Výživa pre dieťa do jedného roka 

Antagonisty leikotriénového receptora pri liečbe bronchiálnej astmy. Blokátory leukotriénových receptorov Používajú sa pri poruchách funkcie pečene


Antagonisty leukotriénových receptorov pri liečbe bronchiálnej astmy

Golubev L.A., Babak S.L., Grigoryants G.A.

Moskovský výskumný ústav pulmonológie

URL

Bronchiálna astma je chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest, ktoré je vážnym problémom verejného zdravotníctva vo všetkých krajinách sveta. Astma je bežná vo všetkých vekových skupinách a je často smrteľná. Touto chorobou trpí viac ako 100 miliónov ľudí a ich počet neustále narastá.

Vedúca úloha zápalu pri vzniku astmy je uznávaným faktom, na výskyte ktorého sa podieľa množstvo buniek: eozinofily, žírne bunky, T-lymfocyty. U vnímavých jedincov vedie tento zápal k opakujúcim sa epizódam sipotu, dýchavičnosti, tlaku na hrudníku a kašľa, najmä v noci a v skorých ranných hodinách. Tieto symptómy sú sprevádzané rozsiahlou obštrukciou bronchiálneho stromu, ktorá je aspoň čiastočne reverzibilná spontánne alebo pod vplyvom liečby. Zápal tiež spôsobuje zvýšenú reakciu dýchacích ciest na rôzne podnety.

Pri vzniku zápalu sú dôležité genetické faktory, najmä atopia. Zároveň existuje veľké množstvo dôkazov, že environmentálne faktory sú rizikovými faktormi a môžu viesť k prepuknutiu ochorenia.

Dôležité je najmä vdychovanie alergénov domácich roztočov, pasívne fajčenie. Rizikové faktory zahŕňajú aj vystavenie sa emisiám vozidiel a senzibilizátorom pri práci. Rozvíjajúci sa zápal vedie k rozvoju bronchiálnej hyperreaktivity, ich obštrukcii, ktorá je podporovaná spúšťacími mechanizmami.

Chronický zápal je charakteristický pre astmu bez ohľadu na jej závažnosť. Zápal je sprevádzaný rozvojom bronchiálnej hyperreaktivity a bronchiálnej obštrukcie, čo sú dva určujúce faktory spôsobujúce zhoršenie funkcie pľúc. Hyperreaktivita dýchacích ciest sa prejavuje nadmernou bronchokonstrikčnou reakciou na rôzne podnety. Dôležitou súčasťou tejto reakcie sú priedušky. .

Bronchiálna hyperreaktivita je povinným príznakom bronchiálnej astmy a úzko súvisí so závažnosťou ochorenia a frekvenciou príznakov. Údaje naznačujú, že existuje úzky vzťah medzi bronchiálnou hyperreaktivitou a zápalom sliznice dýchacích ciest s infiltráciou ich stien eferentnými zápalovými bunkami, v ktorých dominujú mastocyty, eozinofily a aktivované lymfocyty. Eozinofilná infiltrácia dýchacích ciest je charakteristickým znakom astmy a odlišuje toto ochorenie od iných zápalových procesov dýchacích ciest. . Bunky uvoľňujú rôzne zápalové mediátory vrátane leukotriénov – LTS4, LTV4, tromboxán, kyslíkové radikály, zásadité proteíny, eozinofilný katiónový proteín, ktoré sú toxické pre bronchiálny epitel.

Na patogenéze astmy sa podieľajú rôzne mediátory produkované týmito bunkami, ktoré prispievajú k zvýšeniu bronchiálnej reaktivity a klinických prejavov astmy. Mediátory ako histamín, prostaglandíny a leukotriény priamo vedú ku kontrakcii hladkých svalov dýchacích ciest, zvyšujú vaskulárnu permeabilitu, zvyšujú sekréciu hlienu do lúmenu dýchacích ciest a aktivujú ďalšie zápalové bunky, ktoré uvoľňujú sekundárne zápalové mediátory.

Jedným z mechanizmov zhoršenia respiračných funkcií je bronchiálna obštrukcia.

Podľa P. Devilliera a kol. Obštrukcia dýchacích ciest je založená na kontrakcii hladkého svalstva priedušiek, edéme sliznice, zvýšenej sekrécii hlienu a infiltrácii dýchacích ciest zápalovými bunkami (hlavne eozinofilmi).

V posledných rokoch bola odhalená úloha mediátorov zápalu novej triedy, nazývanej leukotriény, v patogenéze bronchiálnej astmy.

História objavu leukotriénov je spojená so štúdiom pomaly reagujúcej látky anafylaxie (SAS-A), Broklekast, 1960.

V roku 1983 B. Samuelsson identifikoval LTC4, LTD4 a LTE4. V roku 1993 L. Laltlnen a kol. a v roku 1997 Z. Diamant a kol. opísali spúšťaciu reakciu pri aktivácii cysteinyl-leukotriénových receptorov v dýchacích cestách a zápalových bunkách, účinok bronchokonstrikcie, edému tkaniva, sekréciu hlienu v dýchacích cestách a stimuláciu zápalových buniek v pľúcnom tkanive. Cysteinylleukotriény sú mediátormi obštrukcie dýchacích ciest pri astme.

Leukotriény vznikajú z kyseliny arachidónovej za účasti lipoxygenázy. Leukotriény sú syntetizované rôznymi bunkami pod vplyvom špecifických stimulov: IgE, IgJ, endotoxíny, faktory fagocytózy.

Hlavným miestom syntézy leukotriénov v ľudskom tele sú pľúca, aorta a tenké črevo. Najintenzívnejšiu syntézu leukotriénov vykonávajú alveolárne makrofágy, neutrofily a eozinofily.

Úlohou leukotriénov v patogenéze bronchiálnej astmy je zvýšiť sekréciu hlienu, potlačiť jeho klírens, zvýšiť produkciu katiónových proteínov poškodzujúcich epitelové bunky. Leukotriény zvyšujú prítok eozinofilov, zvyšujú priepustnosť krvných ciev. Vedú ku kontrakcii hladkého svalstva priedušiek, podporujú migráciu buniek podieľajúcich sa na rozvoji zápalového procesu (aktivované T bunky, žírne bunky, eozinofily). Množstvo štúdií ukázalo, že leukotrién E4 sa nachádza v moči pacientov s bronchiálnou astmou.

LTC4 a LTD4 majú silné bronchokonstrikčné účinky. Účinok bronchospazmu sa na rozdiel od toho, ktorý spôsobuje histamín, vyvíja pomalšie, ale je dlhší. Leukotriény zvyšujú vaskulárnu permeabilitu 1000-krát účinnejšie ako histamín. Zvýšenie permeability venulov sa vysvetľuje tvorbou medzier v dôsledku kontrakcie endotelu. LTD4 aktívnejšie ovplyvňuje proces zosilnenia sekrécie hlienu bronchiálnou sliznicou.

Zistilo sa, že leukotriény B4, C4, D4, E4 hrajú dôležitú úlohu v mechanizmoch zápalu a spôsobujú zmeny charakteristické pre bronchiálnu astmu. Leukotriény C4, D4 vedú k skorým zmenám a spôsobujú migráciu buniek do oblasti zápalu dýchacích ciest.

Klinické účinky leukotriénu B4 spôsobujú chemotaxiu leukocytov, adhéziu neutrofilov na endotel, uvoľňovanie proteáz a tvorbu superoxidu neutrofilmi. Tým sa zvyšuje priepustnosť kapilár. Leukotriény D4, C4 a E4 vedú ku spazmu hladkého svalstva priedušiek, vzniku edému, postihnutiu eozinofilov, zvýšenej sekrécii hlienu a narušeniu jeho transportu.

Zistilo sa, že leukotriény sa viažu na receptory lokalizované na plazmatických membránach buniek. Boli identifikované tri hlavné typy leukotriénových receptorov.

1. LTI receptor pre leukotriény LTC/D/E4. Tento receptor sprostredkováva bronchokonstrikčný účinok leukotriénov.

2. LT2 receptor pre LTC/D/E4; má dôležitú úlohu pri kontrole vaskulárnej permeability.

3. LTB4 receptor sprostredkováva chemotaktický účinok leukotriénov.

Inhibítory leukotriénových receptorov

Koncepcia leukotriénov ako zápalových mediátorov umožnila vyvinúť koncepciu na vytvorenie novej triedy liekov nazývaných „látky proti leukotriénom“.

Antileukotriénové látky zahŕňajú antagonisty cysteínového leukotriénového receptora a lieky, ktoré inhibujú syntézu leukotriénov.

Tvorba liekov, ktoré ovplyvňujú syntézu leukotriénov, sa uskutočňuje v nasledujúcich oblastiach. .

1. Tvorba antagonistov leukotriénových receptorov. Patria sem zafirlukast (látka, látka 1C1204219), pranlukast (látka ONO-1078), pobilukast (látka SKF 104353), montelukast (jednotné číslo, látka ML-0476).

2. Hľadajte inhibítory 5-lipoxygenázy. Zástupcom tejto skupiny liekov je zileutón (látka F-64077).

Experimentálne štúdie ukázali, že antagonisty leukotriénových receptorov zabránili rozvoju bronchospazmu, znížili počet zápalových buniek (lymfocytov a eozinofilov) v bronchoalveolárnej tekutine. Údaje z klinických štúdií naznačujú, že antagonisty leukotriénových receptorov zabraňujú rozvoju symptómov astmy a zlepšujú funkciu pľúc.

