroba srdca (ICHS) a chronické nešpecifické ochorenie pľúc.

D.D. Ivanov, Katedra nefrológie, Národná akadémia postgraduálneho vzdelávania pomenovaná po P.L. šupik

Účelnosť ich zavedenia do nefrológie je daná potrebou indikovať progresívny priebeh ochorení obličiek trvajúcich viac ako 3 mesiace alebo spočiatku sprevádzaný poklesom funkcie obličiek.

Štádiá CKD podľa rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR), vypočítané na základe stanovenia hladiny kreatinínu v krvi, sú uvedené v tabuľke 1. Treba poznamenať, že vzorce na výpočet GFR (C-G, MDRD) vylučujú možnosť detekcie hyperfiltrácie, ktorá sa pozoruje v počiatočných štádiách renálnej dysfunkcie a považuje sa za funkčnú kompenzáciu. Napríklad hyperfiltrácia je charakteristická pre prvé štádium diabetickej nefropatie a je diagnostikovaná renálnou scintigrafiou alebo tradičným Roberg-Tareevovým testom.

Každoročný nárast počtu dialyzovaných pacientov s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) – CKD 5. st. je asi 100 ľudí na 1 milión obyvateľov (60-150). Zároveň je asi 100-krát viac pacientov so všetkými stupňami CKD. Napríklad údaje o prevalencii CKD v Spojenom kráľovstve sú dostupné zo štúdie NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerized Assessment) (tabuľka 2).

Ak je podozrenie na CKD, usmernenia NKF KDOQI odporúčajú:

1. určiť hladinu kreatinínu v krvi pre následný výpočet GFR;
2. analýza moču na prítomnosť albuminúrie.

Tieto odporúčania vychádzajú zo skutočnosti, že CKD je najčastejšie sprevádzané poklesom GFR a prítomnosťou mikroalbuminúrie. Podľa výsledkov prieskumu NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) má 20 % ľudí s cukrovkou a 43 % pacientov s hypertenziou pri absencii proteinúrie GFR nižšiu ako 30 ml/min. 20 % pacientov s diabetom a 14,2 % pacientov s hypertenziou bez diabetu má GFR nižšiu ako 60 ml/min a počet takýchto pacientov sa zvyšuje s vekom. Výsledky štúdie naznačujú, že skutočná prevalencia CKD je oveľa vyššia. V tomto prípade je indikáciou pre odoslanie pacienta k nefrológovi hladina kreatinínu 133-177 mmol/l (alebo GFR menej ako 60 ml/min).

Na určenie štádia CKD sa odporúča použiť derivát hladiny kreatinínu v krvi, a to odhadovanú GFR. Existuje niekoľko dôvodov na použitie GFR namiesto sérového kreatinínu. Vzťah medzi koncentráciou kreatinínu a GFR je nelineárny; preto sa v skorých štádiách CKD s veľmi blízkymi hodnotami hladín kreatinínu v sére môžu hodnoty GFR líšiť takmer o faktor dva (obrázok). V tomto ohľade treba GFR považovať za oveľa citlivejší indikátor funkčného stavu obličiek.

V nefrológii bolo formulovaných niekoľko zásad, ktoré sa dodržiavajú pri liečbe pacientov s CKD:

1. Dosiahnutie cieľovej hladiny krvného tlaku<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
2. Neexistuje žiadna cieľová hladina proteinúrie, mala by byť minimálna alebo chýbať. Termíny pre zníženie proteinúrie o polovicu by nemali presiahnuť 6 mesiacov (J. Redon, 2006).
3. Dosiahnutie cieľovej hladiny krvného tlaku a odstránenie proteinúrie sú nezávislé úlohy a zahŕňajú použitie všetkých možných antihypertenzív v určitom poradí.
4. Lieky voľby (zvyčajne v kombinácii) v nasledujúcom poradí: inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory), sartany, diuretiká / moxonidín, selektívne blokátory kalciových kanálov, selektívne β-blokátory. Z blokátorov vápnika sa uprednostňuje diltasem (verapamil), felodipín, lerkandipín, z β-blokátorov - nevibolol, karvedilol, bisoprolol a metoprolol sukcinát.

Existujú tri možné výsledky liečby CKD:

1. reverzný vývoj CKD (ak je eGFR > 60 ml/min);
2. stabilizácia CKD s výrazným predĺžením preddialyzačného obdobia;
3. pokračujúcu progresiu CKD do dialyzačného CKD.

Pacienti s CKD 1-4 štádium. majú 6-12 krát väčšie riziko úmrtia ako prežitia do terminálneho štádia. V päťročnom sledovaní 27 998 pacientov s CKD štádia 3. smrť sa vyskytla u 24,3 % pacientov. Zároveň je riziko úmrtia na kardiovaskulárne príhody vyššie ako možnosť progresie do terminálneho CRF. Riziko rozvoja kardiovaskulárnych príhod sa zvyšuje s poklesom GFR pod 90 ml/min.

Aké sú hlavné príčiny smrti pacientov? Odpoveď na túto otázku sme získali v štúdii HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (tab. 3, 4).

Usmernenia Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) z roku 2006 spočiatku navrhujú na potvrdenie diagnózy ICHS použitie neinvazívnych metód, akými sú záťažové EKG, záťažové echo alebo perfúzna scintigrafia myokardu. Je zrejmé, že tieto metódy môžu byť implementované u pacientov s CKD na posúdenie rizika kardiovaskulárnych príhod.

Pri výbere liekov na antihypertenzívnu liečbu a elimináciu proteinúrie (t. j. spomalenie progresie CKD) treba brať do úvahy potrebu predchádzať rozvoju komplikácií z kardiovaskulárneho systému. V tomto ohľade je pravdepodobné, že ACE inhibítory ako hlavná skupina voľby budú zoradené s prihliadnutím nielen na ich triedny renoprotektívny účinok, ale aj vnútrotriedne rozdiely založené na dôkazovej základni týkajúcej sa prevencie kardiovaskulárnych príhod. Preto pri predpisovaní ACE inhibítorov so zachovanou funkciou obličiek by sa samozrejme mali uprednostňovať lieky, ktoré majú dôkazový základ na prevenciu kardiovaskulárnych príhod a pri znižovaní funkcie obličiek ACE inhibítory s nefroprotektívnymi vlastnosťami.

Smernice NKF (2004) a ESC (2004) definujú ACE inhibítory ako lieky voľby na liečbu hypertenzie pri diabete, diabetickej nefropatii, dysfunkcii ľavej komory a všetkých chronických obličkových ochoreniach. To v skutočnosti uznáva triedny účinok ACE inhibítorov pri znižovaní krvného tlaku (ESC, 2004; NKF, 2004) a proteinúrie (NKF, 2004).

Dôkazová základňa pre ACE inhibítory pri CKD je prezentovaná pre ramipril (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), lizinopril (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), trandolapril (COOPERATE), benazepril (AIPRI), enalapril (DETAIL). Pre tieto ACE inhibítory (okrem benazeprilu) smernice Európskej kardiologickej spoločnosti uvádzajú počiatočné a cieľové dávky na liečbu srdcového zlyhania.

U pacientov s počiatočnou nefropatiou pri diabetes mellitus 1. typu majú kaptopril, lizinopril, enalapril, perindopril a ramipril dôkazovú základňu (úroveň dôkazu 1A). Pri neskorej nefropatii diabetes mellitus 1. typu má dôkazovú základňu iba kaptopril. Pri včasnej diabetickej nefropatii typu 2 znižujú ramipril a enalapril kombinovaný koncový ukazovateľ infarktu myokardu, mozgovej príhody alebo kardiovaskulárnej smrti.

Ramipril a perindopril sa odporúčajú na sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych ochorení bez srdcového zlyhania alebo dysfunkcie ľavej komory (ESC, 2004), ako aj stabilnej angíny pectoris, asymptomatickej alebo suspektnej ICHS (ACP, 2004; ESC, 2004). Posledne menovaný vykazuje dobrú účinnosť u starších ľudí (PREAMI). Treba si však uvedomiť subklinickú poruchu funkcie obličiek, zistenú odhadovanou GFR, u tejto kategórie pacientov. V tomto ohľade si vymenovanie perindoprilu vyžaduje konzultáciu s nefrológom. Súčasne kombinácia ACE inhibítorov s liekmi, ktoré nepatria do nefroprotektívnej skupiny (amlodipín - ASCOT, atenolol / nitrendipín; G.M. London, 2001) vedie k zníženiu rizík rozvoja nefatálneho infarktu myokardu, fatálneho koronárne príhody, poškodenie obličiek a úmrtnosť.

Vymenovanie ACE inhibítora pri CKD je teda spôsobené účinkom lieku na kardiovaskulárne riziká, ktoré určujú prežitie pacienta. Praktické kritériá účinnosti ACE inhibítorov sú normalizácia krvného tlaku a eliminácia proteinúrie/albuminúrie ako jedného z prejavov endotelovej dysfunkcie. Lieky založené na dôkazoch zahŕňajú na Ukrajine enalapril, ramipril a perindopril. Všetky majú prevažne renálnu cestu eliminácie, čo samozrejme podmieňuje ich vysokú inhibičnú aktivitu na tkanivový angiotenzín II (analógia s neselektívnymi β-blokátormi) a zároveň je ich slabosť pri progresívnom poklese GFR, čo si vynucuje zníženie dávky s kreatinínom v krvi viac ako 221 mmol/l (ESC, 2004) alebo prejsť na ACE inhibítory s extrarenálnou exkréciou (monopril, quadropril, moexipril). Pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom v terapeutickej dávke pri závažnej renálnej dysfunkcii tiež znižuje kardiovaskulárne riziká a proteinúriu, je však sprevádzané zvýšením hladín kreatinínu v krvi. V tejto súvislosti, ak existuje podozrenie na poruchu funkcie obličiek, je vhodné vypočítať rýchlosť glomerulárnej filtrácie. ACE inhibítory by sa mali používať na začiatku vývoja CKD, čo spôsobuje, že je reverzibilné a znižuje kardiovaskulárnu mortalitu.

Zhrnutím vyššie uvedeného môžeme konštatovať, že výber ACE inhibítorov pri chronickom ochorení obličiek je determinovaný rizikami kardiovaskulárnych alebo renálnych príhod. Pri zachovanej funkcii obličiek a prítomnosti hypertenzie, srdcového zlyhania a ochorenia koronárnych artérií, ako aj u pacientov po infarkte, dôkazová základňa umožňuje použitie ramiprilu a perindoprilu na zvýšenie prežívania pacientov. Pri CKD s renálnym rizikom (nižšia GFR, diabetes) by sa mal uprednostniť ACE inhibítor s dvojitou cestou eliminácie obličky/pečeň. Napriek poklesu účinku sú najbezpečnejšie lieky s nerenálnou cestou vylučovania (moexipril). Posilnenie antihypertenzívneho a antiproteinurického účinku sa dosahuje kombináciou ACE inhibítorov a sartanu.

