?■ .: ...

1. Vývoj aterosklerózy a jej komplikácií (ICHS, akútny infarkt myokardu, mozgová príhoda, prestavba srdca a ciev, zlyhanie srdca a napokon smrť) je sekvenčný reťazec udalostí, ktorý spája koncept kardiovaskulárneho kontinua. (CVC). Východiskovým bodom pre SSC je množstvo chorôb a faktorov, ako je arteriálna hypertenzia, narušený metabolizmus lipidov a sacharidov, fajčenie atď.

2. Vplyv rizikových faktorov na rozvoj CSC sa môže uskutočňovať za účasti rôznych mechanizmov. Jednou z najdôležitejších z nich je endoteliálna dysfunkcia (ED). ED je definovaná ako strata bariérových vlastností endotelom, schopnosť regulovať tonus a hrúbku cievy, kontrolovať procesy koagulácie a fibrinolýzy a má imunitný a protizápalový účinok. Hlboké mechanizmy ED sú spojené so znížením syntézy a zvýšením rozpadu NO, univerzálneho biologického mediátora, ktorý blokuje vazokonstrikčné, proliferatívne a agregačné účinky vyvolané rizikovými faktormi. Hyperaktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) hrá kľúčovú úlohu pri poruchách metabolizmu NO a vzniku ED. Zvýšenie syntézy angiotenzínu II na povrchu endotelových buniek vedie nielen k zníženiu expresie NO, ale aj k zrýchleniu proliferácie SMC (vznik hypertrofie cievnej steny – GSS a ľavého komory LVH), k zvýšeniu adhézie a permeability cievy a rozvoju mikroangiopatie, zvýšeniu zápalovej zložky reakcie cievnej steny na vplyv rizikových faktorov.

Strata kvality endoteliálnej bariéry, zvýšená priepustnosť steny pre lipoproteíny a makrofágy bohaté na cholesterol slúžia ako základ pre rozvoj aterosklerotických zmien (lipidové škvrny, pruhy a potom plaky) v intime cievy. Postupný rozvoj chronického stenózneho procesu v povodí koronárnej artérie a následná hibernácia myokardu sama osebe postupne vedie k remodelácii srdca. Tomu napomáha aj energetická náročnosť a hemodynamicky (prostredníctvom zvýšenia celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie), ktoré sú navzájom spojené GSS a LVH.

K výraznému zrýchleniu vývoja SSC dochádza pri destabilizácii a ruptúre aterosklerotického plátu a tvorbe trombu v mieste ruptúry. Klinickým prejavom tejto situácie je akútny koronárny syndróm (ACS) a AMI. (alebo mŕtvica vo vzťahu k mozgu). Hlavnou príčinou destabilizácie plaku a rozvoja AKS je ED: rozvoj zápalu na jeho povrchu, zvýšenie permeability endotelu pre makrofágy a krvinky, zvýšenie koagulácie a oslabenie fibrinolytických vlastností krvi.

Zníženie následkov cievnej príhody (AMI, cievna mozgová príhoda) a zníženie úmrtia kardiomyocytov (CMC) je hlavným cieľom ďalšej etapy SSC. Dosiahnutie tohto cieľa bolo možné s príchodom lekárskych a chirurgických metód na odstránenie (prevenciu) stenózy. Najefektívnejšia a cenovo dostupná z nich je angioplastika so stentovaním cieľových ciev. Mechanický účinok na cievu a eliminácia stenózy, najmä pri stavoch ED, však po určitom čase často vyvoláva rozvoj restenózy, ktorá môže prispieť k flexibilite ešte väčšieho počtu CMC a zhoršiť priebeh základnej choroby. choroba. To isté platí pre rekonštrukčné operácie na cievach srdca (mozgu a pod.).

V ďalšom štádiu KVO – pri poinfarktovej remodelácii srdca vedie chýbajúca ochranná úloha cievneho endotelu k rýchlemu rozvoju klinicky významného srdcového zlyhania a bez vhodnej liečby k smrti. Proliferačné procesy v myokarde s prevahou fibrózy, absencia rezervy na dilatáciu mikrovaskulárneho riečiska v dôsledku toho, pokles kontraktility myokardu najmä pri záťaži sú priamym dôsledkom ED. Prejavom ED na periférii u pacientov s CHF je porušenie mikrocirkulácie v priečne pruhovaných svaloch as tým spojené zníženie tolerancie záťaže, sklon k edémom a rozvoj kachexie.

Ústredná úloha ED pri vzniku CSC je spôsobená tým, že 90 % zložiek RAAS sa nachádza v tkanivách: v srdci, obličkách, nadobličkách, ale hlavne na povrchu vaskulárnych endotelových buniek. Hyperaktivácia RAAS preto najviac a rýchlo ovplyvňuje cievny endotel. Poznatky o mechanizmoch a hybnej sile rozvoja KVO nám umožňujú pochopiť, že najlepším prostriedkom prevencie a liečby KVO sú okrem iného opatrenia na elimináciu ED. Keďže hyperaktivácia v tkanive (endoteliálna) RAAS hrá kľúčovú úlohu vo vývoji ED, ACE inhibítory budú najúčinnejšie lieky. ktoré majú najvyššiu afinitu k tkanivovým zložkám RAAS. Liekom voľby spomedzi ostatných ACE inhibítorov je quinapril (Accupro), liek s najlepšími ukazovateľmi blokujúcej aktivity tkanivového RAAS.

... "zdravie človeka je určené zdravím jeho krvných ciev."

Endotel je jednovrstvová vrstva špecializovaných buniek mezenchymálneho pôvodu, vystielajúca krv, lymfatické cievy a dutiny srdca.

Endotelové bunky, ktoré lemujú krvné cievy majú úžasnú schopnosť zmeniť ich počet a umiestnenie v súlade s miestnymi požiadavkami. Takmer všetky tkanivá potrebujú zásobovanie krvou, a to zase závisí od endotelových buniek. Tieto bunky vytvárajú flexibilný, prispôsobivý systém podpory života s vetvami po celom tele. Bez tejto schopnosti endotelových buniek rozširovať a opravovať sieť krvných ciev by rast tkaniva a procesy hojenia neboli možné.

Endotelové bunky lemujú celý cievny systém – od srdca až po najmenšie kapiláry – a riadia prenos látok z tkanív do krvi a späť. Okrem toho embryonálne štúdie ukázali, že samotné tepny a žily sa vyvíjajú z jednoduchých malých ciev vytvorených výlučne z endotelových buniek a bazálnych membrán: spojivové tkanivo a hladké svalstvo, ak je to potrebné, sa pridávajú neskôr prostredníctvom signálov z endotelových buniek.

V známej forme ľudského vedomia endotel je orgán s hmotnosťou 1,5-1,8 kg (porovnateľný s hmotnosťou napríklad pečene) alebo súvislá monovrstva endotelových buniek dlhá 7 km, prípadne zaberajúca plochu futbalového ihriska alebo šiestich tenisových kurtov. Bez týchto priestorových analógií by sme si len ťažko vedeli predstaviť, že tenká polopriepustná membrána, ktorá oddeľuje prietok krvi od hlbokých štruktúr cievy, nepretržite produkuje obrovské množstvo najdôležitejších biologicky aktívnych látok a je tak obrovským parakrinným orgánom distribuovaným na celom území ľudského tela.

Histológia . Z morfologického hľadiska sa endotel podobá jednovrstvovému skvamóznemu epitelu a v pokojnom stave sa javí ako vrstva pozostávajúca z jednotlivých buniek. Vo svojej forme vyzerajú endotelové bunky ako veľmi tenké platničky nepravidelného tvaru a rôznej dĺžky. Spolu s predĺženými bunkami v tvare vretienka možno často vidieť bunky so zaoblenými koncami. V centrálnej časti endotelovej bunky sa nachádza jadro oválneho tvaru. Zvyčajne má väčšina buniek jedno jadro. Okrem toho existujú bunky, ktoré nemajú jadro. V protoplazme sa rozkladá rovnako, ako prebieha v erytrocytoch. Tieto nejadrové bunky nepochybne predstavujú umierajúce bunky, ktoré ukončili svoj životný cyklus. V protoplazme endotelových buniek možno vidieť všetky typické inklúzie (Golgiho aparát, chondriozómy, malé zrnká lipoidov, niekedy zrnká pigmentu atď.). V momente kontrakcie sa veľmi často objavujú v protoplazme buniek najtenšie fibrily, ktoré sa tvoria v exoplazmatickej vrstve a veľmi pripomínajú myofibrily buniek hladkého svalstva. Vzájomné spojenie endotelových buniek a vytvorenie vrstvy nimi slúžilo ako základ pre porovnanie cievneho endotelu so skutočným epitelom, čo je však nesprávne. Epiteloidné usporiadanie endotelových buniek je zachované len za normálnych podmienok; pod rôznymi podnetmi bunky prudko menia svoj charakter a nadobúdajú vzhľad buniek, ktoré sú takmer úplne na nerozoznanie od fibroblastov. V epiteloidnom stave sú telá endotelových buniek syncytiálne spojené krátkymi výbežkami, ktoré sú často viditeľné v bazálnej časti buniek. Na voľnom povrchu majú pravdepodobne tenkú vrstvu exoplazmy, ktorá tvorí krycie platničky. Mnohé štúdie predpokladajú, že medzi endotelovými bunkami sa vylučuje špeciálna cementačná látka, ktorá bunky zlepuje. V posledných rokoch boli získané zaujímavé údaje, ktoré nám umožňujú predpokladať, že priepustnosť svetla endotelovej steny malých ciev závisí práve od vlastností tejto látky. Takéto indikácie sú veľmi cenné, ale potrebujú ďalšie potvrdenie. Pri štúdiu osudu a transformácie excitovaného endotelu možno dospieť k záveru, že endotelové bunky v rôznych cievach sú v rôznych štádiách diferenciácie. Endotel sínusových kapilár hematopoetických orgánov je teda priamo spojený s okolitým retikulárnym tkanivom a svojou schopnosťou ďalších premien sa výrazne nelíši od buniek tohto druhého, inými slovami, opísaný endotel je málo diferencovaný a má určité potencie. Endotel veľkých ciev už s najväčšou pravdepodobnosťou pozostáva z viac špecializovaných buniek, ktoré stratili schopnosť akýchkoľvek premien, a preto ho možno porovnávať s fibrocytmi spojivového tkaniva.