In vitro sa ukázalo, že antagonisty cysteinylleukotriénu súťažia s leukotriénom D4 o väzbu na receptory prítomné v membránach pľúcnych buniek morčiat a ľudí. Ich podobnosť s leukotriénom D4 prevyšuje prirodzený ligand asi dvakrát. Antagonisty leukotriénov (zafirlukast, montelukast, pobilukast) blokujú leukotriény D4 a E4, ktoré spôsobujú kontrakciu hladkého svalstva izolovanej trachey morčiat, ale neblokujú spazmus spôsobený leukotriénom C4. Pod ich vplyvom sa znižuje koncentrácia zápalových mediátorov v oblasti rozvoja zápalového procesu, inhibuje sa konečná fáza bronchospazmu vyvolaného antigénom a poskytuje sa ochrana pri rôznych provokáciách.

Všetky inhibítory leukotriénových receptorov s rôznym stupňom účinnosti zabraňujú bronchokonstrikcii vyvolanej LTD4. Blokujú skoré a neskoré antigénové reakcie, účinky na chlad a aspirín, zvyšujú FEV pri miernej až stredne ťažkej astme, znižujú používanie beta-agonistov a zvyšujú antihistaminiká.

Antileukotriénové lieky sú pacientmi dobre tolerované, nevedú k rozvoju závažných komplikácií. Dôležitý je fakt, že sa užívajú vo forme tabliet raz až dvakrát denne.

Nedávne štúdie naznačujú, že antagonisty leukotriénov možno použiť ako alternatívu liečby kortikosteroidmi pri perzistujúcej miernej astme. Antagonisty leukotriénov znižujú dávku inhalačných kortikosteroidov počas exacerbácie astmy.

Leukotrién D4, pôsobiaci na hladké svalstvo priedušiek, neovplyvňuje syntézu DNA, obsah RNA, kolagénu, elastínu, biglykánu, fibronektínu. Niektoré antileukotriény aktivovali mikrozomálnu aktivitu a aminotransferázy v pečeni.

Antileukotriény sú účinné pri vyvolávaní bronchospazmu alergénmi, studeným vzduchom, cvičením a aspirínom. Klinické pozorovania sa robili počas krátkodobého aj dlhodobého sledovania.

Antagonisty leukotriénov vám umožňujú znížiť dávkovanie iných liekov používaných na liečbu bronchiálnej astmy, najmä b2-agonistov. Teraz sa uznáva, že najlepší protizápalový účinok majú kortikosteroidy. Zároveň sa pri ich dlhodobom užívaní môžu vyskytnúť závažné vedľajšie účinky. Mnohí pacienti majú ťažkosti s používaním inhalačných zariadení, pretože sa musia vykonávať niekoľkokrát denne. Vyskytli sa prípady rozvoja lokálnej a systémovej tolerancie na kortikosteroidy. Na stanovenie ich účinnosti pri použití spolu s inhalačnými kortikosteroidmi sú potrebné ďalšie štúdie.

Objav novej triedy zápalových mediátorov leukotriénov a identifikácia ich väzbových receptorov teda umožnili vytvoriť nový smer v liečbe bronchiálnej astmy na základe vývoja liekov, ktoré sú inhibítormi leukotriénových receptorov. Klinické použitie liekov tejto skupiny - montelukast sodný, zafirlukast, pranlukast naznačuje nepochybnú terapeutickú účinnosť. Zabraňujú rozvoju bronchospazmu (aj v noci), zabraňujú rozvoju zápalu, edému, znižujú vaskulárnu permeabilitu, znižujú sekréciu hlienu, zlepšujú kvalitu spánku, znižujú užívanie beta-agonistov. Lieky sú účinné pri liečbe pacientov trpiacich miernou až stredne ťažkou bronchiálnou astmou. Je to mimoriadne dôležité z hľadiska prevencie progresie ochorenia a rozvoja ťažkých foriem bronchiálnej astmy.

Literatúra

1. Ado V.A., Mokronosová M.A., Perlamutrov Yu.N. Alergia a leukotriény: prehľad // Clinical Medicine, 1995, 73, N2, s. 9-12
2. Aktuálne problémy pulmonológie (Pod redakciou A.G. Chuchalina) // M., "Universum Publishing", 2000
3. Babak S.L., Chuchalin A.G. Nočná astma // Rus. med. časopis, 1998, 6, N7, s. 11080-1114
4. Babak S.L. Klinické aspekty liečby pacientov s obštrukčným syndrómom spánkového apnoe-hypopnoe pomocou neinvazívnej ventilácie pľúc s konštantným pozitívnym tlakom v dýchacích cestách. // Abstrakt diss. cand. med. Sciences, M., 1997
5. Bronchiálna astma. (Pod redakciou A.G. Chuchalina). M., "Agar", 1997
6. Bulkina L.S., Chuchalin A.G. Antileukotriénové lieky pri liečbe bronchiálnej astmy // rusky. med. časopis, 1998, v. 6, N 17, s. 1116-1120
7. Kovaleva V.L., Chuchalin A.G., Kolganova N.A. Antagonisty a inhibítory leukotriénov v liečbe bronchiálnej astmy // Pulmonology, 1998, 1, s. 79-87
8. Kolganova N.A., Osipova G.L., Goryachkina L.A. et al. Akolát je antagonista leukotriénu, nový liek na základnú liečbu bronchiálnej astmy // Pulmonology, 1998, N 3, s. 24-28
9. Mokronosová M.A., Ado V.A., Perlamutrov Yu.N. Úloha leukotriénov v patogenéze alergických ochorení: prehľad // Immunology, 1996, N 1, s. 17-28
10. Sinopalnikov A.I. "Acolat" - antagonista leukotriénov, liek novej triedy na základnú terapiu bronchiálnej astmy // Mosk. med. časopis, 1999, február, s. 28-29
11. Fedoseev G.B., Emeljanov A.V., Krasnoshchekova O.I. Terapeutické možnosti antileukotriénových liečiv u pacientov s bronchiálnou astmou: prehľad // Terapeut, archív, 1998, 78, N8, s. 81-84
12. Tsoi A.N., Shor O.A. Novinky v liečbe bronchiálnej astmy: leukotriénové inhibítory: prehľad // Therapist, archív, 1997, 69, N 2, s. 83-88
13. Busse W. Úloha a prínos leukotriénov pri astme. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), str. 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. a kol. Antagonisty leukotriénov. Nový terapeutický prístup pri astme // Presse Med., 1997, 26 (5), s. 234-239
15. Chung K., Holgate S. Leukotriény: prečo sú dôležitými mediátormi pri astme? // EUR. Respir. Rev., 1997, 7, 46, str. 259-263
16. De Lepebire I, Reiss T., Rochette F. a kol. Montelukast spôsobuje predĺženie, silný antagonizmus leukotriénových D4-receptorov v dýchacích cestách pacientov s astmou // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), str. 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotriény, antagonisty leukotriénových receptorov a inhibítory syntézy leukotriénov pri astme: aktualizácia. Časť 1: Syntéza, receptor a úloha leukotriénov pri astme // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), str. 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yastma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), str. 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. a kol. Účinok montelukastu (MK-0476), antagonistu cysteinyl leukotriénového receptora, na alergénom indukované reakcie dýchacích ciest a bunky spúta pri astme // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), str. 42-51
20. Drasen L.M. Účinky cysteinylových leukotriénov na ľudské dýchacie cesty // SRS-A na leukotriény. Úsvit novej liečby Zborník z vedeckého stretnutia, ktoré sa konalo v Oakley Coury, Londýn, 8. – 10. októbra 1996, s. 189-201
21. Gani F., Senna G., Giellaro M. a kol. Nové lieky v liečbe respiračno - alergických ochorení. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), str. 333-341
22. Holgate S.T., Dahlen S-E. Od pomaly reagujúcej látky k leukotriénu: Svedectvo o vedeckom úsilí a úspechu // SRS-A k leukotriénom. Úsvit novej liečby Zborník z vedeckého stretnutia, ktoré sa konalo v Oakley Coury, Londýn, 8. – 10. októbra 1996, str.
23. Ind P. Anti-leykotriénová intervencia: existujú deguatívne informácie pre klinické použitie pri astme // Respir. Med., 1996, 90 (10), str. 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors // Astma, 1997, vol. 2, str. 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et al zápaly Hrá zápal nejakú úlohu pri nočnej astme? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. Nové lieky v liečbe astha. Blokátory leukotreiénových receptorov a inhibítory syntézy leukotriénov // Nord, Med., 1997, 112 (4), s. 122-125
27. Marr S. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13(1), str. 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers a kol. Počet zápalových buniek a mediátory m tekutina z bronchoalveolárnej laváže a periférna krv u jedincov s astmou so zvýšeným nočným zúžením dýchacích ciest // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), str. 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V a kol. Účinky LTD4 na expresiu matrice proliferácie buniek hladkého svalstva ľudských dýchacích ciest a kontrakciu in vitro diferenciálnej citlivosti na antagonisty cysteinyl leukotriénového receptora // Am. J. Respir. bunka. Mol. Biol, 1998, 19(3), str. 453-461
30. Pauwels R. Liečba astmy anti-leukotriénmi: súčasné a budúce trendy // SRS-A k leukotriénom. Úsvit novej liečby Zborník z vedeckého stretnutia, ktoré sa konalo v Oakley Coury, Londýn, 8. – 10. októbra 1996, s. 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotriény ako terapeutický cieľ pri astme // Alergia, 1995, 50, s. 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. a kol. Montelukast, antagonista leukotriénového receptora podávaný raz denne pri liečbe chronickej astmy: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Stážista. Med., 1998, 158 (11), s. 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness C., Stricker W. a kol. Účinky montelukastu (MK-0476): silný antagonista receptora systeinyl leukotriénu na bronchodilatáciu u astmatických pacientov liečených inhalačnými kortikosteroidmi a bez nich // Thorax, 1997, 52 (1), s.
34. Samuelsson B. Objav leukotriénov a objasnenie štruktúry SRS-A // SRS-A na leukotriény. Úsvit novej liečby Zborník z vedeckého stretnutia, ktoré sa konalo v Oakley Coury, Londýn, 8. – 10. októbra 1996, s. 39 – 49
35. Smith J. Leukotriény pri astme. Potenciálna terapeutická úloha antileukotriénových činidiel // Arch. Stážista. Med., 1996, 156 (19), s. 2181-2189
36. Spector S. Manažment astmy pomocou zafirlukustu. Klinické skúsenosti a profily znášanlivosti // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, s. 36-46
37. Tan R. Úloha antileukotriénov v manažmente astmy // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4(1), str. 25-30
38. Tan R., Spector S. Antileukotriénové činidlá, Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3 (3), str. 215-220
39. Taylor L.K. Merania leukotriénov pri astme // SRS-A až leukotriény. Úsvit novej liečby Zborník z vedeckého stretnutia, ktoré sa konalo v Oakley Coury, Londýn, 8. – 10. októbra 1996, s. 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s. 271-275
41. Wenzel S. Nové prístupy k protizápalovej liečbe astmy // Am. J. Med 1998, 104 (3), str. 287-300