Literatúra

1. Ivanov D.D. Renálne kontinuum: je možné zvrátiť CKD? // Nefrológia. - 2006. - T. 10. - č. 1. - S. 103-105.
2. Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. a kol. Dlhodobá tolerancia perindoprilu u hypertonikov s poruchou funkcie obličiek. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
3. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. a kol. Vplyv útlmu tuhosti aorty na prežitie pacientov v konečnom štádiu zlyhania obličiek. Náklad 2001; 103:987-992.
4. Pokyny na liečbu stabilnej anginy pectoris. Pracovná skupina pre manažment stabilnej anginy pectoris Európskej kardiologickej spoločnosti // ESC, 2006. - 63 s.
5. Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP – Program manažmentu pre chronické ochorenie obličiek // Dialysis @ Transplantation, máj 2006. – S. 294-302.
6. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. a kol. Proteinúria, cieľ renoprotekcie u pacientov s diabetickou nefropatiou typu 2: lekcie z RENAAL. Kidney Int 2004; 65:2309-2320.
7. Ruilope L., Segura J. Zníženie krvného tlaku alebo výber antihypertenzív: čo je dôležitejšie? Transplantácia nefrolových čísel 2006; 21(4): 843-846.
8. Shlipak M. Diabetická nefropatia. Stručné klinické dôkazy od BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72(11): 2299-2302.
9. Snyder S., Pendergraph B. Detekcia a hodnotenie chronického ochorenia obličiek. Am Fam Physician 2005; 72(9): 1723-1732.
10. Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. a kol. Rýchlosť glomerulárnej filtrácie u zjavne zdravej populácie a jej vzťah s kardiovaskulárnou mortalitou počas 10 rokov. Eur Heart J 2007; 28(4):478-483.
11. www.aakp.org (Americká asociácia pacientov s obličkami).
12. www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (Národná nadácia pre obličky).
13. www.InfoPOEMs.com.
14. www.nephrology.kiev.ua (prvá ukrajinská nefrologická stránka).
15. www.niddk.nih.gov (Národný inštitút pre diabetes a choroby tráviaceho traktu a obličiek).

Pre citáciu: Preobraženskij D.V., Sidorenko B.A. INHIBITORY ENZÝMU KONVERZUJÚCEHO ANGIOTENZÍN V LIEČBE LÉZIÍ OBLIČKY RÔZNYCH ETIOLOGIÍ // BC. 1998. Číslo 24. S. 3

ACE inhibítory majú renoprotektívny účinok, ktorý nezávisí od ich antihypertenzného účinku a najvýraznejší je u pacientov s diabetes mellitus I. typu a nefropatiou. Na stanovenie klinického významu renoprotektívnych účinkov ACE inhibítorov u pacientov s chronickou glomerulonefritídou a hypertenznou angionefrosklerózou sú potrebné ďalšie štúdie.

ACE inhibítory majú renoprotektívny účinok, ktorý nezávisí od ich antihypertenzného účinku a najvýraznejší je u pacientov s diabetes mellitus I. typu a nefropatiou. Na stanovenie klinického významu renoprotektívnych účinkov ACE inhibítorov u pacientov s chronickou glomerulonefritídou a hypertenznou angionefrosklerózou sú potrebné ďalšie štúdie.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) majú renálny ochranný účinok, ktorý nesúvisí s ich antihypertenzívnymi účinkami a najvýraznejší u pacientov s diabetes mellitus 1. typu a nefropatiou. Na posúdenie klinickej hodnoty renálnych ochranných účinkov ACE inhibítorov u pacientov s chronickou glomerulonefritídou a hypertenznou angionefrosklerózou sú potrebné ďalšie štúdie.

D.V. Preobraženskij, B.A. Sidorenko - Zdravotné stredisko administratívy prezidenta Ruskej federácie, Moskva

D. V. Preobraženskij, V. A. Sidorenko - Zdravotné stredisko, Správa záležitostí prezidenta Ruskej federácie, Moskva

AT Vo vyspelých krajinách sveta sa vďaka širokému používaniu účinných antihypertenzív podarilo dosiahnuť výrazné zníženie prevalencie takých kardiovaskulárnych komplikácií arteriálnej hypertenzie, akými sú cerebrálna mozgová príhoda a ischemická choroba srdca (ICHS). V Spojených štátoch sa teda za obdobie od roku 1970 do roku 1994, upravená podľa veku, úmrtnosť na mozgovú príhodu znížila o približne 60 % a úmrtnosť na ochorenie koronárnych artérií o 53 %. Zároveň USA v posledných rokoch zaznamenávajú neustály nárast počtu prípadov terminálneho ochorenia obličiek – od roku 1982 do roku 1995 takmer trikrát.. Hypertenzia je jednou z hlavných príčin konečného štádia ochorenia obličiek (spolu s diabetes mellitus a difúznou glomerulonefritídou) v Spojených štátoch a západnej Európe. Existuje preto predpoklad, že najpoužívanejšie antihypertenzíva (tiazidové diuretiká, b-blokátory, antagonisty vápnika, metyldopa, hydralazín a pod.), ktoré môžu zabrániť vzniku mozgovej príhody a akútneho infarktu myokardu, nemusia mať dostatočnú renoprotektívnu u pacientov s hypertenziou s pôvodne normálnou funkciou obličiek.
Početné experimentálne štúdie a klinické pozorovania poskytli dôvod domnievať sa, že renoprotektívny účinok inhibítorov angiotenzín I-konvertujúceho enzýmu (ACE) je výraznejší ako u mnohých iných antihypertenzív.

Patofyziológia

ACE inhibítory sú nielen účinnými antihypertenzívami, ale majú priaznivý vplyv aj na intrarenálnu hemodynamiku. Oslabujú vazokonstrikčný účinok angiotenzínu II na eferentné (eferentné) arterioly renálnych glomerulov, čo vedie k zvýšeniu prietoku plazmy obličkami a zníženiu zvýšeného intraglomerulárneho tlaku.
Rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa môže na začiatku liečby ACE inhibítormi znížiť, ale pri ich dlhodobom podávaní sa nemení alebo sa mierne zvyšuje.
ACE inhibítory znižujú vylučovanie albumínu močom, čo sa vysvetľuje nielen poklesom intraglomerulárneho tlaku, ale aj permeabilitou glomerulárnej kapilárnej steny.
Znižujú reabsorpciu sodíka a vody v proximálnych renálnych tubuloch. Okrem toho ACE inhibítory znížením sekrécie aldosterónu nepriamo znižujú reabsorpciu sodíka výmenou za ióny draslíka v distálnych renálnych tubuloch.
Predpokladá sa, že dôležitú úlohu v progresii poškodenia obličiek do štádia konečného zlyhania obličiek zohráva aktivácia intrarenálneho renín-angiotenzínového systému, ktorého hlavným efektorovým peptidom je angiotenzín II.
Angiotenzín II okrem iného pôsobí ako rastový faktor a profibrogénny peptid. Zvýšená tvorba angiotenzínu II je sprevádzaná hypertrofiou alebo proliferáciou mezangiálnych, tubulárnych, intersticiálnych a iných buniek obličkového parenchýmu, zvýšenou migráciou makrofágov/monocytov a zvýšenou syntézou kolagénu, fibronektínu a ďalších zložiek extracelulárnej matrix.
ACE inhibítory znížením tvorby angiotenzínu II oslabujú nielen jeho intrarenálne hemodynamické účinky, ale aj proliferačné a profibrogénne účinky tohto efektorového peptidu renín-angiotenzínového systému.
Pri dlhodobom užívaní ACE inhibítory priaznivo ovplyvňujú dva hlavné faktory progresie renálnej patológie do štádia konečného zlyhania obličiek – intraglomerulárnu hypertenziu a tubulointenziálnu fibrózu. Znížením systémového krvného tlaku a znížením proteinúrie pôsobia ACE inhibítory na ďalšie dva faktory v progresii poškodenia obličiek.
ACE inhibítory teda priaznivo ovplyvňujú množstvo patogenetických mechanizmov progresie poškodenia obličiek.

ACE inhibítory a diabetická nefropatia

Najlepšie boli študované účinky ACE inhibítorov na priebeh a výsledky nefropatie u pacientov s diabetom 1. typu.
Diabetická nefropatia je jednou z najzávažnejších neskorých komplikácií diabetes mellitus. Terminálne zlyhanie obličiek v dôsledku diabetickej nefropatie sa vyvinie u 30 – 35 % pacientov s diabetes mellitus I. typu a 5 – 8 % pacientov s diabetes mellitus II.
Tabuľka 1. Účinok rôznych antihypertenzív na systémový BP a albuminúriu/proteinúriu u pacientov s diabetickou nefropatiou (Metaanalýza P. Weidmanna a kol.)