Endotel nie je pasívnou bariérou medzi krvou a tkanivami, ale aktívnym orgánom, ktorého dysfunkcia je podstatnou zložkou patogenézy takmer všetkých kardiovaskulárnych ochorení, vrátane aterosklerózy, hypertenzie, koronárnej choroby srdca, chronického srdcového zlyhania a podieľa sa aj na zápalových procesoch. reakcie, autoimunitné procesy, cukrovka, trombóza, sepsa, rast zhubných nádorov atď.

Hlavné funkcie cievneho endotelu:
uvoľňovanie vazoaktívnych látok: oxid dusnatý (NO), endotelín, angiotenzín I-AI (a možno angiotenzín II-AII, prostacyklín, tromboxán
obštrukcia koagulácie (zrážanie krvi) a účasť na fibrinolýze- tromborezistentný povrch endotelu (rovnaký náboj povrchu endotelu a krvných doštičiek zabraňuje "prilepeniu" - adhézii - krvných doštičiek k stene cievy; tiež zabraňuje koagulácii, tvorbe prostacyklínu, NO (prírodné protidoštičkové látky) a tvorbe t-PA (aktivátor tkanivového plazminogénu), nemenej dôležitá je expresia na povrchu endotelových buniek trombomodulín - proteín schopný viazať trombín a heparínu podobné glykozaminoglykány
imunitných funkcií- prezentácia antigénov imunokompetentným bunkám; sekrécia interleukínu-I (stimulátor T-lymfocytov)
enzymatickú aktivitu- expresia angiotenzín-konvertujúceho enzýmu na povrchu endotelových buniek - ACE (konverzia AI na AII)
podieľa sa na regulácii rastu buniek hladkého svalstva prostredníctvom sekrécie endotelového rastového faktora a inhibítorov rastu podobných heparínu
ochrana buniek hladkého svalstva z vazokonstrikčných účinkov

Endokrinná aktivita endotelu závisí od jeho funkčného stavu, ktorý je do značnej miery determinovaný prichádzajúcou informáciou, ktorú vníma. Endotel má početné receptory pre rôzne biologicky aktívne látky, vníma aj tlak a objem pohybujúcej sa krvi – takzvaný šmykový stres, ktorý stimuluje syntézu antikoagulancií a vazodilatancií. Preto čím väčší je tlak a rýchlosť pohybu krvi (tepny), tým menej často sa tvoria krvné zrazeniny.

Stimuluje sekrečnú aktivitu endotelu:
zmena rýchlosti prietoku krvi ako je zvýšený krvný tlak
sekrécia neurohormónov- katecholamíny, vazopresín, acetylcholín, bradykinín, adenozín, histamín atď.
faktory uvoľňované z krvných doštičiek, keď sú aktivované- serotonín, ADP, trombín

Citlivosť endoteliocytov na rýchlosť prietoku krvi, ktorá je vyjadrená ich uvoľňovaním faktora, ktorý uvoľňuje hladké svalstvo ciev, čo vedie k zvýšeniu priesvitu artérií, bola zistená vo všetkých študovaných hlavných artériách cicavcov, vrátane ľudí. Relaxačný faktor vylučovaný endotelom v reakcii na mechanický stimul je vysoko labilná látka, ktorá sa svojimi vlastnosťami zásadne nelíši od mediátora dilatačných reakcií závislých od endotelu spôsobených farmakologickými látkami. Druhá pozícia vyjadruje „chemickú“ povahu prenosu signálu z endotelových buniek do formácií hladkého svalstva ciev počas dilatačnej reakcie tepien v reakcii na zvýšenie prietoku krvi. Tepny teda plynule upravujú svoj lúmen podľa rýchlosti prietoku krvi cez ne, čím je zabezpečená stabilizácia tlaku v tepnách vo fyziologickom rozmedzí zmien hodnôt prietoku krvi. Tento jav má veľký význam pri rozvoji pracovnej hyperémie orgánov a tkanív, keď dochádza k výraznému zvýšeniu prietoku krvi; so zvýšením viskozity krvi, čo spôsobuje zvýšenie odporu proti prietoku krvi vo vaskulatúre. V týchto situáciách môže mechanizmus endoteliálnej vazodilatácie kompenzovať nadmerné zvýšenie odporu proti prietoku krvi, čo vedie k zníženiu prekrvenia tkaniva, zvýšeniu zaťaženia srdca a zníženiu srdcového výdaja. Predpokladá sa, že poškodenie mechanosenzitivity vaskulárnych endoteliocytov môže byť jedným z etiologických (patogenetických) faktorov rozvoja obliterujúcej endoarteritídy a hypertenzie.

endoteliálna dysfunkcia, ktorý sa vyskytuje pod vplyvom škodlivých činidiel (mechanických, infekčných, metabolických, imunitných komplexov atď.), Prudko mení smer svojej endokrinnej aktivity na opačný: tvoria sa vazokonstriktory, koagulanty.

Biologicky aktívne látky produkované endotelom, pôsobia hlavne parakrinne (na susedné bunky) a autokrinno-parakrinne (na endotel), ale cievna stena je dynamická štruktúra. Jeho endotel sa neustále aktualizuje, zastarané fragmenty sa spolu s biologicky aktívnymi látkami dostávajú do krvného obehu, šíria sa po tele a môžu ovplyvniť systémový prietok krvi. Aktivitu endotelu možno posúdiť podľa obsahu jeho biologicky aktívnych látok v krvi.

Látky syntetizované endoteliocytmi možno rozdeliť do nasledujúcich skupín:
faktory, ktoré regulujú tonus hladkého svalstva ciev:
- obmedzovačov- endotelín, angiotenzín II, tromboxán A2
- dilatátory- oxid dusnatý, prostacyklín, endoteliálny depolarizačný faktor
hemostatické faktory:
- antitrombogénny- oxid dusnatý, aktivátor tkanivového plazminogénu, prostacyklín
- protrombogénne- doštičkový rastový faktor, inhibítor aktivátora plazminogénu, von Willebrandov faktor, angiotenzín IV, endotelín-1
faktory ovplyvňujúce rast a proliferáciu buniek:
- stimulanty- endotelín-1, angiotenzín II
- inhibítory- prostacyklín
faktory ovplyvňujúce zápal- tumor nekrotizujúci faktor, superoxidové radikály

Normálne, ako odpoveď na stimuláciu, endotel reaguje zvýšením syntézy látok, ktoré spôsobujú relaxáciu buniek hladkého svalstva cievnej steny, predovšetkým oxidu dusnatého.

!!! hlavným vazodilatátorom, ktorý zabraňuje tonickej kontrakcii ciev neurónového, endokrinného alebo lokálneho pôvodu, je NO

Mechanizmus účinku NO . NO je hlavným stimulátorom tvorby cGMP. Zvýšením množstva cGMP znižuje obsah vápnika v krvných doštičkách a hladkých svaloch. Vápnikové ióny sú povinnými účastníkmi vo všetkých fázach hemostázy a svalovej kontrakcie. cGMP tým, že aktivuje cGMP-dependentnú proteinázu, vytvára podmienky pre otvorenie mnohých draslíkových a vápnikových kanálov. Obzvlášť dôležitú úlohu zohrávajú proteíny - K-Ca-kanály. Otvorenie týchto kanálov pre draslík vedie k relaxácii hladkých svalov v dôsledku uvoľnenia draslíka a vápnika zo svalov počas repolarizácie (útlm bioprúdu účinku). Hlavným mechanizmom účinku oxidu dusnatého je aktivácia K-Ca kanálov, ktorých hustota na membránach je veľmi vysoká. Preto je čistý účinok NO antiagregačný, antikoagulačný a vazodilatačný. NO tiež zabraňuje rastu a migrácii hladkého svalstva ciev, inhibuje produkciu adhezívnych molekúl a zabraňuje rozvoju kŕčov v cievach. Oxid dusnatý pôsobí ako neurotransmiter, prekladač nervových impulzov, podieľa sa na pamäťových mechanizmoch a má baktericídny účinok. Hlavným stimulátorom aktivity oxidu dusnatého je šmykové napätie. Tvorba NO sa zvyšuje aj vplyvom acetylcholínu, kinínov, serotonínu, katecholamínov atď. V intaktnom endoteli majú mnohé vazodilatanciá (histamín, bradykinín, acetylcholín atď.) vazodilatačný účinok prostredníctvom oxidu dusnatého. Zvlášť silne NO rozširuje mozgové cievy. Ak sú funkcie endotelu narušené, acetylcholín spôsobuje buď oslabenú alebo zvrátenú reakciu. Preto je reakcia ciev na acetylcholín indikátorom stavu cievneho endotelu a používa sa ako test jeho funkčného stavu. Oxid dusnatý sa ľahko oxiduje a mení sa na peroxynitrát - ONOO-. Tento veľmi aktívny oxidačný radikál, ktorý podporuje oxidáciu lipidov s nízkou hustotou, má cytotoxické a imunogénne účinky, poškodzuje DNA, spôsobuje mutácie, inhibuje funkcie enzýmov a môže ničiť bunkové membrány. Peroxynitrát vzniká pri strese, poruchách metabolizmu lipidov a ťažkých úrazoch. Vysoké dávky ONOO- zvyšujú škodlivé účinky produktov oxidácie voľných radikálov. Pokles hladiny oxidu dusnatého prebieha pod vplyvom glukokortikoidov, ktoré inhibujú aktivitu syntázy oxidu dusnatého. Angiotenzín II je hlavným antagonistom NO, ktorý podporuje konverziu oxidu dusnatého na peroxynitrát. V dôsledku toho stav endotelu určuje pomer medzi oxidom dusnatým (protidoštičková látka, antikoagulant, vazodilatátor) a peroxynitrátom, čo zvyšuje úroveň oxidačného stresu, čo vedie k vážnym následkom.