Alergické ochorenia dnes patria medzi najčastejšie chronické ochorenia. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) žije na svete asi 1 miliarda ľudí trpiacich chronickými neprenosnými ochoreniami dýchacích ciest, z toho 300 miliónov má bronchiálnu astmu (BA), 400 miliónov má alergickú nádchu. V roku 2008, pod záštitou WHO, Globálna aliancia proti chronickým respiračným ochoreniam (GARD) určila prioritné oblasti, medzi ktoré patria kardiovaskulárne ochorenia, chronické ochorenia dýchacích ciest, rakovina a cukrovka. Bolo sformulovaných 6 cieľov, jedným z nich je zvýšiť dôležitosť a vytvoriť integrovanú prevenciu a kontrolu chorôb. Samostatne bolo zdôraznené, že alergie sú jedným zo známych rizikových faktorov vzniku chronických respiračných ochorení.

„...Astma je chronické zápalové ochorenie spojené s prichádzajúcou a rôznou závažnosťou obštrukcie dýchacích ciest a bronchiálnou hyperreaktivitou, prejavujúce sa opakujúcimi sa epizódami sipotu, kašľa, dýchavičnosti a pocitu zvierania na hrudníku...“.

Vytvorenie a široké používanie primárne inhalačných glukokortikosteroidov (IGCS) výrazne ovplyvnilo schopnosť dosiahnuť kontrolu nad priebehom ochorenia. Inhalačné kortikosteroidy, ktoré majú silný protizápalový účinok, ovplyvňujú hlavné mechanizmy vzniku AD.

V súvislosti s vysokou účinnosťou IKS je celkom legitímna otázka: existujú nejaké iné lieky, ktoré dokážu potlačiť chronický alergický zápal u pacientov s astmou?

Napriek rozšírenému používaniu IKS nie je u niektorých pacientov možné dosiahnuť kontrolu priebehu ochorenia. Vo väčšine európskych krajín má viac ako polovica pacientov s astmou nekontrolovaný priebeh ochorenia (obr. 1).

Príčinami nekontrolovaného priebehu astmy je nedostatočná adherencia pacientov k prebiehajúcej základnej terapii, neochota dodržiavať všetky ordinácie lekára, neeliminácia všetkých vyvolávajúcich alergénov z prostredia pacienta, neskorá diagnostika a neadekvátna terapia v ambulancii. skoré štádiá ochorenia, prítomnosť rôznych fenotypov a endotypov astmy, selektívna citlivosť na rôzne agens.základná terapia astmy.

Podľa hlavných medzinárodných dokumentov upravujúcich taktiku liečby detí s astmou medzi základné terapeutické prostriedky ovplyvňujúce chronický zápal dýchacích ciest patria: glukokortikosteroidy, antagonisty leukotriénových receptorov, prolongované ß2-agonisty v kombinácii s inhalačnými glukokortikosteroidmi, kromóny (kyselina kromoglyková, nedokromil sodík), predĺžené teofylíny a protilátky proti IgE. Dlhodobo pôsobiace ß 2-agonisty môžu len zosilniť protizápalový účinok IKS a nikdy sa nepoužívajú ako monoterapia pri astme, kromony majú podľa viacerých štúdií účinok blízky placebu a teofylíny s dlhodobým účinkom sa používajú len zriedka u detí v dôsledku závažných vedľajších účinkov (Medzinárodný konsenzus o astme u detí (ICON, International Consensus on Pediatric Asthma), 2012).

V oblasti liečby AD boli v poslednom desaťročí úspešne testované dve skupiny liekov: antileukotriénové lieky (ALTP) a anti-IgE lieky.

ALTP zahŕňa:

1) inhibítory 5-lipoxygenázy (5-LO, biosyntéza leukotriénov): Zileuton (Zyflo), používané najmä v USA;
2) antagonisty cysteinyl leukotriénu (CysLT1): montelukast (Singulair), zafirlukast (Acolat) a pranlukast (Onon).

Prebiehajú klinické štúdie (zatiaľ nie sú v klinickej praxi) takzvaných FLAP inhibítorov, ktoré zabraňujú 5-LO aktivácii proteínov.

ALTP sú klasifikované ako lieky na kontrolu astmy a sú vysoko účinné pri kontrole astmy u detí.

Indikácie pre vymenovanie antagonistov leukotriénových receptorov:

  • prevencia a dlhodobá liečba astmy vrátane prevencie denných a nočných príznakov ochorenia u dospelých a detí od 2 rokov;
  • liečba pacientov s astmou citlivých na aspirín;
  • prevencia bronchospazmu spôsobeného cvičením;
  • možnosť použitia liekov zo skupiny inhibítorov leukotriénových receptorov v kombinácii s akýmkoľvek základným liekom, ako aj možnosť ich použitia ako monoterapie ľahkej perzistujúcej astmy u detí;
  • zmiernenie denných a nočných príznakov sezónnej alergickej rinitídy (u dospelých a detí od 2 rokov) a perzistujúcej alergickej rinitídy (u dospelých a detí od 2 rokov).

Podľa medzinárodných konsenzuálnych dokumentov sa antagonisty leukotriénových receptorov používajú už od 1. štádia terapie ako monoterapia alebo od 2. štádia terapie v kombinácii s IKS (obr. 2).

Leukotriény sú jedným z hlavných mediátorov vzniku chronických zápalov dýchacích ciest u pacientov s astmou. Bronchospazmus spôsobený leukotriénmi je 1000-krát silnejší ako histamín. Leukotriény spôsobujú zvýšenie vaskulárnej permeability, zvýšenie produkcie a sekrécie slizničnými žľazami dýchacieho traktu, zvýšenie bunkovej infiltrácie sliznice dýchacieho traktu a prestavbu priedušiek. Pre prestavbu priedušiek je charakteristické masívne odumieranie epitelových buniek, veľké množstvo hlienových zátok v prieduškách, zhrubnutie bazálnej membrány, hypertrofia a hyperplázia pohárikovitých buniek a seróznych žliaz, hypertrofia hladkého svalstva steny priedušiek (viac ako 200 %), aktívna angiogenéza.

Leukotriény vznikajú pri interakcii enzýmu 5-lipoxygenázy (5-LO) a proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (PLAP) (obr. 3). V dôsledku tejto interakcie sa kyselina arachidónová (uvoľňovaná ako odpoveď na rôzne stimuly) premieňa na kyselinu 5-hydroperoxyeikozatetraénovú (5-HPETE) a potom na leukotrién A4 (LTA 4), ktorý je extrémne nestabilný. Následne sa pôsobením LTA 4 hydrolázy neutrofilov, monocytov periférnej krvi a alveolárnych makrofágov premení na leukotrién B 4 (LTB 4) alebo sa konjuguje za vzniku leukotriénu C 4 (LTC 4). Ďalšia premena LTC 4 na leukotrién D 4 (LTD 4) a potom LTD 4 na leukotrién E 4 (LTE 4) je katalyzovaná enzýmami široko distribuovanými v tkanivách a cirkulujúcimi v krvi - gama-glutamyltranspeptidázou a dipeptidázou. LTC 4 , LTD 4 a LTE 4 sa nazývajú cysteinylové leukotriény (starý názov pre túto skupinu leukotriénov je pomaly reagujúca látka anafylaxie), pretože obsahujú cysteín. Cysteinyl leukotriény, ktoré sú kľúčovými mediátormi v patogenéze AD, zvyšujú produkciu hlienu, spôsobujú edém, eozinofíliu a bronchospazmus. LTB 4 hrá v patogenéze AD menej dôležitú úlohu. Medzi hlavné biologické účinky LTB 4 patria účinky na chemotaxiu a imunomoduláciu. Leukotriény sa syntetizujú v aktivovaných eozinofiloch, neutrofiloch, žírnych bunkách, monocytoch a makrofágoch. Aktivované eozinofily a žírne bunky prednostne produkujú LTC4, zatiaľ čo monocyty a makrofágy syntetizujú LTB4 aj LTC4. Cysteinylleukotriény LTC4, LTD4 a LTE4 sú produkované u citlivých jedincov v reakcii na rôzne stimuly, vrátane alergénov, cvičenia a aspirínu. LTA 4 je tvorený a uvoľňovaný mnohými bunkami a je ďalej konvertovaný za účasti iných buniek na LTB 4 a/alebo cysteinylové leukotriény. Alergénom indukované uvoľňovanie cysteinyl leukotriénov zo zápalových buniek, vrátane žírnych buniek, eozinofilov, bazofilov, makrofágov a monocytov, je charakteristické pre skorú aj neskorú fázu alergickej odpovede.