Diabetická nefropatia sa zvyčajne chápe ako klinický syndróm, ktorý sa vyvíja u pacientov s diabetes mellitus 10–15 rokov po nástupe ochorenia a je charakterizovaný pretrvávajúcou proteinúriou (> 300 mg/deň), zvýšeným krvným tlakom (t.j. 140/90 mmHg Art.) a progresívna dysfunkcia obličiek, prejavujúca sa znížením GFR a zvýšením sérového kreatinínu.
V predklinickom štádiu sa diabetická nefropatia prejavuje zvýšenou GFR (> 130-140 ml/min) a mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň alebo 20-200 μg/min), pričom krvný tlak môže byť zvýšený alebo normálny.
Morfologickým základom diabetickej nefropatie u 70 % pacientov s diabetes mellitus I. typu je nodulárna alebo difúzna glomeruloskleróza, ktorú prvýkrát opísali P. Kimmelstiel a C. Wilson v roku 1936. Oveľa menej často sa pri diabetes mellitus II. typu nachádzajú špecifické obličkové lézie. Podľa A. Grenfilla a kol. u 32 % pacientov s diabetes mellitus typu II bolo ESRD spôsobené nediabetickým poškodením obličiek, ako je pyelonefritída, hypertenzná angionefroskleróza, glomeruloskleróza a papilárna nekróza.
U pacientov s diabetes mellitus sa teda môže vyskytnúť patológia obličiek rôznej etiológie, a nielen diabetická glomeruloskleróza Kimmelstiel-Wilsonovho typu.
Bez zohľadnenia rozdielov v etiológii renálnej patológie u pacientov s diabetes mellitus typu I a typu II je ťažké pochopiť, prečo môžu ACE inhibítory spomaliť progresiu diabetickej nefropatie pri diabetes mellitus typu I a sú skôr neúčinné pri poškodení obličiek u pacientov s diabetes mellitus II.
Štúdie účinku prvých ACE inhibítorov kaptoprilu a enalaprilu na klinické prejavy diabetickej nefropatie u pacientov s diabetom 1. typu sa začali realizovať od začiatku 80. rokov.
V roku 1985 sa objavili prvé správy, že ACE inhibítory spolu s poklesom systémového krvného tlaku znižujú mikroalbuminúriu u pacientov s diabetes mellitus 1. typu. GFR sa zvýšila alebo sa nezmenila. Ďalšie štúdie potvrdili domnienku, že ACE inhibítory majú antiproteinurický účinok, ktorý je nezávislý od ich systémového antihypertenzného účinku. Z hľadiska závažnosti antiproteinurického účinku pri diabetickej nefropatii sú ACE inhibítory lepšie ako všetky ostatné antihypertenzíva (tabuľka 1).
Od polovice 80. rokov 20. storočia sa uskutočňujú štúdie skúmajúce vplyv dlhodobej liečby ACE inhibítormi na vznik a progresiu diabetickej nefropatie. Väčšina výskumov sa robí na pacientoch s diabetom 1. typu, vzhľadom na to, že priebeh diabetickej nefropatie pri tejto forme diabetu je predvídateľnejší. Napríklad u pacientov s diabetes mellitus 1. typu a zjavnou nefropatiou klesá GFR lineárne rýchlosťou asi 1 ml/min počas 1 mesiaca.
E. Lewis a kol. skúmali účinky kaptoprilu (v porovnaní s placebom) u 409 pacientov s diabetes mellitus I. typu a zjavnou nefropatiou. 75 % pacientov malo arteriálnu hypertenziu. Pacienti hlavnej skupiny dostávali kaptopril v dávke 25 mg 3-krát denne.
Pacienti v kontrolnej skupine dostávali placebo, ale na kontrolu hladiny systémového krvného tlaku bolo povolené použitie akýchkoľvek iných antihypertenzív, s výnimkou ACE inhibítorov a antagonistov vápnika. Dĺžka štúdia bola v priemere 3 roky.
Koncentrácie kreatinínu v sére sa zdvojnásobili u 25 (12 %) z 207 pacientov liečených kaptoprilom v porovnaní so 43 (21 %) z 202 pacientov liečených placebom (p = 0,007). Proteinúria sa počas prvých 3 mesiacov liečby kaptoprilom znížila o 0,3 g/deň a zostala nižšia ako v kontrolnej skupine.
V skupine pacientov liečených kaptoprilom bolo menej úmrtí (8 prípadov oproti 14 u kontrol) a menšia potreba programovej hemodialýzy alebo transplantácie obličky (20 oproti 31 u kontrol). Vo všeobecnosti boli nepriaznivé výsledky (smrť, hemodialýza, transplantácia obličky) významne menej časté (v priemere o 50 %) v skupine pacientov so zjavnou diabetickou nefropatiou, ktorí dostávali ACE inhibítor kaptopril.
Touto cestou, dlhodobá liečba ACE inhibítormi výrazne spomaľuje progresiu poškodenia obličiek u pacientov s diabetes mellitus a zjavnou nefropatiou.
Nie také presvedčivé údaje sa získali v štúdii účinku ACE inhibítorov na priebeh latentnej nefropatie u pacientov s diabetes mellitus I. typu.
Podľa G. Vibertiho a kol. u pacientov s diabetes mellitus I. typu a pretrvávajúcou mikroalbuminúriou, ale bez arteriálnej hypertenzie, kaptopril bráni rozvoju makroalbuminúrie (> 200 mcg/min). U pacientov, ktorí dostávali placebo, sa vylučovanie albumínu močom zvýšilo v priemere o 18,3 % ročne a GFR mala tendenciu klesať. Počas liečby kaptoprilom sa významne nezmenilo ani vylučovanie albumínu močom, ani GFR.
Tabuľka 2. Úvodné dávky inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu u pacientov s normálnou a poškodenou funkciou obličiek

Štúdia EUCLID skúmala účinky lizinoprilu (v porovnaní s placebom) na progresiu poškodenia obličiek u 530 pacientov s diabetes mellitus 1. typu s mikroalbuminúriou alebo bez nej. Pacienti z hlavnej skupiny dostávali lizinopril (10-20 mg/deň) na udržanie diastolického krvného tlaku na úrovni nepresahujúcej 75 mm Hg.
Po 2 rokoch liečby u pacientov s iniciálnou mikrokalbuminúriou bola rýchlosť vylučovania albumínu močom nespoľahlivo (v priemere o 50 %) nižšia v skupine pacientov liečených lizinoprilom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Medzi pacientmi s normoalbuminúriou neboli na konci štúdie rozdiely medzi skupinami v rýchlosti vylučovania albumínu močom.
Touto cestou, použitie ACE inhibítorov môže byť užitočné u pacientov s diabetes mellitus 1. typu, nielen so zjavnou, ale aj s latentnou nefropatiou.
Dôležité údaje zo štúdie EUCLID týkajúce sa účinku ACE inhibítorov na progresiu diabetickej retinopatie. Progresia diabetickej retinopatie bola zaznamenaná u 23 % pacientov liečených placebom, ale len u 13 % pacientov liečených lizinoprilom počas 2 rokov (p<0,02).
V literatúre je málo údajov o účinku ACE inhibítorov na poškodenie obličiek u pacientov s diabetes mellitus II.
Melbourneská štúdia porovnávala účinky perindoprilu a nifedipínu retard na vylučovanie albumínu močom u 27 diabetikov 1. typu a 33 diabetikov 2. typu. Všetci pacienti mali mikroalbuminúriu, ale krvný tlak bol normálny. Pacienti boli rozdelení do troch skupín: niektorí dostávali perindopril (2-8 mg/deň), iní dostávali nifedipinretard (10-40 mg/deň) a ďalší dostávali placebo.
Pri diabetes mellitus I. typu iba perindopril významne znížil diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia hladiny systolického tlaku krvi. Nifedipín znížil krvný tlak na začiatku liečby, ale na konci štúdie (priemer 3-4 rokov) sa priemerné hladiny krvného tlaku v skupinách pacientov liečených nifedipínom a placebom nelíšili.
Makroalbuminúria sa vyvinula u 3 (24 %) pacientov liečených placebom, u 4 (44 %) pacientov liečených nifedipínom a u žiadneho z pacientov liečených perindoprilom.
Pri diabetes mellitus typu II perindopril a nifedipín rovnako znižovali krvný tlak. Rýchlosť vylučovania albumínu močom sa pri liečbe perindoprilom nezmenila, ale mala tendenciu zvyšovať sa pri nifedipíne (12 % za rok) a placebe (16 % za rok). GFR sa znížila v priemere o 3-5 ml/min za rok vo všetkých troch porovnávaných skupinách.
M. Ravid a kol. Niekoľko rokov bolo sledovaných 108 pacientov s diabetes mellitus II. typu a perzistujúcou mikroalbuminúriou, ale bez artériovej hypertenzie. Dokončili 6-ročnú štúdiu so 49 pacientmi liečenými enalaprilom (10 mg/deň) a 45 pacientmi liečenými placebom.
Pri zahrnutí do štúdie bol sérový kreatinín u všetkých pacientov v rámci normálnych limitov. Do konca 5. roku sledovania sa u pacientov užívajúcich placebo hladiny kreatinínu v sére zvýšili v priemere o 15 µmol/l a vylučovanie albumínu močom sa zvýšilo viac ako 2,5-krát. Naopak, v skupine pacientov liečených enalaprilom zostali priemerné hodnoty sérových hladín kreatinínu a denného vylučovania albumínu močom prakticky nezmenené.
Touto cestou, u pacientov s diabetes mellitus typu II a pretrvávajúcou mikroalbuminúriou môže dlhodobé užívanie ACE inhibítorov spomaliť progresiu dysfunkcie obličiek.

ACE inhibítory a nediabetické ochorenie obličiek

Z primárnych parenchýmových ochorení obličiek sa rozlišujú dve hlavné skupiny: 1) ochorenia s primárnou léziou obličkových glomerulov (postinfekčná glomerulonefritída, fokálna segmentálna glomerulonefritída, subakútna glomerulonefritída s mesiačikmi, Bergerova choroba a pod.) a 2) ochorenia s prevládajúcou léziou tubulov a intersticiálneho tkaniva (polycystická choroba), obličky, chronická intersticiálna nefritída atď.).
Zdá sa, že rizikové faktory progresie primárneho ochorenia obličiek do konečného štádia ochorenia obličiek sú rovnaké ako pri diabetickej nefropatii. Preto je pochopiteľný záujem o štúdium účinkov ACE inhibítorov u pacientov s nediabetickým ochorením obličiek.
Početné krátkodobé štúdie ukázali, že ACE inhibítory sú lepšie ako iné antihypertenzíva v schopnosti znižovať proteinúriu u pacientov s nediabetickým ochorením obličiek. Tri dlhodobé štúdie skúmali účinok ACE inhibítorov na progresiu nediabetickej nefropatie.
Podľa T. Hannedouche et al. enalapril bráni rozvoju konečného štádia ochorenia obličiek u pacientov so stredne závažným zlyhaním obličiek v dôsledku difúznej glomerulonefritídy a polycystickej choroby obličiek, ale je neúčinný pri intersticiálnej nefritíde.
J. Maschio a kol. uviedli, že benazepril (10 mg/deň) zabránil progresii zlyhania obličiek u pacientov s diabetickou nefropatiou a glomerulonefritídou, ale nemal žiadny renoprotektívny účinok u pacientov s polycystickým ochorením obličiek, nefrosklerózou a intersticiálnou nefritídou. Benazepril bol najúčinnejší u pacientov s východiskovou proteinúriou vyššou ako 3 g/deň a GFR medzi 45 a 60 ml/min. Preto použitie ACE inhibítorov nie je opodstatnené vo všetkých prípadoch nediabetickej nefropatie. Navyše v štúdii J. Maschio et al. medzi pacientmi liečenými benazeprilom bola vyššia úmrtnosť v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (8 úmrtí oproti 1 v kontrolnej skupine).
Štúdia REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) preukázala renoprotektívny účinok ramiprilu (2,5–5 mg/deň) u pacientov s chronickým ochorením obličiek nediabetickej etiológie a proteinúriou minimálne 3 g/deň. U pacientov liečených ramiprilom sa proteinúria významne znížila a GFR sa znižovala oveľa pomalšie. Renoprotektívny účinok dlhodobej liečby ramiprilom bol zvlášť výrazný u tých pacientov, u ktorých proteinúria klesla vo väčšej miere po 1 mesiaci liečby.
Preto je do určitej miery možné predpovedať účinnosť dlhodobej terapie ACE inhibítormi podľa stupňa zníženia počiatočnej proteinúrie po krátkom priebehu liečby.
Výskyt úmrtí a rozvoj nefatálnych kardiovaskulárnych komplikácií bol rovnaký v hlavnej aj kontrolnej skupine.
Podľa súhrnných údajov z 10 dlhodobých randomizovaných štúdií použitie ACE inhibítorov znižuje riziko vzniku terminálneho štádia renálneho ochorenia približne o 30 % u pacientov s nediabetickým ochorením obličiek v porovnaní s inými antihypertenzívami.
Preto pri rozhodovaní o vhodnosti dlhodobého podávania ACE inhibítorov pacientom s nediabetickým poškodením obličiek je potrebné vziať do úvahy etiológiu renálnej patológie a závažnosť proteinúrie. ACE inhibítory sú primárne indikované u pacientov s difúznou glomerulonefritídou a ťažkou proteinúriou. ACE inhibítory by sa zjavne nemali používať na liečbu pacientov s polycystickým ochorením obličiek a intersticiálnou nefritídou. Otázka prínosu ACE inhibítorov u pacientov s miernou proteinúriou (menej ako 3 g/deň) zostáva otvorená. Odpoveď na túto otázku poskytnú výsledky druhej fázy štúdie REIN, ktorých zverejnenie sa očakáva čoskoro.
Diskutovaná je otázka výberu antihypertenzíva na zníženie krvného tlaku u pacientov s nediabetickým ochorením obličiek. Potreba predpisovania antihypertenzív u takýchto pacientov je však nepochybná. Navyše, čím výraznejšia proteinúria, tým nižší by mal byť krvný tlak. Podľa multicentrickej štúdie by sa u pacientov s proteinúriou nižšou ako 0,25 g / deň mal systémový krvný tlak udržiavať na úrovni nie vyššej ako 130/85 mm Hg. čl. U pacientov s proteinúriou od 0,25 do 1 g / deň by krvný tlak nemal byť vyšší ako 130/80 mm Hg. Art., a u pacientov s výraznejšou proteinúriou - nie viac ako 125/75 mm Hg. čl. .

