Princípy tvorby nových liekových foriem. Etapy vývoja lieku
Úvod
Napriek výdobytkom modernej anestézie pokračuje hľadanie menej nebezpečných liekov na anestéziu, vývoj rôznych možností viaczložkovej selektívnej anestézie, ktoré môžu výrazne znížiť ich toxicitu a negatívne vedľajšie účinky.
Tvorba nových liečivých látok zahŕňa 6 etáp:
Tvorba liečivej látky pomocou počítačovej simulácie.
Laboratórna syntéza.
Bioscreening a predklinické štúdie.
Klinické štúdie.
Priemyselná produkcia.
Počítačové modelovanie v poslednej dobe čoraz sebavedomejšie vstupuje do praxe technológie na vytváranie nových syntetických drog. Predbežný počítačový skríning šetrí čas, materiály a námahu pri analógovom hľadaní drog. Ako predmet štúdie bolo zvolené lokálne anestetikum dikaín, ktoré má u viacerých analógov vyššiu toxicitu, ale nie je nahraditeľné v oftalmologickej a otorinolaryngologickej praxi. Na zníženie a udržanie alebo zvýšenie lokálneho anestetického účinku sa vyvíjajú kompozitné formulácie, ktoré navyše obsahujú antihistaminiká s obsahom aminoblokátorov, adrenalín.
Dikain patrí do triedy esterov P kyselina -aminobenzoová (β-dimetylaminoetyléter P hydrochlorid kyseliny -butylaminobenzoovej). Vzdialenosť C-N v 2-aminoetanolovej skupine určuje dvojbodový kontakt molekuly dikaínu s receptorom prostredníctvom dipól-dipólových a iónových interakcií.
Modifikáciu molekuly dikaínu na vytvorenie nových anestetík sme založili na princípe vnášania chemických skupín a fragmentov do existujúceho anesteziofóru, ktoré zosilňujú interakciu látky s bioreceptorom, znižujú toxicitu a poskytujú metabolity s pozitívnym farmakologickým účinkom.
Na základe toho sme navrhli nasledujúce varianty nových molekulárnych štruktúr:
Do benzénového kruhu bola zavedená „zušľachťovacia“ karboxylová skupina, dimetylaminoskupina bola nahradená farmakoaktívnejšou dietylaminoskupinou.
Alifatické n-butylový radikál je nahradený adrenalínovým fragmentom.
aromatický základ P kyselina -aminobenzoová je nahradená kyselinou nikotínovou.
Benzénový kruh je nahradený piperidínovým kruhom, ktorý je charakteristický pre účinné anestetikum promedol.
V tejto práci bola vykonaná počítačová simulácia všetkých týchto štruktúr pomocou programu HyperChem. V nasledujúcich fázach počítačového dizajnu bola biologická aktivita nových anestetík študovaná pomocou programu PASS.
1. Prehľad literatúry
1.1 Lieky
Napriek obrovskému arzenálu dostupných liekov zostáva problém nájsť nové vysoko účinné lieky stále aktuálny. Je to spôsobené nedostatkom alebo nedostatočnou účinnosťou liekov na liečbu určitých chorôb; prítomnosť vedľajších účinkov určitých liekov; obmedzenia doby použiteľnosti liekov; obrovská trvanlivosť liekov alebo ich liekových foriem.
Vznik každej novej originálnej liečivej látky je výsledkom rozvoja základných poznatkov a úspechov lekárskych, biologických, chemických a iných vied, intenzívneho experimentálneho výskumu a veľkých materiálnych investícií. Úspechy modernej farmakoterapie boli výsledkom hlbokých teoretických štúdií primárnych mechanizmov homeostázy, molekulárnej podstaty patologických procesov, objavu a štúdia fyziologicky aktívnych zlúčenín (hormónov, mediátorov, prostaglandínov atď.). Úspechy v štúdiu primárnych mechanizmov infekčných procesov a biochémie mikroorganizmov prispeli k prijatiu nových chemoterapeutických látok.
Liek je jednozložkové alebo komplexné zloženie s preventívnou a terapeutickou účinnosťou. Liečivá látka - individuálna chemická zlúčenina používaná ako liečivo.
Dávková forma - fyzikálny stav lieku, vhodný na použitie.
Liečivo - dávkovaný liek v dávkovej forme primeranej na individuálne použitie a optimálnom prevedení s anotáciou o jeho vlastnostiach a použití.
V súčasnosti každá potenciálna liečivá látka prechádza 3 štádiami štúdie: farmaceutickou, farmakokinetickou a farmakodynamickou.
Vo farmaceutickom štádiu sa zistí prítomnosť priaznivého účinku liečivej látky, po ktorej sa podrobí predklinickej štúdii ďalších ukazovateľov. V prvom rade sa zisťuje akútna toxicita, t.j. smrteľná dávka pre 50 % pokusných zvierat. Potom sa odhalí subchronická toxicita v podmienkach dlhodobého (niekoľko mesiacov) podávania liečiva v terapeutických dávkach. Zároveň sa pozorujú možné vedľajšie účinky a patologické zmeny vo všetkých telesných systémoch: teratogenita, účinky na reprodukciu a imunitný systém, embryotoxicita, mutagenita, karcinogenita, alergénnosť a iné škodlivé vedľajšie účinky. Po tomto štádiu môže byť liek schválený na klinické skúšky.
V druhej fáze - farmakokinetickej - študujú osud liečiva v organizme: spôsoby jeho podávania a absorpcie, distribúciu v biokvapalinách, prienik cez ochranné bariéry, prístup k cieľovému orgánu, spôsoby a rýchlosť biotransformácie cesty. vylučovanie z tela (močom, výkalmi, potom a dychom).
V tretej - farmakodynamickej - etape sa študuje problematika rozpoznávania liečivej látky (alebo jej metabolitov) cieľmi a ich následná interakcia. Cieľmi môžu byť orgány, tkanivá, bunky, bunkové membrány, enzýmy, nukleové kyseliny, regulačné molekuly (hormóny, vitamíny, neurotransmitery atď.), ako aj bioreceptory. Zvažujú sa otázky štrukturálnej a stereošpecifickej komplementarity interagujúcich štruktúr, funkčnej a chemickej zhody liečivej látky alebo metabolitu s ich receptorom. Interakcia medzi liečivom a receptorom alebo akceptorom, ktorá vedie k aktivácii (stimulácii) alebo deaktivácii (inhibícii) biocieľu a je sprevádzaná odpoveďou organizmu ako celku, je zabezpečená najmä slabými väzbami - vodíkovými, elektrostatickými, van der Waals, hydrofóbna.
1.2 Tvorba a výskum nových liekov. Hlavný smer hľadania
Vytvorenie nových liečivých látok sa ukázalo ako možné na základe úspechov v oblasti organickej a farmaceutickej chémie, využitia fyzikálno-chemických metód, technologických, biotechnologických a iných štúdií syntetických a prírodných zlúčenín.
Všeobecne akceptovaným základom pre vytvorenie teórie cieleného vyhľadávania určitých skupín liekov je stanovenie väzieb medzi farmakologickým účinkom a fyzikálnymi vlastnosťami.