Cysteinyl leukotriény (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4) sa podieľajú na rozvoji bronchiálnej obštrukcie, hyperreaktivite a tvorbe zápalového exsudátu v dýchacích cestách pri astme v dôsledku štyroch hlavných mechanizmov:

  • priťahovanie eozinofilov do dýchacieho traktu je dôležitým štádiom v patogenéze astmy, sprevádzané poškodením epitelu a zvýšenou bronchiálnou reaktivitou;
  • zvýšená permeabilita mikrociev, čo vedie k exsudácii plazmy do steny priedušiek a lúmenu a k tvorbe edému;
  • zvýšenie sekrécie hlienu, ktorý spolu s plazmatickými proteínmi a rozpadajúcimi sa bunkami tvorí hlienové zátky;
  • výrazný bronchospazmus v dôsledku konstrikčného účinku leukotriénov na bunky hladkého svalstva dýchacieho traktu. Okrem toho môžu cysteinylové leukotriény podporovať hypertrofiu a prestavbu hladkého svalstva priedušiek.

Účinky cysteinyl leukotriénov sú sprostredkované receptormi. U ľudí sa našli najmenej dva typy takýchto receptorov (podtypy 1 a 2). Cysteinylleukotriénový receptor podtypu 1 (CysLT 1) je hlavným receptorom sprostredkujúcim účinky cysteinylových leukotriénov pri AD. CysLT 1 receptory boli nájdené v peribronchiálnych bunkách hladkého svalstva a kľúčových zápalových bunkách: eozinofily, monocyty a makrofágy, B bunky a CD34+ prekurzorové bunky (pluripotentné hematopoetické kmeňové bunky).

U pacientov s atopickou BA boli zistené zvýšené hladiny CD34+ buniek v bronchiálnej sliznici. Expresia CysLT1 receptora na týchto bunkách naznačuje, že za určitých podmienok môžu leukotriény ovplyvniť diferenciačné dráhy CD34+ buniek na rôzne typy zápalových buniek. Cysteinyl leukotriény môžu pripraviť CD34+ progenitorové bunky, aby dozreli na eozinofily, monocyty, makrofágy a určité lymfocytové bunky periférnej krvi. Počas exacerbácie astmy môžu leukotriény tvorené v pľúcach za účasti eozinofilov a makrofágov aktivovať receptory CysLT 1 na hladkom svalstve priedušiek, čo spôsobuje bronchospazmus. Okrem toho môžu cysteinylové leukotriény zvýšiť priame poškodenie pľúcneho tkaniva a rozšíriť populácie zápalových buniek v pľúcach prostredníctvom autokrinných a parakrinných účinkov na receptory CysLT 1 umiestnené na intersticiálnych prekurzoroch granulocytov, eozinofilov a/alebo makrofágov. Tento mechanizmus pozitívnej spätnej väzby môže vysvetliť klinicky pozorovaný progresívny bronchospazmus a zápal charakteristický pre AD.

Podľa moderných koncepcií sa AD považuje za heterogénne ochorenie s mnohými fenotypmi. Prideľte eozinofilné, neutrofilné a paucigranulocytické (ochudobnené o bunkové elementy) fenotypy.

V eozinofilnom fenotype AD je kľúčovou zápalovou bunkou eozinofil, ktorý sa aktivuje vplyvom interleukínu 5 (IL-5), ktorý vzniká po interakcii alergénu a T-helper 2 (Th2) buniek. Aktivovaný eozinofil uvoľňuje eozinofilný katiónový proteín (ECP), eozinofilný bázický proteín (MBP) a matricovú metaloproteinázu-9 (MMP9) s tvorbou alergického zápalu dýchacích ciest u pacientov s astmou. Pri neutrofilnom zápale sú kľúčovými bunkami makrofágy a epitelové bunky. Interleukín 8 (IL-8) uvoľnený z týchto buniek vedie k priťahovaniu neutrofilov k miestu zápalu s uvoľňovaním neutrofilných faktorov, ktoré spôsobujú a udržujú bronchiálny zápal u pacientov s astmou. Použitie inhalačných kortikosteroidov u pacientov s astmou vedie v prvom rade k potlačeniu eozinofilného zápalu. Neutrofilný zápal u BA pacientov reaguje na užívanie tejto skupiny základných liekov oveľa horšie. Viaceré štúdie ukázali, že montelukast v terapeutickej dávke potláča zápal v dýchacích cestách u pacientov s astmou spôsobený nielen eozinofilmi a monocytmi, ale aj neutrofilmi necitlivými na kortikosteroidy.

Boli vyvinuté rôzne triedy liečiv, ktoré pôsobia na rôzne spojenia v kaskáde kyseliny arachidónovej. Inhibítory syntézy leukotriénov zahŕňajú inhibítory 5-LO, ktoré priamo blokujú katalytickú aktivitu 5-LO, ako aj inhibítory PLAB, ktoré vytesňujú arachidonát z väzbového miesta s molekulou PLAB a zabraňujú vstupu arachidonátu, substrátu pre syntézu leukotriénov. , na 5-LO. Antagonisty cysteinylového leukotriénového receptora selektívne inhibujú aktivitu cysteinylových leukotriénov na LTD4 receptore. Táto trieda zahŕňa montelukast, pranlukast a zafirlukast.

Hoci sa predpokladá, že kortikosteroidy inhibujú tvorbu fosfolipázy A2, čím zabraňujú tvorbe všetkých produktov arachidónovej kaskády, štúdie ukázali, že neovplyvňujú alergénom stimulované uvoľňovanie cysteinyl leukotriénov do tekutiny bronchoalveolárnej laváže u pacientov s AD.

Z. Csoma a kol. (2002) skúmali zápal dýchacích ciest u detí s astmou meraním hladín cysteinylových leukotriénov v kondenzáte vydychovaného vzduchu. Štúdia zahŕňala deti vo veku 7-14 rokov, vrátane detí bez BA a atopie (kontrolná skupina), deti s miernou intermitentnou BA, deti s miernou, stredne ťažkou a ťažkou perzistujúcou BA, ktoré dostávali IKS. Štúdia kondenzátu vydychovaného vzduchu ukázala, že u detí s perzistujúcou astmou boli hladiny cysteinylových leukotriénov štatisticky významne vyššie ako u zdravých detí. U detí s miernou intermitentnou astmou sa hladiny cysteinylových leukotriénov štatisticky významne nelíšili od hladín u zdravých detí. Počas liečby IKS boli u detí s miernou, stredne ťažkou a ťažkou BA zvýšené hladiny cysteinylových leukotriénov v kondenzáte vydychovaného vzduchu. Dávky inhalačných kortikosteroidov, ktoré kontrolujú klinické prejavy astmy u detí, teda nemusia úplne potlačiť zápalový proces. Dlhodobá liečba astmy pomocou IKS bez poskytnutia jasnej inhibície syntézy leukotriénov môže viesť k ďalšiemu uvoľňovaniu zápalových mediátorov podieľajúcich sa na priťahovaní zápalových buniek, a tým k udržaniu chronického zápalu v dýchacích cestách.

Ďalšia otvorená, dvojdobá, skrížená štúdia zahŕňala 23 detí vo veku 6 – 11 rokov so stredne ťažkou astmou, ktoré mali predpovedaný objem úsilného výdychu v prvej sekunde (FEV1) 60 – 85 %. Súčasne bolo zvýšenie FEV 1 po inhalácii ß-agonistu u pacientov zaradených do tejto štúdie ≥ 12 %. Po dvojtýždňovom úvodnom období boli deti liečené montelukastom (5 mg tableta jedenkrát denne) alebo kromolynom (2 inhalácie 1 mg štyrikrát denne) počas 4 týždňov, po ktorých nasledovalo 2-týždňové vymývacie obdobie medzi rôznymi liečbami. Podľa potreby sa použili ß2-agonisty. Pred a po každom type liečby sa merali koncentrácie LTC4 vo výteroch z nosovej sliznice. Terapia montelukastom počas 4 týždňov viedla k štatisticky významnému zníženiu koncentrácií LTC 4 (p< 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

C. Lex a kol. (2006) merali hladiny cysteinylových leukotriénov v kondenzáte vydychovaného vzduchu u detí vo veku 4-15 rokov so stredne ťažkou až ťažkou perzistujúcou astmou. Okrem hodnotenia funkcie vonkajšieho dýchania u pacientov sa zisťovala koncentrácia cysteinylových leukotriénov vo vydychovanom vzduchu, robila sa bronchoskopia a biopsia bronchiálnej sliznice. Všetci jedinci (24 detí) dostávali IKS v dávke > 400 mcg. Niektoré deti dostali pred bronchoskopiou dodatočnú liečbu systémovými kortikosteroidmi. Montelukast dostávalo 10 z 24 pacientov zahrnutých do tejto štúdie. Výsledky štúdie kondenzátu vydychovaného vzduchu ukázali, že koncentrácie cysteinylových leukotriénov u detí liečených montelukastom boli významne nižšie ako u detí, ktoré dostávali iba IKS (p = 0,004). Okrem toho v skupine ICS bola štatisticky významná korelácia medzi koncentráciami cysteinylových leukotriénov a stupňom zhrubnutia retikulárnej bazálnej membrány, čo odráža stupeň bronchiálnej remodelácie (p = 0,003).

Skutočnosť zvýšenia frekvencie volaní na pohotovosť pre deti s astmou v období jeseň-zima je dobre známa z dôvodu zvýšenia frekvencie akútnych respiračných infekcií v tejto sezóne. Uskutočnila sa štúdia účinnosti montelukastu pri prevencii exacerbácií astmy vyvolanej vírusovou infekciou (štúdia PREVIA) s cieľom zhodnotiť účinok liečby montelukastom počas 12 mesiacov v porovnaní s placebom na symptómy astmy spojené s prechladnutím u detí vo veku 2-5 rokov rokov, trpiaci AD.