ACE inhibítory a poškodenie obličiek pri hypertenzii

V súčasnosti nie je pochýb o tom, že ACE inhibítory môžu zlepšiť dlhodobú prognózu u hypertonikov znížením rizika fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych komplikácií. Stále však neexistuje dôkaz, že ACE inhibítory sú účinnejšie ako iné antihypertenzíva v prevencii rozvoja konečného štádia renálneho ochorenia u hypertonikov. Faktom je, že u pacientov s miernou a stredne ťažkou formou hypertenzie postupuje dysfunkcia obličiek dosť pomaly. Preto, aby bolo možné zhodnotiť účinok akéhokoľvek antihypertenzíva na progresiu renálnej dysfunkcie, je potrebné dlhodobo sledovať veľké skupiny pacientov. Takéto veľké randomizované štúdie sa podľa našich najlepších vedomostí neuskutočnili.
Niekoľko malých štúdií ukázalo, že u pacientov s hypertenziou sa GFR pri liečbe ACE inhibítormi znižuje pomalšie ako pri liečbe b-blokátormi. Medzi liečbou kaptoprilom a retardovaným nifedipínom neboli žiadne rozdiely v rýchlosti poklesu GFR.
Na základe výsledkov týchto štúdií, ako aj na základe klinických pozorovaní sa predpokladalo, že renoprotektívny účinok ACE inhibítorov a antagonistov vápnika u hypertonikov je rovnaký a výraznejší ako účinok tiazidových diuretík a b - adrenoblokátory. Neexistujú však žiadne priame dôkazy na podporu tohto predpokladu. V žiadnom prípade by sa nemalo upustiť od používania tiazidových diuretík a b-blokátory v prospech ACE inhibítorov a kalciových antagonistov v liečbe hypertenzie u pacientov bez sprievodného diabetes mellitus. Koniec koncov, príčinou smrti veľkej väčšiny pacientov s miernou a stredne ťažkou arteriálnou hypertenziou nie je konečné štádium zlyhania obličiek, ale také fatálne kardiovaskulárne komplikácie, ako je mozgová príhoda a akútny infarkt myokardu. Medzitým bezpochyby tiazidové diuretiká a b -blokátory môžu výrazne zabrániť vzniku kardiovaskulárnych komplikácií.
Rizikové faktory pre hypertenznú obličku (na rozdiel od diabetickej nefropatie) nie sú dobre známe. V literatúre sa uvádzajú dva ukazovatele, ktoré poukazujú na zvýšené riziko vzniku hypertenznej angionefrosklerózy – glomerulárna hyperfiltrácia a mikroalbuminúria.
Prognostický význam glomerulárnej hyperfiltrácie pri hypertenzii uvádza iba práca R. Schmiedera et al. . Nedávno bola spochybnená prognostická hodnota mikroalbuminúrie u hypertonikov. Podľa S. Agewalla a kol. , u mužov s hypertenziou, ale bez diabetes mellitus, je makroalbuminúria, ale nie mikroalbuminúria, spojená so zvýšenou mortalitou z kardiovaskulárnych príčin.
Pri hypertenzii sa zdá, že východiskové hladiny kreatinínu v sére majú prognostickú hodnotu. Podľa N. Shulmana a kol. 8-ročná mortalita u hypertonikov s koncentráciou kreatinínu v sére vyššou ako 1,7 mg/dl bola trikrát vyššia ako u pacientov s nižšími hladinami kreatinínu.
U hypertonikov s makroalbuminúriou sa zdá, že ACE inhibítory sú pri znižovaní vylučovania albumínu močom účinnejšie ako antagonisty vápnika a iné antihypertenzíva. Čo sa týka pacientov s mikroalbuminúriou, literárne údaje o vplyve rôznych antihypertenzív na vylučovanie albumínu močom sú dosť rozporuplné. Prevažná väčšina malých štúdií ukázala, že ACE inhibítory významne znižujú rýchlosť vylučovania albumínu močom u hypertonikov s mikroalbuminúriou. Podľa niektorých pozorovaní verapamil, diltiazem a indapamid neboli z hľadiska účinnosti horšie ako ACE inhibítory.
B. Agrawal a kol. nedávno publikovali výsledky štúdie účinku 3-mesačnej terapie rôznymi antihypertenzívami na mikroalbuminúriu u viac ako 6000 hypertonikov bez diabetes mellitus. ACE inhibítory, antagonisty vápnika, tiazidové diuretiká a b -blokátory boli rovnako účinné pri odstraňovaní mikroalbuminúrie u pacientov mladších ako 65 rokov. U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších b-blokátory nemali vplyv na mikroalbuminúriu, avšak ACE inhibítory, antagonisty vápnika a tiazidové diuretiká boli rovnako účinné.
Teda v V súčasnosti nie je dostatok presvedčivých dôkazov o tom, že u hypertonikov bez sprievodného diabetes mellitus sú ACE inhibítory účinnejšie ako iné antihypertenzíva v prevencii vzniku alebo spomalení progresie poškodenia obličiek.

Taktika liečby ACE inhibítormi pri poškodení obličiek

Pred predpísaním ACE inhibítorov pacientom s poškodením obličiek je potrebné vykonať dôkladné klinické a inštrumentálne vyšetrenie, aby sa objasnila etiológia obličkovej patológie. Zvlášť dôležité je vylúčiť takzvanú ischemickú nefropatiu v dôsledku bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo arteriálnej stenózy jedinej funkčnej obličky, ktoré sú kontraindikáciou použitia ACE inhibítorov. ACE inhibítory sa nezdajú byť užitočné u pacientov s polycystickým ochorením obličiek a intersticiálnou nefritídou.
Pred vymenovaním ACE inhibítorov je potrebné stanoviť obsah kreatinínu a draslíka v krvnom sére. Keď sa zistí hyperkreatininémia, je dôležité určiť GFR, pretože dávka ACE inhibítorov sa vyberá s prihliadnutím na GFR (tabuľka 2). Na stanovenie GFR sa používajú rádioizotopové metódy. V každodennej praxi možno GFR z endogénneho klírensu kreatinínu vypočítať pomocou Cockcroft-Gaultovho vzorca:

Tento vzorec sa používa u mužov. U žien treba výsledok vynásobiť 0,85.
ACE inhibítory sú kontraindikované pri významnej hyperkaliémii (viac ako 5,5 mmol/l) a vyžadujú veľkú opatrnosť pri stredne ťažkej hyperkaliémii.
Na začiatku liečby ACE inhibítormi sa musí obsah kreatinínu a draslíka v krvnom sére stanovovať každých 3-5 dní, v budúcnosti - s intervalom 3-6 mesiacov.
U starších pacientov so súčasnou dysfunkciou ľavej komory a užívajúcich (alebo nedávno liečených) diuretiká sa majú dávky ACE inhibítorov na začiatku liečby znížiť na polovicu. Dávky ACE inhibítorov sa zvyšujú pod kontrolou krvného tlaku, kreatinínu a draslíka v krvnom sére. U pacientov s ochorením obličiek je dôležité pravidelné meranie vylučovania albumínu (alebo proteínu) močom. Sú opísané prípady zvýšenia proteinúrie po vymenovaní prvej dávky ACE inhibítora; pri pokračujúcej liečbe ACE inhibítory zvyčajne spôsobujú zníženie proteinúrie, ak je ich dávka dostatočná na zníženie systémového krvného tlaku.
Vyššie uvedené literárne údaje teda naznačujú, že ACE inhibítory majú renoprotektívny účinok, ktorý nezávisí od ich antihypertenzného účinku a je najvýraznejší u pacientov s diabetes mellitus I. typu a nefropatiou. Na stanovenie klinického významu renoprotektívnych účinkov ACE inhibítorov u pacientov s chronickou glomerulonefritídou a hypertenznou angionefrosklerózou sú potrebné ďalšie štúdie.

Literatúra:

1. Šiesta správa spoločného národného výboru pre prevenciu, zisťovanie, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Renálne účinky antihypertenzív pri parenchýmovom ochorení obličiek a renovaskulárnej hypertenzii. J Cardiovascul Pharmacol 1992; 19 (dodatok 6): S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T, a kol. Terapeutické výhody inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri chronickom ochorení obličiek. Kidney Int. 1996; 49 (suppl. 55): S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F, a kol. Inhibícia ACE pri ochorení obličiek: riziká a prínosy. Clinic Exp. Hypertens 1993;15(suppl. 1):173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a antagonisty vápnika samotné alebo v kombinácii: líši sa progresia diabetickej obličkovej choroby? J Hypertens 1995;13(doplnok 2):S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V, a kol. Diabetes nezávislý od inzulínu a substitučná liečba obličiek. Diabetic Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Patogenéza a liečba hypertenzie spojenej s diabetes mellitus. Amer Heart J 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, a kol. Účinok kaptoprilu na progresiu do klinickej proteinúrie u pacientov s inzulín-dependentným diabetes mellitus a mikroalbuminúriou. JAMA 1994;271:275-9.
9. Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia lizinoprilu v skupine štúdie ENCLID u normotenzných pacientov s inzulín-dependentným diabetom a normoalbuminúriou alebo mikroalbuminúriou. Lancet 1997;349:1787-92.
10 Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group. Porovnanie perindoprilu a nifedipínu u hypertenzných a normotenzných diabetických pacientov s mikroalbuminúriou. Brit Med J 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Dlhodobý renoprotektívny účinok inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri diabetes mellitus nezávislom od inzulínu. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S., Kasiskie BL, a kol. Skríning a manažment mikroalbuminúrie u pacientov s diabetes mellitus: Odporúčanie vedeckej poradnej rade National Kidney Foundation od ad hoc výboru rady pre diabetes mellitus Národnej nadácie pre obličky. Amer J Kidney Dis 1995;25:107-12.
13 Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia enalaprilu a beta blokátorov pri nediabetickom chronickom zlyhaní obličiek. Brit Med J 1994; 309: 833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G, a kol. Účinok inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu benazeprilu na progresiu chronickej renálnej insuficiencie. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. Skupina GISEN (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia účinku remiprilu na pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie a riziko terminálneho zlyhania obličiek pri proteinurickej, nediabetickej nefropatii. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J, a kol. Kontrola krvného tlaku, proteinúria a progresia ochorenia obličiek. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Dlhodobé porovnanie medzi kaptoprilom a nifedipínom v progresii renálnej insuficiencie. Kidney Int. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P a kol. Placebom kontrolované porovnanie liečby kaptoprilom, metoprololom a hydrochlorotiazidom u diabetických pacientov nezávislých od inzulínu s primárnou hypertenziou. Amer J Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, et al. Prediktory hypertenznej nefropatie: Výsledky 6-ročnej následnej štúdie esenciálnej hypertenzie. J Hypertension 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, a kol. Užitočnosť mikroalbuminúrie pri predpovedaní kardiovaskulárnej mortality u liečených hypertonikov s diabetes mellitus a bez neho. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD a kol. Prognostická hodnota sérového kreatinínu a účinok liečby hypertenzie na funkciu obličiek. Hypertenzia 1989;13(dodatok1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a progresia nediabetického chronického ochorenia obličiek. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Vplyv antihypertenznej liečby na kvalitatívne odhady mikroalbuminúrie. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.

Catad_tema Diabetes mellitus typu II - články

Fixné kombinácie antihypertenzív a manažment rizika nefropatie pri diabetes mellitus 2. typu

V.V. Fomin
GBOU VPO Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita. ONI. Sechenov Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie, 119992 Moskva, st. Trubetskaya, 8, budova 2

Kombinácie fixných dávok antihypertenzív a manažment rizika rozvoja nefropatie pri diabetes mellitus 2.

V.V. Fomin
I.M. Sechenov Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Moskva, Rusko

Význam znižovania krvného tlaku (TK) ako jedného z hlavných nástrojov na zvládnutie rizika vzniku orgánového poškodenia pri diabetes mellitus (DM) 2. typu je v súčasnosti nepochybný a vo všeobecnosti z tohto pohľadu ako jeden z tzv. rozhodujúci dôkaz je stále možné zvážiť výsledky UKPDS. Napriek tomu, že výsledky niektorých kontrolovaných klinických štúdií publikovaných za posledných 5 rokov sa stali podkladom pre ďalšiu diskusiu o tom, do akej miery je potrebné maximálne možné zníženie krvného tlaku pri cukrovke 2. typu a vo všeobecnosti, či špeciálne normy sú potrebné pre pacientov v tejto kategórii cieľový krvný tlak, nie je dôvod domnievať sa, že je možné vyhnúť sa objaveniu sa známok poškodenia orgánov u nich bez pomoci antihypertenzív. Je zrejmé, že v dohľadnej dobe nedôjde k žiadnym „revolučným“ zmenám v taktike zvládania pacienta s diabetom 2. typu a hlavné pozície všeobecne uznávaných odporúčaní odborníkov zostanú rovnaké.

Problém diabetickej nefropatie sa stal samostatným objektom rozsiahleho klinického výskumu v dôsledku viacerých okolností: po prvé sa prejavila jej epidemická prevalencia a vedúca úloha v štruktúre príčin konečného štádia zlyhania obličiek; po druhé, jej príznaky, najmä mikroalbuminúria (MAU) - relatívne skorý a potenciálne odstrániteľný faktor - možno považovať za jeden z najspoľahlivejších markerov nepriaznivej dlhodobej prognózy; Z praktického hľadiska môžeme povedať, že u všetkých pacientov s diabetom 2. typu je riziko úmrtia maximálne a priemerná dĺžka života je minimálna u tých, ktorí dokážu odhaliť príznaky poškodenia obličiek. Je potrebné zdôrazniť, že toto tvrdenie možno z dobrého dôvodu extrapolovať na všeobecnú populáciu: veľké epidemiologické štúdie a na nich založené metaanalýzy jasne ukázali, že riziko rozvoja kardiovaskulárnych komplikácií (KVO) je maximálne pri príznakoch chronickej ochorenie obličiek (CKD). ) - albuminúria a/alebo zníženie odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Takýchto pacientov je veľa: tieto príznaky CKD možno zistiť u 5-15 % bežnej populácie v závislosti od etnického a vekového zloženia vyšetrovaných. Arteriálna hypertenzia (AH) a diabetes 2. typu, najmä v kombinácii, si zachovávajú vedúce postavenie medzi determinantmi CKD vo všeobecnej populácii, a preto význam kontrolovaných klinických štúdií zameraných na zlepšenie taktiky jeho prevencie v tejto kategórii pacientov je veľmi dôležité.skvelé.

Aké výsledky kontrolovaných klinických štúdií, ktoré hodnotili „renálnu“ zložku účinnosti antihypertenzív pri cukrovke 2. typu, možno považovať za nepodliehajúce revízii? Predovšetkým výsledky tých štúdií, ktoré preukázali schopnosť inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín – ACE (napríklad jedného z prvých – EUCLID) a o niečo neskôr blokátorov receptorov angiotenzínu II (známe RENAAL, IDNT atď. .) výrazne znížiť vylučovanie albumínu močom . Dynamika tohto ukazovateľa bola signifikantne spojená so zvýšením renálneho prežívania (NEJASNÉ!) a znížením rizika ďalšieho zhoršovania funkcie obličiek až do konečného štádia renálneho zlyhania. Z tohto hľadiska sa ukázali byť obzvlášť poučné výsledky štúdie HOPE a jej časti MICRO-HOPE, ktoré dokazujú, že použitie ACE inhibítora u pacientov s diabetom 2. typu môže znížiť albuminúriu a výrazne zlepšiť renálnu prognózu (NEJASNÉ! ), vrátane toho, či majú aj iné rizikové faktory pre rozvoj KVO, ktoré sú tiež determinantmi CKD, najmä pri absencii dokumentovanej hypertenzie. Napriek tomu sa pri kombinácii diabetu 2. typu a hypertenzie považuje kombinované použitie blokátora renín-angiotenzín-aldosterónového systému a ak je to možné, dosiahnutie jeho maximálnej dávky za štartovacie a absolútne nevyhnutné prvky taktiky ochrany obličiek.

Je zrejmé, že antihypertenzívna liečba používaná u pacientov s diabetom 2. typu a zahŕňajúca ACE inhibítor alebo blokátor receptora angiotenzínu II by mala naznačovať možnosť ich kombinácie. Z patogenetického hľadiska môže byť kombinácia ACE inhibítora s nedihydropyridínovým antagonistom vápnika považovaná za jednu z najviac opodstatnených. Štúdia BENEDICT preukázala schopnosť tejto kombinácie antihypertenzív spomaliť progresiu skorých štádií diabetickej nefropatie. Samozrejme, že kombinácia ACE inhibítora (treba zdôrazniť, že blokátory receptorov angiotenzínu II v takejto kombinácii neboli skúmané) s nedihydropyridínovým antagonistom vápnika si zaslúži široké použitie u pacientov s diabetom 2. typu, ale nemôže si nárokovať byť jediným možným, už len preto, že sám nedihydropyridínový antagonista vápnika (verapamil alebo diltiazem) sa nemusí vždy použiť. Prítomnosť chronického srdcového zlyhania a/alebo porúch intrakardiálneho vedenia sa teda môže stať významným obmedzením.

Otázka prioritnej kombinácie antihypertenzív z hľadiska zlepšenia renálnej prognózy pri DM 2. typu je dlhodobo jednou z najakútnejších a zodpovedanie na ňu bola z veľkej časti zásluhou štúdie ADVANCE. V tejto štúdii kombinácia perindoprilu a indapamidu znížila riziko všetkých typov diabetického ochorenia obličiek o 21 % (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Obzvlášť poučné boli výsledky špeciálne vykonanej analýzy údajov štúdie ADVANCE z pohľadu vplyvu dynamiky krvného tlaku dosiahnutej v dôsledku liečby na prejavy diabetickej nefropatie. Na začiatku štúdie bol krvný tlak u zaradených pacientov v priemere 145/81 mm Hg, u 20 % z nich spočiatku neprekročil 130/80 mm Hg. Počas liečby sa v skupine užívajúcej kombinovaný prípravok perindopril s indapamidom dosiahol krvný tlak 134,7 / 74,8 mm Hg, v skupine s placebom - 140,3 / 77,0 mm Hg. (str<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Antialbuminurický účinok kombinácie perindoprilu s indapamidom pretrvával bez ohľadu na počiatočnú hladinu systolického krvného tlaku (SBP), a to aj v skupine pacientov, u ktorých bol na začiatku nižší ako 120 mm Hg. Tento účinok sa zachoval vo všetkých skupinách pacientov, rozdelených v závislosti od počiatočnej hladiny SBP (napríklad menej a viac ako 130/80 mm Hg, menej a viac ako 140/90 mm Hg). Riziko kompozitných výsledkov funkcie obličiek sa však významne znížilo v skupinách s minimálnym dosiahnutým SBP, pričom najnižšie bolo u pacientov s priemerným SBP 106 mmHg na konci liečby. Podobný vzorec sa získal pri analýze vzťahu medzi renálnym rizikom a diastolickým krvným tlakom (DBP).

Rozbor výsledkov štúdie ADVANCE z hľadiska vplyvu dosiahnutej dynamiky TK na riziko progresie diabetickej nefropatie je veľmi poučný a umožňuje vyvodiť množstvo praktických záverov. V prvom rade je zrejmé, že kombinácia perindoprilu s indapamidom má pozitívny vplyv na renálnu prognózu bez ohľadu na počiatočnú hladinu krvného tlaku, a to nám umožňuje diskutovať o rozšírení skupiny pacientov s diabetom 2. typu, v r. ktorých použitie možno považovať za indikované, smerom k ľuďom s normálnym krvným tlakom. Napriek tomu porovnanie dynamiky krvného tlaku s rizikom zvýšenia albuminúrie a zhoršenia filtračnej funkcie obličiek ukazuje, že pri cukrovke 2. typu je stále potrebné usilovať sa o maximálny možný pokles krvného tlaku, ktorý naopak naznačuje vhodnosť použitia kombinovaného lieku perindopril s indapamidom v maximálnych dávkach. V prospech účelnosti dosiahnutia maximálnej úrovne dávky v tejto kombinácii svedčia najmä skúsenosti z kombinovanej analýzy údajov zo štúdií PIXCEL a PREMIER. Spolu s najväčším znížením SBP a DBP, dosiahnutým pri použití maximálnej dávky perindoprilu a indapamidu, sa vďaka použitiu tejto kombinácie podarilo dosiahnuť najvýraznejší pokles hmotnostného indexu myokardu ľavej komory. V štúdii PREMIER spôsobila kombinácia perindoprilu s indapamidom v maximálnej dávke najväčší pokles hladín albumínu/kreatinínu (treba poznamenať, že sa to nedosiahlo v skupine pacientov, ktorí dostávali enalapril 40 mg). Preto možno tvrdiť, že kombinácia perindoprilu s indapamidom z hľadiska nefroprotekcie pri diabete 2. typu má významné výhody oproti monoterapii ACE inhibítorom v maximálnej dávke, najmä preto, že ju pacienti často zle tolerujú.