V súčasnosti sa hľadanie nových liekov uskutočňuje v nasledujúcich hlavných oblastiach.
1. Empirická štúdia jedného alebo druhého typu farmakologickej aktivity rôznych látok získaných chemickými prostriedkami. Táto štúdia je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia berú existujúce látky a pomocou súboru farmakologických metód určujú ich príslušnosť k jednej alebo druhej farmakologickej skupine. Potom sa z nich vyberú najúčinnejšie látky a stanoví sa stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity v porovnaní s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú štandardne.
2. Druhým smerom je výber zlúčenín s jedným špecifickým typom farmakologickej aktivity. Tento smer sa nazýva riadený objav drog.
Výhodou tohto systému je rýchlejšia selekcia farmakologicky účinných látok a nevýhodou absencia detekcie iných, čo môžu byť veľmi cenné typy farmakologickej aktivity.
3. Ďalšou líniou výskumu je modifikácia štruktúr existujúcich liekov. Tento spôsob hľadania nových liekov je v súčasnosti veľmi bežný. Syntetickí chemici nahrádzajú jeden radikál iným v existujúcej zlúčenine, zavádzajú iné chemické prvky do zloženia pôvodnej molekuly alebo robia iné modifikácie. Táto cesta vám umožňuje zvýšiť aktivitu lieku, urobiť jeho účinok selektívnejším, ako aj znížiť nežiaduce aspekty účinku a jeho toxicitu.
Cielená syntéza liečivých látok znamená hľadanie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s predpokladanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky, ktoré majú určitý smer pôsobenia na daný orgán alebo tkanivo.
Pre základnú kostru požadovanej látky možno vybrať aj tie triedy chemických zlúčenín, ktoré zahŕňajú prírodné látky podieľajúce sa na realizácii telesných funkcií. Účelová syntéza farmakologických látok sa v nových chemických triedach zlúčenín ťažšie uskutočňuje kvôli nedostatku potrebných počiatočných informácií o vzťahu medzi farmakologickou aktivitou a štruktúrou látky. V tomto prípade sú potrebné údaje o výhodách látky alebo prvku.
Ďalej sa do vybraného základného skeletu látky pridávajú rôzne radikály, ktoré prispejú k rozpusteniu látky v lipidoch a vode. Je vhodné, aby syntetizovaná štruktúra bola rozpustná vo vode aj v tukoch, aby sa vstrebala do krvi, prešla z nej cez hematotkáňové bariéry do tkanív a buniek a následne sa dostala do kontaktu s bunkovými membránami alebo cez ne prenikla do bunkou a spojiť sa s molekulami jadra a cytosólu.
Účelná syntéza liečivých látok sa stáva úspešnou vtedy, keď sa podarí nájsť štruktúru, ktorá bude veľkosťou, tvarom, priestorovou polohou, elektrón-protónovými vlastnosťami a množstvom ďalších fyzikálno-chemických parametrov zodpovedať regulovanej živej štruktúre.
Účelná syntéza látok sleduje nielen praktický cieľ – získanie nových liečivých látok s potrebnými farmakologickými a biologickými vlastnosťami, ale je aj jednou z metód na pochopenie všeobecných a partikulárnych zákonitostí životných procesov. Na zostavenie teoretických zovšeobecnení je potrebné ďalej študovať všetky fyzikálno-chemické charakteristiky molekuly a objasniť rozhodujúce zmeny v jej štruktúre, ktoré spôsobujú prechod z jedného typu aktivity na druhý.
Kompilácia kombinovaných liekov je jedným z najúčinnejších spôsobov, ako nájsť nové lieky. Princípy, na základe ktorých sa rekonštituujú viaczložkové lieky, môžu byť rôzne a menia sa spolu s metodikou farmakológie. Boli vypracované základné princípy a pravidlá pre zostavovanie kombinovaných fondov.
Najčastejšie kombinované lieky zahŕňajú liečivé látky, ktoré majú vplyv na etiológiu ochorenia a hlavné väzby v patogenéze ochorenia. Kombinovaný liek zvyčajne obsahuje liečivé látky v malých alebo stredných dávkach, ak medzi nimi existujú javy vzájomného zosilnenia účinku (potenciácia alebo suma).
Kombinované prostriedky, zostavené s prihliadnutím na tieto racionálne princípy, sa vyznačujú tým, že pri absencii alebo minime negatívnych javov spôsobujú výrazný terapeutický účinok. Ich posledná vlastnosť je spôsobená zavedením malých dávok jednotlivých zložiek. Významnou výhodou malých dávok je, že nenarúšajú prirodzené ochranné alebo kompenzačné mechanizmy organizmu.
Kombinované prípravky sú tiež zostavené podľa princípu zahrnutia takých doplnkových zložiek, ktoré eliminujú negatívny účinok hlavnej látky.
Kombinované prípravky sa vyrábajú so zaradením rôznych korekčných látok, ktoré eliminujú nežiaduce vlastnosti hlavných liečivých látok (zápach, chuť, podráždenie) alebo regulujú rýchlosť uvoľňovania liečiva z liekovej formy alebo rýchlosť jeho vstrebávania do krvi.
Racionálna príprava kombinovaných liekov umožňuje cielene zvyšovať farmakoterapeutický účinok a eliminovať alebo znižovať možné negatívne stránky pôsobenia liekov na organizmus.
Pri kombinovaní liekov musia byť jednotlivé zložky navzájom kompatibilné z fyzikálno-chemického, farmakodynamického a farmakokinetického hľadiska.
3. O TVORBE NOVÝCH DROG
3. O TVORBE NOVÝCH DROG
Pokrok farmakológie je charakterizovaný neustálym hľadaním a vytváraním nových, aktívnejších a bezpečnejších liekov. Ich cesta od chemickej zlúčeniny k liečivu je znázornená v schéme 1.1.
V poslednej dobe sa základný výskum stáva čoraz dôležitejším pri získavaní nových liekov. Týkajú sa nielen chemických (teoretická chémia, fyzikálna chémia atď.), ale aj čisto biologických problémov. Pokroky v molekulárnej biológii, molekulárnej genetike a molekulárnej farmakológii začali výrazne ovplyvňovať aj taký aplikovaný aspekt farmakológie, akým je tvorba nových liekov. Objavenie mnohých endogénnych ligandov, sekundárnych prenášačov, presynaptických receptorov, neuromodulátorov, izolácia jednotlivých receptorov, vývoj metód na štúdium funkcie iónových kanálov a väzby látok na receptory, úspechy genetického inžinierstva atď. - to všetko zohralo rozhodujúcu úlohu pri určovaní najsľubnejších smerov pre návrh nových liekov.
Veľký význam farmakodynamického výskumu pre riešenie aplikovaných problémov modernej farmakológie je zrejmý. Objavenie mechanizmu účinku nesteroidných antiflogistík teda zásadne zmenilo spôsoby vyhľadávania a hodnotenia takýchto liekov. Nový smer vo farmakológii je spojený s izoláciou, rozsiahlym výskumom a zavedením prostaglandínov do lekárskej praxe. Objav prostacyklín-tromboxánového systému bol vážnym vedeckým základom pre cielené hľadanie a praktickú aplikáciu protidoštičkových látok. Uvoľňovanie enkefalínov a endorfínov podnietilo výskum syntézy a štúdia opioidných peptidov s rôznym spektrom receptorového účinku. Stanovenie úlohy protónovej pumpy pri sekrécii kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku viedlo k vytvoreniu dovtedy neznámych liečiv - inhibítorov protónovej pumpy. Objavenie endotelového relaxačného faktora (NO) umožnilo
Schéma 1.1.Postupnosť tvorby a zavádzania liekov.