PREVIA je 12-mesačná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami. Po dvojtýždňovom prípravnom období (pacienti užívali placebo bez toho, aby vedeli, ktorý liek užívajú), boli vhodní pacienti randomizovaní, dvojito zaslepení, buď na montelukast alebo placebo počas 12 mesiacov. Montelukast sa podával ako 4 mg žuvacia tableta raz denne pred spaním. Kritériom na zaradenie do štúdie bol vek (od 2 do 5 rokov), anamnéza najmenej troch obštrukcií na pozadí ARI vyžadujúcich použitie ß-agonistu trvajúceho ≥ 3 dni, ktoré sa vyvinuli za posledných 12 mesiacov, a ak sa aspoň jedna z týchto epizód vyvinula do 6 mesiacov pred zaradením. Okrem toho museli pacienti trpieť miernou AD. V porovnaní s placebom montelukast významne znížil frekvenciu exacerbácií (32 %, p ≤ 0,001). Vypočítaná miera exacerbácií bola 1,60 epizód za rok v skupine s montelukastom v porovnaní s 2,34 epizódami za rok v skupine s placebom. Štúdia dospela k záveru, že u detí s astmou vo veku 2 – 5 rokov je montelukast v dávke 4 mg účinným, pohodlným a dobre tolerovaným prostriedkom na dosiahnutie kontroly nad astmou, ktorý poskytuje zníženie závažnosti denných a nočných symptómov astmy a zníženie frekvencie exacerbácií.

Metabolické produkty kyseliny arachidónovej sú nevyhnutné pri rozvoji astmy vyvolanej námahou. Použitie antileukotriénových liekov zabraňuje rozvoju bronchospazmu vyvolaného námahou. V štúdii J. P. Kempa a kol. (1998), montelukast zabránil cvičením vyvolanej bronchokonstrikcii u detí vo veku 6-14 rokov. Cieľom tejto dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojdobej, skríženej štúdie u 27 detí s astmou vo veku 6 – 14 rokov bolo zhodnotiť účinok montelukastu oproti placebu na námahou vyvolanú bronchokonstrikciu. Deti zahrnuté do štúdie mali po štandardizovanom zaťažení bežiaceho pásu pred liečbou pokles FEV 1 ≥ 20 %. Počas každého obdobia štúdie dostávali deti montelukast 5 mg alebo placebo jedenkrát denne večer počas 2 dní. Štandardizovaný záťažový provokačný test sa uskutočnil večer približne 20-24 hodín po druhej dávke študovaného liečiva. Trvanie vymývacieho obdobia medzi obdobiami štúdie bolo ≤ 4 dni. V porovnaní s placebom spôsobil montelukast štatisticky významný pokles závažnosti poklesu FEV1 (-18 %) v porovnaní s -26 % (p = 0,009). Okrem toho, čas zotavenia FEV 1 na hodnotu pred cvičením počas liečby montelukastom bol kratší ako v porovnaní s placebom (18 minút, resp. 28 minút).

Alergická rinitída je bežnou komorbiditou u pacientov s astmou. Izolovaná alergická rinitída zvyšuje riziko vzniku astmy. Klinické štúdie montelukastu preukázali jeho účinnosť v monoterapii sezónnej alergickej rinitídy, porovnateľnú s účinnosťou antihistaminík novej generácie. V prípade kombinácie liekov týchto skupín je účinnosť terapie porovnateľná s účinnosťou liečby intranazálnymi steroidmi. Pri miernej alergickej rinitíde môže byť liekom voľby montelukast. Zlepšenie kvality života je zaznamenané aj u pacientov s príznakmi rinokonjunktivitídy. Opodstatnené je aj užívanie tejto skupiny liekov pri bronchiálnej astme, sprevádzanej alergickou rinitídou.

Aspirínová astma je u detí diagnostikovaná len zriedka. Klasická triáda symptómov (astma, sínusová polypóza a intolerancia na nesteroidné antiflogistiká) sa totiž objavuje vo vyššom veku a zriedkavo sa symptómy objavujú súčasne. U detí s neatopickou astmou však treba aspirínovú astmu vždy vylúčiť, aj keď nie sú prítomné všetky klasické príznaky, ktoré túto formu u dospelých charakterizujú. Okrem toho by sme nemali zabúdať, že je možná kombinácia alergickej a aspirínovej astmy u jedného pacienta. U pacientov s aspirínovou astmou je zvýšená syntéza cysteinyl leukotriénov. Ako základná terapia by sa IKS mali používať v kombinácii s ALTP. Vymenovanie ALTP znižuje rast nosových polypov. Pacienti s AD, ktorí majú „mutácie“ v promótorovej oblasti génu kódujúceho LTC 4 syntázu, sú predisponovaní k lepšej odpovedi na ALTP.

Ďalšou zriedkavo diagnostikovanou formou astmy je kašeľová astma (CVA). Dlhodobo kašľajúce deti predstavujú dosť veľkú skupinu pacientov s rôznymi ochoreniami. Táto forma astmy by mala byť diagnostikovaná podľa dostupných kritérií publikovaných v medzinárodných konsenzuálnych dokumentoch Globálnej iniciatívy pre astmu (GINA). Výber terapie pre takéto deti nie je vždy jednoduchý a lekár pristupuje k diagnostike alergických bronchiálnych lézií, spravidla s výnimkou iných ochorení.

Podľa T. Kita a kol. (2010), ktorí vyšetrili 75 pacientov s „kašľovou“ astmou, možno montelukast efektívne použiť na liečbu ako monoterapiu. U pacientov s CVA bola 2-týždňová liečba montelukastom, clenbuterolom a montelukastom plus clenbuterol účinná. V skupine pacientov, ktorí dostávali montelukast v kombinácii s clenbuterolom, sa hodnota maximálneho výdychového prietoku (PSV) ráno a večer výrazne zvýšila po 2 týždňoch liečby v porovnaní s hodnotami PSV pred liečbou. U pacientov s alergickou tracheobronchitídou bola 2-týždňová liečba montelukastom, clenbuterolom a kombináciou „montelukast plus clenbuterol“ neúčinná a nezistili sa žiadne významné rozdiely.

U pacientov s miernou perzistujúcou astmou alebo v štádiu 1 možno ako základný liek použiť buď nízke dávky IKS alebo ALTP. Cieľom štúdie MOSAIC bolo porovnať úroveň kontroly astmy dosiahnutú perorálnym montelukastom a nízkou dávkou inhalačného flutikazónu v percentách dní bez núdzovej medikácie po 1 roku liečby u detí vo veku 6 – 14 rokov s miernou perzistujúcou astmou. Štúdia MOSAIC bola randomizovaná jednoročná dvojito zaslepená štúdia v dvoch paralelných skupinách. Po 4-týždňovom, jednoducho zaslepenom úvodnom období, počas ktorého pacienti dostávali placebo, boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali buď montelukast 5 mg žuvaný raz denne pred spaním, alebo flutikazón 2 inhalácie 50 mcg dvakrát denne. Dĺžka liečby bola 1 rok. Všetci pacienti mohli na požiadanie užívať krátkodobo pôsobiace ß2-agonisty alebo perorálne steroidy. Intervaly medzi návštevami na klinike boli 4 mesiace. Kontrola astmy sa hodnotila pomocou kontrolnej domény dotazníka na hodnotenie pediatrickej liečby astmy (PATAQ). Podiel pacientov bez astmatických záchvatov bol 67,8 % v skupine s montelukastom a 74,4 % v skupine s flutikazónom. Pomer rizika bol 1,38 v prospech flutikazónu (95 % CI: 1,04, 1,84). Obe skupiny vykazovali podobné zmeny v FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou: FEV1 sa po liečbe zvýšilo v oboch skupinách s montelukastom aj flutikazónom. V priemere sa užívanie ß2-agonistov znížilo zo 7,0 (východisková hodnota) na 2,6 inhalácií týždenne po liečbe montelukastom a zo 7,2 na 2,3 inhalácií v skupine s flutikazónom (žiadny štatisticky významný rozdiel). Priemerný podiel dní užívania ß 2-agonistov sa znížil z 38,0 % (na začiatku) na 15,4 % (po liečbe) v skupine s montelukastom a z 38,5 % na 12,8 % v skupine s flutikazónom. Po liečbe montelukastom sa počet eozinofilov v periférnej krvi znížil v skupine s montelukastom aj flutikazónom (žiadny štatisticky významný rozdiel).

Výsledky štúdie MOSAIC ukázali, že u detí vo veku 6 – 14 rokov s miernou perzistujúcou astmou bol montelukast porovnateľný s flutikazónom, pokiaľ ide o zvýšenie podielu dní bez núdzovej liečby astmy. Obidva lieky boli vo všeobecnosti dobre tolerované.

Na posúdenie adherencie k terapii v modernej lekárskej literatúre sa používa množstvo pojmov: „compliance“, „adherencia“, „konkordancia“.

Compliance popisuje mieru, do akej pacient dodržiava lekárske predpisy. Existuje aj pojem „adherencia“, ktorý má menší počet negatívnych sémantických spojení („otcovský“ model vzťahov namiesto partnerského). Alternatívny termín "zhoda" ("korešpondencia", "identita"), navrhnutý tak, aby odrážal podstatu liečby ako dosiahnutie spoločného cieľa lekára a pacienta, nenašiel širokú distribúciu. Podľa väčšiny výskumníkov nedostatočné dodržiavanie liečby astmy zhoršuje kontrolu ochorenia, zvyšuje riziko hospitalizácie, ako aj úmrtnosť spojenú s astmou, vedie k neodôvodnenému zvyšovaniu dávkovania liekov alebo predpisovaniu ďalšej liečby, čo komplikuje liečebný režim a zvyšuje náklady liečby. Nedodržiavanie predpísaného režimu pacientmi stojí americké zdravotníctvo 300 miliárd dolárov ročne.