Taktika zvyšovania dávok na maximum pri použití kombinovaného prípravku ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom sa považuje za racionálnu. Príkladom sú britské smernice pre manažment hypertenzie, ktoré, ako viete, sa líšia v jednom z najprísnejších prístupov k analýze dôkazovej základne, ktorá oprávňuje použitie tej či onej taktiky antihypertenznej liečby. Kombinácia perindoprilu s indapamidom v najvyššej (10 mg/2,5 mg) dávke v súčasnosti dostupnej vo fixnej ​​forme (Noliprel A Bi-Forte) bola predmetom množstva kontrolovaných štúdií. Štúdia FALCO-FORTE zahŕňala 2237 pacientov s TK >140/90 mmHg. alebo s TK >130/85 mmHg a 3 a viac rizikových faktorov, ktorým bol predpísaný kombinovaný prípravok perindopril s indapamidom v dávke 2,5 mg / 0,625 mg denne (noliprel A) alebo 5 mg / 2,5 UVEĎTE!! mg denne (noliprel A forte); do 3 mesiacov liečby bolo povolené zvýšiť dávku na 10 mg/2,5 mg denne (Noliprel A Bi-forte). Z pacientov zaradených do štúdie FALCO-FORTE 69 % pacientov predtým dostávalo iné antihypertenzíva, ktoré sa ukázali ako neúčinné, 4,6 % netolerovalo predchádzajúce terapeutické režimy a 26,8 % AH bolo diagnostikovaných prvýkrát. U 52,6 % zaradených pacientov bola identifikovaná hypertenzia, ktorá patrila do kategórie vysokého alebo veľmi vysokého rizika rozvoja KVO (napr. 24,3 % malo 2 a 21,9 % - 3 sprievodné rizikové faktory rozvoja KVO). Po 3 mesiacoch liečby bol priemerný TK 132,3±10,6/81,3±6,3 mm Hg, v porovnaní s východiskovou hodnotou bol jeho rozdiel vysoko signifikantný. Cieľový TK bol dosiahnutý u 81,7 % pacientov. Dynamika krvného tlaku bola výrazná a jeho závažnosť nezávisela od prítomnosti DM (19,2 % pacientov), ​​metabolického syndrómu (32,7 % pacientov) a hypertrofie ľavej komory (31,6 % pacientov). Stupeň zníženia krvného tlaku sa zvyšoval so zvyšujúcou sa dávkou liekov: napríklad u tých, ktorí dostávali perindopril / indapamid v dávke 2,5 mg / 0,625 mg denne (Noliprel A), sa SBP znížil v priemere o 21,5 ± 11,5 mm Hg a u tých, ktorí dostávali perindopril / indapamid v dávke 10 mg / 2,5 mg denne (Noliprel A Bi-forte) - o 29,7 ± 14,5 mm Hg. Jednoznačné zlepšenie kvality života pacientov umožnila aj antihypertenzívna liečba kombinovaným prípravkom perindoprilu s indapamidom. Výsledky štúdie FALCO-FORTE nám teda umožňujú dospieť k záveru, že kombinácia perindoprilu s indapamidom je vysoko účinná pri znižovaní krvného tlaku u pacientov s vysokorizikovou hypertenziou, najmä spojenou s diabetom, ale najvyššiu účinnosť možno dosiahnuť keď sa tieto lieky používajú v maximálnych dávkach. Preto práve od kombinácie perindoprilu s indapamidom v maximálnych dávkach možno očakávať najvýraznejší organoprotektívny, vrátane nefroprotektívny účinok.

V súčasnosti už možno konštatovať, že kombinovaný prípravok perindoprilu a indapamidu s ich fixnými maximálnymi dávkami má nefroprotektívny účinok pri diabete 2. typu. Podporujú to najmä výsledky štúdie VECTOR LIFE uskutočnenej na Ukrajine, do ktorej bolo zaradených 2 747 pacientov so slabo kontrolovanou hypertenziou a diabetom 2. typu. Všetkým pacientom bolo predpísané kombinované liečivo s fixnou dávkou perindoprilu a indapamidu 10 mg/2,5 mg denne (Noliprel A Bi-forte), dĺžka liečby bola 60 dní. Priemerný vek pacientov zaradených do štúdie VECTOR OF LIFE bol okolo 60 rokov, viac ako 50 % z nich malo cukrovku viac ako 5 rokov, všetci dostávali hypoglykemickú liečbu (viac ako 80 % - perorálne lieky, menej ako 15 % - inzulíny vrátane v kombinácii s perorálnymi hypoglykemickými látkami). Spočiatku boli hladiny krvného tlaku veľmi vysoké (174,4 ± 0,3/62,0 ± 0,3 mm Hg) s tendenciou k prevahe izolovanej systolickej hypertenzie, ktorá má veľmi vysoké riziko komplikácií vrátane poškodenia obličiek, a to aj pri absencii 2. typu cukrovka. Počas počiatočného vyšetrenia sa zistilo, že existuje výrazný vzťah medzi zvýšením krvného tlaku a zvýšením telesnej hmotnosti, ako aj trvaním cukrovky; so zvyšujúcim sa vekom bol zaznamenaný jasný nárast SBP s poklesom DBP. Väčšina pacientov spočiatku dostávala monoterapiu ACE inhibítorom, asi 10 % - antagonista vápnika, takmer 8 % - p-blokátory, asi 3 % - diuretiká. Monoterapia, ako aj kombinovaná liečba u pacientov zaradených do štúdie LIFE VECTOR nezabezpečili potrebnú kontrolu krvného tlaku.

Výrazná zmena krvného tlaku sa dosiahla terapiou kombináciou perindoprilu s indapamidom v maximálnej dávke (10 mg / 2,5 mg denne) už na 14. deň liečby: SBP klesol v priemere o 26,4 mm Hg, DBP - pri 11,9 mm Hg. Po 60 dňoch užívania lieku sa SBP znížil o 39,5 mm Hg, DBP - o 18,2 mm Hg. Na konci štúdie sa teda v skupine ako celku zaznamenala normalizácia krvného tlaku (134,9±0,8/82,4±0,1 mm Hg). U 6 % zostal na konci štúdie krvný tlak v rámci<130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Stratégia nefroprotekcie pri cukrovke 2. typu sa bude samozrejme ďalej zlepšovať. Zároveň niet pochýb o tom, že prioritné pozície si v tomto smere zachová stratégia antihypertenzívnej liečby založená na použití kombinácie ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom. V súčasnosti je celkom možné dosiahnuť maximálny účinok z použitia tohto kombinovaného lieku vďaka kombinácii perindoprilu a indapamidu v maximálnych fixných dávkach. Použitie tejto kombinácie je opodstatnené vo všetkých situáciách, kde sú príznaky diabetického ochorenia obličiek a/alebo riziko ich výskytu je významné, vrátane prípadov, keď iné fixné plné dávkové kombinácie antihypertenzív neboli dostatočne účinné.

Informácie o autoroch:
GBOU VPO Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita. ONI. Sechenov, Moskva
Fomin V.V. - MUDr., prof. Klinika liečby a chorôb z povolania Lekársko-preventívnej fakulty, dekan LFUK.

LITERATÚRA

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Prísna kontrola krvného tlaku a riziko makrovaskulárnych a mikrovaskulárnych komplikácií pri cukrovke 2. typu: UKPDS 28. Br Med J 1998;317:703-713.
2. Študijná skupina ACCORD. Účinky intenzívnej kontroly krvného tlaku pri diabetes mellitus 2. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.
3. Výbor expertov RMOAG/VNOK. Diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. (Odporúčania Ruskej lekárskej spoločnosti pre artériovú hypertenziu a Všeruskej vedeckej spoločnosti kardiológie). Systémová hypertenzia 2010;3:5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. a kol. Chronické ochorenie obličiek prevalencia predčasného kardiovaskulárneho ochorenia a vzťah ku krátkodobej úmrtnosti. Am Heart J 2008;156:277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. a kol. Konzorcium pre prognózu chronického ochorenia obličiek. Asociácia odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie a albuminúrie so všetkými príčinami a kardiovaskulárnou mortalitou vo všeobecných populačných kohortách: spoločná metaanalýza. Lancet 2010;375:2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. a kol. Metabolický syndróm a chronické ochorenie obličiek u dospelých v USA. Ann Intern Med 2004;140 167-174.
7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Asociácia medzi mikroalbuminúriou a metabolickým syndrómom: NHANES III. Am J Hypertens 2003;16:952-958.
8. Platinga L.C., Crews D.C., Coresh J. a kol. Prevalencia chronického ochorenia obličiek u dospelých v USA s nediagnostikovaným diabetom alebo prediabetom. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673-682.
9. Študijná skupina EUCLID. Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia lizinoprilu u normotenzných pacientov s normotenzným diabetom a normoalbuminúriou alebo mikroalbuminúriou. Študijná skupina EUCLID. Lancet 1997;347:1787-1792.
10. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. a kol. Účinky losartanu na renálne a kardiovaskulárne výsledky u pacientov s diabetom 2. typu a nefropatiou. N Engl J Med 2001;345:861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. a kol. Renoprotektívny účinok antagonistu angiotenzínového receptora irbesartanu u pacientov s nefropatiou spôsobenou diabetom 2. N Engl J Med 2001;345:851-860.
12. Študijná skupina HOPE. Účinok ramiprilu na kardiovaskulárne a mikrovaskulárne výsledky u ľudí s diabetes mellitus: Výsledky štúdie HOPE a podštúdie MICRO-HOPE. Vyšetrovatelia štúdie hodnotenia prevencie srdcových výsledkov. Lancet 2000;355:253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. a kol. Prevencia mikroalbuminúrie pri diabetes mellitus 2. typu. N Engl J Med 2004;351:1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. a kol. Účinky fixnej ​​kombinácie perindoprilu a indapamidu na makrovaskulárne a mikrovaskulárne výsledky u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (Štúdia ADVANCE): randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet 2007;370:829-840.
15. Heerspink H.J., Ninomiya T., Perkovic V. et al. Účinky fixnej ​​kombinácie perindoprilu a indapamidu u pacientov s diabetom 2. typu a chronickým ochorením obličiek. Eur Heart J 2010;31:2888-2896.
16. De Galan B.E., Perkovic V., Ninomiya T. a kol. v mene ADVANCE Collaborative Group. Zníženie krvného tlaku znižuje renálne príhody pri cukrovke 2. typu. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Hodnotenie vysokej dávky fixnej ​​kombinácie perindopril/indapamid pri znižovaní krvného tlaku a zlepšovaní ochrany koncových orgánov u pacientov s hypertenziou. Curr Med Res Opin 2005;29 2271-2280.
18. Národné centrum klinických odporúčaní. hypertenzia. Klinická liečba primárnej hypertenzie u dospelých. Národný inštitút pre zdravie a klinickú excelentnosť. 2011.
19. Pella D. Účinnosť a bezpečnosť liečby pacientov s hypertenziou fixnou kombináciou perindopril/indapamid do 10/2,5 mg. Výsledky programu FALCO FORTE. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011;18:107-113.
20. Svishchenko E.P., Yarynkina E.A. Účinnosť antihypertenznej liečby fixnou kombináciou perindoprilu 10 mg a indapamidu 2,5 mg v otvorenej multicentrickej štúdii VECTOR LIFE u pacientov so slabo kontrolovanou arteriálnou hypertenziou na pozadí diabetes mellitus 2. typu. proCardio 2011;8:1-8.