Poznámka. Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie - Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie.
vysvetliť mechanizmus vazodilatačného účinku m-cholinomimetík. Tieto práce prispeli aj k objasneniu mechanizmu vazodilatačného účinku nitroglycerínu a nitroprusidu sodného, čo je dôležité pre ďalšie hľadanie nových fyziologicky aktívnych zlúčenín. Štúdium mechanizmov fibrinolýzy umožnilo vytvoriť cenné selektívne pôsobiace fibrinolytikum - tkanivový aktivátor profibrinolyzínu. Takýchto príkladov je veľa.
Tvorba liekov zvyčajne začína výskumom chemikov a farmakológov, ktorých tvorivá komunita je základom pre „dizajn“ nových liekov.
Hľadanie nových liekov sa rozvíja v nasledujúcich oblastiach.
ja Chemická syntéza liečiv A. Smerová syntéza:
1) reprodukcia živín;
2) tvorba antimetabolitov;
3) modifikácia molekúl zlúčenín so známou biologickou aktivitou;
4) štúdium štruktúry substrátu, s ktorým liečivo interaguje;
5) kombinácia štruktúrnych fragmentov dvoch zlúčenín s požadovanými vlastnosťami;
6) syntéza založená na štúdiu chemických premien látok v organizme (proliečivá; činidlá ovplyvňujúce mechanizmy biotransformácie látok).
B. Empirický spôsob:
1) náhodné nálezy;
2) skríning.
II. Získavanie prípravkov z liečivých surovín a izolácia jednotlivých látok:
1) živočíšneho pôvodu;
2) rastlinného pôvodu;
3) z minerálov.
III.Izolácia liečivých látok, ktoré sú produktmi vitálnej aktivity húb a mikroorganizmov; biotechnológia (bunkové a génové inžinierstvo)
Ako už bolo uvedené, v súčasnosti sa lieky získavajú hlavne chemickou syntézou. Jedným z dôležitých spôsobov cielenej syntézy je reprodukcia biogénnych látok, tvorené v živých organizmoch. Syntetizoval sa napríklad epinefrín, norepinefrín, kyselina y-aminomaslová, prostaglandíny, množstvo hormónov a ďalšie fyziologicky aktívne zlúčeniny.
Hľadajte antimetabolity (antagonisty prirodzených metabolitov) tiež viedla k novým liekom. Princípom tvorby antimetabolitov je syntetizovať štruktúrne analógy prirodzených metabolitov, ktoré majú opačný účinok ako metabolity. Napríklad antibakteriálne látky sulfónamidy majú podobnú štruktúru ako kyselina para-aminobenzoová (pozri nižšie), ktorá je nevyhnutná pre životne dôležitú aktivitu mikroorganizmov a sú jej antimetabolitmi. Zmenou štruktúry fragmentov molekuly acetylcholínu je možné získať aj jeho antagonisty. Nižšie
je daná štruktúra acetylcholínu a jeho antagonistu ganglioblokátor hygronium. V oboch prípadoch existuje jasná štruktúrna analógia v každom z párov zlúčenín.
Jedným z najbežnejších spôsobov objavovania nových liekov je chemická modifikácia zlúčenín so známou biologickou aktivitou. Hlavnou úlohou takéhoto výskumu je vytvoriť nové lieky (aktívnejšie, menej toxické), ktoré budú priaznivejšie v porovnaní s už známymi. Východiskové látky môžu byť prírodné látky rastlinného (obr. I.8) a živočíšneho pôvodu, ako aj syntetické látky. Takže na základe hydrokortizónu produkovaného kôrou nadobličiek bolo syntetizovaných mnoho oveľa aktívnejších glukokortikoidov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus voda-soľ v menšej miere ako ich prototyp. Sú známe stovky syntetizovaných sulfónamidov, barbiturátov a iných zlúčenín, z ktorých sa do lekárskej praxe dostali len jednotlivé látky, ktorých štruktúra poskytuje potrebné farmakoterapeutické vlastnosti. Podobné štúdie série zlúčenín sú tiež zamerané na riešenie jedného z hlavných problémov farmakológie - objasnenie vzťahu medzi chemickou štruktúrou látok, ich fyzikálno-chemickými vlastnosťami a biologickou aktivitou. Stanovenie takýchto zákonitostí umožňuje vykonávať syntézu prípravkov účelnejšie. V tomto prípade je dôležité zistiť, ktoré chemické skupiny a štruktúrne znaky určujú hlavné účinky pôsobenia skúmaných látok.
V posledných rokoch boli načrtnuté nové prístupy k tvorbe liekov. Základom nie je biologicky aktívna látka, ako sa to robilo skôr, ale substrát, s ktorým interaguje (receptor, enzým atď.). Takéto štúdie vyžadujú najpodrobnejšie údaje o trojrozmernej štruktúre tých makromolekúl, ktoré sú hlavným „cieľom“ lieku. V súčasnosti existuje banka takýchto údajov, ktorá zahŕňa značné množstvo enzýmov a nukleových kyselín. K pokroku v tomto smere prispelo viacero faktorov. V prvom rade sa zlepšila röntgenová difrakčná analýza a vyvinula sa aj spektroskopia založená na nukleárnej magnetickej rezonancii. Posledná uvedená metóda otvorila zásadne nové možnosti, pretože umožnila stanoviť trojrozmernú štruktúru látok v roztoku, t.j. v nekryštalickom stave. Ďalším dôležitým bodom bolo, že pomocou genetického inžinierstva bolo možné získať dostatočné množstvo substrátov pre podrobné chemické a fyzikálno-chemické štúdie.
Pomocou dostupných údajov o vlastnostiach mnohých makromolekúl je možné pomocou počítačov modelovať ich štruktúru. To dáva jasnú predstavu o geometrii nielen celej molekuly, ale aj jej aktívnych centier interagujúcich s ligandami. Študujú sa vlastnosti povrchovej topografie
Ryža. I.8.(I-IV) Získavanie liečiv z rastlinných materiálov a vytváranie ich syntetických náhrad (napríklad liečivá podobné kurare).
jaSpočiatku z množstva rastlín v Južnej Amerike Indiáni izolovali šípový jed – kurare, ktorý spôsobuje ochrnutie kostrového svalstva.
a, b - rastliny, z ktorých sa získava kurare;v - sušené tekvicové hrnce s kurare a indické lovecké nástroje;G - lov s kurare. Do dlhých rúrok (vzduchových zbraní) umiestňovali Indiáni malé svetelné šípy s hrotmi natretými kurare; s energickým výdychom lovec poslal šíp do cieľa; z miesta dopadu šípu sa kurare vstrebalo, nastúpila svalová paralýza a zviera sa stalo korisťou lovcov.