Celkom zaujímavé výsledky sa dosiahli pri porovnaní použitia tabletového prípravku (montelukast) a ICS (beklometazón) vo forme dávkovacieho inhalátora. Účelom štúdie bolo zhodnotiť preferenciu/adherenciu k terapii pri porovnaní montelukastu a IKS. Vyšetrených bolo 124 detí s astmou vo veku 6-14 rokov. Fáza sledovania bola 6 mesiacov. U detí, ktoré sa zúčastnili na štúdii, bola väčšia pravdepodobnosť, že dokončia predpisy na použitie montelukastu ako beklometazónu. Priemerný podiel dní, počas ktorých pacienti úplne dodržiavali predpisy, bol 98 % v skupine s montelukastom a 83 % v skupine s beklometazónom. Rozdiely medzi skupinami dosiahli 15 % a boli štatisticky významné (str< 0,001).

závery

  1. Antileukotriénové lieky zmierňujú príznaky astmy a sú liekmi na základnú terapiu tohto ochorenia.
  2. Montelukast sa odporúča u pacientov trpiacich astmou so súčasnou alergickou rinitídou.
  3. Z hľadiska medicíny založenej na dôkazoch sú antagonisty leukotriénových receptorov zahrnuté ako monoterapia u detí s miernou perzistujúcou astmou.
  4. Montelukast vedie k významnému zlepšeniu kontroly astmy u detí (vrátane detí vo veku 2 – 5 rokov).
  5. Montelukast znižuje frekvenciu exacerbácií astmy spôsobených vírusovou infekciou u detí vo veku 2 – 5 rokov s intermitentnou astmou.
  6. Montelukast zabraňuje bronchospazmu spôsobenému cvičením alebo studeným vzduchom.
  7. Má protizápalový účinok, komplementárny k pôsobeniu glukokortikosteroidov.

Literatúra

  1. 2008-2012 Akčný plán pre Globálnu stratégiu prevencie a kontroly neprenosných chorôb. SZO. 2008.
  2. Medzinárodný konsenzus o (ICON) detskej astme. John Wiley & Sons A/S. 2012.
  3. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L. Opakovaný prierezový prieskum kontroly astmy hlásenej pacientmi v Európe za posledných 5 rokov // Eur Respir Rev. 2012; 21:66-74.
  4. Ghosh G., Manglik A. K., Roy S.Účinnosť a bezpečnosť montelukastu ako monoterapie u detí s miernou perzistujúcou astmou // indická pediatria. 2006; v. 43:780-785.
  5. Pelkonen A. S., Malmström K., Sarna S., Kajosaari M., Klemola T., Malmberg L. P., Makkela M. J.Účinok montelukastu na respiračné symptómy a funkciu pľúc u dojčiat s dýchavičnosťou // Eur Respir J. 2013; 41:664-670.
  6. Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. Antagonisty leukotriénov a inhibítory syntézy: nové smery v liečbe astmy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98:1-13.
  7. Figueroa D.J., Breyer R.M., Defoe S.K. Expresia receptora cysteinyl leukotriénu 1 v normálnych ľudských pľúcach a leukocytoch periférnej krvi // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163(1): 226-233.
  8. Tintinger G. R., Feldman C., Theron A. J., Anderson R. Montelukast: Viac ako antagonista cysteinylového leukotriénového receptora? // The Scientific World Journal. 2010,v. 10, 2403-2413.
  9. Holgate S. T., Peters-Golden M.Úvod: protizápalová úloha antagonistov cysteinyl leukotriénového receptora pri astme // J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (dodatok 1): S1-4.
  10. Krawiec M. E., Wenzel S. E. Inhibítory leukotriénov a nesteroidné terapie pri liečbe astmy // Expert Opin Pharmacother. 2001; 2(1):47-65.
  11. Dražen J.M. Anti-leukotriény ako nová protizápalová liečba pri astme // Adv Exp Med Biol. 2002; 507:217-221.
  12. Parameswaran K., Liang H., Fanat A., Watson R., Snider D. P., O'Byrne P. M.Úloha cysteinylových leukotriénov pri alergénom indukovanej zmene počtu cirkulujúcich dendritických buniek pri astme // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114(1): 73-79.
  13. Jeffery P.K.Úloha leukotriénov a účinky antagonistov leukotriénových receptorov pri zápalovej odpovedi a remodelácii alergickej astmy // Clin Exp Allergy Rev. 2001; 1(2): 148-153.
  14. Wenzel S.E.Úloha leukotriénov pri astme // Prostaglandíny Leukot Essent Mast Acids. 2003; 69(2-3): 145-155.
  15. Shibata A., Katsunuma N., Tomikawa M., Tan A., Yuki K., Akashi K., Eto Y. Zvýšený leukotrién E4 v kondenzáte vydychovaného dychu u detí s miernou astmou // Hrudník. 2006; 130: 1718-1722.
  16. Zvýšený leukotrién E4 v kondenzáte vydychovaného dychu u detí s miernou astmou. HRUDNÍK 2006; 130: 1718-1722.
  17. Csoma Z., Kharitonov S.A., Barnes P.J. a kol. Zvýšené leukotriény v kondenzáte vydychovaného vzduchu pri astme u detí // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
  18. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M., Shtaif B., Blau H., Gil-Ad I., Weizman A., Varsano I. Montelukast, antagonista leukotriénového receptora, znižuje koncentráciu leukotriénov v dýchacom trakte detí s pretrvávajúcou astmou // J Allergy Clin Immunol. 1999, 104: 1162-1167.
  19. Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D., Wilson N. M., Nicholson A, Kharitonov S. A., Barnes P. J., Bush A. Cysteinylleukotriény a prestavba dýchacích ciest pri astme u detí: pilotná štúdia // Respiratory Research. 2006, 7:63-69.
  20. Bisgaard H., Zielen S., Garcia M., Johnston S.L., Gilles L., Menten J., Tozzi C.A., Polos P. Montelukast znižuje exacerbácie astmy u 2- až 5-ročných detí s intermitentnou astmou // Am J Respir Crit Care Med. 2005, v. 171, s. 315-322.
  21. Malý I., Moreira A., Couto M. Praktický prístup k zvládaniu astmy u detí a dospelých // Prim Care Respir J. 2013; 22(1): 126-129.
  22. Kemp J. P., Dockhorn R. J., Shapiro G. G. Montelukast raz denne inhibuje námahou indukovanú bronchokonstrikciu u 6- až 14-ročných detí s astmou // J. Pediatr. 1998; 133:424-428.
  23. Mastalerz L., Ni?ankowska E., Sanak M. a kol. Klinické a genetické znaky, ktoré sú základom odpovede pacientov s bronchiálnou astmou na liečbu antagonistom leukotriénového receptora // Eur J Clin Inves. 2002; 32:949-955.
  24. Kita T., Fujimura M., Ogawa H., Nakatsumi Y., Nomura S. Antitusické účinky antagonistu leukotriénového receptora montelukastu u pacientov s astmou s variantom kašľa a atopickým kašľom // Allergology Internetional. 2010; 59(2): 185-192.
  25. Garcia M.L., Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi C.A., Polos P. Montelukast v porovnaní s flutikazónom na kontrolu astmy u 6- až 14-ročných pacientov s miernou astmou: Štúdia MOSAIC // Pediatria. 2005, v. 116, číslo 2, 360-369.
  26. Bender B, Zhang L. Negatívny vplyv, dodržiavanie liekov a kontrola astmy u detí // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008, v. 122, č.3, s. 490-495.
  27. Bender B., Milgrom H., Rand C., Akerson L. Psychologické faktory spojené s neadherenciou liekov u astmatických detí // Journal of Asthma. 1998, v. 35, č.4, s. 347-353.
  28. Robertson C. F., Rubinfeld A. R., Bowes G.Úmrtia na detskú astmu vo Victorii: ohrození sú mierni pacienti // Pediatrická pulmonológia. 1992, v. 13, č.2, s. 95-100.
  29. Cramer J.A. Spätná väzba na dávkovanie liekov zlepšuje komplianciu pacienta // Hrudník. 1993, v. 104, č.2, s. 333-334.
  30. Bender B. G., Rand C. Neadherencia liekov a náklady na liečbu astmy // Aktuálne stanovisko v alergii a klinickej imunológii. 2004, v. 4, č.3, s. 191-195.
  31. Lagos J.A., Marshall G.D. Montelukast v manažmente alergickej rinitídy / Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3 (2), s. 327-332
  32. Chowdhury M. A. N., Uddin M. S., Das S., Hoque M. Montelukast pri alergickej rinitíde: Prehľad / Medicine tiday 2012 Ročník 24 Číslo 02, s. 75-78
  33. Brozek J. L., Bousquet J., Baena-Cagnani C. E., Bonini S., Canonica G. W., Casale T. B., van Wijk R. G., Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H. J. Pokyny pre alergickú rinitídu a jej vplyv na astmu (ARIA): Revízia z roku 2010 // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:466-476.
  34. Pedinoff A. P. G., Vandormael K., Ty mofyeyev Y., Smugar S. S., Reiss T. F., Korenblat P. E. Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy I skúmajúcej dávku jednodávkového inhalačného montelukastu u pacientov s chronickou astmou // J astmou. 2010, 47(10): 1078-1084. Epub 2010, 3. novembra.
  35. Majak P. Liečba montelukastom môže zmeniť skorú účinnosť imunoterapie u detí s astmou // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:1220-1227.
  36. Sicherer S.H. Klinické aspekty gastrointestinálnej alergie v detstve // ​​Pediatria. 2003; 111: 1609-1616.
  37. Capsomidis A., Tighe M. Je perorálny montelucast prospešný pri liečbe akútnych exacerbácií astmy u detí? // Arch DisChild. 2010, 95: 948-950.

* Zileiton nie je registrovaný v Ruskej federácii.

** Pranlukast nie je registrovaný v Ruskej federácii.

G. A. Novik,doktor lekárskych vied, profesor

GBOU VPO SPbGPMU Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, St. Petersburg

abstraktné. Bola analyzovaná liečba alergického zápalu u pacientov s bronchiálnou astmou. Diskutuje sa o indikáciách predpisovania blokátorov leukotriénových receptorov, preukázala sa účinnosť aplikácie antileukotriénových prípravkov pri bronchiálnej astme vrátane ich aplikácie u detí.