Chronické zlyhanie obličiek (CKD) často vedie u pacientov k rozvoju ťažkých foriem arteriálnej hypertenzie vyžadujúce špeciálne zaobchádzanie.

Na rozdiel od malígnej esenciálnej hypertenzie vedie k nefroskleróze a chronickému zlyhaniu obličiek oveľa zriedkavejšie, avšak renálna hypertenzia, ktorej frekvencia sa zvyšuje so znižovaním funkcie obličiek, je jedným z faktorov, ktoré určujú nielen progresiu chronického zlyhania obličiek, ale aj úmrtnosť. U 90 % pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je hypertenzia spojená s hyperhydratáciou v dôsledku oneskoreného uvoľňovania sodíka a tekutín.

Diuretiká na chronické zlyhanie obličiek

Odstránenie prebytočného sodíka a tekutín z tela sa dosiahne vymenovaním saluretík, z ktorých najúčinnejšie sú furosemid (lasix), kyselina etakrynová (uregit), bufenox (domáci analóg bumetanidu). Pri chronickom zlyhaní obličiek sa dávka furosemidu zvyšuje na 160-240 mg / deň, uregit ≈ až 100 mg / deň, bufenox ≈ až 4 mg / deň. Lieky mierne zvyšujú CF a významne zvyšujú vylučovanie draslíka.

Diuretiká sa zvyčajne predpisujú v tabletách, s pľúcnym edémom a inými naliehavými stavmi - intravenózne. Malo by sa pamätať na to, že vo vysokých dávkach môžu furosemid a kyselina etakrynová znížiť sluch, zvýšiť toxický účinok tseporínu, bufenox môže vyvolať bolesť a stuhnutosť svalov.

Pri chronickom zlyhaní obličiek sa opatrne používa spironolaktón (veroshpiron), triamterén, amilorid a ďalšie lieky, ktoré podporujú retenciu draslíka. Minoxidil spôsobuje sekundárny hyperaldosteronizmus s retenciou vody a sodíka, preto je vhodné ho kombinovať s ß-blokátormi a diuretikami.

Pri ťažkom chronickom zlyhaní obličiek, v podmienkach zvýšenej filtračnej záťaže na fungujúcich nefrónoch v dôsledku kompetitívneho transportu organických kyselín, je narušený tok diuretík do luminálneho priestoru tubulov, kde sa viažu na zodpovedajúce nosiče inhibujú reabsorpciu sodíka.

Zvýšením luminálnej koncentrácie liečiv, ako sú slučkové diuretiká, zvýšením dávky alebo ich kontinuálnym intravenóznym podávaním, možno do určitej miery zvýšiť diuretický účinok furosemidu (Lasix), bufenoxu, toresemidu a iných liečiv z tejto triedy .

Tiazidy, ktorých miestom účinku sú kortikálne distálne tubuly s normálnou funkciou obličiek, majú mierny sodíkový a diuretický účinok (v mieste ich účinku sa v nefrone reabsorbuje len 5 % prefiltrovaného sodíka), s CF menej ako 20 ml/min, stávajú sa málo alebo úplne neúčinnými.

Pri rýchlosti glomerulárnej filtrácie 100 ml/min prejde obličkami 144 litrov krvi denne a vylúči sa 200 meq Na (1 %). U pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie 10 ml/min sa obličkami prekrví 14,4 l/deň krvi a na elimináciu 200 meq Na by mala byť vylúčená frakcia 10 %. Aby sa zdvojnásobilo vylučovanie Na, malo by sa jeho zlomkové vylučovanie u zdravých ľudí zvýšiť o 1 % a u pacientov o ≈ 10 %. Tiazidy ani pri vysokých dávkach nemôžu poskytnúť takú výraznú inhibíciu reabsorpcie sodíka.

Pri ťažkej hypertenzii refraktérnej na liečbu u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek sa zvyšuje aktivita renínu a plazmatické hladiny aldosterónu.

Blokátory ß-adrenergných receptorov pri chronickom zlyhaní obličiek

Blokátory ß-adrenergných receptorov - propranolol (anaprilín, obzidan, inderal), oxyprenolol (trazikor) atď. - sú schopné znižovať sekréciu renínu. Keďže CKD neovplyvňuje farmakokinetiku ß-blokátorov, môžu sa použiť vo vysokých dávkach (360 – 480 mg/deň). Blokátor α- a ß-adrenergných receptorov labetolol v dávke 600-1000 mg / deň tiež významne znižuje aktivitu plazmatického renínu. Pri hypertenzii a srdcovom zlyhaní sa majú ß-blokátory predpisovať opatrne a kombinujú sa so srdcovými glykozidmi.

Blokátory kalciových kanálov pri chronickom zlyhaní obličiek

Blokátory kalciových kanálov (verapamil, nifedipín, diltiazem) sa v súčasnosti čoraz častejšie používajú na liečbu renálnej hypertenzie u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek. Spravidla nemajú negatívny vplyv na renálnu hemodynamiku a v niektorých prípadoch môžu mierne zvýšiť CF znížením rezistencie preglomerulárnych ciev.

U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek sa vylučovanie nifedipínu (Corinfar) spomaľuje úmerne s poklesom klírensu kreatinínu a zvyšuje sa hypotenzný účinok. Farmakokinetika a hypotenzný účinok verapamilu u pacientov s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek a zdravých jedincov sú takmer rovnaké a počas hemodialýzy sa nemenia.

Pri urémii sa farmakokinetika mibefradilu, ktorý je novou triedou blokátorov kalciových kanálov, nemení. Ako derivát tetralolu má liek 80% biologickú dostupnosť po perorálnom podaní a priemerný polčas rozpadu 22 hodín, čo umožňuje jeho užívanie raz denne. Mibefradil sa metabolizuje hlavne v pečeni av sére sa viaže na 99,5 % na plazmatické bielkoviny (hlavne kyslý α1-glykoproteín), takže jeho eliminácia počas hemodialýzy je zanedbateľná.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu

Väčšina ACE inhibítorov (kaptopril, enalapril, lizinopril, trandolapril) sa vylučuje z tela obličkami, čo je potrebné vziať do úvahy pri ich predpisovaní pacientom s chronickým zlyhaním obličiek. Fosinopril, ramipril, temocapril atď. sa vylučujú nezmenené a vo forme metabolitov nielen močom, ale aj žlčou a pri chronickom zlyhaní obličiek sa kompenzačne zvyšuje ich dráha eliminácie pečeňou. Pri takýchto liekoch sa pri podávaní pacientom nevyžaduje zníženie dávky, dokonca ani s ťažkou poruchou funkcie obličiek, hoci frekvencia nežiaducich reakcií sa môže mierne zvýšiť. Najzávažnejšie z nich sú hyperkaliémia (hyperreninemický hypoaldosteronizmus) a zhoršenie funkcie obličiek, ktoré ohrozuje predovšetkým pacientov s renovaskulárnou hypertenziou (často s bilaterálnou stenózou renálnej artérie) a príjemcov obličkových transplantátov rozvojom arteriálnej stenózy transplantovanej obličky.

Z.Wu a H.Vao (1998) zistili, že ACE inhibítor benazepril v dávke 10-20 mg/deň spolu so znížením krvného tlaku znižuje aj inzulínovú rezistenciu a glukózovú intoleranciu u pacientov s preterminálnou uremiou.

Väčšina ACE inhibítorov znížením koncentrácie AN II v obehu nie je schopná blokovať tvorbu AN II na úrovni tkaniva, keďže v srdci bez účasti ACE pôsobením serínových proteináz (chymázy) až 80 % AN II sa tvorí a v arteriálnej stene 70 % AN II vzniká vplyvom chymázy podobného enzýmu CAGE (chymozín-senzitívny angiotenzín II – generujúci enzým).

Nežiaduca aktivácia renín-angiotenzínového systému, a to aj na úrovni tkaniva, môže byť oslabená blokovaním špecifických receptorov (AT1), ktoré sprostredkúvajú pôsobenie AN II.

Prvým syntetizovaným blokátorom peptidu AT1 bol saralazín, ktorý pri intravenóznom podaní v dávke 0,1 až 10 mg/kg spôsoboval pretrvávajúci pokles krvného tlaku u potkanov s jednou okludovanou renálnou artériou a u ľudí.

V roku 1982 bola odhalená schopnosť imidazolových derivátov blokovať niektoré účinky AN II, čo slúžilo ako základ pre následný vývoj a klinické využitie nepeptidových blokátorov AT1. Jedným z prvých liekov tejto skupiny, ktoré majú pri perorálnom užívaní antihypertenzívny účinok, bol losartan. Následne sa on a podobné lieky, ako aj ACE inhibítory, začali vo veľkom používať nielen pri arteriálnej hypertenzii, ale aj pri srdcovom zlyhaní, aby sa zabránilo progresii chronického zlyhania obličiek a znížila proteinúria. V experimente blokátory AT1 zlepšili funkciu myokardu pri jeho hypertrofii, vírusovom poškodení atď.

Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek prakticky nemusia znižovať dávku blokátorov AT1 a zriedkavo sa u nich vyskytujú vedľajšie účinky (kašeľ, angioedém atď.) charakteristické pre ACE inhibítory.

Medikamentózna terapia arteriálnej hypertenzie je v súčasnosti taká účinná, že umožňuje v kombinácii s neliekovými metódami (ultrafiltrácia, hemodiafiltrácia) upustiť od nedávno praktizovaných u pacientov na hemodialýze, binefrektómii alebo embolizácii renálnych artérií.

Úľava od hypertenznej krízy

Na zmiernenie hypertenzných kríz pri ťažkom chronickom zlyhaní obličiek možno parenterálne použiť okrem tradičných ganglioblokátorov, sympatolytík atď. antagonistu vápnika verapamil (Isoptin) a periférne vazodilatanciá: diazoxid a nitroprusid sodný. Hypotenzívny účinok týchto liekov nastáva v priebehu niekoľkých minút po podaní, ale netrvá dlho. Isoptin sa podáva intravenózne bolusom v dávke 5-10 mg, jeho účinok možno predĺžiť kvapkaním až na celkovú dávku 30-40 mg. Najsilnejší vazodilatátor, nitroprusid sodný, sa predpisuje iba intravenózne (50 mg v 250 ml 5% roztoku glukózy) počas 6-9 hodín s neustálym monitorovaním krvného tlaku a reguláciou rýchlosti podávania. Diazoxid (hyperstat, oydemin) 300 mg sa podáva intravenózne prúdom po dobu 15 sekúnd, hypotenzný účinok trvá až 6-12 hodín Viacnásobné použitie vazodilatancií je obmedzené pre riziko nežiaducich účinkov (nitroprusid sodný nie je možné podávať viac ako 3-krát v dôsledku akumulácie metabolitu ≈ tiokyanát a diazoxid môžu znížiť, aj keď reverzibilne, prietok krvi obličkami a CF).

Pri sublingválnom použití 5-10 mg nifedipínu alebo 12,5-25 mg kaptoprilu sa často pozoruje rýchla úľava od hypertenznej krízy.

CKD a srdcové zlyhanie

Dlhotrvajúca hypertenzia v kombinácii s uremickou intoxikáciou, hyperhydratáciou, acidózou, anémiou, elektrolytovými a inými posunmi spôsobuje poškodenie srdcového svalu, čo vedie k srdcovému zlyhaniu, pri ktorom sú indikované srdcové glykozidy. Pri predpisovaní srdcových glykozidov je potrebné brať do úvahy spôsoby a rýchlosť ich vylučovania z tela a obsah draslíka v plazme. Strofantín sa vylučuje hlavne obličkami, preto pri ťažkom chronickom zlyhaní obličiek sa jeho polčas zvyšuje viac ako 2-krát a dávka by sa mala znížiť na 50-75% obvyklej dávky. Denná dávka digoxínu pri chronickom zlyhaní obličiek by nemala prekročiť 50 – 60 % normy, t.j. nie viac ako 0,5 mg / deň, častejšie 0,125 mg / deň. Digitálny toxín sa metabolizuje najmä v pečeni, jeho polčas pri chronickom zlyhaní obličiek sa takmer nelíši od normy, avšak vzhľadom na zmenu citlivosti myokardu na glykozidy sa odporúča predpisovať 60-80 % zvyčajná dávka (0,15 mg/deň).

Pri stredne ťažkom chronickom zlyhaní obličiek sa však zriedkavo pozoruje porušenie systolickej funkcie srdca. Diastolická dysfunkcia je korigovaná vymenovaním ACE inhibítorov, blokátorov AT1 receptorov, nitrátov.

Anabolické steroidy - metandrostenolon (nerobol) 5 mg 1-2x denne, retabolil, metylandrostenediol, nesteroidné anabolické látky (orotát draselný), vitamíny skupiny B a pod.

acidóza pri CKD

Acidóza zvyčajne nespôsobuje závažné klinické príznaky. Hlavným dôvodom jeho korekcie je prevencia rozvoja kostných zmien s neustálym zadržiavaním vodíkových iónov, ako aj hyperkaliémia. Pri strednej acidóze pomáha obmedzenie bielkovín. Na úpravu ťažkej acidózy sa odporúča hydrogénuhličitan sodný v dávke 3-9 g / deň, v akútnych situáciách - intravenózne podanie 4,2% roztoku hydrogénuhličitanu sodného (zavádzané pomaly). Jeho množstvo závisí od deficitu vyrovnávacích báz (RBD).

Ak vezmeme do úvahy, že 1 ml 4,2 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného obsahuje 0,5 mmol hydrogénuhličitanu, je možné vypočítať objem roztoku potrebného na doplnenie DBO, avšak podávanie viac ako 150 ml roztoku naraz je nežiaduce. kvôli nebezpečenstvu inhibície srdcovej aktivity a rozvoja srdcového zlyhania. Uhličitan vápenatý je o niečo menej účinný (2 g 4-6 krát denne). Užívanie veľkých dávok uhličitanu vápenatého môže spôsobiť zápchu.

Naliehavá korekcia acidózy je potrebná so zvyšujúcou sa hyperkaliémiou, ktorá sa vyvíja s oligúriou alebo vymenovaním draslík šetriacich diuretík (veroshpiron, triamteren). Zvýšenie draslíka v sére do 6 mmol / l zvyčajne nie je sprevádzané klinickými príznakmi. Pri ťažkej hyperkaliémii sa môže vyvinúť svalová paralýza a čo je obzvlášť nebezpečné, srdcové arytmie až po úplnú zástavu srdca.

Hyperkaliémia pri chronickom zlyhaní obličiek

Liečba akútnej, život ohrozujúcej hyperkaliémie začína infúziou fyziologického antagonistu draslíka ≈ kalcia, ktorý sa podáva intravenózne v dávke 2 g vo forme 10% roztoku glukonátu vápenatého každé 2-3 hodiny. draslíka z extracelulárnej tekutiny do buniek sa dosiahne intravenóznym podaním bikarbonátu (je potrebné zvýšiť koncentráciu bikarbonátu v sére až na 15 mmol/l) a kryštalického zinku-inzulínu (15-30 IU, každé 3 hodiny s 2- 5 g glukózy na jednotku inzulínu na prevenciu hypoglykémie). Inzulín zvyšuje aktivitu sodíkovo-draselnej bunkovej pumpy a vstup draslíka do buniek.

Odstránenie draslíka z tela sa dosiahne užívaním iónomeničovej živice v dávke 40-80 mg / deň, čo znižuje koncentráciu draslíka v sére o 0,5-1 mmol / l. Tento liek sa často kombinuje so sorbitolom, ktorý spôsobuje hnačku. Účel živice sa odporúča na prevenciu hyperkaliémie a akútneho zlyhania obličiek. Pri neriešiteľnej hyperkaliémii sa vykonáva hemodialýza alebo peritoneálna dialýza.

Použitie antibiotík pri chronickom zlyhaní obličiek

Vzhľadom na potenciálnu nefrotoxicitu mnohých liekov je dôležitá správna liečba urémie rôznych infekčných komplikácií. Pri lokálnych bakteriálnych infekciách, ako je zápal pľúc, je vhodné predpisovať penicilíny a cefalosporíny, ktoré sú málo toxické aj pri výraznej akumulácii v plazme. Aminoglykozidy, ktoré majú "úzky bezpečnostný koridor" - malú medzeru medzi terapeutickou a toxickou dávkou, môžu spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek, nervovosvalovú blokádu, neuritídu sluchových nervov. Ich použitie je odôvodnené v ťažkých septických podmienkach. Koncentrácia gentamicínu, tobramycínu a iných liečiv tejto skupiny v sére môže byť znížená na subterapeutickú pri použití spolu s karbenicilínom alebo heparínom. Eliminácia tetracyklínov u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je spomalená, čo si vyžaduje zodpovedajúce zníženie obvyklej dávky asi o 1/3. Malo by sa pamätať na to, že lieky v tejto skupine môžu zhoršiť azotémiu a zvýšiť acidózu.

Podobne je potrebné znížiť dávku fluorochinolónov, aj keď sa čiastočne metabolizujú v pečeni.

Pri infekciách močových ciest sa uprednostňuje aj penicilín a cefalosporíny, ktoré sú vylučované tubulmi. Vďaka tomu je zabezpečená ich dostatočná koncentrácia aj pri poklese CF. To platí rovnako pre sulfónamidy, vrátane predĺženého účinku. Je nemožné dosiahnuť terapeutickú koncentráciu aminoglykozidov v močovom trakte s CF menej ako 10 ml / min.

2209 0

Najdiskutovanejšou otázkou je použitie ACE inhibítorov v štádiu CRF, pretože existujú dôkazy, že tieto lieky môžu dramaticky znížiť GFR, zvýšiť sérový kreatinín a zvýšiť hyperkaliémiu. V skutočnosti pri chronickom zlyhaní obličiek, ktoré sa vyvinulo v dôsledku ischemického poškodenia obličiek alebo v kombinácii so závažným srdcovým zlyhaním, s dlhodobou hypertenziou na pozadí ťažkej nefrosklerózy, vymenovanie ACE inhibítorov a iných liekov so silnou antihypertenzívnou vlastnosťou môže byť sprevádzané rizikom prudkého zhoršenia filtračnej funkcie obličiek. Tento problém bol čiastočne preskúmaný v štúdii MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases).

Táto štúdia skúmala potrebu prísnej kontroly BP na spomalenie rozvoja ESRD v závislosti od počiatočného stupňa zlyhania obličiek. V tejto štúdii sa ACE inhibítory nepoužívali na kontrolu krvného tlaku. Získali sa nasledujúce údaje. U pacientov s východiskovou GFR< 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближение тХПН; у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий контроль АД (<130/80 мм рт. ст. среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал транзиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения.

Inými slovami, obdobie pred dialýzou sa predĺžilo o 12 rokov v porovnaní so skupinou pacientov, u ktorých krvný tlak nebol prísne kontrolovaný. Prechodné zhoršenie funkcie obličiek u pacientov so stredne závažnou renálnou insuficienciou na pozadí intenzívnej antihypertenznej liečby teda nenaznačuje zlú prognózu.

Podobné údaje boli získané v súvislosti s použitím ACE inhibítorov v štádiu CRF. V štúdii G. L. Bakrisa a kol. použitie ACE inhibítorov u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek spôsobilo prechodné zníženie filtračnej funkcie obličiek a zvýšenie sérového kreatinínu o 30 % pôvodnej hodnoty, potom v priebehu nasledujúcich 4 mesiacov. funkcia obličiek sa stabilizovala a počas nasledujúcich 3 rokov sledovania došlo k významnému poklesu progresie zlyhania obličiek (miera poklesu GFR sa znížila z 9,4 na 1,3 ml/min/rok). Preto prechodné zhoršenie funkcie obličiek u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek počas liečby ACE inhibítormi nie je kontraindikáciou pokračovania liečby týmito liekmi, ktorých ochranný účinok prevažuje nad rizikom krátkodobého zhoršenia funkcie obličiek.

Súčasne výrazné zníženie GFR pri použití ACE inhibítorov u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a zvýšenie sérového kreatinínu o viac ako 30% pôvodnej hodnoty sú indikáciou na ich zrušenie. Táto situácia sa spravidla vyskytuje u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie. Rizikovou skupinou pre ischemické poškodenie obličiek v dôsledku bilaterálnej stenózy renálnej artérie sú pacienti s príznakmi generalizovanej aterosklerózy.

Dedov I.I., Shestakova M.V.