II.V roku 1935 bola stanovená chemická štruktúra jedného z hlavných alkaloidov kurare, tubokurarínu.
III.V medicíne sa purifikovaný kurare s obsahom zmesi alkaloidov (prípravky kurarín, intocostrín) začal používať od roku 1942. Potom sa začal používať roztok alkaloidu tubokurarínchloridu (liek známy aj ako „tubarín“). Tubokurarínchlorid sa používa na uvoľnenie kostrových svalov počas operácie.
IV.Následne sa získalo mnoho syntetických činidiel podobných kurare. Pri ich vytváraní vychádzali zo štruktúry tubokurarínchloridu, ktorý má 2 katiónové centrá (N + - N +), umiestnené v určitej vzdialenosti od seba.
substrát, charakter jeho štruktúrnych prvkov a možné typy interatómovej interakcie s endogénnymi látkami alebo xenobiotikami. Na druhej strane, počítačové modelovanie molekúl, použitie grafických systémov a vhodných štatistických metód umožňuje získať celkom úplný obraz o trojrozmernej štruktúre farmakologických látok a distribúcii ich elektronických polí. Takéto súhrnné informácie o fyziologicky aktívnych látkach a substráte by mali uľahčiť efektívny návrh potenciálnych ligandov s vysokou komplementaritou a afinitou. Doteraz sa o takýchto príležitostiach mohlo iba snívať, teraz sa to stáva realitou.
Genetické inžinierstvo otvára ďalšie možnosti na štúdium významu jednotlivých zložiek receptora pre ich špecifickú väzbu na agonisty alebo antagonisty. Tieto metódy umožňujú vytvárať komplexy s jednotlivými receptorovými podjednotkami, substrátmi bez predpokladaných väzbových miest pre ligandy, proteínovými štruktúrami s narušeným zložením alebo sekvenciou aminokyselín atď.
Niet pochýb o tom, že sme na pokraji zásadných zmien v taktike vytvárania nových drog.
Priťahuje pozornosť na možnosť vytvárania nových liekov na základe štúdia ich chemických premien v organizme. Tieto štúdie sa vyvíjajú dvoma smermi. Prvý smer je spojený s tvorbou takzvaných proliečiv. Sú to buď komplexy nosič-aktívna látka, alebo sú to bioprekurzory.
Pri vytváraní komplexov "látka-nosič-účinná látka" sa najčastejšie myslí riadený transport. "Nosná látka" je zvyčajne spojená s účinnou látkou prostredníctvom kovalentných väzieb. Účinná látka sa uvoľňuje pod vplyvom príslušných enzýmov v mieste pôsobenia látky. Je žiaduce, aby bol nosič rozpoznávaný cieľovou bunkou. V tomto prípade je možné dosiahnuť výraznú selektivitu pôsobenia.
Funkciu nosičov môžu vykonávať proteíny, peptidy a iné zlúčeniny. Takže napríklad môžete získať monoklonálne protilátky proti špecifickým antigénom epitelu mliečnych žliaz. Takéto nosičové protilátky v kombinácii s antiblastómovými činidlami by mohli byť samozrejme testované pri liečbe diseminovanej rakoviny prsníka. Z peptidových hormónov je zaujímavý ako nosič β-melanotropín, ktorý rozpoznávajú bunky malígneho melanómu. Glykoproteíny môžu celkom selektívne interagovať s hepatocytmi a niektorými bunkami hepatómu.
Selektívna expanzia obličkových ciev sa pozoruje pri použití γ-glutamyl-DOPA, ktorý prechádza metabolickými transformáciami v obličkách, čo vedie k uvoľňovaniu dopamínu.
Niekedy sa na transport liečiv cez biologické membrány používajú „nosné látky“. Je teda známe, že ampicilín sa z čreva zle vstrebáva (asi 40 %). Jeho esterifikovaný lipofilný prekurzor, bakampicilín, sa vstrebáva z tráviaceho traktu z 98 – 99 %. Bacampicilín samotný je neaktívny; antimikrobiálna aktivita sa prejaví až pri štiepení ampicilínu esterázami v krvnom sére.
Lipofilné zlúčeniny sa bežne používajú na uľahčenie prechodu cez biologické bariéry. Okrem už uvedeného príkladu možno spomenúť cetylester kyseliny γ-aminomaslovej (GABA), ktorý na rozdiel od GABA ľahko preniká do mozgového tkaniva. Farmakologicky inertný dipivalínový éter adrenalínu dobre prechádza rohovkou oka. V tkanivách oka prechádza enzymatickou hydrolýzou, ktorá vedie k lokálnej tvorbe adrenalínu. V tomto smere sa pri liečbe glaukómu osvedčil dipivalínový ester adrenalínu, nazývaný dipivefrín.
Ďalší rad proliečiv sa nazýva bioprekurzory (alebo metabolické prekurzory). Na rozdiel od komplexu „látka-nosič-účinná látka“, ktorý je založený na dočasnom spojení oboch zložiek, je bioprekurzorom nová chemická látka. V tele z neho vzniká ďalšia zlúčenina – metabolit, ktorý je účinnou látkou. Príklady tvorby aktívnych metabolitov v organizme sú dobre známe (prontozyl-sulfanilamid, imipramín-desmetylimipramín, L-DOPA-dopamín atď.). Syntetizované podľa rovnakého princípu pro-2-RAM, ktoré na rozdiel od 2-RAM dobre preniká do centrálneho nervového systému, kde sa uvoľňuje aktívny reaktivátor acetylcholínesterázy 2-PAM.
Okrem zvýšenia selektivity účinku, zvýšenia lipofilnosti a tým aj biologickej dostupnosti sa môžu použiť proliečivá
vytvárať vo vode rozpustné liečivá (na parenterálne podanie), ako aj eliminovať nežiaduce organoleptické a fyzikálno-chemické vlastnosti.
Druhý smer, založený na štúdiu biotransformácie látok, zahŕňa štúdium mechanizmov ich chemických premien. Znalosť enzymatických procesov, ktoré zabezpečujú metabolizmus látok, umožňuje vytvárať lieky, ktoré menia aktivitu enzýmov. Napríklad boli syntetizované inhibítory acetylcholínesterázy (prozerín a iné anticholínesterázové činidlá), ktoré zosilňujú a predlžujú pôsobenie prirodzeného mediátora acetylcholínu. Boli tiež získané inhibítory enzýmu MAO, ktorý sa podieľa na inaktivácii norepinefrínu, dopamínu a serotonínu (medzi ne patrí antidepresívum nialamid atď.). Známe látky, ktoré indukujú (zosilňujú) syntézu enzýmov zapojených do detoxikácie chemických zlúčenín (napríklad fenobarbital).
Okrem riadenej syntézy si empirický spôsob získavania liečiv stále zachováva určitú hodnotu. Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov. Zníženie hladiny cukru v krvi zistené pri použití sulfónamidov teda viedlo k syntéze ich derivátov s výraznými hypoglykemickými vlastnosťami. Teraz sú široko používané pri liečbe diabetes mellitus (butamid a podobné lieky). Účinok teturamu (antabusu), používaného pri liečbe alkoholizmu, bol tiež objavený náhodou v súvislosti s jeho využitím v priemyselnej výrobe pri výrobe kaučuku.
Jednou z odrôd empirického výskumu je premietanie 1. V tomto prípade sa akékoľvek chemické zlúčeniny, ktoré môžu byť určené na iné ako lekárske účely, testujú na biologickú aktivitu pomocou rôznych metód. Skríning je časovo veľmi náročný a neefektívny spôsob empirického hľadania drog. Niekedy je to však nevyhnutné, najmä ak sa skúma nová trieda chemických zlúčenín, ktorých vlastnosti na základe ich štruktúry je ťažké predpovedať.
V arzenáli liekov majú okrem syntetických drog významné miesto aj prípravky a jednotlivé látky z liečivých surovín(rastlinného, živočíšneho a minerálneho pôvodu; tabuľka I.2). Týmto spôsobom sa získali mnohé široko používané lieky nielen vo forme viac či menej čistených prípravkov (galenické, novogalenické, orgánové prípravky), ale aj vo forme jednotlivých chemických zlúčenín (alkaloidy 2, glykozidy 3). Takže alkaloidy morfín, kodeín, papaverín sú izolované z ópia, rezerpín z rauwolfia serpentine, srdcové glykozidy digitoxín, digoxín z digitalisu a hormóny z mnohých endokrinných žliaz.
1 Z angličtiny. na obrazovku- preosiať.
2 Alkaloidy sú dusíkaté organické zlúčeniny nachádzajúce sa hlavne v rastlinách. Voľné alkaloidy sú zásady [odtiaľ názov alkaloidy: al-qili(arabský) - alkálie, eidos(grécky) - pohľad]. V rastlinách sa zvyčajne nachádzajú vo forme solí. Mnohé alkaloidy majú vysokú biologickú aktivitu (morfín, atropín, pilokarpín, nikotín atď.).
3 Glykozidy sú skupinou organických zlúčenín rastlinného pôvodu, ktoré sa pri vystavení enzýmom alebo kyselinám rozkladajú na cukor alebo glykón (z gréčtiny. glykys- sladká) a necukrová časť alebo aglykón. Ako liečivá sa používa množstvo glykozidov (strofantín, digoxín atď.).
Tabuľka I.2.Prípravky prírodného pôvodu
Niektoré liečivé látky sú odpadové produkty húb a mikroorganizmov.
Úspešný rozvoj tejto cesty viedol k vytvoreniu moderného biotechnológia, položil základ pre vytvorenie novej generácie liekov. Farmaceutický priemysel už teraz prechádza veľkými zmenami a v blízkej budúcnosti sa očakávajú radikálne zmeny. Je to spôsobené rýchlym rozvojom biotechnológie. Biotechnológia je v zásade známa už dlho. Už v 40. rokoch dvadsiateho storočia. penicilín sa začal získavať fermentáciou z kultúry určitých druhov plesní penicillium. Táto technológia sa využíva aj pri biosyntéze iných antibiotík. V polovici 70. rokov však došlo k prudkému skoku vo vývoji biotechnológie. Môžu za to dva veľké objavy: vývoj technológie hybridómov (bunkové inžinierstvo) a metódy rekombinantnej DNA (genetické inžinierstvo), ktoré určili pokrok modernej biotechnológie.
Biotechnológia je multidisciplinárny odbor, v ktorom zohráva dôležitú úlohu molekulárna biológia, vrátane molekulárnej genetiky, imunológie, rôznych oblastí chémie a množstva technických disciplín. Hlavnou náplňou biotechnológie je využitie biologických systémov a procesov v priemysle. Na získanie potrebných zlúčenín sa zvyčajne používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, rastlinné a živočíšne tkanivá.
Na základe biotechnológie boli vytvorené desiatky nových liekov. Tak sa získal ľudský inzulín; rastový hormón; interferóny; interleukín-2; rastové faktory, ktoré regulujú krvotvorbu – erytropoetín, filgrastim, molgramostim; antikoagulačný lepirudín (rekombinantný variant hirudínu); fibrinolytická urokináza; tkanivový aktivátor profibrinolyzín alteplázy; antileukemický liek L-asparagináza a mnohé ďalšie.
Veľkému záujmu sa tešia aj monoklonálne protilátky použiteľné pri liečbe nádorov (napr. liek z tejto skupiny trastuzumab je účinný pri rakovine prsníka a rituximab pri lymfogranulomatóze). Do skupiny monoklonálnych protilátok patrí aj protidoštičková látka abciximab. Okrem toho sa monoklonálne protilátky používajú ako antidotá, najmä pri intoxikácii digoxínom a inými srdcovými glykozidmi. Jeden takýto protijed sa predáva pod názvom Digoxínový imunitný prípravok (Digibind).
Je celkom zrejmé, že úloha a perspektívy biotechnológie vo vzťahu k vytváraniu liekov novej generácie sú veľmi veľké.
Pri farmakologickom štúdiu potenciálnych liečiv sa podrobne študuje farmakodynamika látok: ich špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku. Dôležitým aspektom štúdie je farmakokinetika látok: absorpcia, distribúcia a transformácia v tele, ako aj cesty vylučovania. Osobitná pozornosť sa venuje vedľajším účinkom, toxicite pri jednorazovom a dlhodobom užívaní, teratogenite, karcinogenite, mutagenite. Je potrebné porovnávať nové látky so známymi liekmi rovnakých skupín. Pri farmakologickom hodnotení zlúčenín sa používajú rôzne fyziologické, biochemické, biofyzikálne, morfologické a iné výskumné metódy.
Veľký význam má štúdium účinnosti látok pri vhodných patologických stavoch (experimentálna farmakoterapia). Terapeutický účinok antimikrobiálnych látok sa teda testuje na zvieratách infikovaných patogénmi určitých infekcií, antiblastómovými liekmi - na zvieratách s experimentálnymi a spontánnymi nádormi. Okrem toho je žiaduce mať informácie o vlastnostiach pôsobenia látok na pozadí tých patologických stavov, v ktorých sa môžu použiť (napríklad pri ateroskleróze, infarkte myokardu, zápale). Tento smer, ako už bolo uvedené, sa nazýval "patologická farmakológia". Bohužiaľ, existujúce experimentálne modely zriedka úplne zodpovedajú tomu, čo sa pozoruje na klinike. Do istej miery však napodobňujú podmienky, v ktorých sa lieky predpisujú, a tým približujú experimentálnu farmakológiu praktickej medicíne.
Výsledky štúdie látok sľubných ako liečivá sa predkladajú Farmakologickému výboru Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorý zahŕňa odborníkov z rôznych špecializácií (najmä farmakológov a klinických lekárov). Ak Farmakologický výbor považuje uskutočnené experimentálne štúdie za vyčerpávajúce, navrhovaná zlúčenina sa presunie na kliniky s potrebnými skúsenosťami so štúdiom liečivých látok. Ide o veľmi dôležitý krok, pretože pri hodnotení nových liekov majú posledné slovo lekári. Veľkú úlohu v týchto štúdiách zohrávajú klinickí farmakológovia, ktorých hlavnou úlohou je klinická štúdia farmakokinetiky a farmakodynamiky liečiv, vrátane nových liečiv, a na tomto základe vývoj najefektívnejších a neškodných metód ich aplikácie.
O klinická štúdia nové lieky by mali byť založené na niekoľkých princípoch (tabuľka I.3). V prvom rade je potrebné ich vyšetriť na významnej skupine pacientov. V mnohých krajinách tomu často predchádza test na zdravých ľuďoch (dobrovoľníkoch). Je veľmi dôležité, aby sa každá nová látka porovnávala s dobre známymi liekmi rovnakej skupiny (napr.
Tabuľka I.3.Princípy klinického skúšania nových liekov (ich farmakoterapeutická účinnosť, vedľajšie a toxické účinky)
opioidné analgetiká - s morfínom, srdcové glykozidy - so strofantínom a digitalisovými glykozidmi). Nový liek sa musí nevyhnutne líšiť od existujúcich k lepšiemu.
Pri klinickom testovaní látok je potrebné použiť objektívne metódy na kvantifikáciu pozorovaných účinkov. Komplexná štúdia využívajúca veľký súbor adekvátnych metód je ďalšou z požiadaviek na klinické skúšanie farmakologických látok.
V prípadoch, keď prvok sugescie (sugescie) môže zohrávať významnú úlohu v účinnosti látok, používa sa placebo 1 - liekové formy, ktoré vzhľadom, vôňou, chuťou a inými vlastnosťami napodobňujú užívaný liek, ale neobsahujú liečivá látka (pozostávajú len z indiferentných formotvorných látok). Pri „slepej kontrole“ v sekvencii, ktorú pacient nepozná, sa strieda liečivá látka a placebo. Len ošetrujúci lekár vie, kedy pacient užíva placebo. Pri „dvojitej slepej kontrole“ je o tom informovaná tretia osoba (prednosta oddelenia alebo iný lekár). Tento princíp skúmania látok umožňuje zhodnotiť ich pôsobenie najmä objektívne, keďže pri mnohých patologických stavoch (napríklad pri určitých bolestiach) môže u významnej časti pacientov pôsobiť placebo pozitívne.
Spoľahlivosť údajov získaných rôznymi metódami sa musí štatisticky potvrdiť.
Dôležitým prvkom klinického skúšania nových liekov je dodržiavanie etických princípov. Na zaradenie do konkrétneho študijného programu pre nový liek je napríklad potrebný súhlas pacientov. Nemôžete testovať na deťoch, tehotných ženách, pacientoch s duševnými chorobami. Použitie placeba je vylúčené, ak je ochorenie život ohrozujúce. Nie je však vždy ľahké tieto problémy vyriešiť, pretože niekedy je potrebné v záujme pacientov podstúpiť určité riziko. Na riešenie týchto problémov existujú špeciálne etické komisie, ktoré
1 Z lat. placeo- páči sa mi to.
zvážiť relevantné aspekty pri vykonávaní skúšok nových liekov.
Vo väčšine krajín prechádzajú klinické skúšky nových liekov zvyčajne 4 fázami.
1. fáza.Vykonáva sa na malej skupine zdravých dobrovoľníkov. Stanovia sa optimálne dávky, ktoré spôsobujú požadovaný účinok. Odporúčajú sa aj farmakokinetické štúdie týkajúce sa absorpcie látok, ich polčasu rozpadu a metabolizmu. Odporúča sa, aby takéto štúdie vykonali klinickí farmakológovia.
2. fáza.Vykonáva sa na malom počte pacientov (zvyčajne do 100-200) s ochorením, na ktoré sa liek ponúka. Podrobne sa študuje farmakodynamika (vrátane placeba) a farmakokinetika látok a zaznamenávajú sa vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytnú. Táto testovacia fáza sa odporúča vykonávať v špecializovaných klinických centrách.
3. fáza.Klinická (randomizovaná 1 kontrolovaná) štúdia na veľkom kontingente pacientov (až niekoľko tisíc). Podrobne sa skúma účinnosť (vrátane „dvojito zaslepenej kontroly“) a bezpečnosť látok. Osobitná pozornosť sa venuje vedľajším účinkom vrátane alergických reakcií a toxicite liekov. Uskutočňuje sa porovnanie s inými liekmi tejto skupiny. Ak sú výsledky štúdie pozitívne, materiály sa predkladajú oficiálnej organizácii, ktorá dáva povolenie na registráciu a uvoľnenie lieku na praktické použitie. V našej krajine je to Farmakologický výbor Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorého rozhodnutia schvaľuje minister zdravotníctva.
Chemický a farmaceutický priemysel vyrába obrovské množstvo terapeutických a profylaktických liekov. U nás je registrovaných a zapísaných do Štátneho registra viac ako 3000 liekov. Farmakológovia a chemici však stoja pred úlohou neustále hľadať a vytvárať nové, účinnejšie terapeutické a profylaktické prostriedky.
Osobitné úspechy pri vytváraní nových liekov dosiahli farmakológia a farmaceutický priemysel v druhej polovici minulého storočia. 60-90% moderných liekov nebolo známych pred 30-40 rokmi. Vývoj a výroba nových liekov je dlhý proces dôkladného, viacstupňového farmakologického výskumu a všestrannej organizačnej činnosti farmakológov, chemikov a farmaceutov.
Výrobu liekov možno rozdeliť do niekoľkých etáp:
1) vypracovanie plánu vyhľadávania jednotlivej látky alebo celkovej drogy, ktorú možno získať z rôznych zdrojov;
2) získanie látok, ktoré sú určené;
3) primárna štúdia nového lieku na laboratórnych zvieratách. Zároveň sa študuje farmakodynamika látok (špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku) a farmakokinetika liečiva (absorpcia, distribúcia, transformácia v organizme a vylučovanie). Určte tiež vedľajší účinok, toxicitu, karcinogenitu, teratogenitu a imunogenicitu, účinnosť látok pri patologických stavoch;
4) podrobnejšie štúdium vybraných látok a ich porovnanie so známymi liekmi;
5) odovzdanie sľubných liekov farmakologickej komisii pozostávajúcej z odborníkov z rôznych špecializácií;
6) klinické skúšanie nových liekov. Od lekárov sa v súčasnosti vyžaduje kreatívny, prísne vedecký prístup pri určovaní dávkovania, schémy použitia, stanovovaní indikácií, kontraindikácií a vedľajších účinkov;
7) sekundárna prezentácia výsledkov klinických skúšok farmakologickej komisii. Pri kladnom rozhodnutí dostane liečivá látka „záznam o narodení“, pridelí sa jej farmaceutický názov a vydá sa odporúčanie na priemyselnú výrobu;
8) vývoj technológie na priemyselnú výrobu liečiv.
Medzi zdroje liekov patria:
· - minerály;
- suroviny rastlinného a živočíšneho pôvodu;
- syntetické zlúčeniny;
- produkty životnej činnosti mikroorganizmov a húb.
V súčasnosti sa vyhľadávanie drog vykonáva v týchto oblastiach:
- chemická syntéza liečiv;
- získavanie prípravkov z liečivých surovín;
· - biosyntéza liečivých látok - odpadové produkty mikroorganizmov a húb;
- Genetické inžinierstvo liekov.
Chemická syntéza liečiv je rozdelená do dvoch oblastí:
riadená syntéza;
empirická cesta.
Riadená syntéza sa môže uskutočniť reprodukciou biogénnych látok syntetizovaných živými organizmami. Týmto spôsobom sa získal adrenalín, norepinefrín, oxytocín atď.. Hľadanie antimetabolitov - antagonistov prirodzených metabolitov - patrí k riadenej syntéze. Napríklad antimetabolity kyseliny para-aminobenzoovej, ktorá je potrebná pre rast a vývoj mikroorganizmov, sú sulfanilamidové prípravky. Tvorba nových liečivých látok môže byť uskutočnená chemickou modifikáciou molekúl zlúčenín so známou biologickou aktivitou. Týmto spôsobom bolo syntetizovaných mnoho účinnejších sulfanilamidových prípravkov. Zaujímavý je najmä spôsob vytvárania nových liečiv, založený na štúdiu chemických premien liečiv v organizme a ich metabolických produktov, ako aj mechanizmov chemických premien látok. Napríklad pri biotransformácii imizínu vzniká v tele dimetylimipramín, ktorý má vyššiu aktivitu. Získanie nových liečiv je možné aj kombináciou štruktúr dvoch alebo viacerých známych zlúčenín s požadovanými vlastnosťami.
Osobitný význam pri vytváraní nových liekov má empirická cesta. V dôsledku náhodných nálezov bolo objavených množstvo drog. Asi pred 40 rokmi začali kozmetické firmy vyrábať krémy na holenie s prídavkom látok, ktoré dráždili svalové vlákna, ktoré dvíhajú chĺpky (zježená brada sa ľahšie oholí). Náhodou jeden zvedavý kaderník upozornil na skutočnosť, že jeho klientom, ktorí trpeli hypertenziou, po aplikácii nového krému klesá krvný tlak. Klonidín, ktorý bol súčasťou krému, sa dnes bežne používa na zníženie krvného tlaku. Náhodne objavil laxatívum fenolftaleín a antidiabetikum budamid.
V podstate sa uskutočňuje empirický spôsob objavovania nových liekov skríningom(z angličtiny na obrazovku - na preosievanie). Táto cesta je založená na testovaní mnohých chemických zlúčenín s cieľom identifikovať nový účinný liek. Ide o neefektívny a časovo náročný spôsob hľadania liečivých látok. V priemere pripadá jeden originálny liek na 5-10 tisíc skúmaných zlúčenín. Náklady na jeden takto získaný liek sú asi 7 miliónov dolárov.
Biotechnológia- jeden z budúcich smerov získavania liečiv zo surovín rastlinného a živočíšneho pôvodu a mikroorganizmov.
Sľubným smerom farmakológie pri vytváraní nových liekov je s využitím výdobytkov genetického inžinierstva. Manipulácie s génmi teda umožnili vytvoriť baktérie, ktoré produkujú inzulín, ľudský rastový hormón a interferón. Tieto lieky sú stokrát lacnejšie ako ich prirodzené náprotivky a často sa dajú získať v čistejšej forme. A ak vezmeme do úvahy, že množstvo účinných látok bielkovinového pôvodu sa v ľudskom a zvieracom tele nachádza v mizivých množstvách a dokonca aj na ich štúdium je potrebné spracovať kilogramy biomateriálu, potom sú vyhliadky tohto smeru vo farmakológii jasné. Na základe metód genetického inžinierstva boli získané proteíny, ktoré regulujú imunitnú odpoveď; proteíny, ktoré sú základom zubnej skloviny; proteíny s výrazným protizápalovým účinkom; proteíny, ktoré stimulujú rast a vývoj krvných ciev.
V mnohých krajinách sa už začal používať geneticky upravený aktivátor plazminogénu, ktorý umožňuje rýchlo a efektívne rozpúšťať krvné zrazeniny v cievach. Geneticky upravený faktor nekrózy nádorov sa stále viac používa ako účinný protirakovinový prostriedok.
Technické normy na výrobu lieku a jeho formy, metódy kontroly ich kvality schvaľuje Ruský liekopisný výbor. Len s jeho súhlasom je liek uvoľnený na široké medicínske alebo veterinárne použitie.
Vývoj nových liekov sa uskutočňuje spoločným úsilím mnohých vedných odborov, pričom hlavnú úlohu zohrávajú odborníci z oblasti chémie, farmakológie a farmácie. Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené štátnymi inštitúciami – liekopisným výborom, farmakologickým výborom, úradom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie pre zavedenie tzv. nové lieky.
Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi – GLP (Good Laboratory Practice – Quality Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice – Quality
výrobná prax) a GCP (Good Clinical Practice – Good Clinical Practice).
Znakom súladu nového vyvíjaného lieku s týmito normami je oficiálne schválenie procesu ich ďalšieho výskumu – IND (Investigation New Drug).
Získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha tromi hlavnými smermi.
Chemická syntéza liečivých látok Empirická cesta: skríning, náhodné nálezy; Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl; Účelová syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení vzťahu „chemická štruktúra – farmakologické pôsobenie“.
Empirická cesta (z gréckeho empeiria - skúsenosť) tvorby liečivých látok je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia odoberú množstvo chemických zlúčenín a stanovia pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej na úrovni orgánov a na celom zvierati), prítomnosť alebo nedostatok určitej farmakologickej aktivity. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch; antispazmodická aktivita - na izolované orgány hladkého svalstva (ex vivo); hypoglykemická aktivita – schopnosťou znižovať hladinu cukru v krvi testovaných zvierat (in vivo). Potom sa spomedzi študovaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z anglického screen - preosiať, triediť). Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov. Tak sa odhalil antimikrobiálny účinok azofarbiva so sulfanilamidovým bočným reťazcom (červený streptocid), v dôsledku čoho sa objavila celá skupina chemoterapeutických látok - sulfanilamid.
Ďalším spôsobom, ako vytvoriť liečivé látky, je získať zlúčeniny s určitým typom farmakologickej aktivity. Nazýva sa to riadená syntéza liečivých látok. Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Takto sa syntetizoval epinefrín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a N-vitamínov.
Chemická modifikácia známych molekúl umožňuje vytvárať liečivé látky s výraznejším farmakologickým účinkom a menšími vedľajšími účinkami. Zmena chemickej štruktúry inhibítorov karboanhydrázy teda viedla k vytvoreniu tiazidových diuretík, ktoré majú silnejší diuretický účinok.
Zavedenie ďalších radikálov a fluóru do molekuly kyseliny nalidixovej umožnilo získať novú skupinu antimikrobiálnych látok - fluorochinolóny s rozšíreným spektrom antimikrobiálnej aktivity.
Cielená syntéza liečivých látok znamená vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s predpokladanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky s určitým smerom pôsobenia. Príkladom je vývoj blokátorov H2-histamínových receptorov. Bolo známe, že histamín je silným stimulátorom sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a že antihistaminiká (používané pri alergických reakciách) tento účinok nezvrátia. Na tomto základe sa dospelo k záveru, že existujú podtypy histami – nové receptory, ktoré vykonávajú rôzne funkcie a tieto podtypy receptorov sú blokované látkami rôznych chemických štruktúr. Predpokladalo sa, že modifikácia molekuly histamínu by mohla viesť k vytvoreniu selektívnych antagonistov žalúdočných histamínových receptorov. V dôsledku racionálneho návrhu molekuly histamínu sa v polovici 70. rokov 20. storočia objavilo protivredové činidlo cimetidín - prvý blokátor H2-histamínových receptorov.
Izolácia liečivých látok z tkanív a orgánov zvierat, rastlín a minerálov
Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, orgánové prípravky a minerálne látky.
Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, pomocou biotechnologických metód (bunkové a genetické inžinierstvo)
Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, sa uskutočňuje biotechnológiou.
Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, tkanivové kultúry rastlín a živočíchov.
Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva. Boli vyvinuté biotechnologické metódy na získanie somatostatínu, hormónu stimulujúceho folikuly, tyroxínu a steroidných hormónov.
Po prijatí novej účinnej látky a určení jej hlavných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.
Každý liek musí pred použitím v praktickej medicíne prejsť určitým postupom štúdia a registrácie, ktorý by zaručoval na jednej strane účinnosť lieku pri liečbe tejto patológie a na druhej strane jeho bezpečnosť.
Štúdia lieku je rozdelená do dvoch etáp: predklinická a klinická.
V predklinickom štádiu sa vytvorí liečivá látka a liečivo sa testuje na zvieratách s cieľom stanoviť farmakologický profil liečiva, určiť akútnu a chronickú toxicitu, teratogenitu (nededičné defekty u potomstva), mutagénne (dedičné defekty u potomstva). ) a karcinogénne účinky (transformácia nádorových buniek) . Klinické skúšky sa vykonávajú na dobrovoľníkoch a sú rozdelené do troch fáz. Prvá fáza sa vykonáva na malom počte zdravých ľudí a slúži na určenie bezpečnosti lieku. Druhá fáza sa vykonáva na obmedzenom počte pacientov (100-300 ľudí). Stanovte znášanlivosť terapeutických dávok chorou osobou a očakávané nežiaduce účinky. Tretia fáza sa vykonáva na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000 – 5 000 ľudí). Stanoví sa stupeň závažnosti terapeutického účinku, objasnia sa nežiaduce účinky. V štúdii sa súbežne so skupinou užívajúcou skúmaný liek prijíma skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré napodobňuje skúmané liečivo (kontrola s placebom). Je to potrebné na odstránenie prvku samohypnózy pri liečbe tohto lieku. O tom, či pacient užíva kontrolný liek alebo nový liek, zároveň nemusí vedieť len samotný pacient, ale ani lekár a dokonca ani vedúci štúdie. Súbežne so spustením predaja nového lieku farmaceutický koncern organizuje štvrtú fázu klinických skúšok (postmarketingové štúdie). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia závažné nedostatky, môže byť liek stiahnutý zo strany koncernu. Vo všeobecnosti proces vývoja nového lieku trvá od 5 do 15 rokov.
Pri realizácii klinických skúšok sa zvýšila intenzita komunikácie a spolupráce odborníkov v oblasti základnej a klinickej farmakológie, toxikológie, klinickej medicíny, genetiky, molekulárnej biológie, chémie a biotechnológie.
Farmakokinetické a farmakodynamické parametre sa začali stanovovať tak v štádiu predklinických farmakologických a toxikologických štúdií, ako aj v štádiu klinických štúdií. Výber dávok sa začal zakladať na hodnotení koncentrácií liečiv a ich metabolitov v organizme. Arzenál toxikológie zahŕňa výskum in vitro a experimenty na transgénnych zvieratách, ktoré umožnili priblížiť modely chorôb k ľudským chorobám v reálnom živote.
Domáci vedci výrazne prispeli k rozvoju farmakológie. Ivan Petrovič Pavlov (1849 - 1936) viedol experimentálne laboratórium na klinike S.P.Botkina (1879 - 1890), viedol oddelenie farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie v Petrohrade (1890 -1895). Predtým bol v roku 1890 zvolený za vedúceho katedry farmakológie na cisárskej Tomskej univerzite. Činnosť I.P. Pavlova ako farmakológa sa vyznačovala širokým vedeckým záberom, brilantnými experimentmi a hlbokou fyziologickou analýzou.
farmakologické údaje. Fyziologické metódy vytvorené I. P. Pavlovom umožnili skúmať terapeutický účinok srdcových glykozidov (konvalinka, adonis, čemerica) na srdce a krvný obeh, stanoviť mechanizmus antipyretického antipyretického účinku, študovať účinok alkaloidov (pilokarpín, nikotín, atropín, morfín), kyseliny, zásady a horčiny na trávenie.
Dômyselným zavŕšením vedeckej práce IP Pavlova bola práca o fyziológii a farmakológii vyššej nervovej činnosti. Pomocou metódy podmienených reflexov bol prvýkrát objavený mechanizmus účinku etylalkoholu, bromidov a kofeínu na centrálny nervový systém. V roku 1904 výskum I.P. Pavlovovi udelili Nobelovu cenu.
Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865 - 1924) - všeobecne uznávaný zakladateľ modernej etapy rozvoja domácej farmakológie, tvorca veľkej vedeckej školy, vedúci katedry na Vojenskej lekárskej akadémii (1899 - 1924). Otvoril nový experimentálny patologický smer vo farmakológii, zaviedol metódu izolovaných orgánov do experimentálnej praxe, navrhol a spolu s chirurgom S.P.Fedorovom vykonal na klinike vnútrožilovú anestéziu hedonalom. N. P. Kravkov je zakladateľom domácej priemyselnej toxikológie, evolučnej a porovnávacej farmakológie, ako prvý študoval vplyv liekov na endokrinný systém. Dvojzväzková príručka N. P. Kravkova „Základy farmakológie“ vyšla 14-krát. Na pamiatku vynikajúceho vedca bola zriadená cena a medaila za práce, ktoré významne prispeli k rozvoju farmakológie.
Študenti N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892 - 1981) a Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903 - 1986) uskutočnili základný výskum synaptotropných liekov a liekov, ktoré regulujú funkcie centrálneho nervového systému.
Progresívne trendy vo farmakológii vytvorili M. P. Nikolaev (ktorý študoval účinok liekov pri ochoreniach kardiovaskulárneho systému), V. I. Skvortsov (ktorý študoval farmakológiu synaptotropných a hypnotických liekov) a N. V. rastliny a polosyntetický ľavotočivý gáfor), A. I. Cherkes (autor zásadných prác z toxikológie a biochemickej farmakológie srdcových glykozidov), N. V. Lazarev (vypracoval modely chorôb na hodnotenie účinku liekov, významný odborník v oblasti priemyselnej toxikológie), A. V. Valdman (tvorca účinných psychotropných lieky), M. D. Mashkovsky (tvorca originálnych antidepresív, autor populárneho sprievodcu farmakoterapiou pre lekárov), E. M. Dumenova (vytvoril účinné lieky na liečbu epilepsie), A. S. Saratikov (navrhnutý pre kliniku, gáfrové prípravky, psychostimulanty-adaptogény, hepatotropné lieky, induktory inter ferón).