Farmakodynamika a mechanizmus účinku. Biologicky aktívne látky - iisteiil leukotriény (("4. 1) 4 a E4) patria medzi najvýznamnejšie mediátory alergického zápalu. Blokáda leukotriénových receptorov (CysLTl receptory) znižuje bronchiálnu hyperreaktivitu v BA. zabraňuje nadmernej sekrécii v prieduškách a slizničným edémom membrány dýchacieho traktu.Použitie antagonistov leukotriénových receptorov môže znížiť závažnosť astmy a frekvenciu astmatických záchvatov.Protizápalový účinok liekov druhej skupiny je však výrazne nižší ako glukokortikosteroidy. preto sa antagonisty leukotriénových receptorov používajú len ako prídavné (ale v porovnaní s inhalačnými glukokortikosteroidmi) NS na liečbu AD. Tieto lieky sú neúčinné u pacientov s CHOCHP. ale môže sa použiť pri niektorých alergických ochoreniach (pozri kapitolu 18).

montelukast antagonista (singulárneho) leukotriénového receptora. Účinné pri perorálnom podaní. Menovať vnútri kňaza pred spaním, bez ohľadu na príjem jedla.

Farmakodynamika. Bronchodilatačný účinok sa vyvinie do 1 dňa a pomer je zachovaný. Účinné u pacientov s miernou perzistujúcou astmou. nekontrolované samotnými bronchodilatanciami.

Farmakokinetika. Pri perorálnom podaní sa rýchlo a celkom úplne absorbuje. Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie je 2-3 hodiny Biologická dostupnosť 64 73 %. 99T sa viaže na plazmatické proteíny. Metabolit sa nitruje v pečeni. Vylučuje sa hlavne žlčou. Plazmatický klírens 45 ml/min.

Kontraindikácie. Precitlivenosť, vek detí (do 6 rokov). Opatrnosť je potrebná počas tehotenstva a laktácie.

NLR. Bolesť brucha, bolesť hlavy, nevoľnosť, syndróm podobný chrípke. kašeľ, sinusitída, (raryngitída. zvýšenie hladiny transamínu*, zhoršujúce sa reakcie.

zafirlukast(akkalag) je kompetitívny vysoko selektívny antagonista peptidových leukotriénových receptorov (C4, 1) 4, E4), zložky pomaly sa rozpúšťajúcej látky anafylaxie. Pôsobí ako protizápalové činidlo, znižuje účinok zápalových mediátorov. Neovplyvňuje nrostaglandínové receptory. tromboxány. ako aj cholinergné a histamínové receptory.

Starší pacienti alebo pacienti s cirhózou pečene vyžadujú korekciu viniča v závislosti od klinickej odpovede.

Farmakodynamika. Pre Na dosiahnutie účinku by mala byť terapia pravidelná, konštantná, dlhodobá a pokračovať aj počas exacerbácií.


310 *■ Klinická farmakológia a farmakoterapia ♦ 19. kapitola

Nástup účinku je v prvých dňoch a týždňoch od prijatia.

Farmakokinetika. Po požití sa rýchlo, ale nie dostatočne vstrebáva, požitím potravy bohatej na tuky alebo bielkoviny sa znižuje biologická dostupnosť o 40 %. Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie je 3 hodiny Hodnota rovnovážnej plazmatickej koncentrácie je úmerná dávke a je predpovedaná farmakokinetikou jednotlivej dávky. Komunikácia s proteínmi (albumínmi) 99%. Kumulácia je nízka.

Extenzívne metabolizovaný v pečeni s tvorbou neaktívnych metabolitov. 1 10 hodín.10 % sa vylúči obličkami, 85 – 89 % sa vylúči črevami; sa čiastočne vylučuje do materského mlieka vo forme metabolitov. U starších pacientov a u pacientov s alkoholickou cirhózou pečene sa maximálna koncentrácia a AUC 1 zvýšia 2-krát.

Kontraindikácie. Precitlivenosť, laktácia, vek detí (do 5 rokov). Používajte opatrne pri zlyhaní pečene, cirhóze pečene, tehotenstve.

NLR. Dysfunkcia gastrointestinálneho traktu a/alebo pečene (nauzea, vracanie, bolesť v pravom hypochondriu, únava, letargia, apatia, hepatomegália, svrbenie kože, žltačka), zvýšená aktivita pečeňových transamináz, liekmi vyvolaná hepatitída, veľmi zriedkavo zlyhanie pečene, hyperbilirubinémia . Myalgia, artralgia, edém dolných končatín. Alergické reakcie: urtikária, angioedém.

Bolesť hlavy, kožná vyrážka, zvýšený výskyt prechladnutia u starších pacientov, modriny, zriedkavo krvácanie, veľmi zriedkavo agranulocytóza.

Zvýšenie sérových transamináz je zvyčajne prechodné a zostáva asymptomatické, ale môže byť skorým príznakom poškodenia pečene. Ak sa objavia klinické príznaky alebo symptómy naznačujúce dysfunkciu pečene, majú sa vyšetriť hladiny sérových transamináz, najmä sérovej ALT. Rozhodnutie o vysadení lieku sa má urobiť individuálne. Pacienti, u ktorých bola liečba zafirlukastom prerušená z dôvodu hepatotoxicity, sa nemajú opätovne podávať.

Prokinetika (stimulujúca evakuáciu): metoklopramid, cisaprid

Oslabenie motility: m-anticholinergiká, atropín; myotropné spazmolytiká: papaverín, drotaverín

    Montelukast: mechanizmus účinku, indikácie na použitie.

Antagonisty leukotriénových receptorov- Sú to lieky, ktoré blokujú leukotriénové receptory (zafirlukast a montelukast) a inhibujú aktivitu enzýmu 5-lipoxygenázy (zileutón), ktorý katalyzuje tvorbu leukotriénov z kyseliny arachidónovej.

Lieky tejto skupiny majú protizápalový účinok, potláčajú bunkové a nebunkové zložky zápalu v prieduškách spôsobeného vystavením antigénom.

V tomto ohľade sa na liečbu bronchiálnej astmy používajú antagonisty leukotriénových receptorov.

Do tejto skupiny patria lieky zafirlukast (Acolat), zileuton a montelukast (Singulair).

Mechanizmus akcie

Leukotriény sú biologicky aktívne látky, ktoré patria medzi mediátory alergického zápalu, čo sú mastné kyseliny tvorené z kyseliny arachidónovej za účasti enzýmu 5-lipoxygenázy.

V súčasnosti boli identifikované leukotriény LTA 4 , LTV 4 , LTS 4 , LTD 4 a LTE 4 .

Ako mediátory alergie a zápalu majú leukotriény rôzne negatívne účinky na dýchací systém a vedú k poruchám vedenia priedušiek.

Leukotriény vyvolávajú bronchospazmus, zvyšujú priepustnosť malých ciev, spôsobujú hypersekréciu hlienu, infiltráciu stien priedušiek zápalovými bunkami a proliferáciu vlákien hladkého svalstva priedušiek. Pôsobenie leukotriénov na priedušky je sprostredkované cysteinylovými leukotriénovými receptormi v epiteli dýchacích ciest.

Antagonisty leukotriénových receptorov blokujú cysteinylové leukotriénové receptory (zafirlukast a montelukast) a inhibujú aktivitu enzýmu 5-lipoxygenázy (zileutón), ktorý katalyzuje tvorbu leukotriénov z kyseliny arachidónovej.

V dôsledku toho sa pri vdychovaní alergénov znižuje bronchiálna reaktivita, znižuje sa bronchospazmus a zlepšuje sa funkcia pľúc.

Antagonisty leukotriénových receptorov majú protizápalový účinok tým, že potláčajú bunkové a nebunkové zložky zápalu v prieduškách spôsobeného expozíciou antigénom.

U pacientov, ktorí dostávajú antagonisty leukotriénových receptorov, závažnosť symptómov bronchiálnej astmy klesá počas dňa aj v noci. Užívanie tejto skupiny liekov pomáha predchádzať astmatickým záchvatom spôsobeným antigénmi, aspirínom, cvičením a studeným vzduchom.

    Fenoterol: mechanizmus tokolytického účinku, indikácie na použitie, vedľajšie účinky.

To znamená, že oslabujú kontraktilnú aktivitu myometria (tzv tokolytické činidlá 1 ), patria lieky, ktoré stimulujú B 2 -adrenergné receptory maternice – fenoterol, salbutamol. Predpisujú sa hlavne na oddialenie predčasného pôrodu. Ich účinnosť je pomerne vysoká. Nemajú však selektívny účinok na myometrium. Súčasne s relaxáciou svalov maternice sa pozorujú vedľajšie účinky spojené s excitáciou p-adrenergných receptorov rôznej lokalizácie a istá stimulácia p-adrenergných receptorov (hoci oveľa menej výrazná ako pri isadríne).

Enterálny fenoterol má rýchlejší, ale kratší účinok ako salbutamol. Zníženie obsahu fenoterolu v plazme o 50% nastáva asi po 7 hodinách. Jeho hlavné množstvo sa vylučuje obličkami (vo forme konjugátov so síranmi), asi 15% - tráviacim traktom.

Obidve lieky spôsobujú určitú tachykardiu u matky aj plodu, ako aj hyperglykémiu u plodu.

    Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou: liečivá, mechanizmus antikoagulačného účinku, indikácie na použitie, porovnávacie charakteristiky štandardného heparínu a heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou(nízkomolekulárne fragmenty tyheparínu) - nadroparin(fraxiparine), dalteparín, enoxaparín(Clexane) znižujú aktivitu faktora Xa (zhoršujú premenu protrombínu na trombín) a majú malý vplyv na aktivitu trombínu. V porovnaní s heparínom pôsobia dlhšie a spôsobujú menej trombocytopénie a krvácania.