V súčasnosti sa endotelová dysfunkcia chápe ako- nerovnováha medzi mediátormi, ktoré bežne zabezpečujú optimálny priebeh všetkých procesov závislých od endotelu.

Funkčná prestavba endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými štádiami:
prvý stupeň - zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek
druhá fáza je porušením vyváženej sekrécie faktorov, ktoré regulujú vaskulárny tonus, systém hemostázy a procesy medzibunkovej interakcie; v tomto štádiu je narušená prirodzená bariérová funkcia endotelu a zvyšuje sa jeho priepustnosť pre rôzne zložky plazmy.
treťou fázou je vyčerpanie endotelu, sprevádzané smrťou buniek a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Pokiaľ je endotel neporušený, nepoškodený, syntetizuje najmä antikoagulačné faktory, ktoré sú zároveň vazodilatanciami. Tieto biologicky aktívne látky zabraňujú rastu hladkého svalstva – steny cievy nehrubnú, jej priemer sa nemení. Okrem toho endotel adsorbuje množstvo antikoagulancií z krvnej plazmy. Kombinácia antikoagulancií a vazodilatancií na endoteli za fyziologických podmienok je základom pre dostatočné prekrvenie najmä v mikrocirkulačných cievach.

Poškodenie vaskulárneho endotelu a vystavenie subendotelových vrstiev spúšťa agregačné a koagulačné reakcie, ktoré zabraňujú strate krvi, spôsobuje kŕč cievy, ktorý môže byť veľmi silný a nie je možné ho odstrániť denerváciou cievy. Zastavuje tvorbu protidoštičkových látok. Pri krátkodobom pôsobení škodlivých činidiel endotel naďalej plní ochrannú funkciu, ktorá zabraňuje strate krvi. Pri dlhotrvajúcom poškodení endotelu však podľa mnohých výskumníkov endotel začína hrať kľúčovú úlohu v patogenéze mnohých systémových patológií (ateroskleróza, hypertenzia, mŕtvice, srdcové infarkty, pľúcna hypertenzia, srdcové zlyhanie, dilatačná kardiomyopatia, obezita hyperlipidémia, diabetes mellitus, hyperhomocysteinémia atď.). Vysvetľuje sa to účasťou endotelu na aktivácii renín-angiotenzínových a sympatických systémov, prepnutím endotelovej aktivity na syntézu oxidantov, vazokonstriktorov, agregátov a trombogénnych faktorov, ako aj znížením biologického deaktivácie endotelu. účinné látky v dôsledku poškodenia endotelu niektorých cievnych oblastí (najmä v pľúcach). Tomu napomáhajú také ovplyvniteľné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení ako fajčenie, hypokinéza, soľná záťaž, rôzne intoxikácie, poruchy metabolizmu sacharidov, tukov, bielkovín, infekcie atď.

Lekári sa spravidla stretávajú s pacientmi, u ktorých sa následky endoteliálnej dysfunkcie už stali príznakmi kardiovaskulárnych ochorení. Racionálna terapia by mala byť zameraná na odstránenie týchto symptómov (klinickými prejavmi endotelovej dysfunkcie môžu byť vazospazmus a trombóza). Liečba endoteliálnej dysfunkcie je zameraná na obnovenie dilatačnej vaskulárnej odpovede.

Lieky s potenciálom ovplyvňovať endotelovú funkciu možno rozdeliť do štyroch hlavných kategórií:
nahradenie prirodzených projektívnych endotelových látok- stabilné analógy PGI2, nitrovazodilatátory, r-tPA
inhibítory alebo antagonisty endotelových konstrikčných faktorov- inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), antagonisty receptora angiotenzínu II, inhibítory syntetázy TxA2 a antagonisty receptora TxP2
cytoprotektívne látky: lapače voľných radikálov superoxiddismutáza a probukol, lazaroidový inhibítor tvorby voľných radikálov
lieky na zníženie lipidov

Nedávno nainštalované významnú úlohu horčíka pri vzniku endoteliálnej dysfunkcie. Ukázalo sa, že podávanie magnéziových preparátov môže výrazne zlepšiť (takmer 3,5-krát viac ako placebo) endotelovo závislú dilatáciu brachiálnej artérie po 6 mesiacoch. Zároveň bola odhalená aj priama lineárna korelácia – vzťah medzi stupňom endotelovo závislej vazodilatácie a koncentráciou intracelulárneho horčíka. Jedným z možných mechanizmov vysvetľujúcich priaznivý vplyv horčíka na funkciu endotelu môže byť jeho antiaterogénny potenciál.

V súčasnosti rastie záujem o úlohu endotelovej funkcie v patogenéze kardiovaskulárnych ochorení.

Endotel je monovrstva endoteliocytov, ktorá pôsobí ako transportná bariéra medzi krvou a cievnou stenou, reaguje na mechanické pôsobenie prietoku krvi a napätie cievnej steny a je citlivá na rôzne neurohumorálne látky. Endotel nepretržite produkuje obrovské množstvo najdôležitejších biologicky aktívnych látok. V podstate ide o obrovský parakrinný orgán v ľudskom tele. Jeho hlavná úloha je určená udržiavaním kardiovaskulárnej homeostázy reguláciou rovnovážneho stavu najdôležitejších procesov:

a) cievny tonus (vazodilatácia/vazokonstrikcia);

b) hemovaskulárna hemostáza (produkcia prokoagulačných/antikoagulačných mediátorov);

c) bunková proliferácia (aktivácia/inhibícia rastových faktorov);

d) lokálny zápal (produkcia pro- a protizápalových faktorov) (tab. 1).

Z množstva biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom je najdôležitejší oxid dusnatý - NO. Oxid dusnatý je silný vazodilatátor, okrem toho je mediátorom pri tvorbe iných biologicky aktívnych látok v endoteli; krátkodobo pôsobiace činidlo, ktorého účinky sa prejavujú len lokálne. Oxid dusnatý zohráva kľúčovú úlohu v kardiovaskulárnej hemostáze nielen vďaka regulácii cievneho tonusu, ale aj tým, že inhibuje adhéziu a agregáciu cirkulujúcich krvných doštičiek, bráni proliferácii buniek hladkého svalstva ciev, rôznym oxidačným a migračným procesom aterogenézy.

stôl 1

Funkcie a mediátory endotelu

	Endotelové mediátory
Vazoregulačné (sekrécia vazoaktívnych mediátorov)	Vazodilatanciá (NO, prostacyklín, bradykinín) Vazokonstriktory (endotelín-1, tromboxán A2, angiotenzín II, endoperoxidy)
Účasť na hemostáze (sekrécia koagulačných faktorov a fibrinolýza)	Prokoagulanciá (trombín, inhibítor aktivátora plazminogénu) Antikoagulanciá (NO, prostacyklín, trombomodulín, tkanivový aktivátor plazminogénu)
Regulácia šírenia	Sekrécia endotelového rastového faktora, rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek, fibroblastového rastového faktora) Sekrécia inhibítorov rastu podobných heparínu, NO
Regulácia zápalu	Sekrécia adhéznych faktorov, selektíny Produkcia superoxidových radikálov
Enzymatická aktivita	Sekrécia proteínkinázy C, enzýmu konvertujúceho angiotenzín

V súčasnosti je endotelová dysfunkcia definovaná ako nerovnováha protichodných mediátorov, vznik „bludných kruhov“, ktoré narúšajú kardiovaskulárnu homeostázu. S endoteliálnou dysfunkciou sú spojené všetky hlavné kardiovaskulárne rizikové faktory: fajčenie, hypercholesterolémia, hypertenzia a diabetes mellitus. Poruchy funkcie endotelu zjavne zaujímajú jedno z prvých miest vo vývoji mnohých kardiovaskulárnych ochorení - hypertenzie, ochorenia koronárnych artérií, chronického srdcového zlyhania, chronického zlyhania obličiek. Endoteliálna dysfunkcia je najskorším štádiom vývoja aterosklerózy. Početné prospektívne štúdie preukázali vzťah medzi endoteliálnou dysfunkciou a rozvojom nežiaducich kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s ochorením koronárnych artérií, hypertenziou a periférnou aterosklerózou. Preto sa teraz sformuloval koncept endotelu ako cieľového orgánu na prevenciu a liečbu kardiovaskulárnych ochorení.

U pacientov s hypertenziou sa endotelová dysfunkcia prejavuje predovšetkým narušenou vazodilatáciou závislou od endotelu (EDVD) v artériách rôznych oblastí vrátane kože, svalov, renálnych a koronárnych artérií a mikrovaskulatúry. Mechanizmom rozvoja endotelovej dysfunkcie pri AH je hemodynamický a oxidačný stres, ktorý poškodzuje endoteliocyty a ničí systém oxidu dusnatého.

Diagnóza endoteliálnej dysfunkcie

Metódy na štúdium funkcie endotelu periférnych artérií sú založené na hodnotení schopnosti endotelu produkovať NO v reakcii na farmakologické (acetylcholín, metacholín, bradykinín, histamín) alebo fyzikálne (zmeny prietoku krvi) podnety, priame stanovenie hladinu NO a iných mediátorov závislých od NO, ako aj na hodnotenie „náhradných“ ukazovateľov funkcie endotelu. Používajú sa na to nasledujúce metódy:

veno-okluzívna pletyzmografia;

koronárna angiografia;

Magnetická rezonancia;

ultrazvukové duplexné skenovanie periférnych artérií s odberom vzoriek;

hodnotenie mikroalbuminúrie.

Najpraktickejšou neinvazívnou metódou je duplexné skenovanie periférnych artérií, najmä posúdenie zmien priemeru brachiálnej artérie pred a po krátkodobej ischémii končatiny.

Metódy korekcie endoteliálnej dysfunkcie

Terapia endotelovej dysfunkcie je zameraná na obnovenie rovnováhy vyššie opísaných faktorov, obmedzenie pôsobenia niektorých endotelových mediátorov, kompenzáciu nedostatku iných a obnovenie ich funkčnej rovnováhy. V tejto súvislosti sú veľmi zaujímavé údaje o účinku rôznych liečiv na funkčnú aktivitu endotelu. Prítomnosť schopnosti ovplyvňovať NO-dependentnú vazodilatáciu bola preukázaná pri nitrátoch, ACE inhibítoroch, antagonistoch vápnika, ako aj pri nových b-blokátoroch poslednej generácie s ďalšími vazodilatačnými vlastnosťami.

Nebivolol je prvý z b-blokátorov, ktorého vazodilatačný účinok je spojený s aktiváciou uvoľňovania NO z cievneho endotelu. V porovnávacích klinických štúdiách tento liek zvýšil vazodilatačnú aktivitu endotelu, zatiaľ čo β-blokátory druhej generácie (atenolol) neovplyvňovali cievny tonus. Pri štúdiu farmakologických vlastností nebivololu sa ukázalo, že ide o racemickú zmes D- a L-izomérov, pričom D-izomér má b-adrenergný blokujúci účinok a L-izomér stimuluje produkciu NO.

Kombinácia blokády b-adrenergných receptorov a NO-dependentnej vazodilatácie poskytuje nielen hypotenzívny účinok nebivololu, ale aj priaznivý účinok na systolickú a diastolickú funkciu myokardu. Skoré štúdie vazodilatačných účinkov nebivololu u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že pri akútnom intravenóznom alebo intraarteriálnom podaní spôsobuje NO-sprostredkovanú vazodilatáciu arteriálnych a venóznych ciev v závislosti od dávky. Vazodilatačný účinok nebivololu sa prejavil v rôznych oblastiach cievneho a mikrocirkulačného riečiska a bol sprevádzaný zvýšením arteriálnej elasticity, čo sa potvrdilo aj u pacientov s hypertenziou. Dôkazy o mechanizme vazodilatačného účinku nebivololu závislého od NO sa získali nielen v experimentálnych štúdiách, ale aj v klinických podmienkach pomocou testov s acetylcholínom, inhibítorom systému arginín/NO. Hemodynamické odľahčenie myokardu, ktoré zabezpečuje nebivolol, znižuje potrebu myokardu kyslíkom, zvyšuje srdcový výdaj u pacientov s diastolickou dysfunkciou myokardu a srdcovým zlyhaním. Práve schopnosť modulovať zníženú produkciu oxidu dusnatého, ktorý má angioprotektívne a vazodilatačné vlastnosti, je základom antiaterosklerotického účinku lieku.

V moderných štúdiách zameraných na štúdium vazodilatačného účinku nebivololu u pacientov s hypertenziou sa ukázalo, že nebivolol v dávke 5 mg denne v porovnaní s bisoprololom v dávke 10 mg alebo atenololom v dávke 50 mg denne spôsobuje výrazné zníženie indexu cievnej rezistencie, zvýšenie srdcového indexu, zvýšenie mikrovaskulárneho prietoku krvi v rôznych častiach cievneho riečiska, pri absencii rozdielov v stupni zníženia krvného tlaku a absencii týchto účinkov v atenolole a bisoprolol.

Nebivolol má teda klinicky významné výhody oproti iným b-blokátorom. Prítomnosť NO-dependentného vazodilatačného účinku nebivololu u pacientov s hypertenziou môže mať veľký význam z hľadiska ochrannej úlohy oxidu dusnatého proti kardiovaskulárnym rizikovým faktorom a najmä vzniku aterosklerózy. Obnovením rovnováhy v systéme oxidu dusnatého môže nebivolol eliminovať endoteliálnu dysfunkciu u pacientov s AH v arteriálnych aj mikrocirkulačných kanáloch a má organoprotektívny účinok, čo bolo cieľom našej štúdie.

Štúdium vazoprotektívneho účinku nebivololu

Štúdia vazoprotektívneho účinku nebivololu v porovnaní s ACE inhibítorom quinaprilom bola vykonaná u 60 pacientov s hypertenziou (priemerný vek 56 rokov). Vazoprotektívny účinok bol hodnotený dynamikou vazodilatačnej funkcie endotelu pomocou neinvazívnych vazodilatačných testov s reaktívnou hyperémiou (vazodilatácia závislá od endotelu) a nitroglycerínom (vazodilatácia nezávislá na endoteli) a stavom intima-mediálneho komplexu steny karotických tepien v oblasti bifurkácie.

Pacienti podstúpili všeobecné klinické vyšetrenie, zhodnotenie krvného tlaku v ambulancii a ABPM, duplexné skenovanie karotických artérií s určením hrúbky komplexu intima-media (ITM), posúdenie endotelovo závislej vazodilatácie (EDVD) a endotelovo nezávislého vazodilatácia (ENVD) pri ultrazvukovom vyšetrení brachiálnej artérie . Zvýšenie arteriálnej dilatácie o 10 % bolo brané ako normálne EZVD, zvýšenie o viac ako 15 % bolo brané ako normálne EZVD; okrem toho sa hodnotil vazodilatačný index (IVD) - pomer stupňa zvýšenia ENZVD k zvýšeniu EZVD (normálny index 1,5-1,9). Pri hodnotení IMT - do 1,0 mm bolo brané ako normálne, 1,0-1,4 mm - zhrubnutie, viac ako 1,4 mm sa považovalo za tvorbu aterosklerotického plátu.

Údaje o krvnom tlaku v kancelárii po 6 mesiacoch liečby

nebivolol a quinapril

Po 6 mesiacoch liečby bol pokles SBP/DBP počas liečby nebivololom 17/12,2 mm Hg. Art., na pozadí liečby quinaprilom - 19,2 / 9,2 mm Hg. čl. Nebivolol vykazoval výraznejší pokles DBP: podľa merania v ambulancii DBP dosiahol 86,8 oproti 90 mm Hg. čl. (R

Analýza vazodilatačnej funkcie brachiálnej artérie

Spočiatku pacienti s AH vykazovali významné poruchy vazodilatačnej funkcie brachiálnej artérie, najmä vo forme poklesu EDVD: normálne EDVD vo vzorke s reaktívnou hyperémiou (zväčšenie priemeru artérie o viac ako 10 % ) bol zaznamenaný len u jedného pacienta; 22 pacientov (36 %) malo normálne východiskové hodnoty ENZVD v nitroglycerínovom teste (zväčšenie priemeru tepny o viac ako 15 %), kým IVD bola 2,4 ± 0,2.

Po 6 mesiacoch terapie sa priemer brachiálnej artérie v pokoji zvýšil o 1,9 % v skupine s nebivololom a o 1,55 % v skupine s quinaprilom (p = 0,005), čo je prejavom vazodilatačného účinku liekov. Zlepšenie vazodilatačnej funkcie ciev bolo zaznamenané vo väčšej miere v dôsledku EVD: zväčšenie priemeru cievy vo vzorke s reaktívnou hyperémiou dosiahlo 12,5 a 10,1 % počas liečby nebivololom a quinaprilom, v uvedenom poradí. Závažnosť účinku nebivololu na EDVD bola väčšia z hľadiska stupňa zvýšenia EDVD (p = 0,03), ako aj z hľadiska frekvencie normalizácie parametrov EDVD (u 20 pacientov (66,6 %) oproti 15 pacientom (50 %) v skupine kvinaprilu). Zlepšenie ENZVD bolo menej výrazné: len u 10 % pacientov došlo v teste s nitroglycerínom k ​​zvýšeniu vazodilatácie v oboch skupinách (obr. 1). IVD na konci liečby bola 1,35 ± 0,1 v skupine s nebivololom a 1,43 ± 0,1 v skupine s chinaprilom.

Výsledky štúdie komplexu intima-madia karotických artérií

Spočiatku normálne parametre komplexu intima-media karotických artérií v oblasti bifurkácie (IMT 1,4 mm).

Po 6 mesiacoch liečby sa počet pacientov s aterosklerotickými plátmi nezmenil; zvyšok vykazoval pokles IMT o 0,06 mm (7,2 %, s

Pri analýze korelačných vzťahov medzi EDVD a ENZVD a úrovňou počiatočného „kancelárskeho“ TK bola zistená štatisticky významná negatívna korelácia medzi úrovňou SBP a DBP a stupňom zvýšenia EDVD a ENZVD. To naznačuje, že čím vyššia je počiatočná hladina krvného tlaku u pacientov s hypertenziou, tým nižšia je schopnosť ciev normálnej vazodilatácie (tabuľka 2). Pri analýze vzťahu medzi EDVD a ENZVD a závažnosťou hypotenzného účinku po 6 mesiacoch terapie sa zistila štatisticky významná negatívna korelácia medzi dosiahnutou hladinou DBP a stupňom zvýšenia EDVD a ENZVD, čo poukazuje na úlohu normalizácie DBP. pri zabezpečovaní vazodilatačnej funkcie krvných ciev a táto závislosť prebiehala len vo vzťahu k nebivololu a chýbala u quinaprilu.

tabuľka 2

Korelačná analýza vzťahu medzi krvným tlakom a vazodilatačnou funkciou krvných ciev

Ukazovatele	n	Spearman	p
Rast v HELV a SBP office baseline
Rast základnej línie EZVD a DBP
Rast ENZVD a úrad SAD spočiatku
Rast ENZVD a DBP úrad spočiatku
Nárast kancelárie EZVD a SBP po 6 mesiacoch
Nárast ENZVD a CAD kancelárie po 6 mesiacoch
Nárast kancelárie EZVD a DBP po 6 mesiacoch
Nárast kancelárie ENZVD a DBP po 6 mesiacoch

V našej štúdii sa teda ukázalo, že takmer všetci pacienti s AH majú pri teste s reaktívnou hyperémiou endoteliálnu dysfunkciu v podobe oneskoreného a nedostatočného vazodilatačného efektu, čo poukazuje na narušenú EZVD, s miernym poklesom EZVD (u jedného tretina pacientov zostala EZVD v norme), čo korelovalo so stupňom zvýšenia krvného tlaku. V dôsledku liečby v skupine s nebivololom boli pozorované výraznejšie zmeny vazodilatačnej vaskulárnej funkcie a hlavne EDVD, čo môže naznačovať prítomnosť NO-dependentných mechanizmov účinku v lieku. Okrem toho bol účinok na endotelovú funkciu sprevádzaný výraznejším hypotetickým účinkom nebivololu, najmä na hladinu DBP, čo je ďalším potvrdením vazodilatačného účinku tohto b-blokátora. Normalizáciou endotelovej funkcie nebivolol znížil IMT u pacientov s hypertenziou a prispel k inhibícii progresie aterosklerotických plakov. Tento účinok nebivololu bol porovnateľný s vysoko lipofilným a tkanivovo špecifickým ACE inhibítorom, quinaprilom, ktorého antiaterogénne vlastnosti boli preukázané vo veľkej štúdii QUIET.

Štúdia nefroprotektívneho účinku nebivololu

Endoteliálna dysfunkcia je spúšťacím patogenetickým mechanizmom rozvoja nefropatie u pacientov s AH. Zvýšenie systémového krvného tlaku a porušenie intraglomerulárnej hemodynamiky, poškodenie endotelu glomerulárnych ciev, zvyšuje filtráciu proteínov cez bazálnu membránu, čo sa v skorých štádiách prejavuje mikroproteinúriou a v budúcnosti - rozvojom hypertenzná nefrangioskleróza a chronické zlyhanie obličiek. Najvýznamnejšími mediátormi rozvoja nefroangiosklerózy sú angiotenzín II a podradný prekurzor NO - abnormálny dimetylarginín, ktorý prispieva k rozvoju deficitu tvorby oxidu dusnatého. Preto obnovenie funkcie glomerulárnych endoteliocytov môže poskytnúť nefroprotektívny účinok na pozadí antihypertenznej liečby. V tejto súvislosti sme skúmali možnosti pôsobenia nebivololu na mikroproteinúriu u 40 pacientov s hypertenziou (priemerný vek 49,2 roka) v porovnaní s chinaprilom.

Podľa meraní krvného tlaku v ambulancii bol hypotenzný účinok nebivololu a kvinaprilu po 6 mesiacoch liečby porovnateľný: 138/85 a 142/86 mm Hg. sv, resp. Dosiahnutie cieľovej hladiny krvného tlaku do konca liečby sa však pozorovalo u 41 % pacientov liečených nebivololom a len u 24 % pacientov liečených chinaprilom a pridanie HCT bolo potrebné u 6 a 47 % pacientov. prípadov, resp.

Spočiatku bola mikroproteinúria zistená u 71 % pacientov s AH a u týchto pacientov bola hladina krvného tlaku signifikantne vyššia ako u pacientov bez mikroproteinúrie. Počas liečby nebivololom a chinaprilom došlo k zníženiu vylučovania albumínu na normálnu úroveň v denných aj ranných častiach moču; hladina exkrécie b2-mikroglobulínu počas celej doby liečby zostala zvýšená v oboch skupinách (obr. 2).

Obe liečivá teda účinne zlepšili glomerulárnu filtráciu a v dôsledku toho znížili albuminúriu u pacientov s hypertenziou. Je známe, že mechanizmom nefroprotektívneho účinku ACE inhibítora chinaprilu je eliminácia škodlivého účinku angiotenzínu II; u nebivololu, ktorý nemá priamy účinok na angiotenzín II, sa nefroprotektívny účinok realizuje len priamym vazodilatačným účinkom cez systém NO.

Záver

Nebivolol je predstaviteľom novej generácie b-blokátorov s vazodilatačným účinkom a patrí do triedy moderných vazoaktívnych liečiv, ktoré regulujú funkciu endotelu prostredníctvom NO systému. Nebivolol vykazoval výrazné organoprotektívne vlastnosti u pacientov s hypertenziou. Vzhľadom na klinický význam endoteliálnej dysfunkcie pri rozvoji kardiovaskulárneho ochorenia môže byť nebivolol alternatívou k ACE inhibítorom.

Literatúra
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulačné funkcie vaskulárneho endotelu // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. S. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vaskulárny endotel: integrátor patofyziologických stimulov pri ateroskleróze // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. S. 67B-70B.
3. Drexler H. Endoteliálna dysfunkcia: klinické dôsledky // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. S. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. a kol. Endoteliálna dysfunkcia, oxidačný stres a riziko kardiovaskulárnych príhod u pacientov s koronárnou chorobou // Circulation 2001. V. 104. S. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. a kol. Prognostický význam endoteliálnej dysfunkcie u pacientov s hypertenziou // Cirkulácia. 2001. V. 104. S. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Patogenéza kardiovaskulárnych chorôb: úloha endotelu ako cieľa a mediátora // Ateroskleróza. 1995. V. 118 (doplnok). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endotel-dependentná vazodilatácia pri hypertenzii – prehľad // Blood Pressure. 2000. V. 9. S. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endoteliálna dysfunkcia pri esenciálnej hypertenzii: klinické dôsledky // J. Hypertens. 2002. V. 20. S. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Úloha oxidu dusnatého odvodeného od endotelu pri abnormálnej vaskulárnej relaxácii závislej od endotelu u pacientov s esenciálnou hypertenziou // Cirkulácia. 1993. V. 87. S. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, a kol. Selektívny defekt v syntéze oxidu dusnatého môže vysvetliť zhoršenú vazodilatáciu závislú od endotelu pri esenciálnej hypertenzii // Cirkulácia. 1998. V. 97. S. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: Tretina - Generácia ß-blokátora, ktorý zvyšuje vaskulárne uvoľňovanie oxidu dusnatého endoteliálnym ß2-adrenergným receptorom sprostredkovaná produkcia oxidu dusnatého // Cirkulácia. 2000. V. 102. S. 677.
12. Dawes M., Brett S. E., Chowienczyk P. J. a kol. Vazodilatačný účinok nebivololu vo vaskulatúre predlaktia jedincov s esenciálnou hypertenziou // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. S. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blokáda s nebivololom zvyšuje acetylcholínom indukovanú kožnú vazodilatáciu. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. S. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol obracia endoteliálnu dysfunkciu pri esenciálnej hypertenzii. Randomizovaná, dvojito zaslepená, krížová štúdia // Cirkulácia. 2001. V. 104. S. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Priaznivé účinky na systolickú a diastolickú funkciu ľavej komory nebivololu v porovnaní s atenololom u pacientov s nekomplikovanou esenciálnou hypertenziou // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. S. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. a kol. Porovnanie účinkov nebivololu a bisoprololu na systémovú vaskulárnu rezistenciu u pacientov s esenciálnou hypertenziou // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. S. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Neinvazívna detekcia endoteliálnej dysfunkcie u detí a dospelých s rizikom aterosklerózy // Lancet. 1992. V. 340. S. 1111-1115.

HČo spôsobuje rozvoj metabolického syndrómu a inzulínovej rezistencie (IR) tkanív? Aký je vzťah medzi IR a progresiou aterosklerózy? Tieto otázky zatiaľ nedostali jednoznačnú odpoveď. Predpokladá sa, že primárnym defektom, ktorý je základom vývoja IR, je dysfunkcia vaskulárnych endotelových buniek.

Cievny endotel je hormonálne aktívne tkanivo, ktoré sa podmienečne nazýva najväčšia ľudská endokrinná žľaza. Ak sú všetky endotelové bunky izolované z tela, ich hmotnosť bude približne 2 kg a celková dĺžka bude približne 7 km. Jedinečná poloha endotelových buniek na hranici medzi cirkulujúcou krvou a tkanivami ich robí najzraniteľnejšími voči rôznym patogénnym faktorom v systémovej a tkanivovej cirkulácii. Práve tieto bunky sa ako prvé stretávajú s reaktívnymi voľnými radikálmi, oxidovanými lipoproteínmi s nízkou hustotou, hypercholesterolémiou, vysokým hydrostatickým tlakom vo vnútri ciev, ktoré vystielajú (pri arteriálnej hypertenzii) a hyperglykémiou (pri diabetes mellitus). Všetky tieto faktory vedú k poškodeniu cievneho endotelu, dysfunkcii endotelu ako endokrinného orgánu a zrýchlenému rozvoju angiopatie a aterosklerózy. Zoznam funkcií endotelu a ich porúch je uvedený v tabuľke 1.

Funkčná reštrukturalizácia endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými fázami:

ja inscenujem - zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek, endotel funguje ako „biosyntetický stroj“.

II etapa - porušenie vyváženej sekrécie faktorov, ktoré regulujú vaskulárny tonus, systém hemostázy, procesy medzibunkovej interakcie. V tomto štádiu je narušená prirodzená bariérová funkcia endotelu a zvyšuje sa jeho priepustnosť pre rôzne zložky plazmy.

III etapa - vyčerpanie endotelu, sprevádzané bunkovou smrťou a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Zo všetkých faktorov syntetizovaných endotelom patrí úloha „moderátora“ hlavných funkcií endotelu endotelovému relaxačnému faktoru alebo oxidu dusnatému (NO). Je to táto zlúčenina, ktorá reguluje aktivitu a postupnosť „spúšťania“ všetkých ostatných biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom. Oxid dusnatý spôsobuje nielen vazodilatáciu, ale blokuje aj proliferáciu buniek hladkého svalstva, zabraňuje adhézii krvných buniek a má protidoštičkové vlastnosti. Oxid dusnatý je teda základným faktorom antiaterogénnej aktivity.

Žiaľ, práve funkcia endotelu produkujúca NO je najzraniteľnejšia. Dôvodom je vysoká nestabilita molekuly NO, ktorá je svojou povahou voľným radikálom. Tým sa vyrovnáva priaznivý antiaterogénny účinok NO a ustupuje toxickému aterogénnemu účinku iných faktorov poškodeného endotelu.

V súčasnosti Existujú dva pohľady na príčinu endoteliopatie pri metabolickom syndróme. . Zástancovia prvej hypotézy tvrdia, že endoteliálna dysfunkcia je sekundárna k existujúcemu IR, t.j. je dôsledkom tých faktorov, ktoré charakterizujú stav IR – hyperglykémia, arteriálna hypertenzia, dyslipidémia. Hyperglykémia v endotelových bunkách aktivuje enzým proteínkinázu-C, ktorý zvyšuje permeabilitu vaskulárnych buniek pre proteíny a narúša od endotelu závislú vaskulárnu relaxáciu. Okrem toho hyperglykémia aktivuje procesy peroxidácie, ktorých produkty inhibujú vazodilatačnú funkciu endotelu. Pri arteriálnej hypertenzii vedie zvýšený mechanický tlak na steny krvných ciev k narušeniu architektonickej úpravy endotelových buniek, k zvýšeniu ich priepustnosti pre albumín, k zvýšeniu sekrécie vazokonstrikčného endotelínu-1 a k prestavbe stien krvi. plavidlá. Dyslipidémia zvyšuje expresiu adhezívnych molekúl na povrchu endotelových buniek, čo vedie k vzniku aterómu. Všetky vyššie uvedené stavy teda zvýšením permeability endotelu, expresie adhezívnych molekúl, znížením relaxácie krvných ciev závislej od endotelu, prispievajú k progresii aterogenézy.

Zástancovia inej hypotézy sa domnievajú, že dysfunkcia endotelu nie je dôsledkom, ale príčinou rozvoja IR a súvisiacich stavov (hyperglykémia, hypertenzia, dyslipidémia). Aby sa inzulín naviazal na svoje receptory, musí prejsť endotelom a vstúpiť do medzibunkového priestoru. V prípade primárneho defektu v endotelových bunkách je narušený transendoteliálny transport inzulínu. Preto sa môže vyvinúť stav IR. V tomto prípade bude IR sekundárne k endoteliopatii (obr. 1).

Ryža. 1. Možná úloha endotelovej dysfunkcie pri rozvoji syndrómu inzulínovej rezistencie

Na dokázanie tohto pohľadu je potrebné vyšetriť stav endotelu pred nástupom príznakov IR, t.j. u jedincov s vysokým rizikom vzniku metabolického syndrómu. Je pravdepodobné, že deti narodené s nízkou pôrodnou hmotnosťou (menej ako 2,5 kg) majú vysoké riziko vzniku IR syndrómu. Práve u týchto detí sa neskôr v dospelosti prejavia všetky príznaky metabolického syndrómu. Pripisuje sa to nedostatočnej vnútromaternicovej kapilarizácii vyvíjajúcich sa tkanív a orgánov, vrátane pankreasu, obličiek a kostrových svalov. Pri vyšetrovaní detí vo veku 9-11 rokov, narodených s nízkou pôrodnou hmotnosťou, bol zistený významný pokles vaskulárnej relaxácie závislej od endotelu a nízka hladina antiaterogénnej frakcie lipoproteínov s vysokou hustotou, napriek absencii iných príznakov IR. Táto štúdia naznačuje, že endoteliopatia je skutočne primárna vo vzťahu k IR.

Doteraz neexistuje dostatok údajov v prospech primárnej alebo sekundárnej úlohy endoteliopatie pri vzniku IR. Zároveň je to nepopierateľné že endoteliálna dysfunkcia je prvým článkom vo vývoji aterosklerózy spojenej s IR syndrómom . Najsľubnejšie v prevencii a liečbe aterosklerózy preto zostáva hľadanie terapeutických možností na obnovenie narušenej funkcie endotelu. Všetky stavy zahrnuté v koncepte metabolického syndrómu (hyperglykémia, arteriálna hypertenzia, hypercholesterolémia) zhoršujú dysfunkciu endotelových buniek. Eliminácia (alebo korekcia) týchto faktorov teda určite zlepší funkciu endotelu. Antioxidanty, ktoré eliminujú škodlivé účinky oxidačného stresu na cievne bunky, ako aj lieky zvyšujúce produkciu endogénneho oxidu dusnatého (NO), ako je L-arginín, zostávajú sľubnými liekmi zlepšujúcimi funkciu endotelu.

Tabuľka 2 uvádza liečivá, ktoré sa ukázali ako antiaterogénne zlepšením funkcie endotelu. Patria sem: statíny ( simvastatín ), inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (najmä enalapril ), antioxidanty, L-arginín, estrogény.

Experimentálne a klinické štúdie na identifikáciu primárnej súvislosti vo vývoji IR prebiehajú. Zároveň sa hľadajú lieky, ktoré dokážu normalizovať a vyrovnávať funkcie endotelu pri rôznych prejavoch syndrómu inzulínovej rezistencie. V súčasnosti je celkom zrejmé, že ten či onen liek môže mať antiaterogénny účinok a zabrániť rozvoju kardiovaskulárnych ochorení len vtedy, ak priamo alebo nepriamo obnoví normálnu funkciu endotelových buniek.

simvastatín -

Zokor (obchodný názov)

(Nápad spoločnosti Merck Sharp & Dohme)

Enalapril -

Vero-enalapril (obchodný názov)

(Veropharm CJSC)

Bolo dokázané, že endotelové bunky cievneho riečiska, syntetizujúce lokálne pôsobiace mediátory, sú morfofunkčne orientované na optimálnu reguláciu prekrvenia orgánov. Celková hmotnosť endotelu u ľudí sa pohybuje od 1600 do 1900 g, čo je dokonca viac ako hmotnosť pečene. Keďže endotelové bunky vylučujú do krvi a okolitých tkanív veľké množstvo rôznych látok, ich komplex možno považovať za najväčší endokrinný systém.

V patogenéze a klinike artériovej hypertenzie, aterosklerózy, diabetes mellitus a ich komplikácií je jedným z dôležitých aspektov porušenie štruktúry a funkcie endotelu. Pri týchto ochoreniach sa javí ako primárny cieľový orgán, keďže endotelová výstelka ciev sa podieľa na regulácii cievneho tonusu, hemostázy, imunitnej odpovede, migrácie krvných buniek do cievnej steny, syntézy zápalových faktorov a ich inhibítorov, a plní bariérové ​​funkcie.

V súčasnosti sa endotelová dysfunkcia chápe ako nerovnováha medzi mediátormi, ktoré bežne zabezpečujú optimálny priebeh všetkých procesov závislých od endotelu.

Poruchy tvorby, pôsobenia, deštrukcie endotelových vazoaktívnych faktorov sa pozorujú súčasne s abnormálnou vaskulárnou reaktivitou, zmenami v štruktúre a raste krvných ciev, ktoré sú sprevádzané vaskulárnymi ochoreniami.

Patogenetická úloha endoteliálnej dysfunkcie (EDF) bola preukázaná pri rade najčastejších ochorení a patologických stavov: ateroskleróza, artériová hypertenzia, pľúcna hypertenzia, srdcové zlyhanie, dilatačná kardiomyopatia, obezita, hyperlipidémia, diabetes mellitus, hyperhomocysteinémia. Tomu napomáhajú také ovplyvniteľné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení ako fajčenie, hypokinéza, soľná záťaž, rôzne intoxikácie, poruchy metabolizmu sacharidov, tukov, bielkovín, infekcie atď.

Lekári sa spravidla stretávajú s pacientmi, u ktorých sa následky endoteliálnej dysfunkcie už stali príznakmi kardiovaskulárnych ochorení. Racionálna terapia by mala byť zameraná na odstránenie týchto symptómov (klinickými prejavmi endotelovej dysfunkcie môžu byť vazospazmus a trombóza).

Liečba endoteliálnej dysfunkcie je zameraná na obnovenie dilatačnej vaskulárnej odpovede.

Lieky s potenciálom ovplyvňovať endotelovú funkciu možno rozdeliť do 4 hlavných kategórií:

1. nahradenie prirodzených projektívnych endotelových látok (stabilné analógy PGI2, nitrovazodilatátory, r-tPA);

2. inhibítory alebo antagonisty endotelových konstrikčných faktorov (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty receptora angiotenzínu II, inhibítory syntetázy TxA2 a antagonisty receptora TxP2);

3. cytoprotektívne látky: lapače voľných radikálov superoxiddismutáza a probukol, lazaroidný inhibítor tvorby voľných radikálov;

4. lieky na zníženie lipidov.

ACE inhibítory.

Účinok ACE inhibítorov na endoteliálnu funkciu bol najviac študovaný. Veľký význam endotelu pri vzniku kardiovaskulárnych ochorení vyplýva zo skutočnosti, že hlavná časť ACE sa nachádza na membráne endotelových buniek. 90 % celkového objemu systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) je v orgánoch a tkanivách (10 % v plazme), preto je hyperaktivácia RAAS nevyhnutnou podmienkou endoteliálnej dysfunkcie.

Účasť ACE na regulácii vaskulárneho tonusu sa realizuje prostredníctvom syntézy silného vazokonstriktora angiotenzínu II (AII), ktorý pôsobí prostredníctvom stimulácie AT1 receptorov buniek hladkého svalstva ciev. Okrem toho ATII stimuluje uvoľňovanie endotelínu-1. Zároveň sa stimulujú procesy oxidačného stresu, syntetizujú sa početné rastové faktory a mitogény (bFGF - fibroblastový rastový faktor, PDGF - rastový faktor doštičiek, TGF-b1 - transformujúci rastový faktor beta atď.), pod vplyvom ktorých mení sa štruktúra cievnej steny.

Ďalší mechanizmus, viac spojený so samotnou endoteliálnou dysfunkciou, je spojený s vlastnosťou ACE urýchliť degradáciu bradykinínu. Druhými poslami bradykinínu sú NO, prostaglandíny, prostacyklín, aktivátor tkanivového plazminogénu, endoteliálny hyperpolarizačný faktor. Zvýšenie aktivity ACE lokalizovaného na povrchu endotelových buniek katalyzuje rozklad bradykinínu s rozvojom jeho relatívneho nedostatku. Nedostatok adekvátnej stimulácie bradykinínových B2 receptorov v endotelových bunkách vedie k zníženiu syntézy endotelového relaxačného faktora (EGF) - NO a k zvýšeniu tonusu buniek hladkého svalstva ciev.

Porovnanie účinku ACE inhibítorov na endotel s inými antihypertenzívami ukazuje, že jednoduchá normalizácia tlaku na obnovenie funkcie endotelu nestačí. Mnohé štúdie ukázali, že ACE inhibítory môžu utlmiť proces aterosklerózy aj v podmienkach stabilného krvného tlaku a lipidového profilu. Najlepší „úspech“ v tomto smere majú ACE inhibítory, ktoré majú najvyššiu afinitu k tkanivovým (endoteliálnym) RAAS.

Spomedzi známych ACE inhibítorov má quinaprilát (aktívny metabolit kvinaprilu) najvyššiu afinitu k tkanivovému RAAS, ktorá je z hľadiska tkanivovej afinity 2-krát väčšia ako perindoprilát, 3-krát väčšia ako ramiprilát a 15-krát väčšia ako enalaprilát. Mechanizmus pozitívneho účinku chinaprilu na endoteliálnu dysfunkciu je spojený nielen s jeho modulačným účinkom na metabolizmus bradykinínu a zlepšením funkcie B2 receptorov, ale aj so schopnosťou tohto liečiva obnoviť normálnu aktivitu endotelového muskarínového (M) čo vedie k sprostredkovanej arteriálnej dilatácii v dôsledku receptor-dependentného zvýšenia syntézy EGF-NO. V súčasnosti existuje dôkaz, že quinapril má priamy modulačný účinok na syntézu EGF-NO.

Schopnosť zlepšiť endotelovú funkciu preukazujú aj iné ACE inhibítory s vysokou afinitou k tkanivovej RAAS, najmä perindopril, ramipril a menej často enalapril.

Užívanie ACE inhibítorov teda eliminuje vazokonstrikčné účinky, zabraňuje alebo spomaľuje prestavbu stien krvných ciev a srdca. Znateľné morfofunkčné zmeny v endoteli je potrebné očakávať približne po 3-6 mesiacoch užívania ACE inhibítorov.

lieky na zníženie lipidov.

V súčasnosti je najpopulárnejšia teória, že ateroskleróza je považovaná za reakciu na poškodenie cievnej steny (predovšetkým endotelu). Hypercholesterolémia je najdôležitejším škodlivým faktorom.

Najbohatšími lipoproteínovými (LP) časticami sú lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), ktoré nesú asi 70 % plazmatického cholesterolu (cholesterolu).

Na povrchu endotelu sú špecializované receptory pre rôzne makromolekuly, najmä pre LDL. Ukázalo sa, že hypercholesterolémia mení štruktúru endotelu: zvyšuje sa obsah cholesterolu a pomer cholesterol/fosfolipidy v membráne endotelových buniek, čo vedie k narušeniu bariérovej funkcie endotelu a zvýšeniu jeho permeability. na LDL. V dôsledku toho dochádza k nadmernej infiltrácii LDL. Pri prechode endotelom podlieha LDL oxidácii a do intimy prenikajú hlavne oxidované formy LDL, ktoré samy o sebe majú škodlivý vplyv na štrukturálne prvky endotelu aj intimy. V dôsledku modifikácie (oxidácie) LDL pomocou "scavenger receptorov" dochádza k masívnemu nekontrolovanému hromadeniu cholesterolu v cievnej stene s tvorbou penových buniek - monocytov, ktoré prenikajú do endotelu, hromadia sa v subendoteliálnom priestore, získavajú vlastnosti makrofágov, ktoré zachytávajú lipidy. Úloha makrofágov tým nie je ani zďaleka vyčerpaná. Vylučujú biologicky aktívne zlúčeniny, vrátane chemotaxínov, mitogénov a rastových faktorov, ktoré stimulujú migráciu buniek hladkého svalstva a fibroblastov z média do intimy, ich proliferáciu, replikáciu a syntézu spojivového tkaniva.

Peroxidom modifikovaný LDL je najviac aterogénny. Majú priamy cytotoxický účinok, spôsobujú poškodenie endotelu, stimulujú adhéziu monocytov na jeho povrchu, interagujú s krvnými koagulačnými faktormi, aktivujú expresiu tromboplastínu a sú inhibítorom aktivácie plazminogénu.

Peroxidom modifikované LDL hrajú priamu úlohu pri vzniku endotelovej dysfunkcie, inhibujú produkciu endotelového relaxačného faktora – NO a spôsobujú zvýšenie produkcie endotelínu – potenciálneho vazokonstriktora.

V počiatočných štádiách je ateroskleróza reprezentovaná takzvanými lipidovými pásikmi, ktoré obsahujú penové bunky bohaté na cholesterol a jeho estery. Následne sa okolo zóny akumulácie lipidov vytvorí spojivové tkanivo a vytvorí sa fibrózny aterosklerotický plát.

Podľa v súčasnosti akceptovanej koncepcie je klinický a prognostický význam koronárnej aterosklerózy určený štádiom vývoja a morfologickými znakmi aterosklerotických plátov.

V počiatočných štádiách tvorby obsahujú veľké množstvo lipidov a majú tenkú kapsulu spojivového tkaniva. Ide o takzvané zraniteľné alebo žlté plaky. Tenká membrána spojivového tkaniva zo žltých plakov môže byť poškodená tak vplyvom hemodynamických faktorov (pokles tlaku v cieve, stlačenie a natiahnutie steny), ako aj v dôsledku skutočnosti, že makrofágy a žírne bunky obsiahnuté v blízkosti membrány produkujú proteinázy, ktoré môžu zničiť ochrannú intersticiálnu matricu. K erózii alebo prasknutiu kapsuly spojivového tkaniva žltých plakov dochádza na okraji plaku v blízkosti intaktného segmentu koronárnej artérie. Porušenie integrity vláknitého puzdra vedie ku kontaktu detritu a lipidov obsiahnutých v plaku s krvnými doštičkami a k ​​okamžitej tvorbe trombu. Uvoľňovanie vazoaktívnych látok krvnými doštičkami môže viesť ku spazmu koronárnej artérie. V dôsledku toho sa vyvinie akútny koronárny syndróm - nestabilná angina pectoris alebo malofokálny infarkt myokardu (s parietálnou trombózou koronárnej artérie), veľkofokálny infarkt myokardu (s okluzívnou koronárnou artériou). Náhla smrť môže byť ďalším prejavom ruptúry aterosklerotického plátu.

V neskorších štádiách vývoja sú vláknité plaky husté, tuhé formácie, ktoré majú silnú kapsulu spojivového tkaniva a obsahujú relatívne málo lipidov a veľa vláknitého tkaniva - biele plaky. Takéto plaky sú umiestnené koncentricky, spôsobujú hemodynamicky významné (o 75 % alebo viac) zúženie koronárnej artérie a sú teda morfologickým substrátom stabilnej námahovej angíny.

Možnosť prasknutia hustej vláknitej kapsuly bieleho plaku nie je vylúčená, ale je oveľa menej pravdepodobná ako v prípade žltého plaku.

Vzhľadom na význam, ktorý sa v súčasnosti pripisuje zraniteľným (žltým) plakom v genéze akútneho koronárneho syndrómu, je prevencia ich tvorby považovaná za hlavný cieľ hypolipidemickej liečby v primárnej a najmä sekundárnej prevencii koronárnych artérií. Liečba statínmi môže stabilizovať aterosklerotický plát, to znamená posilniť jeho kapsulu a znížiť pravdepodobnosť prasknutia.

Skúsenosti s používaním rôznych liekov znižujúcich lipidy ukazujú, že v mnohých prípadoch sa priaznivý efekt liečby pacientov pozoruje už v prvých týždňoch, keď o regresii aterosklerotických lézií nemôže byť ani reči. Pozitívny účinok liekov znižujúcich lipidy v počiatočných obdobiach ich užívania je primárne spôsobený tým, že zníženie hladiny LDL cholesterolu v krvi vedie k zlepšeniu funkcie endotelu, zníženiu počtu adhezívnych molekúl, normalizácia systému zrážania krvi a obnovenie tvorby NO potlačenej pri hypercholesterolémii.

Pri hypercholesterolémii je tvorba NO potlačená a arteriálna odpoveď na pôsobenie vazodilatancií, ako je acetylcholín, je zvrátená. Zníženie hladiny cholesterolu v krvi umožňuje obnoviť schopnosť dilatácie tepien pri vystavení biologicky aktívnym látkam. Ďalším dôvodom priaznivého účinku hypolipidemickej terapie je zlepšenie difúzie kyslíka cez stenu kapilár so zníženou hladinou cholesterolu a LDL.

Prirodzene, počas 1,5 až 2 mesiacov liečby látkami znižujúcimi lipidy sa veľkosť aterosklerotických plakov nemôže zmenšiť. Funkčná trieda angíny v prvom rade závisí od tendencie tepien ku spazmu, od počiatočného cievneho tonusu, ktorý je primárne určený okysličením buniek hladkého svalstva. Vzťah medzi koncentráciou krvných lipidov a okysličením endotelu cievnej steny bol dokázaný množstvom štúdií.

V prítomnosti hyperlipidémie sa medzi krvou a endotelovým obalom cievy vytvorí akási dynamická bariéra lipoproteínov, ktoré, umiestnené pozdĺž periférie krvného toku, slúžia ako prekážka pre kyslík z erytrocytov do cievneho endotelu a mimo. Ak je táto prekážka difúzie kyslíka významná, vaskulárny tonus sa zvýši a pripravenosť na regionálny vaskulárny spazmus sa zvýši.

Zvlášť dôležitým výsledkom hypolipidemickej liečby je zníženie úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia a celkovej mortality. Potvrdili to mnohé základné štúdie o primárnej a sekundárnej prevencii aterosklerózy a koronárnych artérií, v ktorých liečba na zníženie cholesterolu počas asi 5 rokov viedla k zníženiu úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia o 30-42 % a celkovej úmrtnosti o 22- 30 % .

Antioxidanty.

Existuje dostatok dôkazov, že voľné radikály, peroxidácia lipidov a oxidačná modifikácia LDL hrajú úlohu pri iniciácii aterosklerotického procesu. Oxidovaný LDL je vysoko toxický pre bunky a môže byť zodpovedný za poškodenie endotelovej vrstvy a smrť buniek hladkého svalstva.

Peroxidom modifikovaný LDL spomaľuje tvorbu alebo inaktivuje NO. Pri hypercholesterolémii a rozvíjajúcej sa ateroskleróze, kedy je zvýšená produkcia superoxidového radikálu endotelovými bunkami a makrofágmi, sa vytvárajú podmienky pre priamu interakciu NO so superoxidovým radikálom za vzniku peroxynitrátu (ONNN-), ktorý má tiež silný oxidačný potenciál. Prechod NO na tvorbu peroxynitrátu ho zároveň zbavuje možnosti prejaviť ochranný účinok na endotel.

Početné experimentálne a klinické štúdie ukázali, že antioxidanty inhibujú modifikáciu LDL, obmedzujú ich vstup do arteriálnej steny, a tým zabraňujú rozvoju aterosklerózy.

Zníženie koncentrácie lipidov v krvi tiež znamená zníženie produktov peroxidácie lipidov, ktoré majú škodlivý účinok na endotel. Nie je prekvapením, že kombinované užívanie liekov na zníženie cholesterolu zo skupiny inhibítorov GMC-CoA reduktázy a antioxidantov (probukol) má výraznejší ochranný účinok na endotel ako tieto lieky samotné.

Existujú dôkazy, že makrofágy, prekurzory pahýľových buniek, nefagocytujú natívny, nezmenený LDL, ale iba pohlcujú modifikovaný LDL, po ktorom sa transformujú na penové bunky. Práve ony, vystavené LDL peroxidácii, zachytené makrofágmi, hrajú vedúcu úlohu vo vývoji endoteliálnej dysfunkcie a progresii aterosklerózy.

Antioxidanty chránia LDL pred peroxidáciou, a teda pred intenzívnym vychytávaním LDL makrofágmi, čím znižujú tvorbu penových buniek, poškodenie endotelu a možnosť infiltrácie lipidov do intimy.

Voľné peroxidové radikály inaktivujú NO-syntetázu. Tento účinok je základom pozitívneho účinku antioxidantov na tonus regulujúcu funkciu endotelu.

Jedným z najznámejších antioxidantov je vitamín E – alfa-tokoferol. Existuje množstvo štúdií, ktoré preukázali, že vitamín E v dávke 400-800-1000 IU denne (100 IU zodpovedá 100 mg tokoferolu) znižuje citlivosť LDL na oxidáciu a chráni pred rozvojom endotelovej dysfunkcie a progresia aterosklerózy - IHD.

Vo veľkých dávkach (1 g denne) pôsobí antioxidačne aj kyselina askorbová, vitamín C, ktorý tiež výrazne znižuje citlivosť LDL na oxidáciu.

Podobný účinok na LDL má betakarotén - provitamín A, takže betakarotén, podobne ako vitamíny C a E, inhibuje oxidáciu LDL a možno ho považovať za jeden z prostriedkov prevencie aterosklerózy.

Súčasné dlhodobé užívanie vitamínov C a E na preventívne účely znižuje riziko úmrtia na ochorenie koronárnych artérií o 53 %.

Zvlášť pozoruhodné sú antioxidačné vlastnosti probukolu. Probucol je slabé liečivo na zníženie lipidov. Účinok probukolu nie je spojený so znížením hladín lipidov v krvi. V krvi sa viaže na lipoproteíny vrátane LDL, chráni ich pred modifikáciou peroxidom a prejavuje sa tak antioxidačným účinkom. Probucol sa dávkuje 0,5 2-krát denne. Po liečbe počas 4-6 mesiacov je potrebné urobiť prestávku na recepcii niekoľko mesiacov.

Spomedzi antioxidantov vyniká známy liek, preduktal (trimetazidín, Servier, Francúzsko). Použitie preduktalu je založené na jeho schopnosti znižovať poškodenie buniek spôsobené voľnými radikálmi.

Teraz je jasné, že ateroskleróza je proces, ktorý je charakterizovaný základnými vzormi, ktoré sú vlastné každému zápalu: vystavenie sa poškodzujúcemu faktoru (oxidovanému LDL), bunková infiltrácia, fagocytóza a tvorba spojivového tkaniva.

Teraz je známe, že trimetazidín významne znižuje produkciu malondialdehydových a diénových konjugátov. Okrem toho maximálne zabraňuje deficitu intracelulárneho glutatiónu (prirodzeného intracelulárneho „lapača“ voľných radikálov) a zvyšuje pomer redukovaného/oxidovaného glutatiónu. Tieto údaje naznačujú, že na pozadí trimetazidínu dochádza k zvýšeniu oxidačnej aktivity buniek v menšom rozsahu.

Účinok trimetazidínu sa rozširuje aj na agregáciu krvných doštičiek. Tento účinok je spôsobený inhibíciou kaskády kyseliny arachidónovej a tým znížením produkcie tromboxánu A2. V budúcnosti sa to prejavuje znížením agregácie krvných doštičiek spôsobenej kolagénom.

Boli tiež získané údaje, podľa ktorých trimetazidín zabraňuje aktivácii neutrofilov.

Hormonálna substitučná liečba u žien (HRT).

HSL u žien po menopauze sa v súčasnosti považuje za jednu z dôležitých oblastí v prevencii a liečbe ischemickej choroby srdca a arteriálnej hypertenzie.

Dostupné údaje o vazoprotektívnom účinku estrogénov naznačujú, že pod vplyvom estrogénov sa zvyšuje syntéza prostacyklínu, znižujú sa adhezívne vlastnosti krvných doštičiek, makrofágov a leukocytov, cholesterolu a LDL.

Podľa placebom kontrolovanej štúdie HERZ HSL zvyšuje bazálne hladiny NO a tým znižuje krvný tlak.

Sľubné smery v liečbe endotelovej dysfunkcie.

Veľké nádeje sa vkladajú do aktivácie systému L-arginín/NO/guanylátcykláza exogénnymi faktormi. Ako aktivátory možno použiť nitrosotiol, nitroprusid sodný, L-arginín, protoporfyrín X, disulfid atď.

Perspektívne je použitie lieku bosentan, ktorý je blokátorom endotelínových receptorov.

Získali sme tiež povzbudivé výsledky z experimentálnych a klinických skúšok rekombinantných génov kódujúcich syntézu endotelových rastových faktorov VEGF a bFGF. Jediná transendokardiálna injekcia DNA týchto génov do zóny hibernujúceho myokardu u mnohých pacientov s IHD spôsobila významné zvýšenie perfúzie, ejekčnej frakcie ľavej komory po 3-6 mesiacoch, znížila frekvenciu záchvatov anginy pectoris a zvýšila toleranciu záťaže . Znateľný klinický účinok sa dosiahol zavedením týchto liekov do ischemických tkanív pacientov s obliterujúcou aterosklerózou artérií dolných končatín.

Z liečiv je potrebné venovať osobitnú pozornosť lieku nebivolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Nemecko) - zástupcovi tretej generácie vysoko selektívnych b-blokátorov. Toto činidlo má modulačný účinok na uvoľňovanie NO vaskulárnym endotelom, po ktorom nasleduje fyziologická vazodilatácia. To vyvoláva endotelovo závislú relaxáciu koronárnych artérií. Pre- a afterload, koncový diastolický tlak v ľavej komore je mierne znížený, diastolická dysfunkcia srdca je eliminovaná.

Normalizácia funkcie endotelu sa v niektorých prípadoch dosahuje ako výsledok korekcie rizikových faktorov a nemedikamentóznych spôsobov liečby (úbytok hmotnosti pri počiatočnej obezite, soľná záťaž, odvykanie od fajčenia, abúzus alkoholu, eliminácia rôznych intoxikácií vrátane infekčnej genézy, zvýšená fyzická aktivita, fyzioterapia a balneologické procedúry a pod.).

Na liečbu pacientov s homozygotnou a heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, rezistentných na diétnu terapiu a lieky znižujúce lipidy, sa používa LDL aferéza. Podstata metódy spočíva v extrakcii liečiv s obsahom apo-B z krvi pomocou mimotelovej väzby s imunosorbentmi alebo dextráncelulózou. Bezprostredne po tomto zákroku sa hladina LDL cholesterolu zníži o 70-80%. Účinok intervencie je dočasný, v súvislosti s ktorým sú potrebné pravidelné celoživotné opakované sedenia v intervaloch 2 týždne - 1 mesiac. Vzhľadom na zložitosť a vysokú cenu tohto spôsobu liečby je možné ho použiť vo veľmi obmedzenom okruhu pacientov.

Existujúci arzenál liekov a nemedikamentóznych spôsobov liečby teda už dnes umožňuje pri množstve ochorení účinne korigovať endotelovú dysfunkciu.

Hodnotenie a náprava endotelovej dysfunkcie je dnes novým a najsľubnejším smerom vo vývoji kardiológie.