Lieky sa injikujú pod kožu 1-2 krát denne pri nestabilnej angíne, infarkte myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhode, trombóze žíl, na prevenciu tromboembólie po operácii.

V prípade predávkovania heparínom a nízkomolekulárnymi heparínmi sa intravenózne podáva protamínsulfát ako ich antagonista (1 mg protamínsulfátu neutralizuje 80-100 IU heparínu).

    Ibuprofén: mechanizmus účinku, farmakologické účinky, indikácie na použitie, vedľajšie účinky.

Ibuprofen(brufen, nuro-fen) patrí medzi najmenej toxické NSAID. Používa sa pri bolestiach hlavy a zubov, vysokej horúčke u detí, záchvatoch migrény, neuralgii, myalgii, artritíde, spondylitíde, ako aj algomenoree. Priraďte dovnútra 3-4 krát denne.

majú hlavne tri vlastnosti: protizápalové, analgetické a antipyretické. Mechanizmus protizápalové pôsobenie týchto látok je spojená s inhibíciou cyklooxygenázy (obr. 62). Zároveň je narušená tvorba prozápalových prostaglandínov E a I.

Analgetický účinok NSAID sú tiež spojené s poruchou tvorby prostaglandínov E2 a 12, ktoré zvyšujú citlivosť receptorov bolesti na bradykinín. NSAID sú účinné hlavne pri bolestiach spojených so zápalom (bolesti zubov, bolesti pri artritíde, myozitída, neuralgia), ďalej pri bolestiach hlavy, pooperačných bolestiach, bolestiach s nádorovými metastázami v kostnom tkanive. Pri algodysmenoree NSAID znižujú bolesť 1) v dôsledku analgetických vlastností, 2) v dôsledku oslabenia kontrakcií myometria (oslabenie uterotonického účinku prostaglandínu F 2 a).

Antipyretický účinok NSAID sú spojené s poklesom produkcie prostaglandínu E 2 (pri infekciách interleukín-1 vylučovaný makrofágmi stimuluje tvorbu prostaglandínu E 2, ktorý aktivuje termoregulačné centrá v hypotalame). NSAID neznižujú normálnu teplotu a pôsobia ako antipyretiká len pri horúčke.

Všeobecné informácie

Antagonisty leukotriénových receptorov sú lieky, ktoré blokujú leukotriénové receptory (zafirlukast a montelukast) a inhibujú aktivitu enzýmu 5-lipoxygenázy (zileuton), ktorý katalyzuje tvorbu leukotriénov z kyseliny arachidónovej.

Lieky tejto skupiny pôsobia protizápalovo, potláčajú bunkové a nebunkové zložky zápalu v prieduškách spôsobeného pôsobením antigénov.

V dôsledku toho sa antagonisty leukotriénových receptorov používajú na liečbu bronchiálnej astmy.

Do tejto skupiny patria lieky zafirlukast (Acolat), zileuton a montelukast (Singulair).

Leukotriény sú biologicky aktívne látky, ktoré patria medzi mediátory alergického zápalu, čo sú mastné kyseliny tvorené z kyseliny arachidónovej za účasti enzýmu 5-lipoxygenázy.

V súčasnosti identifikované leukotriény LTA4. LTV 4 . LTS 4. Ltd 4 a LTE 4 .

Ako mediátory alergie a zápalu majú leukotriény rôzne negatívne účinky na dýchací systém a vedú k poruchám vedenia priedušiek.

Leukotriény vyvolávajú bronchospazmus, zvyšujú priepustnosť malých ciev, vedú k hypersekrécii hlienu, infiltrácii stien priedušiek zápalovými bunkami a proliferácii vlákien hladkého svalstva priedušiek. Účinok leukotriénov na priedušky je sprostredkovaný cysteinylovými leukotriénovými receptormi v epiteli dýchacích ciest.

Antagonisty leukotriénových receptorov blokujú cysteinylové leukotriénové receptory (zafirlukast a montelukast) a inhibujú aktivitu enzýmu 5-lipoxygenázy (zileutón), ktorý katalyzuje tvorbu leukotriénov z kyseliny arachidónovej.

Výsledkom je zníženie bronchiálnej reaktivity pri inhalácii alergénov, výrazne znížený bronchospazmus a zlepšenie funkcie pľúc.

Antagonisty leukotriénových receptorov pôsobia protizápalovo tým, že potláčajú bunkové a nebunkové zložky zápalu v prieduškách spôsobeného pôsobením antigénov.

U pacientov užívajúcich antagonisty leukotriénových receptorov je závažnosť symptómov bronchiálnej astmy počas dňa a v noci výrazne znížená. Užívanie tejto skupiny liekov vám umožňuje predchádzať astmatickým záchvatom spôsobeným antigénmi, aspirínom, cvičením a studeným vzduchom.

Na konci perorálneho podania sa po 3 hodinách dosiahne veľká koncentrácia zafirlukastu v krvnej plazme.Súčasné podanie lieku s jedlom zvyčajne znižuje jeho biologickú dostupnosť. Väzba lieku na plazmatické bielkoviny (hlavne albumín) je 99% pri koncentrácii v rozsahu 0,25-4 µg/koža. Polčas zafirlukastu je 10 hodín Liečivo sa vylučuje vo forme metabolitov močom (asi 10 %) a stolicou (89 %).

Po perorálnom podaní sa montelukast rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Jedenie neovplyvňuje vysokú koncentráciu liečiva v krvnej plazme a jeho biologickú dostupnosť v dávkových formách žuvacích tabliet a poťahovaných tabliet. U dospelých sa pri užívaní filmom obalených tabliet nalačno v dávke 10 mg dosiahne veľká koncentrácia liečiva v krvnej plazme po 3 hodinách.

Biologická dostupnosť pri perorálnom podaní je 64 %. Na konci požitia lieku nalačno v liekovej forme žuvacích tabliet v dávke 5 mg sa po 2 hodinách dosiahne veľká koncentrácia lieku v krvi u dospelých.Biologická dostupnosť je 73%. Väzba montelukastu na plazmatické bielkoviny je viac ako 99 %. Množstvo distribúcie je v priemere 8-11 litrov. Montelukast sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Polčas montelukastu u zdravých dospelých je od 2,7 do 5,5 hodiny, klírens je v priemere 45 ml/min. Na konci perorálneho podávania montelukastu sa 86 % vylúči stolicou do 5 dní a menej ako 0,2 % močom.

Farmakokinetické parametre antagonistov leukotriénových receptorov

Veľká koncentrácia

Hlavné indikácie na použitie zafirlukastu:

  • Prevencia záchvatov bronchiálnej astmy.
  • Podporná liečba bronchiálnej astmy (a tiež ako liek prvej voľby pri neúčinnosti β-adrenergných agonistov).

Hlavné indikácie na použitie montelukastu:

  • Prevencia a dlhodobá liečba astmy u dospelých a detí vo veku 6 rokov a starších vrátane:
  • Prevencia denných a nočných príznakov ochorenia.
  • Liečba bronchiálnej astmy u pacientov s precitlivenosťou na kyselinu acetylsalicylovú.
  • Prevencia bronchospazmu vyvolaného cvičením.
  • Zmiernenie denných a nočných príznakov sezónnej alergickej rinitídy (u dospelých a detí vo veku 6 rokov a starších) a pretrvávajúcej alergickej rinitídy (u dospelých a detí vo veku 6 rokov a starších).
  • Precitlivenosť na lieky tejto skupiny.
  • Tehotenstvo.
  • Laktácia.
  • Vek detí do 12 rokov (pre zafirlukast a zileiton) a do 6 rokov (pre montelukast).

Na pozadí používania zafirlukastu sú pravdepodobné nasledujúce nežiaduce reakcie:

Na pozadí používania Zileutonu sú pravdepodobné nasledujúce nežiaduce reakcie:

Na pozadí používania montelukastu sú pravdepodobné nasledujúce nežiaduce reakcie:

  • Alergické reakcie:
    • Anafylaxia.
    • Angioedém.
    • Vyrážka.
    • Úle.
  • Zo strany centrálneho nervového systému:
    • Nezvyčajné chytľavé sny.
    • halucinácie.
    • Ospalosť.
    • Podráždenosť.
    • Vzrušenie.
    • únava.
    • Nespavosť.
    • Bolesť hlavy.
  • Z tráviaceho systému:
    • Nevoľnosť.
    • Zvracať.
    • Dyspepsia.
    • Hnačka.
    • Bolesť brucha.
  • Z pohybového aparátu:
    • Artralgia.
    • Myalgia.
    • Svalové kŕče.
  • Iné:
    • Subkutánne krvácania.
    • Palpitácia.
    • Edém.

S opatrnosťou sa lieky tejto skupiny predpisujú pacientom s poruchou funkcie pečene.

Lieky v tejto skupine nie sú určené na zmiernenie astmatických záchvatov.

Ak sa počas liečby liekmi tejto skupiny objavia príznaky dysfunkcie pečene, je potrebné študovať aktivitu pečeňových transamináz a rozhodnúť o transformácii terapeutického režimu.

Antagonisty leukotriénových receptorov sa predpisujú počas tehotenstva, ak očakávaný prínos pre matku preváži pravdepodobné riziko pre plod.

Pri súčasnom užívaní zafirlukastu s warfarínom sa odporúča kontrolovať protrombínový čas.

Pri súčasnom použití zafirlukastu s erytromycínom a teofylínom je pravdepodobné zníženie plazmatických hladín zafirlukastu; s kyselinou acetylsalicylovou - zvýšenie.

Pri súčasnom použití zafirlukastu s warfarínom sa zaznamenáva predĺženie dlhého protrombínového času.

Pri kombinovanom použití montelukastu s glukokortikosteroidmi je zaznamenaný aditívny účinok.

Zileiton zosilňuje účinky propranololu, terfenadínu, teofylínu a warfarínu.

Bude sa ti to páčiť: